CN111989316B - 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 - Google Patents

用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了合成(6S,15S)‑3,8,13,18‑四氮杂二十烷‑6,15‑二醇及其盐的方法。

Description

用于生产(6S,15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的 方法
相关申请
本申请要求于2018年01月30日提交的美国临时申请第62/623,641号的权益。以上申请的全部教导通过引用并入本文。
背景技术
化合物(6S,15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇如下所示，
该化合物在胰腺外分泌部的切除术以及胰腺炎和其他胰腺疾病和紊乱的治疗中有用(参见，例如，US 6,160,022和WO 2017/062704)。
发明内容
本发明提供了合成(6S,15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法，其比以前公开的方法更简单和更有效。
在一个实施方案中，本发明涉及一种生产(6S,15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇(化合物1)的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使式(I)的化合物，
其中每个PG是氨基保护基团，
与式(II)的化合物反应，
其中X是离去基团，
从而产生式(III)的化合物，
(b)使式(III)的化合物与还原剂反应，从而产生式(IV)的化合物，
(c)使式(IV)的化合物与乙酰化剂反应，从而产生式(V)的化合物，
(d)使式(V)的化合物与还原剂反应，从而产生式(VI)的化合物，
并且
(e)任选地在酸存在下，使式(VI)的化合物脱保护，从而产生化合物1或其盐。
具体实施方式
本发明提供了制备化合物1的改进方法。特别地，本发明的方法比现有技术的方法更简单并且涉及更少的步骤，并以可接受的纯度，包括可接受的对映体纯度提供化合物1。
在一个实施方案中，本发明的方法包括如上所述的步骤(a)至(e)。在某些实施方案中，该方法进一步包括保护1,4-丁二胺(1,4-butanediamine)的氨基基团的步骤，
以生产步骤(a)的式I化合物。可以使用本领域已知的方法和保护基保护氨基基团(参见Green，TW和Wuts，PGM，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，纽约：John Wiley和Sons，1999，第7章，通过引用并入本文)。优选地，保护基团是苄基或取代的苄基，例如4-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基或2-羟基苄基。在一个实施方案中，通过与氯化苄或取代的氯化苄反应来保护1,4-丁二胺。在另一个实施方案中，通过苯甲醛或取代的苯甲醛的还原胺化保护1,4-丁二胺。特别地，1,4-丁二胺可以与苯甲醛或取代的苯甲醛反应以形成中间体亚胺(intermediate imine)，然后将其还原为式I的化合物，其中PG为苄基或取代的苄基。例如，可使1,4-丁二胺在合适的溶剂中与苯甲醛或取代的苯甲醛反应，并且然后在质子性溶剂如甲醇中用钯碳(palladium on carbon)处理。在优选的实施方案中，根据以下反应保护1,4-丁二胺。
下面更详细地讨论步骤(a)至(e)。
步骤(a)
步骤(a)涉及式(I)化合物的被保护的氨基基团对式(II)化合物的亲核攻击。在式(II)的化合物中，X可以是本领域已知的任何合适的离去基团(leaving group)，例如但不限于氯、溴、碘、甲磺酸盐/酯(mesylate)、苯磺酸盐/酯(benzenesulfonate)、甲苯磺酸盐/酯(tosylate)和三氟甲磺酸盐/酯(triflate)。优选地，X是卤素，例如氯或溴；更优选地，X为氯。
该反应优选地以至少化学计量的量的式(II)的化合物，即，式(II)的化合物与式(I)的化合物的至少2/1的摩尔比进行。在某些实施方案中，使用过量的式(II)化合物。在某些实施方案中，所述反应在式(II)的化合物与式(I)的化合物的摩尔比大于2/1下进行，例如式(II)的化合物与式(I)的化合物的摩尔比从2/1至5/1，并且优选式(II)的化合物与式(I)的化合物的摩尔比从大约3/1到大约5/1。
步骤(a)在极性有机溶剂中，任选地在碱的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇及它们的组合。合适的碱包括但不限于NaHCO3、K2CO3和二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)。优选地，(i)溶剂是乙醇并且碱是NaHCO3；(ii)溶剂是DMF，碱是NaHCO3并且所述溶液任选地还包括NaI；(iii)溶剂是乙醇并且碱是二异丙基乙胺；或(iv)溶剂为DMF并且碱为K2CO3。在特别优选的实施方案中，溶剂是乙醇并且碱是NaHCO3。
正如本领域技术人员可以确定的，步骤(a)可以在任何于可接受的时间段内提供产物的温度下进行。在某些实施方案中，反应在室温(25℃)或更高的温度下进行，例如从25℃至120℃，30℃至110℃，40℃至100℃，50℃至90℃或60℃到85℃。在某些实施方案中，反应在75℃至90℃下进行。在优选的实施方案中，PG为苄基，X为氯，溶剂为乙醇，碱为NaHCO3，并且反应在约70℃至约90℃的温度下进行。
步骤(b)
步骤(b)涉及还原式(III)化合物的腈基基团(nitrile group)以形成式(IV)化合物的伯氨基基团。合适的还原剂是本领域已知的(参见Larock，全面的有机转化 (Comprehensive Organic Transformations)，VCH：纽约，1989，第437-438页，通过引用并入本文)。可以在该步骤中使用的还原剂的例子包括但不限于LiAlH4、BH3·Me2S、NaOEt、H2/催化剂、在有CoCl2催化剂存在的乙醇溶剂中的NaBH4、NaBH4/雷尼镍(Raney nickel)，和甲醇氨(methanolic ammonia)/雷尼镍。优选地，还原剂是LiAlH4。
步骤(b)在合适的有机溶剂中进行，例如极性有机溶剂，例如但不限于四氢呋喃。在一个实施方案中，将反应物在低于室温的温度下混合，例如从约-10℃至约15℃，优选从约-5℃至10℃，并且更优选从约0℃至约5℃。在该实施方案中，然后优选地将反应混合物升温至约20℃至约35℃，约20℃至约30℃或约25℃至约30℃。
步骤(c)
步骤(c)涉及式(IV)化合物的伯氨基和羟基基团的乙酰化。乙酰化剂可以是本领域已知的任何合适的乙酰化剂。优选的乙酰化剂包括乙酰氯和乙酸酐。
步骤(c)在合适的有机溶剂中，例如极性有机溶剂，并且任选地在碱的存在下进行。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷。合适的碱包括但不限于三乙胺(triethylamine)。在一个实施方式中，将反应物在低于室温的温度下混合，例如从约-10℃至约15℃，优选从约-5℃至10℃，并且更优选从约0℃至约5℃。在该实施方案中，然后优选地将反应混合物升温至约20℃至约35℃，约20℃至约30℃或约25℃至约30℃。
步骤(d)
步骤(d)包括还原乙酰胺基团(acetamido group)和使式(V)化合物的羟基基团脱乙酰基以产生式(VI)化合物。该反应用本领域已知的合适的还原剂进行(参见Larock，全面 的有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH：纽约，1989，第432-433页，通过引用并入本文)。可用于该步骤的还原剂的例子包括LiAlH4、H2/催化剂、NaBH4、硼烷、1-丙醇中的钠、三氯硅烷(trichlorosilane)和二甲基氨基硼氢化物(dimethylaminoborohydride)。优选地，还原剂是LiAlH4。
步骤(d)在合适的有机溶剂中进行，例如极性有机溶剂。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃。在一个实施方案中，将反应物在低于室温的温度下混合，例如从约-10℃至约15℃，优选从约-5℃至10℃，并且更优选从约0℃至约5℃。在该实施方案中，然后优选地将反应混合物初始加热至约20℃至约35℃，约20℃至约30℃或约25℃至约30℃。优选地，然后将反应混合物进一步加热到约40℃至约70℃，约45℃至约65℃，约50℃至约60℃或约55℃至约60℃的温度。
步骤(e)
步骤(e)是将式(VI)的化合物脱保护以产生化合物1或其盐。脱保护反应是根据使用的本领域中已知的保护基团来选择的(参见Green，TW和Wuts，PGM，有机合成中的保护基 团(Protective Groups in Organic Synthesis)，纽约：John Wiley和Sons，1999，第7章)。例如，当保护基团是苄基或取代的苄基时，式(VI)的化合物可以通过氢化作用(例如使用H2气体和催化剂)来脱保护，其中合适的催化剂包括但不限于钯碳(Pd/C)。步骤(e)任选地在酸(例如HCl)的存在下进行。在该实施方案中，步骤(e)的产物是化合物1的盐。
步骤(e)在合适的有机溶剂中进行，例如极性有机溶剂，优选质子性有机溶剂。合适的溶剂包括但不限于C1-C4醇，例如甲醇或乙醇。优选地，溶剂是乙醇。
在某些实施方案中，其中步骤(e)的产物是化合物1，本发明的方法进一步包括步骤(f)，即化合物1的酸加成盐的制备。该盐可以通过使化合物1与合适的酸反应来生产，优选以酸与化合物1的摩尔比为约4/1或更大的比例，以生产所需的盐。在一个优选的实施方案中，化合物1以HCl与化合物1约4/1的摩尔比反应以产生化合物1的四盐酸盐(tetrahydrochloride salt)。
在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，PG为苄基，X为氯，步骤(b)和(d)的还原剂为LiAlH4，并且步骤(c)的乙酰化剂是乙酸酐。在步骤(e)中，优选将式(VI)的化合物在Pd/C存在下，任选地在HCl存在下，用H2脱保护。
应当理解，本文所述的方法还可以用于通过用式(II)的化合物的对映体，例如(R)-4-氯-3-羟基丁腈((R)-4-chloro-3-hydroxybutanenitrile)，代替式(II)的化合物，来生产(6R,15R)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇。这将得到式(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物，其中每个手性中心的构型是反转的，即，上述结构和下面实施例中所述的中间体的对映体。
实施例
如下所述制备(6S，15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇四盐酸盐((6S,15S)-3,8,13,18-tetraazaicosane-6,15-diol tetrahydrochloride)。
步骤1：N1,N4-二苄基丁烷-1,4-二胺(化合物2)的合成
在25-30℃下，向1,4-二氨基丁烷(25克(g)，0.284摩尔(mol)，1当量(eq))在二氯甲烷(250毫升(ml))中的溶液中加入硫酸钠(120.8g，0.851mol，3eq)，并且在25-30℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至10-15℃，并在10-15℃下加入苯甲醛(63.2g，0.596mol，2.1eq)。将反应混合物在10-15℃下保持2-3小时。通过薄层色谱/高效液相色谱(TLC/HPLC)监测反应完成，并且当认为反应完成时，将反应物料通过硅藻土床(celite bed)过滤，并将滤液在45-50℃下减压浓缩。将浓缩的滤液与甲醇(50ml)在45-50℃下共同蒸馏。将获得的残余物溶于甲醇(250ml)中，并在25-30℃下加入10％Pd/C(2.5g，10％w/w)。将反应混合物保持在25-30℃下5.0Kgcm-2压力的加氢高压釜(hydrogenation autoclave)中在25-30℃下保持12.0小时。通过TLC/HPLC监测反应进程。当认为反应完成时，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并将滤液在45-50℃下减压浓缩。将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，并在25-30℃下转移至配备有氮气入口、加料漏斗、热电偶套管和机械搅拌器的圆底烧瓶中。通过加料漏斗逐滴加入乙酸(40.5ml)以将pH调节至小于2.5-3.0。将反应物料在25-30℃下搅拌15分钟，并将固体滤出，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，并在25-30℃下干燥2小时。然后将固体溶于水(250ml)中，并用氢氧化钠(10％溶液，300mL)碱化以将pH调节至12至12.5，并用乙酸乙酯(500ml×2)萃取。乙酸乙酯层在45-50℃的压力下浓缩，并且得到粘性液体产物(55g，72.5％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.44(s,4H),2.46(s,4H),3.66(s,4H),7.21-7.31(m,10H).LCMS(EI)m/e 269(M+1)
步骤2：(3S,3'S)-4,4'-(丁烷-1,4-二基双(苄基氮杂二基))双(3-羟基丁腈)(化 合物3)的合成
在氮气气氛下于25-30℃,向N1,N4-二苄基丁烷-1,4-二胺(90g，0.335mol，1eq)在乙醇中的溶液中加入碳酸氢钠(70.3g，0.836mol，2.5eq)和(S)-4-氯-3-羟基丁腈((S)-4-chloro-3-hydroxybutanenitrile)(88.2g，0.738mol，2.2eq)。将反应混合物加热至80-85℃达24-28小时。通过TLC/HPLC监测反应。作为起始原料(N1,N4-二苄基丁烷-1,4-二胺)未被消耗，第二批碳酸氢钠(28.1g，0.335mol，1.0eq)和(S)-4-氯-3-羟基丁腈(44.1g，0.034mol，1.1eq)在80-85℃下添加并保持16-18小时。通过TLC/HPLC监测反应。作为起始原料(N1,N4-二苄基丁烷-1,4-二胺)未被消耗，第三批碳酸氢钠(28.1g，0.335mol，1.0eq)和(S)-4-氯-3-羟基丁腈(44.1g，0.034mol，1.1eq)在80-85℃下添加并保持16-18小时。通过TLC/HPLC监测反应，并且当认为反应完成时，将反应物料通过硅藻土床过滤。将滤液在45-50℃减压浓缩，然后在25-30℃加入水(1800ml)。反应混合物用二氯甲烷(1800ml×2)萃取。浓缩有机层，并通过使用60-120硅胶的柱色谱法纯化，用40-60％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱。收集纯组分并在45-50℃减压浓缩，并得到粘性液体产物(65g，44.6％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35(s,4H),2.29-2.34(m,4H),2.36-2.48(m,6H),2.64-2.69(m,4H),3.53(dd,4H),3.82(bs,2H),5.23(s,2H),7.22-7.33(m,10H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:24.0,24.7,54.4,59.3,59.4,65.3,119.5,127.3,128.6,129.1,139.8；LCMS(EI)m/e 435(M+1)。
步骤3：(2S,2'S)-1,1'-(丁烷-1,4-二基双(苄基氮杂二基))双(4-氨基丁-2-醇) (化合物4)的合成
向(3S,3'S)-4,4'-(丁烷-1,4-二基双(苄基氮杂二基))双(3-羟基丁腈)(20g，0.046mol，1eq)在四氢呋喃(400ml)中的溶液中在0-5℃下加入三批氢化铝锂(10.5g，0.276mol，6eq)，并将反应物料升温至25-30℃。通过TLC/HPLC监测反应，并且当认为反应完成时，将反应物料冷却至0-5℃，并用四氢呋喃：水(400ml)淬灭。反应物料被允许升温至25-30℃并搅拌10分钟。然后加入硫酸钠(20g)并将反应物料搅拌10分钟。将反应物料通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(200ml)洗涤。分离有机层，并在45-50℃下减压浓缩。得到的粗物质通过使用230-400硅胶的柱色谱法纯化，用(10-20％甲醇中的氨水)洗脱。收集纯组分并在45-50℃减压浓缩，并且得到粘性液体产物(10g，49.09％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.48-1.58(m,6H),1.82-1.84(m,2H),2.40-2.48(m,8H),2.91-2.96(m,4H),3.59(dd,4H),3.77-3.79(m,2H),7.23-7.32(m,10H)；13C NMR(75MHz,MeOH-d4)δ:24.4,33.5,37.6,54.0,58.9,60.0,67.0,126.8,128.0,128.9,139.1；LCMS(EI)m/e 443.3(M+1)。
步骤4：(6S，15S)-8,13-二苄基-2,19-二氧代-3,8,13,18-四氮二十烷-6,15-二基 二乙酸酯的合成(化合物5)
在0-5℃下，向(2S，2'S)-1,1'-(丁烷-1,4-二基双(苄基氮杂二基))双(4-氨基丁烷-2-醇)(11g，0.034mol，1eq)在二氯甲烷中的干燥溶液(220ml)，缓慢地加入三乙胺(20.8ml，0.149mol，6eq)。将反应物料在相同温度下搅拌20分钟，并在0-5℃下加入乙酸酐(110ml)。将反应物料在25-30℃下搅拌18小时。通过TLC/HPLC监测反应，并且当认为完成时，将反应物质在45-50℃下减压浓缩。将获得的残余物用60-120的硅胶进行柱色谱法，用5％的甲醇洗脱。收集纯组分并在45-50℃减压浓缩，并得到粘性液体产物(8g，52.7％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.43(s,4H),1.59-1.65(m,2H),1.83-1.89(m,2H),1.92(s,6H),2.04(s,6H),2.32-2.45(m,6H),2.56-2.62(m,2H),3.16(t,4H),3.56(dd,4H),5.02-5.06(m,2H),7.20-7.30(m,10H)；LCMS(EI)m/e 611.2(M+1)。
步骤5：(6S，15S)-8,13-二苄基-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的合成(化 合物6)
在0-5℃下，向((6S，15S)-8,13-二苄基-2,19-二氧代-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二基二乙酸酯)在THF的溶液(40ml)中(6g，0.009mol，1eq)分批加入氢化铝锂(3.7g，0.098mol，10eq)。反应物料被允许升温至25-30℃，并且然后在55-60℃下保持3小时。通过TLC/HPLC监测反应，并且当认为完成时，将反应物质用水：四氢呋喃混合物(30ml)淬灭。将硫酸钠(20g)加入到反应物料中并搅拌10分钟。将反应物料通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(200ml)和饱和氯化钠溶液(48ml)洗涤，并将有机层在45-50℃下浓缩。将获得的粗物质通过酸和碱提取工艺进行纯化。将粗物质溶解在二氯甲烷(60ml)中，并加入1.5N盐酸(24ml)。将混合物在25-30℃下搅拌15分钟，并分离水层。用10％碳酸氢钠碱化水层至pH为8-9。水层用甲基叔丁基醚(36ml*2)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(36ml*2)洗涤，并且最后用二氯甲烷(60ml*2)萃取。然后将合并的有机层用水(30ml)洗涤。有机层在45-50℃的压力下浓缩，并得到粘性液体产物(3g，61.0％收率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ:1.12(t,6H),1.49(s,6H),1.72-1.76(m,6H),1.72-1.76(m,2H),2.42-2.43(m,8H),2.60-2.72(m,8H),3.60(m,2H),3.713-3.727(m,2H),7.241-7.324(m,10H)；LCMS(EI)m/e 499.4(M+1)。
步骤6：(6S，15S)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇四盐酸盐的合成(化合物 6)
在25-30℃下，向HCl在1,4-二烷的溶液(4M，35ml)中加入[((6S，15S)-8,13-二苄基-3,8,13,18-四氮二十烷-6,15-二醇)](3.5g，0.007mol，1.0eq)并且将得到的混合物在25-30℃下搅拌1小时。将反应混合物在50-55℃下减压浓缩。将获得的固体溶解在乙醇(80ml)和水(42ml)中。将该溶液转移到氢化器中，并添加Pd/C(50％湿，3.5g)。反应混合物在25-30℃下在5Kgcm-2的氢气压力下保持18小时。通过监测反应1H NMR/HPLC。当认为反应完成时，将反应物料通过硅藻土床过滤，并用水：乙醇(1:1，35ml)洗涤，并且然后加入浓缩HCl(7ml)。将混合物在25-30℃下搅拌30分钟，然后在45-50℃下减压浓缩，并用乙醇(35ml)反萃。将获得的残余物与在二氯甲烷溶液中的20％的甲醇在25-30℃下一起搅拌1小时。过滤获得的固体，并在75-80℃下在回流下用5％含水乙醇(35ml)处理1小时。将反应物料冷却至25-30℃，并进一步冷却至0-5℃，并在0-5℃下保持2小时，过滤，并将获得的固体进行含水乙醇纯化。将白色固体在50-55℃下进一步干燥5小时以提供产物(700mg，31.3％产率)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ:1.15(t,6H),1.80-1.85(m,8H),2.91-3.14(m,16H),3.92-3.96(m,2H)；13C NMR(75MHz,MeOH-d4)δ:10.5,22.6,30.4,43.0,43.8,47.0,52.1,64.6；LCMS(EI)m/e 319.2(M++1(游离碱))。
本文所指的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文引用的所有美国专利以及已公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用并入本文。本文引用的所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科学文献通过引用并入本文。
尽管已经参照本发明的优选实施例具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。还应当理解，本文描述的实施方案不是互相排斥的，并且根据本发明，各种实施方案的特征可以全部或部分地组合。

Claims (17)

1.一种生产化合物1或其盐的方法，
包括以下步骤：
(a)使式(I)的化合物，
其中每个PG是氨基保护基团，
与式(II)的化合物反应，
其中X是离去基团；
从而产生式(III)的化合物，
(b)使式(III)的化合物与还原剂反应，从而产生式(IV)的化合物，
(c)使式(IV)的化合物与乙酰化剂反应，从而产生式(V)的化合物，
(d)使式(V)的化合物与还原剂反应，从而产生式(VI)的化合物，
并且
(e)任选地在酸存在下，使式(VI)的化合物脱保护，从而产生化合物1或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中PG是苄基或取代的苄基。
3.如权利要求2所述的方法，其中PG是苄基、4-甲氧基苄基或3,4-二甲氧基苄基。
4.如权利要求3所述的方法，其中PG是苄基。
5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中在步骤(e)中，通过氢解作用使式(VI)的化合物脱保护。
6.如权利要求4所述的方法，所述方法进一步包括在还原条件下使1,4-二氨基丁烷与苯甲醛反应，从而产生式(I)的化合物的步骤。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的还原剂是氢化铝锂。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述乙酰化剂是乙酸酐。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)的还原剂是氢化铝锂。
10.如权利要求1所述的方法，其中PG为苄基；步骤(b)的还原剂和步骤(d)的还原剂均为氢化锂铝；并且所述乙酰化剂为乙酸酐。
11.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在碱的存在下进行。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述碱是K2CO3、NaHCO3或二异丙基乙胺。
13.如权利要求11所述的方法，其中步骤(a)在极性有机溶剂中进行。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是乙醇、N,N-二甲基甲酰胺，或丙酮。
15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在碳酸氢钠的乙醇溶液中进行。
16.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的还原剂是氢化铝锂或雷尼镍和氨。
17.如权利要求1所述的方法，其中步骤(b)在四氢呋喃或甲醇氨中进行。
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