CN112521315B - 一种利多卡因降解杂质的制备方法 - Google Patents
一种利多卡因降解杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112521315B CN112521315B CN201910877526.0A CN201910877526A CN112521315B CN 112521315 B CN112521315 B CN 112521315B CN 201910877526 A CN201910877526 A CN 201910877526A CN 112521315 B CN112521315 B CN 112521315B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- namely
- diethylacetamide
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种利多卡因降解杂质的制备方法,该方法将化合物Ⅳ即2‑(二乙胺基)‑N,N‑二乙基乙酰胺经氧化剂氧化,得化合物Ⅲ即2‑(二乙基氧基胺)‑N,N‑二乙基乙酰胺;再与化合物Ⅱ即2,6‑二甲基苯胺反应得利多卡因降解杂质Ⅰ;该方法反应条件简单、收率高,适于工业化生产,获得杂质化合物纯度高,用于利多卡因原料或制剂检测影响小。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种利多卡因降解杂质的制备方法。
背景技术
利多卡因(Lidocaine),化学名为N-二乙氨基乙酰基-2,6-二甲基苯胺,利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂,于1934年由Lofgren首先合成,并用作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点,目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外,本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药,其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。其化学结构如下所示:
在利多卡因制备及长期储存过程中会产生一种氧化杂质,2-(二乙基氧基胺)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(I),该杂质的定量研究对于利多卡因的质量控制,保证利多卡因的安全有效性具有重要作用。目前,该杂质的合成路线较少,操作复杂,收率较低。该杂志结构如下:
Nelson;Garland等在Journal of Pharmaceutical Sciences;vol.66;nb.8;(1977);p.1180–1190中用间氯过氧苯甲酸对利多卡因进行氧化,需室温搅拌过夜,用氧化铝柱进行洗脱未反应利多卡因,用乙醚-二氯甲烷重结晶的杂质化合物(I),收率72%。
Alberto Arnone等在Tetrahedron 54(1998)7831-7842中公开了用perfluorocis-2-n-butyl-3-n-propyloxaziridine试剂在-60℃下对利多卡因进行反应,经处理得到杂质化合物(I);收率93%,该路线反应用的试剂perfluoro cis-2-n-butyl-3-n-propyloxaziridine不易制得,市场价格昂贵,切后处理经柱层析,收率和纯度并没有文献报道那么高,特别是纯度低下,不适合工业化生产,产品多次精制处理才能达到标准品要求。
WO2005044233A1公开了将利多卡因溶于甲醇和35%过氧化氢水溶液室温下静置18小时,再向反应液中加入等份35%过氧化氢水溶液室温静置6小时后,在加入等份的35%过氧化氢水溶液室温静置18小时后,用铂黑处理掉未反应的过氧化氢,过滤,蒸除溶剂的杂质化合物(I);收率71%。
现有技术合成2-(二乙基氧基胺)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(I),面临步骤繁琐、反应时间长,低温操作和柱层析纯化等问题,虽然收率尚可但是纯度低。
提供一条反应条件温和,操作过程简便的利多卡因降解杂质的制备方法是急需解决的问题。
发明内容
针对目前利多卡因杂质制备技术存在的问题,本发明提供了一种利多卡因降解杂质,即2-(二乙基氧基胺)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺(I)的制备方法。该方法反应条件温和,操作过程简便,生产成本低,所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
本发明的具体技术方案如下:
一种利多卡因降解杂质的制备方法,步骤1将化合物Ⅳ即2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺经氧化剂氧化,得化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺;
步骤2化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺再与化合物Ⅱ即2,6-二甲基苯胺反应得利多卡因降解杂质Ⅰ。反应式如下:
优选的,利多卡因降解杂质的制备方法,具体包括以下步骤:
步骤1将化合物Ⅳ即2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺、氧化剂加入反应溶剂中,控温反应,反应结束,减压蒸干溶剂,残余物加入有机溶剂萃取,所得有机相干燥,蒸干,得化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺。
步骤2将化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺、化合物Ⅱ即2,6-二甲基苯胺、冰醋酸加入反应溶剂中,控温反应。反应结束,冷却,减压蒸出溶剂,残余物加入乙酸乙酯,搅拌析晶,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ。
优选的,步骤1中所述化合物Ⅳ与氧化剂投料摩尔比为1.0:1.1~1.3;其中特别优选1.0:1.2。
优选的,步骤1所述氧化剂为过氧化叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐、过硼酸钠;其中特别优选过氧化叔丁醇。
优选的,步骤1中所述反应溶剂为甲醇、水、乙醇中的一种或其组合;其中特别优选甲醇。
优选的,步骤1中所述反应温度为30~50℃。
优选的,步骤1中所述反应时间为1~5h。
优选的,步骤1中所述萃取溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合;其中特别优选二氯甲烷。
优选的,步骤2中,所述化合物Ⅲ与2,6-二甲基苯胺投料摩尔比为1.0:1.0~1.3;其中特别优选1.0:1.2。
优选的,步骤2中,所述化合物Ⅲ与冰醋酸投料摩尔比为1.0:1.0~1.2。
优选的,步骤2中,所述反应溶剂为甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或其组合;其中特别优选甲苯。
优选的,步骤2中,所述反应温度为100℃~反应液(或反应溶剂)达到回流状态的温度;即所述温度在100℃以上,最高至反应液回流温度。其中特别优选110℃。
优选的,步骤2中,所述反应时间为4~5h。
优选的,步骤2中,所述析晶时间为10~30min。
与现有技术相比,本发明取得的技术效果是:
(1)起始原料易得,且反应中避免使用了低温、柱层析等操作,操作简单。
(2)反应速度较快,提高了反应收率和纯度。
附图说明
图1本发明实施例11得到的利多卡因降解杂质化合物Ⅰ的HPLC有关物质图谱。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实验所用物料:化合物Ⅳ即2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺和化合物Ⅱ即2,6-二甲基苯胺可购买,也可参照现有公开的技术制备;其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
以下各实施例中,未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺的合成
实施例1
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(10.8g,0.12mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:95.1%,HPLC纯度97.625%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.03(s,2H),3.36(q,J=8Hz,4H),3.26(q,J=6.4Hz,4H),1.30(t,J=6.4Hz,6H),1.17(t,J=5.6Hz,6H).
实施例2
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(9.9g,0.11mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:92.6%,HPLC纯度97.514%。
实施例3
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(11.7g,0.13mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:94.4%,HPLC纯度97.436%。
实施例4
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过硫酸氢钾复合盐(73.8g,0.12mol)、甲醇(93ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:92.4%,HPLC纯度97.224%。
实施例5
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过硼酸钠(18.5g,0.12mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:93.9%,HPLC纯度97.425%。
实施例6
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(10.8g,0.12mol)、甲醇(75ml,4.0),加入到250ml三口瓶中,加热至30℃反应5h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:90.5%,HPLC纯度97.211%。
实施例7
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(10.8g,0.12mol)、乙醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,40℃减压蒸干溶剂,残余物加入甲苯(93ml)萃取,甲苯层干燥,50℃减压蒸干甲苯,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:92.4%,HPLC纯度97.412%。
实施例8
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(10.8g,0.12mol)、水(75ml,4.0),加入到250ml三口瓶中,加热至50℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入甲基叔丁基醚(93ml)萃取,甲基叔丁基醚层干燥,40℃减压蒸干甲基叔丁基醚,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:93.9%,HPLC纯度97.324%。
实施例9
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(90.1g,0.10mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:89.0%,HPLC纯度94.625%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.03(s,2H),3.36(q,J=8Hz,4H),3.26(q,J=6.4Hz,4H),1.30(t,J=6.4Hz,6H),1.17(t,J=5.6Hz,6H).
实施例10
将2-(二乙胺基)-N,N-二乙基乙酰胺(18.6g,0.1mol)、过氧化叔丁醇(12.6g,0.14mol)、甲醇(75ml),加入到250ml三口瓶中,加热至40℃反应3h,反应结束,30℃减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷(93ml)萃取,二氯甲烷层干燥,30℃减压蒸干二氯甲烷,得2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺,收率:87.4%,HPLC纯度93.746%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.03(s,2H),3.36(q,J=8Hz,4H),3.26(q,J=6.4Hz,4H),1.30(t,J=6.4Hz,6H),1.17(t,J=5.6Hz,6H).
利多卡因降解杂质(Ⅰ)的合成
实施例11
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(14.5g,0.12mol)、甲苯(80ml)、冰醋酸(6.0g,0.1mol)加入到250ml三口瓶中,加热至回流反应(温度110℃)4h,TLC检测反应结束,减压蒸出甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率89.7%,HPLC纯度99.614%。
实施例12
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(12.1g,0.1mol)、甲苯(80ml)、冰醋酸(6.0g,0.1mol)加入到250ml三口瓶中,加热至回流反应4h,TLC检测反应结束,减压蒸出甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率87.6%,HPLC纯度99.587%。
实施例13
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(15.8g,0.13mol)、甲苯(80ml)、冰醋酸(6.0g,0.1mol)加入到250ml三口瓶中,加热至回流反应4h,TLC检测反应结束,减压蒸出甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率88.9%,HPLC纯度99.514%。
实施例14
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(14.5g,0.12mol)、氯苯(80ml)、冰醋酸(7.2g,0.12mol)加入到250ml三口瓶中,加热至130℃反应3h,TLC检测反应结束,减压蒸出氯苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率84.6%,HPLC纯度99.604%。
实施例15
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(14.5g,0.12mol)、甲苯(80ml)、冰醋酸(5.4g,0.09mol)加入到250ml三口瓶中,加热至100℃反应5h,TLC检测反应结束,减压蒸出甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率80.4%,HPLC纯度99.574%。
实施例16
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(14.5g,0.12mol)、二甲苯(80ml)、冰醋酸(6.0g,0.01mol)加入到250ml三口瓶中,加热至回流反应3h,TLC检测反应结束,减压蒸出二甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率86.8%,HPLC纯度99.512%。
实施例17
将2-(二乙基氧基胺)-N,N-二乙基乙酰胺(20.2g,0.1mol)、2,6-二甲基苯胺(14.5g,0.12mol)、甲苯(80ml)、冰醋酸(7.8g,0.13mol)加入到250ml三口瓶中,加热至回流反应(温度110℃)4h,TLC检测反应结束,减压蒸出甲苯,残余物加入10mL乙酸乙酯,搅拌20min,抽滤,得利多卡因降解杂质Ⅰ,收率86.5%,HPLC纯度99.113%。
Claims (5)
1.一种式I化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤1将化合物Ⅳ即2-(二乙胺基)-N, N-二乙基乙酰胺、氧化剂加入反应溶剂中,控温反应,反应结束,减压蒸干溶剂,残余物加入有机溶剂萃取,所得有机相干燥,蒸干,得化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N, N-二乙基乙酰胺;
步骤2将化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N, N-二乙基乙酰胺、化合物Ⅱ即2,6-二甲基苯胺、冰醋酸加入反应溶剂中,控温反应,反应结束,冷却,减压蒸出溶剂,残余物加入乙酸乙酯,搅拌析晶,抽滤,得化合物Ⅰ;反应式如下:
;
其中,步骤1中所述化合物Ⅳ即2-(二乙胺基)-N, N-二乙基乙酰胺与氧化剂投料摩尔比为1.0:1.1~1.3;
步骤1中所述氧化剂为过氧化叔丁醇、过硫酸氢钾复合盐、过硼酸钠中的一种;
步骤1中所述控温反应温度为30~50℃;
步骤2中所述化合物Ⅲ即2-(二乙基氧基胺)-N, N-二乙基乙酰胺与化合物Ⅱ即2,6-二甲基苯胺投料摩尔比为1.0:1.0~1.3;
步骤2中所述反应温度为100℃~反应液达到回流状态的温度。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述反应溶剂为甲醇、水、乙醇中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤1中所述萃取溶剂为二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2中所述反应溶剂为甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤2中所述反应溶剂为甲苯。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910877526.0A CN112521315B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种利多卡因降解杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910877526.0A CN112521315B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种利多卡因降解杂质的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112521315A CN112521315A (zh) | 2021-03-19 |
CN112521315B true CN112521315B (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=74974746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910877526.0A Active CN112521315B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种利多卡因降解杂质的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112521315B (zh) |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1206206C (zh) * | 2002-07-11 | 2005-06-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 肝脏储备功能检测试剂碳核素标记的利多卡因 |
WO2005044233A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Corus Pharma | Formulations of n-oxide prodrugs of local anesthetics for the treatment of pulmonary inflammation associated with asthma, brochitis, and copd |
CN100522929C (zh) * | 2005-12-16 | 2009-08-05 | 浙江迪耳化工有限公司 | 苄基利多卡因卤化铵的生产方法 |
CN101905150B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-05-23 | 新疆大学 | 一种利多卡因分子印迹固相萃取柱的制备及其应用 |
CN103134869B (zh) * | 2013-01-23 | 2014-09-10 | 北京迈康斯德医药技术有限公司 | 高效液相质谱联用测定血浆中利多卡因的方法 |
CN105294477B (zh) * | 2015-11-04 | 2018-01-19 | 浙江汇能生物股份有限公司 | 一种盐酸利多卡因的制备方法 |
-
2019
- 2019-09-17 CN CN201910877526.0A patent/CN112521315B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112521315A (zh) | 2021-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111253273A (zh) | 一种不加额外碱的制备利多卡因中间体α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺和利多卡因的方法 | |
CN116171270A (zh) | (s)-4-氯-2-氨基丁酸盐酸盐及(s)-4-氯-2-氨基丁酸酯的制备方法 | |
CN107176929A (zh) | 一种高效制备高纯度1h‑戊唑醇的方法 | |
CN112521315B (zh) | 一种利多卡因降解杂质的制备方法 | |
CN111362886B (zh) | 一种泊沙康唑中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的制备方法 | |
CN107868033B (zh) | 一种苯丙氨酸类化合物的制备方法 | |
CN115260045A (zh) | 一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺 | |
CN114805049A (zh) | 一种10-氧代十九烷二酸的制备方法 | |
CN114702425A (zh) | (s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
CN114163380A (zh) | 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途 | |
JPH11228540A (ja) | 2−(4−ピリジル)エタンチオールの製造方法 | |
CN108424383B (zh) | 姜黄素烟酸酯的制备方法 | |
CN112961118A (zh) | 一种非布司他脱羧杂质的合成方法 | |
CN112759510A (zh) | 一种盐酸甲氧明降解杂质的制备方法 | |
CN113874351A (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
CN101654426B (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
JPS6025428B2 (ja) | 4‐(ヒドロキシメチル)イミダゾール化合物の製法 | |
CN115286504B (zh) | 一种合成(r)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法 | |
CN114524748B (zh) | 一种罗沙司他中间体和罗沙司他的制备方法 | |
CN111848423B (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
CN109020882A (zh) | 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法 | |
CN108546232A (zh) | 一种单取代或双取代苯甲酸酯类化合物的制备方法 | |
JPH01125370A (ja) | 7−クロル−キノリン−8−カルボン酸の製造方法 | |
CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |