CN112961119A - 一种非布司他杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非布司他杂质的制备方法，原料在三氟乙酸与乌洛托品条件下进行醛基化、氰基化和烷基化三步反应，每步反应收率90％以上得到非布司他杂质的目标产品。本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，特别是涉及一种非布司他杂质的制备方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑 -5-羧酸，是一种非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(XO)的选择性抑制剂，具有很高的选择性和更强的活性，不良反应少，适用于治疗慢性高尿酸血症，缓解痛风，其疗效优于别嘌醇治疗痛风的效果。
但是，非布司他结构式较为复杂，合成路线步骤长，该状况导致非布司他API中潜在杂质多。合成出该系列杂质对照品，对非布司他的质量研究有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。
为实现上述目的，本发明提供了一种非布司他杂质的制备方法，非布司他杂质合成反应式如下：
优选的，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿: 乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅰ)，收率98.0-99.0％。
优选的，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、盐酸羟胺 (NH2OH·HCl)和甲酸钠置于三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅱ)，收率90-96％。
优选的，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(中间体Ⅱ)置于三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65-75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体(目标产物)，收率 90.0-95.0％。
因此，本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，原料在三氟乙酸与乌洛托品条件下进行醛基化、氰基化和烷基化3步反应，每步反应收率90％以上得到目标产品非布司他杂质。
本发明的制备方法，具有如下技术优势：
(1)本发明以便宜易得的对羟基苯硫酰胺为原料，大大降低了产品成本；
(2)本发明在合成过程中无高温高压反应，通过温和易操作的合成方法，实现所有步骤都温和可控，操作简单，可控性强；
(3)本发明的合成方法，产品收率高，纯度达到99％以上。
下面通过实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
下面对本发明的实施方式做进一步的说明。
一种非布司他杂质的制备方法，非布司他杂质的合成反应式如下：
其中，(1)2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的制备
反应时，将171g 2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置于2000mL三口瓶中，加入1500mL三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)162g，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点。反应毕，搅拌下稀释到25L水中，析出固体，搅拌，过滤得固体168g，收率98.0％。
(2)2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑的制备
反应时，将580g 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯 (中间体IV)、盐酸羟胺(NH2OH·HCL)176g和甲酸钠15g置于10L三口瓶中，加入4400ml甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应约22-30小时，TLC (氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应。反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到4400ml水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体 V)472.2g，收率90％。
(3)2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑的制备
反应时，将752g 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(中间体2)置于10L三口瓶中，加入5984ml二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾2288g、溴代异丁烷1540g、碘化钾152g，加热到65-75℃，反应8 小时。TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到5500ml水中，过滤得固体(中间体Ⅳ)861.4g，收率90.0％。
因此，本发明采用上述一种非布司他杂质的制备方法，操作简单，可控性强，产品收率高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，非布司他杂质合成反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯置于三口瓶中，加入三氟乙酸(TFA)，加入乌洛托品(HMT)，加热至回流，反应52小时，TLC(氯仿:乙醇＝14:1)检测控制反应终点；反应毕，搅拌下稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅰ)，收率98.0-99.0％。
3.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、盐酸羟胺(NH2OH·HCl)和甲酸钠置于三口瓶中，加入甲酸(HCOOH)，加热到100℃，反应22-30小时，TLC(氯仿:乙酯＝20:1)，检测反应至原料点消失，停止反应；反应液冷却到室温，搅拌下缓慢稀释到水中，析出固体，搅拌，过滤得固体(中间体Ⅱ)，收率90-96％。
4.根据权利要求1所述的一种非布司他杂质的制备方法，其特征在于，2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑合成反应式如下：
将2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(中间体Ⅱ)置于三口瓶中，加入二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入无水碳酸钾、溴代异丁烷、碘化钾，加热到65-75℃，反应8小时；TLC(氯仿:乙酸乙酯＝16:1)检测控制反应终点，冷却，搅拌下稀释到水中，过滤得固体(目标产物)，收率90.0-95.0％。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20210615 |