ES2332184T3 - Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la cual: Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, acilo C1-C5, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C1-C5, alquil C1-C4-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C1-C3 mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH2, CONH CH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCF3, CH2NHCOCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2CN, CH2OH, CH2NHSO2C H3, CH2N(CH3)(CH2)2CN, CH2N(CH3)CH(CH3)2, CH2NHCH(CH3)2, CH2NH(CH2)2CH3, CH2NHCO2R4, CH2NHC H2CH3, CH2NHCH3, NHCOC(CH3)2 o N(S(O)2CH3)2; R1 es hidrógeno, halo, R4, CN, C(NOH)R3, C(NO-R4)R3, (CH)2CO2R4, (CH2)nOR3, COR3, CF3, SR, S(O)R, S (O)2R4, COCH2CO2R3, NHSO2R4, NHCOR3, C(NOR3)NH2, CH2OCOR3, (CH2)nNH2, CON(CH3)2, (CH2)nNHCO2 R4, CO2R3, CONH2, CSNH2, C(NH)NHOR3,(CH2)nN(CH3)2 o CONHNHCOR3; R2 es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 es alquilo C1-C4; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un paciente.
Description
Derivados de piridilo y su uso como antagonistas
del receptor mGlu5.
La presente invención se dirige a derivados de
piridilo como antagonistas del receptor mGlu5. Como tales, los
compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de
trastornos remediados por el antagonismo del receptor mGlu5.
En el sistema nervioso central (CNS) de los
mamíferos, la transmisión de impulsos nerviosos está controlada por
la interacción entre un neurotransmisor que es liberado por una
neurona aferente y un receptor superficial en la neurona receptora
que provoca la excitación de la neurona receptora. El
L-glutamato, que es el neurotransmisor más
abundante en el CNS, media en la trayectoria excitadora principal en
mamíferos y es denominado un aminoácido excitador (EAA). Los
receptores que responden al glutamato se denominan receptores de
aminoácidos excitadores. Los aminoácidos excitadores son de gran
importancia fisiológica, desempeñando funciones en una diversidad
de procedimientos fisiológicos como la plasticidad sináptica,
control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción
sensorial. Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican
en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente
a la abertura de los canales de cationes en la membrana celular de
las neuronas se denominan ionotrópicos. Este tipo de receptor ha
sido subdividido en al menos tres subtipos que están definidos por
las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos ácido
N-metil-D-aspártico
(NMDA), ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA) y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general de receptor es
la proteína G o segundo receptor de aminoácidos excitadores
metabotrópicos unidos a mensajeros.
Los receptores de glutamatos metabotrópicos
(mGlu) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a
proteína G y han sido divididos en tres grupos basados en homologías
de secuencias de proteínas. Estudios de clonación molecular y
expresión funcional en líneas celulares heterólogas han mostrado que
los receptores mGlu del grupo I: mGlu1 y mGlu5 y sus isoformas
escindidas, estimulan la activación de fosfolipasa C (PLC) y la
movilización de calcio intracelular, mientras que los receptores
mGlu del grupo II (mGlu2 y mGlu3) y III (mGlu4, 6, 7 y 8) modulan
negativamente la adenil-ciclasa. La estimulación de
receptores mGlu5 (y mGlu1) favorece un aumento de la excitación
neuronal y una transmisión sináptica rápida a través de la
potenciación de respuestas mediadas por receptores NMDA y AMPA, la
inducción de la despolarización de Ca^{2+} mediante la inhibición
de diversos canales de K^{+}, la activación de corrientes internas
catiónicas no selectivas dependientes e independientes de
Ca^{2+}, el aumento de la liberación de glutamato presináptico y
el aumento del intercambio de Na^{+}/Ca^{2+}. Además de la
activación de PLC, la señalización de receptores de mGlu del grupo
I se ha mostrado también que implica la activación de otras enzimas
intracelulares que incluyen fosfolipasa D, adenilato ciclasa,
tirosina quinasa y MAP quinasas. Estudios in situ han
mostrado que las variantes de escisión de receptores mGlu5
(receptores mGlu5a, b, c y d) están localizadas peri- o
extra-sinápticamente en la membrana
post-sináptica y son expresadas en sitios
neuroanatómicos clave del cerebro y la médula espinal asociados con
disfunciones psiquiátricas y neurológicas.
El documento EP 0.436.398 B1 desvela acetilenos
disustituidos con un grupo heteroaromático y un grupo fenilo
sustituido que tiene actividad de tipo retinoide.
El documento WO 01/16121 desvela compuestos
heterocíclicos y métodos para su uso.
La publicación de patente de EE.UU. nº
2003/0225070 A1 desvela derivados de feniletinilo y estirilo de
imidazol y heterociclos de anillos condensados.
El documento WO 01/72709 A1 desvela derivados de
naftaleno y su uso farmacéutico.
El
5-feniletinil-nicotinonitrilo está
disponible en el comercio en la empresa Maybridge Chemical Co.,
Ltd.
El documento WO 01/72291 se dirige al uso de
compuestos que inhiben receptores de glutamatos metabotrópicos,
para ser usados en el tratamiento de trastornos del movimiento. El
documento WO 2004/067002, que tiene fecha de publicación de 12 de
agosto de 2004 y fecha de prioridad de 30 de enero de 2003, se
dirige a antagonistas mGlu5 selectivos para el tratamiento de la
disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como antagonistas del receptor mGlu5 y pueden tener ciertas
ventajas sobre otros antagonistas del receptor mGlu5 como una
potencia aumentada, selectividad de mGlu5 aumentada frente a otras
dianas de receptores y transportadores del CNS; evitación de
actividades no deseables, incluida la formación e inhibición de
metabolitos reactivos del isozima CYP1A2 de citocromo p450;
ocupación superior de receptores mGlu5; o superior eficacia en
modelos de roedores de ansiedad o depresión. (Los modelos de
animales para la ansiedad incluyen, por ejemplo, el modelo de
respuesta emocional condicional, Neuropharmacology, 13(1):
1-9 (1974); J. Pharmacol. Exp. Ther.,
254(2):420-426 (1990); Neurochem. Res.,
17(5): 497-507 (1992) o el modelo de
hipertermia inducida por estrés, Eur. J. Pharmacol.,
294(1):125-135, Eur. J. Pharmacol.,
435(2-3): 161-170, Euro. J.
Pharmacol., 463(1-3):
117-132).
Los compuestos de la presente invención se ha
encontrado ahora que actúan como antagonistas del receptor
mGlu5.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula 1:
en la
cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y
pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH,
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN,
CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3},
CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3},
C(NO-R^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3},
COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o
1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de un
trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un
paciente.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula 1, en la cual
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3},
C(NOR^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3},
COR^{3} o CF_{3}; para ser usado en el tratamiento de un
trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un
paciente. Los trastornos se citan en la reivindicación 1.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula 1 para ser usado en el
tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de
receptores mGlu5 en un paciente, en el que el trastorno es dolor o
ansiedad. También, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula 1 para ser usado en el tratamiento de un trastorno
remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente, en
el que el paciente es un ser humano.
La presente invención proporciona también un
compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y
pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH,
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})
(CH_{2})_{2}CN,
CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3},
CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3},
C(NO-R4)R_{3},
(CH)_{2}CO_{2}R, (CH_{2})_{n}OR, COR^{3},
CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4}, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3}(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3}(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o
1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o un N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto es
distinto de
5-feniletinil-nicotinonitrilo, ácido
5-feniletinil-piridino-3-carboxílico;
un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es fenilo
sustituido con un grupo nitro, R^{2} es
1,2-etenodiilo y R^{1} es halo;
3-[(E)-2-(3-nitrofenil)vinil]piridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]piridina;
5-Feniletinil-piridina-3-carbaldehído;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-cloropiridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-bromopiridina;
3-[2-(4-Clorofenil)etinil]piridina;
5-Metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina;
3-(3-Piridiletinil)benzonitrilo;
4-(3-Piridinetinil)benzonitrilo;
4-(3-piridil)etinil-bezoato
de metilo;
3-Feniletinil-piridina;
2-Piridin-3-iletinilfenilamina;
1-(3-Piridin-3-iletinilfenil)-etanona;
3-(2-Clorofeniletinil)-piridina;
3-o-Toliletinilpiridina;
3-(4-terc-Butilfenietinil)-piridina;
3-p-Toliletinilpiridina;
5-(4-Etinilbenzonitrilo)nicotinonitrilo;
4-(5-Bromo-piridin-3-iletinil)benzaldehído;
3-terc-Butil-5-(3'-etinilpiridil)-2-hidroxibenzaldehído;
3-(4-Metoxi-feniletinil)piridina;
o
4-Piridin-3-iletinil-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular de un compuesto de
fórmula 1, n es 0 ó 1.
Un compuesto particular de fórmula 1 es uno en
el que Ar es fenilo sustituido con uno o más halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, CN, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH,
COCH_{3}, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y
pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH,
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN,
CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(H_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}NHCH_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3} o NHCOC(CH_{3})_{2}.
CH_{2}NH(H_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, CH_{2}NHCH_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3} o NHCOC(CH_{3})_{2}.
En otra realización particular de un compuesto
de fórmula 1, halo es flúor, yodo, cloro o bromo; alquilo es
metilo, etilo, propilo, isopropilo o isobutilo y alcoxi es
metoxi.
Todavía en otra realización particular de un
compuesto de fórmula 1, Ar es 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,5-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-bromofenilo, 3-nitrofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-aminofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-hidroxifenilo, 3-acetilfenilo,
5-cloro-2-metoxifenilo,
3-cloro-4-metoxifenilo,
3-hidroxi-4-fluorofenilo,
3-metoxi-4-fluorofenilo,
3-etoxi-4-fluorofenilo,
3-isopropoxi-4-fluorofenilo,
3-isopropilfenilo, 3-etilfenilo,
3-metil-4-fluorofenilo,
3-trifluorometil-4-fluorofenilo,
3-ciano-4-fluorofenilo,
3-amino-4-fluorofenilo,
3-trifluorometil-4-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-nitro-4-fluorofenilo,
3-aminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-N-metilaminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-N,N-dimetilaminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-carboxil-4-fluorofenilo,
3-metoxicarbonil-4-fluorofenilo,
3-acetilaminometil-4-fluorofenilo,
3-metisulfonilaminometil-4-fluorofenilo,
3-pivaloilaminometil-4-fluorofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-aminometil-4-fluorofenilo,
3-dimetilaminometil-4-fluorofenilo,
3-cianometil-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-hidroximetilfenilo,
3-{[(2-cianoetil)-metilamino]-metil}-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]fenilo,
4-fluoro-3-isopropilaminometilfenilo,
4-fluoro-3-propilaminometilfenilo,
3-etilaminometil-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-metilaminometilfenilo,
3-isobutirilamino-4-fluorofenilo
o 3-aminofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular de un compuesto
de fórmula 1, R^{1} es hidrógeno, halo, R, CN,
C(NOH)R^{3},
C(NO-R^{4})R^{3}, metilo, CN,
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3},
COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4},
S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3},
NHSO_{2}R^{3}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2},
CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2},
CON(CH_{3})_{2},
(CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3},
CONH_{2}, CSNH_{2},
C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2}
o CONHNHCOR^{3}.
En otra realización particular R^{2} es
1,2-etinodiilo.
Todavía, en otra realización particular para
usar en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo
de receptores mGlu5, ArR^{2} es fenil-etinilo y
R^{1} es CN. En una realización más particular, ArR^{2} es
fenil-etinilo y R^{1} es CN, en los que el fenilo
está sustituido.
En una realización particular, R^{1} es CN,
yodo, cloro, metilo o COR^{3}. En una realización incluso más
particular, R^{1} es CN.
Cuando R^{1} o R^{3} es alquilo, un grupo
alquilo particular es metilo.
Cuando R^{1} es COR^{3}, un valor particular
de R^{3} es hidrógeno o metilo.
En otra realización particular de un compuesto
de fórmula 1, Ar es fenilo.
En otra realización particular de un compuesto
de fórmula 1, Ar es fenilo sustituido.
Otra realización particular de un compuesto de
fórmula 1 es una en la que Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los
cuales puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano,
hidroxi, acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, OR^{3} o CF_{3}.
Todavía, en otra realización particular de un
compuesto de fórmula 1, R_{3} es hidrógeno, metilo, etilo o
t-butilo.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado en
terapia. En particular, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado como un antagonista
de receptores mGlu5.
En otra realización alternativa, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo,
para la elaboración de un medicamento para antagonizar receptores
mGlu5. En particular, la presente invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno que está provocado o
asociado al antagonismo de receptores mGlu5. Estos trastornos
incluyen, por ejemplo, psicosis, apoplejía, dolor o enfermedad de
Alzheimer. Estos trastornos pueden incluir también deterioro de la
cognición, dependencia de drogas, ansiedad o depresión. Trastornos
particulares son la ansiedad y el dolor, incluido el dolor
neuropático. Los compuestos de los ejemplos 14, 21 y 58 pueden ser
particularmente útiles para el tratamiento de la ansiedad y/o el
dolor.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de
dosis del compuesto, tras la administración de una dosis única o
múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el
paciente.
Una cantidad eficaz puede ser fácilmente
determinada por el facultativo encargado, como un experto en la
técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los
resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la
determinación de la cantidad o dosis eficaz de compuesto
administrado, se considera un cierto número de factores por el
facultativo encargado que incluye, pero sin limitación: la especie
de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; la
enfermedad específica involucrada; la gravedad de la enfermedad; la
respuesta del paciente individual; el compuesto particular
administrado; el modo de administración; las características de
biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de
dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante y otras
circunstancias relevantes. Por ejemplo, una dosis diaria típica
puede contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg y,
más particularmente, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg
de compuesto de fórmula 1. Los compuestos pueden ser administrados
mediante una diversidad de vías que incluyen las vías oral, rectal,
transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o
intranasal. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado
mediante infusión continua.
"Alquilo" significa un grupo de
hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado.
"Halo" es bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización específica, el término
"aproximadamente" significa dentro de un 20%, preferentemente
dentro de un 10% y más preferentemente dentro de un 5% de un valor
o intervalo dado.
"Alcoxi" significa un grupo
alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se
describe en la presente memoria descriptiva. Grupos alcoxi
representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi e
isopropoxi.
"N-óxido" significa un resto con la
siguiente estructura
"Acilo" significa un grupo
H-CO- o alquilo-CO- en el que el
grupo alquilo es como se describe en la presente memoria
descriptiva. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior.
Ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo,
2-metilpropanoilo, butamnoilo y palmitoilo.
"Acilamino" es un grupo
acil-NH- en el que el acilo es como se definió
anteriormente en la presente memoria descriptiva.
"Alquilsulfonilamino" significa
alquil-SO_{2}-NH- en el que el
grupo alquilo es como se define en la presente memoria
descriptiva.
Grupos alquilo inferior mono-, di- o
tri-fluoro-sustituidos
representativos incluyen -CF_{3}.
La presente invención incluye sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales por
adición de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicas,
y sales preparadas con una base de compuestos de la presente
invención, por ejemplo, la sal de hidrocloruro. (Véase, por
ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Sci. 66: pag. 1-19 (1977)).
Como se mencionó anteriormente, los compuestos
de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables,
y sus N-óxidos, antagonizan los receptores mGlu5. Considerando estas
propiedades, los compuestos de la presente invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y sus N-óxidos, pueden ser útiles para
tratar trastornos que son remediados mediante el antagonismo de
receptores mGlu5. La presente invención proporciona compuestos que
antagonizan receptores mGlu5 y pueden ser útiles en el tratamiento o
prevención de trastornos afectivos del ánimo como ansiedad
(incluidos, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado,
trastorno afectivo estacional, trastorno de estrés
post-traumático o esquizofrenia. Además, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles también para
el tratamiento de estados de dolor agudos y crónicos asociados con
inflamación, cirugía de cáncer y migraña. En particular, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el
tratamiento de ansiedad y/o dolor, incluido dolor neuropático.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser usados en
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas agudas, por
ejemplo, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal y de la
médula espinal, lesiones oculares y enfermedades neurodegenerativas
crónicas como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, demencia inducida por
SIDA, demencia senil, lesiones anóxicas, corea de Huntington y
retinopatía. Los antagonistas de compuestos receptores mGlu5 de la
presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de
comportamientos adictivos y compulsivos, abuso de sustancias y
retirada del consumo de drogas (por ejemplo, reducción de la
auto-administración de cocaína, nicotina o
alcohol), epilepsia, trastornos de movimientos, obesidad, emesis,
trastornos cognitivos, ritmo circadiano y trastornos del sueño.
También, como antagonistas mGlu5, los compuestos de la presente
invención pueden ser útiles para el tratamiento de una enfermedad
de reflujo gastro-esofágico, así como para el
tratamiento de la regurgitación y el asma.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado en
terapia. En particular, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un N-óxido del mismo, para ser usado como un antagonista
de receptores mGlu5.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, los términos "tratar" y "tratamiento"
incluyen un tratamiento profiláctico así como un tratamiento
terapéutico.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
otros mamíferos.
En otra realización alternativa, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo,
para la elaboración de un medicamento para la modulación de
receptores mGlu5. En particular, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, para la elaboración de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno que está
provocado o asociado a la modulación de receptores mGlu5. Estos
trastornos incluyen, por ejemplo, ansiedad o dolor.
Los compuestos pueden ser administrados mediante
diversas vías y son empleados habitualmente en la forma de una
composición farmacéutica. Estas composiciones farmacéuticas pueden
ser preparadas mediante métodos bien conocidos en la técnica
farmacéutica y normalmente comprenden al menos un compuesto activo
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Consecuentemente, en una realización adicional,
la presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo, junto con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones indicadas pueden ser
esterilizadas y/o pueden contener agentes auxiliares como
lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o humectantes,
emulsionantes, sales para afectar a la presión osmótica, sustancias
tamponantes, colorantes, sabores y/o uno o más compuestos activos
adicionales. Las composiciones de la invención pueden ser
formuladas con el fin de proporcionar una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las composiciones son formuladas preferentemente
en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg de ingrediente
activo.
En el contexto de la presente invención, la
expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para
sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de uno o más compuestos de fórmula 1 o sus
sales farmacéuticamente aceptables, o sus N-óxidos, calculada para
producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
evaluados en cuanto a los efectos sobre respuestas de flujo de
calcio inducidas por glutamato usando una línea celular
AV-12 que expresa proteína de receptor mGlu5
recombinante humana (véase Kingston et al.,
Nerupharmacology, 37(1): 1-12, 1998). Las
respuestas mediadas por receptores mGlu5 son determinadas por
cambios en las concentraciones de calcio intracelular medidas por un
colorante fluorescente sensible al calcio, Fluo-3.
Las células son recolectadas y sembradas en placas de
microtitulación de 96 pocillos. Después de una incubación de 48 h
en un incubador humidificado a 37ºC, las células son cargadas con
Fluo-3 10 \muM durante 60 minutos a 25ºC. El
colorante extracelular no incorporado es retirado de los pocillos
lavando con solución tamponante y las placas son seguidamente
transferidas a un lector de placas de formación de imágenes
fluorimétricas de 96 canales (FLIPR-Molecular
Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Se toman lecturas de
fluorescencia de línea de base durante 10 segundos antes de la
adición de los compuestos del ensayo mediante un dispositivo de
pipeteo automático integral al instrumento FLIPR. Después de un
retraso de 20 segundos, se añade seguidamente glutamato a los
pocillos a una concentración EC_{90%} (10 \muM) y se verifican
los cambios de fluorescencia durante 60 segundos. Los efectos
inhibidores de los compuestos se determinan comparando la respuesta
de fluorescencia pico respecto a glutamato en presencia y ausencia
de compuesto. Los valores de IC_{50} se calculan usando un
programa de ajuste de curva logística de 4 parámetros (software
GraphPad®). Todos los compuestos ilustrados exhiben una IC_{50} de
menos de 12,5 \muM. Los compuestos preferidos de la presente
invención que son ensayados según el ensayo anteriormente descrito
exhiben una IC_{50} de <500 nM. Los compuestos más preferidos
exhiben una IC_{50} < 100 nM.
Como con cualquier grupo de compuestos
farmacéuticamente activos, algunos grupos son preferidos en su
aplicación de uso final. Se exponen a continuación las
realizaciones preferidas de la presente invención.
Un compuesto preferido de la presente invención
se selecciona entre:
3-Feniletinilpiridina,
5-Estirilnicotinonitrilo,
5-(3,4-Dimetilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(2-Cianofeniletinil)nicotinonitrilo,
3-Trifluorometil-5-feniletinilpiridina,
Hidrocloruro de
3-(3-Trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Cloro-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Fluoro-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
3-Bromo-5-(3-metoxifeniletinil)piridina,
3-Metoxi-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina,
5-(3-Acetilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-etoxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
O-metiloxima de
5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
3-Metilsulfanil-5-feniletinil-piridina,
3-(3-Metoxi-feniletinil-5-metilsulfanil-piridina,
5-(3-Cianometil-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
Éster terc-butílico de ácido
(5-Feniletinil-piridin-3-il)-carbámico,
3-(5-Aminopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-Cloro-5-(4-fluoro-3-metilfeniletinil)-piridina,
2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
2-Fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilamina,
Éster etílico de ácido
[5-(3-Cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico,
Éster terc-butílico de ácido
[5-(3-Cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico,
3-Cloro-5-(3-cloro-4-fluorofeniletinil)-piridina,
5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenilamina,
5-(3-Trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-ilamina,
5-Feniletinil-piridin-3-ilamina,
Éster
5-feniletinil-piridin-3-il-metílico
de ácido acético y
3-Metoximatil-5-feniletinil-piridina
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto lo más preferido de la presente
invención se selecciona entre:
3-Metil-5-feniletinilpiridina,
5-(3-Ciano-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Trifluorometilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
5-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzonitrilo,
5-Feniletinilpiridino-3-carbaldehídooxima,
O-metiloxima de
5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído,
Éster metílico de ácido
3-(5-feniletinilpiridin-3-il)acrílico,
3-Bromo-5-feniletinilpiridina,
5-(2-Clorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Clorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(2-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(4-Fluorofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3,5-Dimetilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(2,5-Dimetilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Cianofeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Metoxifeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(4-Metoxifeniletinil)nicotinonitrilo,
3-Piridin-3-iletinilbenzonitrilo,
3-Yodo-5-feniletinilpiridina,
3-Cloro-5-feniletinilpiridina,
3-Fluoro-5-feniletinilpiridina,
5-(2-Metilfeniletinil)nicotinonitrilo,
5-(3-Metilfeniletinil)nicotinonitrilo,
3-(3-Clorofeniletinil)-piridina,
3-(3-Metilfeniletinil)-piridina,
3-(5-Cloropiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-Bromo-5-(3-clorofeniletinil)-piridina,
3-Bromo-5-m-toliletinilpiridina,
5-(3-Trifluorometil-feniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Fluoropiridin-3-iletinil)-benzonilrilo,
3-(5-Metilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
3-(5-bromopiridin-3-iletinl)-benzonitrilo,
5-(3,4-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3,5-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
3-(5-Metoxipiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Bromofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Cianofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
(E)-5-[2-(3-Clorofenil)-vinil]-nicotinonitrilo,
5-(3-Nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Aminofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Cloro-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Hidroxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-etoxifeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-Etilfeniletinil)-nicotinonitrilo,
O-metiloxima de
1-(5-Feniletinil-piridin-3-il)-etanona,
Isómero Z de O-metiloxima de
5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído,
3-Bromo-5-(3-fluorofeniletinil)-piridina,
Isómero E de O-metiloxima de
5-Feniletinil-piridino-3-carbaldehído,
3-(5-Formilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
O-metiloxima de
5-(3-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
3-[5-(Metoxiiminometil)-piridin-3-iletinil]-benzonitrilo,
Isómero E de O-metiloxima de
5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Isómero Z de O-metiloxima de
5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
O-metiloxima de
5-(4-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Oxima de
5-(4-Fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
Oxima de
5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído,
5-(3-Trifluorometoxi-feniletinil)-nicotinonitrilo,
3-Metilsulfanil-5-feniletinil-piridina,
3-(3-Cloro-feniletinil)-5-metilsulfanil-piridina,
3-Metilsulfanil-5-m-toliletinil-piridina,
3-(5-Metilsulfanil-piridin-3-iletinil)-benzonitrilo,
Éster etílico de ácido
(5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico,
5-(3-Amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(4-Fluoro-3-nitrofeniletinil)-nicotinonitrilo
y
Oxima de
1-(5-feniletinil-piridin-3-il)-etanona,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido
de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida e intermedios de los
compuestos de la invención pueden ser preparados mediante la
aplicación a adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, métodos
como los descritos en los Ejemplos o sus equivalentes químicos.
Los compuestos de la invención pueden ser
preparados mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos,
mediante lo cual se quiere indicar métodos usados hasta ahora o
descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C.
Larock en "Comprehensive Organic Transformations", VCH
publisers, 1989.
La invención proporciona también un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un N-óxido del mismo) que
comprende:
(a) para un compuesto de fórmula 1, en el que
R^{2} es 1,2-etenodiilo, hacer reaccionar con un
compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
Ar-CHCH_{2} en un acoplamiento de
Heck:
(b) para un compuesto de fórmula 1, en la que
R^{2} es alquinilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula
III
en un acoplamiento de Sonogashira
con un compuesto de fórmula Ar-I o
Ar-Br en un disolvente
adecuado;
posteriormente, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable, un N-óxido del mismo, o de un
compuesto de fórmula 1, es obtenido haciendo reaccionar la forma
básica de este compuesto de fórmula 1 con un ácido que proporcione
un contraión fisiológicamente aceptable o, para un compuesto que
fórmula 1 que porta un resto ácido, haciendo reaccionar la forma
ácida de este compuesto de fórmula 1 con una base que proporcione
un catión farmacéuticamente aceptable, o mediante cualquier otro
procedimiento convencional; y el en que, salvo que se describa más
específicamente, los valores de R^{1}, Ar o R^{2} son como se
definieron anteriormente.
El experto en la técnica apreciará que ciertos
compuestos de fórmula 1 pueden contener al menos un centro quiral.
La presente invención contempla todos los enantiómeros,
diastereómeros o isómeros geométricos (E/Z) individuales, así como
mezclas de los enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos
(E/Z) de dichos compuestos, incluidos racematos. Los enantiómeros,
distereómeros o isómetros gemétricos (E/Z) individuales pueden ser
preparados comenzando con reactivos quirales o mediante técnicas
sintéticas estereoselectivas o estereoespecíficas.
Alternativamente, los enantiómeros, diastereómeros o isómeros
geométricos (E/Z) individuales pueden ser aislados a partir de
mezclas mediante técnicas estándar quirales cromatográficas o de
cristalización.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros
asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o
S. Será evidente para los expertos en la técnica que ciertos
compuestos de la invención pueden exhibir también isomerismo
geométrico. Debe entenderse también que la presente invención
incluye isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y sus
mezclas, incluidas las mezclas racémicas, de los compuestos de
fórmula (1) anteriormente citada. Estos isómeros pueden ser
separados de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de
métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas
de recristalización, o son separadamente preparados a partir de los
isómeros apropiados de sus intermedios.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados mediante una diversidad de procedimientos, algunos
de los cuales son ilustrados en los esquemas siguientes. Se
reconocerá por un experto en la técnica que las etapas individuales
en los siguientes esquemas se pueden variar para proporcionar los
compuestos de fórmula 1. El orden particular de las etapas
requeridas para producir los compuestos de fórmula 1 depende del
compuesto particular que esté siendo sintetizado, del compuesto de
partida y de la labilidad relativa de los restos sustituidos.
Algunos sustituyentes han sido eliminados en los siguientes esquemas
para fines de claridad y no están destinados a limitar las
explicaciones de los esquemas en modo alguno.
Los compuestos de alquinilo o alquenilo pueden
ser preparados como se ilustra en el Esquema 1, en el que Ar y
R^{1} son como se definieron previamente. X es yodo, bromo, cloro
o trifluorometanosulfonato. Los productos e intermedios son
aislados después de técnicas estándar extractoras y
cromatográficas.
Esquema
1
3-R^{1}-piridina
es tratada (a) con trimetilsililacetileno en una reacción de
Sonogashira catalizada con paladio (Synthesis 1977, 777; Comp. Org.
Syn. Vo. 3, Cha 2.4; OL 2000, 2, 1729 OL 2001, 3(20), 3111)
en trietilamina en un tubo sellado para proporcionar el alquino (b)
protegido con sililo. El grupo protector de sililo es escindido
usando condiciones estándar, como con fluoruro de tetrabutilamonio o
carbonato de potasio alcohólico, para proporcionar el alquino (c)
que se hace reaccionar seguidamente análogamente en un acoplamiento
de Sonogashira con un compuesto Ar-X, como
1-fluoro-4-yodobenceno,
para proporcionar un compuesto de
aril-etinilpiridina sustituido con R^{1} de
fórmula (1a).
Adicionalmente, un compuesto (d) de
aril-aquinilo se puede hacer reaccionar directamente
con un compuesto (a) usando condiciones de Sonogashira, para
proporcionar un compuesto (1a). También, una piridina de fórmula
(a) particularmente con X como yodo o bromo se puede tratar con un
compuesto de fórmula Ar-CH=CH_{2} bajo
condiciones de acoplamiento de Heck mediadas por paladio (Comp. Org.
Syn, Vol 4, Ch 4.3; J. Med. Chem., 1997, 40, 4,
470-478) usando un disolvente adecuado, como
N,N-dimetilformamida, para proporcionar una
aril-etenilpiridina (1b) sustituida con R^{1}.
Usando condiciones de acoplamiento de Heck mediadas por paladio
similares, se pueden preparar también compuestos de fórmula (1b)
tratando un compuesto (e) de vinilpiridina con un
aril-X.
Un experto en la técnica apreciará que una
amida, sulfonamida o compuestos de carbamatos correspondientes de
fórmula (1a) pueden ser preparados directamente a partir de un
correspondiente compuesto de fórula (1a) en la que R^{1} es un
grupo carboxi o amino o en la que Ar está sustituido con un grupo
alcoxi-carbonilo o amino. Cuando Ar está sustituido
con un grupo alcoxi-carbonilo, puede ser convertido
en un grupo de ácido carboxílico usando procedimientos conocidos en
la bibliografía, como con hidróxido de litio en agua y
tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula (1a) que porta un grupo
carboxi puede ser tratado con un agente acoplante, como hidrocloruro
de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en un disolvente adecuado, como
N,N-dimetilformamida, y hacerse reaccionar con una
amina, como amoníaco, metilamina o dimetilamina, para proporcionar
la correspondiente amida. Los productos de amidas pueden ser
tratados con reactivo de Lawesson,
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfato-2,4-disulfuro],
para proporcionar los correspondientes derivados de tioamidas.
Cuando R^{1} es un grupo amino sustituido, o cuando Ar está
susstituido con carboxamido, sulfoxamido o
alcoxi-carbonilamino en un compuesto (1a), estos
diversos compuestos pueden ser preparados mediante tratamiento de la
correspondiente amina con un cloruro de ácido, como cloruro de
acetilo, un cloruro de sulfonilo, como cloruro de metanosulfonilo o
un cloroformiato de alquilo, como cloroformiato de etilo, usando
procedimientos conocidos en la bibliografía.
Análogamente, para proporcionar un compuesto de
fórmula (d) en el que Ar está sustituido con un grupo carboxamido,
sulfoxamido o alcoxi-carbonilamino, el átomo de
nitrógeno del amino-aril-haluro
puede estar sustituido. Seguidamente el aril-haluro
es convertido en el compuesto (d) de una manera análoga a la del
compuesto (c) usando trimetilsililacetileno. De una forma similar,
los aril-haluros sustituidos con un grupo metilamino
pueden ser usados para sintetizar un compuesto (d) que puede ser
convertido en compuestos de fórmula (1a) en la que Ar está
sustituido con un grupo aminometilo sustituido.
Un compuesto en el que R^{1} o un sustituyente
en Ar es amino puede ser preparado a partir de un correspondiente
compuesto nitro usando un método de reducción bien conocido en la
bibliografía, como con hierro en ácido acético acuoso. Se puede
usar una química similar en el grupo Ar del compuesto (d) que puede
ser seguidamente acoplado usando condiciones de Sonogashira
previamente descritas para proporcionar el compuesto (1a) con un
grupo amino. También, cuando el compuesto (d) tiene un sustituyente
amino en Ar, se puede hacer reaccionar directamente con un
compuesto (a) usando la química previamente descrita para
proporcionar el compuesto (1a). Los productos de anilina se pueden
hacer reaccionar adicionalmente para producir amidas, sulfonamidas y
carbamatos. Un enlace directo de este grupo puede ser conseguido
cuando X es bromo usando yoduro de cobre (I), carbonato de potasio,
N,N'-dimetiletilenodiamina en
1,4-dioxano a temperaturas elevadas.
Un compuesto de aminometilo o aminometilo
alquilado puede ser preparado a partir del correspondiente compuesto
en el que el grupo Ar en el compuesto (1a) porta un grupo formilo.
El tratamiento con una amina, como metilamina, etilamina o
propilamina, en presencia de un agente reductor como
triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado como
dicloroetano, proporciona el compuesto de aminometilo apropiadamente
sustituido. Alternativamente, el grupo formilo puede ser tratado
con hidróxido de amonio y yodo en un disolvente adecuado como
tetrahidrofurano para proporcionar el grupo ciano.
Los compuestos de aminometilo pueden ser
preparados también cuando el grupo Ar en un compuesto (1a) es un
alcohol bencílico sustituido o sin sustituir. El alcohol puede ser
convertido en un grupo saliente adecuado, como cloro, haciendo
reaccionar con cloruro de tionilo en un disolvente apropiado como
diclorometano. El tratamiento del cloruro resultante con aminas,
como dimetil-amina o n-propilamina,
proporciona la correspondiente bencilamina sustituida.
Alternativamente, el cloruro puede ser tratado con cianuro de sodio
en N,N-dimetilformamida, para proporcionar el
compuesto de cianometilo.
Un compuesto de fórmula (1a) en la que R^{1}
es S-R^{4} puede ser preparado a partir de un
compuesto (1a) en el que R^{1} es bromo mediante tratamiento con
un reactivo de Grignard, como cloruro de
isopropil-magnesio, en un disolvente adecuado como
tetrahidrofurano, seguido de la adición de un disulfuro
R^{4}-S-S-R^{4}
para proporcionar el compuesto de R^{4}-sulfanilo.
La oxidación de este compuesto con un agente oxidante, como ácido
3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente adecuado
como diclorometano, proporciona el R^{4}-sulfinilo
o compuestos de R^{4}-sulfonilo dependiendo de
las condiciones específicas.
Los compuestos en los que R^{1} es la
hidroxima, alquil-oxima o derivados de éster
acrílico pueden ser preparados como se ilustra en el esquema 2 en
el que ArR^{2} de fórmula 1 es como se definió previamente. Los
productos e intermedios son aislados después de técnicas estándar
extractoras y cromatográficas.
Esquema
2
El ácido nicotínico sustituido (f) se hace
reaccionar con hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina con un reactivo de
acoplamiento, como hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCI) en tetrahidrofurano en presencia de diisopropiletilamina
para proporcionar la amida de Weinreb (g). Por ejemplo, el
tratamiento de (g) con un reactivo de Grignard, como cloruro de
metil-magnesio, usando condiciones bien conocidas en
la bibliografía, proporciona el compuesto de piridinoetanona (1g)
en el que R^{3} es metilo. El compuesto (g) puede ser reducido en
un disolvente adecuado, como tolueno, a -78ºC con hidruro de
diisobutil-aluminio para proporcionar el
piridinocarboxaldehído (1g) en el que R^{3} es hidrógeno. Este
aldehído se hace reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina o
hidrocloruro de metoxilamina en un disolvente adecuado, como etanol,
con una base como carbonato de potasio, para proporcionar los
compuestos resultantes (1c) y (1d). También, el
piridinocarboxaldehído (1g) se hace reaccionar con
(trifenilfosforanilida)acetato de metilo en un disolvente
adecuado, como diclorometano, para proporcionar el compuesto (1e) en
forma de éster metílico de ácido piridinoacrílico.
Un experto en la técnica apreciará que una
elaboración adicional partiendo del aldehído (1g) puede producir el
derivado de alcohol metílico después de un tratamiento con un agente
reductor, como cianoborohidruro de sodio, en un disolvente
apropiado como metanol. Este intermedio se puede hacer reaccionar
seguidamente con un haluro de alquilo, usando una base como hidruro
de sodio en un disolvente adecuado como
N,N-dimetilformamida, para proporcionar el
compuesto (1a) en el que R^{1} es
CH_{2}-O-R^{3}. También, el
compuesto de alcohol metílico derivado de (1g) puede ser tratado
con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base adecuada y
disolvente, como trietilamina y diclorometano, para proporcionar el
intermedio de mesilato. El desplazamiento del grupo saliente con
una amina, como dimetilamina, por ejemplo, proporciona el compuesto
(1a) en el que R^{1} es
CH_{2}-N(CH_{3})_{2}.
Un experto en la técnica apreciará que la
elaboración adicional del compuesto (1c) puede dar lugar a
compuestos adicionales. La reducción del grupo hidroxilamino, por
ejemplo, con polvo de zinc en ácido trifluoroacético, proporciona
el compuesto de metilamina. Si se desea, este compuesto puede ser
seguidamente acilado en cloruro de acilo, como cloroformiato de
etilo, en presencia de una base, como trietilamina, en un disolvente
adecuado como diclorometano, para proporcionar el compuesto de
carbamato.
El compuesto de N-óxido de piridina puede ser
preparado como se ilustra en el Esquema 3, en el que ArR^{2} y
R^{1} de la fórmula 1 son como se definieron previamente, Los
productos e intermedios son aislados después de técnicas estándar
extractoras y cromatográficas.
Esquema
3
El compuesto de piridina sustituido (1) se
disuelve en un disolvente adecuado, como diclorometano, y se oxida
usando ácido per-rénico para proporcionar el
compuesto de N-óxido de piridina (1f).
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados mediante técnicas convencionales de química orgánica y
también mediante síntesis en fase sólida. Además, los compuestos de
la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica
resultarán más claros a partir de un examen de los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en
los ejemplos tienen el siguiente significado:
EI = impacto electrónico
GC-MS = cromatografía de
gases-espectroscopía de masas
HRMS = espectroscopía de masas de alta
resolución
LC-MS = cromatografía
líquida-espectroscopía de masas
MS (APCI) = espectroscopía de
masas-ionización química a presión atmosférica
MS (ES) = electropulverización de espectroscopía
de masas
RMN = resonancia magnética nuclear.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se añaden carbonato de cesio (1,38 g, 4,22
mmol), trimetilboroxina (0,2 ml, 1,47 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,488 g, 0,42
mmol) a una solución de 3,5-dibromopiridina (1,0 g,
4,22 mmol) en 9:1 de dioxano:agua (10 ml) y se agita bajo nitrógeno
a 110ºC durante 16 h. Se añade más trimetilboroxina (0,2 ml, 1,47
mmol) y se agita a 100ºC durante 16 h adicionales. Se enfría la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a través de
tierra de diatomeas y se lava con acetato de etilo. Se concentra el
filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con 80:20 de hexano:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,654 g, 90%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,34
(s, 3H), 7,66 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
GC-MS (EI): m/z = 171,0, 173,0 [m].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se añaden hidrocloruro de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (3,86 g, 20,2 mmol) y diisopropil-etilamina
(7,0 ml, 40,3 mmol) a una suspensión de ácido
5-feniletinilnicotínico (3,0 g, 13,4 mmol) e
hidrocloruro de
N,O-dimetil-hidroxilamina (1,97 g,
20,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción, se
disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava secuencialmente
con una solución acuosa de tampón de fosfato (pH = 7) y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la capa orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
50:50 de acetato de etilo: hexano, para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sóllido amarillo pálido (2,4 g, 67%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,40
(s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,39-7,37 (m, 3H),
7,56-7,54 (m, 2H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H). MS (ES): m/z =
267 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se combinan
5-bromonicotinonitrilo (10,0 g, 53,0 mmol),
dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (1,86
g, 2,65 mmol), yoduro de cobre (I) (1,04 g, 5,46 mmol) y
trietilamina (50 ml, 359 mmol) en un tuo sellado bajo nitrógeno y
se tratan con (trimetilsilil)acetileno (8,00 ml, 56,75 mmol).
Se agita la mezcla de reacción negra resultante a 70ºC durante 1,7
h y se enfría a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de
reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra
y se concentra. Se disuelve el residuo en diclorometano y se filtra
a través de un cartucho de tierra de diatomeas/gel de sílice. Se
lava con 80:20 de diclormetano:acetato de etilo. Se concentra el
filtrado para proporcionar 11,6 g del compuesto del título en forma
de un sólido marronáceo-castaño. ESte material
contiene impurezas menores, que no tienen ningún efecto adverso
sobre la química posterior (véase la Preparación 4. El material en
bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 95:5 a 85:15 de hexanos:acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,31
(m, 9H), 8,03 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87
(d, J = 2,3 Hz, 1H); MS (ES): m/z 201,2 [M+H]^{+};
HRMS calc. para C_{11}H_{13}N_{2}Si 201,0848. Encontrado
201,0857; Anal. calc. para C_{11}H_{12}N_{2}Si: C, 65,96; H,
6,04 N, 13,98. Encontrado: C, 65,72; H, 6,12; N, 13,91.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se añade una solución 1M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (50,0 ml, 50,0 mmol) a una
suspensión de
5-trimetilsinalinetinil-nicotinotrilo
(10,0 g, 50,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
3), en trietilamina (98 ml) a 0ºC. Después de 5 minutos, se diluye
la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava dos veces con
agua. Se vuelven a extraer los líquidos de lavados acuosos
combinados con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el
residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de 98:2 a 90:10 de diclorometano:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (4,75 g, 74%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 4,62 (s, 1H), 8,47 (t, J=2,0
Hz, 1H), 8,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,99 (d, J=1,8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
Se añade trimetilsililacetileno (3,4 ml, 24,0
mmol) a una mezcla de dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (766 mg, 1,1 mmol),
yoduro de cobre (I) (418 mg, 2,2 mmol) y
3-yodobenzonitrilo (5 g, 21,8 mmol) en trietilamina
(20 ml). Tras la adición del trimetilsililacetileno se produce una
reacción exotérmica y después de aproximadamente 4 minutos, la
mezcla de reacción solidifica. Se enfría la mezcla de reacción
durante aproximadamente 15 minutos, se diluye con acetato de etilo
(100 ml), se filtra a través de un papel de filtro estriado usando
acetato de etilo y concentrado. Se disuelve el residuo en acetato
de etilo (200 ml) y se lava secuencialmente con una solución acuosa
de ácido clorhídrico 0,1 N y una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con 0:100 a 5:95 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color
castaño (3,6 g, 83%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,29
(s, 9H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m,
1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,77-7,78
(m, 1H). LC-MS (ES): MS (ES): m/z 200,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
Se añade trietilamina (0,65 ml, 4,64 mmol) y
N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,58 g, 4,43
mmol) a una solución de
5-fluoropiridin-3-ol
(0,5 g, 4,42 mmol) en diclorometano (11 ml) a 0ºC y se agita bajo
nitrógeno durante 1 h. Se calienta la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se lava la mezcla
de reacción secuencialmente con una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1 M y agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra la
capa orgánica para obtener el compuesto del título en forma de un
aceite volátil (0,568 g, 52%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,43-7,47 (dt, J = 8,0 Hz,2,4 Hz,1 H), 8,47 (s, 1
H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1 H). GC-MS (EI): MS (ES):
m/z 245,0 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
Se añade polvo de zinc (1,18 g) a una suspensión
de
2,3-dicloro-5-trifluorometil-piridina
(2,0 g, 9,30 mmol) en 80:20 de agua y ácido acético (5 ml) y se
agita a 90ºC durante 1 h. Se añade más polvo de zinc (1 g) y se
agita a 90ºC durante 15 minutos adicionales. Se enfría la mezcla de
reacción a temperatura ambiente, se filtra y se lava con
diclorometano. Se concentra cuidadosamente y se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100
de hexano:diclorometano, para obtener el compuesto del título en
forma de un aceite volátil (0,120 g, 7%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,93
(s, 1 H), 8,78 (s, 2 H). GC-MS (EI): m/z =
181,0, 183,0 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
Se añade carbonato de potasio (0,138 g, 1 mmol)
a una solución de 3-trimetilsianiletinilbenzonitrilo
a partir de la Preparación 5 (2,0 g, 10,1 mmol) en metanol (50 ml).
Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se
añade una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (4 ml). Se
concentdra hasta un volumen reducido, se añaden dietil-éter y agua
y se separan las fases. Se lava una vez la fase acuosa con
dietil-éter. Se combinan las fases orgánicas, se seca sobre sulfato
de sodio y se concentra para obtener el compuesto del título en
forma de un sólido (1,17 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,19
(s, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J=6,5 y 1,2 Hz, 1H),
7,70 (dt, J= 7,7 y 1,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H). GC-MS
(EI): m/z = 127 [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden sodio (0,583 g, 25 mmol) a metanol (10
ml) a 0ºC. Se agita la mezcla a 0ºC hasta obtener una solución y se
concentra. Se añade N,N-dimetilformamida (25 ml) y
se añade 3,5-dibromopiridina (3,0 g, 12,66 mmol).
se agita a 70ºC durante 4 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
añade agua. Se extrae dos veces con dietil-éter. Se combinan las
fases orgánicas, se lava una vez con agua, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 50:50 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido (1,37 g, 57%).
LC-MS (ES): MS (ES): m/z
= 187,9, 190,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
Se añaden (trimetilsilil)acetileno (1,3
ml, 9,45 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,102 g, 0,15 mmol)
a una mezcla de
3-bromo-5-metoxipiridina
de la Preparación 9 (1,366 g, 7,26 mmol), yoduro de cobre (I)
(0,055 g, 0,29 mmol) y tretilamina (4,1 ml, 29,04 mmol) en acetato
de etilo (7,5 ml) en un tubo sellado. Se agita la mezcla de
reacción resultante a 75ºC durante 20 h y se enfría a temperatura
ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se
filtra a través de un cartucho de tierra de diatomeas. Se lava con
acetato de etilo y se concentra el filtrado para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido que se usa sin
purificación adicional (1,48 g, 100%). LC-MS (ES):
MS (ES): m/z = 206,2 [M+H]^{+}.
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 8 usando
3-metoxi-5-trimetilsilaniletinil-piridina
(1,48 g, 7,26 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,90
g, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,85
(s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,28 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 8,32 (d, J= 1,6 Hz,
1H). GC-MS (EI): m/z = 133
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara sesencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando
1-bromo-3-nitrobenceno
(2,0 g, 10,0 mmol). Se somete el residuo directamente a la
siguiente reacción.
LC-MS (ES): m/z = 207,0,
189,1 [M-O_{2}]^{+}, 174,1
[M-NO_{2}]^{+}.
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 8 usando
trimetil-(3-nitrofeniletinil)-silano
para proporcionar el compuesto del título (0,644 g, 44%, dos
etapas).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,22
(s, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz,1 H), 7,78 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,19 (dd,
J= 8,3 y 1,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H). GCMS (EI): m/z = 147,1
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
Se añaden trietilamina (75 ml),
1-bromo-3-clorobenceno
(24,1 g, 0,126 moles) y
2-metilbut-3-in-2-ol
(15 ml, 0,152 moles) a una mezcla desgasificada de dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49 mg,
7,1\cdot10^{-5} moles) y yoduro de cobre (I) (2,4 mg,
1,26\cdot10^{-5} moles). Se agita a 90ºC durante 72 h. Se enfría
la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtra, se
concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 6:1, para proporcionar
el compuesto del título (23 g, 94%).
Se añade tolueno seco a una mezcla desgasificada
de
4-(3-clorofenil)-2-metilbut-3-in-2-ol
(21,1 g, 0,109 moles), carbonato de potasio (45 g, 0,326 moles) y
18-corona-6 (6,89 g, 0,026 moles).
Se agita a 90ºC durante 36 h. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se filtra y se lava con tolueno. Se concentra
y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 18:1 o 13:1 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título (9,85 g, 66%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 3,63 (s, 1H),
7,48-7,32 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
Se añaden yoduro de cobre (I) (48,2 mg, 0,25
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(155,8 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (2,51 ml, 17,8 mmol) a una
solución de
1-bromo-3-trifluorometilbenceno
(0,62 ml, 4,44 mmol) y trimetilsililacetileno (0,81 ml, 5,78 mmol)
en acetato de etilo (4 ml). Se agita a 50ºC ruante 18 h. Se enfría
la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra y se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con hexanos, para proporcionar el compuesto del título (1,1
g, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,27
(s, 9H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H).
Se añade carbonato de potasio (307 mg, 2,22
mmol) a una solución de
trimetil-(3-triluofometilfeniletinil)-silano
(1,07 g, 4,42 mmol) en etanol (15 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 16 h. Se neutraliza con solución acuosa al 10% de
ácido clorhídrico. Se añade agua y se extrae el producto con
hexanos. Se evaporan los hexanos lentamente en un baño con agua
fría (<15ºC) para proporcionar el compuesto del título (580 mg,
77%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,15
(s, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66
(d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
14
Se añaden yoduro de cobre (I) (109,4 mg, 0,57
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(365 mg, 0,52 mmol) y trietilamina (5,88 ml, 41,6 mmol) a una
solución de
4-bromo-1,2-difluorobenceno
(1,17 ml, 10,4 mmol) y trimetilsililacetileno (1,89 ml, 13,5 mmol)
en acetato de etilo (8 ml). Se agita a 50ºC durante 18 h. Se enfría
a temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos, para
proporcionar el compuesto del título (2,20 g, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,25
(s, 9H), 7,12-7,03 (m, 1H),
7,30-7,17 (m, 2H).
Se añade carbonato de potasio (719 mg, 5,2 mmol)
a una solución de
(3,4-difluorofeniletinil)-trimetilsilano
(2,20 g, 10,4 mmol) en etanol (30 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante 16 h. Se neutraliza con ácido clorhídrico acuoso
al 10%. Se añade agua y se extrae el producto con hexanos. Se
concentran lentamente los hexanos en un baño de agua enfriado
(\sim10ºC) para proporcionar el compuesto del título (1,10 g,
76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,07
(s, 1H), 7,15-7,07 (m, 1H),
7,33-7,20 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
Se añade una solución 2 M de
n-butil-litio en hexanos (63 ml,
157,5 mmol) a una solución a -20ºC de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (28 ml, 165 mmol) en
tetrahidrofurano (400 ml). Se enfría a -78ºC y se añade
1-69d9-4-fluorobenceno
(17,3 ml, 150 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Se agita la
mezcla de reacción a -78ºC durante 3 h y se añade borato de
triisopropilo (40 ml, 172,5 mmol) gota a gota durante 20 minutos. Se
agita otros 30 minutos y se calienta la reacción a -40ºC y se añade
ácido clorhídrico 5 N (75 ml). Se hace una partición de la mezcla
de reacción en dietil-éter (500 mol) y se añade ácido clorhídrico 1
N (500 ml). Se separa la capa orgánica y se extrae con hidróxido de
sodio 2 N (400 ml). se hace la capa acuosa ligeramente ácida (pH
\sim5-6) mediante la adición gota a gota de ácido
clorhídrico 5 N y se recoge el precipitado blanco resultante
mediante filtración. se seca el precipitado durante una noche bajo
vacío para proporcionar ácido
2-fluoro-5-yodofenilborónico
en forma de un sólido blanco, que se usa directamente sin
purificación adicional (39 g, 98%).
A una solución enfriada de ácido
2-fluoro-5-yodofenilborónico
en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC se añade una solución acuosa de
peróxido de hidrógeno al 30% (9,92 ml, 103 mmol) gota a gota, se
agita 10 minutos y se añade una solución acuosa 4 N de hidróxido de
sodio (1,78 ml, 7,12 mmol). Se calienta la reacción a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Se añade dióxido de manganeso
(250 mg) a la reacción, se agita 90 minutos y se filtra a través de
un papel de filtro estriado. Se concentra y se hace una partición
del residuo entre dietil-éter y agua. Se separan las capas y se
lava secuencialmente la capa orgánica con agua y una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se
filtra y se concentra. Se purifica el aceite color castaño
resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de 0:100 a 30:70 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido céreo
amarillo (18,1 g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,93
(dd, J = 8 Hz,11 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,5 Hz,2,4
Hz, 1H), 10,21 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z =
238,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
16
Una solución de
5-bromonicotinato de etilo (30 g, 130,40 mmol),
trietilamina (78 ml) y acetato de etilo (130 ml) se desgasifica
durante 15 minutos. Se añaden trimetilsiliacetileno (88,46 ml,
625,92 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (4,57 g, 6,52 mmol) y
yoduro de cobre (I) (0,25 g, 1,30 mmol) y se agita a 50ºC bajo
nitrógeno durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra
a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 10:1 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del tíotulo (27,7 g, 86%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,20
(s, 9H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,34 (q, J = 7,1 (ES):
m/z = 248 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Se añade una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,88 g, 3,38 mmol) a una
mezcla de 3-yodofluorobenceno (0,50 g, 2,25 mmol),
éster etílico de ácido
5-trimetilsilaniletinil-nicotínico
(0,84 g, 3,38 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la
Preparación 16), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,03 g, 0,05 mmol)
y yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,09 mmol) a -78ºC. Se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante una noche y se diluye la
mezcla con acetato de etilo y una solución saturada acuosa de
cloruro de amonio. Se separa la capa orgánica, se seca (sulfato de
magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo
resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
2,5:45:52,5 de acetato de etilo:cloroformo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (0,46 g, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,10 (m, 1H), 7,25
(m, 1H), 7,35 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,16
(s, 1H); MS (ES): m/z = 270 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
18
Se añaden secuencialmente una solución 2 M de
trimetil-aluminio en tolueno (0,64 g, 8,91 mmol) y
éster etílico de ácido
5-(3-fluorofeniletinil)-nicotínico
(0,24 g, 0,89 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la
Preparación 17), a una solución de
N,O-dimetilhidroxilamina (0,435 g, 4,46 mmol) en
tolueno anhidro (4,0 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos, se calienta
a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la
reacción con acetato de etilo y una solución saturada acuosa de sal
de Rochelle (tartrato de potasio-sodio) y se agita
vigorosamente durante 1 h. Se separa la capa orgánica, se seca
(sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el
residuo resultante mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con un gradiente lineal de 100:0 a 60:40 de
tetrahidrofurano:hexanos, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido (0,084 g, 33%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,41
(s, 3H), 3,58 (s, 3H), 7,27-7,22 (m, 2H),
7,38-7,31 (m, 2H), 8,15 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,82
(s, 1H), 8,89 (s, 1H); MS (ES): m/z = 285
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
19
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 17 usando una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4,2 ml, 4,2 mmol),
3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,2 mmol),
3-trimetilsilaniletinilbenzonitrilo (0,84 g, 4,2
mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación
5), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(0,6 g, 0,08 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol) para
proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 39%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51
(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J
= 4,5 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,0
Hz, 1H), 8,71-8,63 (m, 2H); MS (ES): m/z =
284 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
20
Se añade
1-etinil-3-metoxibenceno
(0,56 g, 4,22 mmol) a una mezcla de
3,5-dibromopiridina (1,00 g, 4,22 mmol), dicloruro
de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,06 g, 0,08
mmol) y yoduro de cobre (I) (0,03 g, 0,17 mmol) en trietilamina (8
ml) y se calienta a 70ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio y se separan las capas. Se lava la
capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo resultante mediante cromatografía de gel de
sílice, diluyendo con 2,5% e etanol en 50:50 de cloroformo/hexanos,
para proporcionar el compuesto del título (0,86 g, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,83
(s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,13 (dt, J = 4,5 Hz, 2,5 Hz, 1H),
7,31-7,25 (m, 2H), 7,97 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62
(s, 1H), 8,67 (s, 1H); MS (ES): m/z = 289
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
21
Se añaden lentamente de forma secuencial una
solución 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en
tetrahidrofurano (0,25 g, 2,41 mmol), y una solución de yodo (0,62
g, 2,41 mmol) en tetrahidrofurano anhidro a una solución de
3,5-dibromopiridina 0,52 g, 2,19 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (4 ml) a -10ºC con la temperatura interna
por debajo de -5ºC. Se agita aproximadamente 5 minutos y se diluye
la reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
hidrógeno-sulfito de sodio. Se separa la capa
orgánica y se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra
para proporcionar el compuesto del título (4,85 g, 98%), que se usa
directamente sin purificación adicional.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,54-7,51 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H); MS
(ES): m/z = 284 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
22
Se añade trimetilsililacetileno (54,6 ml, 389,4
mmol) a una mezcla agitada de
3-bromo-5-yodopiridina
(100 g, 354 mmol) en trietilamina (800 ml) y acetonitrilo (800 ml).
Se purga el sistema con nitrógeno y se añade dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (3,54 mmol, 2,48 g) y
se agita durante 16 h. Se concentra y se pone en suspensión el
residuo en 1800 ml de hexanos. Se agita durante 2 h, se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido marrón (92 g, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,54
(m, 2 H), 7,58 (m, 1 H), 0,22 (s, 9 H); LC-MS (ES):
m/z = 254, 256 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
23
Se añade una solución acuosa 1 M de hidróxido de
potasio (369,7 mmol, 370 ml) a una solución agitada de
3-bromo-5-trimetilsilaniletinl-piridina
(85,4 g, 336,1 mmol), (preparada esencialmente como se describe en
la Preparación 22) en 850 ml de metanol a 15ºC. Se agita a
temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se disuelve el
residuo en 800 ml de diclorometano, se lava secuencialmente con
agua (160 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio
(160 ml), se seca (sulfato de magnesio) y se concentra con solo un
calentamiento ligero para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido volátil marrón pálido (53,84 g, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,60
(m, 2H), 7,90 (s, 1H), 3,25 (s, 1H); MS (ES): LC-MS
(ES): m/z = 181,183 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
24
Se añaden secuencialmente trietilamina (161 ml,
1156 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio
(II) (2 g, 2,89 mmol) y yoduro de cobre (I) (1,1 g, 5,78 mmol) a
una solución de
3-bromo-5-etinilpiridina
(52,7 g, 289 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la
Preparación 23) y
1-fluoro-4-yodobenceno
(58,4 g, 262,7 mmol) en acetonitrilo (1000 ml). Se purga el sistema
con nitrógeno y se calienta la mezcla de reacción a 50ºC durante 16
h. Se concentra, se disuelve el residuo en 10:1 de
hexanos:diclorometano (1000 ml), se filtra y se concentra. Se agita
el residuo en 150 ml de hexanos a temperatura ambiente durante 30
minutos par producir una suspensión. Se enfría la suspensión a 0ºC
y se filtra para proporcionar el compuesto del título. A partir del
filtra, se puede aislar una segunda recolección del compuesto del
título (45,5 g, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,65
(d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,3 Hz,
1H), 7,52 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 1H); LC-MS
(ES): m/z = 275,277 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
25
Se añaden secuencialmente trietilamina (1,1 ml,
8,1 mmol) y N-fenilbistrifluorometanosulfonimida
(2,76 g, 7,72 mmol) a una suspensión de
5-cloropiridin-3-ol
(1,0 g, 7,72 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y
se agita durante 1 h. Se calienta a temperatura ambiente y se agita
durante 1,5 h. Se lava la mezcla de reacción con hidróxido de sodio
1 N (100 ml) seguido de agua (100 ml). Se seca (sulfato de sodio),
se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (1,95 g, 97%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,68-7,69 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64
(d, J = 1,9 Hz, 1H); MS (API): m/z = 262
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
26
Se añaden secuencialmente trietilamina (16 ml,
114 mmol), trimetilsilil-acetileno (4,5 ml, 34,1
mmol), dicloruro de
bis(trifenil-fosfino)paladio (II)
(0,538 g, 0,77 mmol) y yoduro de cobre (I) (270 mg, 1,42 mmol) a una
solución de éster
5-cloropiridin-3-ílico de ácido
trifluorometanosulfónico (7,4 g, 28,4 mmol) (preparado como se
describe en la Preparación 25) en acetato de etilo (25 ml) bajo
nitrógeno. Se calienta a 60ºC durante 1 h, se enfría a temperatura
ambiente, se agita durante 12 h, se filtra a través de tierra de
diatomeas y se lava con dietil-éter. Se concentra y se purifica el
residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80
de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite color naranja (5,51 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,07
(s, 9H), 7,54-7,55 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 8,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 210
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
27
Se añade carbonato de potasio (4,35 g, 31,5
mmol) a una solución de
3-cloro-5-trimetilsianiletinil-piridina
(5,51 g, 26,3 mmol) (preparada como se describe en la preparación
26) en metanol (120 ml) y se agita durante 2 h. Se concentra, se
añade agua (150 ml) y se extrae con dietil-éter (2 x 100 ml). Se
lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:hexanos para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (1,9 g, 52%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,26
(s, 1H), 7,76-7,77 (m, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 8,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 138
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
28
Se añaden yoduro de cobre (I) (45,0 mg, 0,24
mol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(147,4 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (2,37 ml, 16,8 mmol) a una
solución de
1-bromo-3-trifluorometoxibenceno
(0,62 ml, 4,15 mmol) y trietilsililacetileno (0,78 ml, 5,4 mmol) en
acetato de etilo (4 ml) y se agita a 50ºC durante 18 h. Se enfría
la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentra y se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,07 g,
100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,26
(s, 9H), 7,16 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,37 (d ancho,
J=7,7 Hz, 1H).
Se añade carbonato de potasio (257 mg, 1,86
mmol) a una solución de
trimetil-(3-trifluorometoxifeniletinil)-silano
(960 mg, 3,72 mmol) en etanol (15 ml) y se agita durante 16 h. Se
añade una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico para
neutralizar la mezcla de reacción y seguidamente se hace una
partición entre agua y hexanos. Se separa la capa orgánica y se
concentra con enfriamiento para proporcionar el compuesto del título
(571,4 mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,14
(s, 1H), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (br d, J =
7,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
29
Se añade
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(0,8 ml, 5,28 mmol) a una solución de
3-bromo-5-yodopiridina
(500 mg, 1,76 mmol) (preparada como se describe en la Preparación
21), metanotiolato de sodio (370 mg, 5,28 mmol) y bromuro de cobre
(50,2 mg, 0,35 mmol) en tolueno (3 ml). Se agita en un matraz
sellado a 90ºC durante una noche y seguidamente se hace una
partición entre agua y acetato de etilo. Se separa la capa orgánica
y se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se
seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
(250 mg, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,51
(s, 3H), 7,67 (s ancho, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 8,41 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
30
Se añade cloruro de acetilo (0,18 ml, 2,49 mmol)
a una mezcla de hidrocloruro de
5-bromo-2-fluorobencilamina
(500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina
(0,90 ml, 5,20 mmol) y se agita 3 h. Se diluye con dietil-éter y se
separan las capas. Se lava la capa orgánica dos veces con ácido
clorhídrico 1 N y una vez con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (490 mg, 96%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,83
(s, 3H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 9,7 Hz, J = 8,4
Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 8,32 (t, J = 5,3 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
31
Se combinan
N-(5-bromo-2-fluorobencil)acetamida
(preparada como se describe en la Preparación 30), (370 mg, 1,50
mmol), bromuro de zinc (II) (588 mg, 2,25 mmol) y trietilamina (1,00
ml, 7,20 mmol) en tetrahidrofurano (3,7 ml). Después de agitar
durante 5 minutos, se añaden trimetilsililacetileno (0,53 ml, 3,76
mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (87 mg,
0,075 mmol). Se calienta la mezcla en un tubo sellado a 60ºC durante
una noche. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se filtra
a través de tierra de diatomeas. Se concentra el filtrado y se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de 75:25 a 65:35 con una solución de (1:1
de hexanos y diclorometano)acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que
cristaliza en reposo (309 mg, 78%).
\newpage
^{1}H RMN (400 M Hz, DMOS-d6)
\delta 0,18 (s, 9H), 1,83 (s, 3H), 4,21 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
7,16-7,12 (m, 1H), 7,37-7,34 (m,
2H), 8,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
32
Se añade cloruro de tionilo (0,59 ml, 8,07 mmol)
a una solución de
5-(4-fluoro-3-hidroximetil-feniletinil)-nicotinonitrilo
(1,85 g, 7,33 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 142).
Después de 3 h se añaden 0,2 ml adicionales de cloruro de tionilo y
se agita durante 1 h adicional. Se diluye la mezcla de reacción con
acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra. Se purifica el material en bruto mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 85:15 a 75:25 de
hexanos:acetato de etilo y seguidamente se eluye con 50:50 de
hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice
adicional, eluyendo con 90:10 (70:30 de
hexanos:diclorometano):acetato de etilo. Se combinan las fracciones
limpias de ambas cromatografías y se concentra para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino (1,5 g,
75%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,78 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 9,9 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64
(ddd, J = 8,6 Hz, J= 5,1 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5 Hz,
J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00-8,99
(m, 2H); MS (ES): m/z = 271,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
33
Se disuelve
2-fluoro-5-yodobenzaldehído
(preparado como se describe en Tet. Lett. 33, 7494, (1992)), (6,54
g, 26,1 mmol) en 4:1 de tetrahidrofurano:metanol (200 ml) y se trata
con borohidruro de sodio (1,98 g, 52,3 mmol) y se agita durante una
noche. Se concentra la mezcla de reacción, seguidamente se hace una
partición entre acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca
(sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el aceite
en bruto mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
85:15 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino blanco (5,8 g,
88%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,96
(dd, J = 10,1, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,4 Hz, 1H),
7,72 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
34
Se disuelve bromuro de zinc (II) (313 mg, 1,20
mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) y se trata con trietilamina
(0,64 ml, 4,80 mmol). Después de 4 minutos se añaden
N-(5-bromo-2-fluorobencil)metanosulfonamida
(282 mg, 1,00 mmol) (preparada como se describe en la Preparación
35), trimetilsililacetileno (0,30 ml, 2,12 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (58 mg, 0,050
mmol) a la solución rojiza. Se calienta a 60ºC en un tubo sellado
durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se filtra a
través de tierra de diatomeas con acetato de etilo. Se concentra el
filtrado y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino (220 mg, 74%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,19 (s, 9H), 2,88 (s, 3H), 4,14 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,17
(dd, J = 10,1, 8,4 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,5, 4,9, 2,3 Hz, 1H),
7,50 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 298,1 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
35
Se disuelve hidrocloruro de
5-bromo-2-fluorobencilamina
(500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina
(0,90 ml, 5,20 mmol) y se trata con cloruro de metanosulfonilo (0,19
ml, 2,49 mmol). Después de 4,5 h se diluye con acetato de etilo y
se lava con ácido clorhídrico 0,5 N, una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja
pálido, que cristaliza en reposo (573 mg, 98%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,89 (s, 3H), 4,16 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 10,1,
8,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,8, 4,4, 2,6 Hz, 1H),
7,59-7,56 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
36
Se prepara según el procedimiento general
indicado en la Preparación 31 usando éster
terc-butílico de ácido
(5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico
(0,912 g, 3,00 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
37). Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 95:5 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de una aceite
incoloro, que cristaliza en reposo (653 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,18 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 4,10 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,13
(dd, J = 9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
37
Se disuelve hidrocloruro de
5-bromo-2-fluorobencilamina
(1,00 g, 4,16 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) e
hidróxido de sodio 0,5 N (10 ml). Se añade dicarbonato de
di-terc-butilo (1,09 g, 4,99 mmol) y
se agita la mezcla bifásica durante una noche. Se hace la capa
acuosa ácida con solución acuosa saturada de hidrógenosulfato de
sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se combinan las
capas orgánicas y se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro, que cristaliza en reposo (1,3 g, 100%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,35 (s, 9H), 4,11 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 9,7,
8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
38
Se combinan
5-trimetilsilaniletiniil-nicotinonitrilo
(1,30 g, 11,5 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
3),
2-fluoro-5-yodobenzaldehído
(3,45 g, 13,8 mmol (preparado esencialmente como se describe en la
publicación Tet. Lett., 33, 7499, (1992)), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (404 mg, 0,575
mmol), yoduro de cobre (I) (219 mg, 1,15 mmol) y trietilamina (22,4
ml, 161 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml). Se enfría la suspensión a
-78ºC y se trata con una solución 1,0 M de fluoruro de
tetrabutilamonio (11,5 ml) en tetrahidrofurano. Después de 10
minutos, se calienta a 60ºC durante 2 h. Se enfría a temperatura
ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas lavando con
acetato de etilo. Se purifica el producto en bruto mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 80:20 a
60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido cristalino blanco apagado (1,3 g,
45%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,51 (dd, J = 10,5,8,8 Hz, 2H), 7,93 (ddd, J = 8,7, 4,9,
2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 2,2 Hz,
1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,16 (s,
1H); MS (ES): m/z = 251,0
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
39
Se añaden hidrocloruro de metilamina (0,57 g,
8,4 mmol) y trietilamina (2,17 ml, 15,5 mmol) a una solución de
cloruro de
2-fluoro-5-yodobenzoilo
(2,0 g, 7,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Se calienta a
temperatura ambiente y se agita 20 h. Se concentra y se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,7 g, 87%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
3,02-3,07 (m, 3H), 6,48-6,65 (s
ancho, 1H), 6,84-6,95 (m, 1H),
7,71-7,79 (m, 1H), 8,38-8,43 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
40
Se añaden
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(19,4 g, 88,2 mmol) y 10 g de hierro de malla fina a una solución
de ácido acético (75 ml) y agua (5 ml) y se calienta a 105ºC durante
4 h o hasta que el
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
se consume completamente. Se concentra para suprimir la mayor parte
del ácido acético, se vierte en agua y se extrae con acetato de
etilo. Se lavan las capas de acetato de etilo con agua, una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de
potasio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de
etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite color ámbar (11,3 g, 67%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 5,39 (s, 2H), 6,57 (ddd, J = 8,6 Hz, J = 4,0 Hz, J = 2,4
Hz, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
41
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 31 usando
5-bromo-2-fluorofenilamina
(6,0 g, 31,6 mmol) (preparada como se describe en la Preparación
40), para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite oscuro (5,6 g, 85,5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 0,20
(s, 9H), 3,73 (s, 2H), 6,81-6,77 (m, 1H),
6,89-6,84 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
42
Se calienta una solución de ácido
5-bromo-2-fluorobenzoico
(20 g, 92 mmol) y monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico (52 g, 275 mmol) en metanol (200
ml) a reflujo durante una noche. Se concentra y se disuelve el
residuo en acetato de etilo, se lava dos veces con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una vez con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se
filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título en
forma de un líquido transparente (19,7 g, 92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92
(s, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H),
7,58-7,62 (m, 1H), 8,04 (dd, J=2,6 Hz, J=6,2 Hz,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
43
Se añade a 0ºC una solución de nitrito de sodio
(2,0 g, 28,9 mmol) en agua (15 ml) a una suspensión de
3-bromo-4-fluorofenilamina
(5,0 g, 26,3 mmol) en una solución acuosa 6 N de ácido clorhídrico
(25 ml) a 0ºC lentamente durante 10 minutos. Se agita la mezcla a
0ºC durante 5 minutos. Se añade esta solución a una solución de
yoduro de potasio (4,37 g, 26,3 mmol) en agua (125 ml) a través de
una jeringuilla a 0ºC bajo nitrógeno durante 15 minutos. Se agita a
0ºC durante 30 minutos. Se calienta a temperatura ambiente. Se
extrae cuatro veces con diclorometano (100 ml), se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 95:5 de hexanos:acetato de
etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (5,83 g, 74%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
6,82-6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
7,54-7,61 (m, 1H), 7,83-7,90 (dd, J
= 2,1 Hz, J = 6,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
44
Se añade lentamente cloruro de
2-fluoro-5-yodobenzoilo
(4,0 g, 14,1 mmol) a una solución 7 N de amoníaco en metanol (20
ml, 141 mmol) enfriada a 0ºC. Se agita a 0ºC durante 45 minutos y
seguidamente se calienta a temperatura ambiente y se agita 5 h. Se
añade una cantidad adicional de la solución 7 N de amoníaco en
metanol (20 ml) a la mezcla de reacción y se agita durante 15 h. Se
concentra, se diluye con acetato de etilo (300 ml) y se lava dos
veces con agua (30 ml) y dos veces con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio (30 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra
y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 60:40 a 40:60 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(3,45 g, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
6,06-6,32 (s ancho, 1H), 6,47-6,76
(s ancho, 1H), 6,87-6,96 (m, 1H),
7,75-7,84 (m, 1H), 8,40-8,47 (dd, J
= 2,4 Hz, 7,3 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 266
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
45
Se añade una solución 2,0 M de dimetilamina en
tetrahidrofurano (5 ml, 10,1 mmol) a una solución de cloruro de
2-fluoro-5-yodobenzoilo
(1,3 g, 4,6 mmol) en diclorometano (20 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante 0,5 h. Se lava secuencialmente la mezcla de
reacción con un ácido clorhídrico 1 N (50 ml), hidróxido de sodio 1
N (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50
ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(1,3 g, 98%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,94
(s, 3H), 3,12 (s, 3H), 6,84-6,90 (m, 1H),
7,65-7,71 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 293
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
46
Se añade nitrito de isoamilo (18,6 g, 160 mmol)
a una suspensión de
4-fluoro-3-nitrofenilamina
(5,0 g, 32 mmol) en diyodometano (150 ml). Se agita bajo nitrógeno
a temperatura ambiente durante 1 h. Se calienta a 70ºC durante 1 h.
Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se diluye con
diclorometano (500 ml) y agua (100 ml). Se recoge la parte
orgánica, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de
hexanos:acetato de etilo), para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (1,22 g, 14%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,02-7,11 (m, 1H), 7,89-7,97 (m,
1H), 8,32-8,39 (dd, J = 2,2 Hz, 6,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
47
Se disuelve
4-fluoro-3-metoxifenilamina
(5,0 g, 35 mmol) en agua (25 ml) y ácido sulfúrico concentrado (8
ml). Se enfría a menos de 0ºC en un baño de hielo/metanol y se añade
nitrito de sodio (2,7 g, 39 mmol) gota a gota en una solución en
agua (20 ml) y se agita 1 h. Se disuelve yoduro de potasio (9,9 g,
60 mmol) en agua (35 ml) y se añade gota a gota. Se calienta a
temperatura ambiente y se agita 18 h. Se extrae con acetato de
etilo (300 ml), se lava con agua (200 ml), tiosulfato de sodio
acuoso saturado (300 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (300
ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
naranja
(8,8 g, 99%).
(8,8 g, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 6,77-6,87 (m, 1H),
7,16-7,26 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
48
Se añade cloroformiato de etilo (0,24 ml, 2,49
mmol) a una solución de hidrocloruro de
5-bromo-2-fluorobencilamina
(500 mg, 2,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y diisopropiletilamina
(0,90 ml, 5,20 mmol). Después de 3 h se diluye la reacción con
dietil-éter y se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 N y una vez
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca
(sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el
compuesto del título en forma de una aceite incoloro (0,527 g,
92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(t, J=7,0 Hz, 3H), 3,96 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,16 (d, J=6,2 Hz, 2H),
7,13 (dd, J=9,7, 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H),
7,64 (t, J=5,3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
49
Se prepara según el procedimiento general
indicado en la Preparación 31 usando éster etílico de ácido
(5-bromo-2-fluorobencil)-carbámico
(0,912 g, 3,00 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
48). Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(390 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,18 (s, 9H), 1,12 (t, J=7,3 Hz, 3H), 3,96 (q, J=7,0 Hz,
2H), 4,15 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=9,9, 9,0 Hz, 1H),
7,37-7,34 (m, 2H), 7,62 (t, J=6,2 Hz, 1H).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
50
Se prepara según el procedimiento general
indicado en la Preparación 32 usando
5-(3-hidroximetilfeniletinil)-nicotinonitrilo
(0,360 g, 1,54 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo
197). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de 90:10 a 70:30 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (318 mg, 82%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,77 (s, 2H), 7,45 (t, J=7,5 Hz, 1H),
7,56-7,50 (m, 2H), 7,66-7,65 (m,
1H), 8,54 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J=2,6 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
51
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,460 g, 0,66 mmol)
y tributil-vinil-estannano (7,2 ml,
24,6 mmol) a una solución de 5-bromonicotinonitrilo
(3,0 g, 16,4 mmol) en tolueno (50 ml) y se agita a 110ºC durante
150 minutos. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio y acetato de etilo y se separan las capas. Se lava la capa
orgánica dos veces con una solución acuosa saturada de fluoruro de
potasio y una vez con agua. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y
se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 3:1 de hexano:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 5,54
(d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 17,5
y 11,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 131,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden fenilacetileno (0,460 ml, 4,2 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,072 g, 0,38 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,133 g, 0,19 mmol)
a una solución de
3-bromo-5-metilpiridina
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 1)
(0,654 g, 3,8 mmol) en trietilamina desgasificada (20 ml) y se agita
bajo nitrógeno a 80ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción
a temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas,
se lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:20 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite marrón (0,398 g, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,36
(s, 3 H), 7,39-7,35 (m, 3 H),
7,56-7,52 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H),
8,58 (s, 1 H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 18,6,
86,4, 92,8, 120,3, 123,9, 128,8, 129,1, 132,1, 133,1, 139,4, 149,4,
149,6; MS (ES): m/z = 194,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 4 N de cloruro de
hidrógeno en 1,4-dioxano (0,6 ml) a una solución de
3-metil-5-feniletinilpiridina
(0,398 g, 2,06 mmol) (preparada esencialmente como se describe en
el Ejemplo 1) en dietil-éter (2 ml). Se concentra la mezcla de
reacción y se tritura el sólido resultante con hexanos y dietil-éter
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
(0,477 mg, 100%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,61
(s, 3 H), 7,43-7,41 (m, 3 H),
7,57-7,55 (m, 2 H), 8,26 (s ancho,1 H), 8,62 (s
ancho,1 H), 8,69 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl3)
\delta 19,5, 82,1, 98,5, 120,9, 124,6, 129,1, 130,7, 132,6,
138,6, 140,3, 140,9, 147,9; MS (ES): m/z = 194,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden fenilacetileno (0.175 ml, 1,6 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,028 g, 0,15 mmol) y dicloruro de
bis(trefenilfosfino)paladio (II) (0,051 g, 0,07 mmol)
a una solución de 3-bromopiridina (0,140 ml, 1,45
mmol) en trietilamina desgasificada (6 ml) y se agita bajo
nitrógeno a 80ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente, se
filtra a través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de
etilo y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de
hexanos:diclorometano, para proporcionar el compuesto del título
(91,1 mg, 35%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,32
(s ancho,1 H), 7,33-7,39 (m, 3 H),
7,52-7,57 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,61
(s ancho,1 H), 8,83 (s ancho,1 H); MS (ES): m/z = 180
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade peróxido de bis(trimetilsililo)
(3 ml, 15 mmol) a una suspensión de
5-feniletinilnicotinonitrilo (2,04 g, 10 mml) y
ácido per-rénico al 65-70% (8,5
\mul, 0,05 mmol) en diclorometano (1,5 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 24 h. Se añade diclorometano (1,5 ml) y
sse agita durante 8 h adicionales. Se diluye con hexanos (30 ml) y
se recoge un sólido. Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de diclorometano:acetato de
etilo y se recristaliza en acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (910 mg, 41%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,41
(t, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,33 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 1,4
Hz, 1 H), 7,54 (m, 2 H), 7,43 (m, 3 H); ^{13}C RMN (75 M Hz,
CDCl_{3}) \delta 144,7, 140,7, 132,4, 130,6, 130,2, 129,1,
125,1, 121,1, 113,9, 113,2, 97,7, 81,8; MS (ES): m/z = 221
[M+H]+.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo secado en estufa
bajo nitrógeno se introduce una solución de
N-metoxi-N-metil-5-fenietinilnicotinamida
(2,00 g, 7,51 mmol) (preparada esencialmente como se describe en la
Preparación 2) en tolueno anhidro (20 ml) y se enfría a -78ºC. Se
añade una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno
(18 ml, 18 mmol) gota a gota durante 30 minutos y se agita durante
30 minutos adicionales. Se añade rápidamente metanol (15 ml) y se
calienta a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla de reacción en
100 ml de una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (tartrato
de potasio-sodio) y se agita vigorosamente durante
aproximadamente 30 minutos. Tras dejar en reposo, se separa la capa
orgánica, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra.
Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para obtener el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,2 g, 77%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,38-7,41 (m, 3H), 7,55-7,58 (m,
2H), 8,26-8,27 (m, 1H), 8,98 (dd, J = 13,6, 2,0 Hz,
2H), 10,13 (s, 1H); LC-MS (ES): m/z = 208
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 5) (0,19 g,
0,70 mmol) en etanol (2,0 ml) y se añaden secuencialmente carbonato
de potasio (0,48 g, 3,5 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,39
g, 5,6 mmol). Se calienta a reflujo durante 3 h, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el filtrado y se
purifica mediante cromatografía de fase inversa (columna
ISCO-130® C-18), usando un gradiente
lineal de 0% a 100% durante 40 minutos y una fase móvil de agua
(ácido trifluoroacético al 0,05% y acetonitrilo) para obtener la
sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título.
Se disuelve la sal de ácido trifluoroacético
anterior del compuesto del compuesto del título en dietil-éter con
suficiente diclorometano para obtener una solución homogénea y se
añade una solución 1 N de ácido clorhídrico (0,5 ml, 1,1 eq.
respecto a sal de ácido trifluoroacético) en dietil-éter. Se agita a
temperatura ambiente durante 2 h y se filtra para proporcionar el
compuesto del título, después de secar, en forma de un sólido (0,12
g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,46-7,49
(m, 3H), 7,65 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (s,
1H), 8,99 (s, 2H); LC-MS (ES): m/z = 223
[M+H]^{+}; Anal. calc. para
C_{14}H_{10}N_{2}O-HCl: C, 64,99; H, 4,28; N,
10,82, encontrado C, 65,17; H, 4,40; N, 10,79.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-feniletinilpiridino-3-carbaldehído
(0,20 g, 0,97 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el
Ejemplo 5), en etanol (2,0 ml) y se añaden secuencialmente carbonato
de potasio (0,67 g, 4,8 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (0,64
g, 5,6 mmol). Se calienta a reflujo durante una noche, se enfría a
temperatura ambiente y se filtra. Se concentra y se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
lineal de 90:10 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo para obtener la
base libre del compuesto del título en forma de un aceite incoloro
así como una cantidad menor del Ejemplo 86.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la base libre anterior del compuesto
del título en dietil-éter y se añade una solución 1 N de ácido
clorhídrico en dietil-éter (0,9 ml, 1,1 eq. respecto a base libre).
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se filtra para
proporcionar el compuesto del título, después de secar bajo alto
vacío durante una noche, en forma de un sólido (0,22 g, 84%).
1H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4): 4,06 (s, 3H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6,1,2 Hz, 2H), 8,30 (s, 1H),
8,76 (s, 1H), 8,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H); LC-MS (ES):
m/z = 237 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven
5-feniletinil-piridino-3-carbaldehído
(0,20 g, 0,97 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el
Ejemplo 5) y (trifenilfosforoanilida)acetato de metilo (0,36
g, 1,1 mmol) en diclorometano (3,0 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentra y se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
lineal de 90:10 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para obtener
una base libre del compuesto del título en forma de un sólido
blanco. Se disuelve la base libre anterior del compuesto del título
en dietil-éter y se añade una solución 1 N de ácido clorhídrico en
dietil-éter (0,92 ml, 1.1 eq. respecto a base libre). Se agita a
temperatura ambiente durante 2 h, se filtra y se seca para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,25 g,
86%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,83 (s, 3H), 6,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H);
7,45-7,47 (m, 3H); 7,63-7,65 (m,
2H); 7,80 (d, J= 16,4 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,06 (s,
1H); LC-MS (ES): m/z = 264
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade fenilacetileno (1,11 ml, 10,10 mmol)
gota a gota a una mezcla de 3,5-dibromopiridina
(2,05 g, 8,65 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (300 mg, 0,427 mmol)
y yoduro de cobre (I) (160 mg, 0,840 mmol) en trietilamina (8,50
ml, 69,98 mmol) y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se
diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0
a 90:10 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título (710 mg, 32%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,40-7,43 (m, 3H), 7,57-7,59 (m,
2H), 8,00 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,70 (s
ancho, 1H); MS (ES): m/z = 258,0 (99%), 260,0 (100%)
[M+H]^{+}; HRMS calc. para C_{13}H_{9}BrN 257,9918.
Encontrado 257,9921.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (63,2 mg, 0,090
mmol), yoduro de cobre (I) (34,3 mg, 0,180 mmol) y
5-etinilnicotinonitrilo (242 mg, 1,89 mmol)
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 4) a
una solución de
1-cloro-2-yodobenceno
(0,22 ml, 1,77 mmol) en trietilamina (3,60 ml, 25,8 mmol) y se
calienta a 70ºC en un tubo sellado durante 1,5 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se lava con
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a
80:20 (90:10 de hexanos:acetato de etilo):diclorometano, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo. Se purifica adicionalmente el compuesto del título
recristalizando en ciclohexano (20 ml) para proporcionar un sólido
blanco (95 mg, 22%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,33
(dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,51
(dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (t,
J = 2,2 Hz, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 9,00 (s ancho, 1H); HRMS Calc.
para C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376, encontrado 239,0384; Anal.
calc. para C_{14}H_{7}ClN_{2}: C, 70,45; H, 2,96; N, 11,74,
encontrado: C, 70,01; H, 3,02; N, 11,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
(3,00 g, 15,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
3), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (526
mg, 0,750 mmol), yoduro de cobre (I) (286 mg, 1,50 mmol) y
3-cloroyodobenceno (2,24 ml, 18,0 mmol) en
trietilamina (29,3 ml, 210 mmol). Se enfría la mezcla a -78ºC y se
añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (15,3 ml, 15,3 mmol). Después de 5 minutos se
calienta a temperatura ambiente y se agita durante 72 h. Se filtra
la reacción a través de tierra de diatomeas y se lava con acetato
de etilo. Se concentra el filtrado y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a
70:30 (90:10 de hexanos:acetato de etilo):diclorometano. Se
purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano, seguidamente 90:10 de
diclorometano:acetato de etilo. Se disuelve el materia
cromatografiado (2,91 g) en ciclohexano (120 ml) a 80ºC y se enfría
a temperatura ambiente. Se recoge el material recristalizado a
través de filtración a vacío para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (2,58 g, 72%).
1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H),
7,69 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,57 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J=1,8 Hz,
1H), 9,04 (d, J=2,2 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376, encontrado 239,0376; Anal. calc.
para C_{14}H_{7}ClN_{2}0\cdot0,1H_{2}0: C, 70,45; H,
2,96; N, 11,74, encontrado: C, 69,85; H, 2,92; N, 11,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando
1-fluoro-2-yodobenceno
(0,22 ml, 1,89 mmol) para proporcionar el compuesto del título (50
mg, 12%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,16-7,24 (m, 2H), 7,42-7,47 (m,
1H), 7,58 (dt, J = 7,0,1,8 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,85
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671, encontrado 223,0695; Anal. calc.
para C_{14}H_{7}FN_{2}: C, 75,67; H, 3,18; N, 12,60,
encontrado: C, 75,45; H, 3,32; N, 12,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (390 mg, 0,56 mmol),
yoduro de cobre (I) (211 mg, 1,11 mmol) y
5-etinilnicotinonitrilo (1,50 g, 11,7 mmol)
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 4) a
una solución de
1-fluoro-3-yodobenceno
(1,31 ml, 11,1 mmol) en trietilamina (21,6 ml, 155 mmol) y se
calienta a 80ºC en un tubo sellado durante 1,5 h. Se enfría a
temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. Se lava con
una solución acuosa saturada al 50% de bicarbonato de sodio. Se
vuelve a extraer la capa acuosa tres veces con diclorometano y dos
veces con acetato de etilo hasta que la capa acuosa ya no es una
emulsión. Se combinan todas las capas orgánicas y se lava con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato
de etilo y se filtra a través de tierra de diatomeas y seguidamente
se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de 95:5 a 80:20 (90:10 de hexanos:acetato de
etilo):diclorometano. Se purifica adicionalmente mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano y
seguidamente 95:5 de diclorometano:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (1,8 g, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,14-7,19 (m, 1H), 7,27-7,30 (m,
1H), 7,36-7,44 (m, 2H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H),
8,86 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H); HRMS Calc. para
C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671, encontrado 223,0691; Anal. calc.
para C_{14}H_{7}FN_{2}\cdot0, 1H_{2}0: C,75,06; H,3,24;
N,12,51, encontrado: C,74,85; H,3,21; N,12,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 11 usando
1-fluoro-4-yodobenceno
(4,39 ml, 19,8 mmol) para proporcionar el compuesto del título
(2,44 g, 66%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,11-7,16 (m, 2H), 7,56-7,60 (m,
2H), 8,09 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J
= 1,8 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}FN_{2} 223,0671,
encontrado 223,0669. Anal. calc. para C_{14}H_{7}FN_{2}: C,
75,67; H,3,18; N,12,60. Encontrado: C, 75,61; H, 3,21; N,
12,51.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (125 mg, 0,136
mmol) y tri-o-tolilfosfina (86 mg,
0,273 mmol) a una solución de trietilamina (0,77 ml, 5,46 mmol),
5-bromonicotinonitrilo (500 mg, 2,73 mmol) y
estireno (0,48 ml, 4,1 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) bajo una
atmósfera inerte y se agita a 100ºC durante 3,5 h. Se enfría a
temperatura ambiente, se añade agua y se extrae tres veces con
dietil-éter. Se combinan las capas orgánicas, se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(190 mg, 34%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,90
(d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,07 (t, J = 1,9 Hz,
1H); 7,56-7,52 (m, 2H); 7,44-7,32
(m, 3H); 7,23 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 16,0 Hz, 1H);
^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 151,2; 150,3; 135,7;
135,5; 133,7; 133,5; 129,1; 128,9; 126,9; 122,3; 116,5; 110,1; MS
(ES): m/z = 207 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan
4-yodo-o-xileno
(0,362 g, 1,561 mmol), dicloruro de
bis(trefenilfosfino)paladio (II) (55 mg, 0,078 mmol)
y yoduro de cobre (I) (30 mg, 0,156 mmol) en trietilamina (0,653 ml,
4,683 mmol) y se agita bajo nitrógeno durante 5 minutos a 80ºC. Se
añade una solución de 5-etinilnicotinonitrilo
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 4) (200
mg, 1,561 mmol) en acetonitrilo anhidro (2,50 ml) y se agita bajo
nitrógeno durante una noche. Se enfría a temperatura ambiente y se
diluye con dietil-éter. Se lava con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 95:5 a 50:50 de diclorometano)acetato de
etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo (225 mg, 62%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H),
7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H),
8,33 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 233
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 16 usando
5-yodo-m-xileno (246
mg, 1,061 mmol). Se purifica mediante cromatografía fe gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de
diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (60 mg, 24%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,35 (s, 6H), 7,13 (s, 1H),
7,24 (s, 2H), 8,34 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H); LC-MS (ES): m/z =
233 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 16 usando
4-yodo-m-xileno (362
mg, 1,561 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de
diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido color castaño (247 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,39
(s, 3H), 2,51 (s, 3H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,44
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,84 (s
ancho, 1H), 8,95 (s ancho, 1H); LC-MS (ES):
m/z = 233 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 16 usando
2-yodo-p-xileno (362
mg, 1,561 mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 60:40 de
diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco apagado (183 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,37
(s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,37 (s,
1H), 8,07 (s, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando 2-yodobenzonitrilo
(0,45 g, 2,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (35
mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,56
(dt, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,80 (m, 3H), 8,18
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,3 Hz,
1H). HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718. Encontrado
230,0730; Anal. calc. para C_{15}H_{7}N_{3}: C, 78,59; H,
3,08; N, 18,33. Encontrado: C, 78,33; H, 3,12; N, 18,09.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 3-yodobenzonitrilo (0,45 g, 2,0
mmol) para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 31%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,56
(dt, J = 0,7 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz, 1H),
7,81 (td, J = 1,3 Hz, 7,9 Hz, 1H), 7,87-7,88 (m,
1H), 8,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J
= 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718.
Encontrado 230,0739.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 4-yodobenzonitrilo (0,45 g, 2,0
mmol) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 44%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,67 (m 4H), 8,13 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,97
(s, 1H); HRMS Calc. para C_{15}H_{8}N_{3} 230,0718.
Encontrado 230,0754; Anal. calc. para C_{15}H_{7}N_{3}: C,
78,59; H, 3,08; N, 18,33. Encontrado: C, 78,09; H, 3,05; N,
17,97.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 2-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol)
para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 9%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,97
(s, 3H), 7,0 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H),
7,53 (dd, J = 1,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81
(t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0868.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 3-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol)
para preparar el compuesto del título (38 mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 7,01 (ddd, J = 1,0 Hz, 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H),
7,10-7,11 (m, 1H), 7,17-7,20 (m,
1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J
= 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0848.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 4-yodoanisol (0,46 g, 2,0 mmol)
para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 10%).
\newpage
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89
(s, 3H), 6,93-6,97 (m, 2H),
7,51-7,55 (m, 2H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{15}H_{11}N_{2}O 235,0871. Encontrado 235,0890; Anal. calc.
para C_{15}H_{10}N_{2}O: C, 76,91; H, 4,30; N, 11,96.
Encontrado: C, 76,67; H, 4,39; N, 11,83.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade trietilamina (5 ml) a una mezcla en
agitación de 3-yodopiridina (1,03 g, 5,03 mmol),
dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (176
mg, 0,252 mmol)., yoduro de cobre (I) (96 mg, 0,503 mmol) y
3-trimetilsilaniletinilbenzonitrilo (preparado
esencialmente como se describe en la Preparación 5) (1,0 g, 5,03
mmol) a -78ºC. Después de aproximadamente 3 minutos, se añade una
solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
(5,03 ml, 5,03 mmol) en una parte, se calienta a temperatura
ambiente y se agita durante una noche. Se filtra la mezcla de
reacción a través de papel de filtro estriado y se concentra. Se
disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava secuencialmente
con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, una
solución saturada de cloruro de sodio acuoso, se seca (sulfato de
sodio), se filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60 de acetato de etilo:hexano,
seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
0:100 a 40:60 de ace-
tato de etilo:diclorometano), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (730 mg, 71%).
tato de etilo:diclorometano), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (730 mg, 71%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,41
(s ancho, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,70
(m, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H),
7,87-7,89 (m, 2H), 8,60-9,10 (m
ancho, 2 H); LC-MS (ES): m/z = 205
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace burbujear gas de cloruro de hidrógeno
anhidro a través de una solución de
3-piridin-3-ietinil-benzonitrilo
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 26) (730
mg, 3,58 mmol) en dietil-éter anhidro (160 ml) a 0ºC durante
aproximadamente 2 minutos y se concentra. Se tritura el sólido con
dietil-éter, se filtra y se lava con dietil-éter para proporcionar
el compuesto del título, después de secar bajo vacío, en forma de
un sólido color castaño (789 mg, 92%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s ancho, 1H), 7,97 (dd, J =
1,4 Hz, 8,2 Hz, 2H), 8,15-8,16 (m, 1H), 8,37 (d, J
= 7,9 Hz, 1H), 8,70-9,3 (m ancho, 2H);
LC-MS (ES): m/z = 205
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de
3-bromo-5-feniletinilpiridina
(5,71 g, 22,12 mmol) (preparada esencialmente como se describe en
el Ejemplo 9), yoduro de cobre (I) (211 mg, 1,1 mmol), yoduro de
sodio (6,63 g, 44,24 mmol) y
N,N'-dimetiletilendiamina (0,24 ml, 2,21 mmol) en
1,4-dioxano (20 ml) a 110ºC durante 60 h. Se enfría
a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava
con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca
(sulfato de sodio). Se purifica el residuo mediante cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con 15:1 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título (5,45 g, 81%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,34-7,40 (m, 3 H), 7,49-7,56 (m, 2
H), 8,15 (dd, J = 2,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H),
8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (ES): m/z = 306
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo Schlenk bajo presión reducida se
introduce argón con cloruro de bis(acetonitrio)paladio
(II) (5 mg), 2-diciclohexilfosfinodifenilo (21 mg),
carbonato de cesio (1,69 g, 5,2 mmol) y
3,5-dicloropiridina (0,3 g, 2 mmol) en acetonitrilo
y se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos (Angew. Chem.
Int. Ed. 42, 5993-5996 (2003)). Se añade
fenilacetileno (0,285 ml, 2,6 mmol) y se agita a 95ºC durante 16 h.
Se diluye la mezcla de reacción con agua y dietil-éter y se separan
las fases. Se lava la capa orgánica con agua, se concentra y se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 50:50 de hexanos:diclorometano para obtener el
compuesto del título (68 mg, 16%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,36-7,39 (m, 3 H), 7,53-7,56 (m, 2
H), 7,80 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,62 (d,
J = 1,6 Hz, 1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 84,9,
94,3, 121,9, 122,4, 128,9, 129,6, 132,0, 132,2, 138,3, 147,9, 150,2;
MS (ES): m/z = 316,3, 318,4 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden fenilacetileno (0,180 ml, 1,6 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,029 g, 0,15 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,053 g, 0,08 mmol)
a una solución de
3-bromo-5-metoxipiridina
(0,282 g, 1,5 mmol) en trietilamina desgasificada (8 ml) y se
calienta a 80ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se filtra a través de tierra de diatomeas, se
lava con acetato de etilo y se concentra. Se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 a 0:100
de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del
tíotulo (0,206 g, 66%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,86 (s, 3 H), 7,44-7,47 (m, 3 H),
7,56-7,60 (m, 3 H), 8,85 (s ancho,1 H); MS (ES):
m/z = 210 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade tribromuro de boro (1 ml, 1 mmol) gota
a gota a una solución de
3-metoxi-5-feniletinilpiridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 30) (0,073 g, 0,35 mmol)
en diclorometano (0,7 ml) a -78ºC y se agita durante 15 minutos. Se
calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita
durante una noche. Se añade una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción y se agita durante 10
minutos para proporcionar una solución bifásica. Se separa la capa
orgánica y se lava secuencialmente con una solución saturada de
bicarbonato de sodio acuoso y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se concentra y se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para obtener el compuesto del
título (0,003 g, 4%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,41-7,47
(m, 4 H), 7,56-7,59 (m, 3 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24
(s, 1 H); MS (ES): m/z = 196,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden fenilacetileno (0,180 ml, 1,6 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,015 g, 0,08 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,027 g, 0,04 mmol)
y trietilamina (0,85 ml, 6 mmol) a una solución de éster
5-fluoro-piridin-3-ílico
de ácido trifluorometanosulfónico (preparado esencialmente como se
describe en la Preparación 6), (0,367 g, 1,5 mmol) en acetato de
etilo desgasificado (1,5 ml) y se calienta a 60ºC durante 16 h. Se
enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se filtra a
través de tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto
del título (0,192 g, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,34-7,38 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H),
7,51-7,56 (m, 2 H), 8,44 (s ancho,1 H), 8,59 (s
ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 85,0, 94,1,
122,4, 125,2, 125,4, 128,9, 129,5, 132,2, 137,4, 137,7, 148,5; MS
(ES): m/z = 198,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo sellado bajo presión positiva de
argón se introduce cloruro de bis(acetonitrilo)paladio
(II) (18 mg, 0,07 mmol),
2-diciclohexilfosfino-difenilo (73
mg, 0,21 mmol), carbonato de cesio (0,557 g, 1,71 mmol) y
3-cloro-5-trifluofometil-piridina
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 7) (0,12
g, 0,66 mmol) en acetonitrilo y se agita a temperatura ambiente
durante 25 minutos (Angew. Chem. Int. Ed. 42,
5993-5996 (2003)). Se añade fenilacetileno (0,1 ml,
0,86 mmol) y se agita a 100ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con agua y se lava dos veces con acetato de
etilo. Se combinan las capas de acetato de etilo, se seca (sulfato
de sodio) y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 de
hexanos:diclorometano, para obtener el compuesto del título (30 mg,
10%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,27-7,41 (m, 3 H), 7,54-7,59 (m, 2
H), 8,05 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), ^{13}C RMN (75 M
Hz, CDCl_{3}) \delta 84,7, 94,9, 121,2, 121,7, 122,2, 125,3,
126,8 (q), 128,9, 129,7, 132,2, 135,7, 145,4, 155,4;
GC-MS (EI) m/z = 247,1 [M].
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando
1-cloro-3-yodobenceno
(440 mg, 1,85 mmol) para proporcionar el compuesto del título (160
mg, 36%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,40-7,43 (m, 2H), 7,51-7,53 (m,
2H), 8,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho,
1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{8}ClN_{2} 239,0376. Encontrado
239,0378. Anal. calc. para
C_{14}H_{7}ClN_{2}\cdot0,2H_{2}O: C, 69,40; H, 3,08; N,
11,56. Encontrado: C, 69,37; H, 3,10; N, 11,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 2-yodotolueno (510 mg, 2,34 mmol)
para proporcionar el compuesto del título (143,4 mg, 16%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,55
(s, 3H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,92 Hz, 1H),
8,09 (t, J=1,98 Hz, 1H), 8,83 (d, J=1,98 Hz, 1H), 8,95 (d, J=1,65
Hz, 1H); MS (ES): m/z = 219 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 3-yodotolueno (510 mg, 2,34 mmol)
para proporcionar el compuesto del título (191,1 mg, 37%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,41
(s, 3H), 7,2-7,4 (m, 4H), 8,07-8,08
(m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); MS (ES): m/z = 219
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 4-yodotolueno (0,51 g, 2,34 mmol)
para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 10%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,43
(s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,06-8,07
(m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); MS (ES): m/z = 219
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (0,55 ml, 3,92 mmol),
yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,098 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (35 mg, 0,049 mmol)
a una solución de 3-yodopiridina (200 mg, 0,97 mmol)
y
1-cloro-3-etinilbenceno
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 12)
(133,7 mg, 0,98 mmol) en acetato de etilo (1 ml). Se agita bajo
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 h, se filtra a través de
tierra de diatomeas, se lava con acetato de etilo y diclorometano y
se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:diclorometano. Se
trata con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter
para proporcionar el compuesto del título (202 mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,51 (m, 2H), 7,58 (m, 1H),
7,68 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,86 (s ancho, 1H), 9,13
(s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 214 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 38 usando
1-fluoro-3-etinilbenceno
(0,13 ml, 0,98 mmol) para proporcionar el compuesto del título (200
mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,32 (m, 1H), 7,45 (d ancho,
J = 9,7 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,03 (s ancho, 1H), 8,59 (d ancho, J
= 8, 1 Hz, 1H), 8,91 (s ancho, 1H), 9,16 (s ancho, 1H); MS (ES):
m/z =198 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 38 usando
1-metoxi-3-etinilbenceno
(0,12 ml, 0,98 mmol) para proporcionar el compuesto del título (200
mg, 83%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 3,84 (s, 3H), 7,07 (m, 1H),
7,19 (m, 1H), 7,23 (s ancho, 1H), 7,37 (t, J = 8,07 Hz, 1H), 8,12
(dd, J = 8,07 Hz, 6,06 Hz, 1H), 8,73 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H), 8,84
(s ancho, 1H), 9,11 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 210
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 38 usando
1-metil-3-etinilbenceno
(169,9 mg, 1,46 mmol) para proporcionar el compuesto del título
(170 mg, 51%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 3,27 (s, 3H), 7,26 (s
ancho,2H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 8,06 (s ancho,
1H), 8,67 (s ancho, 1H), 8,79 (s ancho, 1H), 9,04 (s ancho, 1H); MS
(ES): m/z = 194 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 38 usando
1-metoxi-3-etinilbenceno
(0,67 ml, 5,27 mmol) para proporcionar el compuesto del título
(0,320 g, 33%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,80
(s, 3H), 6,90 (dd, J = 8,5 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d,
J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, lH), 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES): 77Z/z
= 244 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade carbonato de cesio (6,59 g, 20,25 mmol)
a una mezcla desgasificada de 3,5-dicloropiridina (1
g, 6,75 mmol), 3-etinilbenzonitrilo (preparado como
se describe en la Preparación 8), (1,29 g, 10,12 mmol),
2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo
(X-PHOS) (96,3 mg, 0,202 mmol) y cloruro de
bis(acetonitrilo)-paladio (II) (17,5 mg,
0,068 mmol). Se agita a 110ºC en un tubo sellado durante 16 h. Se
enfría a temperatura ambiente. Se inactiva con agua y se extrae el
producto con acetato de etilo. Se concentra y se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a
100:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título (300 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dt, J
= 7,7 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64
(d, J = 2,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 239
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (2,38 ml, 16,88 mmol),
yoduro de cobre (I) (80,4 mg, 0,422 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (148 mg, 0,211 mmol)
a una solución de 3,5-dibromopiridina (1 g, 4,23
mmol) y
1-cloro-3-etinilbenceno
(preparado como se describe en la Preparación 12) (574 mg, 4,22
mmol) en acetato de etilo (4,22 ml). Se agita bajo nitrógeno a 50ºC
durante 18 h. Se concentra y se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de síli-
ce, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (571 mg, 46%).
ce, eluyendo con 100:0 a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (571 mg, 46%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(t, J = 7,26 Hz, 1H), 7,33 (d ancho, J = 7,26 Hz, 1H), 7,38 (d
ancho, J = 7,26 Hz, 1H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,92 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 292 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 44 usando
2-metil-3-etinilbenceno
(0,55 ml, 4,24 mmol) para proporcionar el compuesto del título (740
mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,37
(s, 3H), 7,20 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s
ancho, 1H), 7,37 (s ancho, 1H), 7,96 (s ancho, 1H), 8,60 (s ancho,
1H), 8,65 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 272
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (1,93 ml, 13,64 mmol),
yoduro de cobre (I) (37,3 mg, 0,190 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (120 mg, 0,170 mmol)
a una solución de 5-bromonicotinonitrilo (624 mg,
3,41 mmol) y
1-etinil-3-tirfluorometilbenceno
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13),
(580 mg, 3,41 mmol) en acetato de etilo (3 ml). Se agita en un tubo
sellado a 50ºC durante 18 h, e concentra y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100 de
hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título
(400 mg, 43):
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,54
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H); ^{13}C RMN (300 M Hz, CDCl_{3})
\delta 83,90, 92,48, 108,99, 114,71, 119,56, 121,49, 125,10,
127,63, 128,19, 130,09, 130,53, 133,87, 140,19, 149,96, 154,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (0,79 ml, 5,64 mmol),
yoduro de cobre (I) (15,43 mg, 0,08 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49,48 mg, 0,07
mmol) a una solución de éster
5-fluoropiridin-3-ílico de ácido
trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la
Preparación 6) (345 mg, 1,41 mmol) y
3-etinilbenzonitrilo (preparado como se describe en
la Preparación 8) (230 mg, 1,41 mmol) en acetato de etilo (2 ml). se
agita en un tubo sellado a 70ºC durante 18 h. Se concentra y se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 0:100 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título (109 mg, 35%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,56-7,48 (m, 2H), 7,66 (dt, J = 7,3 Hz, 1,4 Hz,
1H), 7,76 (dt, J = 7,3 Hzj 1,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,47 (s
ancho, 1H), 8,59 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 223
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 46 usando 3-yodopiridina (361 mg, 1,76
mmol). Se trata la base libre resultante con cloruro de hidrógeno 2
M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (265,5
mg, 94%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,68 (t, J = 7,3, 1H), 7,79
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s ancho, 1H),
8,14 (s ancho, 1H), 8,77 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 9,17 (s
ancho, 1H); MS (ES): m/z = 248 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 43 usando
1-etinil-3-trifluorometilbenceno
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13)
(300 mg, 1,76 mmol). Se trata la base libre resultante con cloruro
de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el compuesto del
título (104 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,63 (br t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s ancho,
1H), 8,46 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H); MS
(ES): m/z = 282 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 46 usando 3-yodopiridina (445 mg, 2,17 mmol)
y
4-etinil-1,2-difluorobenceno
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 14)
(300 mg, 2,17 mmol) para proporcionar el compuesto del título (87,6
mg, 21%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,42-7,34
(m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,72
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,88 (s ancho, 1H), 9,14 (s ancho, 1H); MS
(ES): m/z = 216 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 47 usando
1-etinil-3-trifluorometilbenceno
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 13)
(51,3 mg, 0,302 mmol). Se trata la base libre resultante con
cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar el
compuesto del título (20 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s ancho,
1H), 8,08 (d ancho, J= 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s ancho, 1H), 8,73 (s
ancho, 1H); MS (ES): m/z = 266 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden carbonato de cesio (267 mg, 0,82 mmol)
y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (95 mg, 0,082 mmol)
a una solución de
3-bromo-5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridina
(preparada esencialmente como se describe en el Ejemplo 55) (265
mg, 0,82 mmol) y trimetilboroxina (0,03 ml, 0,20 mmol) en
1,4-dioxano acuoso al 10%. Se agita a 80ºC durante
16 h. Se inactiva con ácido clorhídrico acuoso al 10%, se neutraliza
con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con
acetato de etilo. Se seca (sulfato de magnesio), se concentra y se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 0:100 de hexanos:acetato de etilo. Se trata la base libre
resultante con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en
dietil-éter para proporcionar el compuesto del título (56,1 mg,
30%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,60 (s, 3H), 7,65 (s ancho,
1H), 7,75 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,62 (s ancho, 1H), 8,73 (br s
1H), 8,95 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 262
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 52 usando
3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
(445 mg, 2,17 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 56)
para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 28%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,39 (s, 3H), 7,60 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,93 (s ancho,
1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,52 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z =
219 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 52 usando
3-bromo-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina
(363 mg, 1,24 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 100),
para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 28%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,35
(s, 3H), 7,19-7,11 (m, 1H),
7,37-7,25 (m, 2H), 7,62 (s ancho, 1H), 8,40 (s
ancho, 1H), 8,56 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 230
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (6,2 ml, 44 mmol), yoduro
de cobre (I) (120,3 mg, 1,10 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (386 gm, 0,55 mmol)
a una solución de
3-bromo-5-etinilpiridina
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 23)
(2,0 g, 11 mmol) y
1-yodo-3-trifluorometilbenceno
(1,53 ml, 11 mmol) en acetato de etilo (12 ml). Se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra y se purifica el
residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 100:50 de hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto
del título (2,1 g, 61%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,52
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,98 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 326
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 3-yodobenzonitrilo
(884 mg, 3,86 mmol), cloruro de
bis(trifenilfosfino)-paladio (II) (0,135 g,
0,193 mmol), yoduro de cobre (I) (74 mg, 0,386 mmol), trietilamina
(7,5 ml, 54,0 mmol) y (trimetilsilil)acetileno (0,57 ml,
4,05 mmol). Se calienta a 80ºC durante 3 h. Se enfría a -78ºC y se
trata con dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio
(II) (135 mg, 0,193 mmol), yoduro de cobre (I) (74 mg, 0,386 mmol),
una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (3,93 ml, 3,93 mmol) y
3,5-dibromopiridina. Después de 5 minutos se retira
el baño de enfriamiento y se calienta a 80ºC durante 2 h. Se enfría
a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se diluye la
reacción con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra, se
concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con 85:15 a 80:20 de hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el
compuesto del título (382 mg, 35%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,51
(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,68 (s, 2H); MS (ES): m/z =
283,0, 285,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 3-yodoanisol (0,50
ml, 4,2 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (147 mg, 0,21 mmol),
yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,42 mmol) en trietilamina (8,2 ml, 59
mmol) y se añade (trimetilsilil)acetileno (0,62 ml, 4,4
mmol). Se calienta a 80ºC en un tubo sellado durante 3 h. Se enfría
a -78ºC y se trata con dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) adicional (147 mg,
0,21 mmol) y yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,42 mmol) seguido de una
solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
(4,3 ml, 4,2 mmol) y 3,5-dibromopiridina (1,1 g,
4,6 mmol). Después de 5 minutos se retira el baño de enfriamiento y
se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se calienta a
80ºC en un tubo sellado durante 2 h. Se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra,
se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 80:15:5 de hexanos:diclorometano:acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título (544 mg, 44%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,83
(s, 3H), 6,95 (ddd, J = 8,3,2,7,0,8 Hz, 1H),
7,06-7,05 (m, 1H), 7,15-7,12 (m,
1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H); HRMS Calc. para C_{14}H_{11}BrNO
288,0024. Encontrado 288,0046; Anal. calc. para
C_{14}H_{10}BrNO: C, 58,36; H, 3,50; N, 4,86. Encontrado: C,
58,21; H, 3,69; N, 4,76.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando
3,4-difluoroyodobenceno (0,25 ml, 2,05 mmol). Se
purifica el material en bruto mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 85:15 de hexanos:acetato de etilo y
seguidamente se purifica adicionalmente en sílice
C-18, eluyendo con 60:40 a 20:80 (solución acuosa
al 0,1% de ácido trifluoroacético):(solución al 0,1% de ácido
trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran las fracciones
deseadas, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las
capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (265 mg, 56%).
\newpage
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,23-7,17 (m, 1H), 7,33-7,29 (m,
1H), 7,38 (ddd, J = 10,5, 7,5, 2,2 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 8,83 (s, 1H), 8,92 (s, 1H). HRMS Calc. para
C_{14}H_{7}F_{2}N_{2} 241,0577. Encontrado 241,0602; Anal.
calc. para C_{14}H_{6}F_{2}N_{2}: C, 70,00; H, 2,52; N,
11,66. Encontrado: C, 70,22; H, 2,65; N, 11,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando
3,5-difluoroyodobenceno (0,24 ml, 2,05 mmol). Se
purifica el material en bruto mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 85:15 de hexanos:acetato de etilo y
seguidamente se purifica adicionalmente en sílice
C-18, eluyendo con 60:40 a 20:8 (solución acuosa al
0,1% de ácido trifluoroacético):(solución al 0,1% de ácido
trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran las fracciones
deseadas, se hace una partición del residuo entre acetato de etilo y
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las
capas. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (79 gm, 17%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,45-7,35 (m, 3H), 8,56 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS Calc.
para C_{14}H_{7}F_{2}N_{2} 241,0577. Encontrado 241,0587;
Anal. calc. para C_{14}H_{6}F_{2}N_{2}: C, 70,00; H, 2,52;
N, 11,66. Encontrado: C, 69,08; H, 2,80; N, 11,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 10 usando
3,4,5-difluorobromobenceno (0,24 ml, 2,05 mmol). Se
purifica usando sílice C-18, eluyendo con 60:40 a
20:80 (solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético):(solución
al 0,1% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentran
las fracciones deseadas, se hace una partición del residuo entre
acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio y se separan las capas. Se lava la capa orgánica con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del
título (70 mg, 14%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,20-7,13 (m, 2H), 8,04 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS Calc. para
C_{14}H_{6}F_{3}N_{2} 259,0483. Encontrado 259,0482; Anal.
calc. para C_{14}H_{5}F_{3}N_{2}: C, 65,12; H, 1,95; N,
10,85. Encontrado: C, 64,78; H, 2,06; N, 10,72.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando 3-yodobenzonitrilo (681 mg,
3,0 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
de la Preparación 10 (415 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente
durante 16 h para proporcionar el compuesto del título (564 mg,
68%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87
(s, 3 H), 7,30 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62
(dt, J = 8,0 y 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,0 y 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s
ancho, 1H), 8,29 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 1,5 Hz, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 235,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (10 mg, 0,04 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(27 mg, 0,09 mmol) y
1-bromo-3-vinilbenceno
(0,570 ml, 4,37 mmol) a 120ºC durante 18 h para proporcionar el
compuesto del título (30 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 8,0
Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,69 (t, J= 1,7 Hz, 1H),
8,07 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J= 2,1
Hz, 1H), LC-MS (ES): m/z = 285,0, 287,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,009 g, 0,04 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(0,024 g, 0,08 mmol), yoduro de cobre (I) (0,004 g, 0,02 mmol),
3-yodobenzonitrilo (0,9 g, 3,93 mmol) y
5-vinilnicotinonitrilo (preparado esencialmente como
se describe en la Preparación 51) (0,715 g, 5,5 mmol) a 110ºC
durante 5 h. Se añade dietil-éter y se lava con agua tres veces. Se
filtra la capa orgánica y se concentra para proporcionar el
compuesto del título (0,530 g, 59%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,11
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,7
Hz, 1H), 7,63 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (d ancho, J = 7,3 Hz,
1H), 7,82 (s ancho, 1H), 8,10 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,5
Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H); LC-MS (ES): =
232,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (7 mg, 0,03 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(20 mg, 0,07 mmol) y
1-cloro-3-vinilbenceno
(0,340 ml, 2,68 mmol) a 120ºC durante 58 h para proporcionar el
compuesto del título (55 mg, 14%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,05
(d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 16,1 Hz, 1H),
7,32-7,34 (m, 2H), 7,37-7,42 (m,
1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,76 (s ancho, 1H),
8,90 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z = 241,0,
243,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando el complejo de diclorometano de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (67 mg, 0,08 mmol) y
1-cloro-2-venilbenceno
(0,315 ml, 2,46 mmol) durante 20 h para proporcionar el compuesto
del título (18 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,04
(d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 12,1 Hz, 1H),
7,28-7,33 (m, 1H), 7,43-7,46 (m,
1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H),
8,78 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 1H); LC-MS (ES):
m/z = 241,1, 243,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando 3-yodopiridina (153 mg, 0,75
mmol) y
1-etinil-4-fluorobenceno
(100 mg, 0,83 mmol) para proporcionar el compuesto del título (60
mg, 40%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,06
(tt, J = 6,6 y 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,8 y 5,0 Hz, 1H),
7,50-7,55 (m, 1H), 7,79 (dt, J= 7,7 y 1,7 Hz, 1H),
8,55 (dd, J= 2,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 5,1 y 1,5 Hz, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 198,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando
3-bromo-5-metilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 1) (196 mg, 1,14
mmol) y
1-etinil-4-fluorobenceno
(150 mg, 1,25 mmol) para proporcionar el compuesto del título (60
mg, 25%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,39
(s, 1H), 7,05 (tt, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m,
2H), 7,67 (s ancho, 1H); LC-MS (ES): m/z =
212,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando 5-bromonicotinonitrilo (400
mg, 2,19 mmol) y
1-etinil-3-nitrobenceno
(preparado como se describe en la Preparación 11) (644 mg, 4,38
mmol) para proporcionar el compuesto del título (118 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87
(s, 3 H), 7,31 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H),
8,29 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 1,5 Hz, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 278,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en la
Preparación 10 usando
1-yodo-3-trifluorometilbenceno
(0,430 ml, 3,0 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 10)
(415 mg, 3,1 mmol) a temperatura ambiente durante 16 h para
proporcionar el compuesto del título (541 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,87
(s, 3 H), 7,31 (dd, J= 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (s ancho, 1H),
8,29 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 1,5 Hz, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 278,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (10 mg, 0,04 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(24 mg, 0,08 mmol), yoduro de cobre (I) (2 mg, 0,01 mmol) y
1-fluoro-4-vinilbenceno
(0,480 ml, 4,0 mmol) a 120ºC durante 27 h para proporcionar el
compuesto del título (101 mg, 23%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,96
(d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,8 Hz,
2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 8,06 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,73
(d, J=1,5 Hz, 1H), 8,88 (d, J= 2,2 Hz, 1H); LC-MS
(ES): m/z =
225,1 [M+H]^{+}.
225,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 30 usando 3-etinilanilina
(1,0 g, 8,5 mmol) y 5-bromonicotinonitrilo (1,56 g,
8,54 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,7 g,
38%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 6,64 (ddd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,70 (td, J =
7,6 dz,1,3 Hz, 1 H), 6,74 (t, J =1,8 Hz, 1 H), 7,07 (t, J=7,7 Hz,
lH), 8,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J
= 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 220 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan
5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
(300 mg, 1,5 mmol) (preparado esencialmente como se describe en la
Preparación 3),
2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno
(390 mg, 1,5 mmol) dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (50 mg, 0,08 mmol) y
yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,15 mmol) en trietilamina (15 ml) bajo
nitrógeno y se enfría a -78ºC. Se añade una solución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio (1,5 ml) en tetrahidrofurano y se
calienta a temperatura ambiente y seguidamente se calienta a 70ºC
hasta que se completa mediante cromatografía de capa fina. Se
concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo y seguidamente se
recristaliza en hexanos:acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título (120 mg, 31%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,18
(t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,62 (dd, J
= 6,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H); HRMS calc. para
C_{14}H_{7}ClFN_{2} 257,0282. Encontrado 257,0266; Anal. Calc.
para C_{14}H_{6}ClFN_{2}: C, 65,52; H, 2,37; N, 10,91.
Encontrado: C, 65,59; H, 2,48; N, 10,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 10 usando 3-yodofenol (0,69 g, 3,0 mmol) y
5-etinilnicotinonitrilo (0,4 g, 3,0 mmol) para
proporcionar el compuesto del título (110 mg, 17%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 6,84
(ddd, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
6,99 (td, J = 7,6 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,51
(t, J=2,2 Hz, 1H), 8,97 (t, J=1,8 Hz, 2H), 9,76 (s, 1H); MS (ES):
m/z = 219 [M-H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 72 usando 3'-yodoacetofenona
(1,29 g, 5,24 mmol) y
5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
(1,0 g, 5,0 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 3),
para proporcionar el compuesto del título (600 mg, 49%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,65
(s, 3H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74 (td, J = 7,6 Hz, 1,4 Hz,
1H), 8,00 (td, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H). MS (ES):
m/z = 247 [M+H]^{+}; HRMS calc. para
C_{16}H_{11}N_{2}O 247,0871. Encontrado 247,0860; Anal. Calc.
para C_{16}H_{10}N_{2}O: C, 78,04; H, 4,09; N, 11,38.
Encontrado: C, 77,77; H, 4,13; N, 11,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimieno general
indicado en el Ejemplo 72 usando
4-cloro-2-yodo-1-metoxibenceno
(510 mg, 1,9 mmol) y
5-trimetilsilanil-etinilnicotinonitrilo
(350 mg, 1,75 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
3) para proporcionar el compuesto del título (260 mg, 53%).
H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s,
3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H),
7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H),
8,90 (s, 1H); HRMS calc. para C_{15}H_{10}ClN_{2}O 269,0482.
Encontrado 269,0471.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 72 usando
2-cloro-4-yodo-1-metoxibenceno
(520 mg, 19 mmol) y
5-trimetilsilaniletinil-nicotinonitrilo
(350 mg, 1,75 mmol) (preparado como se describe en la Preparación
3) para proporcionar el compuesto del título (820 mg, 47%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92
(s, 3H), 6,91 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,41 (dd, 1H, J=8,8,2,2 Hz), 7,55
(d, 1H, J=1,8 Hz), 8,01 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J=2,2 Hz),
8,86 (d, 1H, J=2,2 Hz); HRMS calc. para C_{15}H_{10}ClN_{2}O
269,0482. Encontrado 269,0471.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de
bis(fenilnitrilo)paladio (II) (115 mg, 0,3 mmol) a una
suspensión de yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol) en
1,4-dioxano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno y se agita
durante 10 minutos. Se añaden secuencialmente
5-etinil-nicotinonitrilo (1,28 g, 10
mmol) (preparado esencialmente como se describe en la Preparación
15) (2,37 g, 10 mmol) y
tri-terc-butilfosfina (121 mg, 0,6
mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y dietilamina (2,1 ml,
12 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta a 60ºC durante 16 h.
Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con dietil-éter, se
agita durante 10 minutos y se filtra a través de tierra de
diatomeas. Se lava el filtrado secuencialmente c on agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de
magnesio), se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 0:100 a 35:100 de acetato de etilo:hexanos,
para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 42%) en forma de
un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,03 (m, 1H), 7,13 (dd, J = \delta Hz, 2 Hz, 1H), 7,22
(dd, J = 11 Hz, 8 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2
Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H);
LC-MS (ES): m/z 239,3
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-hidroxi-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 77), (150
mg, 0,63 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) y se añaden
secuencialmente yodometano (59 \mul, 0,95 mmol) y carbonato de
potasio (174 mg, 1,26 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante
12 h, se diluye con solución acuosa saturada de carbonato de sodio
y se extrae con diclorometano. Se lava secuencialmente la capa
orgánica con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 30:70 de
acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título
(70 mg, 44%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,92
(s, 3H), 7,13-7,05 (m, 3H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz,
1H), 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2 Hz, 1H);
LC-MS (ES): m/z = 253 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 78 usando bromoetano (104 mg, 71 \mul,
0,95 mmol) para proporcionar el compuesto del título (71 mg,
42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,48
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
7,13-7,05 (m, 3H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1 H), 8,79
(d, J=1,8 Hz, lH), 8,90 (d, J=1,8 Hz, 1H), LC-MS
(ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 78 usando 2-yodopropano (214
mg, 125 \mul, 1,26 mmol) para proporcionar el compuesto del
título (138 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,39
(d, J = 5,0 Hz, 6H), 4,57 (q, J = 5,0 Hz, 1H),
7,17-7,04 (m, 3H), 8,04 (t, J = 2 Hz, 1H), 8,79 (d,
J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), MS (ES): m/z =
281,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 77 usando
1-bromo-3-isopropilbenceno
(199 mg, 1,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (191
mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,27
(d, J = 5,0 Hz, 6H), 2,93 (q, J = 5,0 Hz, 1H),
7,42-7,27 (m, 4H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H); LC-MS
(ES): m/z = 247 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 77 usando
1-bromo-3-etilbenceno
(185 mg, 1,0 mmol) para proporcionar el compuesto del título (52
mg, 22%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,26
(t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,67 (q, J = 5,5 Hz, 2H),
7,39-7,42 (m, 4H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), LC-MS
(ES): m/z = 233 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 2 M de cloruro de
isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (81 ml, 161,7
mmol) a una solución de
3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 24)
(40,5 g, 147 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agita durante 1 h, se añade
una solución de yodo (41 g, 161,7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro
(250 ml) y se agita durante 16 h adicionales. Se añade agua (200
ml) a la mezcla de reacción, se diluye con dietil-éter (400 ml) y se
separan las capas. Se lava secuencialmente la capa orgánica con una
solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (150 ml), agua (200
ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca
(sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 15:1 de
hexanos:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo pálido (25,4 g, 53%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 8,75
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 2,2 Hz,
1H), 7,52 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 1H), LC-MS
(ES): m/z = 324 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade bromuro de
metil-magnesio (1,25 ml, 3,7 mmol) gota a gota a 0ºC
a una solución de
N-metoxi-N-metil-5-feniletinilnicotinamida
(preparada esencialmente como se describe en la Preparación 2) (1,0
g, 3,76 mmol). Se deja la mezcla calentar a temperatura ambiente
durante una noche. Se diluye con acetato de etilo y cloruro de
amonio saturado, se seca (sulfato de magnesio), se concentra y se
purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 a
30:70 de tetrahidrofurano:hexanos) para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,70 g, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,66
(s, 3H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 8,34 (t, J
= 2,2 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
MS (ES): m/z = 222 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 6 usando hidrocloruro de metoxilamina (700 mg, 8,4 mmol),
1-(5-feniletinilpiridin-3-il)-etanona
(preparada como se describe en el Ejemplo 84), (230 mg, 1,05 mmol)
y carbonato de potasio (720 mg, 5,24 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (115 mg, 38%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,22
(s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,48-7,42 (m, 3H),
7,63-7,57 (m, 2H), 8,23 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,79
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z =
251 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero menor aislado a partir de la mezcla de
reacción del Ejemplo 7.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,05
(s, 3H), 7,42-7,37 (m, 3H),
7,60-7,52 (m, 2H), 8,48 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,67
(d, J-1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS
(ES): m/z = 237 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade
1-etinil-3-fluorobenceno
(250 mg, 2,11 mmol) a una mezcla de
3,5-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmol) en
trietilamina (4 ml) que contiene dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (28 mg, 0,04 mmol) y
yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,08 mmol) y se calienta a 70ºC durante
2 h. Se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de
etilo y una solución acuosa de cloruro de amonio y se separan las
capas resultantes. Se lava la capa orgánica con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se
filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 0,5% de etanol en 50:50 de
diclorometano:hexanos para proporcionar el compuesto del título (160
mg, 28%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,36-7,29 (m, 1H), 7,54-7,41 (m,
3H), 8,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75-8,72 (m, 2H);
MS (ES): m/z = 277 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparada esencialmente de la misma manera que
en el Ejemplo 7, pero aislada como la base libre.
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 8,68 (dd, 2H, J = 11,0, 1,8
Hz), 8,18-8,14 (m, 2H), 7,59-7,54
(m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 3,99 (s, 3H), MS (ES):
m/z = 237 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 5 usando una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio
en tolueno (1,2 ml, 1,20 mmol),
5-(3-fluorofeniletinil)-N-metoxi-N-metilnicotinamida
(preparada como se describe en la Preparación 18) (170 mg, 0,60
mmol) para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 64%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,16-7,07 (m, 1H), 7,28-7,24 (m,
1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 8,28 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
9,08-8,90 (m, 2H), 10,13 (s, 1H); MS (ES):
m/z = 226 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 2 M de cloruro de
isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (220 mg, 2,12 mmol) a una
solución a -20ºC de
3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
(preparado esencialmente como se describe en la preparación 19)
(300 mg, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agita durante 1
h. Se añade N,N-dimetilformamida (150 mg, 2,12
mmol) en una parte, se calienta a temperatura ambiente, se diluye
con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio y se separan las capas. Se seca (sulfato de magnesio), se
filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 0:100 a 60:40 de tetrahidrofurano:hexanos para
proporcionar el compuesto del título (92 mg, 37%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,55-7,50,(m, 1H), 7,68 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz,
1H), 7,78 (dt, J = 4,7,2,6 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m,
1H), 8,28 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,04 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 10,14 (s, , 1H); MS (ES): m/z = 233
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 90 usando una solución 1 M de cloruro de isopropilmagnesio
en tetrahidrofurano (2,98 ml, 2,98 mmol),
3-bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina
(preparada como se describe en la Preparación 20) (430 mg, 1,49
mmol) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 82%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,84
(s, 3H), 6,96 (ddd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz, 0,9 Hz, 1H),
7,10-7,07 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 4,4 Hz, 2,3 Hz,
1H), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H); MS (ES):
m/z = 238 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de
5-(3-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
(preparado esencialmente como se desribe en el Ejemplo 89) (90 mg,
0,38 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (160 mg, 3,02 mmol) y
carbonato de potasio (260 mg, 1,89 mmol) en etanol a 80ºC durante
una noche. Se enfría a temperatura ambiente, se filtran los sólidos
y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 5:45:45 de acetato de
etilo:cloroformo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (45 mg, 47%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,02
(s, 3H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,26 (s, 2H),
7,38-7,30 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (t, J = 2,0
Hz, 1H), 8,70 (d, J = 18,5 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 255
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 6 usando hidrocloruro de metoxilamina (2,88 g, 34,45 mmol),
carbonato de potasio (2,97 g, 21,53 mmol) y
3-(5-formilpiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
(1,00 g, 4,31 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 90),
para proporcionar el compuesto del título (0,84 g, 75%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 4,02
(s, 3H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 4,6 Hz, 2,5 Hz,
1H), 7,76 (dt, J = 4,6 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,3 Hz, 1H),
8,06 (s, 1H), 8,10 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 14,1 Hz, 2H);
MS (ES): m/z = 263 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 6 usando
5-(3-metoxifeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
(preparado esencialmente como se describe en el EJMEPLO 91) (290
mg, 1,22 mmol) e hidrocloruro de metoxilamina (520 mg, 9,78 mmol).
Los isómeros E/Z se separaron durante la purificación para
proporcionar el compuesto del título (254 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,78 (s, 3H) 3,93 (s, 3H), 7,05-7,00 (m,
1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
8,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 3,1 Hz, 2,2
Hz, 2H); MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Componente menor (isómero Z) aislado de la
mezcla de reacción del Ejemplo 94.
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,84 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,94 (ddd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz,
0,9 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H),
7,18-7,12 (m, 1H), 7,33-7,24 (m,
3H), 8,43 (s, 1H); MS (ES): m/z = 267 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter
(1,1 eq) a
3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina,
de la Preparación 24, en dietil-éter y se agita durante 2 h. Se
filtra y se seca el sólido recogido bajo alto vacío para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,11-7,05 (m, 2H), 7,55-7,50 (m,
2H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 14,1 Hz, 2H); MS (ES):
m/z = 276 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 6 usando
5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 99) (150
mg, 0,64 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (430 mg, 5,15 mmol) y
carbonato de potasio para proporcionar el compuesto del título (120
mg, 64%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,93 (s, 3H), 7,33-7,26 (m, 2H),
7,70-7,63 (m, 2H), 8,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,32
(s, 1H), 8,77 (dd, J = 5,1 Hz, 2,0 Hz, 2H); MS (ES): m/z =
255 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera similar a la descrita
en el Ejemplo 6 usando
5-(4-fluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
(150 mg, 0,64 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el
Ejemplo 99), hidrocloruro de hidroxilamina (360 mg, 5,15 mmol) y
carbonato de potasio (440 mg, 3,22 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (90 mg, 50%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66 (dd, J= 5,3 Hz, 8,8 Hz, 1H),
8,13 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J =
1,3 Hz, 1H), 11,70 (s, 1H); MS (ES): m/z = 241
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera similar a la descrita
en el Ejemplo 90, usando una solución 2 M de cloruro de
isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (2,99 ml,
5,98 mmol),
3-bromo-5-(4-fluorofeniletinil)-piridina
(1,50 g, 5,43 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el
Ejemplo 96) y N,N-dimetilformamida anhidra (1,99 g,
27,16 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0,29 g,
24%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,12-7,06 (m, 2H), 7,58-7,53 (m,
2H), 8,26 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,00 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H); MS (ES): m/z = 226
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera similar a la descrita
en la Preparación 17 usando una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (8,3 ml, 8,33 mmol),
3,4-difluoroyodobenceno (preparado esencialmente
como se describe en la Preparación 22) (2,00 g, 8,33 mmol),
3-bromo-5-[(trimetilsilanil)-etinil]-piridina
(2,12 g, 8,33 mmol), dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (120 mg, 0,17 mmol) y
yoduro de cobre (I) (63 mg, 0,33 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (1,9 g, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,59-7,45 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 11,2 Hz, 7,7 Hz,
2,0 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 2,2 Hz, 2H); MS
(ES): m/z = 295 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 2,5 M de
butil-litio en hexanos (3,18 ml, 7,96 mmol) a
tolueno anhidro (11 ml) a -78ºC. Se deja que la temperatura interna
retorne a -78ºC, seguidamente se añade
3-bromo-5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridina
(1,56 g, 5,30 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el
Ejemplo 100), se disuelve en tolueno anhidro (11 ml) a una
velocidad tal que se mantenga la temperatura de la reacción por
debajo de -60ºC. Se agita durante 5 minutos, se añade
N,N-dimetilformamida (0,47 g, 6,37 mmol) gota a gota
a una velocidad tal que se mantenga la temperatura de la reacción
por debajo de -60ºC. Se agita durante 20 minutos, se calienta a 0ºC
y se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
acetato de etilo. Se agita durante 5 minutos y se separan las
capas. Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 30:70 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,780 g,
61%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,19
(dt, J = 9,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H),
7,38 (ddd, J = 10,5 Hz, 7,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,26 (t, J = 2,2 Hz,
1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (s,
1H); MS (ES): ? n/z = 244 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera similar a la descrita
en el Ejemplo 6 usando
5-(3,4-difluorofeniletinil)-piridino-3-carbaldehído
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 101) (0,28
g, 1,15 mmol), hidrocloruro de metoxilamina (0,77 g, 9,21 mmol) y
carbonato de potasio (0,80 g, 5,76 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (0,28 g, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,93 (s, 3H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,76 (ddd,
J = 11,2 Hz, 7,9 Hz, 2,0 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 2,0 Hz, 1 H),
\delta 32 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 2H); MS (ES):
m/z = 273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de una manera similar a la descrita
en el Ejemplo 6 usando
5-(3,4-difluorofeniletinil)ñpiridino-3-carbaldehído
(0,28 g, 1,15 mmol) (preparado esencialmente como se describe en el
Ejemplo 101), hidrocloruro de hidroxilamina (0,64 g, 9,21 mmol) y
carbonato de potasio (0,80 g, 5,76 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (0,120 g, 35%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,58-7,45 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 11,2 Hz,
7,7 Hz, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,76
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H). MS (ES): m/z =
259 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
3-bromo-5-metoxipiridina
(1,0 g, 5,35 mmol) en diisopropilamina (17 ml) y tolueno (10 ml)
bajo nitrógeno. Se añade
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,200 g, 0,16 mmol).
Se calienta a 60ºC y se añade
1-etinil-4-fluorobenceno
(642 mg, 5,25 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol).
Después de 20 h, se concentra y se purifica usando cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con 30:70 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título (720 mg, 60%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H),
7,29-7,30 (m, 1H), 7,52-7,56 (m,
2H), 8,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI):
n/z = 228 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
3-bromo-5-metoxipiridina
(1,0 g, 5,35 mmol) en diisopropilamina (17 ml) y tolueno (10 ml)
bajo nitrógeno. Se añade
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,200 g, 0,16 mmol).
Se calienta a 60ºC y se añade
4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno
(717 mg, 5,35 mmol) y yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol).
Después de 20 h se añade
4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno
adicional (100 mg, 0,75 mmol) y se calienta a 60ºC durante 5 h. Se
concentra y se purifica usando cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 30:70 a 40:60 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título (660 mg, 51%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,28
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,97-7,03 (m, 1H),
7,28-7,29 (m, 1H), 7,33-7,41 (m,
2H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI):
m/z = 242 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-fluoro-4-yodo-2-trifmlurometilbenceno
(813 mg, 2,8 mmol) en trietilamina (6 ml). Se añade
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0
mmol) seguido de dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,100 g, 0,14 mmol)
y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol). Se calienta a 70ºC durante
16 h, se concentra y se purifica usando cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 90:10 de cloruro de metileno:acetato
de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo pálido (820 mg, 99%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89
(s, 3H), 7,19-7,26 (m, 1H),
7,30-7,31 (m, 1H), 7,69-7,74 (m,
1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 296
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido trifluoroacético (1 ml, 13,3
mmol) a una solución de éster terc-butílico de ácido
[5-(3-cianofeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico
(preparado como se describe en el Ejemplo 125) (315 mg, 0,99 mmol)
en diclorometano (5 ml) y se agita durante 4 h. Se añada carbonato
de potasio sólido a la mezcla de reacción hasta que se hace básica
(pH = 8) y seguidamente agua para proporcionar una solución
bifásica. Se separan las capas, se introduce la capa acuosa en un
cartucho separador de fases ISOLUTE® y se lava el cartucho con
diclorometano (3 x 15 ml). Se concentra y se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 25:75 a 0:100
con diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título (190 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,79
(s, 2H), 7,10 (dd, J = 2,8,1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,63 (dt, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,80
(m, 7,79-7,80, 1H), 8,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17
(d, J = 1,4 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 220
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (49 mg, 0,07 mmol),
yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (200 gm, 1,5 mmol)
a una solución de
1,2-difluoro-4-yodobenceno
(420 mg, 1,7 mmol) en trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) y se calienta
a 60ºC durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 50:50 a 100:0 de
diclorometano:hexanos, seguido de una segunda cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 95:5 a 85:15 de hexanos):acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (320 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,14-7,23 (m, 1H), 7,28-7,40 (m,
2H), 7,76-7,82 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,51-8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,59-8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), MS (APCI): m/z
= 250 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden
4-etinil-1-fluoro-2-metilbenceno
(0,56 g, 4,21 mmol), trietilamina (2,2 ml, 15 mmol), yoduro de
cobre (I) (36 mg, 0,19 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol) a
una solución de éster
5-cloropiridin-3-ílico de ácido
trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la
Preparación 25) (1,0 g, 3,8 mmol) en acetato de etilo (5 ml) bajo
nitrógeno. Se calienta a 70ºC durante 16 h y se concentra. Se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
diclorometano al 100%, seguido de una segunda cromatografía de gel
de sílice eluyendo con 50:50 a 60:40 de diclorometano:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
claro (410 mg, 44%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,29
(s, 3H), 6,96-7,04 (t, J = 9,1 Hz, 1H),
7,30-7,41 (m, 2H), 7,76-7,79 (t, J
= 2,1 Hz, 1H), 8,49-8,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,59-8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (APCI): m/z
= 246 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (77 mg, 0,11 mmol),
yoduro de cobre (I) (44 mg, 0,23 mmol) y
3-etinill-5-metoxipiridina
(300 mg, 2,3 mmol) (preparado como se describe en la Preparación 10)
a una solución de
2-fluoro-5-yodobenzonitrilo
(670 mg, 2,7 mmol) en trietilamina (3,4 ml, 34 mmol) y se calienta
a 60ºC durante 2,75 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20 de diclorometano/acetato de etilo
seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
75:25 a 60:40 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (510 mg,
90%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89
(s, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H),
7,28-7,32 (m, 1H), 7,72-7,84 (m,
2H), 8,29-8,33 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
8,34-8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z
= 253 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade dihidrato de cloruro de estaño (II)
(1,41 g, 6,26 mmol) a una suspensión de
3-(4-fluoro-3-nitrofeniletinil)-5-metiloxipiridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 116) (190 g, 0,69 mmol)
en etanol (20 ml) y tetrahidrofurano (17 ml) bajo nitrógeno y se
calienta a 70ºC durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción, se
añade una solución acuosa al 50% de hidróxido de potasio (100 ml) y
se extrae con dietil-éter (2 x 100 ml). Se lavan las fases
orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio (100 ml), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Se purifica
adicionalmente el compuesto del título mediante cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con 100% de diclorometano a 20:80 de
acetato de etilo:diclorometano para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blando (143 mg, 86%).
\newpage
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,78
(s ancho,2H), 3,87 (s, 3H), 6,80-7,06 (m, 3H),
7,26-7,30 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34
(d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 243
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden secuencialmente
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27), (300 gm, 2,2
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(69 mg, 0,10 mmol) y yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,198 mmol) a una
solución de
1-fluoro-4-yodo-2-trifluorometilbenceno
(575 mg, 1,98 mmol) en trietilamina (4 ml) bajo nitrógeno. Se
calienta a 70ºC durante 2,5 y se concentra. Se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 20:80
usando acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (520 mg, 88%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,19-7,23 (m, 1H), 7,67-7,74 (m,
1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI) m/z = 300
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4-fluorofenilacetileno
(1,0 g, 8,35 mmol), trietilamina (4 ml, 30 mmol), yoduro de cobre
(I) (76 mg, 0,40 mmol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (140 mg, 0,20 mmol) a
una solución de éster
5-cloropiridin-3-ílico de ácido
trifluorometanosulfónico (preparado como se describe en la
Preparación 25) en acetato de etilo (1,95 g, 7,5 mmol) (7 ml) bajo
nitrógeno y se calienta a 60ºC durante 12 h. Se concentra y se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (1,12 g, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,04-7,11 (m, 2H), 7,51-7,55 (m,
2H), 7,79-7,80 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 232
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol),
yoduro de cobre (I) (57 mg, 0,30 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol)
a una solución de
1,2-difluoro-4-yodobenceno
(0,43 ml, 3,6 mmol) en trietilamina (6,3 ml, 45,0 mmol) y se
calienta a 60ºC durante 20 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 65:35 de hexanos:acetato de etilo,
seguido se una segunda cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
100:0 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido blando (690 g,
94%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,89
(s, 3H), 7,11-7,21 (m, 1H),
7,28-7,40 (m, 3H), 8,27-8,30 (d, J
= 2,9 Hz, 1H), 8,34-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), MS
(APCI): m/z = 246 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (110 mg, 0,15 mmol),
yoduro de cobre (I) (57 gm, 0,30 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0 mmol)
a una solución d
2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno
(0,46 ml, 3,6 mmol) en trietilamina (6,3 ml, 45,0 mmol) y se
calienta a 60ºC durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de
diclorometano:acetato de etilo, seguida de una segunda
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 67:33 a 60:40 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (730 mg, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 7,11-7,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H),
7,28-7,32 (m, 1H), 7,39-7,46 (m,
1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 8,27-8,30
(d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34-8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H);
MS (APCI): m/z = 262 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden secuencialmente
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (400 mg, 3,0
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(0,100 g, 0,14 mmol) y yoduro de cobre (I) (53 mg, 0,28 mmol) a una
solución de
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(616 mg, 2,8 mmol) en trietilamina (6 ml) y se calienta durante 2 h
a 60ºC. Se añade
3-etinil-5-metoxipiridina
adicional (100 mg, 0,75 mmol) y se continúa calentando durante 1 h.
Se concentra y se purifica el residuo mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 30:70 a 40:60 de acetato de etilo:hexanos,
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido (330 mg, 43%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,90
(s, 3H), 7,28-7,35 (m, 2H),
7,56-7,81 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 7,0 Hz, 2,1 Hz,
1H), 8,32 (s ancho, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), MS (APCI): m/z =
273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiamida
(128 mg, 0,66 mmol) a una solución de ácido
5-(5-ciano'iridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
(preparado como se describe en el Ejemplo 120) (158 mg, 0,59 mmol)
e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (87 mg, 0,64
mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita
durante 5 minutos hasta formar un gel. Se añade
N,N-dimetilformamida adicional (4 ml) para hacer
posible la agitación de la mezcla de reacción y se agita durante
0,5 h. Se hace burbujear gas amoníaco anhidro a través de la mezcla
de reacción durante 1-2 minutos y seguidamente se
agita durante 15 minutos adicionales. Se diluye la mezcla de
reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se extrae la fase
acuosa una vez con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas
combinadas una vez con solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 20:80 de acetato de etilo:diclorometano, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(66 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,37-7,42 (m, 1H),
7,70-7,87 (m, 4H), 8,56 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02
(d, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 266,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(120 gm, 0,62 mmol) a una mezcla de metilamina (19 mg, 310 \mul
de una solución madre 2,0 M en tetrahidrofurano, 0,62 mmol), ácido
5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
(preparado como se describe en el Ejemplo 120) (150 mg, 0,567 mmol)
e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,56
mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita
durante 2 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan
las capas. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo.
Se lavan las fases orgánicas combinadas una vez con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se
filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 20:80 de acetato de
etilo:diclorometano, para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (107 mg, 68%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,05
(dd, J = 1,3 Hz, J = 4,6 Hz, 3H), 6,73 (s ancho, 1H),
7,13-7,18 (m, 1H), 7,60-7,65 (m,
1H), 8,05-8,06 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 2,2 Hz, J =
7,5 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS
(ES): m/z = 280,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiamida
(120 mg, 0,62 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de diemtilamina
(51 mg, 0,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (108
\mul, 0,62 mmol), ácido
5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
(preparado como se describe en el EJMPLO 120) (150 mg, 0,56 mmol) e
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol)
en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita durante 2
h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo y una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separan las
capas. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se
extraen las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra
y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con 30:70 a 50:50 con acetato de
etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (104 mg, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,96
(s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,13 (t, J=8,8 Hz, lH),
7,55-7,61 (m, 2H), 8,03-8,04 (m,
1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 294,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidróxido de litio a una solución de
éster metílico de ácido
5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobenzoico
(preparado como se describe en el Ejemplo 121) (890 mg, 3,18 mmol)
en 3:1 de tetrahidrofurano:agua (50 ml) y se agita durante 1 h. Se
diluye la mezcla de reacción con dietil-éter y agua y se separan las
capas. Se ajusta el pH de la capa acuosa a aproximadamente pH = 2
mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado y
seguidamente se extrae el mismo tres veces con dietil-éter y tres
veces con acetato de etilo. Se extraen las capas orgánicas
combinadas con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se recristaliza
el residuo resultante usando acetato de etilo y metanol, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(658 mg, 78%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,41-7,46 (m, 1H),
7,83-7,87 (m, 1H), 8,05-8,08 (m,
1H), 8,58-8,59 (m, 1H), 9,02-9,04
(m, 2H), 13,6 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 267,0
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden secuencialmente
tri-terc-butilfosfina (88 mg, 0,437
mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 ml),
diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,74 mmol), éster metílico de ácido
5-bromo-2-fluorobenzoico
(preparado como se describe en la Preparación 42) (1,69 g, 7,28
mmol) y una solución de 5-etinilnicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 4) (0,93 g, 7,28
mmol) en 1,4-dioxano anhidro (4 ml) a una mezcla en
agitación de dicloro(benzonitrilo)paladio (II) (84
mg, 0,218 mmol) y yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,146 mmol) en
1,4-dioxano anhidro (1 ml) bajo nitrógeno. Se agita
durante 2 h y se concentra. Se purifica el residuo dos veces
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 de
acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (0,9 g, 44%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,48
(s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,07-7,12 (m, 1H),
7,58-7,62 (m, 1H), 7,96-7,98 (m,
1H), 8,06 (dd, J = 2,7 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 8,74 (s ancho,lH), 8,84
(s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 280,9 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 158 usando hidrocloruro de
5-(3-trifluorometil-feniletinil)-piridin-3-ilamina
(184 mg, 0,55 mmol) (preparada esencialmente como se describe en el
Ejemplo 155) para proporcionar el compuesto del título (84,9 mg,
46%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,73 (s ancho, 1H),
7,50 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 8,19 (s ancho, 1H), 8,45 (dd, J = 11 Hz, 2,2 Hz, 2H); MS
(ES): m/z = 335 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 158 usando
3-(5-aminopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
(169 mg, 0,77 mmol) (preparado como se describe en el Ejemplo 107)
para proporcionar el compuesto del título (28,9 mg, 13%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,66
(t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,41
(d ancho, J = 1,4 Hz, 1H), 8,41 (d ancho, J = 2,2 Hz, 1H), 10,08 (s
ancho, 1H,NH); MS (ES): m/z = 292 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 43 usando
3-cloro-5-trifluorometilpiridina
(365 mg, 2,02 mmol) (preparada como se describe en la Preparación
7) para proporcionar el compuesto del título (12,7 mg, 2%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H),
7,79 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz,
1H), 7,99 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 8,88 (d ancho, J
= 1,5 Hz, 1H), 8,98 (d ancho, J = 1,5 Hz, 1H); MS (ES): m/z
= 273 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 154 usando
3-(5-bromopiridin-3-iletinil)-benzonitrilo
(510 mg, 1,80 mml) (preparado como se describe en el Ejemplo 55)
para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 3%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,49 (s, 9H), 7,66 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,14
(s ancho,2H), 8,38 (d ancho, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d ancho, J =
2,2 Hz, 1H), 9,83 (s ancho, 1H, NH); MS (ES): m/z = 320
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 158 usando hidrocloruro de
5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-ilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 155) (151 mg, 0,45 mol) y
cloroformiato de metilo (0,03 ml, 0,45 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (70 mg, 49%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 3,79 (s, 3H), 7,62 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,86 (s ancho, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,57 (d,
J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 320 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden trietilamina (1,73 ml, 12,28 mmol),
yoduro de cobre (I) (34,0 mg, 0,180 mol) y dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (107,7 mg, 0,150
mmol) a una solución de 5-bromonicotinonitrilo
(562,2 mg, 3,07 mmol) y
y-etinil-3-trifluorometoxibenceno
(preparado como se describe en la Preparación 28) (571,4 mg, 3,07
mmol) en acetato de etilo (3 ml). Se agita en un tubo sellado a
50ºC durante 18 h, se concentra y se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
(130 mg, 15%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,38 (d ancho, J = 8,1 Hz,
1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,60 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 289 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 2 M de cloruro de
isopropil-magnesio en tetrahidrofurano (0,96 ml,
1,94 mmol) a una solución de
3-bromo-5-feniletinilpiridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 9) (500 mg, 1,94 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y se agita bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añaden trietilamina (0,27 ml,
1,94 mmol) y sulfuro de dimetilo (0,175 ml, 1,94 mmol). se agita
durante 2 h adicionales, se diluye con agua, se extrae con
diclorometano, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título (10,1 mg, 2,3%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,56 (s ancho,3H), 7,40 (m,
3H), 7,56 (m, 2H), 7,83 (s ancho, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,42 (m, 1H);
MS (ES): m/z = 226 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido clorobencenocarboperoxoico (27,61
mg, 0,16 mmol) a una solución enfriada de
3-metilsulfanil-5-feniletinil-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 128) (35,3 mg, 0,16 mmol)
en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita durante 2
h y seguidamente se inactiva con una solución acuosa al 5% de
tiosulfito de sodio. Se diluye con diclorometano y se separan las
capas. Se extrae secuencialmente la capa orgánica con una solución
acuosa al 5% de tiosulfito de sodio y una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo,
para proporcionar el compuesto del título 10,3 mg, 27%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,80
(s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 8,16 (s ancho, 1H), 8,70 (m,
1H), 8,82 (m, 1H); MS (ES): m/z = 242 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido
3-clorobencenocarboperoxoico (79,2 mg, 0,46 mmol) a
una solución de
3-metilsulfanil-5-feniletinil-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 128) (34,4 mg, 0,15 mmol)
en diclorometano (1 ml) a 0ºC, se calienta a temperatura ambiente y
se agita durante 2 h. Se diluye con una solución acuosa al 5% de
tiosulfito de sodio y diclorometano. Después de separar las capas,
se lava secuencialmente la capa orgánica con una solución acuosa al
5% de tiosulfito de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 100:0 a 100:50 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título (24,8 mg, 64%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,10
(s, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 8,29 (s ancho, 1H), 8,93 (s
ancho, 1H), 9,01 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 258
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 128 usando
3-bromo-5-(3-clorofeniletinil)-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 44) (475 mg, 1,63 mmol)
para proporcionar la base libre del compuesto del título que se
trata con cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter para proporcionar
el compuesto del título (91 mg, 19%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,76 (s, 3H), 7,52 (m, 1H),
7,56 (m, 1H), 7,64 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (s ancho, 1H),
8,49 (d ancho, J = 8,07 Hz, 1H), 8,72 (s ancho, 1H), 8,79 (s ancho,
1H); MS (ES): m/z = 260 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 128 usando
3-bromo-5-m-toliletinilpiridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 45) (550 mg, 2,00 mmol)
para proporcionarl el compuesto del título (300 mg, 63%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,36 (s, 3H), 2,56 (s, 3H),
7,23 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d
ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (s ancho, 1H), 7,81 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 240 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 128 usando
3-bromo-5-(3-metoxifeniletinil)-piridina
(preparada como se describe en la Preparación 20) (660 mg, 2,30
mmol) para proporcionar la base libre del compuesto del título que
se trata con una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietil-éter
para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 8%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),
7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (s ancho, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,66 (s
ancho, 1H), 8,74 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z = 256
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden yoduro de cobre (I) (20,0 mg, 0,18
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(64,2 mg, 0,092 mmol) y trietilamina (1,03 ml, 7,32 mmol) a una
solución de
3-bromo-5-metilsulfanilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 29) (375 mg, 1,83
mmol) y 3-etinilbenzonitrilo (preparado como se
describe en la Preparación 8) (465 mg, 3,66 mmol) en acetato de
etilo (3 ml) y se agita a 90ºC durante una noche. Se enfría a
temperatura ambiente, se concentra y se purifica el residuo por
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo, para proporcionar el compuesto del título (187 mg, 41%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,57 (s, 3H), 7,61 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,88
(s ancho, 1H), 7,95 (s ancho, 1H), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46
(d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 251
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade dicloruro de
bis(trefienilfosfino)paladio (II) (77 mg, 0,11 mmol),
yoduro de cobre (I) (42 mg, 0,22 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (300 mg, 2,2 mmol)
a una solución de
2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno
(preparada como se describe en la Preparación 43) (0,78 g, 2,6
mmol) en trietilamina (3,3 ml, 33 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante 24 h y seguidamente se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 de
diclorometano:hexanos a 100:0 de diclorometano:hexanos a 95:5 de
diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 90:10 de hexanos:acetato de
etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (560 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,09-7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
7,42-7,51 (m, 1H), 7,73-7,82 (m,
2H), 8,52-8,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,59-8,63 (d, J= 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z
= 310 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (51 mg, 0,07 mmol),
yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (250 mg, 1,82
mmol) a una solución de
2-fluoro-5-yodobenzamida
(preparada como se describe en la preparación 24) (0,482 g, 1,82
mmol) en trietilamina (7 ml, 53 mmol) y se calienta a 70ºC. Después
de 10 minutos, se añade tolueno (10 ml) a la mezcla de reacción
solidificada, se calienta a 70ºC durante 1 h, se enfría a
temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se concentra y
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 50:50 a 100:0 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(260 m g, 32%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 5,82
(s ancho, 1H), 6,64 (s ancho, 1H), 7,15-7,21 (m,
1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 7,79-7,81
(m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 8,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 275
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (45 mg, 0,06 mmol),
yoduro de cobre (I) (26 mg, 0,14 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (200 mg, 1,45
mmol) a una solución de
2-fluoro-5-yodo-N-metilbenzamida
(preparada como se describe en la Preparación 39) (0,39 mg, 1,39
mmol) en trietilamina (6 ml, 43 mmol) y se calienta a 70ºC. Después
de 10 minutos, se añade tolueno (10 ml) a la mezcla de reacción
solidificada y se calienta a 70ºC durante 1 h. Se concentra y se
purifica usando cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40:60
de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (300 mg, 72%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
3,05-3,07 (m, 3H), 6,74 (s ancho, 1H),
7,11-7,18 (m, 1H), 7,59-7,64 (m,
1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 8,29-8,32
(m, 1H), 8,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS
(APCI): m/z = 289 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden bromuro de zinc (II) (313 mg, 1,20
mmol), trietilamina (0,67 ml, 4,80 mmol),
5-bromonicotinonitrilo (183 mg, 1,00 mmol),
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (58 gm, 0,050
mmol) y una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio (2,0 ml)
en tetrahidrofurano a una solución de
N-(2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-acetamida
(preparada como se describe en la Preparación 31) (289 mg, 1,10
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo nitrógeno. Se
calienta a 60ºC durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se
filtra a través de tierra de diatomeas. Se concentra y se purifica
el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
100:0 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (122
mg, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,85 (s, 3H), 4,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,26 (dd, J =
10,1,8,4 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 8,36 (t, J =
5,7 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,99 (s, 1H);
MS (ES): m/z = 294,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven éster terc-butílico
de ácido
[5-(5-cianopiridin-3-iletinil)-2-fluorobencil]carbámico
(preparado como se describe en el Ejemplo 144) (390 mg, 1,11 mmol)
en diclorometano (7,5 ml) y se trata con ácido trifluoroacético
(2,57 ml, 33,3 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, se diluye con
diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de 90:10 a 75:25 (98:2
diclorometano:amoníaco 7 N en metanol):(9:2 de acetonitrilo:amoníaco
7 N en metanol) para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido cristalino (270 mg, 97%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,83 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 10,1,8,4 Hz, 1H),
7,49-7,45 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H),
8,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8
Hz, 1H); MS (ES): m/z = 252,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata
5-(3-clorometil-4-fluorofeniletilnil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 32) (100 mg, 0,37
mmol) con na solución 2,0 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (3
ml) y se calienta a 70ºC en un tubo sellado durante 2 h. Se enfría
a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava
con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y u na
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato de
sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50:50 de
hexanos:diclorometano a 90:10 (50:50 de
hexanos:diclorometano):metanol, para proporcionar un aceite
amarillo. Se disuelve el aceite en dietil-éter y se extrae dos veces
con ácido clorhídrico 1 N. Se combinan las capas acuosas y se hacen
básicas con hidróxido de sodio 1 N. Se extrae la capa acuosa roja
resultante tres veces con acetato de etilo. Se combinan los
extractos orgánicos, se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para dar un aceite. La concentración del aceite de
dietil-éter proporciona el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino (6 mg, 58%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,13 (s, 6H), 3,42 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H),
7,53 (ddd, J = 8,5,4,9,2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H),
8,52 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,99-8,98 (m, 2H); MS
(ES): m/z = 280,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para
C17H14FN3: C, 73,10; H, 5,05; N, 15,04. Encontrado: C, 73,23; H,
5,17; N, 14,89.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-clorometil-4-fluorofeniletinil)-niconinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 32) (120 mg, 0,44
mmol) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml) y se trata
con cianuro de sodio (86 mg, 1,8 mmol). Después de agitar durante
30 minutos a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y
se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca (sulfato
de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 70:30 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del tíotulo
en forma de un sólido cristalino blanco (90 mg, 78%).
^{1}H RMN 400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,08 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H),
7,65-7,61 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 7,3,2,0 Hz, 1H),
8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); MS (ES):
m/z = 262,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve bromuro de zinc (II) (374 mg, 14,3
mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se trata con tretilamina (7,96
ml, 57,1 mmol). Después de 5 minutos de añade alcohol
2-fluoro-5-yodobencílico
(preparado como se describe en la Preparación 33) (3,00 g, 11,9
mmol), 5-etinil-nicotinonitrilo),
5-etinilnicotinonitrilo (preparado como se describe
en la Preparación 4) (1,83 g, 14,3 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (688 mg, 0,595
mmol) para dar una solución rojiza. Se calienta a 60ºC durante 2 h,
se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de
diatomeas. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 75:25 a 60:40 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino amarillo (1,85 g, 62%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,53 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,23
(dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,4,4,8 Hz, 2,2 Hz, 1H),
7,67 (dd, J = 7,3,2,4 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (t, J
= 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 253,0 [M+H]^{+}; Anal.
calc. para C_{15}H_{9}FN_{2}O\cdot0,1H_{2}O: C, 70,92; H,
3,61; N, 10,83. Encontrado: C, 70,78; H, 3,65; N, 11,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve bromuro de zinc (II) (94 mg, 0,36
mmol) en tetrahidrofurano (0,75 ml) y se trata con trietilamina
(0,20 ml, 1,4 mmol). Después de 4 minutos se añaden
5-bromonicotinonitrilo (55 mg, 0,30 mmol),
N-(2-fluoro-5-trimetilsilaniletinilbencil)-metanosulfonamida
(preparada como se describe en la Preparación 34) (100 mg, 0,33
mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (17 mg,
0,015 mmol) para dar una solución rojiza. Se calienta a 60ºC y se
añade una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutil-amonio (0,36 ml) en tetrahidrofurano.
Después de 1 h se añade fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (0,3 ml)
en tetrahidrofurano y se agita durante 30 minutos adicionales. Se
enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de tierra de
diatomeas lavando con acetato de etilo. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 60:40
a 40:60 (7:30 hexanos:diclorometano):acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (50 mg, 50%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,91 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,29 (dd, J =
9,9,8,6 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,66 (dd, J =
7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00-8,99
(m, 2H); MS (ES): m/z = 330,0 [M+H]^{+}; Anal.
calc. para C_{16}H_{12}FN_{3}O_{2}S\cdot0,3H_{2}O: C,
57,41; H, 3,79; N, 12,55. Encontrado: C, 57,71; H, 3,73; N,
12,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 138 usando éster
terc-butílico de ácido
(2-fluoro-5-tri-metilsilaniletinilbencil)-carbámico
(preparado como se describe en la Preparación 36) (0,550 g, 1,71
mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica
adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con 85:15 a 75:25 (70:30 de hexanos:diclorometano):acetato de etilo,
para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido, que cristaliza en reposo (310 mg, 56%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
b 1,35 (s, 9H), 4,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz,
1H), 7,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H),
8,53 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (t, J = 2,0 Hz, 2H); MS (ES):
m/z = 296,0
[M-terc-Bu+2H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(4-fluoro-3-formilfeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 38) (100 mg, 0,40
mmol) en dicloroetano (2 ml) y se trata con
N-metil-\beta-alaninonitrilo
(0,041 ml, 0,44 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (110 mg,
0,52 mmol). Después de agitar durante 5,5 h, se inactiva con agua
(2 ml), se diluye con diclorometano y se extrae tres veces con ácido
clorhídrico 0,5 N, pero una cromatografía de capa fina muestra que
todavía queda algo de producto en la fase orgánica. Se añade
hidróxido de sodio 1 N a la capa acuosa hasta que se hace básica y
seguidamente se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combina
la capa de diclorometano con los extractos de acetato de etilo y se
lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca
(sulfato de sodio), se filtra y se concentra. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 a 80:20 de
diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (55 mg, 43%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,15 (s, 3H), 2,70-2,60 (m, 4H), 3,58 (s,
2H), 7,26 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,5, 5,2, 2,3
Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 2,2 Hz, 1H),
8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 319,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para
C_{19}H_{15}FN_{4}: C, 71,68; H, 4,75; N, 17,60. Encontrado:
C, 71,08; H, 4,95; N, 16,73.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 145 usando
N-metilisopropilamina (0,046 ml, 0,44 mmol). Se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 90:10 de diclorometano:metanol y seguidamente 80:20 de
diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título. Se
purifica adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 100:0 a 50:50 (75:25 de
dicloroemtano:acetonitrilo):(80:20 de diclorometano:metanol) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco (66 mg, 54%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,01 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,84 (sept, J = 6,6
Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H),
7,54-7,50 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H),
8,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02-9,00 (m, 2H); MS
(ES): m/z = 308,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimienot general
indicado en el Ejemplo 145 usando isopropilamina (0,037 ml, 0,44
mmol) con la excepción de que no queda producto en la capa de
diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5 N. Por
tanto, la capa de diclorometano no se combina con los extractos de
acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 100:0 a 50:50 (75:25 de
diclorometano:acetonitrilo):(80:20 de diclo-
rometano:metanol), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (47 mg, 40%).
rometano:metanol), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (47 mg, 40%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,70 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,72
(s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H), 7,53-7,49
(m, 1H), 7,74 (dd, J = 7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
9,00 (t, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 294,2
[M+H]^{+}; Anal. calc. para
C1gH16FN3-0,3H20: C, 72,37; H, 5,60; N, 14,07.
Encontrado: C, 72,19; H, 5,42; N, 13,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 145 usando n-propilamina
(0,035 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no queda producto en
la capa de diclorometano después de lavar con ácido clorhídrico 0,5
N. Por tanto, la capa de diclorometano no se combina con los
extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a 80:20 de
diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido cristalino blanco (66 mg, 56%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42 (sextete, J = 7,2 Hz, 2H),
2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 7,24 (dd, J =
9,9, 8,6 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,71 (dd, J =
7,0,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 2,2 Hz, 2H);
MS (ES): m/z = 294,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para
C_{18}H_{l6}FN_{3}: C, 73,70; H, 5,50; N, 14,32. Encontrado:
C, 73,71; H, 5,65; N, 14,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 145 usando una solución 2 M de etilamina en
tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no
queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con
ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se
combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0
a 80:20 de di-
clorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (54 mg, 48%).
clorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (54 mg, 48%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,15 (s, 1H), 2,51 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,24 (dd, J = 9,9,8,6 Hz, 1H),
7,53-7,49 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1H),
8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 1,8 Hz, 2H); MS (ES):
m/z = 280,2 [M+H]^{+}; Anal. calc. para
C_{17}H_{14}FN_{3}\cdot0,1H_{2}O: C, 72,63; H, 5,09; N,
14,95. Encontrado: C, 72,64; H, 5,35; N, 14,58.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 145 usando una solución 2 M de metilamina en
tetrahidrofurano (0,22 ml, 0,44 mmol) con la excepción de que no
queda producto en la capa de diclorometano después de lavar con
ácido clorhídrico 0,5 N. Por tanto, la capa de diclorometano no se
combina con los extractos de acetato de etilo. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100: a
80:20 de diclorometano:metanol, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino blanco (22 mg, 21%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,26 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 10,1,8,4 Hz, 1H),
7,54-7,50 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H),
8,54 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,00 (t, J = 2,0 Hz, 2H), MS (ES):
m/z = 266,0 [M+H]^{+}; Anal. calc. para
C_{16}H_{12}FN_{3}: C, 72,44; H, 4,56; N, 15,84. Encontrado:
C, 72,36; H, 5,03; N, 14,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 32 usando éster metílico de ácido
3-(5-bromopiridin-3-il)-3-oxopropiónico
(0,387 g, 1,5 mmol) para proporcionar el compuesto del título (124
mg, 30%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,82
(s, 3 H), 5,74 (s, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 7,55 (m, 2 H), 8,16 (s, 1
H), 8,18 (s ancho,1 H), 8,91 (s ancho,1 H); MS (ES): m/z =
280,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cianoborohidruro de sodio (0,31 g, 4,98
mmol) a una solución de
5-feniletinil-piridino-carbaldehído
(preparada como se describe en el Ejemplo 5) (0,86 g, 4,15 mmol) y
se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato
de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato,
se seca (sulfato de magnesio) se filtra y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 50:50
de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro que solidifica en reposo
(0,465 g, 53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,96 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 7,37-7,32 (m,
2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H),
8,65 (s, 1H); MS (ES): m/z = 210 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 138 usando éster etílico de ácido
(2-fluoro-5-trimetilsilanjiletinilbencil)-carbámico
(preparado como se describe en la Preparación 49) (0,322 g, 1,10
mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 70:30 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo. Se purifica
adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa, eluyendo con
un gradiente de 95:5 a 10:90 (ácido trifluoroacético acuoso al
0,1%):(ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo). Se
concentran las fracciones y se hace una partición entre acetato de
etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se
lava la fase orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se seca
(sulfato de sodio), se filtra y se concentra para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (128
mg, 40%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H), 3,97 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,20 (d,
J=6,2 Hz, 2H), 7,26 (dd, J=9,7,8,4 Hz, 1H),
7,49-7,55 (m, 2H), 7,67 (t, J=5,9 Hz, 1H), 8,53 (t,
J=2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,2 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 324,0
[M+H]^{+}; Anal Calc. para C_{18}H_{14}FN_{3}O_{2}:
C, 66,87; H, 4,36; N, 13,00. Encontrado: C, 66,62; H, 4,31; N,
12,81.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una mezcla de
3-bromo-5-feniletinil-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 9) (2,5 g, 10 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,190 g, 1 mmol), carbonato de potasio (2,76 g,
20 mmol), éster terc-butílico de ácido carbámico
(1,17 g, 10 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,220
ml, 2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a 110ºC en un
tubo sellado durante 36 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 100:0 de diclorometano:metanol a 90:10 de
diclorometano:metanol y seguidamente se reristaliza en acetato de
etilo para proporcionar el compuesto del título (430 mg, 15%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 1,54 (s, 9 H), 7,42 (m, 3
H), 7,55 (m, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,31 (s ancho,1 H), 8,54 (s
ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CH_{3}OH-d4)
\delta 28,7, 81,9, 86,2, 93,1, 122,9, 128,1, 128,8, 129,2, 132,1,
139,0, 146,5, 153,0; MS (ES): m/z = 295,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 2 a partir de éster terc-butílico de ácido
(5-feniletinil-piridin-3-il)-carbámico
(preparado como se describe en el Ejemplo 154) (0,380 g, 1,3 mmol)
en 1,4-dioxano (1 ml) y cloruro de hidrógeno (3 ml,
12 mmol) para proporcionar el compuesto del título (280 mg,
81%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,47 (m, 3 H), 7,58 (m, 2
H), 7,75 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H); ^{13}C RMN (75 M
Hz, CH_{3}OH-d4) \delta 83,9, 96,4, 122,9,
125,8, 126,5, 130,2, 131,2, 131,3, 131,4, 133,4, 150,1; MS (ES):
m/z = 195,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,035 ml,
0,45 mmol) a una solución de dihidrocloruro de
5-feniletinil-piridin-3-ilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 155) (0,120 g, 0,45 mmol)
y piridina (0,075 ml, 0,90 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC.
Se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se
añaden piridina (0,020 ml, 0,24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo
(0,010 ml, 0,11 mmol), se agita durante 20 h y se añade agua. Se
separan las capas y se concentra la fase orgánica. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
(0,091 g, 75%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,07
(s, 3 H), 7,38 (m, 3 H), 7,53 (m, 2 H), 7,87 (t, J= 2,1 Hz, 1 H),
8,37 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 8,51 (s ancho,1 H), ^{13}C RMN (75 M Hz,
CDCl_{3}) \delta 40,4, 85,3, 94,2, 121,8, 122,4, 128,9, 129,5,
129,8, 132,1, 134,7, 140,3, 148,0; MS (ES): m/z = 273,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 156 con cloruro de acetilo (0,032 ml, 0,45 mmol y
seguidamente 0,010 ml, 0,11 mmol) para proporcionar el compuesto del
título (85 mg, 80%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,16
(s, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,49 (m, 2 H), 8,36 (s ancho,1 H), 8,40 (s
ancho,1 H), 8,42 (s ancho,1 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3})
\delta 24,0, 85,5, 93,1, 121,0, 122,4, 128,5, 129,0, 129,6,
131,8, 135,4, 139,1, 146,3, 170,0; MS (ES): m/z = 237,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara usando el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 157 usando cloroformiato de etilo (0,043 ml,
0,45 mmol y seguidamente 0,011 ml, 0,11 mmol) para proporcionar el
compuesto del título (91 mg, 76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(t, J = 7,1 Hz, 3 H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,39 (m, 3 H),
7,52 (m, 2 H), 7,62 (s ancho,1 H), 8,22 (s ancho,1 H), 8,46 (s
ancho, 2 H); ^{13}C RMN (75 M Hz, CDCl_{3}) \delta 14,9,
62,2, 86,1, 93,2, 121,1, 122,8, 128,3, 128,8, 129,2, 132,1, 135,3,
139,1, 146,7, 154,0; MS (ES): m/z = 267,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de cloruro de isubitinilo
(0,09 g, 1,08 mmol) disuelto en tetrahidrofurano a una solución de
5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro y se agita durante una noche a temperatura
ambiente. Se vierte en acetato de etilo, se lava con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de
potasio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 95:5 de
diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (210 mg, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,80-2,73 (m,
1H,), 7,39-7,33 (m, 2H), 8,21-8,16
(m, 1H), 8,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03-9,01 (m,
2H), 9,78 (s, 1H); HRMS calc. para C_{18}H_{15}FN_{3}O
308,1199. Encontrado 308,1207.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 138 usando 3-bromoniconinonitrilo (3,4 g,
18,3 mmol) y
3-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenilamina
(preparada como se describe en la Preparación 41) (3,8 g, 18,3
mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (2,8 g, 65%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 5,41 (s, 2H), 6,75 (ddd, J = 8,1 Hz, J = 4,6 Hz, J = 2,0
Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 11,6
Hz, J = 8,1 Hz, 1H), 8,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 6,6
Hz, J = 2,2 Hz, 2H); HRMS calc. para C_{14}H_{9}FN_{3}
238,0702. Encontrado 238,0775.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 142 usando
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(1,0 g, 4,5 mmol) y 5-etinilnicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 4) (0,7 g, 5,5 mmol)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo (0,11 g, 9%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,71 (dd, J = 11,2 Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,6
Hz, J=4,2 Hz, J=2,2 Hz, lH), 8,40 (dd, J=7,0 Hz, J=2,2 Hz, lH),
8,61 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 9,06 (t, J = 2,0 Hz, 2H);
LC-MS (ES): m/z = 268 [M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (93 mg, 0,13 mmol),
yoduro de cobre (I) (50 mg, 0,26 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la preparación 10) (350 mg, 2,6 mmol)
a una solución de
2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno
(preparado como se describe en la Preparación 43) (1,03 g, 3,4
mmol) en trietilamina (4,0 ml, 39,5 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante 20 h y seguidamente se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 80:20
de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (750 mg, 93%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 7,08-7,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H),
7,27-7,34 (m, 1H), 7,43-7,50 (m,
1H), 7,74-7,80 (m, 1H), 8,27-8,30
(d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,33-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H);
MS (APCI): m/z = 306 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrocloruro de hidroxilamina (0,55 g,
7,8 mmol) a una suspensión de
5-feniletinilnicotinonitrilo (0,20 g, 0,98 mmol) y
carbonato de potasio (0,68 g, 4,9 mmol) y se calienta a reflujo
durante 2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se filtran los sólidos y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 40:60 de
acetato de etilo:hexanos, para obtener la base libre del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. Se disuelve la base libre
en dietil-éter, se añade una solución 1 M de cloruro de hidrógeno
en dietil-éter (1,1 eq.) y se recogen los sólidos precipitados
resultantes mediante filtración para proporcionar el compuesto del
título (0,1 g, 37%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,61-7,56
(m, 5H), 8,30 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,02
(d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 238
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido acético (2 ml) a una solución
de
(5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol
(preparada como se describe en el Ejemplo 152) (0,1 g, 0,5 mmol) en
piridina. Se agita a temperatura ambiente durante una noche y se
concentra. Se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua, se
seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0:100 a 40:60
de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del
compuesto del título en forma de un sólido blanco. Se convierte la
base libre en la sal de hidrocloruro como se describe en el Ejemplo
163 para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 87%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,06 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,45-7,41 (m,
3H), 7,59-7,56 (m, 2H), 8,09 (t, J=1,8 Hz, 1H),
8,64 (s, 1H), 8,77 (d, J=0,9 Hz, 1H), MS (ES): m/z = 252
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden yodometano (0,06 g, 0,44 mmol) y una
solución de
(5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol
(preparado como se describe en el Ejemplo 152) (0,12 g, 0,55 mmol)
en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a una suspensión
de hidruro de sodio (0,022 g, 0,55 mmol) en
N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo,
se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 10:90 de acetato de etilo:hexanos para proporcionar la
base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se
describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del
título (0,073 mg, 53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,71 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,70-6,61 (m,
3H), 6,84-6,80 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H),
8,19 (s, 1H); MS (ES): m/z = 224 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 3,0 M de bromuro de
metil-magnesio (1,25 ml, 3,8 mmol) en dietil-éter
gota a gota a una solución enfriada de
N-metoxi-N-metil-5-feniletinil-nicotinamida
(preparada como se describe en la Preparación 2) (1,00 g, 3,7 mmol)
en tetrahidrofurano (8,0 ml) a 0ºC. Se calienta a temperatura
ambiente, se agita durante una noche y se diluye con acetato de
etilo. Se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio, se seca (cloruro de magnesio), se filtra y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 10:90 a 30:70 de tetrahidrofurano:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,70 g, 84%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,66
(s, 3H), 7,41-7,37 (m, 3H),
7,59-7,53 (m, 2H), 8,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z =
222 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade polvo de zinc (0,39 g, 6,04 mmol) en
pequeñas porciones a una solución de hidrocloruro de oxima de
5-feniletinil-piridino-3-carbaldehído
(preparado como se describe en el Ejemplo 6) (0,16 g, 0,60 mmol) en
ácido trifluoroacético (1,4 ml) mientras se mantiene la temperatura
interna de la reacción entre aproximadamente
15-20ºC usando un baño de agua enfriado. Después de
15 minutos, se añade una mezcla 1:1 de hidróxido de sodio 2 N y
cloroformo, mientras se agita vigorosamente y se enfría en un baño
con hielo. Se filtran los sólidos y se lava el filtrado con agua,
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca (sulfato
de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo
mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con 5:95 a 100:0 de
acetonitrilo:agua con 0,02% de ácido trifluoroacético, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo
pálido (0,015 g, 11,9%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m,
3H), 7,59-7,53 (m, 2H), 8,08 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,34 (s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,74 (s, 1H); MS (ES): m/z = 209
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio (0,88 g, 3,38 mmol) en tetrahidrofurano a una
mezcla de 3-yodofluorobenceno (0,50 g, 2,25 mmol),
éster etílico de ácido
5-trimetilsilaniletinil-nicotínico
(preparado como se describe en la Preparación 16) (0,84 g, 3,38
mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
(0,03 g, 0,05 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,09 mmol) a
-78ºC. Se calienta a temperatura ambiente, se agita durante una
noche y seguidamente se diluye con acetato de etilo. Se lava con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se seca (sulfato de
magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica el residuo
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 2,5:45:52,5 de
acetato de etilo:cloroformo:hexanos, para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,46 mg, 80%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
7,13-7,06 (m, 1H), 7,28-7,23 (m,
1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,90 (s, 1H), 9,16 (s, 1H); MS (ES): m/z = 270
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aílsa el compuesto del título de la mezcla de
reacción en bruto de la Preparación 18 durante la purificación por
cromatografía de gel de sílice (0,086 g, 18,1%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,92 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 7,35-7,28 (m,
1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,65 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); MS (ES): m/z = 269
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una suspensión de
3,5-dibromopiridina (4,00 g, 16,88 mmol), dicloruro
de bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,59 g, 0,84
mmol) y yoduro de cobre (I) (0,32 g, 1,69 mmol) en trietilamina (4,7
ml, 33,8 mmol) a 80ºC. Se añade una solución de
1-etinil-4-fluorobenceno
(2,03 g, 16,88 mmol) en acetonitrilo (34 ml), se agita durante 2 h,
se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo.
Se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio,
se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
una solución al 1% de acetato de etilo en 1:1 de cloroformo:hexanos
y seguidamente se recristaliza en metanol para proporcionar el
compuesto del título (2,4 g, 51,5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,11-7,05 (m, 2H), 7,55-7,50 (m,
2H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 14,1 Hz, 2H); MS (ES):
m/z = 277 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara de la misma manera que se describe en
el Ejemplo 6, usando
1-(5-feniletinil-piridin-3-il)-etanona
(preparada como se describe en el Ejemplo 166) (0,22 g, 0,97 mmol),
hidrocloruro de hidroxilamina (0,54 g, 7,78 mmol) y carbonato de
potasio (0,67 g, 4,86 mmol) para proporcionar la base libre del
compuesto del título. Se convierte la base libre en la sal de
hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163 para proporcionar
el compuesto del título (0,112 g, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,19 (s, 3H), 7,48-7,42 (m, 2H),
7,63-7,57 (m, 2H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78
(s, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,68 (s, 1H); MS (ES): m/z = 269
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de etilo (0,18 g, 1,63
mmol) a una solución de
C-(5-feniletinilpiridin-3-il)-metilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 167) (0,20 g, 0,82 mmol)
y trietilamina (0,33 g, 3,27 mmol) en diclorometano (1,6 ml). Se
agita durante una noche y se diluye con diclorometano. Se lava con
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca
(sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 50:50 de
acetato de etilo:hexanos, para proporcionar la base libre del
compuesto del título. Se disuelve la base libre en dietil-éter y se
añade una solución 1 M de cloruro de hidrógeno (1,1 eq.) en
dietil-éter. Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado
por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,18 g,
70%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25
(d, J = 6,2 Hz, 2H), 5,76 (s ancho, 1H), 7,47-7,43
(m, 3H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,77 (t, J = 6,0 Hz,
1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J
= 1,8 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 281 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ae añade
trimetilsilil-diazometano (2,25 g, 19,7 mmol) a una
suspensión enfriada de ácido
5-feniletinil-nicotínico (2,0 g,
8,9 mmol) en 4:1 de dietil-éter:metanol (30 ml) a 0ºC. Se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se concentra. Se
purifica el residuo mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 0:100 a 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(1,8 g, 85%).
^{1}H RMN (400 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,98
(s, 3H), 7,41-7,36 (m, 3H),
7,58-7,53 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,90
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z =
238 (M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (70 mg, 0,10 mmol),
yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (350 mg, 2,6 mmol)
a una solución de
2-fluoro-5-yodobenzamida
(preparada como se describe en la preparación 44 (0,54 g, 2,0 mmol)
en trietilamina (3,1 ml, 30,3 mmol) y se calienta a 60ºC durante 18
h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 0:100
de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (480 mg, 68%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,87 (s, 3H), 7,36-7,43 (m, 1H),
7,56-7,64 (m, 1H), 7,69-7,79 (m,
2H), 7,82-7,91 (m, 2H), 8,31-8,37
(m, 2H); MS (APCI): m/z = 271 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 5-yodonicotinamida
(0,25 g, 1,01 mmol) y bis(cloruro de alilpaladio) (0,009 g,
0,03 mmol) a un matraz sellado y se barre con argón. Se añade una
solución al 10% de
tri-terc-butilfosfina (0,02 g, 0,1
mmol) en hexanos, finilacetileno (0,15 g, 1,5 mmol) y una solución
de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Dabco) (0,23 g, 2,02 mmol) en N,N-dimetilformamida
(0,5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluye
con acetato de etilo, se lava con agua, se seca (sulfato de
magnesio) y se filtra. Se añade diclorometano al filtrado para
producir un precipitado, que se aísla por filtración para
proporcionar la base libre del compuesto del título (0,11 g, 42%).
Se convierte la base libre en la sal de hidrocloruro como se
describe en el Ejemplo 163 para proporcionar el compuesto del
título (0,112 g, 42%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,51-7,42
(m, 3H), 7,66-7,62 (m, 2H), 9,03 (t, J = 1,5 Hz,
1H), 9,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 223
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter
(0,61 ml, 1,1 eq.) a una solución de éster metílico de ácido
5-feniletinil-nicotínico (preparado
como se describe en el Ejemplo 173) (0,15 g, 0,56 mmol) en
dietil-éter y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se aísla
el sólido precipitado mediante filtración para proporcionar el
compuesto del título (0,16 g, 93%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,98 (s, 3H), 7,41-7,36 (m, 4H),
7,58-7,53 (m, 2H), 8,41 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,90
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z =
238 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(0,34 g, 1,8 mmol) a una solución de
diisopropiletil-amina (0,47 mg, 3,7 mmol),
hidrocloruro de dimetilamina (0,11 g, 1,34 mmol) y ácido
5-feniletinil-nicotínico (0,2 g,
0,9 mmol) en tetrahidrofurano y se agita a temperatura ambiente
durante 18 h. Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo
y se extrae con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio.
Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan las
capas orgánicas, se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 40:60 a 80:20 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. Se convierte la base libre en la sal de
hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 163, para proporcionar
el compuesto del título (0,18 g, 69%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,07 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,51-7,41 (m,
3H), 7,65-7,61 (m, 2H), 8,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H),
8,87 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); MS (ES): m/z = 251
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade reactivo de Lawesson,
[2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfato-2,4-disulfuro]
(0,42 g, 1,03 mmol) a una suspensión de
5-feniletinil-nicotinamida (0,12 g,
0,52 mmol) en tolueno (3 ml) y se agita durante 48 h. Se concentra
la mezcla de reacción y se purifica el residuo mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 10:90 a 60:40 de
acetato de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo pálido (0,05 g, 40%)
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,48-7,43 (m, 3H), 7,64-7,58 (m,
2H), 8,31 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J
= 2,2 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); MS (ES): m/z =
239 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,16 g,
1,44 mmol) a una solución de
(5-feniletinil-piridin-3-il)-metanol
(preparada como se describe en el Ejemplo 152) (0,2 g, 0,96 mmol) y
trietilamina (0,27 ml, 1,91 mmol) en diclorometano (2 ml) a -78ºC y
se agita durante 90 minutos. Se diluye con diclorometano, se lava
con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca
(sulfato de magnesio), se filtra y se concentra. Se disuelve el
residuo en acetonitrilo (2 ml) y se añaden hidrocloruro de
dimetilamina (0,38 g, 4,7 mmol) y trietilamina (0,58 ml, 1,4 mmol)
y se agita durante 3 h. Se concentra la mezcla de reacción y se
purifica el residuo mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con
0:100 a 100:0 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al
0,1%, para proporcionar la sal de ácido trifluoroacético del
compuesto del título. Se disuelve la sal de ácido trifluoroacético
en dietil-éter y se añade cloruro de hidrógeno 1 M (1,1 eq.) en
dietil-éter. Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado
mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,015
g).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,95 (s, 6H), 4,51 (s, 2H),
7,47-7,41 (m, 3H), 7,62-7,57 (m,
2H), 8,46 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); MS (ES): m/z =
237 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de oxalilo (0,39 g, 4,48 mmol)
gota a gota a una suspensión enfriada de ácido
5-feniletinil-nicotínico (0,50 g,
2,24 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a 0ºC. Se calienta a
temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se concentra. Se
tritura el residuo con tolueno (3 x 20 ml) para proporcionar un
sólido. Se disuelve el sólido en diclorometano 85 ml), se añade
acetil-hidrazida (0,20 g, 2,69 mmol) y se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se vierte la mezcla de reacción
en una solución acuosa saturada enfriada con hielo de bicarbonato
de sodio y se recoge el sólido precipitado por filtración. Se hace
una partición del sólido recogido entre una solución al 10% de
isopropanol:cloroformo y agua y seguidamente se separan las capas.
Se seca (sulfato de magnesio), se filtra y se concentra para
obtener la base libre del compuesto del título. Se disuelve la base
libre en metanol y se añade cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter.
Se agita durante 2 h y se recoge el sólido precipitado por
filtración para proporcionar el compuesto del título (0,32 g,
51%).
^{1}H RMN (400 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,08 (s, 3H),
7,48-7,41 (m, 3H), 7,65-7,60 (m,
2H), 8,76 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 11,0 Hz, J = 1,8 Hz,
2H); MS (ES): m/z = 280 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (64 mg, 0,091 mmol),
yoduro de cobre (I) (35 mg, 0,18 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparda como se describe en la Preparación 27), (250 mg, 1,8 mmol)
a una solución de
2-cloro-1-fluoro-4-yodobenceno
(560 mg, 2,2 mmol) en trietilamina (3,8 ml, 27 mmol) y se calienta
a 60ºC durante 5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra.
Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
50:50 a 100:0 de diclorometano:hexanos, seguido de una segunda
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a 90:10 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (340 mg, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,11-7,19 (t, J = 8,6 Hz, 1H),
7,38-7,46 (m, 1H), 7,58-7,64 (m,
1H), 7,77-7,81 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,52-8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,60-8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI):
m/z = 266 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (77 gm, 0,11 mmol),
yoduro de cobre (I) (42 mg, 0,22 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como ses describe en la Preparación 27) (300 mg, 2,2
mmol) a una solución de
2-fluoro-5-yodobenzonitrilo
(650 mg, 2,6 mmol) en trietilamina (4,6 ml, 33 mmol) y se calienta
a 60ºC durante 6 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra.
Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
50:50 de diclorometano:hexanos a 90:10 de diclorometano:acetato de
etilo, seguido de una segunda cromatografía de gel de sílice
eluyendo con 95:5 a 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
apagado (510 mg, 91%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,40-7,48
(t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H),
8,00-8,09 (m, 2H), 8,55-8,58 (d, J
= 2,3 Hz, 1H), 8,63-8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS
(APCI): nz/z = 257 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (70 mg, 0,10 mmol),
yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,20 mmol) en trietilamina (4,2 ml,
30,0 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se
calienta a 50ºC durante 18 h. Se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 100:0 a 60:40 de acetato de etilo:metanol. Se tritura
el sólido resultante con 3:1 de hexanos:metanol para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido blanco apagado (295
mg, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,86 (s, 3H), 7,09-7,17 (m, 1H),
7,46-7,53 (m, 1H), 7,55-7,59 (m,
1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 8,24-8,35
(m, 2H); MS (APCI): m/z = 272 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trefenilfosfino)paladio (II) (64 mg, 0,091 mmol),
yoduro de cobre (I) (35 mg, 0,19 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (250 mg, 1,9 mmol)
a una solución de
2-fluoro-5-yodo-N-metilbenzamida
(preparada como se describe en la Preparación 39) (0,63 g, 2,3
mmol) en trietilamina (3,8 ml, 27,3 mmol) y se calienta a 60ºC
durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se
purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0
a 10:90 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda
cromatografía de gel de sílice eluyendo cn 50:50 a 75:25 de acetato
de etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (390 mg, 73%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
3,03-3,07 (m, 3H), 3,89 (s, 3H),
6,49-6,67 (s ancho, 1H), 7,07-7,16
(m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H),
7,57-7,66 (m, 1H), 8,26-8,33 (m,
2H), 8,35-8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), MS (APCI):
m/z = 285 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (72 mg, 0,103 mmol),
yoduro de cobre (I) (39 mg, 0,205 mmol) y
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (300 mg, 2,3 mmol)
a una solución de
2-fluoro-5-yodo-N,N-dimetilbenzamida
(preparada como se describe en la Preparación 45) (0,600 g, 2,1
mmol) en trietilamina (4,3 ml, 31 mmol) y se calienta a 70ºC durante
2 h. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con 50:50 a 100:0 de acetato de etilo:hexanos, para
proporcionar la base libre del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. Se disuelve la base libre en dietil-éter (50 ml) y
se añade cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter (4,4 ml, 8,9 mmol).
Se agita durante 10 minutos, se concentra, se tritura con
dietil-éter y se seca a vacío para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,97 (s, 3H), 3,13 (s, 3H),
4,07 (s, 3H), 7,30-7,36 (m, 1H),
7,68-7,79 (m, 2H), 8,30 (s, 1H),
8,58-8,65 (m, 2H); MS (APCI): m/z = 298
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 111) (200 mg, 0,83 mmol)
en piridina (3 ml) y se añade anhídrido acético (84 mg, 0,83 mmol).
Se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 48 h y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 100% de acetato de etilo para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (180 mg,
76%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,25
(s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,05-7,12 (s, 1H),
7,20-7,25 (m, 1H), 7,30-7,35 (m,
2H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
8,56-8,59 (m, 1H); MS (APCI): m/z = 285
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de éster etílico de ácido
5-feniletinil-nicotínico (0,4 g,
1,59 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a una solución de
hidruro de litio-aluminio (20 ml, 0,08 M en
tetrahidrofurano) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agita
durante 3 h. Se añade una solución de hidruro de
litio-aluminio (2 ml, 1 M en tetrahidrofurano) y se
agita durante 1 h. Se añade lentamente metanol (2 ml) y se
concentra. Se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca. Se purifica
el residuo mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 5:1
de hexanos:acetato de etilo a 10:90 de acetato de etilo:hexanos,
para proporcionar el isómero E (7 mg, 2%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,12
(s ancho,1 H), 4,57 (s, 2 H), 6,51 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 6,75 (d,
J= 12,1 Hz, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,53 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,32
(s, 1 H); MS (ES): m/z = 212,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El isómero Z puede ser preparado esencialmente
como se describe en el Ejemplo 187 con el aislamiento de este
isómero siguiendo condiciones similares de cromatografía de gel de
sílice (42 mg, 13%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,17
(s ancho,1 H), 4,75 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 7,16 (d,
J=16,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 736 (t, J = 7,5 Hz, 1 H),
7,49 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,55 (s, 1
H); MS (ES): m/z = 212,2 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (150 mg, 0,22 mmol),
yoduro de cobre (I) (83 mg, 0,44 mmol) y
3-cloro-5-etinilpridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (600 mg, 4,4 mmol)
a una solución de
1-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno
(preparada como se describe en la Preparación 46) (1,22 g, 4,6
mmol) en trietilamina (6,6 ml, 65,3 mmol). Se agita a 60ºC durante
18 h y seguidamente se concentra. Se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 100:0 a
90:10 de diclorometano:acetato de etilo, seguido de una segunda
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 60:40 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido amarillo claro (650 mg, 54%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta
7,29-7,38 (m, 1H), 7,74-7,81 (m,
1H), 7,82-7,85 (t, J = 2,1 Hz, 1H),
8,21-8,28 (dd, J = 2,2 Hz, 7,0 Hz, 1H),
8,55-8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,63-8,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI):
m/z = 277 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade dihidrato de cloruro de estaño (7,13
mg, 31,6 mmol) a una solución de
3-cloro-5-(4-fluoro-3-nitrofeniletinil)-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 189) (0,97 g, 3,51 mmol)
en 2:1 de etanol:tetrahidrofurano (150 ml). Se calienta la mezcla a
70ºC durante 2,5 h. Se enfría a temperatura ambiente y se concentra.
Se diluye con una solución al 50% de hidróxido de potasio acuoso
(300 g) y se extrae con dietil-éter (5 x 150 ml). Se lavan los
extractos combinados con agua (1 x 50 ml) y cloruro de sodio acuoso
saturado (1 x 50 ml). Se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra. Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 75:25 de hexanos:acetato de etilo, para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (670
mg, 78%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,80
(s, 2H), 6,85-7,02 (m, 3H),
7,75-7,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H),
8,48-8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H),
8,58-8,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z
= 247 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
2-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-iletinil)-fenilmaina
(preparada como se describe en el Ejemplo 111) (300 mg, 1,36 mmol)
en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno y se enfría a 0ºC. Se añade
piridina (0,240 ml, 2,99 mmol) seguido de cloruro de
metanosulfonilo (0,106 ml, 1,36 mml) gota a gota a través de una
jeringuilla. Se agita 14 h mientras se deja calentar a temperatura
ambiente. Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con 80:20 de acetato de etilo:hexanos hasta 100:
de acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (250 mg, 57%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,09
(s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,59 (s ancho, 1H), 7,13-7,19
(m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H),
7,77-7,81 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,37
(d, J = 1,6 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 321
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden dicloruro de
bis(trefienilfosfino)paladio (II) (46 mg, 0,07 mmol),
yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmol) y
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (200 mg, 1,45
mmol) a una solución de
2-fluoro-5-yodo-N,N-dimetilbenzamida
(preparada como se describe en la Preparación 45) (0,600 g, 2,1
mmol) en trietilamina (4,3 ml, 31 mmol) y se coloca en un baño de
aceite a 70ºC. Se añade tolueno (10 ml) y se calienta durante 2 h.
Se concentra y se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 50:50 de acetato de etilo:hexanos, para proporcionar
la base libre del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro. Se disuelve la base libre en dietil-éter (50 ml) y se
añade cloruro de hidrógeno 2 M en dietil-éter (2,6 ml, 5,2 mmol).
Se agita durante 10 minutos, se concentra, se tritura con
dietil-éter y se seca para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo claro (350 mg, >99%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 2,97 (s, 3H), 3,13 (s, 3H),
7,27-7,33 (m, 1H), 7,58-7,64 (m,
1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 8,22-8,24
(m, 1H), 8,66-8,67 (m, 1H),
8,73-8,74 (m, 1H); MS (APCI): m/z = 303
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido acético (113 mg, 1,11 mmol) a
una solución de
5-(5-cloropiridin-3-ietinil)-2-fluorofenilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 190) (0,275 g, 1,11 mmol)
en piridina 84 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 18 h y seguidamente se concentra. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de 75:25 a 50:50 de hexanos:acetato de etilo, seguido de una segunda
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 75:25 a 60:40 de
hexanos:acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (240 mg, 75%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 2,25
(s, 3H), 7,05-7,14 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 1H), 7,34 (s ancho, 1H),
7,78-7,81 (m, 1H), 8,45-8,53 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 8,55-8,65 (m, 2H); MS (APCI):
m/z = 289 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade piridina (193 mg, 2,44 mmol) seguida de
cloruro de metanosulfonilo (127 mg, 1,11 mmol) a una solución de
5-(5-cloropiridin-3-iletinil)-2-fluorofenilamina
(preparada como se describe en el Ejemplo 190) (275 mg, 1,11 mmol)
en diclorometano (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se calienta a
temperatura ambiente y se agita durante 20 h. Se añade cloruro de
metanosulfonilo adicional (32 mg, 0,28 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante 2 h. Se concentra y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de acetato de
etilo:hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (330 mg, 92%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,10
(s, 3H), 6,60 (s ancho, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H),
7,32-7,37 (m, 1H), 7,77-7,82 (m,
2H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI):
m/z = 325 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-fluoro-4-yodo-2-metoxibenceno
(preparado como se describe en la Preparación 47) (1,0 g, 4,0 mmol)
en trietilamina (15 ml, 108 mmol) y se añade
3-etinil-5-metoxipiridina
(preparada como se describe en la Preparación 10) (500 mg, 3,8
mmol) seguida de dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (100 mg, 0,14 mmol)
y yoduro de cobre (I) (60 mg, 0,32 mmol). Se agita durante 18 h a
temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato
de etilo. Se purifica adicionalmente sobre gel de sílice, eluyendo
con 9:1 de diclorometano:acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (650 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,88
(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,98-7,15 (m, 3H),
7,29-7,31 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37
(d, J = 1,5 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 258
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
1-fluoro-4-yodo-2-metoxibenceno
(preparado como se describe en la Preparación 47) (480 mg, 1,9
mmol) en trietilamina (7 ml, 53 mmol) y se añade
3-cloro-5-etinilpiridina
(preparada como se describe en la Preparación 27) (250 mg, 1,8
mmol) seguida de dicloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (51 mg, 0,07 mmol) y
yoduro de cobre (I) (28 mg, 0,15 mmol). Se agita durante 18 h a
temperatura ambiente, se concentra y se purifica mediante
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:1 de hexanos:acetato
de etilo. Se purifica adicionalmente sobre gel de sílice, eluyendo
con 100% de diclorometano, para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (450 mg, 94%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 3,93
(s, 3H), 7,04-7,14 (m, 3H),
7,79-7,81 (m, 1H), 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62
(d, J = 1,7 Hz, 1H); MS (APCI): m/z = 262
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución 2 M de fluoruro de
tetrabutlamonio en THF (3,33 ml, 3,33 mmol) a una solución de
5-trimetilsianiletinil-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 3) (0,801 g, 4,00
mmol) en tetrahidrofurano (8,3 ml) y trietilamina (3,34 ml).
Después de 5 minutos se añade bromuro de zinc (II) (1,56 g, 5,99
mmol), alcohol 3-yodobencílico (0,42 ml, 3,33 mmol)
y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (269 mg, 0,233
mmol). Se calienta a 55ºC durante 2 h, se enfría a temperatura
ambiente y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se purifica
mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 80:20 a 60:40
(1:1 de hexanos:diclorometano):acetato de etilo, para proporcionar
el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo
(380 mg, 49%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,49 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,7 Hz, 1H),
7,37-7,45 (m, 3H), 7,52-7,53 (m,
1H), 8,53 (t, 1H, J=2,0 Hz), 8,98-8,99 (m, 2H); MS
(ES): m/z = 235,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 141 usando
5-(3-clorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 50) (200 mg, 0,97
mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de 80:20 a 60:4 de hexanos:acetato de
etilo. Se purifica adicionalmente mediante cromatografía de fase
inversa, eluyendo con un gradiente de 95:5 a 10:90 (ácido
trifoluoroacético acuoso al 0,1%):(ácido trifluoroacético al 0,1%
en acetonitrilo). Se concentran las fracciones y se hace una
partición entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con cloruro de sodio
acuoso saturado, se seca (sulfato de sodio), se filtra y se
concentra para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino blanco (48 mg, 25%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 4,07 (s, 2H), 7,56-7,42 (m, 4H), 8,55 (t,
1H, J=2,0 Hz), 9,00 (app t, 2H, J=2,4 Hz); MS (ES): m/z =
244,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento general
indicado en el Ejemplo 140 usando
5-(3-clorometilfeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en la Preparación 50) (100 mg, 0,40
mmol). Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 95:5 a 70:30 (98:2 de diclorometano:amoníaco 7 N en
metnaol):(98:2 de acetato de etilo:amoníaco 7 N en metanol) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro,
que cristaliza después de una concentración en dietil-éter (58 mg,
53%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 0,82 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,39 (sext, J=7,2 Hz, 2H), 2,08 (s
ancho, 1H), 2,39 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H),
7,34-7,43 (m, 3H), 7,54 (s ancho, 1H), 8,52 (t,
J=2,0 Hz, 1H), 8,98 (d, J=1,8 Hz, 2H); MS (ES): m/z = 276,2
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución acuosa al 28% de hidróxido
de amonio (10 ml) y yodo (279 mg, 1,10 mmol) a una solución de
5-(4-fluoro-3-formilfeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparada como se describe en la Preparación 38) (250 mg, 1,00
mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 3,25 h se inactiva con
una solución acuosa al 5% de bisulfito de sodio (5 ml) y se extrae
dos veces con acetato de etilo. Se lavan las capas orgánicas con
cloruro de sodio acuoso saturado, se seca (sulfato de sodio), se
filtra y se concentra. Se disuelve el sólido en bruto en
diclorometano y se añade PS-TsNNH2 (3 g, \sim1,2
mmol, Argonaut). Se agita la mezcla durante 20 minutos y se filtra
a través de tierra de diatomeas.
Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 a 80:20 (70:30 de hexanos:dicloro-
metano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (140 mg,
57%).
Se purifica mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 90:10 a 80:20 (70:30 de hexanos:dicloro-
metano):acetato de etilo, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (140 mg,
57%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 7,62 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J=8,8,5,3,2,2 Hz, 1H),
8,22 (dd, J=6,2,2,2 Hz, 1H), 8,54 (t, J=2,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J=1,8
Hz, 1H), 9,02 (d, J=2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 248,0
[M+H]^{+}; Anal. calc. para C_{15}H_{6}FN_{3}: C,
72,87; H, 2,45; N, 17,00. Encontrado: C, 72,64; H, 2,73; N,
16,77.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,01 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(0,06 g, 0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (0,001 g, 0,005 mmol),
1-cloro-4-yodobenceno
(0,24 g, 1 mmol) y 5-vinilnicotinonitrilo
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 51)
(0,195 g, 1,5 mmol) a 100ºC durante 7 h, para proporcionar el
compuesto del título (0,170 g, 70%).
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,02
(d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,36 (dt, J = 8,8
y 2,2 Hz, 2H), 7,46 (dt, J = 8,4 y 2,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 2,0 Hz,
1H), 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES):
m/z = 241,0, 243,0 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara esencialmente como se describe en el
Ejemplo 15 usando acetato de paladio (II) (0,002 g, 0,01 mmol),
tri-o-tolil-fosfina
(0,06 g, 0,02 mmol), yoduro de cobre (I) (0,001 g, 0,005 mmol),
1-yodo-3-trifluorometilbenceno
(0,140 ml, 1 mmol) y 5-vinilnicotinonitrilo
(preparado esencialmente como se describe en la Preparación 51)
(0,195 g, 1,5 mmol) a 100ºC durante 7 h para proporcionar el
compuesto del título (0,149 g, 54%).
\newpage
^{1}H RMN (300 M Hz, CDCl_{3}) \delta 7,12
(d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 16,4 Hz, 1H),
7,50-7-60 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,3
Hz, 1H), 7,78 (s, 1 H), 8,09 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (ES): m/z = 275,1
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según el procedimiento indicado en el
Ejemplo 2 con éster terc-butílico de ácido
[5-(3-trifluorometilfeniletinil)-piridin-3-il]-carbámico
(preparado esencialmente como se describe en el Ejemplo 154) (0,540
g, 1,49 mmol) con la correspondiente
3-bromo-5-(3-trifluoromeetilfeniletinil)-piridina
(preparada como se describe en el Ejemplo 55) para proporcionar el
compuesto del título (300 mg, 60%).
^{1}H RMN (300 M Hz,
CH_{3}OH-d4) \delta 7,66 (m, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s ancho,
1H), 8,01 (s ancho, 1H), 8,14 (s ancho, 1H); MS (ES): m/z =
263 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en
piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de acetilo (0,07
g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano a la reacción y se agita durante
una noche a temperatura ambiente. Se concentra y se disuelve la
reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava la capa
orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra, se concentra y se
purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 95:5 a 80:20
de diclorometano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (180 mg, 81%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,11 (s, 3H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,37 (d,
J=1,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,57 (t, J=2,0 Hz, 1H),
9,03-9,01 (m, 2H), 9,89 (s, 1H); MS (ES): m/z
= 280 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en
piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de
metanosulfonilo (0,1 g, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano a la
reacción y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y
agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio), se
filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 95:5 a 80:20 de diclorometano:acetato de etilo), para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido color
castaño (50 mg, 20%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 2,58 (s, 3H), 6,66 (ddd, 1H, J=8,0,4,3,2,1 Hz), 6,90 (dd,
1H, J=11,9,7,9 Hz), 7,45 (dd, 1H, J=8,8,2,2 Hz), 8,53 (t, 1H, J=2,0
Hz), 8,96 (d, 2H, J=2,2 Hz), 8,96 (d, 1H, J=2,2 Hz); MS (ES):
=314 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-amino-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en el EJMPLO 160) (0,2 g, 0,8 mmol) en
piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de
metanosulfonilo (0,2 g, 1,9 mmol) en tetrahidrofurano a la mezcla
de reacción y se calienta a 50ºC durante 16 h. Se concentra y se
disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y agua. Se lava
la capa orgánica con agua, una solución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se seca (carbonato de potasio), se filtra, se concentra y
se purifica (cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 100:0 a
80:20 de diclorometano:acetato de etilo), para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (114 mg,
36%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,57 (s, 6H), 7,57 (dd, 1H, J=9,4,8,6 Hz), 7,82 (ddd, 1H,
J=8,4,4,8,2,2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=7,0,2,2 Hz), 8,58 (t, 1H, J=2,2
Hz), 9,05-9,04 (m, 2H); MS (ES): m/z = 394
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(3-amno-4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo
(preparado como se describe en el Ejemplo 160) (0,4 g, 1,7 mmol) en
piridina anhidra. Se añade una solución de cloruro de metilcarbamilo
(0,17 g, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro cuidadosamente a la
reacción y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se
concentra y se disuelve la reacción en bruto en acetato de etilo y
agua. Se lava la capa orgánica con agua, una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca (carbonato de potasio, se
filtra, se concentra y se purifica (cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con 0:100 a 10:90 de acetato de etilo:diclorometano y
seguidamente se purifica adicionalmente sobre sílice
C-18, eluyendo con 10:90 a 50:50 usando una solución
acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético y una solución al 0,1% de
ácido trifluoroacético en acetonitrilo). Se concentra, se hace una
partición del residuo entre acetato de etilo y una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y se separan las capas. Se lava la
capa orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio,
se seca (carbonato de potasio), se filtra y se concentra para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(25 mg, 5%).
^{1}H RMN (400 M Hz, DMSO-d6)
\delta 3,69 (s, 3H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,95 (d,
1H, J=6,6 Hz), 8,57 (t, 1H, J=2,2 Hz), 9,02 (t, 2H, J=2,2 Hz), 9,58
(s, 1H); MS (ES): m/z = 296 [M+H]^{+}.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONH
CH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}C
H_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHC
H_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
C_{1}-C_{3} mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONH
CH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH, CH_{2}NHSO_{2}C
H_{3}, CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN, CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2}, CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHC
H_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3},
C(NO-R^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3},
COR^{3}, CF_{3}, SR, S(O)R, S
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}NHCO_{2}
R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o
1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de
psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición
impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un
paciente.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
cual
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3},
COR^{3} o CF_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el trastorno es dolor o ansiedad.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el paciente es un ser humano.
5. Un compuesto de fórmula 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
sustituyentes alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y
pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH,
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN,
CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3},
CH_{2}NHCO_{2}R^{4}, CH_{2}NHCH_{2}
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3}, NHCOC(CH_{3})_{2} o N(S(O)_{2}CH_{3})_{2};
R^{1} es hidrógeno, halo, R, CN,
C(NOH)R^{3},
C(NO-R^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3},
COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S
(O)R^{4}, S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}
NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
(O)R^{4}, S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3}, NHSO_{2}R^{4}, NHCOR^{3}, C(NOR^{3})NH_{2}, CH_{2}OCOR^{3}, (CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2}, (CH_{2})_{n}
NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3}, CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o CONHNHCOR^{3};
R^{2} es 1,2-etenodiilo o
1,2-etinodiilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o un N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto es
distinto de
5-feniletinil-nicotinonitrilo; ácido
5-feniletinil-piridino-3-carboxílico;
un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es fenilo
sustituido con un grupo nitro, R^{2} es
1,2-etenodiilo y R^{1} es halo;
3-[(E)-2-(3-nitrofenil)vinil]piridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]piridina;
5-Feniletinil-piridina-3-carbaldehído;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-cloropiridina;
3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-bromopiridina;
3-[2-(4-Clorofenil)etinil]piridina;
5-Metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina;
3-(3-Piridiletinil)benzonitrilo;
4-(3-Piridinetinil)benzonitrilo;
4-(3-piridil)etinil-bezoato
de metilo;
3-Feniletinil-piridina;
2-Piridin-3-iletinilfenilamina;
1-(3-Piridin-3-iletinilfenil)-etanona;
3-(2-Clorofeniletinil)-piridina;
3-o-Toliletinilpiridina;
3-(4-terc-Butilfenietinil)-piridina;
3-p-Toliletinilpiridina;
5-(4-Etinilbenzonitrilo)nicotinonitrilo;
4-(5-Bromo-piridin-3-iletinil)benzaldehído;
3-terc-Butil-5-(3'-etinilpiridil)-2-hidroxibenzaldehído;
3-(4-Metoxi-feniletinil)piridina;
o
4-Piridin-3-iletinil-benzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que n es 0 ó 1.
7. El compuesto de la reivindicación 5 o la
reivindicación 6, en el que Ar es fenilo sustituido con uno o más
de halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CN, alcoxi
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, OH,
COCH_{3}, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y
pueden portar un sustituyente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
OCF_{3}, CH_{2}NHCOCH_{3}, CH_{2}NH_{2},
CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}CN, CH_{2}OH,
CH_{2}NHSO_{2}CH_{3},
CH_{2}N(CH_{3})(CH_{2})_{2}CN,
CH_{2}N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NHCH(CH_{3})_{2},
CH_{2}NH(CH_{2})_{2}CH_{3},
CH_{2}NHCO_{2}C(CH_{3})_{3},
CH_{2}NHCH_{2}CH_{3}, CH_{2}NHCH_{3} o
NHCOC(CH_{3})_{2}.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que Ar es
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo,
3,5-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,5-dimetilfenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo,
3,5-difluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
3-bromofenilo, 3-nitrofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-aminofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-hidroxifenilo, 3-acetilfenilo,
5-cloro-2-metoxifenilo,
3-cloro-4-metoxifenilo,
3-hidroxi-4-fluorofenilo,
3-metoxi-4-fluorofenilo,
3-etoxi-4-fluorofenilo,
3-isopropoxi-4-fluorofenilo,
3-isopropilfenilo, 3-etilfenilo,
3-metil-4-fluorofenilo,
3-trifluorometil-4-fluorofenilo,
3-ciano-4-fluorofenilo,
3-amino-4-fluorofenilo,
3-trifluorometil-4-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-nitro-4-fluorofenilo,
3-aminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-N-metilaminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-N,N-dimetilaminocarbonil-4-fluorofenilo,
3-carboxi-4-fluorofenilo,
3-metoxicarbonil-4-fluorofenilo,
3-acetilaminometil-4-fluorofenilo,
3-metisulfonilaminometil-4-fluorofenilo,
3-pivaloilaminometil-4-fluorofenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-aminometil-4-fluorofenilo,
3-dimetilaminometil-4-fluorofenilo,
3-cianometil-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-hidroximetilfenilo,
3-{[(2-cianoetil)-metilamino]-metil}-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]fenilo,
4-fluoro-3-isopropilaminometilfenilo,
4-fluoro-3-propilaminometilfenilo,
3-etilaminometil-4-fluorofenilo,
4-fluoro-3-metilaminometilfenilo,
3-isobutirilamino-4-fluorofenilo
o 3-aminofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que R^{1} es hidrógeno, bromo, yodo,
flúor, cloro, C(NOH)R^{3},
C(NO-R^{4})R_{3}, metilo, CN,
(CH)_{2}CO_{2}R^{4}, (CH_{2})_{n}OR^{3},
COR^{3}, CF_{3}, SR^{4}, S(O)R^{4},
S(O)_{2}R^{4}, COCH_{2}CO_{2}R^{3},
NHSO_{2}R^{3}, NHCOR^{3}, CH_{2}OC(O)R^{3},
(CH_{2})_{n}NH_{2}, CON(CH_{3})_{2},
(CH_{2})_{n}NHCO_{2}R^{4}, CO_{2}R^{3},
CONH_{2}, CSNH_{2}, C(NH)NHOR^{3},
(CH_{2})_{n}N(CH_{3})_{2} o
CONHNHCOR^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, en el que R^{3} es hidrógeno, metilo,
etilo o terc-butilo.
11. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que
Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
puede estar sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, acilo
C_{1}-C_{5}, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi,
acilamino C_{1}-C_{5}, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino o
alquilo C_{1}-C_{3} mono-, di- o
tri-fluorado; y
R^{1} es hidrógeno, halo, R^{4}, CN,
C(NOH)R^{3}, C(NOR^{4})R^{3},
(CH)_{2}CO_{2}-R^{4}, OR^{3},
COR^{3} o CF_{3}.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 11, en el que R^{1} es CN, yodo, cloro,
metilo o COR^{3}.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que R^{1} es CN.
14. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 13, en el que R^{2} es
1,2-etinodiilo.
15. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 14, en el que R^{3} es metilo.
16. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 14, en el que R^{3} es hidrógeno.
17. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 16, en el que el Ar sustituido es fenilo
sustituido.
18. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5, 6 ó 9 a 16, en el que Ar es fenilo.
19. El compuesto de la reivindicación 5, que es
5-(4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo,
5-(3-cianofeniletinil)-nicotinonitrilo
o
5-(3,4-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo.
20. El compuesto de la reivindicación 5, que es
5-(3-clorofeniletinil)-nicotinonitrilo.
\newpage
21. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como
se proporciona en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20
anteriores, que comprende:
(a) para un compuesto de fórmula 1, en el que
R^{2} es 1,2-etenodiilo, hacer reaccionar con un
compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula
Ar-CHCH_{2} en un acoplamiento de
Heck:
(b) para un compuesto de fórmula 1, en la que
R^{2} es alquinilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula
III
en un acoplamiento de Sonogashira
con un compuesto de fórmula Ar-I o
Ar-Br en un disolvente
adecuado;
posteriormente, para cualquiera de los
procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula 1, es
obtenido haciendo reaccionar la forma básica de este compuesto de
fórmula 1 con un ácido que proporcione un contraión fisiológicamente
aceptable o, para un compuesto que fórmula 1 que porta un resto
ácido, haciendo reaccionar la forma ácida de este compuesto de
fórmula 1 con una base que proporcione un catión farmacéuticamente
aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y
el en que, salvo que se describa más específicamente, los valores de
R^{1}, Ar y R^{2} son como se definen en la reivindicación
5.
22. Una composición farmacéutica, que comprende,
en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula 1 (o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en una
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20 anteriores.
23. Un compuesto de fórmula 1 como se reivindica
en la reivindicación 5, para ser usado en terapia.
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