JP2009535398A - トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体 - Google Patents
トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009535398A JP2009535398A JP2009509401A JP2009509401A JP2009535398A JP 2009535398 A JP2009535398 A JP 2009535398A JP 2009509401 A JP2009509401 A JP 2009509401A JP 2009509401 A JP2009509401 A JP 2009509401A JP 2009535398 A JP2009535398 A JP 2009535398A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- base
- nitrobenzenesulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 Cc(cc1C(CCOS(c(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)(=O)=O)c2ccccc2)ccc1O* Chemical compound Cc(cc1C(CCOS(c(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)(=O)=O)c2ccccc2)ccc1O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
前記化学式4の化合物とジイソプロピルアミンとの反応は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジオキサンからなる群から選択された有機溶媒中で行われうる。アセトニトリルがさらに望ましい。前記化学式4の化合物とジイソプロピルアミンとの反応は、5ないし24時間、望ましくは約10ないし15時間、さらに望ましくは約12時間還流させることによって行うことができる。
本発明の製造方法は、前記化学式5の化合物を塩基存在下で脱保護化する段階を含む。
前記脱保護化反応に使われる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどでありうる。水酸化ナトリウムが価格が安価であるので、さらに望ましい。塩基は2ないし12当量、望ましくは5当量の量で使われうる。前記脱保護化反応は、C1−C5アルコール、望ましくはエタノール中で還流させることによって行われうる。
前記化学式4の化合物とジイソプロピルアミンとの反応及び前記脱保護化反応は、別途の反応容器中で行われることも可能であり、選択的に同じ反応容器で「同一容器反応(one-pot reaction)」で行われることも可能である。
化学式3の化合物とp−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下で、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒中で行われうる。ここで、前記トリエチルアミンなどの塩基は、1ないし5当量、望ましくは約2当量の量で使われ、反応温度は、0ないし20℃範囲でありうる。
2ないし4日間の還流または高圧下でのアミン化反応、及び/またはBBr3存在下あるいは水素化(hydrogenation)を介した脱保護化反応を含む従来の方法に比べ、本発明の製造方法は、経済的であって安全である。本発明の製造方法によれば、高価な試薬や危険な工程なしに、短い反応時間内にアミン置換反応及び脱保護化反応を行うことができるので、産業的量産に適している。
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(100.0g)、p−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(91.5g)、及びテトラヒドロフラン(1L)を、温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌した後、−5℃以下で維持させた。精製水(66mL)中の水酸化ナトリウム(33.01g)の溶液を15分にわたって加えた。反応溶液を、前記水酸化ナトリウム水溶液の添加が完了した後2時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(1L)を加えた。得られた溶液を精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を、p−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(100.6g)と共に、温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌した後、−5℃以下で維持させた。トリエチルアミン(83.5g)を15分にわたって滴加した。反応溶液を、トリエチルアミンの滴加が完了した後で2時間、室温で撹拌し、精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮し、アセトンで再結晶し、標題の化合物を得た(220.0g、87%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.35(dd, 4H), 8.04(dd, 4H), 7.22-7.10(m, 3H), 7.06-6.84.(m, 5H), 4.31(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.45-2.1(m, 2H)
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(100.0g)、p−トルエンスルホニルクロライド(78.7g)、及びテトラヒドロフラン(1L)を、温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌した後、−5℃以下で維持させた。精製水(66mL)中の水酸化ナトリウム(33.0g)の溶液を15分にわたって加えた。反応溶液を、前記水酸化ナトリウム水溶液の添加が完了した後2時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(1L)を加えた。得られた溶液を精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を、p−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(100.6g)と共に、温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌した後、−5℃以下で維持させた。トリエチルアミン(83.5g)を15分にわたって滴加した。反応溶液を、トリエチルアミンの滴加が完了した後で2時間、室温で撹拌し、精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮し、アセトンで再結晶し、標題の化合物を得た(204.03g、85%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.32(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.22-6.75(m, 8H), 4.35(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42-2.25(m, 2H) 2.30(s, 3H)
実施例1で製造した2−[3−(p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−1−フェニルプロピル]−4−メチル−(p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)ベンゼン(200.0g)、ジイソプロピルアミン(330.0g)、及びアセトニトリル(500mL)を温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌し、12時間還流させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(600mL)を加えた。得られた溶液を精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を減圧濃縮し、エタノール(1000mL)及び5Nの水酸化ナトリウム水溶液(326mL)を順に加えた。反応混合物を4時間還流させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(600mL)を加えた。得られた溶液を精製水(300mL)で2回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してトルテロジンを得た(76.8g、65%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
実施例2で製造した2−[3−(p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−1−フェニルプロピル]−4−メチル−(p−トルエンスルホニルオキシ)ベンゼン(200.0g)、ジイソプロピルアミン(347.9g)、及びアセトニトリル(500mL)を温度計が装着された2Lの3口フラスコに加えた。反応混合物を約10分間室温で撹拌し、12時間還流させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(600mL)を加えた。得られた溶液を精製水(500mL)で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を減圧濃縮し、エタノール(1000mL)及び5Nの水酸化ナトリウム水溶液(326mL)を順に加えた。反応混合物を4時間還流させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン(600mL)を加えた。得られた溶液を精製水(300mL)で2回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してトルテロジンを得た(77.16g、62%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
Claims (9)
- 段階(a)がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジオキサンからなる群から選択された有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項2に記載の製造方法。
- 前記塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムであることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 段階(b)がC1−C5アルコール中で行われることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 段階(c)の前記塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 段階(d)の前記塩基がトリエチルアミンまたはピリジンであることを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020060039910A KR101260832B1 (ko) | 2006-05-03 | 2006-05-03 | 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체 |
PCT/KR2007/001697 WO2007126217A1 (en) | 2006-05-03 | 2007-04-06 | Process for preparing tolterodine or its salt and synthetic intermediate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009535398A true JP2009535398A (ja) | 2009-10-01 |
Family
ID=38655706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009509401A Pending JP2009535398A (ja) | 2006-05-03 | 2007-04-06 | トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2016042A4 (ja) |
JP (1) | JP2009535398A (ja) |
KR (1) | KR101260832B1 (ja) |
WO (1) | WO2007126217A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010046801A2 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-29 | Alembic Limited | A process for the preparation of tolterodine tartrate |
EP2398765A1 (en) * | 2009-02-17 | 2011-12-28 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060079716A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-13 | Chemi Spa | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenyl-propaneamine |
JP2008525360A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−n,n−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの製造プロセス |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1150160C (zh) | 2002-04-29 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | L-酒石酸托特罗定的合成方法 |
CZ20031571A3 (cs) * | 2003-06-05 | 2004-07-14 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě |
-
2006
- 2006-05-03 KR KR1020060039910A patent/KR101260832B1/ko active IP Right Grant
-
2007
- 2007-04-06 WO PCT/KR2007/001697 patent/WO2007126217A1/en active Application Filing
- 2007-04-06 EP EP07745860A patent/EP2016042A4/en not_active Withdrawn
- 2007-04-06 JP JP2009509401A patent/JP2009535398A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060079716A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-13 | Chemi Spa | Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenyl-propaneamine |
JP2008525360A (ja) * | 2004-12-24 | 2008-07-17 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−n,n−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの製造プロセス |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6012045121; Chemical Abstracts Vol.142, No.25, 2005, p.959 記事番号12:463446v * |
JPN6012045122; Advanced Organic Chemistry 4th edition, 1992, p.353 * |
JPN6013038405; Adv. Synth. Catal. vol.347, 2005, p.662-666 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007126217A1 (en) | 2007-11-08 |
EP2016042A1 (en) | 2009-01-21 |
KR101260832B1 (ko) | 2013-05-06 |
EP2016042A4 (en) | 2010-08-11 |
KR20070107428A (ko) | 2007-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101019453B1 (ko) | O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법 | |
PT2029567E (pt) | Processo para a produção de derivados de benzopiran-2-ol | |
US6822119B1 (en) | Process for the preparation of tolterodine | |
JP2012531407A (ja) | トリサイクリック誘導体の製造方法 | |
EP2349976B1 (en) | A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates | |
WO2009084038A2 (en) | Improved process for the preparation of 0-desmethyl-venlafaxine | |
WO2007025481A1 (en) | Process for preparing (s)-n-ethyl-n-methyl-3-[1-(dimethylamino) ethyl]-phenyl carbamate and tartrate thereof | |
WO2005061446A2 (en) | Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates | |
JP2009535398A (ja) | トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体 | |
EP2054373B1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
ITMI20100740A1 (it) | Processo di preparazione di ritodrina cloridrato | |
KR101382102B1 (ko) | (s)-다포세틴 염산염의 제조방법 | |
KR20100118747A (ko) | 사포그릴레이트 염산염의 개선된 제조방법 | |
JP5685594B2 (ja) | シナカルセトの製造方法 | |
US7473805B2 (en) | Process for obtaining tolterodine | |
US8324429B2 (en) | Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates | |
MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
CN111989316B (zh) | 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 | |
TW500721B (en) | Process for the preparation of 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydor-2H-1-benzopyran-5-carboxamide | |
US8703939B2 (en) | Method for preparing (R)-3-(3-fluoro-4-(1-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-triazin-4(1H)-yl)phenyl)-5-(substituted methyl)oxazolidin-2-one derivatives | |
KR100701743B1 (ko) | 밤부테롤의 신규한 제조 방법 | |
JP2006232733A (ja) | ニコチアナミンの製造方法 | |
WO2022241188A1 (en) | Enantioselective synthesis of aminotropane compound | |
KR100647068B1 (ko) | 라세믹n,n-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민의 제조방법 | |
CZ293791B6 (cs) | Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100311 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121122 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130806 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140212 |