CN109574903A - 一种制备西洛多辛中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备西洛多辛中间体的方法，包括如下步骤：S1、将5‑溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；S4、将物质C的溶液、N‑溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种制备西洛多辛中间体的方法。
背景技术
西洛多辛是日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺素受体拮抗剂，对于良性前列腺增生有关的排尿障碍有非常好的治疗效果。
目前关于西洛多辛的合成主要是由化合物1所述的中间体经多步反应合成，如反应式一所示。
关于西洛多辛中间体化合物1的合成路线比较多，文献报道主要有以下几种：一是日本专利JP2001199956报道了以苯甲酸、吲哚啉等为起始原料的合成路线，如反应式二所示。
该路线较长，收率低，产生的磷化物对环境影响大，不适合批量化工业生产。
二是专利WO2011/030356报道了以D-丙氨酸为起始原料直接合成目标手性化合物，路线图如反应式三所示。
以上路线为工业优选路线，但是该路线的起始原料较为昂贵，各步收率较低，尤其是傅克反应且傅克反应过程中会发生消旋化反应。
三是中国专利CN106045895A报道了以2-氯丙酰氯(2-氯丙酰溴或2-溴丙酰溴)为起始原料的合成路线，如反应式四所示。
其中，R＝苄基，炔丙基，丙烯基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基等。
该路线在路线的设计上虽然较为新颖，但是该路线总收率低，在叠氮化反应时，工业生产存在安全隐患，除此之外在叠氮化合物还原成胺化物时用的是钯-硫酸钡作催化剂，成本较高。
综上所述，目前关于西洛多辛中间体化合物1的合成或是因为生产污染较为严重，或是生产收率导致生产成本高，或是因为使用了价格昂贵的化学试剂等原因难以实现工业化生产，因此发展绿色、环保、可操作性强的合成西洛多辛中间体化合物1的制备方法具有广阔的前景。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种制备西洛多辛中间体的方法，本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
本发明提出的一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
优选地，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯。
优选地，S1中，升温为油浴升温。
优选地，S1中，保温的温度为110-130℃。
优选地，S1中，保温的时间为10-12h。
优选地，S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为8-12：9-13。
优选地，S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为18-22：13-17。
优选地，在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1-3：2-4。
优选地，S2的具体方法为：将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B。
优选地，S2中，物质A的溶液的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
优选地，S2中，催化剂为2,2-联吡啶。
优选地，S2中，升温为油浴升温。
优选地，S2中，保温的温度为50-90℃。
优选地，S2中，保温的时间为18-22h。
优选地，S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤。
优选地，S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：1-5。
优选地，S2中，物质A与溴丙酮的重量比为18-22：9-13。
优选地，S2中，物质A与催化剂的重量比为18-22：7-11。
优选地，S3的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质B的溶液、催化剂混合，升温回流，降温，一次纯化，干燥浓缩，得反应物；在0-5℃的温度下，将反应物与还原剂混合，保温，降温，二次纯化，干燥浓缩得到物质C。
优选地，S3中，物质B的溶液的溶剂为甲苯。
优选地，S3中，催化剂选自对甲苯磺酸、三氯化铝、醋酸中的至少一种。
优选地，S3中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种。
优选地，S3中，升温为油浴升温。
优选地，S3中，回流的时间为10-12h。
优选地，S3中，保温的时间为9-11h。
优选地，S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3-7。
优选地，S3中，物质B与催化剂的重量比为18-22：13-17。
优选地，S3中，物质B与还原剂的重量比为18-22：7-11。
优选地，S3中，还原剂与还原剂溶剂的重量比为7-11：95-105。
优选地，S4的具体方法为：将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得物质D。
优选地，S4中，物质C的溶液的溶剂为二氯甲烷。
优选地，S4中，回流的温度为30-40℃。
优选地，S4中，回流的时间为5-6h。
优选地，S4中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤。
优选地，S4中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯。
优选地，S4中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷。
优选地，S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3-7。
优选地，S4中，物质C与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为3-7：1-3。
优选地，S4中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的质量体积(g/ml)比为1-3：3-7。
优选地，S5的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质D的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F。
优选地，S5中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺。
优选地，S5中，保温的温度为60-90℃。
优选地，S5中，保温的时间为5-6h。
优选地，S5中，采用二氯甲烷进行溶解。
优选地，S5中，采用水和浓氨水进行洗涤。
优选地，S5中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：2-6。
优选地，S5中，物质E与氰化亚铜的重量比为8-12：0.5-3。
优选地，S6的具体方法为：将物质E的溶液、催化剂混合，氮气置换1-5次，氢气置换1-5次，升压搅拌，升温，保温，降温，过滤，浓缩，成酒石酸盐，烘干得到西洛多辛中间体。
优选地，S6中，物质E的溶液的溶剂为甲醇。
优选地，S6中，催化剂为Pd/C。
优选地，S6中，升压至1.5-2.0MPa。
优选地，S6中，保温的温度为50-100℃。
优选地，S6中，保温的时间为2-3h。
优选地，S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：8-12。
优选地，S3中，一次纯化的具体操作为：将降温后的反应液与冰水混合物混合，分层，水层用甲苯萃取1-5次，合并有机层，用水进行洗涤。
优选地，S3中，二次纯化的具体操作为：将与还原剂反应后的反应物与冰水混合物混合，分层，水层用二氯甲烷萃取1-5次，合并有机层，用水进行洗涤。
优选地，S6中，物质E与催化剂的重量比为8-12：0.1-0.5。
上述降温的温度均为室温。
上述在干燥的操作中，均采用无水硫酸钠进行干燥。
上述步骤3中，回流的温度不作限定，达到回流的状态即可。
上述步骤6中，不限定催化剂Pd/C中Pd与C的重量比，根据具体情况进行选择即可。
本发明的起始原料容易得到，价格便宜，各步反应的条件温和，设备要求低，生成的中间物质性质稳定，提高了西洛多辛中间体的纯度。本发明制备方法简单，收率高，能耗少，绿色环保，制备的西洛多辛中间体质量好，适合于大规模工业化生产。
附图说明
图1为本发明制备西洛多辛中间的方法的合成路线图；其中，1为5-溴吲哚啉的结构式，2为物质A的结构式，3为物质B的结构式，4为物质C的结构式，5为物质D的结构式，6为物质E的结构式，7为西洛多辛中间体的结构式。
具体实施方式
参照图1，本发明提供的一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
实施例2
一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为110℃；
S1中，保温的时间为12h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为8：13；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为18：17；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1：4。
实施例3
一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为130℃；
S1中，保温的时间为10h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为12：9；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为22：13；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为3：2；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S2中，催化剂为2,2-联吡啶；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为50℃；
S2中，保温的时间为22h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：1；
S2中，物质A与溴丙酮的重量比为22：9；
S2中，物质A与催化剂的重量比为22：7；
S3的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质B的溶液、催化剂混合，升温回流，降温，一次纯化，干燥浓缩，得反应物；在5℃的温度下，将反应物与还原剂混合，保温，降温，二次纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为甲苯；
S3中，催化剂为三氯化铝；
S3中，还原剂为硼氢化钠；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，回流的时间为10h；
S3中，保温的时间为9h；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：7；
S3中，物质B与催化剂的重量比为18：17；
S3中，物质B与还原剂的重量比为22：7；
S3中，还原剂与还原剂溶剂的重量比为11：95；
S4的具体方法为：将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，回流的温度为40℃；
S4中，回流的时间为5h；
S4中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S4中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3；
S4中，物质C与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为7：1；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的质量体积(g/ml)比为1：1；
S5的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质D的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S5中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S5中，保温的温度为90℃；
S5中，保温的时间为5h；
S5中，采用二氯甲烷进行溶解；
S5中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S5中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：6；
S5中，物质E与氰化亚铜的重量比为8：3；
S6的具体方法为：将物质E的溶液、催化剂混合，氮气置换1次，氢气置换5次，升压搅拌，升温，保温，降温，过滤，浓缩，成酒石酸盐，烘干得到西洛多辛中间体；
S6中，物质E的溶液的溶剂为甲醇；
S6中，催化剂为Pd/C；
S6中，升压至1.5MPa；
S6中，保温的温度为100℃；
S6中，保温的时间为2h；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：12；
S3中，一次纯化的具体操作为：将降温后的反应液与冰水混合物混合，分层，水层用甲苯萃取1次，合并有机层，用水进行洗涤；
S3中，二次纯化的具体操作为：将与还原剂反应后的反应物与冰水混合物混合，分层，水层用二氯甲烷萃取5次，合并有机层，用水进行洗涤；
S6中，物质E与催化剂的重量比为8：0.5。
实施例4
一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为115℃；
S1中，保温的时间为11h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为9：10；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为19：14；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1.5：3；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S2中，催化剂为2,2-联吡啶；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为90℃；
S2中，保温的时间为18h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：5；
S2中，物质A与溴丙酮的重量比为18：13；
S2中，物质A与催化剂的重量比为18：11；
S3的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质B的溶液、催化剂混合，升温回流，降温，一次纯化，干燥浓缩，得反应物；在0℃的温度下，将反应物与还原剂混合，保温，降温，二次纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为甲苯；
S3中，催化剂为醋酸；
S3中，还原剂为硼氢化钾；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，回流的时间为12h；
S3中，保温的时间为11h；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3；
S3中，物质B与催化剂的重量比为22：13；
S3中，物质B与还原剂的重量比为18：11；
S3中，还原剂与还原剂溶剂的重量比为7：105；
S4的具体方法为：将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，回流的温度为30℃；
S4中，回流的时间为6h；
S4中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S4中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：7；
S4中，物质C与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为1：1；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的质量体积(g/ml)比为1：7；
S5的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质D的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S5中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S5中，保温的温度为60℃；
S5中，保温的时间为6h；
S5中，采用二氯甲烷进行溶解；
S5中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S5中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：2；
S5中，物质E与氰化亚铜的重量比为12：0.5；
S6的具体方法为：将物质E的溶液、催化剂混合，氮气置换5次，氢气置换1次，升压搅拌，升温，保温，降温，过滤，浓缩，成酒石酸盐，烘干得到西洛多辛中间体；
S6中，物质E的溶液的溶剂为甲醇；
S6中，催化剂为Pd/C；
S6中，升压至2.0MPa；
S6中，保温的温度为50℃；
S6中，保温的时间为3h；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：12；
S3中，一次纯化的具体操作为：将降温后的反应液与冰水混合物混合，分层，水层用甲苯萃取5次，合并有机层，用水进行洗涤；
S3中，二次纯化的具体操作为：将与还原剂反应后的反应物与冰水混合物混合，分层，水层用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用水进行洗涤；
S6中，物质E与催化剂的重量比为12：0.1。
实施例5
一种制备西洛多辛中间体的方法，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体；
其中，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；
S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；
S1中，升温为油浴升温；
S1中，保温的温度为120℃；
S1中，保温的时间为10h；
S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；
S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为10：11；
S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为20：15.3；
在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为2：3；
S2的具体方法为：将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；
S2中，物质A的溶液的溶剂为二甲基亚砜；
S2中，催化剂为2,2-联吡啶；
S2中，升温为油浴升温；
S2中，保温的温度为65℃；
S2中，保温的时间为20h；
S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；
S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：3；
S2中，物质A与溴丙酮的重量比为20：11.4；
S2中，物质A与催化剂的重量比为20：8.7；
S3的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质B的溶液、催化剂混合，升温回流，降温，一次纯化，干燥浓缩，得反应物；在3℃的温度下，将反应物与还原剂混合，保温，降温，二次纯化，干燥浓缩得到物质C；
S3中，物质B的溶液的溶剂为甲苯；
S3中，催化剂为对甲苯磺酸；
S3中，还原剂为硼氢化钠；
S3中，升温为油浴升温；
S3中，回流的时间为11h；
S3中，保温的时间为10h；
S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：5；
S3中，物质B与催化剂的重量比为20：15.3；
S3中，物质B与还原剂的重量比为20：9；
S3中，还原剂与还原剂溶剂的重量比为9：100；
S4的具体方法为：将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得物质D；
S4中，物质C的溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，回流的温度为40℃；
S4中，回流的时间为5.5h；
S4中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；
S4中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；
S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：4；
S4中，物质C与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为5：2；
S4中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的质量体积(g/ml)比为2：5；
S5的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质D的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；
S5中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；
S5中，保温的温度为70℃；
S5中，保温的时间为5.5h；
S5中，采用二氯甲烷进行溶解；
S5中，采用水和浓氨水进行洗涤；
S5中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：4；
S5中，物质E与氰化亚铜的重量比为10：1.7；
S6的具体方法为：将物质E的溶液、催化剂混合，氮气置换3次，氢气置换3次，升压搅拌，升温，保温，降温，过滤，浓缩，成酒石酸盐，烘干得到西洛多辛中间体；
S6中，物质E的溶液的溶剂为甲醇；
S6中，催化剂为Pd/C；
S6中，升压至1.7MPa；
S6中，保温的温度为80℃；
S6中，保温的时间为2.5h；
S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：10；
S3中，一次纯化的具体操作为：将降温后的反应液与冰水混合物混合，分层，水层用甲苯萃取3次，合并有机层，用水进行洗涤；
S3中，二次纯化的具体操作为：将与还原剂反应后的反应物与冰水混合物混合，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用水进行洗涤；
S6中，物质E与催化剂的重量比为10：0.3。
对实施例1-5制备得到的西洛多辛中间体的纯度进行检测，结果如下：
| 项目 | 西洛多辛中间体的纯度(％) |
| 实施例1 | 98.7 |
| 实施例2 | 98.8 |
| 实施例3 | 99.5 |
| 实施例4 | 98.3 |
| 实施例5 | 98.9 |
由上表可以看出本发明制备得到的西洛多辛中间体的纯度好。
对实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、物质E、西洛多辛中间体的收率进行检测，结果如下：
| 项目 | 收率(％) |
| 物质A | 94.8 |
| 物质B | 80.1 |
| 物质C | 84.6 |
| 物质D | 93.8 |
| 物质E | 93.1 |
| 西洛多辛中间体 | 91.3 |
由上表可以看出本发明实施例5制备的物质A、物质B、物质C、物质D、物质E、西洛多辛中间体的收率好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺进行烷基化反应得到物质A；
S2、将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂进行取代反应得到物质B；
S3、将物质B的溶液、催化剂、还原剂进行胺化反应得到物质C；
S4、将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液进行溴化反应得到物质D；
S5、将物质D的溶液、氰化亚铜进行氰基化反应得到物质E；
S6、将物质E的溶液、催化剂进行氢解反应后，成酒石酸盐得到西洛多辛中间体。
2.根据权利要求1所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S1的具体方法为：将5-溴吲哚啉溶液、三乙胺混合，升温，保温，纯化，干燥浓缩得到物质A；优选地，S1中，5-溴吲哚啉溶液的溶剂为苯甲酸-3-氯-1-丙酯；优选地，S1中，升温为油浴升温；优选地，S1中，保温的温度为110-130℃；优选地，S1中，保温的时间为10-12h；优选地，S1中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用水进行洗涤；优选地，S1中，5-溴吲哚啉与5-溴吲哚啉溶液的溶剂的重量比为8-12：9-13；优选地，S1中，5-溴吲哚啉与三乙胺的重量比为18-22：13-17；优选地，在S1中纯化的操作中，二氯甲烷和水的体积比为1-3：2-4。
3.根据权利要求1或2所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S2的具体方法为：将物质A的溶液、溴丙酮、催化剂混合，升温，保温，降温，纯化，干燥浓缩得到物质B；优选地，S2中，物质A的溶液的溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；优选地，S2中，催化剂为2,2-联吡啶；优选地，S2中，升温为油浴升温；优选地，S2中，保温的温度为50-90℃；优选地，S2中，保温的时间为18-22h；优选地，S2中，纯化的具体操作为：加入二氯甲烷和水，取有机层，用饱和氯化钠水溶液和水进行洗涤；优选地，S2中，物质A与物质A的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)比为1：1-5；优选地，S2中，物质A与溴丙酮的重量比为18-22：9-13；优选地，S2中，物质A与催化剂的重量比为18-22：7-11。
4.根据权利要求1-3任一项所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S3的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质B的溶液、催化剂混合，升温回流，降温，一次纯化，干燥浓缩，得反应物；在0-5℃的温度下，将反应物与还原剂混合，保温，降温，二次纯化，干燥浓缩得到物质C；优选地，S3中，物质B的溶液的溶剂为甲苯；优选地，S3中，催化剂选自对甲苯磺酸、三氯化铝、醋酸中的至少一种；优选地，S3中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种；优选地，S3中，升温为油浴升温；优选地，S3中，回流的时间为10-12h；优选地，S3中，保温的时间为9-11h；优选地，S3中，物质B与物质B的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3-7；优选地，S3中，物质B与催化剂的重量比为18-22：13-17；优选地，S3中，物质B与还原剂的重量比为18-22：7-11；优选地，S3中，还原剂与还原剂溶剂的重量比为7-11：95-105。
5.根据权利要求1-4任一项所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S4的具体方法为：将物质C的溶液、N-溴代琥珀酰亚胺溶液混合，回流，降温，洗涤，干燥，脱溶，重结晶得物质D；优选地，S4中，物质C的溶液的溶剂为二氯甲烷；优选地，S4中，回流的温度为30-40℃；优选地，S4中，回流的时间为5-6h；优选地，S4中，采用饱和硫代硫酸钠水溶液和水进行洗涤；优选地，S4中，重结晶的溶剂为乙酸乙酯；优选地，S4中，N-溴代琥珀酰亚胺溶液的溶剂为二氯甲烷；优选地，S4中，物质C与物质C的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：3-7；优选地，S4中，物质C与N-溴代琥珀酰亚胺的重量比为3-7：1-3；优选地，S4中，N-溴代琥珀酰亚胺与N-溴代琥珀酰亚胺溶剂的质量体积(g/ml)比为1-3：3-7。
6.根据权利要求1-5任一项所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S5的具体方法为：在惰性气体氛围中，将物质D的溶液、氰化亚铜混合，升温，保温，降温，干燥浓缩，溶解，洗涤，浓缩得到物质F；优选地，S5中，物质E的溶液的溶剂为二甲基甲酰胺；优选地，S5中，保温的温度为60-90℃；优选地，S5中，保温的时间为5-6h；优选地，S5中，采用二氯甲烷进行溶解；优选地，S5中，采用水和浓氨水进行洗涤；优选地，S5中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：2-6；优选地，S5中，物质E与氰化亚铜的重量比为8-12：0.5-3。
7.根据权利要求1-6任一项所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S6的具体方法为：将物质E的溶液、催化剂混合，氮气置换1-5次，氢气置换1-5次，升压搅拌，升温，保温，降温，过滤，浓缩，成酒石酸盐，烘干得到西洛多辛中间体；优选地，S6中，物质E的溶液的溶剂为甲醇；优选地，S6中，催化剂为Pd/C；优选地，S6中，升压至1.5-2.0MPa；优选地，S6中，保温的温度为50-100℃；优选地，S6中，保温的时间为2-3h；优选地，S6中，物质E与物质E的溶液的溶剂的质量体积(g/ml)为1：8-12。
8.根据权利要求4所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S3中，一次纯化的具体操作为：将降温后的反应液与冰水混合物混合，分层，水层用甲苯萃取1-5次，合并有机层，用水进行洗涤。
9.根据权利要求4或8所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S3中，二次纯化的具体操作为：将与还原剂反应后的反应物与冰水混合物混合，分层，水层用二氯甲烷萃取1-5次，合并有机层，用水进行洗涤。
10.根据权利要求7所述制备西洛多辛中间体的方法，其特征在于，S6中，物质E与催化剂的重量比为8-12：0.1-0.5。
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