JP5828201B2 - ナフタレン誘導体 - Google Patents
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Description
Rはアリールまたはヘテロアリールを意味し;
前記アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、1個以上の置換基Raで置換されていてもよく;Raはそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アミノ;−NR21R22(ここで、R21およびR22は水素、R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成してもよい。ただし、R21とR22の両方が水素ではない)から選択される置換アミノ;シアノ、ニトロ;H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−(ここで、R26、R27およびR28は水素、R30、−C(O)O−R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR27とR28は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを意味してもよい)から選択されるアシル;−NR20C(O)−R30(ここで、R20は水素、アルキルまたは置換アルキルである)から選択されるアシルアミノ;アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル;−C(O)O−R30から選択されるカルボキシルエステル;H−C(S)−、R30−C(S)−から選択されるチオアシル;チオシアネート、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ;−SO2−R30から選択される置換スルホニル;−SO2NR23R24(ここで、R23およびR24は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、上記置換アミノおよび上記アシルアミノから成る群から独立して選択されるか、またはR23とR24は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成してもよい)から選択されるアミノスルホニルおよび−C(O)NR23R24(ここで、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノカルボニルから成る群から選択され;
R30は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択され;
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルまたは置換アルコキシは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されたそれぞれの基を意味し;Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、置換アルコキシ、上記アシル、上記アシルアミノ;−C(O)O−R30から選択されるアシルオキシ;アミノ、上記置換アミノ、上記アミノカルボニル;−C(S)NR23R24(ここで、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノチオカルボニル;−NR20C(O)NR23R24(ここで、R20、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノカルボニルアミノ;−NR20C(S)NR23R24(ここで、R20、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノチオカルボニルアミノ;−O−C(O)NR23R24(ここで、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノカルボニルオキシ;−SO2NR23R24(ここで、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノスルホニル;−O−SO2NR23R24(ここで、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノスルホニルオキシ;−NR20−SO2NR23R24(ここで、R20、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミノスルホニルアミノ;−C(=NR25)NR23R24(ここで、R25は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、上記置換アミノおよび上記アシルアミノから成る群から独立して選択され、R23およびR24は上記定義のとおりである)から選択されるアミジノ;アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、上記カルボキシルエステル、−NR20−C(O)O−R30(ここで、R20は上記定義のとおりである)から選択される(カルボキシルエステル)アミノ;−O−C(O)O−R30から選択される(カルボキシルエステル)オキシ;シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ;−NR29C(=NR29)N(R29)2(ここで、R29は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、または共通のグアニジノ窒素原子と結合した2個のR29は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルを形成する。ただし、少なくとも1個のR29は水素ではない)から選択される置換グアニジノ;ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ;−NR26NR27R28(ここで、R26、R27およびR28は上記定義のとおりである)から選択される置換ヒドラジノ;ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、SO3H、上記置換スルホニル、−OSO2−R30、上記チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから成る群から選択され;
置換アリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルは、それぞれ独立して1個以上の置換基Rcで置換されたそれぞれの基を意味し;Rcはそれぞれ独立して、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、上記アシル、上記アシルアミノ、上記アシルオキシ、アミノ、上記置換アミノ、アミノカルボニル、上記アミノチオカルボニル、上記アミノカルボニルアミノ、上記アミノチオカルボニルアミノ、上記アミノカルボニルオキシ、上記アミノスルホニル、上記アミノスルホニルオキシ、上記アミノスルホニルアミノ、上記アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、上記カルボキシルエステル、上記(カルボキシルエステル)アミノ、上記(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、上記置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、上記置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、上記置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから成る群から選択され;
上記置換基RbまたはRcがさらなる置換基を有するとき、当該さらなる置換基は上記に定義のとおりである。ただし、連続したさらなる置換は3回までである〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびそれに関する組成物およびその使用方法に関する。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。
「アルコキシアミノ」は、−NHO−アルキル(ここで、アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アリールオキシ」は、−O−(置換アリール)(ここで、置換アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「アリールチオ」は、−S−アリール(ここで、アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アリールチオ」は、−S−(置換アリール)(ここで、置換アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1個、好ましくは1〜2個の炭素−炭素二重結合(C=C)を有するヒドロカルビル基を意味する。当該基は、例えばビニル、アリルおよびブト−3−エン−イルによって例示される。
「ヒドラジノ」は、−NHNH2の基を意味する。
「シアネート」は、−OCNの基を意味する。
「カルボニル」は、2価基−C(O)−を意味し、これは−C(=O)−と等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は−O−(置換シクロアルキル)を意味する。
「シクロアルキルチオ」は−S−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は−S−(置換シクロアルキル)を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」は−O−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルオキシ」は−O−(置換シクロアルケニル)を意味する。
「シクロアルケニルチオ」は−S−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルチオ」は−S−(置換シクロアルケニル)を意味する。
「グアニジノ」は−NHC(=NH)NH2の基を意味する。
「ハロアルキル」は、1〜5個、好ましくは1〜3個のハロ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1〜5個、好ましくは1〜3個のハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−OHの基を意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は−O−(置換ヘテロアリール)の基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は−S−ヘテロアリールの基を意味する。
「置換ヘテロアリールチオ」は−S−(置換ヘテロアリール)の基を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は−O−(置換ヘテロシクリル)の基を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は−S−ヘテロシクリルの基を意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は−S−(置換ヘテロシクリル)の基を意味する。
「オキソ」は原子(=O)を意味する。
「オキシド」は1個以上のヘテロ原子の酸化によって得られる生成物を意味する。例えば、N−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
「スルホニル」は−S(O)2−の2価基である。
「アルキルチオ」は−S−アルキル(ここで、該アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アルキルチオ」は−S−(置換アルキル)(ここで、該置換アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「チオカルボニル」は−C(S)−の2価基を意味し、これは−C(=S)−と等しい。
「チオン」は原子(=S)を意味する。
「チオシアネート」は−SCNの基を意味する。
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびそれに関する組成物およびその使用方法に関する。
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびそれに関する組成物およびその使用方法に関する。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはハロである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raは非置換アルキルであるか、あるいはハロから選択される1、2または3個の置換基で置換されたアルキルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはアリールおよびシアノから選択される1、2または3個の置換基で置換されたアルケニルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはオキソ、アルコキシおよび置換アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されたアリールである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raは非置換ヘテロシクリルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはニトロである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはアシル、例えばカルボキシルエステル置換アルキル−C(O)−および置換もしくは非置換アリール−C(O)−から選択されるアシルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはアシルアミノ、例えば置換もしくは非置換ヘテロアリール−C(O)−から選択されるアシルアミノである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはカルボキシル、好ましくは塩形のカルボキシルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはカルボキシルエステルである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはアルキルチオである。
上記式(I)、(II)または(III)の化合物のある態様において、Raはアミノカルボニル、例えば置換もしくは非置換アリール−NH−C(O)−から選択されるアミノカルボニルである。
ハンチントン舞踏病(HD)、球脊髄性筋委縮症、脊髄小脳変性症1型、脊髄小脳変性症2型、脊髄小脳変性症3型(マシャド・ジョセフ病、MJD)、脊髄小脳変性症6型、脊髄小脳変性症7型、脊髄小脳変性症12型、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症の9種の疾患を含むヒト遺伝的神経変性疾患は、病因タンパク質のポリグルタミン残基をコードするCAGヌクレオチド反復配列の伸長によって引き起こされることが示されている。典型的には40反復以上にもなる伸長したポリグルタミン鎖は、ポリグルタミン鎖長および濃度依存的に、内因的凝集能を有する。マウスにおいて神経変性を誘導し、また培養細胞において細胞死を誘導する伸長したポリグルタミンの能力は、その内因的凝集能と不可分であると考えられている。このクラスの神経変性疾患は、したがって、集団的に「ポリグルタミン病」と称されている。したがって、本質的に全てのポリグルタミン病に罹患している患者の罹患ニューロンの核および/または細胞質において、伸長したポリグルタミン含有凝集体または封入体が観察されている。異常タンパク質の蓄積は、多様な他のヒト神経変性疾患においても観察されている(例えばプリオン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症およびLewy小体病、例えばパーキンソン病およびLewy小体が関与する認知症)(Trends Genet. 14: 396-402, 1998)。
ある態様において、本明細書において用いる用語「骨疾患」は、パジェット病または骨粗鬆症を意味する。
他の局面において、本明細書に記載の式(I)、(II)または(III)の化合物の製造方法が提供される。
スキーム1は本発明の中間体および化合物の製造のための一般的な方法を説明する。これらの化合物は、当業者に既知または商業的に入手可能である出発物質あるいはそのような出発物質から当業者に既知の方法によって容易に製造することができる出発物質から製造する。
本明細書に記載のあらゆる反応において、適当または望まれるとき、具体的に記載されていなくとも、反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、それらを適切なまたは所望の段階で導入および/または除去することができる。保護基の使用を含む反応は、したがって、保護および/または脱保護の具体的な記載が存在しない反応を本明細書において記載しているときであっても、可能なものとして含まれる。
(1)式(IV)
の化合物を冷却下で、亜硝酸またはその塩もしくはエステルと反応させて式(V)
の化合物を得て、
(2)得られた式(V)の化合物と4−アミノ−ナフタレン−1−スルホン酸を塩基性条件下で反応させて、式(I)、(II)または(III)の化合物を得て、
(3)得られた式(I)、(II)または(III)の化合物を反応混合物から単離すること、
そして所望により、式(I)、(II)または(III)の化合物を異なる式(I)、(II)または(III)の化合物に変換すること、得られた式(I)、(II)または(III)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、得られた式(I)、(II)または(III)の遊離化合物をその塩および/またはエステルに変換することおよび/または得られた式(I)、(II)または(III)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離すること;
を含む方法を提供する。
他の局面において、少なくとも1種の式(I)、(II)または(III)の化合物を単独でまたはさらなる薬剤とともに、ヒトまたは動物対象への投与に適した薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.14(1H, d, J=2.1), 8.75(1H, dd, J=8.4Hz, 1.2Hz), 8.59(1H, dd, J=4.5Hz, 1.5Hz), 8.45(1H, d, J=7.8Hz), 8.36(1H, ddd, J=8.2Hz, 2.1Hz, 1.5Hz), 8.29(1H, s), 7.77(2H, s), 7.77-7.46(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.2, 147.0, 132.4, 132.2, 128.9, 128.8, 128.4, 128.3, 126.3, 126.1, 125.2, 124.2, 124.1, 122.7, 117.6
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=2.7Hz), 8.74(1H, d, J=8.1Hz), 8.43(1H, d, J=9.0Hz), 8.42(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(1H, s), 7.44-7.58(4H, m), 6.94(1H, d, J=8.7Hz), 3.95(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=164.0, 146.1, 145.3, 144.4, 132.3, 131.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.9, 124.8, 124.1, 123.6, 116.1, 111.3, 53.7
60%水素化ナトリウム(0.72g, 18mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に、氷冷下3−ピリジンメタノール(1.03g, 9mmol)を滴下した。10分間反応した後、氷冷下2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.5g, 9mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。氷冷下、30分間反応しメタノール(5ml)でクエンチした後、冷水(200ml)へ注加した。析出した結晶を吸引ろ過し、表題化合物(2.16g、103.8%)を得た。
エタノール:水=2:1(15ml)に鉄粉(100メッシュ、0.56g, 10mmol)を加え、70℃まで昇温した。塩化アンモニウム(0.04g, 0.7mmol)を投入し、次いで(i)で合成した5−ニトロ−2−ピリジノメトキシピリジン(1.00g, 4mmol)を投入した。80℃まで昇温し、1時間反応した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮しエタノールを留去した。濃縮液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し表題化合物(0.61g, 75.8%)を得た。
実施例1において、3−アミノピリジンを(ii)で合成した5−アミノ−2−ピリジノメトキシピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.81(1H, d, J=2.1Hz), 8.73(1H, m), 8.72(1H, s), 8.55(1H, dd, J=4.8Hz, 1.8Hz), 8.49(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 8.41(1H, d, J=8.1Hz), 8.28(1H, d, J=3.1Hz)7.94-7.90(1H, m), 7.60-7.41(5H, m), 7.03(1H, d, J=9.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.2, 149.4, 149.2, 146.4, 145.2, 144.8, 136.2, 132.7, 132.2, 131.8, 129.9, 128.8, 128.3, 128.1, 125.0, 124.2, 123.8, 123.7, 116.0, 111.7, 65.4
実施例3の(i)において、3−ピリジンメタノールをテトラヒドロフルフリルアルコールに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例3の(ii)において、5−ニトロ−2−ピリジノメトキシピリジンを(i)で合成した5−ニトロ−2−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例1において、3−アミノピリジンを(ii)で合成した6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=9.0, 2.7Hz), 8.72(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.46(1H, dd, J=9.0, 2.7Hz), 8.26(1H, s), 7.56(1H, dd, J=7.0, 0.9Hz), 7.50-7.47(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.6, 146.2, 145.4, 144.5, 132.3, 131.7, 129.5, 128.8, 128.2, 128.0, 124.8, 124.2, 123.7, 115.9, 111.5, 76.2, 68.3, 67.4, 27.7, 25.2
実施例3の(i)において、3−ピリジンメタノールを2,2,2−トリフルオロエタノールに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例3の(ii)において、5−ニトロ−2−ピリジノメトキシピリジンを(i)で合成した5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例1において、3−アミノピリジンを(ii)で合成した6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.81(1H, d, J=2.1Hz), 8.73(1H, m), 8.72(1H, s), 8.55(1H, dd, J=4.8Hz, 1.8Hz), 8.49(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 8.41(1H, d, J=8.1Hz), 8.28(1H, d, J=3.1Hz)7.94-7.90(1H, m), 7.60-7.41(5H, m), 7.03(1H, d, J=9.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=161.3, 146.7, 145.4, 144.6, 132.4, 131.9, 130.5, 128.8, 128.3, 128.1, 124.9, 124.2, 123.7, 115.8, 111.4, 62.0
実施例3の(i)において、3−ピリジンメタノールを2−メトキシエタノールに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例3の(ii)において、5−ニトロ−2−ピリジノメトキシピリジンを(i)で合成した2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例1において、3−アミノピリジンを(ii)で合成した6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.81(1H, d, J=2.1Hz), 8.73(1H, m), 8.72(1H, s), 8.55(1H, dd, J=4.8Hz, 1.8Hz), 8.49(1H, dd, J=9.0Hz, 2.1Hz), 8.41(1H, d, J=8.1Hz), 8.28(1H, d, J=3.1Hz)7.94-7.90(1H, m), 7.60-7.41(5H, m), 7.03(1H, d, J=9.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.6, 146.4, 145.5, 144.5, 132.3, 131.8, 129.6, 128.8, 128.7, 128.2, 124.9, 124.2, 123.7, 115.9, 111.6, 70.2, 65.3, 58.2
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.0 g, 18.9 mmol)、フェニルボロン酸(2.5 g, 20.8 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.2 g, 0.2 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30 ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(40 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で6時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(3.7 g、96.8%)を得た。
エタノール(20 ml)と水(5 ml)を混合し、鉄粉を加え70-80℃に加熱した。塩化アンモニウム(0.1 g, 2.1 mmol)を加え、次いで(i)で得られた2−フェニル−5−ニトロピリジン(2.0 g, 10.0 mmol)を加え、70-80℃で1時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物(1.4 g、81.9%)を得た。
(ii)で得られた2−フェニル−5−アミノピリジン(1.0 g, 5.9 mmol)を水に懸濁し、35%塩酸(2 ml)を加え塩酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム(0.4 g, 6.2 mmol)の水溶液を0-5℃で滴下し、約5分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(1.3 g, 5.6 mmol)を水に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8-9に調整した。5-10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5-10℃で滴下した。その際、pH7-9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5-10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水を加え、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.2 g、48.3%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, d, J=2.7), 8.75(1H, dd, J=8.6, 0.9), 8.55(1H, dd, J=8.7, 2.7), 8.46(1H, d, J=7.8), 8.31(1H, s), 8.20(2H, d, J=8.0), 8.12(1H, d, J=8.7), 7.79(2H, bs), 7.63-7.46(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.9, 147.4, 147.2, 146.3, 138.1, 132.5, 132.1, 129.4, 129.3, 128.9, 128.5, 128.4, 127.6, 126.7, 125.1, 124.2, 124.0, 120.7, 116.3
2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.0 g, 31.5 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.35 g, 0.3 mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50 ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で20分間撹拌後、4−メチルフェニルボロン酸(4.29 g, 31.5 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(31.5 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で3時間反応後、室温まで冷却し酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5.4 g、収率80.0%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−p−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−p−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.20(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, d, J=8.7Hz), 8.44(1H, d, J=8.7Hz), 8.29(1H, s), 8.10(2H, d, J=7.5Hz), 8.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.74(2H, bs), 7.59(1H, dd, J=7.5, 7.2Hz), 7.47(1H, dd, J=7.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.1Hz), 2.38(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.9, 147.2, 146.9, 146.3, 139.0, 135.4, 132.6, 132.1, 129.5, 129.3, 128.4, 127.5, 126.6, 125.0, 124.2, 123.8, 120.2, 116.4, 20.9
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−m−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−m−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.22(1H, dd, J=2.4, 0.6), 8.76(1H, dd, J=8.4, 1.2), 8.46(1H, J=8.7), 8.45(1H, J=8.7), 8.31(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.7), 8.03(1H, s), 7.97(1H, d, J=7.8), 7.77(2H, bs), 7.56(1H, m), 7.49(1H, m), 7.40(1H, dd, J=7.8, 7.5), 7.27(1H, d, J=7.5), 2.42(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.0, 147.3, 146.9, 146.2, 138.0, 132.6, 132.5, 132.1, 130.0, 129.3, 128.7, 128.4, 128.3, 127.4, 127.3, 125.0, 124.2, 123.9, 120.6, 116.5, 21.1
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−o−トルイルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−o−トルイルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.45(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 8.32(1H, s), 7.78(2H, bs), 7.66(1H, d, J=8.1), 7.60(1H, dd, J=7.8, 7.2), 7.52-7.48(2H, m), 7.33-7.30(3H, m), 2.41(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.2, 147.0, 146.7, 145.3, 139.6, 135.6, 132.5, 132.1, 130.8, 129.7, 129.2, 128.5, 128.4, 128.3, 127.2, 125.9, 125.0, 124.5, 124.2, 123.9, 116.5, 20.4
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
(i)で得られた5−ニトロ−2−m−トルイルピリジン(2.0 g, 9.3mmol)、アセトニトリル(20ml)を仕込み、加熱還流した。N−ブロモスクシンイミド(1.68 g, 9.4mmol)とアゾビスイソブチロニトリル(0.02 g, 0.12mmol)のアセトニトリル溶液を滴下した。還流下、1時間反応した。冷却し、トルエンと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。再結晶で精製し、表題化合物(1.94g, 73.5%)を得た。
(ii)で得られた2−(3−ブロモメチルフェニル)−5−ニトロピリジン(1.5 g, 5.1mmol)、モルホリン(0.53 g, 6.1mmol)、炭酸カリウム(1.41 g, 10.2mmol)、アセトニトリル(30ml)を仕込み、還流下、2時間反応した。冷却し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して表題化合物(1.42g, 94.9%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(iii)で得られた4−[3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンジル]モルホリンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iv)で得られた6−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.4), 8.75(1H, d, J=7.5), 8.47(1H, dd, J=8.7, 2.4), 8.45(1H, d, J=8.1), 8.32(1H, s), 8.14(1H, m), 8.06(1H, d, J=7.8), 7.79(2H, bs), 7.62-7.58(1H, m), 7.52-7.44(2H, m), 7.39(1H, d, J=7.5), 3.60-3.56(6H, m), 2.40(4H, t, J=4.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.9, 147.3, 147.0, 146.3, 138.5, 138.0, 132.5, 132.1, 130.1, 129.3, 128.8, 128.5, 128.3, 127.5, 127.3, 125.5, 125.1, 124.2, 123.9, 120.7, 116.5, 66.2, 62.5, 53.2
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をビフェニル−2−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
メタノール(250 ml)に(i)で得られた2−ビフェニル−2−イル−5−ニトロピリジン(16.3 g, 58.9mmol)、10%パラジウム炭素(1.2 g)を加え、45℃、水素圧0.7MPaで還元した。パラジウム触媒をセライトろ過し、減圧下濃縮乾固し表題化合物(16.6 g、収率114.4%)を得た。
(ii)で得られた6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミン(16.6 g, 58.9 mmol)を99%酢酸(50 ml)に溶解し、35%塩酸(25 g)を加え塩酸塩とした。氷冷下、36%亜硝酸ナトリウム水溶液(12 g, 62.5mmol)を0-5℃で滴下し、約15分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(13.0 g, 58.4mmol)を水(130 ml)に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8-9に調整した。5-10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5-10℃で滴下した。その際、pH7-9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5-10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(19.4 g、収率66.1%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.14(1H, d, J=2.4), 8.74(1H, d, J=8.4), 8.45(1H, d, J=7.8), 8.29(1H , s), 8.17(1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.75-7.72(3H, m), 7.62-7.44(6H, m), 7.32-7.25(1H, m), 7.29(2H, d, J=7.2), 7.16(2H, d, J=7.2), 7.03(1H, d, J=8.4)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.7, 147.2, 146.5, 146.3, 140.9, 140.3, 138.7, 132.3, 132.1, 130.5, 129.4, 129.2, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.0, 125.8, 125.4, 125.1, 124.2, 124.0, 116.2
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを4−エトキシ−3−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(i)で得られた4−エトキシピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.75(1H, d, J=7.2Hz), 8.73(1H, s), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(3H, m), 8.26(1H, s), 7.57-7.62(1H, m), 7.46-7.51(1H, m), 7.24(1H, d, J=6.0Hz), 4.31(2H, q, J=6.6Hz), 1.44(3H, t, J=6.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.6, 151.2, 144.2, 138.0, 137.6, 132.0, 131.5, 129.4, 128.4, 128.1, 125.0, 124.3, 124.0, 121.7, 109.1, 64.3, 14.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(2−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.16(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, d, J=7.8Hz), 8.49(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.46(1H, m), 8.30(1H, s), 7.94(1H, d, J=8.7Hz), 7.83(1H, d, J=7.2Hz), 7.82(2H, bs), 7.64-7.50(5H, m), 2.25(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=203.1, 156.5, 147.2, 147.1, 144.8, 141.7, 137.6, 132.6, 132.2, 130.3, 129.3, 129.2, 128.9, 128.6, 128.4, 128.4, 127.4, 125.1, 124.2, 124.0, 123.0, 116.5, 30.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(3−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.32(1H, d, J=2.1Hz), 8.82-8.78(2H, m), 8.55(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.54-8.50(1H, m), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.38(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.7Hz), 8.08(1H, d, J=8.1Hz), 7.89(2H, bs), 7.74-7.63(2H, m), 7.58-7.53(1H, m), 2.73(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=198.0, 154.9, 147.6, 147.2, 146.4, 138.5, 137.5, 132.5, 132.2, 131.2, 129.4, 129.4, 128.9, 128.7, 128.3, 127.8, 126.3, 125.2, 124.2, 124.0, 121.1, 116.6, 27.0
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−アセチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた(4−アセチルフェニル)−2−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.27(1H, d, J=2.1Hz), 8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.51-8.46(2H, m), 8.34-8.31(3H, m), 8.20(1H, d, J=8.7Hz), 8.07(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(2H, bs), 7.50(1H, dd, J=7.8, 7.2Hz), 7.61(1H, dd, J=7.8, 7.2Hz), 2.62(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=197.7, 154.5, 147.7, 147.3, 146.4, 142.1, 136.9, 132.4, 132.2, 129.4, 128.8, 128.3, 127.7, 126.8, 125.2, 124.2, 124.0, 121.5, 116.6, 26.9
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−チオフェンボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−チオフェン−2−イルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−チオフェン−2−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.10(1H, d, J=2.1), 8.78(1H, d, J=8.1), 8.47(1H, d, J=8.1), 8.42(1H, dd, J=8.4, 2.1), 8.36(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.4), 7.88(1H, dd, J=3.6, 0.9), 7.80(2H, bs), 7.68(1H, dd, J=5.1, 0.9), 7.61(1H, dd, J=8.1, 7.2), 7.50(1H, dd, J=7.5, 6.9), 7.18(1H, dd, J=5.1, 3.6)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.0, 147.2, 147.1, 146.6, 144.2, 132.3, 132.0, 129.4, 129.3, 128.8, 128.7, 128.3, 127.4, 126.2, 125.2, 124.3, 124.0, 119.3, 116.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−チオフェンボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−チオフェン−3−イルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.14(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.45-8.42(1H, m), 8.41(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.31(1H, s), 8.29(1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 8.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.75(2H, bs), 7.67(1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.63-7.57(1H, m), 7.52-7.47(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.9, 147.0, 146.9, 146.5, 141.5, 132.4, 132.0, 129.3, 128.6, 128.3, 127.4, 127.3, 126.5, 125.2, 124.9, 124.2, 123.9, 120.9, 116.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2,4−ジクロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.25(1H, dd, J=2.4, 0.6Hz), 8.75(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.48(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.31(1H, s), 7.85(2H, bs), 7.82(1H, dd, J=8.4, 0.6Hz), 7.76(1H, d, J=2.4Hz), 7.72(1H, d, J=8.1Hz), 7.57(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz), 7.63-7.59(1H, m), 7.53-7.50(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.8, 147.4, 145.8, 137.4, 134.0, 133.1, 132.5, 132.3, 132.2, 129.5, 129.3, 128.7, 128.3, 127.7, 127.1, 125.2, 124.2, 124.0, 116.6
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=1.8Hz), 8.77(1H, d, J=8.1Hz), 8.49(1H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, d, J=8.1Hz), 8.34(1H, s), 7.89-7.48(9H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=157.2, 147.3, 145.1, 139.4, 132.4, 132.3, 132.2, 131.7, 129.3, 129.0, 128.6, 128.3, 127.3, 127.1, 126.7, 126.5, 126.4, 126.0, 125.1, 124.3, 124.2, 124.0, 122.4, 116.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.51(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(2H, d, J=8.1Hz), 8.33(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.1Hz), 7.85(2H, bs), 7.63-7.58(1H, m), 7.53-7.47(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.0, 147.8, 147.2, 146.2, 141.9, 132.6, 132.2, 129.4, 129.0, 128.6, 128.3, 127.8, 127.3, 125.7, 125.6, 125.0, 124.2, 123.9, 121.4, 116.6
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=2.4Hz), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.83(1H, s), 7.33(2H, bs), 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.18(1H, m), 7.14-7.09(2H, m), 7.03-6.97(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.8, 147.3, 147.2, 145.7, 138.4, 132.4, 132.2, 131.7, 131.2, 130.2, 130.1, 129.3, 128.6, 128.3, 127.4, 126.7, 125.1, 124.2, 124.0, 116.5
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.24(1H, d, J=2.4Hz), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.49(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.47(1H, d, J=6.9Hz), 8.33(1H, s), 8.24(1H, d, J=2.1Hz), 8.17(1H, d, J=8.4Hz), 8.17-8.14(1H, m), 7.84(2H, bs), 7.63-7.57(1H, m), 7.55-7.47(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.1, 147.7, 147.2, 146.3, 140.1, 133.8, 132.5, 132.1, 130.7, 129.4, 129.0, 128.6, 128.3, 127.7, 126.3, 125.2, 125.1, 124.2, 124.0, 121.1, 116.5
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−クロロフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.18(1H, d, J=1.8Hz), 8.70(1H, d, J=8.1Hz), 8.06(1H, d, J=8.4Hz), 8.45-8.40(2H, m), 8.28(1H, s), 8.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(2H, bs), 7.58-7.42(4H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.6, 147.5, 147.4, 146.5, 136.9, 134.2, 132.4, 132.2, 129.3, 128.9, 128.7, 128.5, 128.3, 127.7, 125.2, 124.2, 124.1, 120.8, 116.4
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.33(1H, s), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.76(2H, bs), 7.63-7.58(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 7.46-7.40(1H, m), 7.18(1H, d, J=8.1Hz), 7.12-7.07(1H, m), 3.87(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]= 157.0, 155.2, 146.9, 146.7, 145.8, 132.4, 132.0, 130.7, 130.5, 129.2, 128.4, 128.3, 127.7, 126.4, 125.1, 124.2, 123.9, 120.7, 116.5, 112.1, 55.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.19(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, dd, J=8.1, 0.9Hz), 8.47-8.42(2H, m), 8.32(1H, s), 8.16(2H, d, J=9.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.7Hz), 7.75(2H, bs), 7.63-7.57(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 3.82(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.5, 155.8, 146.9, 146.8, 146.5, 132.4, 132.0, 130.6, 129.3, 128.4, 128.3, 128.2, 127.4, 125.1, 124.2, 123.9, 119.8, 116.3, 114.3, 55.3
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−イソプロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.52-8.45(2H, m), 8.36(1H, s), 8.10(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 7.82(2H, bs), 7.64-7.58(1H, m), 7.52-7.48(1H, m), 7.41-7.35(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.08-7.03(1H, m), 4.72-4.65(1H, m), 1.28(6H, d, J=6.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.4, 155.2, 147.2, 146.7, 146.5, 132.4, 132.1, 131.1, 130.4, 129.2, 128.5, 128.4, 128.3, 125.7, 125.2, 125.1, 124.2, 123.9, 120.6, 116.2, 114.5, 70.1, 21.9
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−イソプロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−イソプロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.17(1H, dd, J=2.4, 0.6Hz), 8.77(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.45(1H, d, J=8.4Hz), 8.41(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.33(1H, s), 8.12(2H, d, J=9.0Hz), 8.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.74(2H, bs), 7.62-7.57(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 7.02(2H, d, J=9.0Hz), 4.73-4.65(1H, m), 1.29(6H, d, J=5.7Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.7, 155.8, 146.7, 146.6, 146.2, 132.5, 132.0, 130.2, 129.2, 128.3, 128.2, 127.4, 124.9, 124.2, 123.8, 119.6, 116.6, 115.7, 69.3, 21.8
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−フェノキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−フェノキシフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.74(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.30(1H, s), 8.03(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.97(1H, d, J=8.7), 7.75(2H, bs), 7.62-7.57(1H, m), 7.51-7.44(2H, m), 7.38-7.33(3H, m), 7.10-6.98(4H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=157.0, 154.3, 153.7, 147.5, 147.1, 146.5, 132.4, 132.2, 131.4, 131.1, 130.8, 130.2, 129.2, 128.6, 128.4, 126.6, 125.2, 124.7, 124.5, 124.2, 124.0, 123.2, 120.3, 117.9, 116.0
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をE−フェニルエテニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−スチリルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−スチリルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.15(1H, d, J=1.8Hz), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.23(1H, s), 7.81-7.68(2H, m), 7.76(2H, bs), 7.63-7.58(1H, m), 7.52-7.30(7H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.2, 147.2, 146.9, 136.4, 132.9, 132.5, 132.0, 129.3, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 127.2, 126.8, 125.0, 124.2, 123.9, 123.1, 116.5
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−ジベンゾチオフェンボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
(ii)で得られた6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアミン(39.5 g, 143.0mmol)をテトラヒドロフラン/水(2600ml)に溶解し、98%硫酸(42.5 g)を加え硫酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ナトリウム(13.3 g, 192.5mmol)の水溶液を0-5℃で滴下し、約15分間反応を行った。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(31.6 g, 141.5mmol)を水に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8-9に調整した。5-10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5-10℃で滴下した。その際、pH7-9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5-10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。減圧下テトラヒドロフランを留去し飽和食塩水を加えた。析出した結晶を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(29.0 g、38.1%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.40(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=8.1Hz), 8.61(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.51(1H, J=7.8Hz), 8.50(1H, d, J=8.7Hz), 8.44-8.39(3H, m), 8.36(1H, s), 8.10-8.07(1H, m), 7.88(2H, bs), 7.72-7.66(1H, m), 7.65-7.60(1H, m), 7.56-7.49(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]=154.7, 147.6, 147.2, 144.7, 141.6, 136.9, 136.5, 134.2, 132.5, 132.2, 132.1, 129.4, 128.7, 128.4, 127.9, 127.2, 125.6, 125.2, 125.1, 124.6, 124.3, 124.1, 123.1, 122.6, 121.9, 121.4, 116.1
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−メトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3−メトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.4Hz), 8.78(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.45(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.35(1H, s), 8.11(1H, d, J=8.7Hz), 7.76-7.74(4H, m), 7.63-7.58(1H, m), 7.53-7.47(1H, m), 7.24(1H, dd, J=8.1Hz), 7.05-7.01(1H, m), 3.86(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.7, 155.6, 147.4, 146.9, 146.0, 139.5, 132.5, 132.1, 129.9, 129.3, 128.5, 128.3, 127.6, 125.0, 124.2, 123.9, 120.8, 119.0, 116.6, 115.2, 111.7, 55.2
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2,3−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,3−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.77(1H, d, J=8.1Hz), 8.48-8.43(2H, m), 8.35(1H, s), 7.79(2H, bs), 7.63-7.57(2H, m), 7.53-7.48(1H, m), 7.28-7.16(3H, m), 2.32(3H, s), 2.23(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.0, 147.0, 146.7, 145.3, 140.2, 137.1, 134.1, 132.4, 132.1, 129.8, 129.2, 128.5, 128.3, 127.5, 127.0, 125.3, 125.1, 124.8, 124.2, 123.9, 116.6, 20.2, 16.6
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2,5−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.22(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, s), 7.78(2H, bs), 7.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.58(1H, m), 7.52-7.47(1H, m), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.14(1H, dd, J=7.8, 1.2Hz), 2.35(3H, s), 2.33(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.4, 147.1, 146.7, 145.5, 139.4, 134.9, 132.4, 132.4, 132.1, 130.8, 130.3, 129.2, 129.1, 128.5, 128.3, 127.1, 125.1, 124.5, 124.2, 123.9, 116.4, 20.6, 20.0
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3,5−ジメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3,5−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, d, J=2.4Hz), 8.76(1H, d, J=7.8Hz), 8.47-8.44(2H, m), 8.33(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.7), 7.81(4H, s), 7.63-7.58(1H, m), 7.53-7.48(1H, m), 7.09(1H, s), 2.37(6H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.1, 147.3, 146.9, 146.4, 138.0, 137.9, 132.5, 132.1, 130.8, 129.3, 128.5, 128.3, 127.2, 125.1, 124.5, 124.2, 123.9, 120.6, 116.6, 21.1
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をオキサゾール−2−ボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−オキサゾール−2−イルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−オキサゾール−2−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.71(1H, s), 8.69(1H, s), 8.5(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.1Hz), 8.27(1H, s), 8.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.69(2H, bs), 7.51-7.56(1H, m), 7.41-7.46(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.9, 152.3, 146.0, 138.8, 135.8, 132.3, 131.7, 131.5, 128.8, 128.2, 126.0, 124.9, 124.2, 123.8, 122.8, 117.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=7.2Hz), 8.53-8.47(4H, m), 8.35(1H, s), 7.87(2H, bs), 7.81(1H, d, J=7.8Hz), 7.75(1H, dd, J=7.8Hz), 7.64-7.58(1H, m), 7.53-7.48(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.9, 147.8, 147.3, 146.4, 139.0, 132.5, 132.2, 130.5, 130.1, 130.0, 129.6, 129.4, 128.6, 128.3, 127.8, 126.1, 125.7, 125.1, 124.2, 124.0, 123.0, 122.9, 122.5, 121.2, 116.6, 62.0
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を1−ナフタレンボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ナフタレン−1−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−ナフタレン−1−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.34(1H, d, J=2.1Hz), 8.80(1H, d, J=8.1Hz), 8.54(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.49(1H, d, J=8.1Hz), 8.39(1H, s), 8.24-8.21(1H, m), 8.04-8.02(2H, m), 7.85(2H, bs), 7.81(1H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, d, J=6.3Hz), 7.66-7.49(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.4, 147.0, 145.5, 137.5, 133.5, 132.4, 132.1, 130.5, 129.3, 128.9, 128.5, 128.3, 127.7, 127.5, 126.5, 126.0, 125.6, 125.4, 125.3, 125.0, 124.2, 123.9, 116.7
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸をジベンゾフラン−4−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ジベンゾフラン−4−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−ジベンゾフラン−4−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.31(1H, s), 8.72(1H, d, J=8.4Hz), 8.58-8.51(2H, m), 8.43(1H, d, J=8.1Hz), 8.34(1H, d, J=7.5Hz), 8.29(1H, s), 8.21(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.1Hz), 7.80-7.77(3H, m), 7.59-7.38(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.4, 153.0, 152.4, 147.4, 146.1, 132.6, 132.2, 129.4, 128.6, 128.4, 127.9, 127.8, 127.1, 125.1, 124.8, 124.2, 124.1, 124.0, 123.6, 123.5, 123.2, 123.1, 122.2, 121.3, 116.2, 111.9
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソブチル酸(5.0 g, 19.4 mmol)のメタノール溶液(40 ml)にオルトぎ酸トリメチル(4 ml)、98%硫酸(0.5 g)を加え加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮後、水を加え晶析し、得られた結晶を吸引ろ過し表題化合物(4.13 g、97.9%)を得た。
(i)で得られた4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソブチル酸メチルエステル(0.54 g, 2.0 mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.05 g, 0.06 mmol)のジメチルスルホキシド溶液にビス(ピナコラト)ジボラン(0.51 g, 2.0 mmol)、酢酸カリウム(0.6 g, 6.0 mmol)を加え、窒素下80℃で1時間反応を行った。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.67 g、105.3%)を得た。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(0.30 g, 1.9 mmol)、(ii)で得られた4−オキソ−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブチル酸メチルエステル(0.60 g, 1.9 mmol)の1,2−ジメトキシエタン溶液(5 ml)に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.02 g, 0.02 mmol)、炭酸カリウム(0.52 g, 3.8 mmol)を加え、窒素雰囲気下80℃で4時間反応した。冷却後、酢酸エチルで抽出し有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物(0.58 g、97.1%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(iii)で得られた4−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]−4−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iv)で得られた4−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)フェニル]−4−オキソブチル酸メチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.27(1H, d, J=2.1Hz), 8.77(1H, d, J=8.1Hz), 8.52-8.46(2H, m), 8.34(1H, s), 8.33(2H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, d, J=8.7Hz), 8.09(2H, d, J=8.1Hz), 7.87(2H, bs), 7.64-7.59(1H, m), 7.53-7.48(1H, m), 3.60(3H, s), 3.34(2H, t, J=6.3Hz), 2.67(2H, t, J=6.3Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=198.0, 172.9, 154.4, 147.8, 147.3, 146.4, 142.2, 136.4, 132.5, 132.2, 129.4, 128.7, 128.5, 128.3, 127.7, 126.9, 125.2, 124.2, 124.0, 121.5, 116.6, 51.4, 33.2, 27.6
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をベンゾ[b]チオフェン−3−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.30(1H, d, J=2.1Hz), 8.87(1H, d, J=7.8Hz), 8.78(1H, d, J=8.1Hz), 8.53-8.46(3H, m), 8.36(1H, s), 8.08(2H, m), 7.80(2H, bs), 7.64-7.59(1H, m), 7.54-7.43(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.0, 147.0, 146.8, 145.8, 140.2, 136.9, 134.9, 132.5, 132.1, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.5, 125.0, 124.8, 124.2, 123.9, 122.9, 122.8, 116.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−ビフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ビフェニル−3−イル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例12の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−ビフェニル−3−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.28(1H, d, J=2.1Hz), 8.78(1H, d, J=8.4Hz), 8.52-8.46(3H, m), 8.37(1H, s), 8.25(1H, d, J=8.7Hz), 8.19(1H, d, J=7.5Hz), 7.84(2H, bs), 7.79-7.74(3H, m), 7.64-7.59(2H, m), 7.53-7.48(3H, m), 7.42-7.38(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.8, 147.5, 147.1, 146.3, 140.8, 140.0, 138.8, 132.4, 132.1, 129.6, 129.3, 129.0, 128.6, 128.3, 127.7, 127.6, 126.9, 125.8, 125.1, 125.0, 124.2, 124.0, 121.0, 116.6
実施例31の(iii)において、水酸化ナトリウムの代わりに炭酸カリウムで中和して表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.41(1H, d, J=2.4Hz), 8.81(1H, d, J=7.8Hz), 8.59(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.51(1H, d, J=8.7Hz), 8.49(1H, d, J=7.2Hz), 8.43-8.37(4H, m), 8.10-8.07(1H, m), 7.89(2H, bs), 7.70-7.63(2H, m), 7.60-7.47(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.6, 147.4, 147.1, 144.5, 141.6, 136.8, 136.5, 134.1, 132.6, 132.2, 132.0, 129.4, 128.6, 128.4, 127.9, 127.1, 125.6, 125.1, 125.0, 124.5, 124.2, 124.0, 123.0, 122.5, 121.8, 121.4, 116.4
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.26(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, dd, J=7.5, 0.9Hz), 8.61(1H, m), 8.53-8.46(3H, m), 8.34(1H, s), 8.23(1H, d, J=8.7Hz), 7.92-7.87(3H, m), 7.72(1H, m), 7.61(1H, m), 7.50(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.5, 147.9, 147.4, 146.4, 139.2, 132.7, 132.5, 132.2, 131.3, 130.2, 130.1, 129.4, 128.7, 128.3, 127.8, 125.2, 124.2, 124.0, 121.3, 118.8, 116.5, 112.1
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−シアノフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた4−(5−アミノピリジン−2−イル)ベンゾニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.27(1H, dd, J=7.5, 0.9Hz), 8.76(1H, dd, J=7.5, 0.9Hz), 8.52-8.46(2H, m), 8.38-8.33(3H, m), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.89(2H, bs), 7.64-7.59(1H, m), 7.52-7.47(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.6, 147.9, 147.5, 146.4, 142.2, 132.8, 132.5, 132.2, 129.4, 128.7, 128.3, 127.9, 127.3, 125.2, 124.2, 124.0, 121.7, 118.9, 116.5, 111.5
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を3,5−ビストリフルオロメチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.29(1H, d, J=1.5Hz), 8.83(2H, bs), 8.76(1H, d, J=7.8Hz), 8.55-8.33(4H, m), 8.16(1H, bs), 7.92(2H, bs), 7.66-7.48(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.0, 148.2, 147.5, 146.5, 140.5, 132.6, 132.3, 131.6, 131.2, 130.8, 130.3, 129.5, 128.8, 128.4, 127.9, 127.0, 125.2, 124.2, 124.1, 121.9, 121.6, 116.6, 115.4
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−ベンゾイルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェニル]フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた[4−(5−アミノピリジン−2−イル)フェニル]フェニルメタノンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.28(1H, d, J=1.2Hz), 8.76(1H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 8.52(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.39-8.33(3H, m), 8.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.89-7.77(6H, m), 7.70-7.50(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=195.4, 154.5, 147.8, 147.3, 146.4, 141.8, 137.2, 137.1, 132.8, 132.6, 132.2, 130.3, 129.6, 129.4, 128.7, 128.4, 128.4, 127.8, 126.8, 125.1, 124.2, 124.0, 121.5, 116.5
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−(2−プロポキシフェニル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=9.23(1H, dd, J=2.4, 0.6Hz), 8.76(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.43-8.48(2H, m), 8.34(1H, s), 8.13(1H, d, J=8.7Hz), 7.92(1H, dd, J=7.5, 1.5Hz), 7.76(2H, bs), 7.368-7.631(3H, m), 7.04-7.16(2H, m), 4.04(2H, t, J=6.3Hz), 1.73-1.797(2H, m), 1.04(3H, t, J=6.6Hz)
13C-NMR δ[ppm]=147.0, 146.7, 146.4, 132.4, 132.1, 130.8, 130.5, 129.3, 128.4, 128.3, 127.7, 125.8, 125.1, 124.2, 123.9, 120.6, 116.3, 112.9, 69.6, 22.1, 10.8
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例12の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=9.22(1H, d, J=2.4Hz), 8.76(1H, d, J=8.1), 8.49-8.44(2H, m), 8.34(1H, s), 7.82(2H, bs), 7.67-7.47(4H, m), 7.21-7.11(2H, m), 2.41(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.5, 160.3, 158.2, 147.1, 146.7, 145.4, 138.8, 138.7, 136.1, 136.1, 132.4, 132.1, 131.8, 131.7, 129.2, 128.6, 128.3, 127.2, 125.1 , 124.6, 124.2, 124.0, 117.3, 117.1, 116.6, 112.9, 112.6, 20.4. 20.4
3−アミノ−2−クロロピリジン(0.5g, 3.9mmol)、フェニルボロン酸(0.47 g, 3.9 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(0.137 g, 0.195 mmol)を1,4−ジオキサン(20ml)に加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(8 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で8時間反応後、減圧留去した。残渣に酢酸エチルと水を加えて抽出し、有機層から不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.47 g、収率71.0%)を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(i)で得られた2−フェニルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=8.73(1H, d, J=8.4Hz), 8.70(1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.45(1H, d, J=8.1Hz), 8.34(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 8.21(1H, s), 8.08(2H, bs), 7.83(2H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.43-7.62(6H, m)
13C-NMR δ[ppm]=154.7, 149.6, 146.1, 145.0, 138.5, 132.4, 131.8, 130.5, 129.4, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 125.0, 124.5, 124.1, 124.1, 123.4, 120.5
実施例50の(i)において、フェニルボロン酸を3−ピリジニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(i)で得られた[2,3’]−ビピリジニル−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=8.97(1H, d, J=2.1Hz), 8.639-8.734(3H, m), 8.42-8.47(2H, m), 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 8.15(1H, s), 7.99(2H, bs), 7.45-7.62(4H, m)
13C-NMR δ[ppm]=152.2, 150.5, 149.8, 149.2, 146.4, 146.1, 137.9, 134.1, 132.5, 132.0, 129.5, 128.7, 128.2, 125.1, 124.7, 124.1, 123.0, 118.9
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−ピリジニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−[2,3’]ビピリジニルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた[2,3’]ビピリジニル−5−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.37(1H, s), 9.27(1H, s), 8.76(1H, d, J=8.4), 8.64(1H, d, J=3.6), 8.54-8.46(3H, m), 8.34(1H, s), 8.20(1H, d, J=8.4), 7.85(2H, bs), 7.64-7.48(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.6, 150.0, 147.9, 147.7, 147.2, 146.3, 134.0, 133.5, 132.5, 132.1, 129.4, 128.6, 128.3, 127.8, 125.1, 124.2, 124.0, 123.9, 121.1, 116.5
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を3−ピリジニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−メチル−5−ニトロ−[2,3’]ビピリジニルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた4−メチル−[2,3’]ビピリジニル−5−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.33(1H, d, J=2.1), 9.05(1H, s), 8.77(1H, d, J=8.1), 8.62(1H, dd, J=4.5, 2.1), 8.50-8.44(2H, m), 8.32(1H, s), 8.11(1H, s), 7.96(2H, bs), 7.63-7.47(3H, m), 2.25(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.7, 149.8, 147.7, 146.3, 145, 7, 144.3, 138.1, 133.8, 133.7, 132.5, 132.0, 129.8, 128.5, 128.3, 125.1, 124.2, 123.9, 123.8, 122.6, 117.9, 17.2
6−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イルアミン(0.50g, 2.1mmol)、3−ピリジニルボロン酸(0.52g, 4.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12 g, 0.11 mmol)をジオキサン(32ml)に溶解し、脱気した。室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(13 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で4時間反応後、濃縮し、アルミナカラムを通した後、塩酸水を加え、中和して析出した結晶を濾過した。乾燥して、表題化合物(0.53 g、収率101.7%)を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(i)で得られた[3,2’;6’,3”]テルピリジン−3’−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=9.43(1H, d, J=1.5Hz), 9.13(1H, d, J=2.1Hz), 8.60-8.76(4H, m), 8.58(1H, d, J=8.7Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 8.34-8.38(1H, m), 8.18-8.24(2H, m), 8.02(2H, bs), 7.45-7.63(4H, m)
13C-NMR δ[ppm]=153.3, 152.2, 150.6, 150.2, 150.1, 149.3, 148.0, 146.2, 145.7, 138.0, 134.2, 134.1, 133.4, 132.9, 132.1, 129.8, 128.7, 128.3, 125.9, 125.0, 124.1, 124.0, 124.0, 123.9, 123.0, 120.8, 118.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を5−フルオロ−2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.4), 8.75(1H, dd, J=8.4, 0.9), 8.48-8.45(2H, m), 8.32(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.4), 7.78(2H, bs), 7.73(1H, dd, J=9.9, 3.0), 7.63-7.48(2H, m), 7.27-7.15(2H, m), 4.03(2H, t, J=6.3), 1.82-1.73(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.0, 154.8, 153.6, 153.6, 153.0, 152.9, 147.2, 147.0, 146.3, 132.5, 132.1, 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.3, 126.1, 125.0, 124.1, 123.9, 116.7, 116.3, 114.7, 114.6, 70.4, 22.1, 10.7
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を2−フルオロ−6−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.20(1H, dd, J=2.4, 0.6), 8.75(1H, dd, J=8.4, 1.2), 8.48(1H, d, J=8.1), 8.44(1H, dd, J=8.4, 2.4), 8.32(1H, s), 7.83(2H, bs), 7.64-7.38(4H, m), 6.99-6.88(2H, m), 3.96(2H, t, J=6.3), 1.62-1.55(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=161.7, 158.5, 157.4, 157.3, 151.5, 147.0, 147.0, 145.6, 132.4, 132.1, 130.6, 130.4, 129.2, 128.5, 128.3, 126.5, 126.3, 125.0, 124.2, 124.0, 118.0, 117.7, 116.6, 108.6, 108.0, 107.7, 70.0, 21.9, 10.4
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を4−フルオロ−2−プロポキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, d, J=7.8Hz), 8.49-8.42(2H, m), 8.32(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.7Hz), 7.97(1H, dd, J=8.7, 7.2Hz), 7.74(2H, bs), 7.62-7.47(2H, m), 7.09-6.88(2H, m), 4.07(2H, t, J=6.3Hz), 1.83-1.72(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=165.0, 161.8, 157.9, 157.7, 154.3, 146.9, 146.7, 146.3, 132.5, 132.3, 132.1, 132.1, 129.3, 128.4, 128.3, 125.9, 125.0, 124.7, 124.2, 124.1, 124.1, 123.9, 107.3, 107.4, 100.9, 100.6, 70.2, 21.9, 10.7
実施例8の(i)において、4−メチルフェニルボロン酸を5−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.24(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.49-8.44(2H, m), 8.32(1H, s), 7.80(2H, bs), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 7.70-7.15(5H, m), 2.37(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=147.1, 146.9, 145.4, 141.3, 141.2, 132.6, 132.5, 132.1, 131.7, 131.7, 129.3, 128.5, 128.3, 127.3, 125.1, 124.6, 124.2, 123.9, 116.4, 116.2, 115.9, 115.2, 114.9, 19.6
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−フルオロ−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.26(1H, d, J=2.7Hz), 8.78(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.48-8.45(2H, m), 8.35(1H, s), 7.93-7.84(4H, m), 7.64-7.48(2H, m), 7.30-7.19(2H, m), 2.37(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.9, 156.6, 152.4, 147.2, 147.1, 133.9, 132.5, 132.1, 130.9, 129.3, 128.6, 128.3, 127.2, 126.0, 125.8, 125.1, 124.5, 124.4, 124.2, 123.9, 116.7, 116.3, 116.0, 20.2
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−ブトキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−ブトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−ブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.22(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.46(1H, d, J=7.5Hz), 8.43(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.34(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.7Hz), 7.91(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.76(2H, bs), 7.63-7.37(3H, m), 7.15(1H, d, J=8.1Hz), 7.08(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 4.08(2H, t, J=6.6Hz), 1.74(2H , tt, J=6.6, 6.6Hz), 1.44(2H, tt, J=7.2, 6.6Hz), 0.92(3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.4, 155.2, 146.9, 146.7, 146.3, 132.4, 132.0, 130.8, 130.4, 129.3, 128.4, 128.3, 127.7, 125.8, 125.0, 125.0, 124.2, 123.9, 120.6, 116.4, 112.9, 67.8, 30.8, 18.9, 13.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−ヘキシルオキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−ヘキシルオキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−ヘキシルオキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.16(1H, d, J=2.4Hz), 8.69(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.42(1H, d, J=6.0Hz), 8.36(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 8.27(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, dd, J=7.5, 1.8Hz), 7.20(2H, bs), 7.58-7.30(3H, m), 7.07(1H, d, J=8.1Hz), 7.01(1H, dd, J=8.1, 8.1Hz), 3.99(2H, t, J=6.6Hz), 1.69-1.64(2H, m), 1.35-1.18(6H, m), 0.76(3H, t, J=6.9Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.5, 155.1, 147.0, 146.7, 146.1, 132.4, 132.1, 130.8, 130.5, 129.3, 128.5, 128.3, 127.6, 126.1, 125.1, 125.1, 124.2, 123.9, 120.6, 116.5, 113.0, 68.2, 30.9, 28.6, 25.3, 22.0, 13.9
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を4−ブチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−ブチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.48-8.43(2H, m), 8.33(1H, s), 8.11-8.05(3H, m), 7.78(2H, bs), 7.63-7.48(2H, m), 7.31(2H, d, J=8.1Hz), 2.63(2H, t, J=7.5Hz), 1.61-1.56(2H, m), 1.35-1.28(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.0, 147.2, 146.9, 146.3, 143.9, 135.6, 132.4, 132.0, 129.3, 128.8, 128.5, 128.3, 127.5, 126.6, 125.1, 124.2, 123.9, 120.3, 116.6, 34.6, 33.0, 21.8, 13.8
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−ヒドロキシフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=14.09(1H, bs), 9.22(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=7.8Hz), 8.61(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 8.47(1H, d, J=7.8Hz), 8.35(1H, s), 8.32(1H, s), 8.10(1H, d, J=7.8Hz), 7.84(2H, bs), 7.59-7.63(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.30-7.36(1H, m), 6.92-6.97(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.2, 156.6, 147.5, 146.8, 142.9, 132.6, 132.2, 131.7, 129.3, 129.0, 128.7, 128.4, 127.4, 125.1, 124.2, 124.0, 120.6, 119.1, 118.9, 118.0, 116.2
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(1.0g, 4.6mmol)、6−クロロヘキサノ−ル(0.76g, 5.6mmol)、炭酸カリウム(1.28g, 9.3mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液にヨウ化カリウム(0.154g, 0.93mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物(1.08 g、74.5%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた6−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]ヘキサン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]ヘキサン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, s), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.42-8.48(2H, m), 8.33(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, d, J=7.5Hz), 7.76(2H, bs), 7.61-7.63(1H, m), 7.48-7.53(1H, m), 7.37-7.43(1H, m), 7.05-7.17(2H, m), 4.36(1H, t, J=4.8Hz), 4.07(2H, t, J=6.0Hz), 1.40-1.75(10H, m)
13C-NMR(DMSO-d7) δ[ppm]=156.5, 155.2, 147.0, 146.7, 146.2, 132.4, 132.1, 130.8, 130.5, 129.3, 128.4, 128.3, 127.7, 126.0, 125.0, 124.2, 123.9, 120.6, 116.3, 112.9, 68.1, 60.6, 32.5, 28.7, 25.5, 25.2
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.75 g, 3.5mmol)、4−ブロモ−n−ブチル酸エチル(0.81 g, 4.2mmol)、炭酸カリウム(0.96g, 6.9mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液にヨウ化カリウム(0.115g, 0.69mmol)を加え、80℃で2時間反応した。冷却し、塩化メチレンと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で1時間加水分解し、塩酸を加えて中和した。析出した固体をろ過し、表題化合物(0.92 g, 87.0%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた4−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]ブチル酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 8.32(1H, s), 8.13(1H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, d, J=7.5Hz), 7.76(2H, bs), 7.57-7.62(1H, m), 7.47-7.49(1H, m), 7.36-7.41(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.03-7.08(1H, m), 4.11(2H, t, J=6.6Hz), 2.06-2.11(2H, m), 1.94(2H, t, J=6.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=176.8, 156.6, 155.2, 146.8, 146.6, 146.1, 132.5, 132.0, 130.7, 130.4, 129.3, 128.3, 128.3, 127.5, 125.8, 125.0, 125.0, 124.2, 123.9, 120.4, 116.5, 112.8, 68.5, 34.1, 26.1
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.50g, 2.3mmol)、3−ブロモプロパノ−ル(0.39g, 2.8mmol)、炭酸カリウム(0.64g, 4.6mmol)のアセトニトリル(8ml)溶液にヨウ化カリウム(0.077g, 0.46mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。再結晶して、表題化合物(0.47 g、74.5%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.21(1H, dd, J=2.4, 0.6Hz), 8.76(1H, dd, J=8.1, 1.2Hz), 8.40-8.47(2H, m), 8.32(1H, s), 8.08(1H, dd, J=8.4, 0.6Hz), 7.91(1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.74(2H, bs), 7.57-7.62(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.38-7.44(1H, m), 7.05-7.19(2H, m), 4.56(1H, t, J=5.4Hz), 4.16(2H, t, J=6.0Hz), 3.54-3.61(2H, m), 1.89-1.93(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.4, 155.2, 146.8, 146.6, 146.3, 146.2, 132.5, 132.0, 130.4, 129.3, 128.4, 128.2, 127.7, 124.9, 124.2, 123.9, 123.8, 120.6, 116.5, 116.4, 112.8, 65.2, 57.4, 32.1
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.60g, 2.8mmol)、臭化イソブチル(0.46g, 3.3mmol)、炭酸カリウム(0.77g, 5.6mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液にヨウ化カリウム(0.092g, 0.56mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え晶析、ろ過した後、結晶をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.62g, 81.3%)。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−イソブトキシフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−イソブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=8.7Hz), 8.45-8.48(2H, m), 8.33(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, dd, J=2.5, 1.8Hz), 7.75(2H, bs), 7.58-7.63(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.37-7.40(1H, m), 7.05-7.16(2H, m), 3.87(2H, d, J=6.3Hz), 1.99-2.09(1H, m), 0.99(6H, d, J=6.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.5, 155.3, 147.2, 146.7, 132.4, 132.1, 130.9, 130.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 125.7, 125.1, 124.2, 124.0, 120.6, 116.2, 116.1, 112.8, 74.4, 27.9, 19.4, 19.3
二炭酸ジ−tert−ブチルエステル(1.01 g, 4.6mmol)をジメチルアセトアミド(12ml)に溶解し、3−ブロモアミノプロパン臭化水素酸塩(1.01 g, 4.6mmol)、炭酸カリウム(0.64 g, 4.6mmol)を加え、45-50℃で1時間反応した。実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.50 g, 2.3mmol)、炭酸カリウム(0.64 g, 4.6mmol)を加え、50℃で20分、75-80℃で1時間反応した。冷却して、水と酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、水を加えて析出した結晶をろ過した。得られた結晶をメタノールに溶解し、塩酸を滴下して50℃で加水分解した。濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、析出した結晶をろ過し、表題化合物(0.57 g, 66.4%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた{3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた{3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=1.8Hz), 8.74(1H, d, J=8.4Hz), 8.41-8.47(2H, m), 8.32(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 7.77(2H, bs), 7.57-7.63(1H, m), 7.47-7.5(1H, m), 7.38-7.40(1H, m), 6.90-7.16(3H, m), 4.09(2H, t, J=5.7Hz), 3.11-3.15(2H, m), 1.85-1.89(2H, m), 1.36(9H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.4, 155.7, 155.3, 145.0, 146.7, 146.4, 132.4, 132.1, 130.9, 130.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 125.9, 125.9, 125.9, 125.3, 125.2, 125.1, 124.2, 124.0, 120.7, 116.4, 112.7, 77.6, 65.7, 48.7
3−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(2.08g, 9.5mmol)、トリエチルアミン(2.89g, 28.6mmol)、塩化メチレン(10ml)を仕込み、常法により2−クロロニコチン酸(1.50g, 9.5mmol)を酸クロ化して得た2−クロロニコチン酸クロリドの塩化メチレン溶液を滴下し、室温で反応した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.78 g、67.5%)を得た。
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.54g, 2.5mmol)、THF(2.5ml)を仕込み、0〜10℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.12g, 5mmol)を添加し、(i)で合成したN−(3−ブロモプロピル)−2−クロロニコチンアミド(0.69g, 2.5mmol)のTHF(2.5ml)溶液を滴下し、室温で7時間反応した。塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.07 g、収率103.6%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた2−クロロ−N−{3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}ニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られたN−{3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}−2−クロロニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=1.8Hz), 8.74-8.77(2H, m), 8.42-8.47(3H, m), 8.32(1H, s), 8.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.87-7.90(2H, m), 7.77(2H, bs), 7.39-7.66(4H, m), 7.18(1H, d, J=8.7Hz), 7.07-7.12(1H, m), 4.19(2H, t, J=5.7Hz), 3.44(2H, t, J=6.0Hz), 2.00-2.04(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=165.2, 156.3, 155.3, 150.2, 150.1, 147.0, 146.7, 146.5, 133.3, 132.4, 132.1, 130.9, 130.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.8, 126.0, 125.2, 125.1, 124.2, 124.0, 123.1, 120.7, 116.5, 112.8, 65.4, 36.0, 28.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を3−クロロフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
トルエン(14.0 ml)、無水酢酸(14.0 ml)に(i)で得られた2−(3−クロロフェニル)−5−ニトロピリジン(1.05 g, 4.5mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(1.60 g, 5.0 mmol), 酢酸パラジウム(0.08 g, 0.36 mmol)を加え、空気雰囲気下100℃、1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製しオイルを得た。得られたオイルをメタノールに溶解し35%塩酸を加え、室温で2時間加水分解した。析出した結晶をろ過し表題化合物(1.0 g, 89.2%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた4−クロロ−2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた2−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−クロロフェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=14.05(1H, s), 9.22(1H, d, J=2.1Hz), 8.75(1H, d, J=8.7Hz), 8.61(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.41(1H, d, J=8.7Hz), 8.31(1H, s), 8.17(1H, s), 7.87(2H, bs), 7.58-7.63(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.35(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=9.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=157.8, 154.9, 147.6, 147.1, 143.1, 143.0, 132.6, 132.3, 131.1, 129.4, 128.7, 128.3, 126.8, 126.7, 125.1, 124.2, 122.8, 120.6, 119.7, 116.2, 116.1
フェニルホウ酸(0.79 g, 6.5mmol)、塩化メチレン(62ml)、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩(0.97g, 6.8mmol)を仕込み、0℃に冷却した。ジアセトキシヨードベンゼン(2.0 g, 6.2mmol)の塩化メチレン(62ml)溶液を滴下し、0℃で1.5時間反応した。ホウフッ化ナトリウム(13.6g, 124.2mmol)の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(2.13g, 93.5%)を得た。
酢酸(17ml)に実施例9の(ii)で合成した6−m−トルイルピリジン−3−イルアミンを常法にアセチル化して得たN−(6−m−トルイルピリジン−3−イル)アセトアミド(0.50 g, 2.2mmol)、(i)で合成したジフェニルヨードニウム・テトラフルオロボレ−ト(1.22g, 3.3mmol)、酢酸パラジウム(0.025g, 0.11mmol)を加え、100℃で1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。メタノール、98%硫酸を加え、70℃で2時間加水分解した。減圧下メタノールを留去し、表題化合物(0.34g, 59.4%)を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.14(1H, d, J=2.4Hz), 8.73(1H, d, J=8.4Hz), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.74(2H, bs), 7.45-7.62(3H, m), 7.20-7.33(6H, m), 7.12(1H, d, J=6.3Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 2.42(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.8, 147.3, 146.6, 146.5, 140.9, 138.5, 137.5, 136.9, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 129.5, 129.4, 129.1, 128.6, 128.3, 126.8, 125.6, 125.5, 125.4, 125.1, 124.2, 124.1, 116.1, 20.7
1,3,5−トリメチル−2−ヨードベンゼン(20.0g, 81.3mmol)、酢酸(720ml)を仕込み、過ホウ酸ナトリウム・4水和物(125g、813mmol)を分割投入した。3時間反応し、濃縮した。水、塩化メチレンを加えて、抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(1.36g, 37.3%)を得た。
4−クロロフェニルホウ酸(3.0g, 8.2mmol)、塩化メチレン(82ml)、三フッ化ホウ素・エチルエーテル錯塩(1.29g, 9.1mmol)を仕込み、0℃に冷却した。(i)で合成したジアセトキシ(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨウ素(III)(3.0g, 8.2mmol)の塩化メチレン(82ml)溶液を滴下し、0℃で1.5時間反応した。ホウフッ化ナトリウム(18.1g, 164.8mmol)の飽和水溶液を滴下し、水、塩化メチレンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、再結晶で精製し、表題化合物(3.36g, 93.5%)を得た。
酢酸(17ml)にN−(6−m−トルイルピリジン−3−イル)アセトアミド(0.50g, 2.2mmol)、(ii)で合成した(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレ−ト(1.13g, 2.5mmol)、酢酸パラジウム(0.025g, 0.11mmol)を加え、100℃で1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製した。減圧下溶媒を留去し、メタノール、35%塩酸を加え、65℃で2時間加水分解した。減圧下メタノールを留去した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.47 g, 72.5%)を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた6−(4’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.13(1H, d, J=2.4), 8.73(1H, d, J=8.4), 8.43(1H, d, J=8.1), 8.28(1H, s), 8.23(1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.71(NH2, s), 7.61-7.55(2H, m), 7.51-7.46(1H, m), 7.36-7.33(4H, m), 7.14(2H, d, J=8.4), 7.08(1H, d, J=8.4)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=166.7, 158.5, 147.2, 146.4, 139.8, 138.5, 137.4, 136.2, 132.5, 132.1, 131.6, 131.2, 131.1, 130.4, 129.6, 129.2, 128.5, 128.3, 125.9, 125.4, 125.1, 124.2, 123.9, 116.1, 20.7
実施例31の(i)で合成した2−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−ニトロピリジン(1.20g, 3.92mmol)を酢酸(16ml)に懸濁し、45℃まで昇温し、過ホウ酸ナトリウム(2.02g, 11.75mmol)を添加し、45℃で3時間反応した。冷却し、析出した結晶をろ過した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.21g, 91.2%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(5,5−ジオキソ−5H−5λ6−ジベンゾチオフェン−4−イル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(5,5−ジオキソ−5H−5λ6−ジベンゾチオフェン−4−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.30(1H, s), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.58(1H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, d, J=8.4Hz), 8.33(1H, s), 8.28-8.30(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.8Hz), 8.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.89-7.96(4H, m), 7.78-7.83(1H, m), 7.59-7.69(2H, m), 7.49-7.53(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.4, 147.9, 147.7, 145.6, 137.7, 137.2, 134.7, 134.5, 134.3, 132.8, 132.6, 132.3, 131.3, 131.2, 129.9, 129.5, 128.7, 128.4, 127.7, 125.2, 124.2, 124.0, 123.7, 123.1, 122.5, 121.7, 116.4
実施例72の(ii)において、4−クロロフェニルホウ酸を3,5−ジメチルフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例72の(iii)において、(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレ−トを(i)で得られた(3,5−ジメチルフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレ−トに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4,3’,5’−トリメチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.16(1H, d, J=2.4), 8.72(1H, d, J=8.4), 8.44(1H, d, J=8.4), 8.27(1H, s), 8.18(1H, dd, J=8.4, 2.4), 7.69(NH2, s), 7.61-7.55(2H, m), 7.50-7.45(1H, m), 7.30(2H, s), 6.99(1H, d, J=8.4), 6.86(1H, s), 6.73(2H, s), 2.41(3H, s), 2.15(6H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=166.8, 158.9, 147.2, 146.5, 140.8, 138.4, 137.7, 137.2, 136.7, 132.4, 132.1, 131.0, 130.4, 129.4, 129.2, 128.5, 128.3, 128.2, 127.2, 125.4, 125.3, 125.1, 124.2, 123.9, 116.0, 20.9, 20.7
実施例72の(ii)において、4−クロロフェニルホウ酸を3−クロロフェニルホウ酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例72の(iii)において、(4−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレ−トを(i)で得られた(3−クロロフェニル)(2,4,6−トリメチルフェニル)ヨードニウム・テトラフルオロボレ−トに変更した以外は同様にして、表題化合物を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(3’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.12(1H, d, J=2.4), 8.72(1H, d, J=8.4), 8.45(1H, d, J=8.4), 8.27(1H, s), 8.24(1H, dd, J=8.7, 2.4), 7.74(NH2, s), 7.61-7.55(2H, m), 7.50-7.45(1H, m), 7.36(2H, s), 7.31-7.22(3H, m), 7.00(1H, d, J=6.6), 2.43(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=166.9, 158.5, 147.3, 146.6, 146.3, 143.1, 138.6, 137.6, 136.0, 132.9, 132.4, 132.1, 131.1, 130.5, 130.0, 129.6, 129.2, 128.9, 128.5, 128.2, 126.7, 126.0, 125.4, 125.1, 124.2, 124.0, 116.1, 20.7
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をチアントレン−1−イルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた5−ニトロ−2−チアントレン−1−イルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例31の(iii)において、6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−チアントレン−1−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.29(1H, d, J=2.4), 8.70(1H, d, J=8.4), 8.50-8.44(2H, m), 8.29(1H, s), 7.86(NH2, s), 7.78(1H, d, J=8.7), 7.64-7.18(7H, m), 7.30-7.24(1H, m), 7.21-7.16(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.7, 147.4, 147.2, 144.4, 140.4, 135.7, 135.53, 135.50, 134.2, 132.4, 132.2, 129.6, 129.4, 129.2, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.5, 125.1, 124.2, 124.1, 116.5
実施例69の(i)において、2−クロロニコチン酸を2−クロロイソニコチン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.50g, 2.3mmol)、(i)で合成したN−(3−ブロモプロピル)−2−クロロイソニコチンアミド(0.77g, 2.8mmol)を仕込み、炭酸カリウム(0.48g, 3.5mmol)を添加し、80℃で6時間反応した。濃縮して、アセトニトリルを加え、不溶物を除いた後、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.55 g、57.9%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた2−クロロ−N−{3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}イソニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られたN−{3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}−2−クロロイソニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.22(1H, d, J=2.4), 8.99-8.96(1H, m), 8.75(1H, d, J=8.1), 8.52(1H, d, J=5.1), 8.47-8.40(2H, m), 8.31(1H, s), 8.14(1H, d, J=8.7), 7.89(1H, dd, J=7.5, 1.8), 7.83(1H, s), 7.76(NH2, s), 7.74(1H, dd, J=5.1, 1.5), 7.62-7.57(1H, m), 7.52-7.50(1H, m), 7.41-7.38(1H, m), 7.17(1H, d, J=8.4), 7.11-7.06(1H, m), 4.16(2H, t, J=6.3), 3.51-3.45(2H, m), 2.05-2.01(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.4, 156.4, 155.3, 150.9, 150.7, 147.0, 146.7, 146.3, 145.0, 132.5, 132.1, 130.9, 130.5, 129.3, 128.5, 128.3, 127.7, 126.0, 125.2, 125.1, 124.2, 123.9, 122.0, 121.0, 120.7, 116.5, 112.8, 65.7, 38.7, 28.7
実施例63の(i)で合成した2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノール(0.80g, 3.7mmol)、3−ブロモプロピルフタルイミド(1.5g, 4.4mmol)、炭酸カリウム(1.02g, 7.4mmol)をアセトニトリル(25ml)に溶解し、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.45 g、97.1%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−{3−[2−(5−ニトロピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}イソインドール−1,3−ジオンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた2−{3−[2−(5−アミノピリジン−2−イル)フェノキシ]プロピル}イソインドール−1,3−ジオンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.15(1H, d, J=2.4), 8.75(1H, d, J=8.0), 8.46(1H, d, J=8.1), 8.35-8.31(2H, m), 8.16(1H, d, J=8.7), 7.87(1H, dd, J=7.5, 1.8), 7.80-7.73(6H, m), 7.63-7.58(1H, m), 7.53-7.48(1H, m), 7.42-7.36(1H, m), 7.12-7.05(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=168.1, 156.3, 155.1, 146.9, 146.6, 146.1, 134.3, 132.5, 132.1, 131.7, 130.9, 130.5, 129.3, 128.5, 128.4, 127.7, 126.1, 125.1, 124.2, 124.0, 123.0, 120.7, 116.6, 112.6, 100.2, 65.9, 35.2, 28.0
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを2−クロロ−3−メチル−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を4−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−メチル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.02(1H, d, J=2.1Hz), 8.73(1H, d, J=8.4Hz), 8.50(1H, d, J=8.4Hz), 8.37(1H, d, J=2.1Hz), 8.31(1H, s), 7.83(2H, bs), 7.57-7.63(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.07-7.29(3H, m), 2.15(3H, s), 2.07(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=163.2, 160.0, 158.4, 147.4, 147.1, 143.3, 138.5, 138.4, 136.3, 136.3, 132.4, 132.2, 132.1, 130.7, 130.6, 129.1, 128.6, 128.3, 128.1, 125.1, 124.3, 124.1, 116.7, 116.6, 116.5, 112.6, 112.3, 19.3, 19.3
トルエン(6.1 ml)、無水酢酸(6.1 ml)に2−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−ニトロピリジン(0.62 g, 2.0 mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(0.72 g, 2.2 mmol)、酢酸パラジウム(0.02 g, 0.1 mmol)を加え、空気雰囲気下100℃、1時間反応した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製し黄色結晶を得た。得られた結晶をメタノールに溶解し30%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間加水分解した。減圧下メタノールを留去し、水を加え35%塩酸で中和、析出した結晶をろ過し表題化合物(0.47 g, 64%)を得た。
アセトニトリル(5.0ml)、ジメチルホルムアミド(5.0ml)に(i)で得られた4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−オール(0.50 g, 1.6mmol)、3−クロロメチルピリジン塩酸塩(0.28 g, 1.7mmol)、炭酸カリウム(0.43 g, 3.1mmol)、触媒量のヨウ化カリウムを加え、70℃で8時間反応した。減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.44g, 66.5%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた3−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−イルオキシメチル]ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた6−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)ジベンゾチオフェン−4−イル]ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.34(1H, s), 8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.72(1H, s), 8.41-8.55(4H, m), 8.36(1H, s), 8.30(1H, d, J=6.9Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 7.92-7.96(2H, m), 7.88(2H, bs), 7.41-7.64(6H, m), 5.43(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.3, 153.9, 149.3, 149.0, 147.4, 146.8, 144.8, 140.3, 140.0, 135.7, 134.5, 132.3, 132.2, 130.1, 129.3, 128.6, 128.3, 126.7, 126.1, 126.1, 125.1, 124.5, 124.2, 124.1, 123.7, 123.3, 122.4, 121.9, 121.2, 116.5, 112.1, 68.6
実施例80の(i)で合成した4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−オール(0.50 g, 1.6mmol)、実施例69の(i)で合成したN−(3−ブロモプロピル)−2−クロロニコチンアミド(0.52 g, 1.9mmol)、炭酸カリウム(0.43 g, 3.1mmol)、テトラヒドロフラン(25ml)を仕込み、70℃で6時間反応した。水と塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィー及び再結晶で精製し、表題化合物(0.66 g, 79.5%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−クロロ−N−{3−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−イルオキシ]プロピル}ニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られたN−{3−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−イルオキシ]プロピル}−2−クロロニコチンアミドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.36(1H, d, J=2.1Hz), 8.75-8.77(2H, m), 8.28-8.55(7H, m), 7.84-7.96(4H, m), 7.40-7.64(6H, m), 4.34(2H, t, J=5.6Hz), 3.45-3.49(2H, m), 2.08(2H, t, J=5.9Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=165.3, 155.9, 154.1, 150.2, 147.2, 146.8, 146.5, 144.6, 250.3, 140.0, 138.1, 134.5, 133.3, 132.6, 132.2, 129.7, 129.4, 128.6, 128.3, 126.7, 126.2, 126.0, 125.1, 124.5, 124.2, 124.0, 123.3, 123.1, 122.4, 121.4, 121.1, 116.5, 111.4, 66.6, 36.0, 28.8
実施例80の(i)で合成した4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−オール(0.50 g, 1.6 mmol)、3−ブロモ−1−プロパノ−ル(0.26 g, 1.9 mmol)、炭酸カリウム(0.43 g, 3.1 mmol)のアセトニトリル溶液(10 ml)にヨウ化カリウム(0.01 g, 0.08 mmol)を加え、80℃で4時間反応した。冷却し、水を加え晶析、ろ過した後、結晶をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.43 g, 70.6%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−[4−(5−ニトロピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−イルオキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−[4−(5−アミノピリジン−2−イル)ジベンゾチオフェン−3−イルオキシ]プロパン−1−オールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.35(1H, s), 8.77(1H, d, J=8.7Hz), 8.53(1H, d, J=8.7Hz), 8.47(1H, d, J=8.7Hz), 8.40(1H, d, J=8.7Hz), 8.34(1H, s), 8.26-8.29(2H, m), 7.95(1H, d, J=6.9Hz), 7.80(2H, bs), 7.58-7.63(1H, m), 7.40-7.53(4H, m), 4.61(1H, bs), 4.32(2H, t, J=6.0Hz), 3.60-3.70(2H, m), 1.96(2H, t, J=6.0Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.0, 154.0, 147.1, 146.7, 144.5, 140.2, 140.1, 134.5, 132.7, 132.2, 129.6, 129.4, 128.4, 128.4, 126.5, 125.9, 125.9, 125.0, 124.4, 124.2, 123.9, 123.2, 122.3, 121.3, 120.9, 116.4, 111.4, 66.3, 62.0, 32.2
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸をキノリン−8−ボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた8−(5−ニトロピリジン−2−イル)キノリンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−キノリン−8−イルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.30(1H, d, J=2.1Hz), 8.99(1H, dd, J=4.2, 1.8Hz), 8.77(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.46-8.50(3H, m), 8.38(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s), 8.29(1H, dd, J=7.5, 1.2Hz), 8.10(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.80(2H, bs), 7.74-7.79(1H, m), 7.59-7.63(2H, m), 7.48-7.53(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.3, 150.6, 147.1, 147.0, 145.8, 145.2, 137.4, 136.8, 132.5, 132.1, 131.1, 129.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 127.6, 126.5, 125.9, 125.1, 124.2, 123.9, 121.6, 116.5
実施例7の(i)において、フェニルボロン酸を2−メチルキノリン−8−ボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−メチル−8−(5−ニトロピリジン−2−イル)キノリンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2−メチルキノリン−8−イル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, s), 8.71(1H, d, J=8.7Hz), 8.28-8.41(3H, m), 8.28-8.31(2H, m), 8.22(1H, d, J=6.9Hz), 7.97(1H, d, J=8.1Hz), 7.74(2H, bs), 7.53-7.65(2H, m), 7.42-7.48(2H, m), 2.62(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.9, 156.4, 147.1, 147.1, 146.3, 144.6, 136.9, 136.4, 132.4, 132.1, 131.1, 129.3, 129.2, 128.5, 125.3, 127.6, 126.7, 125.5, 125.3, 125.1, 124.2, 124.0, 122.2, 116.4, 25.3
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を4−ジベンゾチオフェンボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ジベンゾチオフェン−4−イル−3−メチル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例31の(iii)において、6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−メチルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.11(1H, d, J=2.1Hz), 8.71(1H, d, J=8.1Hz), 8.35-8.44(4H, m), 8.29(1H, s), 7.91-7.95(1H, m), 7.77(2H, bs), 7.54-7.69(3H, m), 7.44-7.48(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.4, 147.5, 147.3, 143.0, 139.5, 138.5, 135.9, 134.9, 134.3, 132.6, 132.4, 132.2, 129.5, 129.4, 128.6, 128.4, 127.5, 127.2, 125.1, 124.7, 124.2, 124.0, 122.8, 122.2, 121.8, 116.3, 19.6
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を2−ビフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ビフェニル−2−イル−3−メチル−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例12の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた6−ビフェニル−2−イル−5−メチルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.01(1H, d, J=2.1Hz), 8.74(1H, d, J=8.4Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, s), 8.10(1H, d, J=2.1Hz), 7.71(2H, bs), 7.41-7.62(6H, m), 7.10-7.24(5H, m), 1.84(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.5, 147.1, 146.9, 143.4, 140.6, 140.2, 139.0, 132.5, 132.1, 131.9, 130.0, 129.6, 129.1, 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 127.5, 127.4, 127.0, 125.0, 124.2, 123.9, 116.4, 18.6
アセトン(19ml)に2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(1.0 g, 3.76mmol)、ヨウ化メチル(0.58 g, 4.14mmol)、炭酸カリウム(1.0 g, 7.52mmol)を加え、60℃で3時間反応を行った。室温まで冷却し、水を加えて晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(0.88 g, 83.5%)を得た。
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを(i)で合成した3−ヨード−2−メトキシ−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
メタノール(50ml)に(ii)で得られた2−メトキシ−5−ニトロ−3−フェニルピリジン(0.80 g, 3.47mmol)、10%パラジウム炭素(0.06 g)を加え、40℃、水素圧0.7MPaで還元した。パラジウム触媒をセライトろ過し、減圧下濃縮乾固した。再結晶にて精製し、表題化合物(0.60 g, 86.4%)を得た。
実施例7の(iii)において、4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸を(iii)で合成した6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.67(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.622(1H, d, J=2.4Hz), 8.43(1H, d, J=2.7Hz), 8.32(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, s), 7.69-7.72(2H, m), 7.27-7.50(5H, m), 7.19(2H, bs), 3.60(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.9, 145.3, 140.3, 136.6, 135.6, 132.2, 131.3, 129.6, 129.0, 128.7, 128.2, 128.0, 127.9, 127.6, 127.4, 124.6, 124.2, 123.5, 115.7, 37.8
2−ヒドロキシ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(1.0 g, 3.76mmol)、オキシ塩化リン(3.5 g, 11.28mmol)を仕込み、80℃まで昇温した。80℃で3時間反応し、氷水へ注加した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(1.01 g, 94.4%)を得た。
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを(i)で合成した2−クロロ−3−ヨード−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(ii)で得られた2−クロロ−5−ニトロ−3−フェニルピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(iii)で得られた6−クロロ−5−フェニルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.00(1H, d, J=2.4Hz), 8.74(1H, d, J=8.1Hz), 8.49(1H, d, J=2.7Hz), 8.45(1H, d, J=8.4Hz), 8.29(1H, s), 7.81(2H, bs), 7.45-7.63(7H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=147.8, 147.6, 145.2, 137.0, 136.9, 132.6, 132.3, 129.6, 129.5, 129.4, 128.7, 128.3, 125.1, 124.2, 124.0, 116.0
実施例88の(i)で合成した2−クロロ−3−ヨード−5−ニトロピリジン(0.50 g, 1.76mmol)、フェニルボロン酸(0.45 g, 3.52mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.012 g, 0.02mmol)を1,2−ジメトキシエタン(9ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(9 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で23時間反応後、室温まで冷却し水を加え晶析した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(0.45 g、92.5%)を得た。
実施例87の(iii)で2−メトキシ−5−ニトロ−3−フェニルピリジンを(i)で合成した5−ニトロ−2,3−ジフェニルピリジンに変更した以外は同様にして表題化合物を得た。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.23(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.38(1H, d, J=2.4Hz), 8.32(1H, s), 7.79(2H, bs), 7.58-7.63(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.22-7.37(10H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.2, 147.1, 147.0, 144.9, 139.7, 139.3, 136.2, 132.5, 132.1, 129.8, 129.6, 129.5, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127.7, 127.4, 125.0, 124.2, 123.9, 116.5
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0 g, 6.31mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(1.42 g, 9.47mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.044 g, 0.062mmol)を1,2−ジメトキシエタン(32ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(12 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で3時間反応後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.41 g、98.1%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2,6−ジメチルフェニル)−5−ニトロピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.24(1H, d, J=2.1Hz), 8.76(1H, dd, J=8.6, 0.9Hz), 8.44-8.48(2H, m), 8.33(1H, s), 7.80(2H, bs), 7.58-7.63(1H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.45(1H, dd, J=8.4, 0.6Hz), 7.13-7.24(3H, m), 2.04(6H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.3, 147.0, 146.7, 145.7, 140.2, 135.3, 132.4, 132.1, 129.2, 128.5, 128.3, 127.8, 127.4, 127.2, 125.0, 124.2, 123.9, 116.6, 20.0
実施例89の(i)において、2−クロロ−3−ヨード−5−ニトロピリジンを2−クロロ−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−イソプロポキシ−5−メチル−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−イソプロポキシ−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=10.39(1H, s), 9.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=8.4Hz), 8.52(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 8.31(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, d, J=2.1Hz), 7.81(2H, bs), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.53(1H, m), 3.80-3.88(1H, m), 2.35(3H, s), 1.01-1.13(6H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=190.3, 156.1, 154.8, 147.2, 146.7, 138.0, 134.4, 133.7, 132.6, 132.2, 130.4, 129.3, 128.6, 128.4, 128.3, 126.4, 125.1, 124.8, 124.2, 123.9, 116.4, 78.3, 21.4, 20.2
実施例89の(i)において、2−クロロ−3−ヨード−5−ニトロピリジンを2−クロロ−5−ニトロピリジンに、フェニルボロン酸を3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−ブトキシ−5−メチル−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(iii)において、2−フェニル−5−アミノピリジンを(ii)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−ブトキシ−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=10.4(1H, s), 9.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.75(1H, d, J=8.1Hz), 8.51(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.31(1H, s, ), 7.95-8.03(2H, m), 7.81(2H, bs), 7.58-7.64(2H, m), 7.47-7.52(1H, m), 3.71(2H, t, J=6.5Hz), 2.41(3H, s), 1.53-1.89(2H, m), 1.24-1.36(2H, m), 0.78(3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=189.8, 157.9, 154.2, 147.3, 147.1, 146.5, 137.9, 133.9, 133.8, 132.7, 132.2, 129.4, 129.3, 128.6, 128.5, 128.4, 126.6, 125.0, 124.6, 124.2, 123.9, 116.4, 76.3, 31.3, 20.2, 18.5, 13.6
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=8.1Hz), 8.43(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(1H, s), 7.97(2H, d, J=7.5Hz), 7.66(2H, s), 7.60-7.18(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.8, 145.8, 132.1, 131.7, 129.4, 129.2, 128.6, 128.1, 124.9, 124.2, 123.8, 122.2, 117.7
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.46(1H, d, J=8.4Hz), 8.32(1H, s), 8.09(2H, s), 8.03(1H, dd, J=8.4Hz, 7.5Hz), 7.61(1H, dd, J=7.5Hz), 7.53-7.38(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8.4Hz, 7.5Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.3, 156.9, 145.8, 140.6, 140.5, 132.3, 131.9, 130.9, 130.8, 129.2, 128.6, 128.2, 125.1, 124.9, 124.2, 124.0, 119.1, 117.7, 116.9, 116.7
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, d, J=8.1Hz), 8.32(1H, s), 8.16(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(2H, s), 7.85(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4Hz, 7.5Hz), 7.51(1H, dd, J=8.1Hz, 7.5Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.3, 130.8, 127.2, 126.3, 126.3, 126.2, 123.7, 120.1, 115.8, 115.5, 115.4, 113.5, 113.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=7.5Hz), 8.66(1H, dd, J=2.1Hz, 1.8Hz), 8.52(1H, d, J=8.1Hz), 8.42(1H, d, J=8.1Hz), 8.28(1H, s), 8.22(1H, dd, J=8.0Hz, 2.1Hz), 8.08(2H, s), 7.79(1H, dd, J=8.0Hz, 7.5Hz), 7.61(1H, dd, J=8.1Hz, 7.2Hz), 7.50(1H, dd, J=8.1Hz, 7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.5, 148.9, 147.0, 132.5, 132.2, 130.6, 128.8, 128.7, 128.7, 128.3, 125.1, 124.2, 123.0, 117.8, 115.9
p−ニトロアニリン(2.00g, 14mmol)、ピリジン(2ml)を塩化メチレン(150ml)に溶解し10℃以下に冷却した。10℃以下で2−チオフェンカルボン酸クロライド(2.17g, 15mmol)を滴下し、同温で30分間反応した。水、次いで希塩酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮乾固した。再結晶にて精製し、表題化合物(2.63g, 75.7%)を得た。
(i)で合成したチオフェン−2−カルボン酸(4−ニトロフェニル)アミド(1.00g, 4mmol)をエタノール:テトラヒドロフラン=1:1(20ml)中、ラネ−ニッケル(川研ファインケム株式会社製NDT−65、0.5g)で、室温下風船圧の水素により還元した。反応終了後、ラネ−ニッケルを濾別し濾液を減圧下濃縮乾固した。再結晶にて精製し、表題化合物(0.75g, 85.9%)を得た。
(ii)で合成したチオフェン−2−カルボン酸(4−アミノフェニル)アミド(1.64g, 6mmol)を無水エタノール(20ml)に溶解し、氷冷下塩酸ガスを飽和するまで吹き込んだ。5℃以下で亜硝酸イソペンチル(0.82g, 7mmol)を滴下し室温まで昇温した後、30分間反応しジアゾ溶液を得た。4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(1.37g, 6mmol)を水(20ml)に懸濁させ、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 8〜10に調整し、10℃以下でジアゾ溶液を滴下した。10℃以下で1時間反応を行い、その後室温まで昇温しさらに1時間反応を行った。その間pHは7〜10を保った。反応終了後、40〜50℃まで昇温し食塩により塩析した。室温まで冷却し、析出した結晶を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後再結晶にて精製し、表題化合物(0.61g, 21.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=10.71(1H, s), 8.74(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, d, J=8.4Hz), 8.29(2H, m), 8.00(4H, m), 7.87(1H, d, J=4.8Hz), 7.66(2H, s), 7.60-7.45(2H, m), 7.22(1H, dd, J=4.8Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.1, 148.8, 145.6, 140.2, 140.0, 132.2, 132.1, 131.5, 129.8, 128.7, 128.2, 128.1, 127.9, 124.8, 124.2, 123.8, 122.8, 120.5, 117.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(NH2), 8.76(1H, d, J=7.5), 8.49(1H, d, J=8.4), 8.30(1H, s), 7.65(1H, dd, J=7.7, 2.1), 7.67-7.61(2H, m), 7.50-7.43(3H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=148.2, 143.7, 132.5, 132.1, 131.7, 130.2, 129.4, 129.0, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 125.0, 124.2, 124.1, 117.3
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, d, J=7.5), 8.50(1H, d, J=8.1), 8.29(1H, s), 8.09(1H, m), 7.86(NH2), 7.63-7.41(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.0, 147.1, 134.2, 132.1, 132.0, 130.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 125.1, 124.3, 124.1, 122.9, 120.1, 117.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, d, J=7.5), 8.46(1H, d, J=8.1), 8.27(1H, s), 8.00(2H, d, J=8.7), 7.76(2H, s), 7.61-7.54(1H, m), 7.56(2H, d, J=8.7), 7.50-7.46(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=151.5, 146.3, 133.5, 132.3, 131.9, 129.2, 128.6, 128.3, 128.2, 124.9, 124.2, 123.9, 123.8, 117.3
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, dd, J=8.7, 1.2), 8.45(1H, d, J=7.8), 8.27(1H, s), 7.90-7.85(1H, m), 7.84-7.80(1H, m), 7.75(NH2), 7.62-7.55(2H, m), 7.51-7.48(1H, m), 7.27-7.23(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=164.6, 161.4, 154.7, 154.6, 146.8, 132.4, 132.0, 130.8, 130.7, 128.6, 128.4, 128.2, 124.9, 124.2, 123.9, 120.7, 116.7, 115.9, 115.6, 106.6, 106.3
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, d, J=8.1Hz), 8.42(1H, d, J=8.1Hz), 8.26(1H, s), 8.07(1H, d, J=5.4Hz), 8.04(1H, d, J=5.4Hz), 7.61(2H, bs), 7.55-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.32-7.38(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=164.2, 160.9, 149.6, 149.6, 146.0, 132.2, 131.7, 128.5, 128.1, 128.1, 124.9, 124.3, 124.2, 123.8, 117.1, 116.1, 115.9
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.50(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(1H, d, J=6.9Hz), 8.05-8.07(4H, m), 8.02(2H, bs), 7.52-7.63(1H, m), 7.46-7.51(1H, m), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=165.4, 155.6, 146.8, 132.4, 132.1, 132.1, 130.2, 129.5, 129.0, 128.7, 128.2, 125.1, 124.2, 122.2, 117.8, 60.8, 14.2
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.49(1H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, d, J=7.5Hz), 8.02-8.08(4H, m), 7.96(2H, bs), 7.57-7.63(1H, m), 7.48-7.52(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=166.9, 155.4, 146.7, 132.4, 132.0, 130.6, 130.4, 129.0, 128.6, 125.2, 125.0, 124.2, 124.1, 122.0, 117.7
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.70(1H, d, J=8.4), 8.60(NH2), 8.48(1H, d, J=8.1), 8.24(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.1), 7.92(1H, d, J=7.5), 7.75(1H, dd, J=7.5), 7.52-7.44(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.2, 146.0, 134.2, 133.8, 132.9, 132.2, 129.2, 129.1, 128.8, 128.3, 125.3, 124.4, 124.2, 121.0, 118.2, 118.1, 108.4
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=8.1), 8.52-8.49(1H, m), 8.52-8.51(1H, m), 8.29-8.26(1H, m), 8.27(1H, s), 7.85(NH2), 7.83(1H, d, J=7.5), 7.71(1H, dd, J=8.1, 7.5)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.9, 147.7, 132.3, 132.2, 132.1, 130.6, 128.7, 128.7, 128.5, 128.3, 125.1, 124.2, 124.1, 118.7, 116.2, 112.3
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=8.1), 8.50(1H, d, J=8.4), 8.26(1H, s), 8.12(2H, d, J=8.7), 8.04(NH2), 7.95(1H, d, J=8.7), 7.63-7.58(1H, m), 7.51-7.47(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.2, 147.7, 133.4, 132.6, 132.3, 129.1, 128.9, 128.3, 125.2, 124.2, 124.2, 122.8, 119.0, 117.1, 110.5
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, d, J=7.5), 8.44(1H, d, J=8.1), 8.27(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.7), 7.75(NH2), 7.70(2H, d, J=8.7), 7.59(1H, dd, J=7.5, 7.2), 7.48(1H, dd, J=7.5, 6.9)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=151.8, 146.4, 132.4, 132.1, 131.9, 128.7, 128.3, 128.2, 125.0, 124.2, 124.1, 123.9, 122.3, 117.2
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.72(1H, d, J=8.1), 8.49(1H, d, J=8.1), 8.30(1H, d, J=2.1), 8.25(1H, s), 7.96(1H, dd, J=8.5, 2.1), 7.89(NH2), 7.76(1H, d, J=8.5), 7.60(1H, dd, J=8.1, 7.2), 7.49(1H, dd, J=7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.3, 147.3, 132.4, 132.2, 132.1, 131.1, 130.9, 128.7, 128.6, 128.2, 125.0, 124.2, 124.1, 123.6, 122.2, 116.8
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76-8.73(NH2, br), 8.75(1H, d, J=8.1), 8.48(1H, d, J=8.1), 8.28(1H, s), 8.07(1H, d, J=2.1), 7.89(1H, d, J=8.7), 7.67(1H, dd, J=8.7, 2.1), 7.63(1H, dd, J=8.1, 7.8), 7.50(1H, dd, J=7.5, 7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=148.6, 144.1, 135.1, 132.7, 131.9, 131.7, 129.0, 128.3, 125.2, 124.2, 123.9, 123.3, 122.2, 119.0
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=8.4), 8.45(1H, d, J=8.1), 8.21(1H, s), 8.21-8.05(NH2, br), 8.05(2H, s), 7.64(1H, dd, J=7.8, 7.5), 7.51(1H, dd, J=7.5)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=149.4, 146.3, 134.9, 132.5, 132.4, 129.2, 128.4, 128.3, 125.4, 124.2, 124.1, 119.7, 119.1, 116.5
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.69(1H, d, J=8.1), 8.38(1H, d, J=8.4), 8.12(1H, s), 8.01(NH2), 7.74(2H, s), 7.58(1H, dd, J=7.8, 7.2), 7.45(1H, dd, J=7.5, 7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=147.0, 146.3, 132.7, 132.4, 131.3, 129.2, 129.1, 128.9, 128.4, 127.5, 125.3, 124.1, 124.1, 118.9
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.26(1H, s), 8.11-8.19(1H, m), 8.00(2H, bs), 7.57-7.62(1H, m), 7.43-7.51(2H, m), 7.15-7.20(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=164.2, 164.0, 160.9, 160.7, 160.5, 160.3, 157.1, 157.0, 146.2, 137.8, 137.7, 137.7, 137.7, 132.3, 131.9, 129.1, 128.5, 128.2, 125.1, 124.2, 124.0, 119.3, 119.2, 118.3, 112.3, 112.0, 105.4, 105.0, 104.7
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(NH2), 8.71(1H, d, J=8.4), 8.42(1H, d, J=8.4), 8.23(1H, s), 7.91(1H, d, J=8.7), 7.90(1H, d), 7.57(1H, dd, J=7.8, 7.2), 7.49(1H, dd, J=9.0, 2.1), 7.45(1H, d, J=8.4, 7.5)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=148.2, 144.1, 133.7, 132.8, 132.4, 131.9, 129.0, 128.9, 128.7, 128.3, 125.1, 124.2, 123.6, 123.1, 118.7
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.69(1H, d, J=8.1), 8.64(NH2), 8.44(1H, d, J=8.1), 8.20(1H, s), 8.11(1H, d, J=9.0), 8.10(1H, d, J=2.4), 7.78(1H, dd, J=9.0, 2.4), 7.59(1H, dd, J=7.8, 7.2), 7.46(1H, dd, J=7.5, 7.2)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.1, 146.5, 134.3, 133.1, 132.9, 132.8, 132.4, 129.4, 129.0, 128.4, 125.4, 124.4, 124.1, 120.7, 119.4, 116.8, 110.1
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 8.44(1H, d, J=8.1Hz), 8.25(1H, s), 8.07-8.13(3H, m), 7.58-7.68(2H, m), 7.50-7.53(1H, m), 7.34-7.38(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=160.0, 156.6, 146.5, 139.6, 139.5, 134.0, 133.8, 132.5, 132.4, 132.0, 129.3, 128.7, 128.3, 125.2, 125.1, 124.2, 123.9, 119.1, 118.2, 117.5, 117.2
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.74(1H, dd, J=8.4, 1.2), 8.45(1H, d, J=8.4), 8.41(NH2), 8.17(1H, s), 8.00(1H, d, J=6.0), 7.83(1H, J=0.6), 7.65-7.56(2H, m), 7.53-7.48(1H, m), 2.44(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=146.6, 145.5, 142.4, 139.9, 133.7, 132.6, 132.0, 129.1, 129.0, 128.3, 125.2, 124.1, 124.1, 123.9, 120.7, 118.0, 20.5
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77-8.74(NH2, br), 8.75(1H, J=8.1), 8.46(1H, d, J=8.4), 8.25(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.7), 7.97(1H, s), 7.89(1H, d, J=8.7), 7.63(1H, dd, J=7.5), 7.50(1H, dd, J=7.5, 7.2), 4.09(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=155.0, 147.4, 145.9, 145.4, 132.8, 132.0, 130.1, 129.1, 128.3, 125.2, 124.2, 121.6, 116.7, 116.3, 107.9, 56.6
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.75(1H, d, J=8.4), 8.42(1H, d, J=8.4), 8.30(1H, s), 8.29(NH2), 7.88(2H, d, J=8.4), 7.57(1H, dd, J=7.8, 7.2), 7.47(1H, dd, J=7.2), 7.33(2H, d, J=7.8), 2.38(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=150.9, 145.5, 139.3, 132.1, 131.6, 129.8, 128.6, 128.1, 128.0, 124.8, 124.2, 123.7, 122.2, 117.5, 21.0
硫酸(45g)、3−フェニルピリジン(15.0 g, 97 mmol)に硝酸(6.85g, 106mmol)を滴下し、1時間反応した。水(68ml)に反応液を滴下し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(16.19g, 83.4%)を得た。
エタノール(50 ml)と水(10 ml)を混合し、鉄粉を加え70-80℃に加熱した。塩化アンモニウム(0.261 g, 5 mmol)を加え、その後(i)で得られた3−(4−ニトロフェニル)ピリジン(2.0 g, 10.0 mmol)を加え、70-80℃で1時間反応を行った。反応終了後、鉄粉をセライトで熱時ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、水を加え晶析・ろ過し、表題化合物(3.0 g、91.0%)を得た。
(ii)で合成した4−ピリジン−3−イルフェニルアミン(0.75g, 4.4mmol)を水(7.5ml)に懸濁させ、35%塩酸(2.29g, 22mmol)を滴下した。その後5℃以下まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(0.32g, 4.6mmol)の水溶液を滴下し、5℃以下で約5分間反応を行った。反応終了後、過剰の亜硝酸ナトリウムをアミド硫酸で分解した後、4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(0.96g, 4.3mmol)、水(19ml)を加え、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH7〜10まで中和した。10℃以下で1時間反応を行い、その間もpHは7〜10を保った。反応終了後、40〜50℃まで昇温し食塩により塩析した。室温まで冷却し、析出した結晶を吸引ろ過し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後再結晶にて精製し、表題化合物(1.29g, 70.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.99(1H, d, J=1.8), 8.77(1H, d, J=8.4), 8.59(1H, dd, J=4.8, 1.2), 8.46(1H, d, J=8.4), 8.34(1H, s), 8.17(1H, d, J=8.1), 8.11(2H, d, J=8.4), 7.90(2H, d, J=8.4), 7.78(NH2), 7.60(dd, J=7.8, 7.2), 7.52-7.47(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.5, 148.7, 147.7, 146.2, 137.7, 134.9, 134.1, 132.3, 131.8, 128.9, 128.3, 128.2, 127.7, 125.0, 124.2, 124.0, 123.9, 123.0, 117.4
塩化メチレン(20ml)に4−ニトロベンゾイルクロリド(2.06 g, 11.1mmol)、2−(4−アミノベンジリデン)マロン酸ジメチルエステル(2.48 g, 10.5mmol)を加え、室温で2時間反応した。ラネーニッケルと水素で還元し、メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、表題化合物(2.87 g, 73.1%)を得た。
実施例93において、アニリンを(i)で得られた2−[4−(4−アミノベンゾイルアミノ)ベンジル]マロン酸ジナトリウム塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.72(1H, d, J=8.4Hz), 8.38(1H, d, J=8.7Hz), 8.36(1H, s), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 8.03(2H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.70(1H, m), 7.55-7.60(3H, m), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 3.15(1H, t, J=7.1Hz), 2.96(2H, d, J=6.6Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=180.4, 168.9, 158.0, 149.7, 142.0, 139.3, 138.5, 135.0, 134.5, 132.6, 132.4, 132.2, 131.2, 129.3, 127.5, 127.3, 125.6, 124.1, 122.1, 64.0, 39.7
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを4−ブロモニトロベンゼンに、フェニルボロン酸を4−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−メチル−4’−ニトロビフェニルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例12の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた4’−メチルビフェニル−4−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=8.0), 8.43(1H, d, J=8.1), 8.32(1H, s), 8.05(2H, d, J=8.7), 7.80(2H, d, J=8.7), 7.71(NH2), 7.65(2H, d, J=8.1), 7.59(1H, m), 7.51(1H, m), 7.29(2H, d, J=8.1), 2.35(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=151.9, 145.8, 140.8, 137.2, 136.5, 132.3, 131.7, 129.6, 128.9, 128.2, 128.1, 127.1, 126.5, 124.9, 124.2, 123.8, 122.8, 117.6, 20.8
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを4−ブロモニトロベンゼンに、フェニルボロン酸を3−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−メチル−4’−ニトロビフェニルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例12の(iii)において、6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアミンを(ii)で得られた3’−メチルビフェニル−4−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.81(1H, d, J=8.4), 8.50(1H, d, J=8.4), 8.38(1H, s), 8.11(2H, d, J=8.4), 7.86(2H, d, J=8.4), 7.79(NH2), 7.66-7.52(4H, m), 7.41(1H, dd, J=7.8, 7.5), 7.25(1H, d, J=7.5)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.0, 145.9, 141.0, 139.3, 138.2, 132.3, 131.7, 129.2, 128.9, 128.9, 128.5, 128.2, 128.2, 127.4, 127.4, 124.9, 124.2, 123.8, 122.8, 117.6, 21.2
実施例7の(i)において、2−クロロ−5−ニトロピリジンを4−ブロモニトロベンゼンに、フェニルボロン酸を4−イソキノリンボロン酸に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−(4−ニトロフェニル)イソキノリンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた4−イソキノリン−4−イルフェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.37(1H, s), 8.77(1H, d, J=8.1), 8.53(1H, s), 8.46(1H, d, J=8.4), 8.35(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.1), 8.17(2H, d, J=8.4), 7.95(1H, d, J=8.4), 7.85-7.69(4H, m), 7.70(2H, d, J=8.4), 7.62-7.57(1H, m), 7.52-7.49(1H, m)
3−(4’−アミノフェニル)ピリジン(1.5 g, 9mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、臭素(2.88 g, 18mmol)を滴下した。室温で1時間反応し、水を加えた。水酸化ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(2.3 g, 76.2%)を得た。
実施例93において、アニリンを(i)で得られた2,6−ジブロモ−4−ピリジン−3−イルフェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.01(1H, d, J=1.8), 8.76(1H, dd, J=8.7, 1.2), 8.62(1H, dd, J=4.8, 1.8), 8.45(1H, d, J=8.1), 8.24(1H, s), 8.24-8.20(1H, m), 8.18(2H, s), 8.04(NH2), 7.66-7.61(m), 7.54-7.49(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=149.4, 147.9, 146.2, 137.9, 134.6, 132.7, 132.6, 132.5, 132.4, 131.1, 129.0, 128.5, 128.4, 125.3, 124.1, 124.1, 123.9, 119.0, 116.4
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=10.39(1H, s), 8.74(1H, d, J=7.8Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, s), 8.10-8.13(4H, m), 7.89(2H, bs), 7.81(2H, d, J=7.8Hz), 7.57-7.63(1H, m), 7.45-7.52(1H, m), 7.33-7.38(2H, m), 7.08-7.13(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=165.1, 154.6, 146.7, 139.2, 134.8, 132.5, 132.0, 129.0, 128.9, 128.7, 128.3, 125.1, 124.2, 124.0, 122.0, 120.5
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=6.9Hz), 8.44(1H, d, J=8.4Hz), 8.26-8.29(2H, m), 8.19(1H, s), 7.86(2H, bs), 7.81-7.84(2H, m), 7.68-7.77(3H, m), 7.57-7.62(3H, m), 7.46-7.51(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=152.7, 146.2, 138.3, 136.9, 133.0, 132.4, 131.9, 130.0, 129.8, 129.6, 128.8, 128.5, 128.3, 125.3, 125.1, 124.2, 124.0, 123.6, 118.0
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.75(1H, dd, J=8.6, 1.2Hz), 8.48(1H, d, J=8.4Hz), 8.31(1H, s), 8.12(2H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 8.00(2H, bs), 7.87(2H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.78(2H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 7.48-7.69(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=195.2, 155.2, 147.0, 137.3, 136.6, 132.7, 132.5, 132.1, 131.0, 129.6, 129.2, 128.8, 128.7, 128.3, 125.2, 124.2, 124.1, 122.1
4−(N−アセチルアミノ)フェノール(2.0 g, 13.2mmol)、水酸化カリウム(1.86 g, 33.1mmol)、ジメチルホルムアミド(20 ml)を仕込み、4−クロロメチルピリジン塩酸塩(2.17 g, 13.2mmol)を加え、室温で4時間反応した。水を加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をエタノール中、塩酸で加水分解し、表題化合物(2.52 g、69.9%)を得た。
実施例93において、アニリンを(i)で得られた4−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアミン・2塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.88(1H, dd), 8.59(2H, dd, J=4.5, 1.8Hz), 8.40(1H, d, J=8.4Hz), 8.30 (1H, s), 7.98(2H, dd, J=7.1, 1.8Hz), 7.26-7.72(6H, m), 7.15-7.23(2H, m), 5.52(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.1, 149.8, 147.4, 146.0, 145.3, 132.1, 131.5, 128.6, 128.2, 127.8, 124.8, 124.2, 124.0, 123.6, 121.9, 117.1, 115.3
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.73(1H, d, J=8.4), 8.48(NH2), 8.40(1H, d, J=8.4), 8.27(1H, s), 7.80(1H, d, J=7.8), 7.57-7.52(1H, m), 7.47-7.42(1H, m), 7.37-7.35(2H, m), 7.22-7.17(1H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=148.2, 142.8, 137.8, 132.5, 132.4, 131.4, 129.7, 128.8, 128.3, 128.1, 124.9, 124.6, 124.2, 123.8, 123.5, 115.9, 25.4
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.68(1H, d, J=8.4), 8.36(1H, d, J=8.4), 7.89(2H, d, J=8.7), 7.54-7.39(4H, m), 7.32(2H, d, J=8.7), 3.33(3H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=150.0, 145.7, 140.2, 132.1, 131.5, 128.6, 128.1, 127.9, 125.9, 124.8, 124.1, 123.6, 122.7, 117.0, 14.4
4−ニトロフェノール(1.50 g, 10.8mmol)をジメチルホルムアミド(22.5ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.59 g, 24.3mmol)、3−クロロメチルピリジン塩酸塩(1.77 g, 10.8mmol)を順次加え、室温で3時間反応した。水を加え晶析、ろ過した後、乾燥し、表題化合物(2.01g, 80.8%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(4−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=8.1), 8.72(1H, d, J=1.5), 8.56(1H, dd, J=4.5, 1.5), 8.43(1H, d, J=8.1), 8.32(1H, s), 7.99(2H, d, J=9.0), 7.90(1H, d, J=7.8), 7.59-7.41(5H, m), 7.18(2H, d, J=9.0), 5.24(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.4, 149.3, 149.2, 147.4, 145.4, 135.9, 132.4, 132.0, 131.4, 128.6, 128.1, 127.8, 124.8, 124.2, 124.0, 123.7, 123.7, 117.1, 115.3, 67.3
実施例135の(i)において、3−クロロメチルピリジン塩酸塩を2−クロロメチルピリジン塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(4−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=7.5), 8.60-8.58(1H, m), 8.41(1H, d, J=8.1), 8.31(1H, s), 7.97(2H, d, J=9.0), 7.84(1H, dd, J=7.8, 1.8), 7.59-7.54(2H, m), 7.49-7.44(3H, m), 7.37-7.33(1H, m), 7.17(2H, d, J=9.0), 5.28(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.3, 126.4, 149.1, 147.3, 145.1, 137.0, 132.1, 131.4, 128.6, 128.1, 127.7, 124.7, 124.2, 123.9, 123.5, 123.0, 121.8, 117.2, 115.2, 70.6
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを3−ニトロフェノールに、3−クロロメチルピリジン塩酸塩を 2−クロロメチルピリジン塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(3−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.79(1H, d, J=8.1), 8.61(1H, d, J=4.2Hz), 8.47(1H, d, J=8.1), 8.35(1H, s), 7.82-7.87(1H, m), 7.721(1H, bs), 7.65-7.72(1H, m), 7.58-7.65(3H, m), 7.43-7.52(2H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.10(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 5.32(1H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.1, 156.7, 154.1, 149.2, 146.1, 137.1, 132.1, 131.8, 130.1, 128.6, 128.3, 128.2, 125.0, 124.2, 123.9, 123.1, 121.9, 117.5, 116.8, 116.5, 106.3, 70.6
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを3−ニトロフェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(3−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, s), 8.73(1H, s), 8.55(1H, d, J=4.2Hz), 8.47(1H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, s), 7.93(1H, d, J=7.8Hz), 7.73(2H, bs), 7.65(1H, s), 7.56-7.61(2H, m), 7.42-7.51(3H, m), 7.09(1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 5.30(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=159.0, 154.1, 149.2, 146.1, 135.8, 132.6, 132.2, 131.8, 130.1, 128.6, 128.2, 124.9, 124.2, 123.9, 123.7, 117.4, 116.8, 116.6, 106.2, 67.2
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを3−ニトロフェノールに、3−クロロメチルピリジン塩酸塩を4−クロロメチルピリジン塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−(3−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.60(2H, d, J=5.7Hz), 8.46(1H, d, J=8.1Hz), 8.32(1H, s), 7.73(2H, bs), 7.57-7.63(3H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.09(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 5.33(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=158.8, 154.1, 149.8, 146.2, 146.1, 132.2, 131.8, 130.1, 128.6, 128.3, 128.2, 125.0, 124.2, 123.9, 121.9, 117.5, 116.7, 116.5, 106.5, 67.7
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを2−ニトロフェノールに、3−クロロメチルピリジン塩酸塩を2−クロロメチルピリジン塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた2−(2−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.81(1H, d, J=8.1Hz), 8.59(1H, d, J=4.2Hz), 8.49(1H, s), 8.46(1H, s), 8.37(2H, bs), 7.94-7.99(1H, m), 7.88(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.58-7.63(1H, m), 7.47-7.52(1H, m), 7.30-7.42(3H, m), 7.05-7.10(1H, m), 5.42(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=156.9, 154.5, 149.0, 143.3, 141.9, 137.5, 132.1, 131.3, 130.7, 129.3, 128.1, 124.8, 124.3, 123.9, 122.8, 122.4, 121.3, 121.2, 116.2, 114.6, 70.9
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを2−ニトロフェノールに、3−クロロメチルピリジン塩酸塩を 4−クロロメチルピリジン塩酸塩に変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた4−(2−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた2−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.80(1H, d, J=8.4Hz), 8.64(2H, d, J=5.7Hz), 8.47(1H, d, J=8.4Hz), 8.44(1H, s), 8.38(2H, bs), 7.88(1H, d, J=7.8Hz), 7.61(1H, d, J=7.2Hz), 7.56(2H, d, J=5.7Hz), 7.47-7.52(1H, m), 7.37-7.42(1H, m), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.06-7.11(1H, m), 5.42(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.3, 149.9, 146.3, 143.2, 141.9, 132.3, 131.3, 130.7, 129.3, 128.1, 128.0, 124.7, 124.3, 123.9, 122.4, 121.3, 116.1, 114.6, 68.3
実施例135の(i)において、4−ニトロフェノールを2−ニトロフェノールに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(2−ニトロフェノキシメチル)ピリジンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.79(1H, dd, J=8.4, 0.9Hz), 8.72(1H, d, J=1.8Hz), 8.54(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.48(1H, s), 8.45(2H, bs), 8.40(1H, s), 7.98-8.02(1H, m), 7.83(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 7.57-7.62(1H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.05-7.11(1H, m), 5.41(2H, s)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=154.4, 149.0, 148.5, 142.9, 142.2, 135.3, 132.8, 132.1, 131.2, 130.6, 129.2, 128.0, 124.7, 124.3, 123.9, 123.1, 121.5, 116.1, 115.2, 68.0
エタノール(10.0ml)に4−ニトロベンズアルデヒド(2.0 g, 13.2mmol)、フェニルアセトニトリル(1.6 g, 13.2mmol)を加え、20%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を滴下した。反応液を冷却し、析出した固体をろ過した。水とエタノールで洗浄し、表題化合物(2.92 g, 88.4%)を得た。
実施例7の(ii)において、2−フェニル−5−ニトロピリジンを(i)で得られた3−(4−ニトロフェニル)−2−フェニルアクリロニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
実施例93において、アニリンを(ii)で得られた3−(4−アミノフェニル)−2−フェニルアクリロニトリルに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=8.1Hz), 8.45(1H, d, J=8.1Hz), 8.31(1H, s), 8.11-8.13(5H, m), 7.79-7.84(4H, m), 7.43-7.63(5H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=153.7, 147.0, 142.1, 134.1, 133.9, 132.6, 132.1, 130.3, 129.3, 129.2, 129.2, 128.5, 128.3, 125.8, 125.0, 124.2, 123.9, 122.7, 118.1, 116.9, 109.9
(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)カルバミン酸ベンジルエステル(1.5 g, 5.36mmol)、4−フルオロ−2−メチルフェニルボロン酸(0.83 g, 5.42mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.038 g, 0.05mmol)を1,2−ジメトキシエタン(14ml)に加え、減圧下で脱気、窒素置換を3回行った。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌後、1M炭酸ナトリウム水溶液(14 ml)を注加し、80℃に昇温した。80℃で1時間反応後、室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。メタノールに溶解し、パラジウム炭素を加え、室温下風船圧の水素により脱保護した。減圧下濃縮し、中和した。析出した結晶をろ過し、表題化合物(0.94 g, 79.9%)を得た。
実施例93において、アニリンを(i)で得られた2,4’−ジフルオロ−2’−メチルジフェニル−4−イルアミンに変更した以外は同様にして、表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.76(1H, d, J=8.7Hz), 8.46(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 8.30(1H, d, J=5.7Hz), 8.00(1H, dd, J=11.6, 1.8Hz), 7.90(1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.78(2H, bs), 7.57-7.62(1H, m), 7.42-7.52(2H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.20-7.24(1H, m), 7.09-7.16(1H, m), 2.20(3H, s)
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.59(1H, d, J=2.4Hz), 8.86(1H, d, J=2.4Hz), 8.77(1H, d, J=8.6Hz), 8.49(1H, d, J=8.1Hz), 8.37(1H, s), 8.14(1H, d, J=7.2Hz), 8.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.87(2H, s), 7.79(1H, dd, J=7.6Hz, 7.2Hz), 7.69-7.59(2H, m), 7.51(1H, dd, J=8.1Hz, 7.7Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=147.6, 147.1, 146.4, 145.4, 132.5, 132.1, 130.0, 129.3, 128.9, 128.6, 128.3, 128.1, 127.4, 127.3, 125.1, 124.2, 124.0, 116.6
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.86(2H, s), 8.73(1H, d, J=8.1Hz), 8.58(1H, d, J=7.8Hz), 8.24(1H, s), 7.94(1H, d, J=5.4Hz), 7.67(1H, d, J=5.4Hz), 7.66-7.47(2H, m)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=161.8, 157.2, 141.2, 132.7, 132.3, 131.4, 128.8, 128.7, 128.5, 128.0, 125.0, 124.5, 124.4, 124.0, 117.5, 52.4
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=8.91(1H, dd, J=4.2Hz, 1.2Hz), 8.74(1H, d, J=8.4Hz), 8.56-8.47(4H, m), 8.36(1H, s), 8.03(1H, d, J=9.0Hz), 7.83(2H, s), 7.62-7.57(2H, m), 7.50(1H, dd, J=7.5Hz)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=150.9, 150.4, 148.2, 146.5, 136.9, 132.3, 131.9, 130.0, 128.9, 128.5, 128.4, 128.2, 125.0, 124.3, 124.2, 124.0, 122.1, 121.9
エチルバニリン(2.0g, 12mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.8g,12mmol)を酢酸(8ml)に溶解させ、N−クロロスクシンイミド(1.6g, 12mmol)のジメチルアセトアミド溶液(10ml)を室温で滴下した。室温で1時間反応後、水(40ml)を加え析出した結晶をろ取して、表題化合物(3.3g、収率94%)を得た。
(i)で得られた3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(3.2g, 11mmol)、1−ブロモブタン(2.3g, 17mmol)および炭酸カリウム(3.8g, 28mmol)のジメチルアセトアミド溶液(23ml)を60℃で4時間反応させた。冷却後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を黄色オイル(4.2g, 収率109%)として得た。
(ii)で得られた4−ブトキシ−3−エトキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(3.8g, 11mmol)、オルトギ酸トリエチル(4.9g, 33mmol)、塩化アンモニウム(0.1g, 2mmol)のエタノール溶液(39ml)を還流下4時間反応させた。冷却後、エタノールを減圧下濃縮除去し、濃縮残渣を水/ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を黄色オイル(4.2g, 89%)として得た。
(iii)で得られた2−ブトキシ−1−エトキシ−5−(ジエトキシメチル)−3−ヨードベンゼン(4.2g, 10mmol)の無水テトラヒドラフラン溶液(42ml)を、−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(9.9ml、10mmol)のテトラヒドラフラン溶液を滴下した。−10℃で30分反応後、−10℃でホウ酸トリメチル(3.1g, 30mmol)を注加した。−10℃で2時間反応後、塩化水素の2%水溶液(90ml)および塩化ナトリウム(10g)を加え、分液した。有機層を濃縮乾固し、アセトン/水から再結晶し表題化合物を白色粉末(1.6g, 収率61%)として得た。
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.0g, 6mmol)、(iv)で得られた2−ブトキシ−3−エトキシ−5−ホルミルフェニルボロン酸(1.6g, 6mmol)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(A-Phos)(0.04g, 0.06mmol)のジメチルエーテル溶液(15ml)に、炭酸ナトリウム水溶液(1mol/L, 15ml)を加え、不活性ガス雰囲気下、2時間加熱還流した。冷却後、水を加え析出した結晶をろ取し、表題化合物を褐色固体(2.1g, 収率99%)として得た。
エタノール(31ml)に鉄粉(100mesh, 0.8g, 15mmol)、塩化アンモニウム(0.2g, 3mmol)を投入し、次いで(v)で得られた4−ブトキシ−3−エトキシ−5−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド (2.1g, 6mmol)を加え、75℃で1時間反応させた。褐色不溶物を熱ろ過し、エタノールで洗いこんだ。ろ液を減圧下濃縮し、水を加え、析出した結晶をろ取して、表題化合物を黄色固体(1.7g, 収率93%)として得た。
(vi)で得られた3−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−ブトキシ−5−エトキシベンズアルデヒド(1.7g, 6mmol)を99%酢酸に溶解させ、35%塩酸を加え塩酸塩とした。氷冷下、亜硝酸ソーダ水溶液を0〜5℃で滴下し、約15分間反応させた。アミド硫酸を加え、更に5分間反応を行い、ジアゾ液を得た。
4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸(1.2g, 6mmol)を水に懸濁し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH8〜9に調整した。5〜10℃まで冷却し、得られたジアゾ液を5〜10℃で滴下した。その際、pH7〜9を維持するよう10%水酸化ナトリウム水溶液で調整した。滴下終了後、5〜10℃で1時間反応を行い、その後室温まで昇温した。飽和食塩水で塩析し、析出した結晶を吸引ろ過した。アルミナカラムで精製し、表題化合物を得た(収率17%)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=9.99(1H, s), 9.27(1H, dd), 8.75(1H, dd), 8.51(1H, dd), 8.46(1H, d), 8.30(1H, s),8.52-8.44(2H, m), 7.79(2H, bs), 7.63-7.47(3H, m), 4.19(2H, t), 4.01(2H, t), 1.58(2H , q), 1.45-1.29(6H, m), 0.82(3H, t)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=192.1, 154.1, 152.7, 151.4, 147.2, 146.2, 133.7, 132.7, 132.2, 132.0, 129.3, 128.5, 128.4, 126.4, 126.3, 126.2, 125.2, 125.0, 124.2, 123.9, 116.3, 111.9, 72.9, 64.3, 31.6, 18.5, 14.6, 13.5
実施例148の(i)でエチルバニリンを5−メチルサリチルアルデヒドに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
(i)で得られた5−メチル−3−ヨードサリチルアルデヒド(4.0g, 15mmol)、1−ブロモエタン(2.8g, 23mmol)および炭酸カリウム(5.3g, 38mmol)のジメチルアセトアミド溶液(28ml)を60℃で4時間反応させた。冷却後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物を黄色オイル(3.8g, 収率87%)として得た。
実施例148の(iii)で4−ブトキシ−3−エトキシ−5−ヨードベンズアルデヒドを(ii)で得られた2−エトキシ−3−ヨード−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例148の(iv)で2−ブトキシ−1−エトキシ−5−(ジエトキシメチル)−3−ヨードベンゼンを(iii)で得られた1−ジエトキシメチル−2−エトキシ−3−ヨード−5−メチルベンゼンに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
実施例148の(v)で2−ブトキシ−3−エトキシ−5−ホルミルフェニルボロン酸を(iv)で得られた2−エトキシ−3−ホルミル−5−メチルフェニルボロン酸に変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
(v)で得られた2−エトキシ−5−メチル−3−(5−ニトロピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.5g, 5mmol)、5%Pd(en)cat(0.2g)のメタノール溶液(30ml)を、水素雰囲気下(0.7MPa)、40℃で2時間反応させた。触媒をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、水を加え、析出した結晶をろ取して、表題化合物を黄色固体(1.3g, 収率96%)として得た。
実施例148の(vii)で3−(5−アミノピリジン−2−イル)−4−ブトキシ−5−エトキシベンズアルデヒドを(vi)で得られた3−(5―アミノピリジン−2−イル)−2−エトキシ−5−メチルベンズアルデヒドに変更した以外は同様にして表題化合物を合成した。
1H-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=10.4(1H, s), 9.27(1H, d), 8.75(1H, dd), 8.52(1H, dd), 8.47(1H, d), 8.31(1H, s), 8.03(1H, d), 7.99(1H, d), 7.83(2H, bs), 7.65-7.47(3H, m), 8.77(2H, q), 2.41(3H, s), 1.19(3H, t)
13C-NMR(DMSO-d6) δ[ppm]=190.1, 157.7, 154.2, 147.3, 146.6, 137.9, 134.0, 133.7, 132.6, 132.5, 132.2, 129.6, 129.3, 128.6, 128.3, 126.6, 125.1, 124.5, 124.2, 124.0, 116.4, 72.3, 20.2, 15.0
マウスVCP cDNAのアミノ末端側にヒスチジンタグに相当するDNA配列を付加したのちバキュロウィルスベクターpVL1392(BD Bioscience)にサブクローンして昆虫細胞Sf-9で発現し、ニッケルカラム(GE Healthcare 社)を利用して精製した。精製後はタンパク質濃度0.25-0.5 μg/mlに調製して50mM TrisCl pH 8.0, 5mM EDTA, 10% グリセロール, 15mM DTT中に 4℃で保存した。
ATPase 活性の測定は次の様にした。精製したVCP 500ngを20μL のATPase バッファー(20mM HEPES(pH7.4), 50mM KCl, 5mM MgCl2、15mM DTT)中で100μM の [γ-32P]ATP (18.5GBq/mmol)および被検物質と混合し、37℃で10分間保温した。
酵素反応を氷冷した200μL の7% TCA, 1mM K2HPO4を加えることで停止した。ここに50μL の 3.75% モリブデン酸アンモニウム、0.02M けいタングステン酸/3 N H2SO4を加え、次いで300μL のn−ブチル酢酸を加えて遊離したリン酸を有機層に抽出した。反応チューブを遠心分離機で20,000 g, 5分間遠心して有機層と水層を分離し、有機層を200μLとって、遊離したリン酸に由来するβ線を液体シンチレーションカウンターで定量した。
様々な濃度の被検物質存在下での ATPase 活性を測定することにより、被検物質の ATPase 阻害活性を測定した。測定値をGraphPad Prism (GraphPad Software)を用いて次の計算式に当てはめることで各被験物質の IC50 を求めた。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((log IC50 -X)))
X: 被験物質濃度の対数値
Y: 被験物質存在下での ATPase 活性
Bottom: 最大限に活性が阻害された時の値
Top: 被験物質非存在下での ATPase 活性。
Claims (17)
- 式(I)
Rはピリジルを意味し;
Rは1〜4個の置換基Raで置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR21R22、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、−SO2−R30、−SO2NR23R24および−C(O)NR23R24から成る群から選択され;
Raがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、−C(O)O−R30、−NR21R22、−C(O)NR23R24、−C(S)NR23R24、−NR20C(O)NR23R24、−NR20C(S)NR23R24、−O−C(O)NR23R24、−SO2NR23R24、−O−SO2NR23R24、−NR20−SO2NR23R24、−C(=NR25)NR23R24、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アジド、カルボキシル、−NR20−C(O)O−R30、−O−C(O)O−R30、シアノ、シアネート、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、−NR29C(=NR29)N(R29)2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、−NR26NR27R28、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル(ジオキソで置換されていてもよい)、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、−SO3H、−SO2−R30、−OSO2−R30、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択され;
Raがアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく;
Rcはそれぞれ独立して、オキソ、チオン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、−C(O)O−R30、−NR21R22、−C(O)NR23R24、−C(S)NR23R24、−NR20C(O)NR23R24、−NR20C(S)NR23R24、−O−C(O)NR23R24、−SO2NR23R24、−O−SO2NR23R24、−NR20−SO2NR23R24、−C(=NR25)NR23R24、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アジド、カルボキシル、−NR20−C(O)O−R30、−O−C(O)O−R30、シアノ、シアネート、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、−NR29C(=NR29)N(R29)2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、−NR26NR27R28、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、−SO3H、−SO2−R30、スルホニルオキシ、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択され、
ここで、
R20は水素またはアルキルであり;
R21およびR22は水素、R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R23およびR24は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、−NR21R22および−NR20C(O)−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR23とR24は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R25は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、−NR21R22および−NR20C(O)−R30から成る群から独立して選択され;
R26、R27およびR28は水素、R30、−C(O)O−R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR27とR28は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを意味してもよく;
R29は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、または共通の窒素原子と結合した2個のR29は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R30は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール(ハロで置換されていてもよい)およびヘテロシクリルから選択され;
RbまたはRcがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、RbまたはRcは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
RbまたはRcがアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであるとき、RbまたはRcは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
但し、Raがピリジルアミノまたはエチルチオである式(I)の化合物並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を除く。 - 置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、アルキルチオおよび−C(O)NR23R24から成る群から選択され、
Raがアルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく、
Raがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく、
上記置換基RbおよびRcは請求項1に定義のとおりである、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル(1、2または3個のハロで置換されていてもよい)、アルケニル(アリールおよびシアノから選択される1、2または3個の置換基で置換されている)、アリール(ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、シアノ、アルコキシ、アリールオキシおよびヒドロキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(オキソおよびアルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ(ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、カルボキシル、−C(O)O−R30、アルキルチオおよび−C(O)NR23R24から成る群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式中、
置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、R30−C(O)−、−NHC(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、−C(O)NH−R24から成る群から選択され;
Raがアルキル、アルケニルまたはアルコキシであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
Raがアリールまたはヘテロアリールであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく;
Rcはそれぞれ独立して、アルキル(ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)、アルコキシ(ヒドロキシ、カルボキシル、ヘテロアリール、tert−ブトキシカルボニルアミノ、クロロピリジンカルボニルアミノまたはジオキソジヒドロイソインドールで置換されていてもよい)、H−C(O)−、R30−C(O)−、アリール(ハロまたはアルキルで置換されていてもよい)、アリールオキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され、
ここで、
R24はアリール(ジカルボキシエチルで置換されていてもよい)であり、
R30は、アルキル(カルボキシルで置換されていてもよい)、アリールおよびヘテロアリールから選択される、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式中、
Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびアルコキシから成る群から選択され;
Raがアルキル、アルケニルまたはアルコキシであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、アリール、ハロ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
Raがアリールまたはヘテロアリールであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく;
Rcはそれぞれ独立して、アルキル(ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)、アルコキシ(ヒドロキシ、カルボキシル、ヘテロアリール、tert−ブトキシカルボニルアミノ、クロロピリジンカルボニルアミノまたはジオキソジヒドロイソインドールで置換されていてもよい)、H−C(O)−、R30−C(O)−、アリール(ハロまたはアルキルで置換されていてもよい)、アリールオキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され、
ここで、
R30は、アルキル(カルボキシルで置換されていてもよい)およびアリールから選択される、
請求項1または請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(III):
Raは、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、アルキル、アルケニル(シアノおよびフェニルにより置換されている)、シアノ、ピリジル、フェニル(アルキルおよびハロから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)、イソキノリニル、フェニルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、チエニルカルボニルアミノ、ジカルボキシエチルフェニルアミノカルボニル、ピリジルメトキシおよびアルキルチオから成る群から選択される、
但し、少なくとも1個のRaがクロロ、ブロモまたはアルキルであるとき、nは2以上の整数である〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、
但し、4−アミノ−3−(2,6−ジクロロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸および4−アミノ−3−(2,4,6−トリクロロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を除く。 - 4−アミノ−3−(ピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−メトキシピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
3−(2−ピリジノメトキシ−5−ピリジノアゾ)−4−アミノ−1−ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)ピリジン−3−イルアゾ]−1−ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−p−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−m−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−o−トルイルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−モルホリン−4−イルメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−エトキシピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(2−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(3−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレン−1−スルホン酸;
3−[6−(4−アセチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]−4−アミノナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チオフェン−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−イソプロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フェノキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−スチリルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−オキサゾール−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ナフタレン−1−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾフラン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{4−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェニル}−4−オキソブチル酸;
4−アミノ−3−(6−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−3−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−シアノフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ベンゾイルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−([2,3’]−ビピリジニル−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−([2,3’]ビピリジニル−5−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−メチル−[2,3’]ビピリジニル−5−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−([3,2’;6’,3”]テルピリジン−3’−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−6−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−プロポキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヘキシルオキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−ブチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−{2−[5−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ピリジン−2−イル]フェノキシ}ブチル酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−イソブトキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−[2−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ)フェニル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−{3−[(2−クロロピリジン−3−カルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(5,5−ジオキソ−5H−5λ6−ジベンゾチオフェン−4−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4,3’,5’−トリメチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3’−クロロ−4−メチルビフェニル−2−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−チアントレン−1−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−{3−[(2−クロロピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−{2−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)プロポキシ]フェニル}ピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−メチルピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−「3−(ピリジン−3−イルメトキシ)ジベンゾチオフェン−4−イル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−{3−[(2−クロロピリジン−3−カルボニル)アミノ]プロポキシ}ジベンゾチオフェン−4−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−{6−[3−(3−ヒドロキシプロポキシ)ジベンゾチオフェン−4−イル]ピリジン−3−イルアゾ}ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−キノリン−8−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−メチルキノリン−8−イル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イル−5−メチルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イル−5−メチルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−メトキシ−5−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−クロロ−5−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(5,6−ジフェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2,6−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−イソプロポキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−ブトキシ−3−エトキシ−5−ホルミルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(2−エトキシ−3−ホルミル−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−フルオロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[4−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]フェニルアゾ]−1−ナフタレンスルホン酸;
4−アミノ−3−(3−フルオロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−フルオロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−シアノフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(3−シアノフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−シアノフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,4−ジブロモフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,4,6−トリブロモフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−ブロモ−4−クロロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−クロロ−2−シアノフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−メチル−2−ニトロフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−ピリジン−3−イルフェニルアゾ)−1−ナフタレンスルホン酸;
2−{4−[4−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)ベンゾイルアミノ]ベンジル}マロン酸;
4−アミノ−3−(4’−メチルビフェニル−4−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(3’−メチルビフェニル−4−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−イソキノリン−1−イルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,6−ジブロモ−4−ピリジン−3−イルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−フェニルカルバモイルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(3−ベンゾイルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−ベンゾイルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2−メチルスルファニルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(4−メチルスルファニルフェニルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[3−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[3−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[3−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[2−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[2−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[4−(2−シアノ−2−フェニルビニル)フェニルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(2,4’−ジフルオロ−2’−メチル−ジフェニル−4−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(キノリン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
3−(1−アミノ−4−スルホナフタレン−2−イルアゾ)チオフェン−2−カルボン酸;および、
4−アミノ−3−(キノリン−6−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 4−アミノ−3−(6−フェニルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ビフェニル−2−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−(6−ジベンゾチオフェン−4−イルピリジン−3−イルアゾ)ナフタレン−1−スルホン酸;
4−アミノ−3−[6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;および、
4−アミノ−3−[6−(3−ホルミル−2−ブトキシ−5−メチルフェニル)ピリジン−3−イルアゾ]ナフタレン−1−スルホン酸;
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(I)
Rはフェニル、ピリジル、キノリニルまたはチオフェニルを意味し;
Rは1個以上の置換基Raで置換されていてもよく;
Raはそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−NR21R22、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、−SO2−R30、−SO2NR23R24および−C(O)NR23R24から成る群から選択され;
Raがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、−C(O)O−R30、−NR21R22、−C(O)NR23R24、−C(S)NR23R24、−NR20C(O)NR23R24、−NR20C(S)NR23R24、−O−C(O)NR23R24、−SO2NR23R24、−O−SO2NR23R24、−NR20−SO2NR23R24、−C(=NR25)NR23R24、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アジド、カルボキシル、−NR20−C(O)O−R30、−O−C(O)O−R30、シアノ、シアネート、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、−NR29C(=NR29)N(R29)2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、−NR26NR27R28、ヘテロアリール(ジオキソで置換されていてもよい)、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキリデン、−SO3H、−SO2−R30、−OSO2−R30、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択され;
Raがアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく;
Rcはそれぞれ独立して、オキソ、チオン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、−C(O)O−R30、−NR21R22、−C(O)NR23R24、−C(S)NR23R24、−NR20C(O)NR23R24、−NR20C(S)NR23R24、−O−C(O)NR23R24、−SO2NR23R24、−O−SO2NR23R24、−NR20−SO2NR23R24、−C(=NR25)NR23R24、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アジド、カルボキシル、−NR20−C(O)O−R30、−O−C(O)O−R30、シアノ、シアネート、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、−NR29C(=NR29)N(R29)2、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、−NR26NR27R28、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、−SO3H、−SO2−R30、スルホニルオキシ、H−C(S)−、R30−C(S)−、チオシアネート、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択され、
ここで、
R20は水素またはアルキルであり;
R21およびR22は水素、R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR21およびR22は、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R23およびR24は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、−NR21R22および−NR20C(O)−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR23とR24は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R25は水素、R30、ヒドロキシ、アルコキシ、−NR21R22および−NR20C(O)−R30から成る群から独立して選択され;
R26、R27およびR28は水素、R30、−C(O)O−R30、−SO2−R30から成る群から独立して選択されるか、またはR27とR28は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを意味してもよく;
R29は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択されるか、または共通の窒素原子と結合した2個のR29は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロシクリルを形成してもよく;
R30は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール(ハロで置換されていてもよい)およびヘテロシクリルから選択され;
RbまたはRcがアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、RbまたはRcは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
RbまたはRcがアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであるとき、RbまたはRcは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、VCP調節剤。 - Rがフェニルまたはピリジルである、請求項9に記載のVCP調節剤。
- 置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、−C(O)O−R30、アルキルチオおよび−C(O)NR23R24から成る群から選択され、
Raがアルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルキルチオであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく、
Raがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく、
上記置換基RbおよびRcは請求項1に定義のとおりである、
請求項10に記載のVCP調節剤。 - 置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル(1、2または3個のハロで置換されていてもよい)、アルケニル(アリールおよびシアノから選択される1、2または3個の置換基で置換されている)、アリール(ハロ、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、シアノ、アルコキシ、アリールオキシおよびヒドロキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(オキソおよびアルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、ヘテロシクリル、シアノ、ニトロ、H−C(O)−、R30−C(O)−、NR27R28−NR26−C(O)−、−NR20C(O)−R30、アルコキシ(ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアルコキシから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい)、カルボキシル、−C(O)O−R30、アルキルチオおよび−C(O)NR23R24から成る群から選択される、請求項10または11に記載のVCP調節剤。
- 式中、
置換基Raが存在しないか、あるいは、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、R30−C(O)−、−NHC(O)−R30、アルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、−C(O)NH−R24から成る群から選択され;
Raがアルキル、アルケニルまたはアルコキシであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rbで置換されていてもよく;
Rbはそれぞれ独立して、アルコキシ、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され;
Raがアリールまたはヘテロアリールであるとき、Raは、それぞれ独立して、1個以上の置換基Rcで置換されていてもよく;
Rcはそれぞれ独立して、アルキル(ハロまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)、アルコキシ(ヒドロキシ、カルボキシル、ヘテロアリール、tert−ブトキシカルボニルアミノ、クロロピリジンカルボニルアミノまたはジオキソジヒドロイソインドールで置換されていてもよい)、H−C(O)−、R30−C(O)−、アリール(ハロまたはアルキルで置換されていてもよい)、アリールオキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され、
ここで、
R24はアリール(ジカルボキシエチルで置換されていてもよい)であり、
R30は、アルキル(カルボキシルで置換されていてもよい)、アリールおよびヘテロアリールから選択される、
請求項10に記載のVCP調節剤。 - 請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物と、薬学的に許容される担体を含む、IBMPFD、神経変性疾患、筋疾患、骨疾患、炎症性疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、ウィルス感染、腫瘍疾患、脂質異常症、うつ病、不安または統合失調症からなる群から選択されるVCP介在性障害の処置用の医薬組成物。
- 請求項9〜13のいずれかに記載のVCP調節剤と、薬学的に許容される担体を含む、IBMPFD、神経変性疾患、筋疾患、骨疾患、炎症性疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、腫瘍疾患、脂質異常症、うつ病、不安または統合失調症からなる群から選択されるVCP介在性障害の処置用の医薬組成物、ただし、VCP介在性障害はプリオン病ではない。
- IBMPFD、神経変性疾患、筋疾患、骨疾患、炎症性疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、ウィルス感染、腫瘍疾患、脂質異常症、うつ病、不安または統合失調症からなる群から選択されるVCP介在性障害の処置用医薬の製造における、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
- IBMPFD、神経変性疾患、筋疾患、骨疾患、炎症性疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、腫瘍疾患、脂質異常症、うつ病、不安または統合失調症からなる群から選択されるVCP介在性障害の処置用医薬の製造における、請求項9〜13のいずれかに記載のVCP調節剤の使用、ただし、VCP介在性障害はプリオン病ではない。
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