CZ20031571A3 - Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě - Google Patents

Description

Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3- fenylpropy laminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3fenylpropylaminu vzorce I •OH v jeho racemické nebo opticky aktivní formě.

Dosavadní stav techniky

Opticky aktivní sloučenina vzorce I, jmenovitě (R)-(+)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylfenyl)-3-fenylpropylamin, často nazývaná tolterodin, je ve formě soli s kyselinou vinnou, tedy jako (R)- tolterodin L-tartrát, užívána pro léčbu hyperaktivního močového měchýře spojeného s projevy naléhavé potřeby a četného močení včetně inkontinence.

Tolterodin byl prvně popsán v patentu US 5382600, kde je rovněž popsán způsob jeho výroby. Tento postup vychází z 3,4 dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II £>

II

Tato látka reaguje s methyl jodidem a uhličitanem draselným v refluxujícím acetonu za vzniku methyl-3-(2-methoxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropionátu vzorce III

(III, který se redukuje lithiumaluminiumhydridem, přičemž vzniká 3-(2-methoxy-5-methylfenyl) 3-fenylpropanol vzorce IV

Hydroxyskupina u látky vzorce IV reaguje s p-toulensulfonylchloridem, čímž se hydroxyskupina převede na skupinu toluensulfonylovou. Tato přeměna umožní dále provést nukleofilní substituci s diisopropylaminem v horkém acetonitrilu, přičemž vzniká methoxyanalog tolterodinu vzorce V

Ke vzniku racemické sloučeniny vzorce I je dále nutné odstranit ochrannou methylovou skupinu, což se provádí bromidem boritým (bor tribromidem) v dichlormethanu. Posledním krokem je štěpení s kyselinou vinnou.

- 3 ~

Tento postup je relativně zdlouhavý a neekonomický. Jeho značnou nevýhodou je rovněž použití nebezpečného methyljodidu, dále lithiumaluminiumhydridu a bromidu boritého.

Alternativní postup je popsán v patentu US 5922914. Stejná výchozí látka, 3,4 dihydro-6methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on vzorce II, je podle tohoto patentu redukována kovovým hydridem, přednostně diisobutylaluminium hydridem (DIBAL), při teplotě méně než-20 °C.

Za této teploty se redukuje ketoskupina, aniž by se otevřel laktonový cyklus, a vzniká 3,4dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyron-2-ol. V posledním krokuje provedena reduktivní aminace produktu s diisopropylaminem, provedená za zvýšeného tlaku vodíku a katalýzy ,C- •‘wT' paládia na aktivním uhlí. Tento postup odstraňuje nedostatky předchozí postupu. Nepříjemností jsou tu nízké teploty při redukci a použití samovznětného katalyzátoru při tlakové reduktivní aminaci.

Třetí způsob popisuje patentová přihláška WO 03/014060. Jedná se o vylepšení postupu podle základního patentu US 5382600. Sloučenina II v tomto případě reaguje s dimethylsulfátem za přítomnosti hydroxidu sodného a katalyzátoru fázového přenosu, čímž vzniká sloučenina vzorce III. Redukce sloučeniny vzorce III je prováděna borohydridem sodným za přítomnosti Lewisovy báze (chlorid hlinitý). Vzniklá sloučenina vzorce IV je dále zpracována známým postupem.

Postup podle vynálezu spojuje jednoduchost druhého postupu podle US 5922914 s méně náročnými reakčními podmínkami podle WO 03/014060.

V přihlášce WO 01/49649 je popsána příprava (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2Hbenzopyran-2-onu vzorce II-R, resp. II-S

pětistupňovou syntézou z 2-brom-4-methylacetofenonu za použití chirálních katalyzátorů ve výtěžku 54 % s optickou čistotou 89 % ee.

Podle našich starších výsledků (dosud nepublikovaných) je pro výrobu tolterodinu možno využít postup vycházející z (R)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny, která se aminací, redukcí a nakonec deprotekcí převádí na tolterodin. Přihláška otevírá možnost aplikace těchto syntézních metod pro opticky aktivní meziprodukty tolterodinu.

Předložený vynález navazuje na možnost zpracování opticky aktivních meziproduktů tolterodinu, avšak zavádí zcela nové syntézní metody, aplikovatelné i pro racemické směsi s následujícím štěpením.

Podstata vynálezu

Výroba N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě podle vynálezu je znázorněna na schématu I a zahrnuje (a) zlepšenou syntézu enantiomemě obohacených látek (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4fenyl-2H-benzopyran-2-onu z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny obecného vzorce VI-R a VI-S

kde Ri značí alkyl Cj až C₄ nebo benzyl, (b) redukci racemického nebo enantiomemě obohaceného (R)- nebo (S)-3,4-dihydro-6methyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II, resp. II-R nebo II-S

za vzniku racemického nebo enantiomemě obohaceného (R)- nebo (S)-3-(2-hydroxy-5methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-S

VII Λ

(c) reakce látek vzorce VII nebo VII-R nebo VII-S s deriváty sulfonových kyselin, čímž jsou do molekuly zavedeny ochranné skupiny X zvolené z řady zahrnující toluensulfonyl, methansulfonyl, kafrsulfonyl, za vzniku derivátů obecných vzorců VIII, VIII-R a VIII-S

(Alllý

X

X

X

- 6 (d) reakce látky vzorce VIII nebo opticky aktivních forem vzorce VIII-R nebo VIII-S s diisopropylaminem za vzniku N,N-diisopropyl-3-(2-X-oxy-5-methylfenyl)-3- fenylpropylaminu obecného vzorce IX, resp. IX-R nebo IX-S

kde X značí totéž jako ve vzorci VIII, (e) a následné odstranění ochranných skupin za vzniku látky vzorce I v racemické nebo odpovídající enantiomerní formě..

Sled reakcí využívá selektivního reduktivního otevření laktonového cyklu, místo dříve popsané redukce karbonylu. K reduktivnímu otevření laktonového cyklu dochází u sloučeniny vzorce II nebo II-R nebo II-S reakcí s kovovým hydridem, s výhodou s bis-(2— methoxyethoxy)-aluminiumdihydridem. K esterifikaci hydroxyskupin v látce vzorce VII nebo jejích enantiomerech vzorců VII-R a VII-S je využito sulfoesterové skupiny, která se na aromatickém jádře chová jako ochranná skupina a na alifatickém řetězci je dobrou odstupující skupinou pro reakci se sekundárním aminem. Použitím stejné funkční skupiny jednak jako chránící a jednak jako aktivující se proces zjednoduší o složitou práci se zaváděním a odstraňováním methylskupiny na aromatickém jádře podle předchozích prací (varianta je znázorněna ve schématu 1). V dalším postupu podle této varianty probíhá nukleofilní substituce, známým způsobem, tedy za tlaku při teplotě okolo 100 °C po dobu asi 24 až 72 hodin. Tato substituce probíhá zcela selektivně na alifatickou hydroxyskupinu. Ochranná sulfoskupina je odstraněna kyselou nebo alkalickou hydrolýzou za vzniku fenolu. Vzniklý racemický nebo (R)- nebo (S)-tolterodin pak známým postupem reaguje s kyselinou L(+)— vinnou. V případě racemického tolterodinu je vzniklá diastereoisomemí sůl rozdělena krystalizací.

-Ί Reakce pode bodu (a) se výhodně provádí v rozpouštědle jako jsou nižší karboxylové kyseliny Cj až C4, v případě, kdy R je benzyl, s výhodou v kyselině octové; nebo v nižších alkoholech Ci až C4, nebo v jiném rozpouštědle za použití katalyzátoru jako jsou vzácné Z kovy, s výhodou paladium, při teplotě 20 až 100 °C a tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa. Redukce podle bodu b) se výhodně provádí pomocí kovového hydridu zvoleného ze skupiny zahrnující lithiumaluminiumhydrid, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid a diisobutylaluminiumhydrid . Jako látka vzorce VIII se výhodně použije 3-(2-tosyloxy-5methylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol.

Vynález se týká rovněž klíčových dosud nepopsaných meziproduktů popsané metody. Je to především produkt reduktivního otevření laktonového cyklu - 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3fenylpropanol jak v racemické formě vzorce VII, tak v enantiomemě obohacených formách vzorce VII-R, resp.VII-S. Dále pak produkty jeho reakce s deriváty sulfonových kyselin obecného vzorce IX nebo v enantiomemě obohacených formách obecného vzorce IX-R, resp. IX-S.

Schéma 1

Schéma platí pro racemickou i enantiomemě obohacené formy

I

Vlil

-<?-χ

Příklady provedení

Následující příklady vynález dostatečně ilustrují, ale nijak jej neomezují.

Příklad 1: (R)-3,4-dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-on (II-R)

Míchaný roztok 69 g (R)-3-(2-benzyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny (VI-R) v 300 ml kyseliny octové se probublá dusíkem, pak se přidá 14 g katalyzátoru (5% Pd/C) a poté se mírným proudem při 70 °C po dobu 5 h zavádí vodík za atmosferického tlaku. Směs se probublá krátce dusíkem, zfiltruje, filtrační koláč se promyje kyselinou octovou a filtrát se odpaří. Surový produkt se překrystaluje z 2-propanolu. Výtěžek 43 g (91 %), 92 % ee (ChiralCel OD-H, hexan/2-propanol 95/5), t.t. 101-103 °C.

-/Λ

Příklad 2: 3-(2-Hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanol (VII)

23,8 g (0,1 mol) 3,4 dihydro-6-methyl-4-fenyl-2H-benzopyran-2-onu (II) rozpuštěného ve 100 ml sušeného toluenu v 500ml třihrdlé baňce opatřené teploměrem, dělící nálevkou a chlorkalciovou zátkou se ochladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 100 ml 3,5M roztoku Red-Al (bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid) v toluenu a míchá se 1 hodinu. Poté se přebytek redukčního činidla rozloží kyselinou chlorovodíkovou, toluenová vrstva se oddělí, promyje vodou a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt ve výtěžku 90 %, krystalická bílá látka, b.t. 112,8-113,4 °C.

Příklad 3: 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol (VIII, X = tosyl)

12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) se rozpustí v 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 50 ml 1M roztoku NaOH a směs se vychladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 9,5 g (0,05 mol) toluensulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, poté se naředí 100 ml destilované vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu, Dichlormethanový roztok se zahustí na objem 50 ml, vychladí se na teplotu -5 °C a přidá se 12 ml pyridinu. Za chlazení se přikape 11,3 g (0,06 mol) toluensulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu. Roztok se uloží do druhého dne v lednici. Reakční směs se poté naředí 200 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje 3x 50 ml 1M HC1 a 3x 50 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produkt ve výtěžku 94 %.

Příklad 4: 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-O-(lR)-(-)-kafř-10-sulfonylpropanol (VIII, X=kafr-10-sulfonyl)

12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-methyfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) se rozpustí v 40 ml tetrahydrofuranu, přidá se 50 ml 1M roztoku NaOH a směs se vychladí na teplotu -5 °C. Za chlazení se přikape 9,5 g (0,05 mol) toluensulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 hodinu, poté se naředí 100 ml destilované vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se zahustí na objem 50 ml, vychladí se na teplotu -5 °C a přidá se 12 ml pyridinu. Za chlazení se přikape 15,0 g (0,06 mol) (lR)-(-)-kafr-10-sulfonylchloridu rozpuštěného v 50 ml dichlormethanu. Roztok se uloží do druhého dne v lednici. Reakční směs se poté naředí 200 ml destilované vody. Organická fáze se oddělí a extrahuje 3x 50 ml 1M HC1 a 3x 50 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá produkt ve výtěžku 81 %. Látka se krystalizuje z methanolu.

Příklad 5: N,N-diisopropyl-3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylamin (IX) g (0,047 mol) 3-(2-tosyloxy -5-methylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanolu se rozpustí v 40 ml acetonitrilu a přidá se 47,8 g (0,47 mol) diisopropylaminu. Roztok se umístí do autoklávu a zahřívá 50 hodin na teplotu 110 °C. Vyloučená sůl toluensulfonové kyseliny se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v 150 ml dichlormethanu a extrahuje 3x 100 ml 1M HC1 a 3x 100 ml destilované vody. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produkt IX ve výtěžku 85 %.

Příklad 6: N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylamin I

19,2 g (0,04 mol) N,N-diisopropyl-3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu (IX) se rozpustí v 100 ml ethanolu a přidá se 100 ml 5M NaOH. Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Ethanol se odpaří a odparek se zředí 100 ml destilované vody a extrahuje se 3x dichlormethanem. Po odpaření rozpouštědla se získá olejovitý produkt ve výtěžku 80 %.

Příklad 7; (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylamin (I-R) Lhydrogentartrát

9,6 g (0,02 mol) (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu (IXR) se rozpustí v 50 ml ethanolu a přidá se 50 ml 5M NaOH. Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodin. Ethanol se odpaří a odparek se zředí 50 ml destilované vody a extrahuje se 3x 50 ml dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se zvolna přidá k roztoku 2,4 g (0,016 mol) kyseliny L-vinné v 60 ml ethanolu. Po stání 16 h při 4 °C jsou vyloučené krystaly odsáty a promyty vychlazeným ethanolem. Získá se 6,6 g (70,2 % na IX-R) (R)-tolterodin (L)-tartrátu, t.t. 210z211 °C, [ocd] - +27,4 ⁰ (c=l, methanol).

Claims (7)

1. Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické formě vzorce I nebo opticky aktivní formě vzorce I-R, resp. I-S vyznačující se tím, že zahrnuje

a) syntézu enantiomemě obohacených látek (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-methyl-4fenyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II-R, resp.a II-S, popřípadě jejich racemické směsi vzorce II z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanové kyseliny obecného vzorce VI-R, resp. VI-S, popřípadě z jejich racemické směsi obecného vzorce VI

O-dealkylací a následnou cyklizací in šitu,

b) redukci 3,4 dihydro-6-methyl-2H-benzopyran-2-onu vzorce II, resp. II-R nebo II-S za vzniku 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-S

c) reakce 3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorce VII, resp. VII-R nebo VII-S s deriváty sulfonových kyselin, za vzniku látek vzorců VIII, resp.

x x

x

- /3 kde X znamená skupinu zvolenou z řady zahrnující toluensulfonyl, methansulfonyl a kafrsulfonyl,

d) reakce takto vzniklých látek v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce VIII, resp. VIII-R nebo VIII-S kde X značí totéž co v bodě lc, s diisopropylaminem za vzniku látek v racemické nebo opticky aktivní formě obecného vzorce IX, resp. IX-R nebo IX-S kde X značí totéž co v bodě lc, a následné odstranění ochranných skupin za vzniku látky vzorce I v racemické nebo opticky aktivní formě.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce podle bodu a) provádí v rozpouštědle jako jsou nižší karboxylové kyseliny Ci až C4, v případě, kdy R je benzyl s výhodou v kyselině octové; nebo v nižších alkoholech Ci až C4, nebo v jiném rozpouštědle za použití katalyzátoru,jako jsou vzácné kovy, s výhodou paladium, při teplotě 20 až 100 °C a tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa.

-VfXX

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se redukce podle bodu b) provádí pomocí kovového hydridu zvoleného ze skupiny zahrnující lithiumaluminiumhydrid, bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid a diisobutylaluminiumhydrid.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako látka obecného vzorce VIII se použije 3-(2-tosyloxy-5-methylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že nukleofilní substituce podle bodu d) se provádí v organickém polárním aprotickém rozpouštědle za zvýšeného tlaku při teplotě 50 až 200 °C.

6. 3-(2-ftydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanol v racemické formě vzorce VII nebo v enantiomemě obohacených formách vzorce VII-R, resp.VII-S.

7. Estery sulfonových kyselin v racemické formě obecného vzorce IX nebo v enantiomemě obohacených formách obecného vzorce IX-R, resp. IX-S, kde X má význam uvedený v nároku 1.