JP4634560B2 - 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な、一般式
【０００２】
【化７】
【０００３】
（式中のＲ1は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ2はシアノ基またはカルバモイル基である）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法およびその製造中間体として有用な、一般式
【０００４】
【化８】
【０００５】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体および、一般式
【０００６】
【化９】
【０００７】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体に関するものである。
【０００８】
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難症治療剤として有用な（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル］インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル］インドール−７−カルボキサミドおよびそれらの７−ニトリル誘導体（特開平６−２２００１５号公報、特開平７−３３０７２６号公報）の製造原料として有用である前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体として有用な、前記一般式（II）または(III)で表されるインドリン誘導体に関するものである。
【０００９】
【従来の技術】
排尿困難症治療剤として有用な光学活性な上記化合物の製造方法は種々検討されているが、本発明の如く、不斉合成を利用して得た製造原料を用いた製造方法は未だ報告されていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な立体配置を有する前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の効率的な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法につき鋭意検討した結果、一般式
【００１２】
【化１０】
【００１３】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を得、一般式
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（式中のＲ3は水素原子または水酸基である）で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、接触還元を行い、所望により、その塩に変換することにより、一般式
【００１８】
【化１３】
【００１９】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩を立体選択的かつ簡便に製造することができることを見出し、本発明をなすに至った。
【００２０】
本発明を以下に詳細に説明する。即ち、本発明の前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法は、前記一般式（II）で表されるインドリン誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、通常前記一般式（II）の化合物に対して等モル〜１０倍モルの炭酸カリウムおよび同じく等モル〜１０倍モルの過酸化水素を用いて、室温〜８０℃で約１〜２４時間処理し、前記一般式（III）で表されるインドリン誘導体に誘導し、各種アルコール溶媒またはテトラヒドロフラン中、通常前記一般式（III）の化合物に対して等モル〜２倍モルの前記一般式（IV）で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、酸化白金等の金属触媒を用いて常法に従い接触還元し、所望に応じて、常法に従い、医薬品の製造原料として許容される塩に変換することにより実施することができる。
【００２１】
得られた前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体は、例えば、Ｌ−酒石酸を用いてアセトン、イソプロパノールまたはメタノール若しくはそれらの混合有機溶媒と水との混合溶媒（容量比で４：１〜１：４）から再結晶することにより精製することができる。
【００２２】
本発明の前記一般式（II）および（III）の化合物において水酸基の保護基とは、ケトン誘導体への変換反応や不斉誘導において悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、アルアルキル基およびアロイル基を挙げることができる。前記アルアルキル基とはフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたメチル基を表し、アロイル基とはフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたカルボニル基を表す。
【００２３】
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状または枝分かれ状の炭素数１〜６のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基、ニトロ基およびシアノ基を挙げることができる。
【００２４】
本発明の前記一般式（II）で表される化合物は、例えば、インドリンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、一般式
【００２５】
【化１４】
【００２６】
（式中のＲは水酸基の保護基である）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、一般式
【００２７】
【化１５】
【００２８】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行い、一般式
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるホルミル化合物を製造し、酢酸アンモニウムの存在下、ニトロエタンと反応させて、一般式
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるニトロオレフィン化合物を得た後、テトラヒドロフラン−エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応を行い、一般式
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行うことにより、一般式
【００３５】
【化１９】
【００３６】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造し、更にエタノール等の有機溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させた後、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、無水酢酸およびピリジンの存在下に反応させ、所望により、エタノールやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基で処理し、所望により、水酸基の保護基を除去するか、水酸基に保護基を導入することにより製造することができる。
【００３７】
また、前記一般式（I）で表される化合物は、例えば、特開平６−２２００１５号公報または特開平７−３３０７２６号公報記載の方法と同様にして、一般式
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（式中のＸは脱離基である）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、得られた一般式
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、所望に応じて、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、インドリン環を酸化した後、所望により、水酸基の保護基を除去することにより、排尿困難症治療剤として有用な前記化合物へ誘導することができる。
【００４２】
このように、本発明の製造方法に従い、本発明の前記一般式（II）で表されるインドリン誘導体から本発明の前記一般式（III）で表されるインドリン誘導体を経由して簡便な操作により立体選択的に医薬品の製造原料として有用な前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００４３】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
参考例１
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩
安息香酸２６．８ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン３０．６ｍＬおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン２２．０ｍＬを加え、室温で一夜、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物にインドリン２３．６ｍＬおよびトリエチルアミン３０．６ｍＬを加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアセトン３５０ｍＬに溶かし、攪拌下に濃塩酸２０ｍＬを滴下し、そのまま一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、乾燥して、淡褐色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩４０．２ｇを得た。
【００４５】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.35-2.5 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m)
【００４６】
参考例２
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６２．５ｍＬに、氷冷攪拌下、オキシ塩化リン１８．８ｍＬを約１０分間で滴下し、３０分間攪拌した。混合物に１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩３１．８ｇを少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ３０分間攪拌し、炭酸ナトリウムで中和した後、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、褐色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン３２．７ｇを得た。
【００４７】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.0-2.2 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=8.5Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.43 (2H, t, J=6.2Hz), 6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.66 (1H, s)
【００４８】
参考例３
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン３２．７ｇをニトロエタン２６．５ｍＬに溶かし、酢酸アンモニウム１０．７ｇを加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロパノール２５０ｍＬに懸濁させ、接種して一夜攪拌した。析出した結晶を濾取後、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、赤色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン２５．６ｇを得た。
【００４９】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.05-2.15 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m)
【００５０】
参考例４
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
水素化ホウ素ナトリウム１４．４ｇを氷冷下、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬおよび乾燥エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン５０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水３５０ｍＬに注ぎ、５０％（Ｖ／Ｖ）酢酸水溶液を加えてｐＨ＝４として１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、赤褐色油状の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５０．１ｇを得た。
【００５１】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51 (3H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.15-3.25 (3H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 6.85 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５２】
参考例５
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
氷冷下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８６ｍＬにオキシ塩化リン３６．２ｍＬを約２０分間かけて滴下し、約３０分間氷冷下で攪拌した。混合物に１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン６７．８ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５７ｍＬ溶液を約３５分間かけて滴下し、５０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水８７０ｍＬ中に少しずつ撹拌しながら滴下し、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、水およびメタノールで順次洗浄した後、乾燥して、黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５８．８ｇを得た。
【００５３】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.54 (3H, d, J=6.6Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 3.0-3.1 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=7.7, 14.2Hz), 3.6-3.7 (4H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.22 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.94 (1H, s)
【００５４】
実施例１
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン１１０ｇを１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩２３．２ｇ、ピリジン８４．２ｍＬを加え、５０℃で１時間撹拌した。無水酢酸５２．５ｍＬをゆっくり加え、そのまま５０℃で０．５時間撹拌後、３時間加熱還流した。反応混合物に水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１モル／Ｌ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン１００ｍＬに溶かし、イソプロパノール５００ｍＬを加え、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトン／イソプロパノール（２／９）で洗浄した後、乾燥して、淡黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル)−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン６８．３ｇを得た。
【００５５】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (3H, d, J=6.7Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=6.2, 14.3Hz), 2.9-3.0 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=7.8, 14.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 6.89 (1H, brs), 6.93 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５６】
実施例２
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５０．０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム３５．１ｇを加えた後、３０％過酸化水素水２５．９ｍＬを室温で少しずつ加えてから、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し，炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３５０ｍｅｓｈ，７５０ｇ，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／１）により精製して、粗結晶３３．４ｇを得た。得られた粗結晶を酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、ヘキサン２５０ｍＬを少しずつ加えた後、接種し、一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下４０℃で一夜乾燥して、淡黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン２７．５ｇを得た。
【００５７】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.16 (3H, s) 2.1-2.2 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.94 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５８】
実施例３
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−オキソプロピル）インドリン
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリンを用いて実施例２と同様に処理して、７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−オキソプロピル）インドリンを得た。
【００５９】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.75-1.9 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.9-3.1 (3H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 5.83 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.15 (1H, brs)
【００６０】
実施例４
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノインドリンＬ−酒石酸塩
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン３．３４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かし、Ｌ−２−フェニルグリシノール１．２６５ｇを加えた後、酸化白金３４ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。得られたジアステレオマー比３．８：１の混合物をエタノール５０ｍＬに溶かし、３モル／Ｌ塩酸３．１ｍＬおよび１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトン３８ｍＬに溶かし、Ｌ−酒石酸１．３１５ｇの水３８ｍＬ溶液を少しづつ加えて放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄した。得られた結晶をアセトン／水（１／１）７０ｍＬに加熱溶解し、活性炭０．２ｇを加え、熱時活性炭をろ去し、ろ液を室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄した。得られた結晶をアセトン／水（１／１）７０ｍＬに加熱溶解し、そのまま室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄し、減圧下乾燥して、光学純度９７．６％ｅｅの（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノインドリンＬ−酒石酸塩１．５４ｇを得た。
【００６１】
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m)
【００６２】
実施例５
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル)−５−（２−オキソプロピル) インドリン１．３８ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、（Ｒ）−２−フェニルエチルアミン０．６４ｍＬおよびピリジニウムｐ−トルエンスルフォナート２５ｍｇを加えて室温で１時間撹拌した後、酸化白金１３ｍｇを加え、６０℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、９２％ｄｅのジアステレオマー混合物５７４ｍｇを得た。得られたジアステレオマー混合物４７２ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、２モル／Ｌ塩酸１．２４ｍＬおよび１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、７０℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．２４ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜３０／１）で精製した後、酢酸エチルより結晶化して、１００％ｅｅの（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン１９０ｍｇを得た。
【００６３】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J=8.1, 13.5 Hz), 2.62 (1H, dd, J=5.1, 13.5 Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.74 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.18 (1H, brs)
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な、一般式
【０００２】
【化７】
【０００３】
（式中のＲ1は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｒ2はシアノ基またはカルバモイル基である）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法およびその製造中間体として有用な、一般式
【０００４】
【化８】
【０００５】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体および、一般式
【０００６】
【化９】
【０００７】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体に関するものである。
【０００８】
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難症治療剤として有用な（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル］インドリン−７−カルボキサミド、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオルエトキシ）フェノキシ］エチルアミノ］プロピル］インドール−７−カルボキサミドおよびそれらの７−ニトリル誘導体（特開平６−２２００１５号公報、特開平７−３３０７２６号公報）の製造原料として有用である前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体として有用な、前記一般式（II）または(III)で表されるインドリン誘導体に関するものである。
【０００９】
【従来の技術】
排尿困難症治療剤として有用な光学活性な上記化合物の製造方法は種々検討されているが、本発明の如く、不斉合成を利用して得た製造原料を用いた製造方法は未だ報告されていない。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品の製造原料として有用な立体配置を有する前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の効率的な製造方法およびその製造中間体を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明者らは、前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩の製造方法につき鋭意検討した結果、一般式
【００１２】
【化１０】
【００１３】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を炭酸カリウムの存在下、過酸化水素で処理し、一般式
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表されるインドリン誘導体を得、一般式
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（式中のＲ3は水素原子または水酸基である）で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、接触還元を行い、所望により、その塩に変換することにより、一般式
【００１８】
【化１３】
【００１９】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される光学活性なインドリン誘導体またはその塩を立体選択的かつ簡便に製造することができることを見出し、本発明をなすに至った。
【００２０】
本発明を以下に詳細に説明する。即ち、本発明の前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体の製造方法は、前記一般式（II）で表されるインドリン誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、通常前記一般式（II）の化合物に対して等モル〜１０倍モルの炭酸カリウムおよび同じく等モル〜１０倍モルの過酸化水素を用いて、室温〜８０℃で約１〜２４時間処理し、前記一般式（III）で表されるインドリン誘導体に誘導し、各種アルコール溶媒またはテトラヒドロフラン中、通常前記一般式（III）の化合物に対して等モル〜２倍モルの前記一般式（IV）で表される光学活性なアミン化合物と反応させた後、酸化白金等の金属触媒を用いて常法に従い接触還元し、所望に応じて、常法に従い、医薬品の製造原料として許容される塩に変換することにより実施することができる。
【００２１】
得られた前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体は、例えば、Ｌ−酒石酸を用いてアセトン、イソプロパノールまたはメタノール若しくはそれらの混合有機溶媒と水との混合溶媒（容量比で４：１〜１：４）から再結晶することにより精製することができる。
【００２２】
本発明の前記一般式（II）および（III）の化合物において水酸基の保護基とは、ケトン誘導体への変換反応や不斉誘導において悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、アルアルキル基およびアロイル基を挙げることができる。前記アルアルキル基とはフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたメチル基を表し、アロイル基とはフェニル基、ナフチル基等の置換基を有していてもよいアリール基により置換されたカルボニル基を表す。
【００２３】
前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の直鎖状または枝分かれ状の炭素数１〜６のアルコキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基、ニトロ基およびシアノ基を挙げることができる。
【００２４】
本発明の前記一般式（II）で表される化合物は、例えば、インドリンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、一般式
【００２５】
【化１４】
【００２６】
（式中のＲは水酸基の保護基である）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、一般式
【００２７】
【化１５】
【００２８】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行い、一般式
【００２９】
【化１６】
【００３０】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるホルミル化合物を製造し、酢酸アンモニウムの存在下、ニトロエタンと反応させて、一般式
【００３１】
【化１７】
【００３２】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表されるニトロオレフィン化合物を得た後、テトラヒドロフラン−エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応を行い、一般式
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの存在下にビルスマイヤー反応を行うことにより、一般式
【００３５】
【化１９】
【００３６】
（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を製造し、更にエタノール等の有機溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させた後、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、無水酢酸およびピリジンの存在下に反応させ、所望により、エタノールやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水酸化カリウムや水酸化ナトリウム等の塩基で処理し、所望により、水酸基の保護基を除去するか、水酸基に保護基を導入することにより製造することができる。
【００３７】
また、前記一般式（I）で表される化合物は、例えば、特開平６−２２００１５号公報または特開平７−３３０７２６号公報記載の方法と同様にして、一般式
【００３８】
【化２０】
【００３９】
（式中のＸは脱離基である）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、得られた一般式
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、所望に応じて、パラジウム炭素等の金属触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、インドリン環を酸化した後、所望により、水酸基の保護基を除去することにより、排尿困難症治療剤として有用な前記化合物へ誘導することができる。
【００４２】
このように、本発明の製造方法に従い、本発明の前記一般式（II）で表されるインドリン誘導体から本発明の前記一般式（III）で表されるインドリン誘導体を経由して簡便な操作により立体選択的に医薬品の製造原料として有用な前記一般式（I）で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【００４３】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４４】
参考例１
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩
安息香酸２６．８ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン３０．６ｍＬおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン２２．０ｍＬを加え、室温で一夜、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物にインドリン２３．６ｍＬおよびトリエチルアミン３０．６ｍＬを加え、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアセトン３５０ｍＬに溶かし、攪拌下に濃塩酸２０ｍＬを滴下し、そのまま一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後、乾燥して、淡褐色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩４０．２ｇを得た。
【００４５】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.35-2.5 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m)
【００４６】
参考例２
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６２．５ｍＬに、氷冷攪拌下、オキシ塩化リン１８．８ｍＬを約１０分間で滴下し、３０分間攪拌した。混合物に１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）インドリン塩酸塩３１．８ｇを少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ３０分間攪拌し、炭酸ナトリウムで中和した後、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、褐色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン３２．７ｇを得た。
【００４７】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.0-2.2 (2H, m), 3.05 (2H, t, J=8.5Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.43 (2H, t, J=6.2Hz), 6.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.6 (5H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.66 (1H, s)
【００４８】
参考例３
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−ホルミルインドリン３２．７ｇをニトロエタン２６．５ｍＬに溶かし、酢酸アンモニウム１０．７ｇを加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をイソプロパノール２５０ｍＬに懸濁させ、接種して一夜攪拌した。析出した結晶を濾取後、冷イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、赤色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン２５．６ｇを得た。
【００４９】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.05-2.15 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=8.5Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m)
【００５０】
参考例４
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
水素化ホウ素ナトリウム１４．４ｇを氷冷下、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬおよび乾燥エタノール５０ｍＬに懸濁させ、１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロペニル）インドリン５０ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍＬ溶液を滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水３５０ｍＬに注ぎ、５０％（Ｖ／Ｖ）酢酸水溶液を加えてｐＨ＝４として１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、赤褐色油状の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５０．１ｇを得た。
【００５１】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.51 (3H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (3H, m), 3.15-3.25 (3H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.39 (1H, d, J=8.0Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0Hz), 6.85 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５２】
参考例５
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
氷冷下、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８６ｍＬにオキシ塩化リン３６．２ｍＬを約２０分間かけて滴下し、約３０分間氷冷下で攪拌した。混合物に１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリン６７．８ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５７ｍＬ溶液を約３５分間かけて滴下し、５０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水８７０ｍＬ中に少しずつ撹拌しながら滴下し、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、水およびメタノールで順次洗浄した後、乾燥して、黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５８．８ｇを得た。
【００５３】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.54 (3H, d, J=6.6Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J=6.4, 14.2Hz), 3.0-3.1 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J=7.7, 14.2Hz), 3.6-3.7 (4H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.65-4.75 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.22 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 9.94 (1H, s)
【００５４】
実施例１
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−ホルミル−５−（２−ニトロプロピル）インドリン１１０ｇを１５０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩２３．２ｇ、ピリジン８４．２ｍＬを加え、５０℃で１時間撹拌した。無水酢酸５２．５ｍＬをゆっくり加え、そのまま５０℃で０．５時間撹拌後、３時間加熱還流した。反応混合物に水５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１モル／Ｌ塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン１００ｍＬに溶かし、イソプロパノール５００ｍＬを加え、接種して一夜撹拌した。析出した結晶を濾取後、アセトン／イソプロパノール（２／９）で洗浄した後、乾燥して、淡黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル)−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン６８．３ｇを得た。
【００５５】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.53 (3H, d, J=6.7Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=6.2, 14.3Hz), 2.9-3.0 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=7.8, 14.3Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 6.89 (1H, brs), 6.93 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５６】
実施例２
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−ニトロプロピル）インドリン５０．０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬに溶かし、炭酸カリウム３５．１ｇを加えた後、３０％過酸化水素水２５．９ｍＬを室温で少しずつ加えてから、５０℃で一夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し，炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：３５０ｍｅｓｈ，７５０ｇ，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３〜２／１）により精製して、粗結晶３３．４ｇを得た。得られた粗結晶を酢酸エチル１０ｍＬに溶かし、ヘキサン２５０ｍＬを少しずつ加えた後、接種し、一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後、減圧下４０℃で一夜乾燥して、淡黄色結晶の１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン２７．５ｇを得た。
【００５７】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.16 (3H, s) 2.1-2.2 (2H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.6-3.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 6.94 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m)
【００５８】
実施例３
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−オキソプロピル）インドリン
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−ニトロプロピル）インドリンを用いて実施例２と同様に処理して、７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−オキソプロピル）インドリンを得た。
【００５９】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.75-1.9 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.9-3.1 (3H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.7-3.8 (2H, m), 5.83 (1H, brs), 6.56 (1H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.15 (1H, brs)
【００６０】
実施例４
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノインドリンＬ−酒石酸塩
１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノ−５−（２−オキソプロピル）インドリン３．３４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かし、Ｌ−２−フェニルグリシノール１．２６５ｇを加えた後、酸化白金３４ｍｇを加え、水素雰囲気下、５０℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。得られたジアステレオマー比３．８：１の混合物をエタノール５０ｍＬに溶かし、３モル／Ｌ塩酸３．１ｍＬおよび１０％パラジウム炭素５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃常圧で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトン３８ｍＬに溶かし、Ｌ−酒石酸１．３１５ｇの水３８ｍＬ溶液を少しづつ加えて放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄した。得られた結晶をアセトン／水（１／１）７０ｍＬに加熱溶解し、活性炭０．２ｇを加え、熱時活性炭をろ去し、ろ液を室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄した。得られた結晶をアセトン／水（１／１）７０ｍＬに加熱溶解し、そのまま室温で放置した。析出した結晶をろ取し、アセトン／水（１／１）で洗浄し、減圧下乾燥して、光学純度９７．６％ｅｅの（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−７−シアノインドリンＬ−酒石酸塩１．５４ｇを得た。
【００６１】
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.08 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.4 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.8-3.9 (2H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m)
【００６２】
実施例５
（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン
７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル)−５−（２−オキソプロピル) インドリン１．３８ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、（Ｒ）−２−フェニルエチルアミン０．６４ｍＬおよびピリジニウムｐ−トルエンスルフォナート２５ｍｇを加えて室温で１時間撹拌した後、酸化白金１３ｍｇを加え、６０℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンより結晶化して、９２％ｄｅのジアステレオマー混合物５７４ｍｇを得た。得られたジアステレオマー混合物４７２ｍｇをエタノール５ｍＬに溶かし、２モル／Ｌ塩酸１．２４ｍＬおよび１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、７０℃常圧で水素雰囲気下、一夜撹拌した。不溶物をろ去し、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．２４ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５０／１〜３０／１）で精製した後、酢酸エチルより結晶化して、１００％ｅｅの（Ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−７−カルバモイル−１−（３−ヒドロキシプロピル）インドリン１９０ｍｇを得た。
【００６３】
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.75-1.9 (2H, m), 2.41 (1H, dd, J=8.1, 13.5 Hz), 2.62 (1H, dd, J=5.1, 13.5 Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.74 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.18 (1H, brs)
Claims (6)
- 一般式
- 一般式
- 一般式
- 水酸基の保護基がアルアルキル基またはアロイル基である請求項１記載の製造方法。
- 水酸基の保護基がアルアルキル基またはアロイル基である請求項２記載のインドリン誘導体。
- 水酸基の保護基がアルアルキル基またはアロイル基である請求項３記載のインドリン誘導体。
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