KR101260832B1 - 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체 - Google Patents

톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 5의 화합물에 염기를 가하여 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체를 제공한다:
<화학식 4>
Figure 112007020415014-pat00001
<화학식 5>
Figure 112007020415014-pat00002
식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
톨테로딘

Description

톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체{Processes for preparing tolterodine or its salt and synthetic intermediates}
본 발명은 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체에 관한 것이다.
톨테로딘 또는 그의 염(예를 들어, 염산염, 타르타르산염 등)은 요실금 치료에 유용한 화합물로서, 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
Figure 112006031372736-pat00003
유럽특허 제325,571호는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 파라-크레졸과 트란스-신남산을 출발물질로 사용하여 5 단계에 걸쳐서 톨테로딘 또는 그의 염을 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 즉, 파라-크레졸과 트란스-신남산을 축합반응시켜 락톤화합물을 제조하고, 개환 및 요오드화메틸(MeI)을 사용한 보호기 반응을 수행한 후, 리튬 알루미늄히드리드(LAH)로 환원시켜 생성된 수산화기를 토실기로 활 성화한 후, 아민기(디이소프로필아민) 치환반응 및 탈메틸화 반응을 수행하여 톨테로딘 또는 그의 염을 제조한다.
Figure 112006031372736-pat00004
상기 반응식 1의 제조방법은 고가이고 취급이 용이하지 않은 리튬 알루미늄 히드리드(LAH)를 사용하여 환원반응을 수행하여야 하고, 아민기 치환 반응이 4일 내지 6일의 긴 시간이 요구되며, 고가이며 독성이 강한 시약인 BBr3를 사용하여 탈메틸화 반응을 수행하여야 하므로, 산업적 대량생산에 적합하지 않다.
국제특허공개 제WO98/29402호는 환원 아민화 반응을 이용한 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법을 개시한 바 있다 (하기 반응식 2 참조).
Figure 112006031372736-pat00005
상기 반응식 2의 공정도 고가이며 폭발 위험이 있는 DIBAL(디이소부틸아루이늄 하이드라이드, diisobutylaluminum hydride)을 사용하여 환원반응을 수행하여야 하고, 또한 환원 아민화 반응에 고가인 팔라듐과 인화성이 강해 폭발 위험이 있는 수소를 사용하여야 하므로, 산업적 대량생산에 적합하지 않다.
중국특허 제1379018호는 아미드 형태로 아민을 도입 후 환원반응을 수행하여 톨테로딘 또는 그의 염을 제조하는 방법을 개시한 바 있다 (하기 반응식 3 참조).
Figure 112006031372736-pat00006
상기 반응식 3의 공정도, 반응식 1이 공정과 마찬가지로, 고가이고 폭발 위험이 있어 취급이 용이하지 않은 리튬 알루미늄 히드리드(LAH)를 사용하여 환원반응을 수행하여야 하고, 고가이며 독성이 강한 시약인 BBr3를 사용하여 탈메틸화 반응을 수행하여야 하므로, 산업적 대량생산에 적합하지 않다.
이에 본 발명자들은 산업적 대량생산에 적합한 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법을 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 락톤 화합물을 개환시켜 디히드록시기를 갖는 화합물에 특정 보호기를 도입하여 반응을 수행할 경우, 온화한 조건하에서 아민기 치환반응을 수행할 수 있을 뿐 아리라 안전하고 경제적인 조건에서 탈보호기 반응을 수행할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 사용되는 제조용 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 5의 화합물에 염기를 가하여 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다:
Figure 112006031372736-pat00007
Figure 112006031372736-pat00008
식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물이 제공된다:
<화학식 4>
Figure 112006031372736-pat00009
식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제조방법은 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 4의 화합물과 디이소프로필아민과의 반응은 극성 유기용매, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 바람직하게 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 4의 화합물과 디이소프로필아민과의 반응은 5 내지 24 시간, 바람직하게는 약 10 내지 15 시간, 더욱 바람직하게는 약 12 시간 동안 환류시킴으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 상기와 같이 제조된 상기 화학식 5의 화합물에 염기를 가하여 탈보호화시키는 단계를 포함한다.
상기 탈보호화 반응에 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 가격이 저렴한 수산화나트륨을 사용할 수 있다. 염기는 2 내지 12 당량, 바람직하게는 5 당량을 사용할 수 있다. 또한, 상기 탈보호화 반응은 C1 ∼ C5 알콜, 바람직하게는 에탄올 중에서 환류시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물과 디이소프로필아민과의 반응 및 상기 탈보호화 반응은 별도의 반응용기 중에서 수행할 수도 있으며, 동일용기 반응(one-pot reaction)으로 수행할 수도 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 출발물질로 사용되는 화학식 4의 화합물은 (c) 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에서 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (d) 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에서 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 얻어질 수 있다.
Figure 112006031372736-pat00010
Figure 112006031372736-pat00011
식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
상기 화학식 2의 화합물은 락톤 화합물 즉 3,4-디히드로-6-메틸-4-페닐-2H-벤조피란-2-온으로부터 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 락톤 화합물을 나트륨 붕소 히드리드(NaBH4) 등의 온화한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다. 상기 환원반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 80 ℃ 에서 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물과 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응은 수산화나트륨 등의 염기 존재하에서 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등의 극성 유기용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 수산화나트륨 등의 염기는 1∼2 당량, 바람직하게는 약 1.05 당량을 사용할 수 있으며, 반응온도는 0 ∼ 10 ℃ 가 바람직하다. 상기와 같은 조건으로 화학식 2의 화합물과 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드을 반응시킬 경우, 선택적으로 페놀 모이어티의 히드록시기에 p-니트로벤젠설포닐기 또는 p-톨루엔설포닐기가 도입된다.
화학식 3의 화합물과 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드와의 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하에서 디클로로메탄 등의 극성 유기용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 트리에틸아민 등의 염기는 1 ∼ 5 당량, 바람직하게는 약 2 당량을 사용할 수 있으며, 반응온도는 0 ∼ 20 ℃가 바람직하다.
본 발명의 제조방법을 일련의 반응식으로 나타내면, 하기 반응식 4와 같다.
Figure 112006031372736-pat00012
상기 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 톨테로딘은 공지의 방법, 예를 들어, 유럽특허 제325,571호 등에 개시된 방법에 따라 염 형태(염산염 또는 타르타르산염 등)로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 아민기 도입을 위하여 2 내지 4일에 걸쳐 수행하는 환류 반응이나 고압 반응에 비해, 경제적이고 안전한 방법이며, BBr3 나 수소화반응을 통하여 탈보호화 시키는 반응에 비해서도 경제적이고 안전한 방법이다. 본 발명의 방법을 따르면 고가의 시약이나 위험한 공정 없이 짧은 반응 시간 내에 아민기 치환반응 및 탈보호화 반응을 수행할 수 있으므로 산업적 대량생산에 적합하다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 상기 화학식 4의 화합물은 신규한 화합물로서 톨테로딘 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물이다. 따라서, 본 발명은 톨테로딘 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식 4의 화합물을 포함한다.
<화학식 4>
Figure 112006031372736-pat00013
식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2-[3-(p-니트로벤젠설포닐옥시)-1-페닐프로필]-4-메틸-(p-니트로벤젠설포닐옥시)벤젠
3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판올(100.0 g)과 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(91.5 g)와 테트라히드로퓨란 1 L를 온도계가 장치된 2L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후, 반응물의 온도를 -5 ℃ 이하로 유지시켰다. 수산화나트륨(33.01 g)을 정제수 66 mL에 녹인 용액을 15분에 걸쳐서 가하 였다. 수산화나트륨 용액의 첨가가 완료된 시점으로부터 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압농축하고, 농축물에 염화메틸렌 1 L을 가하여 용해시킨 후 정제수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다.
여액을 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(100.6g)와 온도계가 장치된 2 L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후 반응물의 온도를 -5℃ 이하로 유지시켰다. 트리에틸아민(83.5g)을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 트리에틸아민의 적가가 완료된 시점으로부터 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 정제수(500mL)로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기상을 감압농축하고, 아세톤으로 재결정하여 220.0 g (87 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.35(dd, 4H), 8.04(dd, 4H), 7.22-7.10(m, 3H), 7.06-6.84.(m, 5H), 4.31(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.45-2.1(m, 2H)
실시예 2. 2-[3-(p-니트로벤젠설포닐옥시)-1-페닐프로필]-4-메틸-(p-톨루엔설포닐옥시)벤젠
3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판올(100.0 g)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(78.7 g)와 테트라히드로퓨란 1 L를 온도계가 장치된 2L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후, 반응물의 온도를 -5 ℃ 이하로 유지시켰다. 수산화나트륨(33.0 g)을 정제수 66 mL에 녹인 용액을 15분에 걸쳐서 가하였 다. 수산화나트륨 용액의 첨가가 완료된 시점으로부터 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압농축하고, 농축물에 염화메틸렌 1 L을 가하여 용해시킨 후 정제수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다.
여액을 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드(100.6g)와 온도계가 장치된 2 L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후 반응물의 온도를 -5℃ 이하로 유지시켰다. 트리에틸아민(83.5g)을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 트리에틸아민의 적가가 완료된 시점으로부터 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 정제수(500mL)로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기상을 감압농축하고, 아세톤으로 재결정하여 204.03 g (85 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.32(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.22-6.75(m, 8H), 4.35(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42-2.25(m, 2H) 2.30(s, 3H)
실시예 3. 2-[3-(N,N-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-메틸페놀
실시예 1에서 제조한 2-[3-(p-니트로벤젠설포닐옥시)-1-페닐프로필]-4-메틸-(p-니트로벤젠설포닐옥시)벤젠 (200.0 g)과 디이소프로필아민 (330.0 g)과 아세토니트릴 500 mL를 온도계가 장치된 2 L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후 반응물을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압 농축하였다. 얻어진 농축물에 염화메틸렌 600 mL을 가하여 용해시킨 후 정제수(500mL)로 2회 세 척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다.
여액을 감압 농축하고, 에탄올 1000 mL를 가한 후 5N의 수산화나트륨 수용액(326 mL)을 넣고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압 농축한 후, 염화메틸렌 600 mL를 가하여 용해시킨 후, 정제수 (300 mL)로 2회 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 감압 농축하여 76.8 g (65 %)의 톨테로딘을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
실시예 4. 2-[3-(N,N-디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-메틸페놀
실시예 2에서 제조한 2-[3-(p-니트로벤젠설포닐옥시)-1-페닐프로필]-4-메틸-(p-톨루엔설포닐옥시)벤젠 (200.0 g)과 디이소프로필아민 (347.9 g)과 아세토니트릴 500 mL를 온도계가 장치된 2 L의 3구 플라스크에 가하였다. 약 10 분간 실온에서 교반한 후 반응물을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압 농축하였다. 얻어진 농축물에 염화메틸렌 600 mL을 가하여 용해시킨 후 정제수(500mL)로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다.
여액을 감압 농축하고, 에탄올 1000 mL를 가한 후 5N의 수산화나트륨 수용액(326 mL)을 넣고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 감압 농축한 후, 염화메틸렌 600 mL를 가하여 용해시킨 후, 정제수 (300 mL)로 2회 세척하였다. 디클로로메탄층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 감압 농축하여 77.16 g (62 %)의 톨테로딘을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
본 발명의 제조방법은 아민기 치환 반응을 온화한 반응 조건에서 상대적으로 단축된 반응시간 내에 수행할 수 있으며, 단순하고 저가의 시약을 사용하여 탈보호기 반응을 수행할 수 있으므로, 안전하고 경제적인 제조방법이다.

Claims (9)

  1. (a) 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기용매 중에서 화학식 4의 화합물을 디이소프로필아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 5의 화합물에 염기를 가하여 탈보호화시키는 단계
    를 포함하는, 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법:
    <화학식 4>
    Figure 112012105076545-pat00014
    <화학식 5>
    Figure 112012105076545-pat00015
    식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 아세토니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화리튬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (b)가 C1 ∼ C5 알콜 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이
    (c) 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에서 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 화학식 3의 화합물을 염기 존재하에서 p-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 반응시키는 단계
    를 포함하는 제조방법으로 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112007020415014-pat00016
    <화학식 3>
    Figure 112007020415014-pat00017
    식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
  7. 제6항에 있어서, 단계 (c)의 상기 염기가 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 단계 (d)의 상기 염기가 트리에틸아민 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 하기 화학식 4의 화합물:
    <화학식 4>
    Figure 112007020415014-pat00018
    식 중, R은 p-니트로벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다.
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