JP7382713B2 - シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法 - Google Patents

シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7382713B2
JP7382713B2 JP2018215238A JP2018215238A JP7382713B2 JP 7382713 B2 JP7382713 B2 JP 7382713B2 JP 2018215238 A JP2018215238 A JP 2018215238A JP 2018215238 A JP2018215238 A JP 2018215238A JP 7382713 B2 JP7382713 B2 JP 7382713B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound represented
producing
chemical formula
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018215238A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020007291A (ja
JP2020007291A5 (ja
Inventor
チュン フンスク
ジン ルングォ
Original Assignee
ガピ バイオ カンパニー リミテッド
ドンバン フューチャー テック アンド ライフ カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ガピ バイオ カンパニー リミテッド, ドンバン フューチャー テック アンド ライフ カンパニー リミテッド filed Critical ガピ バイオ カンパニー リミテッド
Publication of JP2020007291A publication Critical patent/JP2020007291A/ja
Publication of JP2020007291A5 publication Critical patent/JP2020007291A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7382713B2 publication Critical patent/JP7382713B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法に関し、より詳しくは、シロドシン合成用中間体の製造方法、及び製造された新規の中間体を使って単純な製造工程で光学的に純粋な高純度のシロドシンを収得することができるシロドシンの製造方法に関する。
シロドシン（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）は、下記化学式１で表示されるインドリン系化合物であり、化合物名は、１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－（｛２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］－７－インドリンカルボキサミドである。
Figure 0007382713000001
シロドシン（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有しているため、血圧に大きく影響を及ぼさずに尿道内圧を低下させ、α－アドレナリン受容体に選択的に抑制活性を示す。これにより、前立腺肥大症に隋伴する排尿障害治療剤として使われている。
シロドシンの多様な製造方法が知られている。例えば、特許第２９４４４０２号明細書には、下記メカニズム１によってシロドシンを製造する工程が開示されている。
Figure 0007382713000002
前記メカニズム１において、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示す。
前記メカニズム１による製造方法は、収率低下及び原価上昇に影響を及ぼす二つの段階を含む。まず、光学分割を進行する段階であり、化合物（２）及び他の重要中間体である２－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルメタンスルホネートをＮアルキル化反応した後、（Ｓ）－（＋）－マンデル酸を使って光学分割を進行するため、高価な２－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルメタンスルホネートの５０％以上が、光学分割段階でそのまま捨てられることになる。他の段階は、インドリンのＮ１位置に３－ヒドロキシプロピル基を導入する段階であり、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で保護された３－ヒドロキシプロピルｐ－ニトロベンゼンスルホネートを使っている。ＴＢＤＭＳは、高価でありながらも反応性が低く、収率低下の原因となる。また、カラムクロマトグラフィーによって精製を進行するため、工業的に用いるのには限界がある。
特開２００１－１９９９５６号公報には、シロドシンの重要な中間体である化合物７（ａ）を、下記のメカニズム２で合成する工程が開示されている。
Figure 0007382713000003
前記メカニズム２において、ＲはＨ又は保護基を示す。
前記メカニズム２による製造方法は、ニトロ基にケトン基を導入する段階で過酸化水素を使うが、これを大量に使用するとき、温度が急速に上昇して爆発が発生することがある。よって、温度を徹底的に管理しなければならず、ともすれば重大な事故が発生することになるため、特別に気を付けなければならない。また、カラムクロマトグラフィーによってのみ精製が可能であるため、大量生産時に困難がある。また、次の段階で、連続的に、酸化白金触媒及び水素の存在下で（Ｒ）－２－フェニルグリシノールを用いて非対称還元反応を進行し、パラジウム／カーボン触媒の存在下で水素化反応を行って、化合物（７ａ）を合成する。この段階では、高価な酸化白金触媒とパラジウム／カーボン触媒を使うが、文献によると、収率が３２．５％と非常に低く、また、高圧の水素気体を使うため爆発の危険があり、一般的な反応器を使うことができないなどの欠点がある。
特許第５０４９０１３号明細書には、前記メカニズム２で合成した化合物（７ａ）を使って、下記メカニズム３で示した製造過程によって、シロドシンを合成する工程が開示されている。
Figure 0007382713000004
前記メカニズム３による製造方法は、化合物（７ａ）を２－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ）エチルメタンスルホネートと反応させることによって生成する下記化学式Ａで表示されるジアルキル副生成物を除去するために、シュウ酸で塩化させて精製し、これを脱保護及び加水分解してシロドシンを製造する方法である。
Figure 0007382713000005
しかし、この方法は、上記化学式Ａで表示されるジアルキル副生成物を除去するためにシュウ酸を使って精製しているが、シュウ酸は光学活性がなく、光学分割する作用がないため、鏡像体過剰率の高い中間体である化合物（７ａ）を必ず使わなければならない。また、加水分解段階で過酸化水素を使うが、過酸化水素は、大量使用時、温度が急速に上昇して爆発が発生することがあるため、温度を徹底的に管理しなければならず、ともすれば重大な事故が発生することになるため、特別に気を付けなければならないなどの問題点がある。
したがって、価格競争力を高め、光学的に純粋なシロドシンを製造し、さらに製造過程で穏やかな反応条件で危険要素を減らすことによって大量生産が可能な、改善されたシロドシンの製造方法の開発が要求されている。
特許第２９４４４０２号明細書 特開２００１－１９９９５６号公報 特許第５０４９０１３号明細書
本発明の目的は、価格競争力を高め、製造過程の危険要素を減らし、効率的な大量生産を容易にし、光学的に純粋な高純度のシロドシンを得ることができるシロドシンの製造方法に使用できるシロドシン合成用中間体の製造方法を提供することである。
本発明の目的は、価格競争力を高め、製造過程の危険要素を減らし、効率的な大量生産を容易にし、光学的に純粋な高純度のシロドシンを得ることができるシロドシンの製造方法を提供することである。
本発明の一実施例によるシロドシンの合成用中間体の製造方法は、下記化学式２で表示される化合物のＮ２位置に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入して、下記化学式３で表示される化合物を製造する段階と、下記化学式３で表示される化合物を、強塩基の存在下で加水分解して、下記化学式４で表示される化合物を製造する段階と、下記化学式４で表示される化合物及び下記化学式５で表示される化合物を、塩基及び触媒の存在下でＮ－アルキル化反応させて、下記化学式６で表示される化合物を製造する段階と、下記化学式６で表示される化合物を脱保護反応させて、下記化学式７で表示される化合物を製造する段階と、下記化学式７で表示される化合物を、光学活性のある有機酸と混合して、光学的に純粋な下記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階とを含む。
Figure 0007382713000006
Figure 0007382713000007
前記化学式５～７ａのそれぞれにおいて、Ｒ１はＨ又は保護基であり、前記化学式５において、ＬＧは脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を示す。
前記化学式３で表示される化合物を製造する段階において、前記化学式２で表示される化合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させることができる。
前記化学式４で表示される化合物を製造する段階において、前記強塩基は、アルカリ金属水酸化物であってもよい。
前記化学式３で表示される化合物を製造する段階、及び前記化学式４で表示される化合物を製造する段階は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、前記化学式４で表示される化合物を製造することができる。
前記化学式５で表示される化合物を製造する段階で、前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩又は有機塩基であってもよい。
前記化学式５で表示される化合物を製造する段階で、前記触媒は、相転移触媒であってもよい。
前記化学式７で表示される化合物を製造する段階は、酸の条件下で脱保護反応することによって行うことができる。
前記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階において、前記有機酸は、酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸及びリンゴ酸からなる群から選択された１種以上であってもよく、上述した鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ：ｅｅ）は９５％以上かつ９９．７％以下であり得る。
前記化学式６で表示される化合物を製造する段階、前記化学式７で表示される化合物を製造する段階及び前記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、前記化学式７ａで表示される化合物を製造することができる。
本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法は、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９５～９９．７％である化学式７ａで表示される化合物を、化学式８で表示される化合物及び無機塩基の存在下でＮ－アルキル化反応させ、光学活性のある有機酸と混合して、下記化学式９で表示される化合物を製造する段階と、下記化学式９で表示される化合物を強塩基及び酸化剤の存在下で加水分解して、下記化学式１で表示される化合物を製造する段階とを含む。
Figure 0007382713000008
前記化学式７ａ及び９のそれぞれにおいて、Ｒ１はＨ又は保護基であり、前記化学式８において、ＬＧは脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を示す。
前記化学式９で表示される化合物を製造する段階で、前記無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩であってもよい。
前記化学式９で表示される化合物を製造する段階において、前記有機酸は、酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸及びリンゴ酸からなる群から選択された１種以上であってもよく、前記製造された化学式９で表示される化合物の鏡像体過剰率（ｅｅ）は９９．７％以上であり得る。
前記化学式１で表示される化合物を製造する段階で、前記強塩基はアルカリ金属水酸化物であってもよく、前記酸化剤は過炭酸ナトリウムであってもよい。
本発明の一実施例によるシロドシン合成用中間体の製造方法によると、シロドシン合成用中間体の分離及び精製が容易であり、高圧の水素ガス、高価な酸化白金、パラジウム／カーボンを使うことなく、安全性、効率及び価格競争力を高めることができる。
本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法によると、価格競争力を高め、製造過程の危険要素を減らし、効率的な大量生産を容易にし、光学的に純粋な高純度のシロドシンを得ることができる。
本発明の一実施例によるシロドシン合成用中間体の製造方法の概略的なフローチャートである。 本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法の概略的なフローチャートである。
以上のような本発明の目的、他の目的、特徴及び利点は、添付図面を参照する以下の好適な実施例から容易に理解可能であろう。しかし、本発明は、ここで説明する実施例に限定されず、他の形態に具体化されることもできる。むしろ、ここで紹介する実施例は開示の内容が徹底的で完全になるように、かつ通常の技術者に本発明の思想が充分に伝達されるようにするために提供するものである。
以下では、本発明の一実施例によるシロドシン合成用中間体の製造方法について説明する。
図１は本発明の一実施例によるシロドシン合成用中間体の製造方法の概略的なフローチャートである。
図１を参照すると、本発明の一実施例によるシロドシンの合成用中間体の製造方法は、下記化学式２で表示される化合物のＮ２位置にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入して、下記化学式３で表示される化合物を製造する段階（Ｓ１００）、下記化学式３で表示される化合物を強塩基の存在下で加水分解して下記化学式４で表示される化合物を製造する段階（Ｓ２００）、下記化学式４で表示される化合物及び下記化学式５で表示される化合物を、塩基及び触媒の存在下でＮ－アルキル化反応させて、下記化学式６で表示される化合物を製造する段階（Ｓ３００）、下記化学式６で表示される化合物を脱保護反応させて、下記化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）、及び下記化学式７で表示される化合物を光学活性のある有機酸と混合して、光学的に純粋な下記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階（Ｓ５００）を含む。
Figure 0007382713000009
Figure 0007382713000010
前記化学式５～７ａのそれぞれにおいて、Ｒ１はＨ又は保護基であり、前記化学式５において、ＬＧは脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を示す。保護基は、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。脱離基は、ヨード基、臭素基、塩素基、メタンスルホネート基、又はベンゼンスルホネート基である。
化学式２で表示される化合物のＮ２位置にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入して、化学式３で表示される化合物を製造する（Ｓ１００）。化学式３で表示される化合物を製造する段階（Ｓ１００）は、化学式２で表示される化合物のＮ２位置にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入して、化学式３で表示される化合物を製造する段階であり得る。化学式３で表示される化合物を製造する段階は、化学式２で表示される化合物をジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させることができる。例えば、化学式３で表示される化合物を製造する段階は、化学式２で表示される化合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させて、Ｎ２位置にｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入する段階であり得る。
化学式３で表示される化合物を製造する段階（Ｓ１００）は、通常の有機溶媒の存在下で遂行することができる。有機溶媒は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、及びエチルアセテートイソプロピルアセテートから選択される単一溶媒又はこれらの混合溶媒を使うことができる。より具体的に、有機溶媒は、ジクロロメタンを使うことができる。
化学式３で表示される化合物を強塩基の存在下で加水分解して、化学式４で表示される化合物を製造する（Ｓ２００）。化学式４で表示される化合物を製造する段階（Ｓ２００）は、化学式３で表示される化合物を、強塩基の存在下で加水分解して化学式４で表示される化合物を製造する段階であり得る。化学式４で表示される化合物を製造する段階において、強塩基はアルカリ金属水酸化物であってもよい。例えば、化学式４で表示される化合物を製造する段階は、アルカリ金属水酸化物の存在下において化学式３で表示される化合物を加水分解して、アセチル基を除去することによって、化学式４で表示される化合物を製造する段階であり得る。
アルカリ金属水酸化物は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はこれらの混合物であり得る。ここで、反応溶媒としては、水、水溶性有機溶媒、又はこれらの混合溶媒を使うことができる。水溶性有機溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノールなどの炭素数１～３のアルコール類、アセトン、ジメチルスルホキシド、及びアセットニトリルなどからなる群から選択される１種以上であり得る。例えば、水溶性有機溶媒としては、メタノール及び水の混合溶媒、又はエタノール及び水の混合溶媒を使うことができる。
化学式３で表示される化合物を製造する段階（Ｓ１００）及び化学式４で表示される化合物を製造する段階（Ｓ２００）は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、化学式４で表示される化合物を製造する段階であり得る。
化学式４で表示される化合物及び化学式５で表示される化合物を、塩基及び触媒の存在下でＮ－アルキル化反応させて、化学式６で表示される化合物を製造する（Ｓ３００）。
化学式６で表示される化合物を製造する段階（Ｓ３００）において、塩基は、例えばアルカリ金属炭酸塩又は有機塩基であり得る。アルカリ金属炭酸塩は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムの少なくとも１種を含むことができる。有機塩基は、例えばトリエチルアミン、ピリジン、メチルアミン、及びエチルアミンの少なくとも１種を含むことができる。
化学式６で表示される化合物を製造する段階（Ｓ３００）において、触媒は、例えば相転移触媒であり得る。相転移触媒は、例えばテトラブチルアンモニウム臭化物、１８－クラウン－６、テトラブチルアンモニウムヨウ化物、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、及びテトラメチルアンモニウムクロリドの少なくとも１種を含むことができる。
化学式６で表示される化合物を製造する段階（Ｓ３００）では、反応溶媒を使うことができる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノール、ブタノールなどの炭素数１～４のアルコール類、ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）、メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、及び水から選択される単一溶媒又はこれらの混合溶媒を使うことができる。
化学式６で表示される化合物を脱保護反応させて、化学式７で表示される化合物を製造する（Ｓ４００）。化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）は、酸の条件下で脱保護反応して遂行することができる。
化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）は、化学式６で表示される化合物を脱保護反応させて、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、化学式７で表示される化合物を製造する段階であり得る。酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸及び塩化トリメチルシリルの少なくとも１種であり得る。
化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）では、反応溶媒を使うことができる。反応溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソブタノール、エチルアセテート、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、及び１，４－ジオキサンから選択された単一溶媒又はこれらの混合溶媒を使うことができる。
化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）において、例えば、酸として塩酸を使い、反応溶媒は、クロロホルム又はジクロロメタンを使うことができる。
化学式７で表示される化合物を、光学活性のある有機酸と混合して、光学的に純粋な化学式７ａで表示される化合物を製造する（Ｓ５００）。化学式７ａで表示される化合物を製造する段階（Ｓ５００）において、有機酸は、例えば酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸、及びリンゴ酸の少なくとも１種を含むことができる。より具体的に、有機酸は（Ｌ）－（＋）－酒石酸であり得る。
化学式７ａで表示される化合物を製造する段階（Ｓ５００）では、反応溶媒を使うことができる。反応溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソブタノール、アセトン、及びテトラヒドロフランから選択された単一溶媒又はこれらの混合溶媒を使うことができる。例えば、反応溶媒としては、アセトンと水の混合溶媒を使うことができる。
化学式７ａで表示される化合物を製造する段階（Ｓ５００）において、化学式７ａで表示される化合物の鏡像体過剰率（ｅｅ）は９５％以上かつ９９．７％以下であり得る。鏡像体過剰率が９５％未満であれば、鏡像体過剰率が９９．７％以上の化学式９で表示される化合物を製造しにくいことがある。
化学式６で表示される化合物を製造する段階（Ｓ３００）、化学式７で表示される化合物を製造する段階（Ｓ４００）、及び化学式７ａで表示される化合物を製造する段階（Ｓ５００）は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、化学式７ａで表示される化合物を製造する段階であり得る。
本発明の一実施例によるシロドシン合成用中間体の製造方法によると、シロドシン合成用中間体の分離及び精製が容易であり、高圧の水素ガス、高価な酸化白金、パラジウム／カーボンを使わずに、安全性、効率及び価格競争力を高めることができる。さらに、シロドシン合成用中間体の鏡像体過剰率を高めることができる。
以下に、本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法について説明する。
図２は本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法の概略的なフローチャートである。
図２を参照すると、本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法は、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９５～９９．７％である化学式７ａで表示される化合物又はその有機塩基を、化学式８で表示される化合物、及び無機塩基の存在下で、Ｎ－アルキル化反応させ、光学活性のある有機酸と混合して、下記化学式９で表示される化合物を製造する段階（Ｓ６００）、及び下記化学式９で表示される化合物を強塩基、及び酸化剤の存在下で加水分解して、下記化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）を含む。
Figure 0007382713000011
前記化学式７ａ及び９のそれぞれにおいて、Ｒ１はＨ又は保護基であり、前記化学式８において、ＬＧは脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を示す。保護基は、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である。脱離基は、ヨード基、臭素基、塩素基、メタンスルホネート基、又はベンゼンスルホネート基である。
鏡像体過剰率（ｅｅ）が９５～９９．７％である化学式７ａで表示される化合物、化学式８で表示される化合物、及び無機塩基の存在下で、Ｎ－アルキル化反応をさせ、光学活性のある有機酸と混合して、化学式９で表示される化合物を製造する（Ｓ６００）。化学式７ａで表示される化合物の鏡像体過剰率が９５％未満であれば、鏡像体過剰率が９９．７％以上である化学式９で表示される化合物を製造しにくいことがある。
化学式９で表示される化合物を製造する段階（Ｓ６００）において、化学式７ａで表示される化合物及び化学式８で表示される化合物を、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、Ｎ－アルキル化反応させる。光学活性のある有機酸を用いて精製及び光学分割を進行して、ジアルキル化した不純物の含量が１％以下で、鏡像体過剰率が９９．７％以上である化学式９で表示される化合物を製造する。化学式９で表示される化合物の鏡像体過剰率が９９．７％未満であれば、最終的に得られる化学式１で表示される化合物の鏡像体過剰率が９９．７％未満となるから、高純度のシロドシンを得にくいことがある。
化学式９で表示される化合物を製造する段階（Ｓ６００）で、無機塩基は、アルカリ金属炭酸塩である。アルカリ金属炭酸塩は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸水素カリウムの少なくとも１種を含むことができる。
化学式９で表示される化合物を製造する段階（Ｓ６００）において、有機酸は、酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸及びリンゴ酸からなる群から選択された１以上であり、製造される化学式９で表示される化合物の鏡像体過剰率（ｅｅ）は９９．７％以上である。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノール、ブタノールなどの炭素数１～４のアルコール類、ジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ）、メチルピロリドン（ＮＭＰ）ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び水から選択される単一溶媒又はこれらの混合溶媒を使うことができる。光学活性のある有機酸は、酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸、及びリンゴ酸の少なくとも１種を含むことができる。より具体的に、有機酸は（Ｌ）－（＋）－酒石酸であり得る。有機酸として（Ｌ）－（＋）－酒石酸を使うとき、反応溶媒はエタノールを使うことができる。
化学式９で表示される化合物を強塩基及び酸化剤の存在下で加水分解して、化学式１で表示される化合物を製造する（Ｓ７００）。化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）は、脱塩化反応、脱保護反応、及び加水分解が同時に進行される段階である。化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）では、化学式９で表示される化合物、アルカリ金属水酸化物、及び酸化物の存在下で、脱塩化反応、脱保護反応、及び加水分解が遂行される。
化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）において、アルカリ金属水酸化物は、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの少なくとも１種を含むことができる。
化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）において、酸化剤は、例えば過炭酸ナトリウムであり得る。
本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法は、既存のシロドシンの製造に使われてきた、温度が急速に上昇すると爆発が発生する可能性がある過酸化水素の代わりに、家庭でも漂白剤として使用されている、環境に優しい過炭酸ナトリウムを使うことにより、既存の合成方法に比べ、反応過程での危険要素を減らして産業的に大量生産に相応しい。
化学式１で表示される化合物を製造する段階（Ｓ７００）において、反応溶媒を使うことができる。反応溶媒は、例えば水、水溶性有機溶媒又はこれらの混合溶媒であり得る。水溶性溶媒は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソブタノールなどの炭素数１～３のアルコール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、及びＮＭＰからなる群から選択された１種以上であり得る。例えば、化学式１で表示される化合物を製造する段階で、反応溶媒としてメタノール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合溶媒を使うことができる。
本発明の一実施例によるシロドシンの製造方法によると、価格競争力を高め、製造過程の危険要素を減らし、効率的な大量生産を容易にし、光学的に純粋な高純度のシロドシンを得ることができる。
以下、具体的な実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。下記の実施例は本発明の理解を助けるための例示に過ぎなく、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
化学式３の製造：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－アセチル－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
反応器に、アセチル－５－（２－アミノプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル１００ｇ、ジクロロメタン８００ｍｌ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート９４．２ｇを投入し、２５～３０℃で８時間撹拌した。反応完了後、精製水５００ｍｌを投入し、撹拌後に層分離して得た有機層に無水硫酸ナトリウムを投入し、３０分間撹拌してから濾過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－アセチル－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１４０．９ｇ（９９．８％）を得た。
1H NMR (DMSO) δ: 0.987(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.203(s, 9H), 2.185(s,3H), 2.586(d, J = 7.2Hz, 2H), 3.046(t, J = 7.6Hz, 2H), 3.563～3.599(m, 1H), 4.089(t, J = 8.4Hz, 2H), 6.765(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.257(s, 1H), 7.331(s, 1H)
化学式４の製造：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
反応器に、製造されたｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－アセチル－７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１４０ｇとメタノール７００ｍｌを加え、５～１０℃に冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム４０７．７ｍｌを滴加し、２５～３０℃で５時間撹拌した。反応液に精製水１１２０ｍｌを加え、０～５℃で３時間撹拌してから濾過し、乾燥してｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１１８．３ｇ（９６．３％）を得た。
1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456～2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445～3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H)
化学式６の製造：３－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－７－シアノインドリン－１－イル）プロピルベンゾエート
反応器に、製造されたｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１１５ｇ、３－ヨードプロピルベンゾエート１３２．８ｇ、炭酸ナトリウム４８．５ｇ、１８－クラウン－６１０ｇとＤＭＦ ５７５ｍｌを投入し、９５～１００℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過して減圧濃縮した後、エチルアセテート９２０ｍｌと精製水５７５ｍｌを投入し、撹拌後に層分離して得た有機層を減圧濃縮して３－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－７－シアノインドリン－１－イル）プロピルベンゾエート１６３．３ｇ（９２．３％）を得た。
1H NMR (DMSO) δ: 0.949(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.281(s, 9H), 1.951～2.044(m, 2H), 2.393～2.425(m, 2H), 2.878(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.479～3.542(m, 3H), 3.634(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.331(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.686(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.911(s, 1H), 7.008(s, 1H), 7.445～7.487 m, 2H), 7.590～7.634(m, 1H), 7.946～7.976(m, 2H);
実施例１：化学式７ａの製造（３－５－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩）
反応器に、製造された３－（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－７－シアノインドリン－１－イル）プロピルベンゾエート１６０ｇとクロロホルム８００ｍｌを投入し、３５％塩酸１２５．８ｇを徐々に滴加し、２５～３０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応液に精製水４８０ｍｌを投入し、炭酸ナトリウムで中和し、層分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムとカーボンで処理した後、濾過し、減圧濃縮した。
濃縮液にアセトン４８０ｍｌとＨ２Ｏ ４８０ｍｌを投入して溶解させた後、Ｌ－（＋）－酒石酸（３１．１ｇ）を投入し、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。得られた結晶にアセトン４８０ｍｌとＨ２Ｏ ４８０ｍｌを投入し、加温して溶解させた後、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。得られた結晶にアセトン８００ｍｌとＨ２Ｏ ８００ｍｌを投入し、加温して溶解させた後、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過し、乾燥して３－５－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩４１．６ｇを得た（２３．５％、ｅｅ値＝９５％以上）。
1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008～2.059(m, 2H), 2.456～2.508(m, 1H), 2.749～2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262～3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444～7.487(m, 2H), 7.586～7.630(m, 1H), 7.941～7.969(m, 2H);
化学式９の製造（３－７－シアノ－５－［（２Ｒ）－２－（２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩）
３－５－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩４０ｇ、アセトニトリル３２０ｍｌ、無水炭酸ナトリウム２０．６ｇ、２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルメタンスルホネート２６．９ｇを投入し、２４時間還流撹拌した。反応液を冷却し、濾過した後、減圧濃縮し、濃縮液に酢酸エチル４００ｍｌと精製水３２０ｍｌを加え、撹拌後に層分離し、有機層を減圧濃縮した。濃縮液にエタノール２４０ｍｌとＬ－（＋）－酒石酸１０．５ｇを加え、室温で５時間撹拌した後、濾過し、減圧乾燥して３－７－シアノ－５－［（２Ｒ）－２－（２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩４５．１ｇを得た（収率７９．３％、ｅｅ値＝９９．９７％以上）。
1H NMR (DMSO) δ: 1.10(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.992～2.059(m, 2H), 2.456～2.529(m, 3H), 2.886(t, J = 8.8Hz, 2H), 2.994～3.036(m, 1H), 3.352～3.458(m, 3H), 3.55(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.658(t, J = 7.6Hz, 2H), 4.276(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.338(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.641～4.708(m, 2H), 6.916～7.102(m, 6H), 7.459(t, J = 7.8, 2H), 7.604(t, J = 8.8Hz, 1H), 7.958(t, J = 11.6, 2H);
実施例２：シロドシンの製造（１－（３－ヒドロキシプロピル）－５－［（２Ｒ）－２－（２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド）
反応器に、３－７－シアノ－５－［（２Ｒ）－２－（２－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ）プロピル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩４５ｇ、メタノール２２５ｍｌ、ＤＭＳＯ １３５ｍｌを投入して溶解させた後、５Ｎ ＮａＯＨ ６１．５ｍｌを滴加し、２５～３０℃で３時間撹拌した後、過炭酸ナトリウム５７．９ｇを投入し、２５～３０℃で１２時間撹拌した。反応液に精製水２２５ｍｌを投入し、酢酸エチル４５０ｍｌで２回抽出して得た有機層を精製水２２５ｍｌ、飽和塩化ナトリウム水溶液２２５ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮液に酢酸エチル３１５ｍｌを加え、６０℃まで加温して溶解させた後、冷却し、２０～２５℃で５時間撹拌後に濾過してシロドシン２５．４ｇを得た（収率８３．５％、ｅｅ値＝９９．７％以上）。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.04(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.748～1.779(m, 2H), 2.483(dd, J = 13.2, 6.8Hz, 1H), 2.647(dd, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 2.891～3.017(m, 5H), 3.150(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.370(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.700(t, J = 5.6Hz, 2H) 4.037～4.080(m, 2H), 4.244～4.307(m, 2H), 6.427(bs, 1H), 6.766(bs, 1H), 6.877(t, J = 8.0Hz, 2H), 6.941～7.020(m, 3H), 7.142(s, 1H);
化学式４の製造：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｉｎ－ｓｉｔｕ反応）
反応器に、アセチル－５－（２－アミノプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル１００ｇ、ジクロロメタン８００ｍｌ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート９４．２ｇを投入し、２５～３０℃で８時間撹拌した後、減圧濃縮した。
濃縮液にメタノール７００ｍｌを加え、５～１０℃に冷却した後、５Ｎ水酸化ナトリウム４０７．７ｍｌを滴加し、２５～３０℃で５時間撹拌した。反応液に精製水１１２０ｍｌを加え、０～５℃で３時間撹拌した後、濾過し、乾燥してｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１１８．７ｇ（９５．８％）を得た。
1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456～2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445～3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H);
実施例３：化学式７ａの製造（３－５－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩）（Ｉｎ－ｓｉｔｕ反応）
反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－シアノインドリン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート１１５ｇ、３－ヨードプロピルベンゾエート１３２．８ｇ、炭酸ナトリウム４８．５ｇ、１８－クラウン－６ １０ｇとＤＭＦ ５７５ｍｌを投入し、９５～１００℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮した後、エチルアセテート９２０ｍｌと精製水５７５ｍｌを投入し、撹拌後に層分離して得た有機層を減圧した。
濃縮液にクロロホルム８００ｍｌを投入し、３５％塩酸１２５．８ｇを徐々に滴加し、２５～３０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応液に精製水４８０ｍｌを投入し、炭酸ナトリウムで中和した後、層分離して減圧濃縮した。
濃縮液にアセトン４８０ｍｌとＨ２Ｏ ４８０ｍｌを投入して溶解させた後、Ｌ－（＋）－酒石酸（３１．１ｇ）を投入し、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。得られた結晶にアセトン４８０ｍｌとＨ２Ｏ ４８０ｍｌを投入し、加温して溶解させた後、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過した。得られた結晶にアセトン８００ｍｌとＨ２Ｏ ８００ｍｌを投入し、加温して溶解させた後、２０～２５℃で１２時間撹拌してから濾過し、乾燥して３－５－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルプロピルベンゾエート（２Ｒ，３Ｒ）－酒石酸塩４４．７ｇを得た（２２．８％、ｅｅ値＝９５％以上）。
1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008～2.059(m, 2H), 2.456～2.508(m, 1H), 2.749～2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262～3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444～7.487(m, 2H), 7.586～7.630(m, 1H), 7.941～7.969(m, 2H);
以上に説明したように、本発明は高価な酸化白金、パラジウム／カーボンを使わず、価格競争力が高い。また、大量生産に、爆発などの事故危険性がある高圧の水素ガスと過酸化水素を使わない。さらに、合成過程で生成される中間体の分離及び精製が容易であるため、９９．７％以上の高い鏡像体過剰率のシロドシンをより容易に得ることができる。
以上、添付図面に基づいて本発明の実施例を説明したが、本発明が属する技術分野で通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想又は必須の特徴を変更することなく他の具体的な形態を実施可能であることが理解可能であろう。したがって、以上で記述した実施例は全ての面で例示的なもので、限定的ではないものと理解しなければならない。

Claims (10)

  1. 下記化学式２で表示される化合物のＮＨ２位置に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を導入して、下記化学式３で表示される化合物を製造する段階と、
    下記化学式３で表示される化合物を、強塩基の存在下で加水分解して、下記化学式４で表示される化合物を製造する段階と、
    下記化学式４で表示される化合物及び下記化学式５で表示される化合物を、塩基及び触媒の存在下でＮ－アルキル化反応させて、下記化学式６で表示される化合物を製造する段階と、
    下記化学式６で表示される化合物を脱保護反応させて、下記化学式７で表示される化合物を製造する段階と、
    下記化学式７で表示される化合物を、光学活性のある酒石酸と混合して、光学的に純粋な下記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式７ａで表示されるシロドシン合成用中間体の製造方法であって、
    前記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階において、
    鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ：ｅｅ）は９５％以上かつ９９．７％以下である、前記製造方法。
    Figure 0007382713000012
    Figure 0007382713000013
     （前記化学式５～７ａのそれぞれにおいて、Ｒ１はＨ又は保護基であり、
    前記化学式５において、ＬＧは脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ）を示す。）
  2. 前記化学式３で表示される化合物を製造する段階において、
    前記化学式２で表示される化合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートと反応させる、請求項１に記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  3. 前記化学式４で表示される化合物を製造する段階において、
    前記強塩基はアルカリ金属水酸化物である、請求項１又は２に記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  4. 前記化学式３で表示される化合物を製造する段階及び前記化学式４で表示される化合物を製造する段階は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、前記化学式４で表示される化合物を製造する、請求項１～３のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  5. 前記化学式６で表示される化合物を製造する段階において、
    前記塩基はアルカリ金属炭酸塩又は有機塩基である、請求項１～４のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  6. 前記化学式６で表示される化合物を製造する段階において、
    前記触媒は相転移触媒である、請求項１～５のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  7. 前記化学式７で表示される化合物を製造する段階は、酸の条件下で脱保護反応することによって行う、請求項１～６のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  8. 前記化学式６で表示される化合物を製造する段階、前記化学式７で表示される化合物を製造する段階及び前記化学式７ａで表示される化合物を製造する段階は、単一の容器での連続工程（Ｉｎ－Ｓｉｔｕ；その場工程）で進行して、前記化学式７ａで表示される化合物を製造する、請求項１～７のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  9. 前記保護基が、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であり、
    前記脱離基が、ヨード基、臭素基、塩素基、メタンスルホネート基、又はベンゼンスルホネート基である、請求項１～８のいずれかに記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
  10. 前記相転移触媒が、テトラブチルアンモニウム臭化物、１８－クラウン－６、テトラブチルアンモニウムヨウ化物、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、及びテトラメチルアンモニウムクロリドの少なくとも１種を含む、請求項６に記載のシロドシン合成用中間体の製造方法。
JP2018215238A 2018-07-04 2018-11-16 シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法 Active JP7382713B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180077379A KR102163068B1 (ko) 2018-07-04 2018-07-04 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법
KR10-2018-0077379 2018-07-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020007291A JP2020007291A (ja) 2020-01-16
JP2020007291A5 JP2020007291A5 (ja) 2021-07-26
JP7382713B2 true JP7382713B2 (ja) 2023-11-17

Family

ID=69150734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018215238A Active JP7382713B2 (ja) 2018-07-04 2018-11-16 シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP7382713B2 (ja)
KR (1) KR102163068B1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104974072A (zh) 2014-04-10 2015-10-14 江苏和成新材料有限公司 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN107056675A (zh) 2017-05-10 2017-08-18 浙江天宇药业股份有限公司 一种西洛多辛及其中间体的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944402A (en) 1957-08-29 1960-07-12 Eaton Mfg Co Variable reactor hydraulic torque converter
US5049013A (en) 1990-11-19 1991-09-17 General Signal Corporation Mixer apparatus
DE122010000031I1 (de) * 1992-12-02 2010-10-21 Kissei Pharmaceutical Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
JP4634560B2 (ja) 2000-01-14 2011-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
ATE508113T1 (de) * 2004-10-27 2011-05-15 Kissei Pharmaceutical Indolinverbindung und verfahren zu deren herstellung
WO2011124704A1 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 Ratiopharm Gmbh Process for preparing an intermediate for silodosin
WO2012131710A2 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Panacea Biotec Ltd Novel process for the synthesis of indoline derivatives
KR101744046B1 (ko) * 2014-09-01 2017-06-08 (주)다산메디켐 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104974072A (zh) 2014-04-10 2015-10-14 江苏和成新材料有限公司 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN107056675A (zh) 2017-05-10 2017-08-18 浙江天宇药业股份有限公司 一种西洛多辛及其中间体的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
鈴木 啓介，天然有機化合物の合成戦略，岩波書店，2007年，第２５０～２５７頁

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020007291A (ja) 2020-01-16
KR20200004492A (ko) 2020-01-14
KR102163068B1 (ko) 2020-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020147861A1 (zh) 一种β-三氟甲基酰胺类化合物的电化学制备方法
ES2542237T3 (es) Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo
JP6068569B2 (ja) シロドシンの製造方法および中間体
JP2005247828A (ja) 光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法
WO2019036441A1 (en) PROCESSES FOR PREPARING NIRAPARIB AND INTERMEDIATES THEREOF
HUE032484T2 (en) Process for the preparation of an intermediate compound for drug synthesis
JP7113098B2 (ja) ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
JP7382713B2 (ja) シロドシン合成用中間体の製造方法及びこれを用いたシロドシンの製造方法
KR102114323B1 (ko) 광학활성 1-(인돌린-5-일)프로판-2-올 유도체의 제조방법
JP2010090031A (ja) 二環性プロリン化合物の製造方法
CN111233866B (zh) 托法替尼或其盐的制备方法
JP2008540640A (ja) Ｎ（５）−エチルグルタミンの製造方法
CN111989316B (zh) 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
WO2022014414A1 (ja) 光学活性な化合物の製造方法
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
WO2017043626A1 (ja) 光学活性４－カルバモイル－２，６－ジメチルフェニルアラニン誘導体の製造法
JP2002255920A (ja) スルファモイル置換フェネチルアミン誘導体の製造方法
JP2004231521A (ja) ３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法
JP7320113B2 (ja) ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
JP7568642B2 (ja) 置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
KR101628946B1 (ko) 실로도신의 개선된 제조방법
TWI844663B (zh) 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法
JP7292517B2 (ja) オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体
WO2020092693A1 (en) Method for synthesizing d3 dopamine receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210412

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210412

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20210412

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220303

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220329

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220629

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20220829

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230214

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230515

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230714

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230814

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231031

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231107

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7382713

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150