BR112014024064B1 - métodos para preparação de 3-substituída-6-triflúormetil piridinas e para formação de 3-halo-6-triflúormetil piridina - Google Patents
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Abstract
resumo patente de invenção: "métodos para preparar 6-trifluorometil-3-piridinas substituídas e métodos para usar 6-triclorometil piridinas halogenadas". a presente invenção refere-se às 6-trifluorometil-3-piridinas substituídas são intermediários sintéticos úteis na preparação de n-(6-haloalquilpiridinil-3) alquil sulfoximinas substituídas, que são úteis na formação de inseticidas potentes. os métodos para formar tais 6-trifluorometil-3-piridinas substituídas são aqui divulgados. também são divulgados métodos usando a 6-triclorometil piridina halogenada para formar as 6-trifluorometil-3-piridinas substituídas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS PARA PREPARAÇÃO DE 3-SUBSTITUÍDA-6-TRIFLÚORMETIL PIRIDINAS E PARA FORMAÇÃO DE 3-HALO-6-TRIFLÚORMETIL PIRIDINA.
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE [0001] O presente pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório de Patente Número de Série US 61/618,370, depositado em 30 de março de 2012, para MÉTODOS PARA PREPARAR 3-substituída-6-triflúormetil piridinas E MÉTODOS PARA USAR 6TRICLOROMETIL PIRIDINAS HALOGENADAS.
CAMPO DA TÉCNICA [0002] As modalidades da presente descrição se referem a métodos para formar 3-substituída-6-triflúormetil piridinas e a métodos usando 6-triclorometil piridinas halogenadas para formar 3-substituída6-triflúormetil piridinas.
ANTECEDENTES [0003] As N-(6-haloalquilpiridinil-3) alquil sulfoximinas substituídas são úteis no controle de insetos e alguns outros invertebrados, particularmente afídios e outros insetos sugadores, tais como descrito na Publicação de Pedido Internacional N° WO 2007/095229, publicado em 23 de agosto de 2007. As 3-substituída-6-triflúormetil piridinas são intermediários sintéticos úteis na preparação de N-(6-haloalquilpiridinil-3) alquil sulfoximinas substituídas.
DESCRIÇÃO [0004] Uma modalidade da presente descrição inclui um método para formar um composto da Fórmula I, isto é, uma 3-substituída-6triflúormetil piridina:
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2/29 em que o R representa o hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo aril;
a partir de compostos da Fórmula II, isto é, uma 2,3-di-halo(4-halo)-6-triclorometil piridina:
II em que
X representa um halogênio; e
Y representa o hidrogênio ou um halogênio.
[0005] Nas modalidades particulares, os compostos da Fórmula I independentemente incluem aqueles nos quais R representa o hidrogênio, de tal modo que o composto da Fórmula I é uma 3-etil-6triflúormetil piridina.
[0006] Em outras determinadas modalidades, os compostos da
Fórmula II independentemente incluindo aqueles nos quais X representa o cloro e Y representa o hidrogênio, de tal modo que o composto da Fórmula II é uma 2,3-dicloro-6-triclorometil piridina.
[0007] A presente descrição inclui um método para formar um composto da Fórmula I a partir de um composto da Fórmula II por fluoração do composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula III, isto é, uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina:
de acordo com o Esquema 1, como se segue:
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3/29
[0008] em que
Qi representa um agente de fluoração, por exemplo, pentafluoreto de antimônio ou fluoreto de hidrogênio.
[0009] Em uma modalidade em particular, os compostos da Fórmula III independentemente incluindo aqueles nos quais X representa o cloro e Y representa o hidrogênio, de tal modo que o composto da Fórmula III é uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
[000i0] Outra modalidade em particular da presente descrição inclui um método de usar o pentafluoreto de antimônio para fluoretar uma
2,3-di-halo-(4-halo)-6-triclorometil piridina para formar uma 2,3-di-halo(4-halo)-6-triflúormetil piridina, por exemplo, reagindo uma 2,3-dicloro6-triclorometil piridina com o pentafluoreto de antimônio para formar uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
[000ii] Ainda outra modalidade em particular da presente descrição inclui um método de usar o fluoreto de hidrogênio para fluoretar uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triclorometil piridina para formar uma 2,3-dihalo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina, por exemplo, reagindo uma 2,3dicloro-6-triclorometil piridina com o fluoreto de hidrogênio para formar uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
[00012] O método para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina pode incluir adicionalmente a redução do composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula IV, isto é, uma 3-halo-6triflúormetil piridina:
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de acordo com o Esquema 2, como se segue:
[00013] em que
Q2 representa um agente redutor. O agente redutor pode incluir, mas não está limitado a, hidrazina (também referido na técnica como diazano) e hipoclorito de sódio (comumente conhecido como e mencionado aqui como branqueador) ou pode incluir cobre e ácido propiônico.
[00014] Em uma modalidade em particular, os compostos da Fórmula IV independentemente incluindo aqueles nos quais X representa o cloro, de tal modo que o composto da Fórmula IV é uma 3-cloro-6triflúormetil piridina.
[00015] Outra modalidade em particular da presente descrição inclui um método para tratar uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina com hidrazina e branqueador para formar uma 3-halo-6-triflúormetil piridina (por exemplo, reagindo uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina com hidrazina e branqueador para formar uma 3-cloro-6-triflúormetil piridina).
[00016] Ainda outra modalidade em particular da presente descrição inclui um método para tratar uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina com cobre e ácido propiônico para formar uma 3-halo-6triflúormetil piridina (por exemplo, reagindo uma 2,3-dicloro-6triflúormetil piridina com cobre e ácido propiônico para formar uma 3
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5/29 cloro-6-triflúormetil piridina).
[00017] O método pode incluir adicionalmente uma reação de Grignard do composto da Fórmula IV para formar o composto da Fórmula I de acordo com o Esquema 3, como se segue:
[00018] em que
Q3 representa um reagente de Grignard na presença de um catalisador à base de metal (por exemplo, à base de níquel ou à base de ferro).
[00019] Uma modalidade em particular da presente descrição inclui um método de reagir uma 3-halo-6-triflúormetil piridina com o brometo de etil magnésio na presença de um catalisador à base de níquel ou de ferro para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina (por exemplo, reagindo uma 3-cloro-6-triflúormetil piridina com o brometo de etil magnésio na presença de um catalisador à base de níquel ou de ferro para formar uma 3-etil-6-triflúormetil piridina).
[00020] Consequentemente, são divulgados os métodos para formar 3-substituída-6-triflúormetil piridinas. Também divulgados são os métodos usando as 2,3-dihalo - (4-halo) - 6-triclorometil piridinas para formar 3-substituída-6-triflúormetil piridinas.
MODOS DE REALIZAR A INVENÇÃO [00021] Tal com usado aqui, o termo alquila se refere a um substituinte acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado consistindo do carbono e hidrogênio, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, 1butila, 2-butila, isobutila, terc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila, e decila.
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6/29 [00022] Tal com usado aqui, o termo arila se refere a um substituinte cíclico, aromático consistindo de hidrogênio e carbono.
[00023] Tal com usado aqui, o termo halo se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00024] Tal com usado aqui, o termo halogênio se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo.
[00025] Tal com usado aqui, o termo o reagente de Grignard se refere a um haleto de organomagnésio.
[00026] Os compostos da Fórmula I, como se segue, são intermediários úteis na formação de compostos usados na preparação de produtos químicos agrícolas, tal como inseticida:
R em que o R representa o hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo arila.
[00027] Tais 3-substituída-6-triflúormetil piridinas incluindo um anel de piridina que tem um grupo triflúormetila na posição 6 e um substituinte de hidrocarboneto (grupo substituinte) na posição 3. Nas modalidades particulares, um grupo etila pode estar na posição 3, de tal modo que o composto pode ser uma 3-etil-6-triflúormetil piridina.
[00028] Compostos de I de Fórmula compostos de usando pode ser formados da Fórmula II, como se segue:
II em que
X representa um halogênio; e
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Y representa o hidrogênio ou um halogênio.
[00029] Tal 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triclorometil piridina inclui um anel de piridina que tem um grupo triclorometila na posição 6, hidrogênio ou um halogênio na posição 4, e um halogênio em cada uma das 2 e 3 posições. Nas modalidades particulares, hidrogênio pode ser na posição 4 e cloro pode ser em cada uma das 2 e 3 posições, de tal modo que o composto pode ser uma 2,3-dicloro-6-triclorometil piridina.
[00030] A formação de um composto da Fórmula I a partir de um composto da Fórmula II pode incluir o uso do composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula III, em que um composto da Fórmula III é como se segue:
Y f3c^^n^^x iii [00031] O uso de um composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula III pode ser de acordo com o Esquema 1, como se segue:
[00032] em que
Q1 representa um agente de fluoração (por exemplo, pentafluoreto de antimônio ou fluoreto de hidrogênio).
[00033] Como mostrado no Esquema 1, um composto da Fórmula III (isto é, uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina), pode ser preparado por fluoração de um composto da Fórmula II, isto é, uma
2,3-di-halo-(4-halo)-6-triclorometil piridina. O método do Esquema 1
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8/29 inclui a reação de um composto da Fórmula II com um agente de fluoração, tal como pentafluoreto de antimônio ou fluoreto de hidrogênio, para formar um composto da Fórmula III.
[00034] O método do Esquema 1 inclui a reação do grupo triclorometil na posição 6 do anel de piridina do composto da Fórmula II com o agente de fluoração para formar um grupo triflúormetila na posição 6 do anel de piridina. Assim, o composto da Fórmula III pode ser o derivado triflúormetila do composto triclorometila da Fórmula II.
[00035] O método do Esquema 1 pode incluir adicionalmente a introdução do agente de fluoração na presença de um catalisador, tal como cloreto de ferro (III).
[00036] Em uma modalidade em particular, o X representa o cloro, o Y representa o hidrogênio, e Qi representa o fluoreto de hidrogênio. O método desta modalidade do Esquema 1 é ilustrado no Exemplo 1.
[00037] Em outra modalidade em particular, X representa o cloro, o Y representa o hidrogênio, e Qi representa o pentafluoreto de antimônio. O método desta modalidade do Esquema 1 é ilustrado no Exemplo 2.
[00038] A formação de um composto da Fórmula I a partir de um composto da Fórmula II pode incluir adicionalmente o uso de um composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula IV, em que um composto da Fórmula IV é como se segue:
FaC^^^T IV [00039] O uso de um composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula IV pode ser de acordo com o Esquema 2, como se segue:
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[00040] em que
Q2 representa um agente redutor. Por exemplo, o agente redutor pode incluir a hidrazina (também referido na técnica como diazano) e um branqueador ou pode incluir representantes cobre e ácido propiônico. Nas modalidades utilizando cobre e ácido propiônico, pode ser usado cobre em pó em ácido propiônico. Em algumas de tais modalidades, podem ser usados dois equivalentes de cobre em pó em ácido propiônico aquecido.
[00041] Como mostrado no Esquema 2, um composto da Fórmula IV (isto é, uma 3-halo-6-triflúormetil piridina), pode ser preparado reduzindo um composto da Fórmula III (isto é, uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6triflúormetil piridina). O método do Esquema 2 inclui a reação de um composto da Fórmula III com hidrazina e branqueador, ou com cobre e ácido propiônico para formar um composto da Fórmula IV.
[00042] O método do Esquema 2 inclui a redução do composto da Fórmula III para retirar o halogênio na posição 2 e, se o presente no composto da Fórmula III, na posição 4 para formar o composto da Fórmula IV, que não inclui um halogênio na posição 2 ou na 4, mas inclui um halogênio na posição 3 do anel de piridina. Assim, o método do Esquema 2 é o processo de ligação cruzada e um monodesalogenização.
[00043] Em uma modalidade em particular, X representa o cloro, o Y representa o hidrogênio, e Q2 representa a hidrazina e branqueador. O método desta modalidade do Esquema 2 é ilustrado no Exemplo 3. [00044] Em outra modalidade em particular, X representa o cloro, o
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Y representa o hidrogênio, e Q2 representa cobre e ácido propiônico. O método desta modalidade do Esquema 2 é ilustrado no Exemplo 4. [00045] Consequentemente, o método do Esquema 2 fornece um método de uso de um composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula IV. Também, os métodos combinados dos Esquemas 1 e 2 fornecem um método de uso de um composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula IV. Os compostos formados podem ou não podem ser isolados entre esquemas combinados.
[00046] A formação de um composto da Fórmula I a partir de um composto da Fórmula II pode incluir adicionalmente o uso de um composto da Fórmula IV para formar um composto da Fórmula I de acordo com o Esquema 3, como se segue:
Esquema 3
[00047] em que
Q3 representa um reagente de Grignard na presença de um calasador a base de metal (por exemplo, um a base de níquel ou um a base de ferro).
[00048] Como mostrado no Esquema 3, um composto da Fórmula I (isto é, uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina), pode ser preparado submetendo-se um composto da Fórmula IV (isto é, uma 3-halo-6triflúormetil piridina), a uma reação de Grignard. O método do Esquema 3 inclui a reação de um composto da Fórmula IV com um reagente de Grignard na presença de um catalisador à base de metal para formar um composto da Fórmula I.
[00049] O método do Esquema 3 inclui contatar o halogênio na posição 3 do anel de piridina do composto da Fórmula IV com o reagente
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11/29 de Grignard para substituir o halogênio por um hidrocarboneto substituinte na posição 3 do anel de piridina.
[00050] O reagente de Grignard do Esquema 3 pode ser um brometo de alquil ou de aril magnésio, por exemplo, um brometo de etil magnésio. O catalisador à base de metal pode ser, por exemplo e sem restrição, dicloreto de bis-trifenilfosfina de níquel (II), acetilacetonato de ferro (III), ftalocianina de ferro (III), ou cloreto de ferro (III).
[00051] Em uma modalidade em particular, X representa o cloro, o R representa o hidrogênio, e Q3 representa o brometo de etil magnésio na presença de um catalisador à base de níquel. O método desta modalidade do Esquema 3 é ilustrado no Exemplo 6.
[00052] Em outra modalidade em particular, X representa o cloro, o R representa o hidrogênio, e Q3 representa o brometo de etil magnésio na presença de um catalisador à base de ferro. O método desta modalidade do Esquema 3 é ilustrado em cada um de Exemplos 5 e 7 a 9.
[00053] Consequentemente, o método do Esquema 3 fornece um método de uso de um composto da Fórmula IV para formar um composto da Fórmula I. Também, os métodos combinados dos Esquemas 2 e 3 fornecem um método de uso de um composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula I. Adicionalmente, os métodos combinados de Esquemas 1 a 3 fornecem um método de uso de um composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula I. Os compostos formados podem ou não podem ser isolados entre os esquemas combinados.
Esquema 4 [00054] Uma modalidade em particular da presente descrição inclui um método para formar o composto da Fórmula I a partir de um composto da Fórmula III. O método inclui uma reação de Grignard do composto da Fórmula III para formar o composto da Fórmula V. O método adicionalmente inclui a redução do composto da Fórmula V para
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12/29 formar um composto da Fórmula I, como se segue:
em que
X representa um halogênio;
Y representa o hidrogênio ou um halogênio;
R representa o hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo arila;
Q3 representa um reagente de Grignard na presença de um catalisador à base de metal (por exemplo, à base de níquel ou à base de ferro); e
Q2 representa um agente redutor. O agente redutor pode incluir, mas não está limitado a, hidrazina (também referido na técnica como diazano) e hipoclorito de sódio (comumente conhecido como e mencionado aqui como branqueador) ou pode incluir cobre e ácido propiônico.
[00055] Como mostrado no Esquema 4, um composto da Fórmula V pode ser preparado submetendo-se um composto da Fórmula III a uma reação de Grignard. O método do Esquema 4 inclui a reação de um composto da Fórmula III com um reagente de Grignard na presença de um catalisador à base de metal para formar um composto da Fórmula V.
[00056] O método do Esquema 4 inclui contatar com 0 halogênio na posição 3 do anel de piridina do composto da Fórmula III com 0 reagente de Grignard para substituir pelo halogênio por um substituinte de hidrocarboneto na posição 3 do anel de piridina.
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13/29 [00057] O reagente de Grignard do Esquema 4 pode ser um brometo de alquil ou de aril magnésio, por exemplo, um brometo de etil magnésio. O catalisador à base de metal pode ser, por exemplo e sem restrição, dicloreto de bis-trifenilfosfina de níquel (II), acetilacetonato de ferro (III), ftalocianina de ferro (III), ou cloreto de ferro (III).
[00058] Como adicionalmente mostrado no Esquema 4, um composto da Fórmula I pode ser preparado reduzindo um composto da Fórmula V. Em uma modalidade em particular, o método do Esquema 4 inclui a reação de um composto da Fórmula V com hidrazina e branqueador, ou com cobre e ácido propiônico, para formar um composto da Fórmula I.
[00059] O método do Esquema 4 inclui a redução do composto da Fórmula V para retirar o halogênio na posição 2 e, se presente no composto da Fórmula V, na posição 4 para formar o composto da Fórmula I. Assim, o método do Esquema 4 inclui o processo de ligação cruzada e um mono-desalogenização.
[00060] Em uma modalidade em particular, X representa o cloro, o Y representa o hidrogênio, e Q2 representa a hidrazina e branqueador. O método desta modalidade do Esquema 2 é ilustrado no Exemplo 3.
[00061] Consequentemente, os métodos para formar 3-substituída6-triflúormetil piridinas são divulgados. Também divulgados são métodos usando 2,3-di-halo - (4-halo) - 6-triclorometil piridinas para formar 3-substituída-6-triflúormetil piridinas.
[00062] Outra modalidade em particular da presente descrição inclui um método para tratar uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina com hidrazina e branqueador para formar uma 3-halo-6-triflúormetil piridina (por exemplo, reagindo uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina com hidrazina e branqueador para formar uma 3-cloro-6-triflúormetil piridina).
[00063] Ainda outra modalidade em particular da presente descri
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14/29 ção inclui um método para tratar uma 2,3-di-halo-(4-halo)-6-triflúormetil piridina com cobre e ácido propiônico para formar uma 3-halo-6triflúormetil piridina (por exemplo, reagindo uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina com cobre e ácido propiônico para formar uma 3cloro-6-triflúormetil piridina).
[00064] É reconhecido que alguns reagentes e as condições de reação divulgadas aqui ou na literatura química para preparar os compostos das Fórmulas I, III, IV, e V, ou derivados dos mesmos, podem não ser compatíveis com certas modalidades presentes nos intermediários. Nestes exemplos, a incorporação de sequências proteção/desproteção ou interconversão de grupo funcionais na síntese auxiliará na obtenção dos produtos desejados. O uso e a escolha dos grupos de proteção serão evidentes para um versado em síntese química.
[00065] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que, em alguns casos, depois da introdução de um dado reagente como divulgado aqui ou na literatura química, pode ser necessário realizar etapas de síntese regulares adicionais não descritas detalhadamente para concluir a síntese dos compostos de piridina descritos acima. Uma pessoa versada na técnica também reconhecerá que pode ser necessário realizar uma combinação das etapas divulgadas aqui ou na literatura química em uma ordem diferente isto implicado pela determinada sequência apresentada para preparar os compostos de piridina descritos acima.
[00066] Finalmente, uma pessoa versada na técnica também reconhecerá que os compostos de piridina descritos acima e os intermediários do mesmo descritos aqui ou na literatura química podem ser submetidos a diversas reações eletrofílicas, nucleofílicas, radical, organometálica, de oxidação, e de redução para acrescentar substituintes ou modificar substituintes existentes.
[00067] Os compostos da Fórmula I foram encontrados como sendo
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15/29 intermediários úteis na formação de inseticida. Pedido de Publicação Internacional Número WO 2007/095229, publicado em 23 de agosto de 2007, descreve a síntese de N-(6-haloalquilpiridinil-3) alquil sulfoximinas substituídas a partir de compostos da Fórmula I. A publicação adicionalmente descreve o uso de tal N-(6-haloalquilpiridinil-3) alquil sulfoximinas substituídas para formar inseticidas úteis. O termo inseticida como usada aqui significa um ingrediente ativo que extermina, controla, ou de outra maneira modifica adversamente insetos.
[00068] Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar diversas modalidades da presente descrição mais detalhadamente. Estes exemplos não são ser interpretados como sendo exaustivos ou exclusivos como ao alcance desta invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Preparação de 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
HF
FeCI3
[00069] Um frasco de reação de Teflon de 480 mL PFA (perfluroalcoxi) ajustado com um condensador de refluxo PFA, um tubo de esgotamento de fluoreto de hidrogênio (HF), e um agitador magnético, foi carregado com 2,3-dicloro-6-triclorometil piridina (200 g) e cloreto de ferro (III) (8,6 g, 7% de mol). Um excesso molar de fluoreto de hidrogênio anidro (HF) o gás foi introduzido na mistura reacional em 4 g/h sob a superfície do líquido conforme a mistura era aquecida a uma temperatura de 170°C e mantida durante um período de 34 horas. O progresso da reação foi controlado pelo uso cromatografia gasosa (GC). Depois da realização substancial da reação (conversão de 94,1% a triflúormetil piridina halogenada), a mistura reacional foi resfriada e extinta com a água e gelo (200 g). A camada orgânica foi separada, filtrada, e lavada com a água (2 χ 200 g), neutralizada com o bi
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16/29 carbonato de sódio (NaHCOs), e seca sobre sulfato de magnésio (MgSÜ4) (127 g). A maior parte do produto bruto (123 g) foi destilada sob pressão reduzida (95°C, 300 mmHg) resultando em 2,3-dicloro-6triflúormetil piridina (95,5%) além de 2-fluor-3-cloro-6-triflúormetil piridina (2,3%) e 2,3-dicloro-6-(cloro-diflúor) metil piridina (1,4%). O produto foi adicionalmente caracterizado por métodos espectroscópicos.
Exemplo 2: Preparação de 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
li SbFs ir d3C N Cl [00070] O pentafluoreto de antimônio (SbF5) (96,6 g, 0,446 moles) foi carregado em um funil de adição 14/20 alcatroado e pesado dentro de um saco de luva. A 2,3-dicloro-triclorometil piridina (168,5 g, 0,635 moles) foi carregada a um frasco de fundo redondo de três pescoços 14/20 equipado de uma entrada de nitrogênio, um termômetro, e uma barra de agitação. O funil de adição foi arrolhado e um frasco de 10mL foi temporariamente anexado ao fundo antes que fosse retirado do saco de luva. O frasco de reação foi purgado com nitrogênio. O funil de adição foi anexado ao frasco de reação, e o frasco de reação foi colocado em um banho de água na temperatura ambiente. O pentafluoreto de antimônio (SbF5) foi acrescentado em uma taxa para manter a temperatura entre 38°C e 45°C até que aproximadamente 57 gramas do pentafluoreto de antimônio (SbF5) fossem acrescentados. Neste ponto, a massa reacional parcialmente solidificou, e a temperatura aumentou a 55°C. A análise da massa reacional indicou que a reação foi completada grosseiramente, 66%. A adição do pentafluoreto de antimônio (SbF5) foi continuada em uma determinada taxa para controlar a temperatura em aproximadamente 55°C. A mistura foi agitada rodando o frasco com a mão para tornar a mistura reacional em uma pasta fluida. (Os experimentos de pequena escala não tinham resultado na formação de sólidos, e a agitação mecânica, em vez da agitação
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17/29 magnética, pode ser realizada nesta reação.) A adição de pentafluoreto de antimônio (SbF5) foi continuada até que 91 gramas (0,420 moles, 0,66 equivalentes) fossem acrescentados. A análise de GC não indicou a presença do material de partida. A mistura foi vazada na água com gelo (500 g), e o diclorometano (500 g) foi acrescentado para dissolver o material orgânico. A solução foi filtrada para retirar sais de antimônio, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com o bicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída três vezes com o diclorometano (100 g), e as três camadas de diclorometano resultantes foram combinadas e lavadas com o bicarbonato de sódio saturado. Ambas as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas, e concentrados em um evaporador rotativoevaporador rotativo para produzir 146,3 gramas da matéria-prima 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina como um líquido que se cristalizou sob repouso.
[00071] A matéria-prima 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina foi destilada em um aparelho consistindo em uma caldeira magneticamente agitada, 14/20, de 250 mL com um cabeçote Vigreaux de uma peça com o condensador integrado, um receptor de destilação de quatro frações, e uma manta de aquecimento. O ar foi usado no condensador para prevenir o produto que se congelas no condensador, mas as partes do aparelho de destilação foram aquecidas com um soprador de ar quente para derreter o produto conforme ele era destilado. A pressão foi estabelecida em 40 mmHg e mantida em todas as partes da destilação. Quatro frações foram coletadas. A primeira fração, 4,6 gramas, foi coletada em 94°C a 95°C a temperatura da cabeça e consistiu de 92% em área de 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina com 4% de um material leve não identificado. A segunda fração, 16,4 gramas, foi coletada em 95°C a temperatura da cabeça e consistiu em 94% em área de
2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina junto com 2,8% do composto leve. A
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18/29 terceira fração, 94,5 gramas, consistiu em 96,4% em área de 2,3dicloro-6-triflúormetil piridina junto com o material leve a 1%. A quarta fração, 6,0 gramas, consistiu em 93% em área de 2,3-dicloro-6triflúormetil piridina com a presença de componentes mais pesado. A caldeira continha 10,7 gramas que foram 42% em área de 2,3-dicloro6-triflúormetil piridina como determinada por GC. Os materiais de cima cristalizados sob repouso, e o material na terceira fração tinham um ponto de fusão de 39°C a 41°C. O rendimento combinado de quatro frações de cima (corrigido para o produto de pureza GC, mas não pureza de material de partida) foi 85%.
Exemplo 3: Preparação de 3-cloro-6-triflúormetil piridina. [00072] As primeiras e segundas frações da destilação de 2,3dicloro-6-triflúormetil piridina do Exemplo 2 foram combinadas, e as terceiras e quartas frações da destilação de 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina do Exemplo 2 foram combinadas neste Exemplo para segregar o material contendo a impureza leve.
[00073] As primeiras e segundas frações da 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina (21,0 g, 0,097 mol) foram dissolvidas em 2-propanol (103 g). Hidrato de hidrazina (H2NNH2 N2O) (21,1 g) foi acrescentado, e a garrafa contendo a mistura foi colocada em um banho de água (80°C). Um precipitado formou-se conforma a solução era aquecida, que depois se fundiu para formar uma segunda camada líquida.
[00074] As terceiras e quartas frações da 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina (100.5 g, 0.465 mol) foram dissolvidas em 2-propanol (474 g). Hidrato de hidrazina (H2NNH2 N2O) (112.6 g) foi acrescentado à garrafa, e a mistura foi colocada em um banho de água (80°C). Um precipi
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19/29 tado formou-se conforma a solução era aquecida, que depois se fundiu para formar uma segunda camada líquida.
[00075] As misturas reacionais foram deixadas no banho de água durante 8 horas em 80°C, depois do qual o experimento indicou que permaneceu o material de partida de aproximadamente 6,5%. O banho foi desligado e deixado durante a noite, depois do qual o experimento indicou que aproximadamente 2,5% do material de partida permaneceu. As misturas foram reaquecidas a 80°C durante 3 horas, depois das quais houve material de partida presente de menos que 0,5%.
[00076] As camadas de fundo de ambos as massas reacionais foram retiradas por pipeta; 7,3 g da massa reacional da combinação das primeiras e segundas frações e 56,2 g da massa reacional das terceiras e quartas frações combinadas. Dissolveu-se a camada de fundo das massas reacionais em água, extraindo com o diclorometano, e retificando o diclorometano não resultou no isolamento do nenhum material orgânico. Supôs-se que a segunda camada fosse o cloridrato de hidrazina. A massa reacional que resulta da reação das primeiras e segundas frações foi concentrada em um evaporador rotativo até que quase todo do solvente fosse retirado, depois vertido em água (150 mL). Os sólidos foram isolados e lavados duas vezes com a água (50 mL), depois secos sob o vácuo para produzir 19,93 g. A massa reacional que resulta da reação das terceiras e quartas frações foi concentrada no evaporador rotativo até que o quase todo do solvente fosse retirado, depois vertido em água (500 mL). Os sólidos foram isolados, lavados duas vezes com a água (100 mL), e depois secos sob vácuo para produzir 93,7 g de um sólido branco. A análise de GC indicou um 98,6% em área. O derivado de hidrazina tinha um ponto de fusão de 115°C a 117°C.
[00077] O rendimento combinado de ambos os lotes foi 98,3%, corrigidos para o material de partida de pureza GC e produto de pureza
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GC, embora o material não fosse rigorosamente seco ou analisado para a umidade.
[00078] 19,91 g da piridina 2-hidrazino-3-cloro-6-triflúormetil da pequena batelada e 30,19 g da grande batelada foram combinados (total de 50,10 g, 0,237 mol) em um frasco de três pescoços de 2 L, com um agitador mecânico e um funil de adição. O diclorometano (190 g) e hidróxido de sódio (237 g, 1N solução) foram acrescentados ao frasco. O hipoclorito de sódio (NaOCl) (354 g, 0,238 mol, solução de 5%) foi carregado ao funil de adição. O hipoclorito de sódio solução foi acrescentado por 1 hora conforme a solução se tornasse amarela, depois cor-de-laranja, e depois purpúrea-marrom. A conversão foi de aproximadamente 36% no fim da adição do hipoclorito de sódio. A solução foi agitada durante adicionais 6,5 horas, a tal ponto que a conversão foi de aproximadamente 98%. A agitação foi parada e a solução foi deixada durante a noite. Pela manhã seguinte, o hipoclorito de sódio (9 g, 0,006 mol, solução de 5%) foi acrescentado, e a solução foi agitada durante 1,5 horas, às quais a amostragem de ponto indicou que houve material de partida inferior a 1%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com o diclorometano (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com a água, secas com o sulfato de magnésio, filtrado, e concentrados no evaporador rotativo para produzir 46,44 g da matéria-prima 3-cloro-6triflúormetil piridina.
[00079] O restante 2-hidrazino-3-cloro-6-triflúormetil piridina (63,36 g, 0,299 mol) foi dissolvido em diclorometano (600 g) e carregado a um frasco de três pescoços de 2L, com um agitador mecânico. O hidróxido de sódio (300 g, 1N solução) foi acrescentado, e o hipoclorito de sódio (NaOCl) (448 g, 0,301 mol, solução de 5%) foi acrescentado em uma porção. A solução foi agitada durante três horas depois da adição do hipoclorito de sódio, no qual a amostragem de ponto indicou
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21/29 que a reação foi completa. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com o diclorometano (150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com a água, secas com o sulfato de magnésio, filtrado, e concentrados no evaporador rotativo para produzir 60,2 g da 3-cloro-6-triflúormetil piridina.
[00080] 104,97 g que resultaram de combinação de ambos os lotes da matéria-prima 3-cloro-6-trifluormetil piridina foram destilados em um aparelho consistindo em uma caldeira magneticamente agitada, 14/20, de 250 mL com uma cabeça de Vigreaux de 1 parte com o condensador integrado, um receptor de quatro frações de destilação, e uma manta de aquecimento. O ar foi usado no condensador para impedir o produto de congelar-se no condensador, mas as partes do aparelho de destilação foram aquecidas com um soprador de ar quente para derreter o produto conforme ele era destilado. A pressão foi estabelecida em 160 mmHg e mantida em todas as partes da destilação. Quatro frações foram coletadas. A primeira fração, 1,86 g, foi coletada em 103°C a 106°C a temperatura da cabeça e consistiu de 99,8% em área de 3-cloro-6-triflúormetil piridina. A segunda fração, 72,76 g, foi coletada em 107°C a 108°C a temperatura da cabeça e consistiu de 99,6% em área de 3-cloro-6-triflúormetil piridina. A terceira fração, 1,8 g, consistiu em 97,5% 3-cloro-6-triflúormetil piridina. A quarta fração, 1,8 g, consistiu de 72,5% 3-cloro-6-triflúormetil piridina com a presença de componentes mais pesado. A caldeira conteve 10,3 g. A segunda fração tinha um ponto de fusão de 36°C a 37°C.
[00081] O rendimento combinado da reação e destilação (corrigido para a pureza de material de partida, produto de pureza GC, e transferência incompleta no aparelho de destilação) foi de 83%.
Exemplo 4: Preparação de 3-cloro-6-triflúormetil piridina.
A1 ' || CH3CH2COOH iT
I II —[ |
F3C N Cl
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22/29 [00082] A um frasco de fundo redondo de três pescoços de 250 mL, equipado de um condensador de refluxo e termopoço com o monitoramento de temperatura digital, foi carregado 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina (15 g, 69,4 mmol), cobre em pó (8,9 g, 138,9 mmol) (dois equivalentes), e depois ácido propiônico (150 mL). A mistura reacional foi aquecida a 135°C e deixada misturar durante 22 horas. A análise de GC indicou que a reação ainda continha o material de partida, portanto a temperatura de reação interna foi aumentada a 145°C, e permitiu-se que a mistura reacional fosse adicionalmente agitada por 4,5 horas. A análise de GC da mistura reacional indicou que a 3-cloro-6-triflúormetil piridina esteve presente em aproximadamente 92% (pela área relativa do GC) e a 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina esteve presente em aproximadamente 8% (pela área relativa do GC). O aquecimento e a agitação foram parados, e a mistura reacional foi partilhada entre 50 mL de água e 50 mL de hexanos. A mistura reacional foi sucção filtrada através um funil aglomerado de vidro, e o filtrado foi lavado com 50 mL de hexanos. As camadas de hexanos combinadas foram lavadas com três porções de 50 mL do bicarbonato de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrados em um evaporador rotativo na temperatura ambiente em aproximadamente 20 mmHg para produzir 7,84 g da 3-cloro-6-triflúormetil piridina (rendimento de 52% e uma pureza de 84% pelo ensaio de GC) como uma cera sólida branca. A impureza principal foi o material de partida 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina não reagido. IV (diamond/ZnSe) 3060, 1354, 1335, 1130,
1115, 855 cms 1. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 7,66 (d, Hz de J=8, 1H), 7,87 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8,69 (d, Hz de J=1, 1H), 13C RMN (75,5 MHz, CDCh) δ 121,2 (q, Hz de Jcf=275, CF3), 121,4 (q, Hz de Jcf=3, CH), 135,2, 137,1, 146,2 (q, Hz de Jcf=36, C-CF3), 149,1, HRMS (ESI) calculado para C6H3CF3N m/z 180,9906, Encontrado: 180,9906.
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Exemplo 5: Preparação de piridina 6-trifluormetil-3-etil.
J 1) EtMgBr
Catalisador de Fe
2) H,/Pd
Cl 2
[00083] A um 50 mL o frasco de fundo redondo de três pescoços foi o ferro carregado (III) acetilacetonato (82 mg, 0,23 mmol), 2,3-dicloro6-triflúormetil piridina (1,00 g, 4,63 mol) em tetra-hidrofurano anidro (4 mL), e M-metil-2-pirrolidinona (NMP) (917 mg, 9,26 mmol) via a seringa. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e água, e depois o brometo de etil magnésio (2.0 mL, 16,02 mmol, solução de 3,0 m) em solução de éter dietílico foi acrescentado via uma seringa durante um período de 10 minutos. Durante a adição do reagente de Grignard, a taxa de adição foi controlada para permitir à mistura reacional aumentar na temperatura de 3°C a 28°C. O banho de gelo e água foi retirado e a mistura reacional foi agitada durante 10 minutos em que tempo a análise de GC indicou que a reação não foi completa. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo e água. Depois, adicional 1,1 mL (3,24 mmol) do brometo de etil magnésio de 3,0 m em solução de éter dietílico foi acrescentado via uma seringa sobre um
2,5 período mínimo. O banho de água com gelo foi retirado e permitiuse que a mistura fosse agitada durante aproximadamente 5,0 minutos, nesse tempo a análise de GC indicou que o composto inicial foi consumido. A mistura foi depois resfriada em um banho de água fria e a mistura reacional foi extinta com uma solução aquosa de cloreto de amônio (1,0 mL, 30% em peso) e ácido clorídrico (2,0 mL, solução 1 N). Depois, o acetato de etila (5 mL) foi acrescentado à mistura. A camada aquosa foi extraída com o acetato de etila (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram parcialmente concentradas em um evaporador rotativo na temperatura ambiente.
[00084] O óleo bruto foi dissolvido em 10 mL de etanol absoluto e depois em paládio carbono (4,0 g, 0,93 mmol, 5%) (este catalisador é
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24/29 aproximadamente 50,7% úmido com a água). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em 0,21 MPa durante aproximadamente
4,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através uma almofada de celite para produzir 11,47 g de uma solução marrom-escura. A análise de GC desta solução indicou um rendimento no frasco de 6% da 3-etil-6triflúormetil piridina desejada. Nenhum isolamento adicional foi tentado. GC/EIMS (intensidade relativa) m/z 175 (87), 160 (100), 140 (15), 106 (41).
Exemplo 6: Preparação de 3-etil-6-triflúormetil piridina.
^Cl
EtMgBr
------►
Catalisador de Ni /
F3C N F3C^ [00085] A um frasco de fundo redondo de 250 mL seco equipado do agitador magnético, entrada de nitrogênio, termômetro, e septo, foram carregados 3-cloro-6-trifluormetil piridina (1.0 g, 5,5 mmol, pureza de 98%), dicloreto de bis-trifenilfosfina de níquel (II) (175 mg, 0,27 mmol), e tetra-hidrofurano anidro (50 mL). A esta mistura foi o brometo de etil magnésio acrescentado (2,2 mL, 6,6 mmol, solução a 3,0 M) em éter dietílico gota a gota pela seringa. Uma exoterma leve foi notada e a mistura reacional modificou a cor para uma púrpura escura e para uma solução preta. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi verificada por GC e pareceu incluir aproximadamente uma mistura 1:1 do material de partida e um novo pico (tempo de retenção mais longo do que o material de partida), que mostrou uma massa (GC-MS) compatível com a 3-etil-6triflúormetil piridina. Mais 100 mg (0,15 mmol) de dicloreto de bisfenolfosfina de níquel (III) e 2,2 mL (6,6 mmol) da solução de brometo de etil magnésio foi acrescentado à mistura reacional. Uma vez que a análise de GC indicou uma reação completa, a mistura foi vazada em uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 mL) e extraí
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25/29 da com o éter dietílico (3*50 mL). Os extratos de éter combinados foram lavados com a água, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrados, e concentrados em um evaporador rotativo para produzir 0,9 g do produto bruto. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna na sílica gel com um gradiente (20 min) de 100% do hexano até 50% de acetato de etila, 50% de hexano (em volume). As frações puras foram combinadas e concentradas em um evaporador rotativo para produzir 0,41 g (42% rendimento isolado) de 3-etil-6-triflúormetil piridina como um líquido amarelo, que foi adicionalmente confirmado por análise de 1H RMN.
Exemplo 7: Preparação de 3-etil-6-triflúormetil piridina.
/Cl
EtMgBr
------► d Catalisador de Fe
N F3C^^N^ [00086] A um frasco seco de 250 mL de fundo redondo, equipado de agitador magnético, entrada de nitrogênio, termômetro, e septo, foram carregados 3-cloro-6-triflúormetil piridina (2,0 g, 11,0 mmol), ftalocianina de ferro (III) (50 mg, 0,09 mmol), e tetra-hidrofurano anidro (50 mL). A esta mistura foi acrescentado o brometo de etil magnésio (4,0 mL, 12,1 mmol, solução a 3,0 M) em éter dietílico gota a gota por seringa. Uma exoterma leve foi notada e a mistura reacional modificou a cor para uma solução escura. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi verificada por GC e pareceu ser uma mistura aproximadamente 1:1 do material de partida para a 3-etil-6-triflúormetil piridina desejada. A mistura reacional foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A análise de cromatografia gasosa não indicou nenhuma modificação na mistura reacional. A reação parou sem trabalho adicional.
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Exemplo 8: Preparação de 3-etil-6-triflúormetil piridina.
/Cl
XX EtMgBr|T^ *
}> Catalisador de FeS
V-yy NF [00087] A um 50 mL o frasco de fundo redondo de três pescoços foi o ferro carregado (III) acetilacetonato (78 mg, 0,22 mmol), 3-cloro-6triflúormetil piridina (2,00 g, 11,02 mol) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL), e M-metil-2-pirrolidinona (NMP) (2,18 g, 22,03 mmol) via a seringa. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e água. Depois, o brometo de etil magnésio (4,4 mL, 13,22 mmol, solução a 3,0 M) em éter dietílico foi acrescentado via uma seringa durante um período de 10 minutos. Durante a adição do reagente de Grignard, a taxa de adição foi controlada para permitir à temperatura de mistura reacional aumentar de 4°C a 28°C. O banho de gelo e água foi retirado, e a mistura reacional foi agitada durante o tempo 10 minutos nos quais a análise de cromatografia gasosa indicou que a reação foi completa. A mistura foi depois resfriada em um banho de água fria e a mistura reacional foi extinta com a solução de cloreto de amônio aquosa (2,5 mL de 30% em peso). Permitiu-se que a mistura fosse agitada durante 10 minutos e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa de fundo foi extraída com o acetato de etila (4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas para produzir 23,74 g de uma solução marromescura. A análise de GC desta solução indicou um rendimento no frasco de 81% da 3-etil-6-triflúormetil piridina desejada. Nenhuma isolamento adicional foi tentada nesta mistura.
Exemplo 9: Preparação de piridina 6-trifluormetil-5-etil.
F3c
Catalisador de Fe
Cl
EtMgBr
[00088] A um 250 mL o frasco de fundo redondo de três pescoços foi carregado o cloreto de ferro (III) (268 mg, 1,65 mmol), 3-cloro-6
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27/29 trifluormetil piridina (12,5 g, 68,85 mol, pureza de 98%) em tetrahidrofurano anidro (30 mL), e M-metil-2-pirrolidinona (NMP) (13,65 g, 137,7 mmol) via a seringa. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e água, e depois o brometo de etil magnésio (29,8 mL, 89,51 mmol, solução a 3,0 M) em éter dietílico foi acrescentado via uma seringa durante um período de 36 minutos. Durante a adição do reagente de Grignard, a taxa de adição foi controlada para permitir à temperatura de mistura reacional aumentar de 2°C a 26°C. O banho de gelo e água foi retirado e a mistura reacional foi agitada durante 50 minutos, nos quais a análise de cromatografia gasosa de tempo indicou que a reação não foi completa. Mais 1,1 mL (3,3 mmol) do brometo de etil magnésio a 3,0 M em solução de éter dietílico foi acrescentado via uma seringa na temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 8,0 minutos e a análise GC indicou que a reação não foi completa. Mais 1,0 mL (3,0 mmol) do brometo de etil magnésio a 3,0 M em solução de éter dietílico foi acrescentado via uma seringa na temperatura ambiente. A análise de GC da mistura reacional indicou que o material de partida esteve presente em aproximadamente 2,8% pela área relativa da GC. A mistura foi depois resfriada em um banho de água fria e a mistura reacional foi extinta com uma solução prépronta do cloreto de amônio (3,75 g) dissolvido na água (8,75 mL) diluído com o ácido clorídrico (32 mL, 1N solução) gota a gota via o funil de adição. À pasta fluida espessa resultante foi acrescentado o acetato de etila (30 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada durante 25 minutos para moer a pasta fluida. Depois, a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa de fundo foi extraída com duas porções de 24 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas para produzir 109,8 g de uma solução marrom-escura. A análise de ensaio de GC desta solução indicou um rendimento no frasco de 77% da 3etil-6-triflúormetil piridina desejada. Esta solução foi deixada de lado
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28/29 para purificação adicional.
Exemplo 10: Preparação de 3-etil-6-triflúormetil piridina.
^Cl '' AA EtMgBr
-------►
.) Catalisador de Fe /
F3C N F3C^^N^ [00089] A um 250 mL o frasco de fundo redondo de três pescoços foi carregado o cloreto de ferro (III) (268 mg, 1,65 mmol), 3-cloro-6trifluormetil piridina (12,5 g, 68,85 mol, pureza de 98%) em tetrahidrofurano anidro (50 mL), e M-metil-2-pirrolidinona (NMP) (13,65 g, 137,7 mmol) via a seringa. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e água. Depois, o brometo de etil magnésio (29,8 mL, 89,51 mmol, solução a 3,0 M) em éter dietílico foi acrescentado via uma seringa durante um período de 23 minutos. Durante a adição do reagente de Grignard, a taxa de adição foi controlada para permitir à temperatura de mistura reacional aumentar de 2°C a 24°C. O banho de gelo e água foi retirado e a mistura reacional foi agitada durante 13 minutos, em cujo tempo a análise de GC indicou que a reação foi completa. A mistura foi depois resfriada em um banho de gelo e água e a mistura reacional foi extinta com uma solução pré-pronta do cloreto de amônio (3,75 g) dissolvido na água (8,75 mL) diluído com o ácido clorídrico (32 mL, solução 1 N) gota a gota via o funil de adição. À pasta fluida resultante foi acrescentado o acetato de etila (30 mL). Permitiu-se que a mistura fosse agitada durante 58 minutos para moer a pasta fluida. Depois, a camada orgânica superior foi coletada. A camada aquosa de fundo foi extraída com uma porção de 25 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas para produzir 114 g de uma solução marrom-escura. A análise de ensaio de GC desta solução indicou um rendimento no frasco de 84% da 3-etil-6-triflúormetil piridina desejada.
[00090] Esta solução e a solução que resulta de Exemplo 9 foram
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29/29 combinadas. Dois lotes combinados foram colocados em um 500 mL frasco de fundo redondo de três pescoços. Depois o 2,6-di-terc-butil-4metilfenol (BHT) (50 mg) foi acrescentado à mistura. Uma cabeça de micro destilação de peça única com o condensador integrado foi colocada sobre o frasco. Um vácuo de aproximadamente 160 mmHg foi aplicado e os solventes baixos pontos de ebulição foram retirados (b.p. 21°C a 32°C). O resíduo restante foi transferido para um o frasco de 50 mL de fundo redondo e três pescoços e a mesma cabeça de destilação foi anexada. O vácuo foi depois ajustado a 20 mmHg e o destilado foi coletado (p. e. 69°C a 84°C) para produzir 22,91 g. Este resíduo foi lavado com três porções de 5 mL de água para retirar o NMP para produzir 18,62 g (rendimento isolado de 72% com uma multiplicidade de 94% pelo ensaio de GC) da 3-etil-6-triflúormetil piridina como um líquido inclolor. Este rendimento foi à base de rendimento teórico dos lotes combinados. IR (diamante/ZnSe) 2975, 2940, 2882, 1339, 1175, 1135, 1088, 849 cms 1. 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,30 (t, Hz de J=7, 3 H), 2,75 (q, Hz de J=7, 2 H), 7,60 (d, Hz de J=8, 1 H), 7,69 (d, Hz de J=8, 1 H), 8,57 (s, 1H), 13C RMN (75,5 MHz, CDCh) δ 14,9, 25,9, 120,1 (q, Hz de Jcf=3, CH), 121,8 (q, Hz de Jcf=274, CF3), 136,4, 142,7, 145,7 (q, Hz de Jcf=35, C-CF3), 149,8, HRMS (ESI) calculado para C8H8F3N m/z 175,0607, Encontrado 175,0609.
[00091] Embora a invenção possa ser suscetível de diversas modificações e formas alternativas, as modalidades específicas foram descritas detalhadamente aqui como forma de exemplo. Entretanto, devese entender que a invenção não está destinada a ser limitada pelas determinadas formas divulgadas. Melhor, a invenção deve cobrir todas as modificações, equivalentes, e alternativas que estão incluídas no alcance da invenção tal como definido pelas seguintes reivindicações anexadas e os seus equivalentes legais.
Claims (18)
1. Método para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina, caracterizado pelo fato de que compreende:
reagir uma 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II
com um agente de fluoração para formar uma 6-triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III
reagir a 6-triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III com cobre e ácido propriônico para formar uma 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV
nas quais
X representa um halogênio, e
Y representa um hidrogênio ou um halogênio; e reagir a 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente de Grignard para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina de Fórmula I,
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2/6
na qual
R representa hidrogênio.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II é uma 6-triclorometil-2,3 dihalo piridina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II é uma 2,3-dicloro-6-triclorometil piridina.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de fluoração inclui pentafluoreto de antimônio.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de fluoração inclui fluoreto de hidrogênio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II é uma 6-triclorometil-(4-halo)-2,3-dicloro piridina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de uma 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II com um agente de fluoração compreende a reação de uma 6-triclorometil-2,3-dicloro piridina com pentafluoreto de antimônio para formar uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de uma 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II com um agente de fluoração compreende a reação de uma 6-triclorometil-2,3-dicloro piridina com fluoreto de hidrogênio para
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3/6 formar uma 2,3-dicloro-6-triflúormetil piridina.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a 6 triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III é uma 2,3-dicloro 6-triflúormetil piridina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard consiste na reação da -halo-6triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard que contém um brometo de alquil magnésio para formar uma 6-triflúormetil- 3alquil piridina.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o reagente Grignard inclui um brometo de etil magnésio, e a 6-triflúormetil-3-alquil piridina é uma 3-etil-6-triflúormetil piridina.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard compreende a reação da 3-halo-6triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard na presença de um catalisador à base de metal para formar uma 3substituída-6-triflúormetil piridina.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o catalisador à base de metal inclui um catalisador à base de níquel.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard na presença de um catalisador à base de metal inclui a reação d3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV com um reagente Grignard na presença de um catalisador à base de ferro para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina.
15. Método para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil pi
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4/6 ridina, caracterizado pelo fato de que compreende:
fluorar uma 6-triclorometil piridina halogenada de Fórmula II
para formar uma 6-triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III
reagir a 6-triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III com cobre e ácido propiônico para formar uma 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV
reagir a 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula V com um reagente de Grignard para formar a 3-substituída-6-triflúormetil piridina de Fórmula I,
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5/Q nas quais
X representa um halogênio;
Y representa um hidrogênio ou um halogênio; e
R representa hidrogênio.
16. Método para formação de uma 3-halo-6-triflúormetil piridina de Fórmula IV,
caracterizado pelo fato de que compreende: reagira 6-triflúormetil piridina halogenada de Fórmula III,
III
J com cobre e ácido propiônico para formar uma 3-halo-6triflúormetil piridina da Fórmula IV,
nas quais
X representa um halogênio; e
Y representa um hidrogênio e um halogênio.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a reação da 6-triclorometil
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6/6 piridina halogenada com pelo menos urn de pentafluoreto de antimonic e fluoreto de hidrogênio para formar a 6-triflúormetil piridina halogenada.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a reação da 3-halo-6triflúormetil piridina de Fórmula IV,
IV
J com um reagente Grignard na presença de, pelo menos, um catalisador à base de níquel e um catalisador à base de ferro para formar uma 3-substituída-6-triflúormetil piridina, apresentando a seguinte fórmula:
R
na qual
R representa hidrogênio.
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