CN107400060A - 一种2‑氯‑6‑溴苯胺的合成方法 - Google Patents

一种2‑氯‑6‑溴苯胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑氯‑6‑溴苯胺的合成方法，属于化学合成领域。该方法以简单的磺酰胺为起始原料，对磺酰胺进行选择性单卤代反应，经过3步反应合成2‑氯‑6‑溴苯胺，卤代反应的产率均在80％以上，结构经1H NMR、13C NMR得到确认。本发明以能够比间氯溴苯更简单、易得的对氨基苯磺酰胺为原料，相对温和的条件下、高产率低的制备2‑氯‑6‑溴苯胺，也可以扩展到2‑氯‑6‑溴苯胺类似物的合成，即在苯胺的2,6‑位引入相同或不同的卤素，通过此合成路线，可以得到不同卤素取代的苯胺类似物。

Description

一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法。
背景技术
2,6-二卤代苯胺是有机合成中的重要中间体，是许多药物分子的制备原料， 其中的氨基可以被氧化成硝基，再通过与有机金属试剂的转化，可以得到3-氯-2- 硝基苯硼酸，这是一种非常重要的有机硼试剂，用于各种合成反应。与之相类 似的2,6-二氯代苯胺本身就是利尿酸和可乐定的合成原料，并且它也可以通过转 化，成为很多有用的有机原料，比如2,3,4-三氟硝基苯。2,3,4-三氟硝基苯是合成 氟喹诺酮类抗菌药物氧氟沙星和洛美沙星的重要中间体。
2-氯-6-溴苯胺是合成硝吡咯菌素等药物的重要原料。近年来，随着农药、 除草剂的兴起，拓宽了卤代苯胺的应用领域，年需求量也不断增加。而2-氯-6- 溴苯胺的合成需要在苯胺的2-位和6-位引入一个氯和一个溴，这对合成2-氯-6- 溴苯胺提出更高的要求，其合成研究引起了人们越来越多的关注。文献中关于2, 6-二氯苯胺和2,6-二溴苯胺的合成已有文献报道，但是，2-氯-6-溴苯胺的合成研 究少，目前，2-氯-6-溴苯胺的合成方法主要以间氯溴苯为原料，在氯和溴之间 引入一个羧基，再对羧基进行还原生成2-氯-6-溴苯胺。但该方法合成的条件较 为苛刻且产率较低，因此设计出一条反应条件温和，反应产率较高的合成2-氯- 6-溴苯胺的合成路线具有一定的研究价值。
目前，氯代和溴代有机化合物通常在氯气和溴在金属催化剂作用下与相应 母体化合物进行制备。由于氯气和溴对眼睛刺激性极大，而且卤素原子的利用 率只有50％，因此存在操作危险及排放污染等缺点。用HCl/H2O2和HBr/H2O2作 为芳香胺的卤代试剂需要用过量的卤代试剂，而且区域选择性不好。NCS和NB S是非常好的氯代试剂和溴代试剂。卤素原子的利用率为100％，而且区域选择性 好。
章明、章荣立等人采用NBS对对氨基苯磺酰胺进行了单溴代反应。反应条 件温和，以乙醇为溶液，室温条件，在空气中就能反应。
我们用对氨基苯磺酰胺作为原料，用NBS和NCS进行氯代再溴代的过程完成 卤代过程，最后经过在酸性条件下，水蒸气蒸馏的过程去除磺酰胺基得到2-氯- 6-溴苯胺，本次研究是一种药物中间体2-氯-6-溴苯胺全新的合成线路。具体过程 中，利用苯胺的选择性氯代，溴代，简化了实验难度，利于分离提纯。
发明内容
本发明的目的在于设计一条通用的合成2-氯-6-溴苯胺的方法。以简单廉价 的磺胺为原料，通过利用NCS和NBS对磺胺的2-位和6-位选择性单卤代反应 合成2-氯-6-溴苯胺，此方法反应条件较温和，产物较易分离，在许多功能性化 合物的合成中具有很好的应用价值。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，合成2-氯-6-溴苯胺的反应式为：
具体步骤如下：
第一步，合成3-氯对氨基苯磺酰胺
无水无氧条件下，将对氨基苯磺酰胺与N-氯代丁二酰亚胺NCS按摩尔比为 1:1～2混合后溶解于有机溶剂A中，对氨基苯磺酰胺与有机溶剂的比例为1mmol: (4-12)mL；在20-40℃的温度下反应10-25小时，完成磺胺的单氯代反应；蒸 馏除去有机溶剂A，剩余物用乙醚萃取，并用饱和碳酸钾溶液及饱和食盐水洗 涤有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后进行柱层析，得到化合物2，即3-氯对氨 基苯磺酰胺。
所述的有机溶剂A包括乙醇、已腈、甲醇、四氢呋喃。
第二步，合成3-氯-5-溴对氨基苯磺酰胺
无水无氧条件下，将第一步得到的化合物2与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)按 摩尔比为1:1～2混合并溶解于有机溶剂B中，在20-40℃的温度下反应3-8小时， 完成对磺胺6-位的溴代反应，蒸馏除去有机溶剂B，剩余物用乙醚萃取，并用 饱和碳酸钾溶液及饱和食盐水洗涤有机层，有机层经无水硫酸钠干燥，然后进 一步蒸除溶剂，得到化合物3，即3-氯-5-溴对氨基苯磺酰胺。
所述的有机溶剂B包括DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、 二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇中的一种或两种以上组合。
第三步，合成2-氯-6-溴苯胺
150-190℃条件下，将第二步得到的化合物3在反应液的催化下反应2-6小 时，完成脱磺酰胺基的反应，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得到粗产品2-氯-6- 溴苯胺，用乙醇对粗产品2-氯-6-溴苯胺进行重结晶，得到化合物4，即2-氯-6- 溴苯胺。
所述的反应液为酸溶液或含有三氯化硼的乙醚溶液，每1mL反应液对应的 化合物3的量为0.1mmol。所述的含有三氯化硼的乙醚溶液中三氯化硼的质量分 数为46％。所述的酸溶液为质量分数为70％的浓硫酸或质量分数为70％的浓盐 酸。
本发明的有益效果为：
(1)以比间氯溴苯更简单、易得的对氨基苯磺酰胺为原料，相对温和的条件 下、高产率低的制备了2-氯-6-溴苯胺。
(2)对于苯环上面进行氯化和溴化的过程，用到的试剂是NCS和NBS,没用 以往氯气和溴在金属催化剂作用下制备卤原子的方法。
(3)最后经过在酸性条件下，水蒸气蒸馏的方式去除磺酰胺基，高产率的得 到2-氯-6-溴苯胺
(4)本发明可以扩展到2-氯-6-溴苯胺类似物的合成，即在苯胺的2,6-位引入 相同或不同的卤素，通过此合成路线，可以得到不同卤素取代的苯胺类似物。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
第一步，合成化合物2
无水无氧条件下，将1mmol对氨基苯磺酰胺溶于8mL乙醇中，再加入1 mmol NCS粉末，在30℃条件下反应19h。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃 取，用5mL饱和碳酸钾溶液及5mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层经无水硫 酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯7:1)，得到淡黄色粉末188mg，产 率90％。
第二步，合成化合物3
无水无氧条件下，在100mL的二口烧瓶中加入207mg 3-氯对氨基苯磺酰 胺(1mmol)、178m g NBS粉末(1mmol)和溶剂DMF 8mL，在30℃条件下反 应5小时。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃取，用饱和碳酸钾溶液及饱和食 盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即为纯品，产率99％。
第三步，合成化合物4
在50mL二口烧瓶中加入5mL 70％浓硫酸，0.5mmol 3-氯-5-溴对氨基苯 磺酰胺，升温至168℃，反应3h，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得固体223mg。 将粗产品投入反应瓶中，采用乙醇进行重结晶，得纯2-氯-6-溴苯胺，白色固体 201mg，收率80％。
实施例2
第一步，合成化合物2
无水无氧条件下，将1mmol对氨基苯磺酰胺溶于8mL乙腈中，再加入1.2 mmol NCS粉末，在20℃条件下反应19h。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃 取，用5mL饱和碳酸钾溶液及5mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层经无水硫 酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯7:1)，得到淡黄色粉末188mg，产 率90％。
第二步，合成化合物3
无水无氧条件下，在100mL的二口烧瓶中加入207mg 3-氯对氨基苯磺酰 胺(1mmol)、214mg NBS粉末(1.2mmol)和溶剂丙酮8mL，在20℃条件下反 应6小时。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃取，用饱和碳酸钾溶液及饱和食 盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即为纯品，产率99％。
第三步，合成化合物4
在50mL二口烧瓶中加入5mL 70％浓硫酸，3-氯-5-溴对氨基苯磺酰胺0.5 mmol，升温至170℃，反应3h，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得固体223mg。 将粗产品投入反应瓶中，采用乙醇进行重结晶，得纯2-氯-6-溴苯胺，白色固体 201mg，收率80％。
实施例3
第一步，合成化合物2
无水无氧条件下，将1mmol对氨基苯磺酰胺溶于4mL甲醇中，再加入1 mmol NCS粉末，在20℃条件下反应10h。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃 取，用5mL饱和碳酸钾溶液及5mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层经无水硫 酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯7:1)，得到淡黄色粉末188mg，产 率85％。
第二步，合成化合物3
无水无氧条件下，在100mL的二口烧瓶中加入207mg 3-氯对氨基苯磺酰 胺(1mmol)、178m g NBS粉末(1mmol)和溶剂乙腈8mL，在20℃条件下反应 3小时。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃取，用饱和碳酸钾溶液及饱和食盐 水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即为纯品，产率99％。
第三步，合成化合物4
在50mL二口烧瓶中加入5mL 70％浓硫酸，0.5mmol 3-氯-5-溴对氨基苯 磺酰胺，升温至150℃，反应2h，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得固体223mg。 将粗产品投入反应瓶中，采用乙醇进行重结晶，得纯2-氯-6-溴苯胺，白色固体 201mg，收率85％。
实施例4
第一步，合成化合物2
无水无氧条件下，将1mmol对氨基苯磺酰胺溶于12mL四氢呋喃中，再 加入2mmolNCS粉末，在40℃条件下反应25h。蒸除溶剂，剩余物用30mL 乙醚萃取，用5mL饱和碳酸钾溶液及5mL饱和食盐水洗涤有机层。有机层经 无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯7:1)，得到淡黄色粉末188mg， 产率95％。
第二步，合成化合物3
无水无氧条件下，在100mL的二口烧瓶中加入207mg 3-氯对氨基苯磺酰 胺(1mmol)、356m g NBS粉末(2mmol)和溶剂二氯甲烷8mL，在30℃条件下 反应8小时。蒸除溶剂，剩余物用30mL乙醚萃取，用饱和碳酸钾溶液及饱和 食盐水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，即为纯品，产率99％。
第三步，合成化合物4
在50mL二口烧瓶中加入5mL 70％浓硫酸，0.5mmol 3-氯-5-溴对氨基苯 磺酰胺，升温至190℃，反应6h，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得固体223mg。 将粗产品投入反应瓶中，采用乙醇进行重结晶，得纯2-氯-6-溴苯胺，白色固体 201mg，收率76％。

Claims (8)

1.一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，合成3-氯对氨基苯磺酰胺
无水无氧条件下，将对氨基苯磺酰胺与N-氯代丁二酰亚胺NCS按摩尔比为1:1～2混合后溶解于有机溶剂A中；在20-40℃的温度下反应10-25小时，完成磺胺的单氯代反应；蒸馏除去有机溶剂A，剩余物用乙醚萃取，并用饱和碳酸钾溶液及饱和食盐水洗涤有机层，有机层经无水硫酸钠干燥后进行柱层析，得到化合物2，即3-氯对氨基苯磺酰胺；
第二步，合成3-氯-5-溴对氨基苯磺酰胺
无水无氧条件下，将第一步得到的化合物2与N-溴代丁二酰亚胺NBS按摩尔比为1:1～2混合并溶解于有机溶剂B中，在20-40℃的温度下反应3-8小时，完成对磺胺6-位的溴代反应，蒸馏除去有机溶剂B，剩余物用乙醚萃取，并用饱和碳酸钾溶液及饱和食盐水洗涤有机层，有机层经无水硫酸钠干燥，然后进一步蒸除溶剂，得到化合物3，即3-氯-5-溴对氨基苯磺酰胺；
第三步，合成2-氯-6-溴苯胺
150-190℃条件下，将第二步得到的化合物3在反应液的催化下反应2-6小时，完成脱磺酰胺基的反应，反应结束后，进行水蒸气蒸馏，得到粗产品2-氯-6-溴苯胺，用乙醇对粗产品2-氯-6-溴苯胺进行重结晶，得到化合物4，即2-氯-6-溴苯胺；
所述的合成2-氯-6-溴苯胺的反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第一步中所述的每1mmol对氨基苯磺酰胺中加入4-12mL有机溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第三步中所述的反应液为酸溶液或含有三氯化硼的乙醚溶液，每1mL反应液对应的化合物3的量为0.1mmol；所述的含有三氯化硼的乙醚溶液中三氯化硼的质量分数为46％；所述的酸溶液为质量分数为70％的浓硫酸或质量分数为70％的浓盐酸。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第一步中所述的有机溶剂A包括乙醇、已腈、甲醇、四氢呋喃。
5.根据权利要求3所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第一步中所述的有机溶剂A包括乙醇、已腈、甲醇、四氢呋喃。
6.根据权利要求1或2或5所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第二步中所述的有机溶剂B包括DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇中的一种或两种以上组合。
7.根据权利要求3所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第二步中所述的有机溶剂B包括DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇中的一种或两种以上组合。
8.根据权利要求4所述的一种2-氯-6-溴苯胺的合成方法，其特征在于，第二步中所述的有机溶剂B包括DMF、丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇中的一种或两种以上组合。
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