JP5680054B2 - ジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤 - Google Patents

ジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤 Download PDF

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Description

発明の分野
本願発明は、ジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤、その医薬としての使用、および多発性硬化症および炎症障害、関節リウマチおよび癌などの他の疾患の治療のためのその使用に関する。
詳細には、本願発明は、式Ｉ：
Ｉ
［式中
Ｒ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＦ３、アシル、シアノ、Ｈｅｔ、テトラゾイル、スルホニルを示すか、あるいはＱが−Ｃ≡Ｃ−またはＨｅｔアリーレンであるか、またはＱがテトラ置換アリーレンである場合、Ｒ１はまたＣＯＮ（Ｒ３）２またはＣＯＮＨＡを示し；
Ｒ２はＨ、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ−Ａ、Ａｒを示し；
ＲａはＡｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、Ｓ（Ｏ）２Ａｒ、Ｓ（Ｏ）Ａｒ、−Ｓ−Ａｒ、ＯＣＦ３を示し；
ＹはＣＲｆまたはＮを示し；
Ｘ１、Ｘ２は、各々独立して、相互にＣＲｃＲｄ、ＮＲｃ、ＮＲｄを示し、ＹがＣＲｆである場合、ＯまたはＳでもある；ただし、Ｘ１およびＸ２の一つはＣＲｃＲｄまたはＮＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは一緒になって化学結合を表し；
ＹがＣＲｆである場合、ＲｆおよびＲｅは一緒になって化学結合を表し；
ＹがＮである場合、Ｒｅと、Ｘ１の定義にあるＲｃは一緒になって化学結合を表し；および
Ｒｂと、Ｘ２の定義にあるＲｃは一緒になって化学結合を表し；
ＲｄはＨ、Ａ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨを示し；
Ｑは基−Ｃ≡Ｃ−、アリーレン、Ｈｅｔアリーレンまたは基：
を示し；
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
Ａは炭素数１〜１２の分岐または直鎖アルキルであり、ここで１個または複数の、好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ３、ＣＮまたはＮ（Ｒ３）２で置き換えられていてもよく、かつ１個または複数の、好ましくは１ないし７個の隣接しないＣＨ２−基がＯまたはＳで、および／または−ＣＨ=ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基で置き換えられていてもよく、あるいは３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し；
Ａｒは６〜１４個の炭素原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環を示し、置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されていてもよく；
アリーレンは、６〜１４個の炭素原子を有する二価の単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環を示し、置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔアリーレンは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する二価の単環または二環の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、所望によりカルボキシで置換されていてもよいアルキル、または所望によりアシル、アルキルスルホニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＯＡ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍＨｅｔ、ＣＯＮＨＡまたはアルキルで置換されていてもよいＨｅｔ−アルキルより選択され；
ｎは０、１、２、３、４、５を示し；
および
ｍは０、１、２、３、４、５、６を意味する］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む化合物に関する。
式Ｉはまた、すべての互変異性体を包含する。好ましい互変異性体は、以下の式：
例えば、Ｘ１およびＸ２がＮＲｃまたはＮＲｄであり、ＲｄがＨであり、ＲｂおよびＲｃが結合を形成し、Ｒ１がＣＯＯＨであり、Ｒ２、Ｑ、Ｒａが上記したとおりであり、ＹがＣＲｆであって、Ｒｆが上記と同意義である、で示される。
さらに詳しくは、本願発明は、式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質の医薬としての、特に、多発性硬化症および炎症障害、関節リウマチおよび癌などの他の疾患を治療するための医薬としての使用に関する。
式Ｉおよび関連する式の化合物は、好ましくは、ジヒドロオロテート脱水素酵素（ＤＨＯＤＨまたはＤＨＯＤ）の阻害剤である。ＤＨＯＤＨは、デノボピリミジンヌクレオチド経路における第４工程を触媒する蛋白である。（Greene et al. Biochem Pharmacol 1995、50：861-7；Davis J.P et al. FASEB J 1996、10（6）：Abst C23）。ＤＨＯＤＨは、フラビン補因子および電子受容体の助けにより、ＤＨＯ（ジヒドロオロテート）をオロテートに変換する工程である、その経路の酸化／還元反応だけを触媒する。
ジヒドロオロテート脱水素酵素の阻害剤は化学治療剤としてのより広い範囲の用途が見つかった。最初は、抗癌薬として調査された（Kensler et al. 1989 in：Design of Enzyme Inhibitors as Drugs；Sandler、M., and Smith, H. J. Eds.、pp 379-401 Oxford Univ Press、Oxford England；Cody et al. Am. J. Clin. Oncol. 16、526-528（1993））。
ＤＨＯＤＨ阻害剤の一例として、キノリン誘導体、ブレキナル（Brequinar（６−フルオロ−２−（２’−フルオロ［１,１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メチル−４−キノリンカルボン酸））はＬ１２１０ネズミの白血病に対して抗癌活性を示す（Andreson LW. Et al. Cancer Commun. 1989；1（6）：381-7；Chen SF. et al. Cancer Res. 1986 Oct；46（10）：5014-9）。また、ブレキナルがウリジンヌクレオチドプールを組織特異的に調節することによりネズミ実験のコロン３８腫瘍において５−フルオロウラシル抗癌活性を強化することも明らかにされた（G Pizzorno et al. Cancer Res. 1992 Apr 1；52：1660-5）。
ＤＨＯＤＨ阻害剤はまた、熱帯熱マラリア原虫に関連する疾患の治療に有用な、抗生物質として、特にHelicobacter Pylori（Marcinkeviciene et al. Biochem Pharmacol. 2000、60、339；Haque, T. S. et al.、J. Med. Chem. 2002、45、4669-4678）に対する抗生物質として（Heikkila, T. et al. J Med Chem. 50：186-91（2007）；Heikkila, T. et al. Bioorg Med Chem Lett. 16：88-92（2006））、および抗真菌剤として（Gustafson, G. et al. Curr. Genet. 1996、30、159）示唆されている。
ＤＨＯＤＨ阻害剤はまた、ウイルス介在疾患の治療にも有用である（米国特許第６８４１５６１号参照）。
さらには、ＤＨＯＤＨの阻害は、移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬ならびに自己免疫疾患を治療するための有望な標的である（Kovarik, J. M. et al. Expert Opin. Emerg. Drugs 2003、8、47；Allison, A.C. Transplantation Proc.（1993）25（3）Suppl. 2、8-18）；Makowka, L.、Immunolog Rev.（1993）136、51-70；Davis J.P et al. Biochemistry 1996、35：1270-3）。
レフルノミド（Leflunomide）、周知のＤＨＯＤＨ阻害剤は、イソキサゾール類の合成した低分子量薬である（欧州特許第０５２７７３６号、特開平１９９３−５０６４２５、特開平１９９９−３２２７００、特開平１９９９−３４３２８５、米国特許第５４９４９１１号、米国特許第５５３２２５９号、ＷＯ１９９９１０１７７４８を参照のこと）。この薬物は現在市販されており、関節リウマチの治療に用いられ、炎症性腸疾患および慢性の同種移植の拒絶反応の治療における使用を評価している最中でもある。
レフルノミドは、インビボにおいて、完全には理解されていない機構を介して、抗炎症作用、抗増殖作用および免疫抑制作用を発揮する、その活性な代謝産物、テリフルノミド（Teriflunomide）に素早く変換される。テリフルノミドはインビボでの蛋白チロシンキナーゼの強力な阻害剤だけでなく、１００−１０００倍強力なＤＨＯＤＨの阻害剤である（Davis J.P et al. FASEB J 1996、10（6）：Abst C23；Davis J.P et al. Biochemistry 1996、35：1270-3）。
もう一つ別の実験は脾臓コロニー形成ユニット（ＣＦＵ）の増殖を試験し、テリフルノミドが用量依存的にＣＦＵのサイクリングを阻害することを明らかにした（Milenkovic, P. et al. Exp Hematol 1995、23：Abst 121）。テリフルノミドの実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の行動的帰結に対する作用を雌のルイスラットにて評価し、該薬物が多発性硬化症において有用である可能性のあることを測定した。モルモットの脊髄およびフロイントアジュバントを接種した１０日後で、炎症および免疫細胞のクローン性増殖が既に起こっている場合に、テリフルノミドを３および１０ｍｇ／ｋｇで、またはデキサメタゾンを１ｍｇ／ｋｇで経口投与して処置を開始した。化合物は共に、疾患の発症において、および徴候の重篤度において顕著な遅れを惹起した（Styren, S.D. et al. Beneficial effects of Teriflunomide in experimental allergic encephalomyelitis. 34th Annu Meet Soc Neurosci（Oct 23-27、San Diego）2004、Abst 344.5）。
テリフルノミドは、多発性硬化症を再発した１７９名の患者のフェーズＩＩ実験にて試験された。この薬物を一日に一回３６９週間経口処置（７および１４ｍｇ）すると、プラセボと比べて独特な活性病変の数の減少がもたらされた（Li, D.K.B. et al. Multiple Scler 2004、10（Suppl. 2）：Abst p.685）。
自己免疫および関連疾患を発症した患者の多くは、係る疾患を治療することのできる新規な薬物を必要とした。全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、およびクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病、アトピー性皮膚炎および喘息などの他の障害を含め、多種の自己免疫および慢性炎症性疾患においてさらに有用である免疫抑制剤に対する極めて重要な要求が今なお存在する。それらはまた、単独での、または当該分野にて周知の古典的な抗腫瘍性化合物と組み合わせた、癌、リンパ腫および白血病を治療するための化学治療法の一部としても有用である。
本願発明の主たる目的は、ジヒドロオロテート脱水素酵素の阻害剤である、新規な式Ｉおよび関連する式の化合物を提供することである。特に、本願発明は、ＤＨＯＤＨを阻害する新規な化合物に、該化合物の製法およびそれを含有する医薬組成物に、およびその疾患の治療および予防における使用、特にＤＨＯＤＨの阻害にて利点のある疾患における使用に言及する。式Ｉおよび関連する式の化合物は、限定されるものではないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、およびクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病、アトピー性皮膚炎および喘息などの他の障害を含む、自己免疫および慢性炎症性疾患を治療および／または予防するのに有用であり得る。式Ｉおよび関連する式の化合物はまた、単独での、または当該分野にて周知の古典的な抗腫瘍性化合物と組み合わせた、癌、リンパ腫および白血病を治療するための化学治療法の一部としても有用である。
さらに詳細には、本願発明は、多発性硬化症および関連疾患、関節リウマチおよび移植片拒絶反応を治療するための、式Ｉおよび関連する式の化合物に関する。
本願発明はさらには、フィンゴリモド（Fingolimod）；シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはその免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；リフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾン（sodique）；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルハイドレート（chlorhydrate）；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾン（sodique）；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロルハイドレート；エピルビシンクロルハイドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトゾン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲミシタビンクロルハイドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ＣＤ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン；プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタンスルホ安息香酸プレドニゾロン（sodique）；リン酸プレドニゾロン（sodique）；プレドニゾン；プレドニリデン；リファムピシン；リファムピシン（sodique）；タクロリムス；タリドミド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；ジ酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサアセトニド；免疫抑制性モノクローナル抗体、例、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそのリガンド；あるいは他の免疫調節性化合物、例、ＣＴＬＡ４１ｇまたは他の接着分子阻害剤、例、ｍＡｂまたは低分子量阻害剤（セレクチン類似体およびＶＬＡ−４類似体を含む）と組み合わせた、使用に関する。好ましい組成物は、式Ｉの化合物と、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンまたはフィンゴリモドとを含む。
式Ｉおよび関連する式のジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤は、以下の一般方法および操作を用いて、容易に入手可能な出発物質より製造され得る。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が示されており、特記しない限り、他の実験条件もまた使用され得る。最適な反応条件は、使用される個々の反応体または溶媒で変化するが、かかる条件は、慣用的な最適化操作を用いて、当業者により決定され得る。
次の略語は、各々、以下の定義に言及する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリリットル）、ミリモル（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮまたはＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２,２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフタレン、ＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾイル）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（電子噴射イオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルtert−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２、３、６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＰＡ（ポリリン酸）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＱの特性に応じて、異なる合成方法を式Ｉおよび関連する式の化合物の合成に選択してもよい。以下の合成経路に記載の工程にて、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＱは明細書にて上記したとおりである。
一般に、本願発明の式Ｉおよび関連する式のジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤は、入手が容易な出発物質より調製され得る。かかる出発物質が市販されていない場合には、標準的な合成方法により調製されてもよい。以下の一般方法および後記する実施例に記載の操作を用いて式Ｉおよび関連する式の化合物を製造することができる。
式Ｉおよび関連する式の化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＱが上記したとおりであり、以下の反応経路に示される化合物は、本願発明の目的でもある。
反応経路１において、式（Ａ）のアリール−１,２−ジアミンと式（Ｂ）の酸とのカップリングは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下、あるいは対応する酸塩化物（式（Ｂ）の酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化剤とから調製される）より達成され、式（Ｃ）の化合物を形成する。化合物（Ｃ）は、反応経路１に従って、例えば、ＡｃＯＨ中、還流下で環化され、Ｘ１およびＸ２がＮＲｃであり、ＮＲｄおよびＲｂおよびＲｃが一緒になって化学結合を表し、ＹがＣＲｆであり、ＲｆおよびＲｅが一緒になって結合を表す、対応する式Ｉの化合物が得られるであろう；
反応経路１
Ｘ１およびＸ２がＮＲｃ、ＮＲｄであり、ＹがＣＲｆであり、ＲｆおよびＲｅが一緒になって結合を形成し、ＲｂおよびＲｃが一緒になって化学結合を表し、Ｑが単結合を表す、式（Ｉ）の化合物の別の合成経路は、式（Ａ）のアリール−１,２−ジアミンと、式（Ｇ）のアルデヒドとを反応させ、中間体（Ｈ）を形成し、それを酸素などの酸化剤の存在下で酸化させ、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮＲｃであり、ＲｂとＲｃが一緒になって化学結合を表し、ＹがＣＲｆであり、ＲｆおよびＲｅが一緒になって結合を形成する、式Ｉの化合物の場合には、２−アミノ−フェノール誘導体（Ｄ）が、ＤＣＭなどの溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、対応する酸（Ｂ）より誘導される塩化アシル（Ｂ’）と反応するであろう。化合物（Ｊ）は、反応経路２に従って、例えば、ＰＰＡの存在下、適当な溶媒中で環化され、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＮＲｄである、式Ｉの対応する化合物を付与するであろう。
反応経路２
Ｘ１がＮＲｄであり、Ｘ２がＣＲｃＲｄであり、ＲｂとＲｃが一緒になって化学結合を表し、ＹがＣＲｆであり、ＲｆとＲｅが一緒になって結合を形成する、式Ｉの化合物の場合には、反応経路３に従って、ヨードアニリン（Ｅ）が、ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのパラジウム触媒、ＴＨＦなどの極性溶媒および適当な塩基の存在下で、エチニル誘導体（Ｆ）と反応し、Ｘ１がＮＲｄであり、Ｘ２がＣＨである、式Ｉの対応する化合物を付与するであろう。
反応経路３
Naoyuki Suzuki, et al. Chem. Pharm. Bull.、Vol. 51、1170-1173（2003）、またはYashuhara et al. J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1、1999、529-534に記載されるように、別の反応条件を用いることができる。
上記した一般的な反応方法が式Ｉおよび関連する式の化合物を得るのに適さない場合、当業者に既知の適当な製法が使用されるべきである。
本願発明の化合物の医薬上許容されるカチオン塩は、該酸を適当な塩基と、通常１当量で、共溶媒中で反応させることで容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、アルギニンおよびトロメタミンである。濃縮乾固させるか、非極性溶媒を添加することで塩が単離される。ある場合には、所望の塩が沈殿する溶媒を用いて、該酸の溶液をカチオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、シュウ酸マグネシウム）の溶液と混合することで塩が調製され得、さもなければ濃縮し、非極性溶媒を添加することで塩が単離され得る。
さらなる一般的な方法によれば、式Ｉおよび関連する式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｂ’）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｊ）の化合物は、当業者に周知の適当な相互変換技法を用いて、別の式Ｉおよび関連する式の化合物に変換され得る。
一般に、式Ｉおよび関連する式の個々の化合物についての合成経路は、各分子の特定の置換基によって変化し、必要な中間体の入手の容易性に依存する；当業者はかかる要因も考慮するであろう。
本願発明の化合物は、適当な溶媒を蒸発させ結晶化させることで、溶媒分子が結合して単離され得る。塩基性中心を有する式Ｉおよび関連する式の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、慣用的手段により調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、ニートな状態で、または適当な溶液にて、適切な酸と反応させ、得られた塩を濾過または反応溶媒を真空下で蒸発させることで単離してもよい。医薬上許容される塩基付加塩は、酸中心を有する式Ｉおよび関連する式の化合物の溶液を、適当な塩基と反応させることで同様の方法にて得られてもよい。両方の型の塩が形成されてもよく、あるいはイオン交換樹脂技法を用いて相互変換されてもよい。
使用する条件に応じて、反応時間は、一般に、２，３分から１４日間の間にあり、反応温度は約−３０℃と１４０℃、通常−１０℃と９０℃、特に約０℃と約７０℃の間にある。
式Ｉまたは関連する式の化合物は、さらには、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処置することでその官能性誘導体の一つから式Ｉの化合物を遊離させることにより得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解を行うための好ましい出発物質は、式Ｉおよび関連する式に適合する物質であるが、１または複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を有する、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持する、特にＲ’−Ｎ基を担持する物質であり、ここでＲ’はＨＮ基の代わりにアミノ保護基をいい、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する物質、例えば式Ｉに適合する物質であるが、−ＣＯＯＲ”基を担持し、ここでＲ”は−ＣＯＯＨ基の代わりにヒドロキシル保護基をいう、物質である。
同一または異なる複数の保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が相互に異なる場合、それらの基は多くの場合に選択的に切断され得る。
「アミノ保護基」なる語は、一般的な語にて知られており、化学反応からアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中のどこであっても所望の化学反応がなされた後の除去が容易である基に関する。そのような基の典型例が、特に、置換されていないか、または置換されているアシル、アリール、アルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または一連の反応）後に除去されるため、その型および大きさは重要ではないが、炭素数１−２０、特に１−８の基が好ましい。「アシル」基なる語は、最も広い意味で、当該方法と関連していると理解されるべきである。該基は、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸より誘導されるアシル基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニル基を包含する。そのようなアシル基の例が、アセチル、プロピノイルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；およびＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ−保護基はＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
同様に「ヒドロキシル保護基」は一般的な語にて知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに適するが、分子中のどこであっても所望の化学反応がなされた後の除去が容易である基に関する。そのような基の典型例が、上記の、置換されていないか、または置換されているアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにはまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基は再び所望の化学反応または一連の反応の後に除去されるため、ヒドロキシル保護基の特性および大きさは重要ではない；炭素数１−２０、特に１−１０の基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、tert−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert−ブチルが特に好ましい。
式Ｉおよび関連する式の化合物は、用いられる保護基に応じて、例えば強酸、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、その官能性誘導体より遊離されるが、塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機酸、あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いることもできる。付加的な不活性溶媒の存在も可能であるが、常に必要であるわけではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、例えば、酢酸などの有機カルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールおよび水である。上記した溶媒の混合液もまた適当である。ＴＦＡはさらに溶媒を加えることなく過剰に用いられることが好ましく、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸が９：１の割合の混合液の形態にて使用されるのが好ましい。切断を行う反応温度は、有利には、約０℃と約５０℃の間、好ましくは１５と３０℃（室温）の間である。
ＢＯＣ、ＯｂｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、ＴＦＡ／ジクロロメタンを用いて、またはジオキサン中約３ないし５Ｎ ＨＣｌを用いて１５−３０℃で切断されるのが好ましく、ＦＭＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤＭＦ中５ないし５０％溶液を用いて１５−３０℃で切断され得る。
水素化分解により除去され得る保護基（例えば、そのオキサジアゾール誘導体からアミジノ基を遊離させるための、ＣＢＺ、ベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体に担持されているパラジウムなどの貴金属）の存在下で水素を処理することで切断され得る。ここで、適当な溶媒は、上記した溶媒、特に、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃と１００℃の間の温度で、かつ約１バールと２００バールの圧力で、好ましくは２０−３０℃で、１−１０バールでなされる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中５−１０％Ｐｄ／Ｃで達成され、あるいはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃでギ酸アンモニウム（水素の代わり）を２０−３０℃で用いて上手くいく。
適当な不活性溶媒の例が、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル； エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは該溶媒の混合液である。
エステルは、例えば、酢酸を用いるか、またはＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ／水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサンを用い、０℃と１００℃の間の温度で鹸化され得る。
遊離アミノ基は、さらには、酸塩化物または無水物を用いて常套手段にてアシル化され得るか、または非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化され得るか、あるいはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃と＋３０℃の間の温度で反応され得る。
明細書を通して、脱離基なる語は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性を修飾したＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは炭素数１−６のアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または炭素数６−１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）をいう。
典型的なアシル化反応においてカルボキシル基を活性化するこの型の基は、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的文献）に記載されている。
活性化エステルは、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加して系内にて形成されるのが有利である。
式Ｉおよび関連する式はまた、これらの化合物の光学活性な形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、ジアステレオマーならびにその水和物および溶媒和物を包含する。該化合物の「溶媒和物」は、その相互の引力により形成される、不活性溶媒の化合物上への付加物を意味するように用いられる。溶媒和物は、例えば、モノ−またはジ−水和物またはアルコール和物である。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、例えば、式Ｉの化合物の塩、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するのに用いられる。
「プロドラッグ誘導体」なる語は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、体内で速やかに切断されて活性な化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味するのに用いられる。以後、式Ｉの化合物の「プロドラッグ」は、インビボにて迅速に変形されて、例えば血中で加水分解により、式Ｉの親化合物を生成する、誘導性化合物をいうのが好ましい。T. HiguchiおよびV. Stellaは、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society（1975）にてプロドラッグの概念を徹底的に議論している。カルボキシル基を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例が「Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press：New York（1987）の１４−２１頁にて見ることができる。これらの文献および本願明細書を通して引用される他の文献は、出典明示により本願明細書の一部とされるものである。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115、61-67（1995）に記載されるように、本願発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を包含する。
式Ｉおよび関連する式はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーを、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合で含む混合物を包含する。
これらは立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
とりわけ、式Ｉの好ましい実施態様は、式ＩＩおよびＩＩＩ：

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎは上記と同意義である］
で示される化合物である。
以下の群Ｉ１ないしＩ１９２から選択される本願発明の化合物：











別に、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がＣＯＮＨＡであり、ＲａがＡまたは−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒであり、Ｑが単結合であり、ここでＡは炭素数１−１２の分岐または直鎖アルキルを示し、ここで１または複数の、好ましくは１ないし７個のＨ−原子はＨａｌ、ＯＲ３、ＣＮまたはＮ（Ｒ３）２と置き換えられていてもよく、ここで１または複数の、好ましくは１ないし７個の隣接しないＣＨ２基はＯ、ＮＲ３またはＳと、および／または−ＣＨ=ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基と置き換えられていてもよく、あるいは３ないし７個の環炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示す、化合物を提供する。
上記および下記の、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ａ、Ｈｅｔ、Ａｒなどのすべての基は、特記しない限り、式Ｉの記載と同意義である。
一般に、式Ｉの化合物がより好ましく、該化合物はより好ましい置換基を有する。
Ｘ１は、好ましくは、ＮＲｃ、ＮＲｄまたはＯを示し、特にＮＲｃを示す。
Ｘ２は、好ましくは、ＮＲｃ、ＮＲｄまたはＣＲｃＲｄを示す。
好ましい実施態様において、Ｘ１またはＸ２の一方はＮＲｃまたはＮＲｄを示す。
もう一つ別の好ましい実施態様において、Ｘ１およびＸ２は共にＮＲｃまたはＮＲｄを示す。
Ｒ１は、好ましくは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、Ａ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、Ｈｅｔ、ＣＯＮＨＡ、シアノ、アシルを示し、Ｒ１は、最も好ましくは、以下の基の一つを示す：
ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＯＲ３、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＭｅ、ＣＦ３、

を示し、ここで、Ｒ３は上記と同意義である
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ａ、アルキル、Ｈａｌ、Ｏ−アルキル、Ｏ−Ａ、特にＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示す。
Ｒｄは、好ましくは、Ｈ、Ａまたはアルキル、特にＨを示す。
Ｒａは、好ましくは、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−Ｈｅｔ、特にＡｒまたはＨｅｔを示す。
Ｒａは、より好ましくは、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリルを示す。
Ｒａは、最も好ましくは、フェニル、ピリジニルまたはピロールを示す。
Ｒａは、最も好ましくは、以下の基の一つを示す：
ここで、Ａ、Ｒ３、Ｒｄ、ｍおよびＨｅｔは上記と同意義である。
Ｑは、好ましくは、アリーレン、Ｈｅｔアリーレン、特にアリーレンまたはＨｅｔアリーレンを示す。
Ｑは、より好ましくは、フェニル、ピリジニル、チエニルまたはインドリルより誘導される二価の基を示す。
Ｑは、最も好ましくは、フェニルまたはピリジニルより誘導される二価の基を示す。
Ｑは、最も好ましくは、単結合、三重結合または以下の基の一つを示す：
基Ａは、とりわけ好ましくは、炭素数１、２、３、４、５または６のアルキルを示す。
アルキルは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにはまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピル、さらには好ましくは、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを示す。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレンまたはシクロヘプチルメチレンを示す。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらには分岐アルキレンを示す。
ペルフルオロアルキルは、好ましくは、ＣＦ３を示す。
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、好ましくは、ＦまたはＢｒを示す。
アルコキシは分岐または直鎖状であり、好ましくは、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３を示す。最も好ましくは、アルコキシはメトキシまたはエトキシである。
カルボキシは基−ＣＯＯＨを示す。
カルボキシアルキルは、エステル基、好ましくは、ＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔなどのアルキルエステルを示す。
スルホニルは基−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＡを示す。
アルキルスルホニルは、基−ＳＯ２−アルキル、好ましくは、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルを示す。
アシルは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは上記したＡ、Ａｒ、Ｈｅｔであり得る。好ましくは、アシルはアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）を示す。
アミノは、基−ＮＲＲ’’’を示し、ここでＲおよびＲ’’’ は、各々独立して、水素、アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｈｅｔ−アルキルまたはＡｒ−アルキルであり、ＲおよびＲ’’’は所望によりその結合する窒素原子と一緒になって３−８員のＨｅｔ環を形成することができる。
アミドは基−Ｃ（Ｏ）ｎＲＲ’’’をいい、ＲおよびＲ’’’は、各々独立して、水素、アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｈｅｔ−アルキルまたはＡｒ−アルキルであり、ＲおよびＲ’’’は所望によりその結合する窒素原子と一緒になって３−８員のＨｅｔ環を形成することができる。
Ａｒは、好ましくは、フェニルであり、置換されていなくても、Ｒ４および／またはＲ５から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
Ａｒは、とりわけ、好ましくは、以下の基を示す：

ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である。
さらに詳細には、Ａｒは以下の基の一つである：

ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義であり、好ましくは、Ｒ４はＨａｌであり、Ｒ５はＨａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルまたはＨである。
最も好ましくは、Ａｒは置換されていないか、または

である。
アリーレンは、好ましくは、Ａｒより誘導される二価の基、より好ましくは、フェニルを示し、それは置換されていなくても、Ｒ４および／またはＲ５より選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。
アリーレンは、とりわけ特に好ましくは、以下の基の一つを示す：

ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である。
より詳細には、アリーレンは、以下の基の一つである：

ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義であり、好ましくは、Ｒ４はＨａｌであり、Ｒ５はＨａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルまたはＨである。
Ｈｅｔは、好ましくは、１ないし３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、それは置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎより選択される基で置換されていてもよい。
Ｈｅｔは、より好ましくは、１ないし３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環式環を示し、それは置換されていなくても、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎより選択される基で置換されていてもよい。
Ｈｅｔは、好ましくは、６ないし１４員の環系であり、反対するものではなく、さらなる置換基、例えば、２− または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルを示し、さらには、好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または ５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、インダゾリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを示し、さらには、好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを示す。
複素環基もまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
かくして、Ｈｅｔはまた、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、 ２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサネイル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサンヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを示し、さらには、好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２,３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらには、好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。
Ｈｅｔは、さらに詳細には、以下の基：

の一つを示す。
Ｈｅｔアリーレンは、好ましくは、上記したＨｅｔ基より誘導され、最も好ましくは、

ここで、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である；
である。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノ、好ましくは、ＣＯＯＨを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義である、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義である、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルである、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅである、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑが−ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−を示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり、；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑが−ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−を示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示し；ここでＡｒがフェニルまたはナフチルから選択され、Ｈｅｔがピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、モルホリノ、ピリジニル−２−オン、オキサゾリル、アゼパン−２−オンから選択され；上記したＡｒおよびＨｅｔが置換されていないか、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されており；ここでＲ４および／またはＲ５は、各々独立して、Ｈａｌ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、シアノから選択され；ｎが０、１、２、３、４、５を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑが−ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−を示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示し；ここでＡｒがフェニルまたはナフチルより選択され、Ｈｅｔがピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、モルホリノ、ピリジニル−２−オン、オキサゾリル、アゼパン−２−オンから選択され；ここで上記したＡｒおよびＨｅｔが置換されていないか、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎから選択される基で置換されており；ここでＲ４および／またはＲ５は、各々独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｍｅ、シアノから選択され；ｎが０、１、２、３、４、５を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＣＦ３、アシル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｈａｌ、アルキル、Ｏ−アルキルを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはアルキルであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示し；ここでＡｒがフェニルまたはナフチルより選択され、Ｈｅｔがピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、モルホリノ、ピリジニル−２−オン、オキサゾリル、アゼパン−２−オンより選択され；ここで上記したＡｒおよびＨｅｔが置換されていないか、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎより選択される基で置換されており；ここでＲ４および／またはＲ５は、各々独立して、Ｈａｌ、アルコキシ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アルキル、シアノより選択され；ｎが０、１、２、３、４、５を示す、化合物を提供する。
もう一つ別の具体的な実施態様において、本願発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ３、アセチル、シアノを示し；Ｒ２がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｍｅ、ＯＭｅを示し；Ｘ１およびＸ２が上記と同意義であり；ＲｄがＨまたはＭｅであり；Ｑがアリーレン、Ｈｅｔアリーレンを示し；ＲａがＡｒ、Ｏ−Ａｒ、Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、ＳＯ２Ａｒを示し；ｍが０、１、２を示し；ここで、Ａｒがフェニルまたはナフチルより選択され、Ｈｅｔがピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、モルホリノ、ピリジニル−２−オン、オキサゾリル、アゼパン−２−オンより選択され；ここで上記したＡｒおよびＨｅｔが置換されていないか、（Ｒ４）ｎおよび／または（Ｒ５）ｎより選択される基で置換されており；ここでＲ４および／またはＲ５が、各々独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｍｅ、シアノより選択され；ｎが０、１、２、３、４、５を示す、化合物を提供する。
極めて具体的な実施態様において、本願発明は、式ＩＩ：
ＩＩ
［式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４およびｎは、式Ｉの記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む化合物を提供する。
極めて具体的な好ましい実施態様において、本願発明は、式ＩＩａ：
ＩＩａ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ２、Ｒａ、Ｒ４は、式ＩＩの記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質を提供する。
極めて具体的な好ましい実施態様において、本願発明は、式：ＩＩｂ：
ＩＩｂ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｒａ、Ｒ４は、式ＩＩの記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質を提供する。
極めて具体的な実施態様において、本願発明は、式ＩＩＩ：
ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは式Ｉの記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質を提供する。
極めて具体的な実施態様において、本願発明は、式ＩＩＩａ：
ＩＩＩａ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎは式ＩＩＩの記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質を提供する。
極めて具体的な実施態様において、本願発明は、ＩＩＩｂ
ＩＩＩｂ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍは、式ＩＩＩの記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む物質を提供する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物およびそれらを調製するための出発物質はまた、付加的に、文献（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart）などの標準的な技術文献）に記載されるように、当該反応に既知のかつ適する反応条件下で、自体公知の方法により調製される。保護および脱保護の方法については、すべて、Philip J. Kocienski、in “Protecting Groups”、Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994およびTheodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”、Wiley Interscience、3rd Edition 1999を参照のこと。
本願発明において用いることのできる変形も自体公知であり、本願明細書において詳細に記載されているものではない。
要すれば、出発物質は、反応混合物より単離されるないが、さらに式Ｉの化合物に直ちに変換されるように、系内にて形成され得る。
式Ｉの化合物を調製するための出発化合物は一般に知られている。仮に新規であるとしても、自体公知の方法により調製され得る。
該反応は、好ましくは、不活性溶媒中で行われる。
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは該溶媒の混合液である。
従って、本願発明は、特に、上記した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ＲａおよびＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ａｒ、Ｈｅｔおよびアルキルが上記と同意義である、化合物の医薬としての使用に関する。
従って、本願発明は、特に、上記した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物であって、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、ＲａおよびＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ａｒ、Ｈｅｔおよびアルキルが上記と同意義であり、多発性硬化症および関連する障害の予防および／または治療のための医薬製剤を調製するための該化合物の使用に関する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物は、その最終の塩以外の形態にて使用され得る。他方にて、本願発明はまた、当該分野にて公知の操作により、種々の有機および無機酸および塩基より誘導され得る、これら化合物の、その医薬上許容される塩の形態における使用にも関する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物が、カルボキシル基などの酸性中心を含有する場合、その適当な塩の一つは、該化合物を適当な塩基と反応させ、対応する塩基付加塩を得ることで形成され得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；例えば、ナトリウムまたはカリウムメトキシドおよびナトリウムまたはカリウムプロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムまたはカリウムハライドなどのアルカリハライド；およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン、ベンザチミン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンなどの種々の有機塩基である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物のアンモニウム塩も同様にして包含される。塩基性中心を有する、特定の式Ｉおよび関連する式の化合物において、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬上許容される有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸およびその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等、およびエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナートなどのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、および他の有機酸、および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等などのその対応する塩で処置することにより形成され得る。したがって、式Ｉおよび関連する式の化合物の医薬上許容される酸付加塩は以下の塩：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、ブロミド、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、カプリル酸塩、クロリド、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸（粘液酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨーダイド、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸粘、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、これに限定されるものではない。両方の型の塩が形成されてもよく、あるいは好ましくはイオン交換樹脂法を用いて相互変換されてもよい。
さらには、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩を含むが、これに限定されるものではない。上記した塩のうち、好ましいものは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬上許容される非毒性の有機塩基より誘導される式Ｉの化合物の塩は、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンも含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）を包含するが、これらに限定されない。
塩基性窒素含有基を含む、本願発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルサルフェート、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミルサルフェート；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨーダイド；およびアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライド、例えば、ベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドなどの剤を用いて第四級化され得る。式Ｉの水溶性および脂溶性化合物は共にかかる塩を用いて調製され得る。
医薬としての上記した塩は、好ましくは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これに限定されるものではない。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させ、塩の形成を慣用的方法にて生じさせることで調製される。遊離塩基は、該塩を塩基と接触させ、その遊離塩基を慣用的方法にて単離することで再生され得る。遊離塩基の形態は、極性溶媒での溶解度などの特定の物理特性に関して、ある点でその対応する塩の形態とは異なる。しかしながら、本願発明の目的として、該塩は他の点でその個々の遊離塩基の形態に相当する。
上記したように、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を慣用的方法にて生じさせることで調製される。遊離酸は、該塩を酸と接触させ、その遊離酸を慣用的方法にて単離することで再生され得る。遊離酸の形態は、極性溶媒での溶解度などの特定の物理特性に関して、ある点でその対応する塩の形態とは異なる。しかしながら、本願発明の目的として、該塩は他の点でその個々の遊離酸の形態に相当する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物が、この型の医薬上許容される塩の形成能を有する１個以上の基を含有する場合、式Ｉはまた複数の塩を包含する。典型的な塩の形態は、例えば、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩化水素を包含するが、これに限定されるものではない。
上記した点に関して、本願明細書における「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物の特に一の形態の塩が最初に用いた遊離形態の活性成分または他の塩の形態の活性成分と比べて活性成分として薬物動態特性の改善を示す場合、その一の形態の塩も意図的に活性成分に含まれると理解され得る。医薬上許容される塩の形態の活性成分はまた、従来なかった所望の薬物動態特性を有し、体内での薬効に関して、この活性成分の薬力学的作用に対して正の影響を及ぼすことさえ可能な、活性成分を初めて提供しうる。
その分子構造に起因して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物はキラルであり得、したがって、種々のエナンチオマーの形態にて存在しうる。かくして、ラセミ体または光学活性な形態にて存在しうる。
本願発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬理活性は異なるかもしれないため、そのエナンチオマーを用いることが望ましい。これらのケースにおいて、最終生成物またはその中間体は当該分野における当業者に公知の化学的または物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離され、合成においてそれ自体を利用することさえできる。
ラセミアミンの場合には、それを光学活性な分割剤と反応させることでその混合物よりジアステレオマーが形成される。適当な分割剤の例が、酒石酸、、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）のＲおよびＳ形態、または種々の光学活性なカンフルスルホン酸などの光学活性な分割剤である。光学活性分割剤（例えば、シリカゲル上に固定された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルロースアセテートまたは他の炭水化物の誘導体またはキラル誘導性メタクリレートポリマー）を用いてのクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割も有利である。このことを目的とする適当な溶出剤は、水性またはアルコール性溶媒混合液、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの、例えば８２：１５：３の割合での混合物である。
本願発明は、さらには、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物を、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくはクラドリビンまたはインターフェロン、例えばペグ化または非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンベータなどの他の共剤等の、多発性硬化症の治療に用いられる医薬の活性成分と組み合わせて、および／または血管の機能を改善する化合物と、あるいは免疫抑制剤、例えば、フィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性アナログ、例、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；リフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾン（sodique）；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルハイドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾン（sodique）；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロルハイドレート；エピルビシンクロルハイドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトゾン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲミシタビンクロルハイドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ＣＤ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン；プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタンスルホ安息香酸プレドニゾロン（sodique）；リン酸プレドニゾロン（sodique）；プレドニゾン；プレドニリデン；リファムピシン；リファムピシン（sodique）；タクロリムス；タリドミド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；ジ酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサアセトニド；免疫抑制性モノクローナル抗体、例、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそのリガンド；あるいは他の免疫調節性化合物、例、ＣＴＬＡ４１ｇまたは他の接着分子阻害剤、例、ｍＡｂまたは低分子量阻害剤（セレクチン類似体およびＶＬＡ−４類似体を含む）と組み合わせた、使用に関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンまたはフィンゴリモドとの組み合わせである。これらの、インターフェロンベータなどのさらなる医薬は、例えば、皮下、筋肉内または経口経路により同時にまたは連続的に投与されてもよい。
本願発明はさらには、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物の、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分、好ましくは癌の治療に使用される医薬と組み合わせた使用であって、その抗腫瘍性化合物が当業者に周知の化合物より選択される、使用に関する。
これらの組成物はヒトまたは動物用医薬の医薬成分として用いられ得る。
医薬組成物は、活性成分を投与単位当たりに所定量にて含む、投与単位の形態にて投与され得る。かかる単位は、治療する疾患症状、投与方法、患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、０.５ｍｇないし１ｇ、好ましくは、１ｍｇないし７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇないし１００ｍｇの本願発明の化合物を含み得、あるいは医薬製剤は投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態にて投与され得る。好ましい投与単位製剤は、上記した、一日用量または部分用量、あるいは活性成分の対応するフラクションを含む製剤である。さらには、この型の医薬組成物は、当業者に一般に知られている方法を用いて調製され得る。
医薬製剤は、所望のいずれか適当な方法、例えば、経口（頬側または舌下投与を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮投与を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内投与を含む）方法を介する投与に適合し得る。かかる製剤は、製薬の分野にて公知の方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせて調製され得る。
経口投与に適合される医薬製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤：散剤または顆粒；水性または非水性液の溶液または懸濁液；食用フォームまたはフォームフード；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの別々の単位として投与され得る。
かくして、例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合には、活性成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水等の、経口用で非毒性の医薬上許容される不活性賦形剤と組み合わされうる。散剤は、該化合物を適当な細かな大きさに粉砕し、それを同様に粉砕された医薬賦形剤、例えば澱粉またはマンニトールなどの食用炭水化物と混合することにより調製される。フレーバー、保存剤、分散剤および色素も同様に存在してもよい。
カプセルは、上記の粉末の混合物を調製し、成型したゼラチンカプセル殻の中に充填することで製造される。例えば、高い分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールなどの滑剤または滑沢剤を充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。カプセルを摂取した後の薬物の利用度を改善するために、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も同様に添加可能である。
加えて、所望により、または要すれば、適当な結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに染料も同様に、混合物に配合され得る。適当な結合剤は、澱粉、ゼラチン、例えばグルコース、ベータラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造される甘味剤、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの剤形にて使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を造粒または乾式圧縮に供し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、すべての混合物を圧縮し、錠剤を得ることにより処方される。粉末混合物は、適当な方法にて粉砕された化合物を上記した希釈剤または基剤と、所望により、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤と、例えばパラフィンなどの溶解抑制剤と、例えば第四級塩などの吸収促進剤と、および／または、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウムなどの吸着剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、それを、例えば、シロップ、澱粉ペースト、アラビアガム粘液またはセルロースもしくはポリマー材の溶液などの結合剤で湿潤させ、それをシーブを介して圧縮することにより造粒され得る。造粒に対する別の方法として、粉末混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを壊して顆粒を形成させることもできる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加して潤滑化され、鋳型にくっつくことが防止され得る。ついで、滑沢剤を添加した混合物を圧縮して錠剤を得る。活性成分はまた易流動性内部成分と合わせ、ついで直ぐに圧縮して、造粒または乾式圧縮行程を行うことなく、錠剤を得ることもできる。透明または混濁した、セラックシーリング層、糖またはポリマー材料の層あるいはワックスのグロス層からなる保護層があってもよい。これらのコーティングに染料を加え、異なる剤形を識別することもできる。
例えば、液剤、シロップ、およびエリキシルなどの経口液体は、所定量が予め特定された量の化合物を含むように、一の形態の剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適当なフレーバーと共に水溶液に溶かすことで調製され、その一方でエレキシルは非毒性のアルコール性ビヒクルを用いることで調製され得る。懸濁液は化合物を非毒性のビヒクルに分散させることで処方され得る。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビタールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えば、ペパーミントオイルなどのフレーバー添加剤あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味剤等も同様に添加され得る。
経口投与用の投与単位製剤は、所望により、マイクロカプセルにてカプセル化されてもよい。該製剤はまた、例えば、個々の材料をポリマー、ワックス等でコーティングまたは埋め込むことで放出が長期化または遅延化されるように調製され得る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体および他の活性成分はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体および他の活性成分はまた、モノクローナル抗体をその化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達され得る。化合物はまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合し得る。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。該化合物はさらには、医薬の放出を制御するの適する種々の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋またはヒドロゲルの両親媒性ブロック共重合体に結合されてもよい。
経皮投与に適する医薬製剤は、受容者の表皮と長期にわたって密接に接触するように単独でのプラスターとして投与され得る。かくして、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3（6）、318（1986）の一般用語に記載される、イオントフォレシスにより、プラスターより送達され得る。
局所投与に適する医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロジルまたは油として処方され得る。
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を処置する場合、製剤は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして塗布されるのが好ましい。軟膏として処方する場合には、活性成分はパラフィンまたは水混和性クリーム基剤のいずれかと一緒に利用され得る。また、活性成分を処方して水中油型クリーム基剤または油中水型基剤のクリームを得ることもできる。
眼への局所投与に適する医薬製剤は、活性成分を適当な担体、特に水性媒体に溶解または懸濁させた、点眼剤を包含する。
口腔での局所投与に適する医薬製剤は、ロゼンジ、パステルおよびマウスウォッシュを包含する。
経直腸投与に適する医薬製剤は、坐剤または浣腸の形態にて投与され得る。
担体物質が固体である経鼻投与に適する医薬製剤は、粒径が、例えば、２０−５００ミクロンの粗い粉末を含み、嗅ぎ薬を摂取する方法にて、すなわち、鼻の近くに保持された該粉末を含有する容器より鼻孔を通って速やかに吸入されるように投与される。液体を担体物質として用いる鼻腔用スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する製剤は、活性成分の水中または油中溶液を包含する。
吸入投与に適する医薬製剤は、細かい微粒子のダストまたはミストであり、種々の型の加圧式のエアロゾル分散器、噴霧器または吸入器により生成されうる。
膣投与に適する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として投与され得る。
非経口投与に適する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含み、それによって該製剤が治療されるべき受容者の血液と等張にされる、水性または非水性滅菌注射用液剤；および懸濁液媒体および増粘剤を含む、水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単回投与または複数回投与用容器、例えば、密封したアンプルまたはバイアルにて投与され、凍結乾燥した状態で貯蔵されている場合、その場合には、使用直前に、滅菌担体液体、例えば、注射用水の添加が必要となる。
レシピに従って調製される注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製され得る。
特に上記した構成要件に加えて、製剤はまた、特定の型の製剤に関して、当該分野にて一般的な他の剤を含んでもよく；すなわち、例えば、経口投与に適する製剤はフレーバー剤を含んでもよいことは言うまでもない。
一の態様において、本願発明は、式（Ｉ）または関連する式の化合物、ここでＲ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＣＦ３、アシル、シアノ、Ｈｅｔ、テトラゾイル、スルホニルであり；Ｒ２はＨ、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ−アルキル、Ａｒであり；ＲａはＨ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、 Ｏ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ｈｅｔ、Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、ＮＨ−Ａｒ、Ｓ（Ｏ）２Ａｒ、Ｓ（Ｏ）Ａｒ、−Ｓ−Ａｒ、ＯＣＦ３であり；Ｑは単結合、基−Ｃ≡Ｃ−、アリーレンまたはＨｅｔアリーレンである化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む、化合物の、医薬としての使用を提供する。
第二の態様において、本願発明は、式（Ｉ）または関連する式の化合物、あるいはその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む、化合物の、ジヒドロオロテート脱水素酵素の阻害、活性化、制御および／または調節が一の役割を果たす、疾患の治療および／または予防用の医薬の製造における、使用に関する。
第三の態様において、本願発明は、式（Ｉ）または関連する式の化合物、あるいはその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む、化合物の、ジヒドロオロテート脱水素酵素の関連する障害の治療および／または予防用の医薬の製造における、使用に関する。
第四の態様において、本願発明は、式（Ｉ）または関連する式の化合物の使用であって、ジヒドロオロテート脱水素酵素に関連する障害が自己免疫障害または免疫応答の過剰反応に付随する症状である、使用に関する。
第五の態様において、本願発明は、式（Ｉ）または関連する式の化合物、あるいはその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を含む、化合物の、免疫抑制性異常の治療および／または予防用医薬の製造における、使用に関する。
第六の態様において、本願発明は、第五の態様の使用であって、免疫抑制性異常が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病、および喘息からなる群より選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である、使用に関する。
第七の態様において、本願発明は、第六の態様の使用であって、免疫抑制性異常が骨髄または器官移植拒絶反応または対宿主移植片疾患である、使用に関する。
第八の態様において、本願発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、好ましくは、免疫抑制剤と組み合わせて含む、キットまたはセットに関する。また、該キットは、
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、そのあらゆる割合での混合物を包含する、化合物と、
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分と
の別々のパックからなる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物および他の活性成分の治療的に有効な量は、多くの、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する正確な病態、およびその重篤度、製剤の特性および投与方法を含む、要因に依存するものであり、最終的には、医師または獣医師が決定する。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、受容者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり、一日に付き、０.１ないし１００ｍｇの範囲にあり、特に典型的には１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲にある。すなわち、体重７０ｋｇの成体の実際の一日当たりの量は、通常、７０と７００ｍｇの間にあり、この量は一日の単一用量として、または通常、日用量の合計が同じであるように、一連の一日の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回）にて投与され得る。その塩または溶媒和物あるいは生理学的に機能的な誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量のフラクションとして決定され得る。
本願発明はさらには、ジヒドロオロテート脱水素酵素に関連する障害を患っている対象を治療する方法であって、該対象に有効量のＩ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物を投与することを含む、方法に関する。本願発明は、好ましくは、ジヒドロオロテート脱水素酵素に関連する障害が、免疫応答の過剰反応に付随する自己免疫障害または症状あるいは癌である、方法に関する。本願発明はさらには、免疫制御性異常を患っている対象を治療する方法であって、該対象に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂの化合物を、該免疫抑制性異常を治療するのに効果的な量にて投与することを含む、方法に関する。本願発明は、好ましくは、免疫抑制性異常が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病および喘息からなる群より選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である、方法に関する。本願発明はさらには、免疫抑制性異常が骨髄または器官移植拒絶反応または対宿主移植片疾患である、方法に関する。本願発明はさらには、免疫抑制性異常が、器官または組織の移植、移植によりもたらされた対宿主移植片疾患、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患および感染後糸球体腎炎、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に付随するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・コヤナギ・ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息、埃喘息、慢性喘息または常習性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によりもたらされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に付随する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、ポリ神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー氏病、赤芽球癆、再生不良性貧血、形成不全貧血、突発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周病、歯槽骨、セメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止あるいは発毛および／または育毛および養毛剤を付与することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存の際に生じる器官の虚血再灌流傷害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬または照射により惹起される大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物による中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、ガラス体瘢痕、角膜アルカリ焼、皮膚炎紅多形性斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、老化、発癌、癌転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出により惹起される疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、トキシンにより惹起される壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス肝炎ウイルス、非Ａ／非Ｂ型ウイルス肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、「慢性の急性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法作用の増進、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、パーキンソン病、外傷および慢性細菌感染からなる群より選択される、方法に関する。
式Ｉおよび関連する式の好ましい化合物は、ジヒドロオロテート脱水素酵素との結合について、約５μＭ未満の、好ましくは約１μＭ未満の、より好ましくは約０.０１０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
式Ｉおよび関連する式の化合物は、以下の一般的方法および操作を用いて、容易に入手可能な出発物質より調製され得る。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル数、溶媒等）が示されているが、特記しない限り、他の実験条件も用いられ得ることが判るであろう。最適な反応条件は使用される個々の反応体または溶媒で変化するが、かかる条件は慣用的な最適化操作を用いて当業者により決定され得る。
一般に、式Ｉおよび関連する式の個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基によって変化するし、必要とする中間体の入手の容易性でも変化する；かかる因子もまた当業者であれば認識するであろう。
本願発明の化合物は、適当な溶媒を蒸発させて結晶化させることで溶媒分子が結合した状態で単離され得る。塩基性中心を有する式Ｉおよび関連する式の化合物の医薬上許容される酸付加塩は通常の方法にて調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、純粋なまたは適当な溶液のいずれかの適当な酸で処置し、得られた塩を濾過するか、または反応溶媒を真空下で蒸発させることで単離する。医薬上許容される塩基付加塩は、酸性中心を有する式Ｉおよび関連する式の化合物の溶液を適当な塩基と反応させることにより、同様にして得られる。両方の型の塩は、イオン交換樹脂技法を用いて形成または相互変換され得る。
本願発明の化合物の命名はISIS/draw 2.5 SP1ソフトウェアを用いてなされた。
以下において実施例を用いて本願発明を説明するが、当該実施例は本願発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実施例
以下の実験的記載にて使用される市販の出発物質は、特記しない限り、AldrichまたはFlukaから購入した。
以下に記載の実施例にて提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳデータを以下のようにして得る。
ＨＰＬＣデータ：
方法Ａ：ＨＰＬＣカラム：XbridgeTM C8カラム ５０ｍｍ ｘ ４.６ｍｍ 流速２ｍＬ／分；Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡからＡＣＮ中０.０７％ＴＦＡまで８分にわたる勾配
方法Ｂ：ＨＰＬＣカラム：XbridgeTM C8カラム ５０ｍｍ ｘ ４.６ｍｍ 流速１ｍＬ／分；水性酢酸アンモニウム（１０μＭ、ｐＨ９）−ＡＣＮ ９５：５から０：１００まで８分にわたる勾配
方法Ｃ：ＨＰＬＣカラム：ATLANTIS C18 ７５×４.６ｍｍ ５Ｕ 流速０.８ｍＬ／分；Ａ−０.１％ＨＣＯＯＨ Ｂ−ＡＣＮ
方法Ｄ：ＨＰＬＣカラム：C18 BDS、５０ ｘ４.６ｍｍ、ＳＣ／３０７ 流速０.８ｍＬ／分；Ａ−０.１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ：流速−０.８ｍＬ／分
特記しない限り；
すべての方法のＵＶ検出（maxplot）：質量スペクトルデータ：ＬＣ／ＭＳ Waters ZMD（ＥＳＩ）；ＧＣ／ＭＳ：GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973
１Ｈ−ＮＭＲデータ：Bruker DPX-300MHz
分取性ＨＰＬＣ精製は、特記しない限り、カラム（登録商標）PrepMS C18 １０μｍ、５０ｘ３００ｍｍを備えたHPLC waters Prep LC 4000 Systemで行われる。ＨＰＬＣ精製はすべてＡＣＮ／Ｈ２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０.１％）の勾配で行われた。
実施例１：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド

抱水クローラル（２９ｇ、１７５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９.４ｇ、１０００ミリモル）および無水硫酸ナトリウム（２１ｇ、１４９ミリモル）の水（８００ｍＬ）中溶液を６５℃に加熱した。これに、２−ニトロアニリン（２０ｇ、１５０ミリモル）の２Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）中懸濁液を添加した。この混合物を同じ温度で一夜攪拌し、ついで室温に冷却した。沈殿生成物を濾過で集め、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物（２５ｇ）を黄色固体（８３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.６２（ｓ，１Ｈ）、１０.９４（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆１.２Ｈｚ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣ 純度：８５％
工程２：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン

２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１５ｇ、７２ミリモル）を予備加熱（９０℃）した濃硫酸（４５ｍＬ）の攪拌溶液に３０分間にわたって注意して少しづつ添加し、得られた混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌した。それをついで室温に冷却し、砕氷中に注ぎ、沈殿した生成物を濾過で集めた。集めた沈殿生成物を水で洗浄し、および真空オーブンにて乾燥させ、赤煉瓦色粉末を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆０.９Ｈｚ）、７.９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆０.９Ｈｚ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９３％
工程３：２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸

７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（９ｇ、４７ミリモル）の２Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、３０％過酸化水素（９ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。クエン酸飽和溶液を添加して該混合物を注意して酸性にした。固体沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、所定の生成物（６ｇ）を黄色固体（７０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｍ，２Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９８％
ＬＣＭＣ（−ｉｖｅモード）：９３％およびｍ／ｚ：１８１.９
工程４：２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル

２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（６ｇ、３３ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン気体のエーテル性溶液を、出発物質が完全に消費されるまで添加した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗固体を溶出液として５％酢酸エチル＆ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所定の生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３５（ｍ，３Ｈ）、８.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９９％
工程５：２,３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル

２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、１０ミリモル）のメタノール中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中懸濁液を添加し、水素バルーンを用いて８時間にわたって水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、所定の化合物（１.５ｇ）を褐色固体として得た（８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１＆１.２Ｈｚ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１＆１.２Ｈｚ）、６.３.８（ｍ，１Ｈ）、６.１９９（ｓ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
工程６：２−アミノ−３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
２,３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、１.２ミリモル）、ビフェニル安息香酸（２３８ｍｇ、１.２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.１４ｇ、３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.６ｍＬ、３.６ミリモル）を添加した。該混合物を外界温度で一夜攪拌し、水（５０ｍＬ）中に注いだ。沈殿固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥させて所定の化合物を得（３００ｍｇ、７２％）、それを精製することなく次の工程に直接使用した。
工程７：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.８６ミリモル）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＬＣでモニターしながら反応が完了するまで（２ないし３時間）、１３０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を除去し、固体残渣を溶出液としてクロロホルムおよびメタノールを用いてシリカゲルで精製し、所定の生成物９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.４３（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９８−７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.５５−７.３３（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
工程８：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０.５４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、５Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）溶液と一緒に１４時間還流した。ついでそれを室温に冷却し；ＴＨＦを減圧下で除去し、粘性のある集合体を得た。この残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸でｐＨを２に調整した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、所定の化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.０２−７.７６（ｍ，６Ｈ）、７.５６（ｔ，２Ｈ）、７.４４−７.３４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.３７％
実施例２：２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（ベンジルオキシ）安息香酸（Aldrichより購入）より出発する以外は実施例１に記載されるようにして実施例２の化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=１１.４Ｈｚ，Ｊ２=１１.１Ｈｚ）、７.５１−７.３５（ｍ，６Ｈ）、７.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.４４％
実施例３：２−（３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：３−フルオロ−３'−メトキシ−４−メチル−ビフェニル
トルエン（２２.７ｍＬ）および水（２２.７ｍＬ＋７.５ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸セシウム（３.３ｇ、１.０４ミリモル）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−メチル−ベンゼン（１.０ｇ、５.２ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（０.８ｇ、５.２ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０.２９４ｇ、０.２６ミリモル）の混合物を上記の脱気した水性トルエンに加え、得られた混合物を５時間還流した。反応が完了した後、それを冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（０.８５ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２.４（ｓ，３Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、６.９−７.４（ｍ，７Ｈ）
工程２：４−ブロモメチル−３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル
３−フルオロ−３'−メトキシ−４−メチル−ビフェニル（０.５ｇ、１.７ミリモル、１.０当量）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０.３ｇ、１.７ミリモル）を添加し、つづいて触媒量の過酸化ジベンゾイルを加えた。反応混合物にタングステンランプを３時間照射して還流させた。反応が完了した後、それを室温に冷却し、水で洗浄した。合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（０.４５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝３.９（ｓ，３Ｈ）、４.６（ｓ，２Ｈ）、６.９−７.４（ｍ，７Ｈ）
工程３：３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
４−ブロモメチル−３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル（０.４５ｇ、１.５ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１.７９ｇ、２１.３ミリモル）を添加し、ついで得られた混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、ブライン溶液でクエンチさせた。混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、合したエーテル層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をヘキサン中４％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝３.９（ｓ，３Ｈ）、６.９−７.４（ｍ，７Ｈ）、１０.４（ｓ，１Ｈ）
工程４：２−（３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２，３−ジアミノ安息香酸（０.１５ｇ、０.８２４ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を酢酸（０.５ｍＬ）を用いて酸性にした。この混合物に、３−フルオロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（０.２４６６ｇ、１.０６９５ミリモル）のメタノール中溶液を添加し、つづいて酢酸銅（０.１８３ｇ、０.９１９ミリモル）の水（４ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を激しく攪拌し、７０℃で５分間加熱し、ついで熱濾過した。沈殿物を水で洗浄し、濃ＨＣｌ（０.５ｍＬ）含有のエタノール（５ｍＬ）に溶かした。硫化ナトリウム（０.０８２ｇ、１.０５１２ミリモル）の水中溶液を添加した。２−３滴の濃ＨＣｌを添加して、反応混合物を酸性に保持した。反応混合物を熱濾過し、硫化銅を除去した。該溶液のｐＨを４に調整し、水で希釈した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーに付して得られた残渣を精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.８７−７.７６（ｍ，４Ｈ）、７.４７−７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８６.６０％
実施例４：２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（５ｇ、２９.７ミリモル）、抱水クローラル（５.５１ｇ、３３.３ミリモル）、硫酸ナトリウム（２１ｇ、１４８.８ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.６ｇ、９５.２ミリモル）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の水（１５０ｍＬ）中スラリーを２時間加熱した。反応が完了した後、固体が分離した。反応混合物をついで室温に冷却し、固体を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を灰白色固体（５ｇ、７０.４０％）として得、それを次の工程に直接使用した。.
工程２；５−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（５ｇ、２２ミリモル）を、濃Ｈ２ＳＯ４の熱溶液（２０ｍＬ、４倍容量）に６０℃で少しずつ添加した。添加終了後、温度を８０℃に上げ、その温度を１時間維持した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、分離して得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を赤煉瓦色固体として得、それを次の反応に直接使用した。
工程３：２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸
５−メトキシ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３ｇ、１３.５ミリモル）の水性２Ｎ ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）中スラリーに、３３％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。添加終了後、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いて０℃で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体として得、それを次の工程に直接使用した。.
工程４：２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸（２ｇ、９.４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、出発物質が完全に消費されるまでジアゾメタン気体の飽和エーテル性溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと添加した。真空下でエーテルを除去し、ヘキサン中５％酢酸エチルを用いて得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を黄色固体として得、それを次の反応に直接使用した。
工程５：２，３−ジアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４.４ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２ｇ、２０％）のメタノール中スラリーを水素バルーンで６時間水素添加した。反応が完了した後、該混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた残渣を溶出液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、表記化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝６.５６−６.５５（ｍ，１Ｈ）、６.４１−６.４０（ｍ，１Ｈ）、６.００−５.８０（ｂｓ，２Ｈ）、５.２０−４.８０（ｂｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
工程６：２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３−ジアミノ−５−メトキシ安息香酸メチルで出発する以外、実施例１の記載と同様にして、上記した表記化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.８（ｓ，１Ｈ）、８.３２− ８.１９（ｍ，２Ｈ）、７.８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=８.４Ｈｚ，Ｊ２=８.４Ｈｚ）、７.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.５７−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、６.８８−６.８１（ｍ，１Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.４０％
実施例５：２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
４−フルオロ−フェニルアミン（５ｇ、４５.０ミリモル）の水（１５０ｍＬ）中スラリーに、抱水クローラル（１１.２８ｇ、６７.５６ミリモル）、硫酸ナトリウム（３１.９７ｇ、２２５.２ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６.２１、９０.０ミリモル）、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、該反応混合物を８５℃に加熱した。その温度でさらに２時間攪拌した。反応が完了した後、固体が分離した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し（２−３回）、乾燥させて表記化合物を灰白色固体として得た。
工程２：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の６０℃での熱溶液に、（Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（５ｇ、２７.０ミリモル）を少しずつ添加した。添加終了後、温度を８０℃にまで上げ、１時間維持した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、表記化合物を赤煉瓦色固体として得た。
工程３：５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（２.５ｇ、１５.０ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.５ｍＬ）を−５ないし０℃で極めてゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体（３ｇ、９４.３０％）として得、それを次の工程に直接使用した。
工程４：２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸
５−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（３ｇ、１４.２ミリモル）の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中スラリーに、３３％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。添加終了後、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体（２ｇ、７０.１７％）として得た。
工程５：２−アミノ−５−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（２ｇ、０.００１モル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、出発物質が消費されるまで、ジアゾメタン気体の飽和エーテル性溶液（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を黄色固体として得（１.８ｇ、８４.１１％）、それを次の工程に直接使用した。
工程６：２,３−ジアミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１.８ｇ、８４.０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中スラリーを水素バルーンを用いて２時間水素添加した。反応が完了した後、該反応混合物をセライト床を通して濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.５４（ｍ，１Ｈ）、６.１３（ｓ，２Ｈ） ５.２１（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
工程７：２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３−ジアミノ−５−フルオロ安息香酸メチルから出発することを除いて、実施例１に記載されているようにして上記の表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１=８.７Ｈｚ Ｊ２=８.４Ｈｚ）、７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１=９.９Ｈｚ，Ｊ２=９.９Ｈｚ）、７.５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.３０％
実施例６：２−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
４−ブロモ−フェニルアミン（１０ｇ、５８.１３ミリモル）の水（２００ｍＬ）中スラリーに、抱水クローラル（１１.６５ｇ、６９.７６ミリモル）、硫酸ナトリウム（５０ｇ）、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（１２.８ｇ、１８６ミリモル）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。ついで、該反応混合物を８５℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。反応が完了した後、固体が分離した。混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し（２−３回）、乾燥させ、表記化合物を灰白色固体として得た（１２ｇ、８４.９％）。
工程２：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（４８ｍＬ）の６０℃での熱溶液に、（Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１２ｇ、４１.１ミリモル）を少しずつ添加した。添加終了後、温度を８０℃に上げ、その温度を１時間維持した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、乾燥させて表記化合物を赤煉瓦色固体として得た（１０ｇ、８９％）。
工程３：５− ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（５ｇ、２２.１ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（２２.５ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.４５ｍＬ）を−５ないし０℃で極めてゆっくりと添加した。該反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体として得（５.５ｇ、９１.８％）、それを次の工程で直接使用した。
工程４：２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸
５−ブロモ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（５.５ｇ、２０.３ミリモル）の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２３.２ｍＬ）中スラリーに、３３％過酸化水素水溶液（４.９６ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。添加終了後、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、該反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体として得た（５ｇ、９４.５％）。
工程５：２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ −３−ニトロ−安息香酸（５ｇ、１９.１５ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、出発物質が消費されるまで、ジアゾメタン気体の飽和エーテル性溶液（７５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を黄色固体として得（５ｇ、９４.３％）、それを次の工程で直接使用した。
工程６：２，３−ジアミノ−５−ブロモ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−ブロモ −３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５ｇ、１８.１８ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、塩化ニッケル（１０.８ｇ、４５.４ミリモル）を加え、０℃に冷却した。この冷却溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３.４５ｇ、９０ミリモル）を少しずつ添加した。添加後、該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を灰色固体として得た。
工程７：２−ビフェニル−４−イル−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３−ジアミノ−５−ブロモ安息香酸メチルから出発する以外、実施例１の記載と同様にして表記化合物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、７.９５−７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.５４−７.３４（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.６９％
実施例７＆８：２−ビフェニル−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸＆２−ビフェニル−４−イル−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸

実施例７および８を、以下の操作により実施例１より得る。
２−ビフェニル−４−イル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１.２７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中冷却溶液に、炭酸カリウム（８００ｍｇ、５.７９ミリモル）およびヨウ化メチル（０.２３５ｍＬ、３.７７ミリモル）を５℃でゆっくりと添加した。ついで、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。出発物質が完全に消費された後、ＤＭＦを真空下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付して直接精製して２種の化合物を単離し、１Ｈ−および３Ｈ−異性体のメチルエステルとして特徴付けられた。ＴＨＦ−水の混合液中、室温で８時間、水酸化リチウム（５Ｎ水溶液、１０ｍＬ）で加水分解することで、対応するカルボン酸を調製した。
実施例７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.０５（ｔ，３Ｈ） ７.９６−７.８６（ｍ，３Ｈ） ７.８２−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.４２（ｍ，４Ｈ）、４.１５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.０９％
実施例８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，５Ｈ）、７.８６−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.６０−７.３０（ｍ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９７.９７％
実施例９：２−（３−フェノキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フェノキシ安息香酸（文献、Snthetic communication 34（21）、3909-3914；2004に記載の方法に従って調製）より出発する以外、実施例１と同様にして実施例９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，１Ｈ） ７.２４−７.０８（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.１８％
実施例１０：２−（４−フェノキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フェノキシ安息香酸（Aldrichより購入）より出発する以外、実施例１の記載と同様にして、実施例１０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） ８.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.１３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.７９％
実施例１１：２−（３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３'−メトキシビフェニル−４−カルボン酸（文献、Chemical Communications（Cambridge、United Kingdom）、（5）、564-565；2004に記載の方法に従って調製）より出発する以外、実施例１の記載に従って、実施例１１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，２Ｈ）、７.７２−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.４６−７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.２５−６.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.２０％
実施例１２：２−（４'−メチル−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４'−メチルビフェニル−４−カルボン酸（文献、Tetrahedron 2008、64（35）、8164-8168に記載の方法に従って調製）より出発する以外、実施例１と同様にして、実施例１２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，２Ｈ）、７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，３Ｈ）、７.３３（ｄ，２Ｈ）、７.２４−７.１８（ｍ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.３４％
実施例１３：２−（４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸（文献、Tetrahedron Letters，46（34）、5751-5754；2005に記載の方法に従って調製）より出発する以外、実施例１の記載に従って、実施例１３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ１=１６.５Ｈｚ，Ｊ２=１５.６Ｈｚ）、７.８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６８−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.２０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.５１％
実施例１４：２−ビフェニル−４−イル−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド
抱水クローラル（３８ｇ、０.２２３モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１ｇ、０.５９４モル）および硫酸ナトリウム（４０ｇ、０.２８１モル）の水（８００ｍＬ）中溶液を９０℃に加熱した。この混合物に、ｐ−トルイジン（２０ｇ、０.１８６６モル）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物を灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.１５（ｓ，１Ｈ）、１０.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６（ｓ，１Ｈ）. ７.５６（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８.４）、７.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、２.２６（ｓ，３Ｈ）
工程２：５−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド（１４ｇ、０.００７８モル）を、予備加熱（６０℃）した濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍＬ）に、３０分間にわたって少しずつ添加した。添加した後 、該混合物をその温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、砕氷中に注いだ。沈殿物を濾過で集め、冷水で数回洗浄した。最後に、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物を赤煉瓦色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１０.９４（ｓ,１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.２）、７.３２（ｓ,１Ｈ） ６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１）、２.５１（ｓ，３Ｈ）
工程３：５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
発煙硝酸（１０ｍＬ）を５−メチル−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（２０ｇ、０.１２４モル）の濃Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中溶液に、−５℃で３０分間にわたって滴下した。該反応固体をさらに５−１０分間その温度で撹拌し、砕氷中に注いだ。沈殿物を濾過し、冷水で数回洗浄した。最後に、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物（６.５ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）
工程４：２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−安息香酸
５−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（６.５ｇ、０.０３１５モル）の２Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ） 中溶液を２０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６.５ｍＬ）を１５分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を室温にし、１２時間撹拌し、ついで水（７５ｍＬ）で希釈した。濃塩酸でｐＨを２に調整した。形成された沈殿物を濾過し、真空オーブンにて乾燥させ、５.３ｇの所定の生成物を黄色固体（８５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）.
工程５：２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−安息香酸（５ｇ、２４ミリモル）のメタノール＆エーテル（８：２、５０ｍＬ）の混合液中溶液に、新たに生成したエーテルに集めたジアゾメタン気体を、反応が完了するまで添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、４.５ｇ（８３％）の所定の生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝８.３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ,） ２.２９（ｓ，３Ｈ）
工程６：２,３−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−メチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５.５ｇ、２６ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を、カテコール上１０％パラジウム （１.５ｇ）の存在下、水素バルーンで１２時間水素添加した。該反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、所定の生成物を褐色固体として得た（４.５ｇ、９５％）。
２,３−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステルから出発する以外、実施例１の記載と同様にして実施例１４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８４−７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.５６−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｓ,１Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９７.７７％
実施例１５：２−（２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２'−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、J Med Chem 47（2）、335-374、2004に記載の方法に従って調製）から出発する以外、実施例１の記載と同様にして実施例１５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.８７−６.７７（ｍ，２Ｈ）、６.６７−６.６３（ｍ，１Ｈ）、６.５５−６.４３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.８５％
実施例１６：２−（４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸より出発する以外、実施例１の記載に従って、実施例１６を得る。
工程１：４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
トルエン（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（３.２ｇ、３０.４３ミリモル）、４−ブロモベンズアルデヒド（２.０ｇ、１０.６ミリモル）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２.８６ｇ、１３.９５ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０）（１.０ｇ、１.５６２ミリモル）の混合物を上記の脱気した水／トルエンの混合液に添加した。該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後、該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.２−８.０（ｍ，８Ｈ）、１０.０（ｓ，１Ｈ）
工程２：４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（０.９ｇ、３.３８ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジョーンズ（Jone’s）試薬を、反応が完了するまで０℃でゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.７ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.２−８.０（ｍ，８Ｈ）、１３.０（ｂｓ，１Ｈ）
工程３：２−（４'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.４８−７.４０（ｍ，３Ｈ）,７.２７−７.１９（ｍ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９２−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９８.９４％
実施例１７：２−（３'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３'−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、Journal of the Chemical Society、Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry（1972-1999）、（1）、35-7；1984に記載の方法に従って調製）より出発する以外、実施例１の記載に従って、実施例１７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ） ７.９６−７.８７（ｍ，３Ｈ） ７.６８−７.６５（ｍ，２Ｈ） ７.５７−７.２６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.４８％
実施例１８：２−（３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３'−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸より出発する以外、実施例１の記載に従って、実施例１８を得る。
工程１：３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
トルエン（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（１.９ｇ、１８.０９ミリモル）、４−ブロモベンズアルデヒド（０.７ｇ、３.７２ミリモル）、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２.８６ｇ、４.７８ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０）（０.９ｇ、０.７５ミリモル）の混合物を、上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に添加した。該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（０.８ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝ ７.２−８.０（ｍ，８Ｈ）、１０.０（ｓ，１Ｈ）
工程２：３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（０.８ｇ、３.０ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジョーンズ試薬を反応が完了するまで０℃でゆっくりと添加した。アセトンを完全に除去し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.７ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝ ７.４−８.２（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
工程３：２−（３'−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.４９−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.０１−６.８１（ｍ，４Ｈ）. ６.６１−６.５７（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９８.６４％
実施例１９：２−ビフェニル−４−イル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸
工程１：２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル
サリチル酸（１０ｇ、０.０７２モル） のメタノール（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２（１２.８ｇ、０.１モル）を滴下した。添加した後、該混合物を室温に加温し、１２時間加熱して還流した。反応が完了した後、該反応混合物を室温に冷却し、過剰なメタノールを減圧下で蒸発させ、２−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）を白色固体として得た（８１％）。２−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ、０.０５９モル）の氷酢酸（９０ｍＬ）中溶液を１５℃に冷却し、発煙硝酸（１１.２ｍＬ）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応が完了した際に、該反応混合物を砕氷中に注いだ。沈殿物を濾過で集め、冷水で数回洗浄し、ついで真空オーブンにて乾燥させ、所定の生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１２.０（ｓ，１Ｈ）、８.２−８.１（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ） ４.０１（ｓ，３Ｈ）
工程３：３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、０.０１０モル）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液をチャコール上１０％パラジウム（６００ｍｇ）の存在下にて７時間水素バルーンを用いて水素添加した。反応が完了した後、該反応混合物をセライト床を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、上記した所定の化合物（１.６ｇ、７２％）を灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１０.８８（ｓ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）
工程４：３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
４−ビフェニル安息香酸（１.５ｇ、２３ミリモル）、トリエチルアミン（６.２ｍＬ、４６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、４６ミリモル）を滴下し、その温度でさらに３時間撹拌を続けた。反応が完了した後、混合物を減圧下で濃縮し、４−ビフェニルベンゾイルクロリドを得、それを次の反応に直接使用した。
３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（７００ｍｇ、９.２ミリモル）およびピリジン（１３ｍＬ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中氷冷溶液に、ビフェニルベンゾイルクロリド（２.１ｇ、９.７ミリモル）のＤＣＭ中溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、別の２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で、つづいて水で洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させ、所定の生成物（３５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１１.４０（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.５１−７.４０（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）
工程５：２−ビフェニル−４−イル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸
３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０.２８ミリモル）をＰＰＡ（５００ｍｇ）に懸濁させ、１７０℃で４時間加熱した。該反応をＴＬＣでモニター観察した。反応が完了した後、粗混合物を室温に冷却し、氷水を添加した。５Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを５に調整し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗混合物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所定の生成物（３５ｍｇ）を淡桃色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１３.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ） ８.１０−７.９０（ｍ，４Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.５４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ） ７.４８−７.４４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８５.６４％
実施例２０：２−（２,６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,６−ジメトキシビフェニル−４−カルボン酸より出発する以外、実施例１に記載されるようにして実施例２０を得る。
工程１；２,６−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸セシウム（２.３ｇ、７.０７ミリモル）、４−ブロモ−３,５−ジメトキシ安息香酸メチル（２.０ｇ、７.２ミリモル）、フェニルボロン酸（１.２ｇ、９.９ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０）（１.０ｇ、０.８ミリモル）の混合物を上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に加えた。該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後 それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中８％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝３.８（ｓ，６Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ,）、７.３−７.８（ｍ，７Ｈ）
工程２：２,６−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
２,６−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０.９ｇ、３.３ミリモル）の１０％水性ＴＨＦ中溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５時間還流した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で完全に除去し、５０％ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させ、表記化合物（０.６ｇ、７０.５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３.８（ｓ，６Ｈ）、７.２−７.６（ｍ，７Ｈ）、１３.０（ｂｓ，１Ｈ）
工程３：２−（２,６−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.８０−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.２６（ｍ，５Ｈ）、３.８４（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.２３％
実施例２１：２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３,５,６−テトラフルオロビフェニル−４−カルボン酸より出発する以外、実施例１に記載されるようにして、実施例２１を得る。
工程１：４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸（２０ｇ、７３.４９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、出発物質が完全に消費されるまで、ジアゾメタン気体のエーテル性溶液を添加した。ついで、該反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗固体をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を無色結晶固体として得た（１８ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝４.０（ｓ，３Ｈ）
工程２：２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン（３７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物を窒素で３０分間脱気した。炭酸セシウム（１０２.６ｇ、３１５ミリモル）、４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル（３０.０ｇ、１０５ミリモル）、フェニル ボロン酸（１９.２６ｇ、１５７ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０）（１１.５ｇ、９.９ミリモル）の混合物を、上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（２６.５ｇ、８８.６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝４.０（ｓ，３Ｈ）、７.４−７.６（ｍ，５Ｈ）
工程３：２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、７０.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を４時間撹拌しながら還流した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。ついで、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１０℃に冷却し、５０％ ＨＣｌ水溶液で酸性にした。形成された沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて表記化合物を無色固体として得た（１７ｇ、８９.４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.６（ｓ，５Ｈ）
工程４：２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９５−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.４４−７.３９（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.９９％
実施例２２：２−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（３−チエニル）安息香酸（文献、Tetrahedron letters 42（38）、6683-6686；2001に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例２２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３..６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３７−７.９２（ｍ，６Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.６９（ｓ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８８.４２％
実施例２３：６−メチル−２−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（３−チエニル）安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例２３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８.４０−８.２０（ｍ，２Ｈ）、８.０５−７.８９（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，４Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.１７％
実施例２４：２−（３,２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（ＰＣＴ国際出願２００５００９９４１、２００５年２月５日に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例２４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.６８（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１=１９.８Ｈｚ，Ｊ２=１６.５Ｈｚ）、７.５３−７.３６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.４１％
実施例２５：２−（３,２'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例２５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１.８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.５５−７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=１３.８Ｈｚ，Ｊ２=１２.９Ｈｚ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.１６％
実施例２６：２−（２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２'−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、J Med Chem 47（2）、335-374、2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例２６を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６９−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=１２.９Ｈｚ，Ｊ２=１２.９Ｈｚ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.２４％
実施例２７：２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、Tetrahedron letter、46（24）、4255-4259、2005に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施２７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８８−７.７５（ｍ，５Ｈ）、７.５６−７.３５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.０３％
実施例２８：２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例２８を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.２７（ｍ，１Ｈ）、７.８３−７.２５（ｍ，４Ｈ）、７.５４−７.４４（ｍ，５Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９３.７０％
実施例２９：６−フルオロ−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、Tetrahedron letter、46（24）、4255-4259、2005に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例２９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｔ，１Ｈ）、７.８４−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.６３−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.４３（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.９０％
実施例３０：２−（３,２',４'−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３,４'−トリフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例３０を得る。
工程１：３,２’,４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
トルエン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（１.０４ｇ、９.８ミリモル）、２−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、４.９ミリモル）、２,４−ジフルオロ フェニルボロン酸（０.７８ｇ、４.９ミリモル）およびジクロロビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０.１８ｇ、０.２ミリモル）の混合物を、上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に添加した。該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中２％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.０（ｍ，２Ｈ）、７.５（ｍ，３Ｈ）、８.０（ｔ，１Ｈ）、１０.５（ｓ，１Ｈ）
工程２：３,２’,４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸：
３,２’,４’−トリフルオロ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（０.４５ｇ、１.９ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジョーンズ試薬を、反応が完了するまで、０℃でゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.４１０ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.２（ｍ，６Ｈ）、１３.０（ｂｓ，１Ｈ）
工程３：２−（３,２',４'−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.８０−７.５９（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、７.４７−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３０− ７.２４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９３.７８％
実施例３１：６−メチル−２−（３,２',４'−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３,４'−トリフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例３１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.０３（ｓ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.８８−６.７５（ｍ，３Ｈ）、６.３５−６.２８（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.５８％
実施例３２：２−（２',４'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（J Med Chem 47（2）、355-374；2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例３２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=１８.６Ｈｚ，Ｊ２=１８.０Ｈｚ）、７.８３−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.４９−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.２４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.９１％
実施例３３：２−（２',４'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',４'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例３３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.２０（s,１Ｈ）、７.０５−７.０２（ｍ，３Ｈ）、６.８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１=１５.６Ｈｚ，Ｊ２=１５Ｈｚ）、６.３７−６.３０（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.００％
実施例３４：６−フルオロ−２−（３,２',４'−トリフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３,４'−トリフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例３４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９８−６.７９（ｍ，４Ｈ）、６.３７−６.３０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.７３％
実施例３５：２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３−ジアミノ−５−クロロ安息香酸メチルから出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例３５を得る。
工程１：Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
４−クロロ−フェニルアミン（５ｇ、３９.３ミリモル） の水（１５０ｍＬ）中スラリーに、抱水クローラル（９.８６ｇ、５９.０５ミリモル）、硫酸ナトリウム（２７.９５ｇ、１９６.８ミリモル）、ヒドロキシルアミン 塩酸塩（５.４６ｇ、７８.７４ミリモル）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を８５℃に加熱した。それをその温度でさらに２時間撹拌した。反応が完了した後、固体が分離した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、水で洗浄し（２−３回）、乾燥させ、表記化合物を灰白色固体（５.５ｇ、７１.４２％）として得た。
工程２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）の６０℃での熱溶液に、Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（５.５ｇ、２７.０ミリモル）を少しずつ添加した。添加した後、温度を８０℃に上げ、１時間維持した。反応が完了した後、該反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿固体を分離し、濾過し、水で洗浄し（２−３回）、乾燥させ、表記化合物を赤煉瓦色固体として得た。
工程３； ５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（２.８ｇ、１５.４６ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１.５ｍＬ）を−５ないし０℃で極めてゆっくりと添加した。該反応混合物をその温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を砕氷上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体（３.２ｇ、９４.１１％）として得、それを次の工程で直接使用した。
工程４：２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−安息香酸
５−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３.２ｇ、１４.１５ミリモル）の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）中スラリーに、３３％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。添加した後、該反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２−３回）、真空下で乾燥させ、表記化合物を黄色固体（２ｇ、７０.１７％）として得た。
工程６：２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（２ｇ、１.０ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン気体の飽和エーテル性溶液（５０ｍＬ）を、すべての出発物質が消費されるまで、添加した。反応混合物を濃縮乾固させ、得られた残渣を溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を黄色固体として得（１.８ｇ、８４.１１％）、それを次の工程で直接使用した。
工程６：２，３−ジアミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−５−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１.８ｇ、８.４０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中スラリーを、水素バルーンを用いて２時間水素添加した。反応の終了後、該反応混合物をセライト床を介して濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、６.３５（ｓ，２Ｈ） ５.１９（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）
工程７：２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、７.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８１−７.７７（ｓ，３Ｈ）、７.５５−７.４０（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.３７％
実施例３６：６−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例３６を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１.３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.４５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.１１％
実施例３７：６−フルオロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例３７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１.８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１.０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.６７−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.３７−７.３４（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８８.９８％
実施例３８：２−ビフェニル−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
工程１：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド
２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（０.３５ｇ、１.１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０.２ｍＬ、１.６ミリモル）を加え、混合物を−５０℃に冷却した。ついで、クロロギ酸イソブチル（０.２２ｍＬ、１.６ミリモル）を滴下し、該反応混合物を−１０℃に加温し、２時間撹拌した。該反応混合物を再び−５０℃に冷却し、アンモニア気体を１０分間パージした。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。粗混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をヘキサンと共に撹拌し、形成した遊離固体を濾過し、乾燥させて表記化合物（０.２４ｇ、７０％）を得た。
工程２：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル
２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸アミド（０.２４ｇ、０.７６ミリモル）のピリジン（１０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０.１１ｇ、１.５３ミリモル）を加えた。該反応混合物を−３０℃に冷却し、オキシ塩化リン（０.３ｍＬ、３.１ミリモル）を滴下した。ついで、該反応混合物を−１０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。該反応混合物を濃縮乾固させ、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を濃縮した。得られた残渣をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３４−８.３１（ｍ，２Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.８１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.３６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.６３％
実施例３９：２−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１−ナフトエ酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例３９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２７−８.２４（ｍ，３Ｈ）、８.０６（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１=９Ｈｚ，Ｊ２=６.９Ｈｚ）、７.７７−７.５８（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.７１％
実施例４０：２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９１−７.８９（ｍ，４Ｈ）、７.７１−７.６５（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.２６％
実施例４１：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２,３,５,６−テトラフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.０７（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.７６（ｍ，５Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９７.６４％
実施例４２：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１.８０（ｓ，２Ｈ）、８.０１−７.９８（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.１１（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８６.９４％
実施例４３：２−ビフェニル−４−イル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１,２−ジアミンから出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例４３を得る。
工程１：Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（４ｇ、２４.８ミリモル）、無水酢酸（１０.１ｇ、９９.３ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.９ｇ、７.４ミリモル）およびトリエチルアミン（２.５ｇ、２４.８ミリモル）の混合物を２時間加熱還流した。反応が完了した後、該反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を灰白色固体として得た。
工程２：Ｎ−（２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２.８ｇ、１３.７ミリモル）を、−１０℃にて、乾燥した丸底フラスコに入れた冷却発煙硝酸（１０ｍＬ）に少しずつ加えた。該反応混合物をその温度でさらに１０分間撹拌し、ついで水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を黄色固体（０.９ｇ、２７.７４％）として得た。
工程３：２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−（２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（０.９ｇ、３.６ミリモル）のエタノール（２３ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム２０％水溶液（４.５ｍＬ）を加え、該混合物を１時間加熱還流した。反応終了後、該反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。ついで、該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させ、表記化合物を黄色固体（０.６７ｇ、９５.５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.４−７.３（ｍ，１Ｈ） ７.３（ｍ，Ｊ＝１２Ｈｚ,１Ｈ） ７.４−６.８（ｍ，１Ｈ） ５.００（ｂｓ，２Ｈ）
工程４：３−トリフルオロメチル−ベンゼン−１,２−ジアミン
２−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０.６７８ｇ、３.２ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.０６７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中スラリーを水素バルーンで２時間水素添加した。反応が完了した後、該反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、表記化合物を灰白色固体（０.４２０ｇ、７３.１７％）として得た。
工程５：２−ビフェニル−４−イル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝９.８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.４３−７.３５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.４６％
実施例４４：６−クロロ−２−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例３５に記載されるように、実施例４４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.６０−７.４０（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.６８％
実施例４５：６−クロロ−２−（２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２'−フルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例３５に記載されるように、実施例４５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.６２（ｍ，４Ｈ）、７.４９−７.３３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.６０％
実施例４６：２−（３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３−メトキシビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４６を得る。
工程１：３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
トルエン（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（２.２６ｇ、６.９ミリモル）を、つづいて２−メトキシ−４−ブロモベンズアルデヒド（０.５ｇ、２.３ミリモル）、フェニルボロン酸（０.３３７ｇ、２.７ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフェンパラジウム（０）（０.２６１ｇ、０.０２２ミリモル）を上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に添加した。ついで、該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝４.０（ｓ，３Ｈ）、７.２−７.９（ｍ，８Ｈ）、１０.５（ｓ，１Ｈ）
工程２：３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（０.３２ｇ、１.５ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジョーンズ試薬を、反応が完了するまで、０℃でゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.２５ｇ、７３.５％）を得た。
工程３：２−（３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.８７−７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.４６（ｍ，５Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.２０％
実施例４７：２−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）安息香酸（米国特許第６２５１６８９号、２００１年６月２６日に記載のプロトコルに従って合成）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、８.２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.７６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.６６％
実施例４８：２−（３,５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３,５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献、ＰＣＴ国際出願２００５００９９４１、２００５年２月３日に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４８を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、７.７９−７.４８（ｍ，７Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９８.６４％
実施例４９：６−メチル−２−（４−フェニル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例４９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.８（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７.４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９９.４４％
実施例５０：２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
６−フェニルニコチン酸（文献、Tetrahedron letter 45（29）、5661-5663；2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例５０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９.５（ｓ，１Ｈ）、９.５（ｍ，１Ｈ）、８.８−８.７（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.２２（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.５９−７.４９（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.９０％
実施例５１：２−ビフェニル−４−イル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
α−アミノ−５−クロロ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例６１に記載されるように、実施例５１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９.５（ｓ，１Ｈ）、９.５（ｍ，１Ｈ）、８.８−８.７（ｍ，１Ｈ）、８.２８−８.２２（ｍ，２Ｈ）、８.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.５９−７.４９（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.９０％
実施例５２：２−（２',３'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例５２を得る。
工程１：２'、３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（１.４ｇ、１３.９ミリモル）、４−ブロモメチルベンゾエート（１ｇ、４.６ミリモル）、２,３−ジフルオロフェニルボロン酸（０.７２６ｇ、４.６ミリモル）およびジクロロビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０.１８ｇ、０.２２ミリモル）の混合物を、上記の脱気した水 ／トルエンの混合液に添加した。ついで、該反応混合物を一夜還流した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝４.０（ｓ，３Ｈ）、７.２−７.９（ｍ，３Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、８.１（ｄ，２Ｈ）
工程２：２'、３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
２'、３’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０.４ｇ、１.６ミリモル）を溶かした１０％水性ＴＨＦ中溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５時間還流した。ＴＨＦを完全に除去した。残渣を冷却し、ＨＣｌ５０％水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させて表記化合物（０.３ｇ、７９％）を得た。
工程３：２−（２',３'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８３−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.５４−７.３６（ｍ，３Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.１０％
実施例５３：６−メチル−２−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
５−フェニルピリジン−２−カルボン酸（文献、ＰＣＴ国際出願２００５０２０８９９、２００５年３月１０日に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例５３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９.１６（ｓ，１Ｈ）、８.６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８.４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９−７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.６１−７.５１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.２３％
実施例５４：２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（フェニルスルホニル）安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例５４を得る。
工程１：４−フェニルスルファニル−ベンズアルデヒド
チオフェノール（０.５ｇ、０.４６３ｍＬ、４.５ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.９４ｇ、６.８ミリモル）を加え、該混合物を室温で１５分間攪拌した。４−フルオロベンズアルデヒド（０.６７５ｇ、０.５７４ｍＬ、５.４ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬｘ２）。合した有機層を水（２５ｍＬｘ２）で、ついでブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（０.９４ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.３（ｄ，２Ｈ）、７.６（ｍ，５Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ）、９.９（ｓ，１Ｈ）
工程２：４−ベンゼンスルフィニル−安息香酸
４−フェニルスルファニル−ベンズアルデヒド（０.２ｇ、０.９３ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を氷浴にて０℃に冷却した。スルファミン酸（０.２７２ｇ、２.８ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を加え、その温度で５分間撹拌させた。過塩素酸ナトリウムの水溶液（１ｍＬ中０．３３８ｇ、３.７ミリモル）を加え、ついで該反応混合物を３０分間撹拌させた。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.５（ｍ，３Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.９（ｄ，２Ｈ）、８.１（ｄ，２Ｈ）、１３.３（ｓ，１Ｈ）
工程３：４−ベンゼンスルホニル−安息香酸
４−ベンゼンスルフィニル−安息香酸（０.１４ｇ、０.５ミリモル） を次亜塩素酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応混合物をＨＣｌの１０％水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。ついで、残渣を再びメタノールに溶かし、濃縮し、表記化合物（０.１０５ｇ、７０％）を得た。
工程４：２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３（ｄ，２Ｈ）、７.８６−７.７３（ｍ，６Ｈ）、７.６５−７.５２（ｍ，３Ｈ）、７.２３（ｔ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.６０％
実施例５５：２−（４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−アニリノ安息香酸（文献、Zhurnal Obshchei Khimii、30、2693-8；1960に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例５５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，２Ｈ）、７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、７.３４（ｔ，２Ｈ）、７.２（ｔ，４Ｈ）、６.９９（ｔ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.９０％
実施例５６：２−［４−（２,６−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２,６−ジフルオロフェノキシ）安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例５６を得る。
工程１：４−（２,６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド
２,６−ジフルオロフェノール（１.０ｇ、８ミリモル）、炭酸カリウム（３.２９ｇ、２４.２ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（１.３６ｇ、１０.４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中スラリーを１００℃で一夜窒素雰囲気下で撹拌した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、氷冷した水に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ２）。合した有機層を水（５０ｍＬｘ２）で、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
工程２：４−（２,６−ジフルオロ−フェノキシ）−安息香酸
４−（２,６−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（１ｇ、４.２ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中冷却溶液に、ジョーンズ試薬を、反応が完了するまで、０℃でゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.７５ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.０（ｄ，２Ｈ）、７.４（ｍ，３Ｈ）、８.０（ｄ，２Ｈ）、１９.９（ｂｓ，１Ｈ）
工程３：２−［４−（２,６−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=１７.７Ｈｚ，Ｊ２=１６.８Ｈｚ）、７.４９−７.３６（ｍ，４Ｈ）、７.２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９８.２０％
実施例５７：２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−ピリジン−４−イル安息香酸（文献、Synlett、（6）、829-831；2000に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例５７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.１Ｈｚ）、８.５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.１９−８.１３（ｍ，４Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９３.９３％
実施例５８：６−フルオロ−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−ピリジン−３−イル安息香酸（文献、Synlett、（6）、829-831；2000に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例５８を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８３−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.４０（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９３.７３％
実施例５９：６−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−ピリジン−３−イル安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例５９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７）、７.８７−７.８（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９８.９３％
実施例６０：２−（２',３'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',３'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.５３−７.３５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８６.７３％
実施例６１：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
工程１：２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド
２−ヨードベンゼンアミン（４ｇ、０.０１８モル）、抱水クローラル（３.１ｇ、０.０２１モル） ヒドロキシルアミン塩酸塩（４ｇ、０.０５７モル）、硫酸ナトリウム（２０ｇ、０.１４モル）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を水（１５０ｍＬ）に溶かした。この混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応の完了後、該反応混合物を室温に冷却し、沈殿生成物を濾過で集めた。ついで、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物（３.２ｇ）を黄色固体として得た。
工程２：７−ヨードインドリン−２,３−ジオン
２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド（３.２ｇ、０.０１１ミリモル）を６０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に少しずつ添加した。該反応混合物をさらに８５℃で５時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、砕氷中に注いだ。褐色固体の生成物が沈殿した。ついで、それを濾過し、冷水で数回洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物（２.９ｇ）を赤色固体として得た（８７％）。
工程３：２−アミノ−３−ヨード−安息香酸
７−ヨードインドリン−２,３−ジオン（２.９ｇ、０.０１０６モル）のＮａＯＨ２Ｎ水溶液（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、Ｈ２Ｏ２３５％水溶液（３ｍＬ）を滴下し、ついで室温で一夜撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを２に調整した。沈殿固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、所定の生成物（２.５ｇ、８９％）を黄色固体として得た。
工程４：２−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−３−ヨード−安息香酸（２.５ｇ、９.５ミリモル）のメタノールおよびジエチルエーテルの混合液（１５ｍＬ、８：２）中溶液を、すべての出発物質が消費されるまで、新たに調製した、ジアゾメタン気体のジエチルエーテル中溶液に添加した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸発させて黄色固体を得、それを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムで精製した。１.５ｇの所定の生成物を黄色粘性液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.８１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１=８.１Ｈｚ. Ｊ２=８.１Ｈｚ）、６.３２−６.３１（ｍ，３Ｈ）、３.８（ｓ，３Ｈ）
工程５：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
２−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１.８ミリモル）、４−エチニル−ビフェニル（４１６ｍｇ、２.３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０.０９ミリモル）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（６４ｍｇ、０.０９ミリモル）およびＴＥＡ（０.７５ｍＬ、５.４ミリモル） を添加した。この混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。終了後、反応固体をセライトを介して濾過し、集めた濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、合した有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体を得、それを溶出液としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−アミノ−３−ビフェニル−４−イルエチニル−安息香酸メチルエステル（４５０ｍｇ）を淡黄色固体（７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１=８.１Ｈｚ，Ｊ２=８.１Ｈｚ）、７.５７−７.１８（ｍ，１０Ｈ）、６.５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
２−アミノ−３−ビフェニル−４−イルエチニル−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.９１ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（２０５ｍｇ、１.８３ミリモル）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌させた。反応が完了した後、それを水中に注ぎ、ｐＨを２に調整した。得られた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。最後にそれを真空オーブンで乾燥させ、２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（１４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１３.０５（ｓ，１Ｈ） １０.７５（ｓ，１Ｈ） ８.００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８６−７.７３（ｍ，５Ｈ） ７.５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：８４.７８％
実施例６２：２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−モルホリン−４−イル安息香酸（文献：Bioorganic and medicinal chemistry letters 15（5）、1529-1534；2005に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３.７６（ｍ，４Ｈ）；３.３４（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.９２％
実施例６３：２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸（文献：Bioorganic and medicinal chemistry letters 17（16）、4419-4427；2007に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４４（ｄ，２Ｈ）、８.０７−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.７６−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.５９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、６.３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９７.４８％
実施例６４：６−メチル−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例６４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.８１−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、６.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）. ６.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.３９％
実施例６５：２−（２',６'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',６'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献：J Med Chem. 47（2）、355-374；2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.５７−７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.８０％
実施例６６：２−［４−（４,５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（４,５−ジメチル−１,３−オキサゾール−２−イル）安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６５を得る。
工程１：テレフタル酸１−メチル エステル ４−（１−メチル−２−オキソ−プロピル） エステル
テレフタル酸モノメチルエステル（１.０ｇ、５ミリモル）、３−ヒドロキシ−ブタン−２−オン（０.５３１ｇ、６.８ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１.２７ｇ、１０ミリモル）、ピリジン（０.７９ｇ、１０ミリモル）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１.６ｇ、８ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中窒素雰囲気下で一夜撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層を水（５０ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２.２（ｓ，３Ｈ）、３.９（ｓ，３Ｈ）、５.１（ｓ，２Ｈ）、８.１（ｓ，４Ｈ）
工程２：４−（４、５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル
テレフタル酸１−メチルエステル４−（１−メチル−２−オキソ−プロピル）エステル（０.５ｇ、２ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（０.３０８ｇ、 ４ミリモル）を加え、該混合物を９０℃で一夜撹拌した。酢酸を減圧下で除去し、氷冷水（１０ｍＬ）を該残渣に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出し、合した有機層を水（２５ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２.２（ｓ，３Ｈ）、２.４（ｓ，３Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、８.０（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ−Ｍ＋Ｈ ２３２、５６.３４％
工程３：４−（４、５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸
４−（４、５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０.５ｇ、２.１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を９０℃で一夜還流した。ＴＨＦを減圧下で完全に除去し、残渣を濃ＨＣｌで酸性にし、ついで酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合した有機層を水（２５ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.３ｇ、６３.８％）を得た。
ＨＰＬＣ 純度：９７.１９％
工程４：２−［４−（４,５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、２.３５（s,３Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８３.５８％
実施例６７：６−メチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−フェノキシ安息香酸（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例６７を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）；７.２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；７.１６−７.１２（ｍ，４Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９１.９１％
実施例６８：２−（３,５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
３,５−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献：ＰＣＴ国際出願２００５００９９４１、２００５年２月３日に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例５に記載されるように、実施例６８を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.８７−７.８５（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.６３（ｍ,３Ｈ）、７.５６−７.４８（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８９.２５％
実施例６９：１−（２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エタノン
１−（２,３−ジアミノフェニル）エタノンから出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例６９を得る。
工程１：Ｎ−（２−アセチル−フェニル）−アセトアミド
１−（２−アミノ−フェニル）−エタノン（２ｇ、１４.７９ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中氷冷スラリーに、塩化アセチル（１.２２ｇ、１６.２ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応が完了した後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で中抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３５％水溶液で、つづいて水およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中２％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を灰白色固体として得、それを次の反応に直接使用した。
工程２：Ｎ−（２−アセチル−６−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（２−アセチル−フェニル）−アセトアミド（１ｇ、５.６５ミリモル）の濃Ｈ２ＳＯ４（２.８ｍＬ、４５.２ミリモル）中溶液を−２０℃に冷却し、発煙硝酸（２ｍＬ、３３ミリモル）をゆっくりと添加した。該反応混合物を０℃に加温し、７時間撹拌した。出発物質が無くなった後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインおよび水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた残渣をクロロホルム中１％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を黄色固体として得た。
工程３：１−（２−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン
Ｎ−（２−アセチル−６−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（０.３ｇ、１３.５ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中溶液に、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（４.５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応が完了した後、該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を炭酸水素ナトリウム１０％水溶液で、つづいて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで濃縮乾固させ、ヘキサン中１５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに付して精製し、表記化合物を黄色固体として得た（０.２０ｇ、８２.３０％）。
工程４：１−（２,３−ジアミノ−フェニル）−エタノン
１−（２−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（０.２ｇ、１.１１ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（０.０２０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中スラリーを水素バルーンを用いて２時間水素添加した。反応が完了した後、該反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させ、表記化合物を灰白色固体として得た（０.１２０ｇ、７２.２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.１２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ,１Ｈ） ６.８０（ｂｓ,２Ｈ） ６.７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ,１Ｈ） ６.４４−６.３６（ｍ,１Ｈ） ４.８０（ｓ,２Ｈ） ２.４５（ｓ,３Ｈ）
工程５：１−（２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エタノン
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝１１.２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄ，２Ｈ）、８.１（ｄ，１Ｈ）、７.９２−７.６（ｍ,３Ｈ）、７.７（ｄ，２Ｈ）、７.５（ｔ，２Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.２５％
実施例７０：２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸（文献：Synlett，（2）、221-224；2008に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例７０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２７−７.９０（ｍ，４Ｈ）、７.６６−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.０９（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.６２％
実施例７１：６−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、７.９７−７.８７（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.２５−７.１８（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９２.０２％
実施例７２：６−メチル−２−（４−ペンタフルオロフェニルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（ペンタフルオロフェノキシ）安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７２を得る。
工程１：４−ペンタフルオロフェニルオキシ−ベンズアルデヒド
２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェノール（１.９２ｇ、１０.４ミリモル）、炭酸カリウム（３.３ｇ、２３.９ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（１.０ｇ、８.０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中スラリーを窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。反応が完了した後 それを室温に冷却し、氷冷水中に注いだ。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、合した有機層を水（５０ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.２（ｄｄ，２Ｈ）、７.９（ｄｄ，２Ｈ）、１０.０（ｓ，１Ｈ）
工程２：４−ペンタフルオロフェニルオキシ−安息香酸
４−ペンタフルオロフェニルオキシ−ベンズアルデヒド（０.６ｇ、２.０ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジョーンズ試薬を、反応が完了するまで、ゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、水で希釈した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、表記化合物（０.４５ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝ ７.１（ｍ，２Ｈ）、８.１（ｍ，２Ｈ）
工程３：６−メチル−２−（４−ペンタフルオロフェニルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３８−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ）、７.４４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９４.９８％
実施例７３：２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−ピリジン−２−イル安息香酸（文献：Bioorganic and medicinal chemistry letters 15（3）、631-634；2005に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例７３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、８.４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８.１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、８.０１−７.９０（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.４１（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.５３％
実施例７４：６−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−ピリジン−２−イル安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）＝７.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、７.４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８８.９３％
実施例７５：６−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
６−フェニルニコチン酸（文献：Tetrahedron letter 45（29）、5661-5663；2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝９.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、８.７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１=８.４Ｈｚ，Ｊ２=８.７Ｈｚ）、８.３１−８.２２（ｍ，３Ｈ,）、７.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、７.６−７.５４（ｍ，３Ｈ,）、２.５５（ｓ,３Ｈ,）
ＨＰＬＣ 純度：９６.５５％
実施例７６：２−（２',６'−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２',６'−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸（文献：J Med Chem. 47（2）、355-374；2004に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７６を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.５Ｈｚ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.５９−７.５１（ｍ，１Ｈ）,７.３２−７.２７（ｍ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９６.７１％
実施例７７：２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（４−シアノフェノキシ）安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例７７を得る。
工程１：４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド
４−シアノフェノール（１.２４ｇ、１０.４ミリモル）、炭酸カリウム（３.３ｇ、２３.９ミリモル）および４−フルオロ ベンズアルデヒド（１.０ｇ、８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中スラリーを窒素雰囲気下１００℃で一夜撹拌した。反応が完了した後、それを室温に冷却し、氷冷水中に注いだ。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出し、合した有機層を水（５０ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該残渣をヘキサン中３％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（２ｇ、８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７.０−８.０（ｍ，８Ｈ）、１０.０（ｓ，１Ｈ）
工程２：４−（４−シアノ−フェノキシ）−安息香酸
４−（４−シアノ−フェノキシ）−ベンズアルデヒド（２.０ｇ、８.９ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中氷冷溶液に、ジョーンズ試薬（７ｍＬ）を、反応が完了するまで、ゆっくりと滴下した。アセトンを完全に除去し、水で希釈した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表記化合物（１.５ｇ、７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.２（ｍ，４Ｈ）、７.８（ｄ，２Ｈ）、８.０（ｄ，２Ｈ）
工程３：２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３９−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.２−７.９（ｍ，４Ｈ）、７.６０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.１５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：７２.２０％
実施例７８：２−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（４−シアノフェノキシ）安息香酸から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例７８を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３９−８.３２（ｍ，２Ｈ）、７.９７−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.６４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、７.２９−７.１２（ｍ，５Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：７８.７％
実施例７９：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
工程１：２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド
抱水クローラル（２９ｇ、１７５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９.４ｇ、１０００ミリモル）および無水硫酸ナトリウム（２１ｇ、１４９ミリモル）の水（８００ｍＬ）中溶液を６５℃に加熱した。これに、２−ニトロアニリン（２０ｇ、１５０ミリモル）のＨＣｌの２Ｍ水性懸濁液（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をその温度で一夜攪拌し、ついで室温に冷却した。沈殿生成物を濾過で集め、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、所定の生成物（２５ｇ）を黄色固体（８３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.６２（ｓ，１Ｈ）、１０.９４（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、８.１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆１.２Ｈｚ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８５％
工程２：７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン
２−ヒドロキシイミノ−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１５ｇ、７２ミリモル）を、９０℃に予め加熱した濃硫酸（４５ｍＬ）の撹拌溶液に３０分間にわたって注意して少しずつ添加した。反応混合物をその温度でさらに２時間撹拌し、ついで室温に冷却し、砕氷中に注いだ。沈殿生成物を濾過で集め、水で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、９ｇ（６５％）の赤煉瓦色粉末を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆０.９Ｈｚ）、７.９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４＆０.９Ｈｚ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９３％
工程３：２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸
７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン（９ｇ、４７ミリモル）の２Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中氷冷溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（９ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、一夜攪拌した。クエン酸飽和水溶液を注意して添加することで、得られた混合物を酸性にした。固体沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空オーブンにて乾燥させ、所定の生成物を黄色固体（６ｇ、７０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｍ，２Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９８％
ＬＣＭＣ（−ｉｖｅモード）：９３％およびｍ／ｚ：１８１.９
工程４：２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸（６ｇ、３３ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン気体のエーテル性溶液を、出発物質が完全に消費されるまで、添加した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製の得られた固体を溶出液として５％酢酸エチル＆ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所定の生成物（２ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.３５（ｍ，３Ｈ）、８.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９９％
工程５：２,３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル
２−アミノ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、１０ミリモル）のメタノール中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中懸濁液を添加し、水素バルーンを用いて８時間にわたって水素添加した。該反応固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１.５ｇの所定の化合物を褐色固体（８８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７.０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１＆１.２Ｈｚ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１＆１.２Ｈｚ）、６.３.８（ｍ，１Ｈ）、６.１９９（ｓ，２Ｈ）、４.７７（ｓ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）
工程６：２−アミノ−３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
２,３−ジアミノ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、１.２ミリモル）、ビフェニル安息香酸（２３８ｍｇ、１.２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１.１４ｇ、３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０.６ｍＬ、３.６ミリモル）を添加した。混合物を外界温度で一夜攪拌し、ついで水（５０ｍＬ）中に注いだ。沈殿固体を濾過し、真空オーブンにて乾燥させ、所定の化合物（３００ｍｇ、７２％）を得、それを精製することなく次の工程に直接使用した。
工程７：２−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−３−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ、０.８６ミリモル）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＬＣによりモニター観察し、反応が完了するまで（２ないし３時間）、１３０℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を除去し、固体残渣を溶出液としてクロロホルムおよびメタノールを用いるシリカゲルで精製し、所定の実施例７９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１２.４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.８９−７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.５４−７.３３（ｍ，４Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９５.０４％
実施例８０：６−メチル−２−［４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２−オキソアゼパン−１−イル）安息香酸（文献：Bioorganic and medicinal chemistry letters 17（16）、4419-4427、2007に記載の方法に従って調製）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例８０を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.６４３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６３−１.７６（ｍ，８Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８８.２０％
実施例８１：２−［４−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２−オキソアゼパン−１−イル）安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例８１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.７９−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，２Ｈ）、２.６５−１.７５（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：９０.１０％
実施例８２：２−［４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸から出発することを除いて、実施例１に記載されるように、実施例８２を得る。
工程１：４−アミノ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸（１.０ｇ、４.７８ミリモル）のエーテル（７５ｍＬ）中溶液に、ジアゾメタン気体のエーテル性溶液を、出発物質が完全に消費されるまで、添加した。ついで、該反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製固体をヘキサン中０.５％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物（０.８ｇ、７５％）を得た。
工程２：４−（２、５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル（０.５ｇ、２.２４ミリモル）の無水エチルアルコール（２０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（２滴）を、つづいてアセトニルアセトン（０.２３３ｇ、２.０４１ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を９５℃で１８時間還流した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をヘキサン中０.５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝２.０（ｓ，６Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、６.０（ｓ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ ３０２、９６％
工程３：４−（２、５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸
４−（２、５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル（０.６ｇ、１.９９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱還流した。ＴＬＣは反応の完了を示す。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濃縮した。得られた残渣を熱ヘキサンで洗浄することで精製し、表記化合物（０.４３ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ ２８８、９１％
工程４：２−［４−（２,５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２.１０（ｓ，６Ｈ）、２.４５（ｓ，３Ｈ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８７.５９％；ＬＣＭＳ ｍ／ｅ（Ｍ−１）：８５.５６％
実施例８３：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
工程１：２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ホルミル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トルエン／水（１７５ｍＬ＋２５ｍＬ）の混合液を窒素で３０分間脱気した。炭酸セシウム（１４.９ｇ、４３.５５ミリモル）を、つづいて４−ブロモ−２,３,５,６−テトラフルオロ−安息香酸メチルエステル（５.０ｇ、１７.４２ミリモル）、４−ホルミルボロン酸（３.４ｇ、２２.６４ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）触媒（０.６１１ｇ、０.８７ミリモル）を加えた。該反応混合物を１５時間還流した。ＴＬＣは反応の終了を示す。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた残渣をヘキサン中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体（３.０ｇ、５５.２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４.０（ｓ，３Ｈ）、７.６（ｄ，２Ｈ）、８.０（ｄ，２Ｈ）、１０.０（２、１Ｈ）
工程２：２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ホルミル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１.２６ｇ、４.０３ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０.７６ｇ、２０.１９ミリモル）を滴下し、反応混合物をその温度を維持しながら攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応終了後、反応混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かし、水（２０ｍＬｘ２）で、つづいてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、無色固体（１.１ｇ、８６.７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４.０（ｓ，３Ｈ）、５.０（ｓ，２Ｈ）、７.５（ｍ，４Ｈ）。
工程３：４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１.６ｇ、５.０９ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０.７ｇ、１０.１９ミリモル）およびＴＢＤＭＳクロリド（０.９２ｇ、６.１１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下室温で１５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。該反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水（５０ｍＬｘ２）で、ブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して無色固体（２.０ｇ、９１.７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０.２（ｓ，６Ｈ）、１.０（ｓ，９Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、４.８（ｓ，２Ｈ）、７.４（ｍ，４Ｈ）
工程４：４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２.６ｇ、６.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、５時間還流した。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。該反応混合物を濃縮した。得られた残渣を１０℃に冷却し、５０％ＨＣｌ水溶液で酸性にした。形成した沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、乾燥させた無色固体（２.２ｇ、８８.０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０.２（ｓ，６Ｈ）、１.０（ｓ，９Ｈ）、４.８（ｓ，２Ｈ）、７.５（ｍ，４Ｈ）
工程５：２−アミノ−３−｛［４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−安息香酸メチルエステル
４’−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（２.２ｇ、５.３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、２,３−ジアミノ−５−メチル−安息香酸メチルエステル（０.９５ｇ、５.３ミリモル）およびＨＡＴＵ（３.０３ｇ、７.９ミリモル）を、つづいてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示す。該反応混合物を砕氷でクエンチし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて灰白色固体（２.４ｇ、８０.８０％）を得、それを次の工程に直接用いた。
工程６：２−［４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−イル］−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−３−｛［４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−５−メチル−安息香酸メチルエステル（２.４ｇ、４.１６ミリモル）を氷酢酸（７５ｍＬ）に溶かし、４時間攪拌して還流させた。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。酢酸を真空下で蒸留し、得られた残渣を氷冷水でクエンチした。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて生成物（２.０ｇ、８４.０３％）を得、それを次の工程に直接用いた。
工程７：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−［４'−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２,３,５,６−テトラフルオロ−ビフェニル−４−イル］−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２.０ｇ、３.５８ミリモル）を４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、室温で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示す。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。酢酸エチル層を水（５０ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して灰白色固体（１.２ｇ、７５.９％）を得、それを次の工程に直接用いた。
工程８：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０.５５ｇ、１.２２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、重クロム酸ピリジニウム（０.２ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。ＴＬＣは反応の終了を示す。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。得られた残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を無色固体（０.４ｇ、７４.０７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ２.６（ｓ，３Ｈ）、４.０（ｓ，３Ｈ）、７.６−８,２（ｍ，６Ｈ）、１０.１（ｓ，１Ｈ）、１３.０（ｂｓ，１Ｈ）
工程９：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ホルミル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０.１３ｇ、０.２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０.０３ｇ、０.３５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.３７４ｇ、１.７６ミリモル）を添加し、攪拌をさらに１時間続けた。反応の進行をＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。ついで、残渣を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して表記化合物（０.１４５ｇ、９６.６６％）を得、それを次の工程に直接用いた。
工程１０：６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
６−メチル−２−（２,３,５,６−テトラフルオロ−４'−ピペリジン−１−イルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０.１４５ｇ、０.２８３ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応の完了を示す。反応混合物を室温に冷却し、ついで濃縮し、得られた残渣を５０％ＨＣｌ水溶液で酸性にした。得られた沈殿物を濾過し、分取性ＨＰＬＣで精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１.８（ｍ，８Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、３.０（ｓ，２Ｈ）、４.４（ｓ，２Ｈ）、７.８（ｓ，５Ｈ）、７.９（ｓ，１Ｈ）、１２.８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１３.４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ：９６.８３％
実施例８４：６−メチル−２−フェニルエチニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
フェニル−プロピノン酸（propynoic acid）（Aldrichより購入）から出発することを除いて、実施例１４に記載されるように、実施例８４を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝２.４４（ｓ，３Ｈ）、７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.６６−７.６１（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣ 純度：８４.３％
以下の実施例Ｉ８５ないしＩ１９２は上記と同様の操作で調製された。






実施例１９３：酵素活性の測定（インビトロアッセイ）
ＤＨＯＤＨ活性アッセイは結合酵素アッセイであり、ここで、ＤＨＯの酸化、その後のユビキノンの還元は、化学量論的にＤＣＩＰ（２,６−ジクロロフェノール）の還元に相当する。ＤＣＩＰの還元は６１０ｎｍでの吸光度の喪失を伴う。
使用される試薬：
Ｌ−ジヒドロオロチン酸、Sigma、Ｄ７１２８；２,６−ジクロロインドフェノールナトリウム酸水和物、Sigma、Ｄ１８７８；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Spectrochemより購入した分光学的等級、カタログ番号０７０４２０９、B. no.−３１８３６５０；デシルユビキノン（Decylubiquinone）、Sigma、Ｄ７９１１
溶液／試薬の調製：
緩衝液の調製：５０ｍＭ トリスＨＣｌ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、およびｐＨ８.０、０.８％トリトン
Ｌ−ジヒドロオロチン酸ストック溶液ストック溶液（緩衝液中２０ｍＭ）
２,６−ジクロロインドフェノールナトリウム塩水和物ストック溶液（緩衝液中２０ｍＭ）
デシルユビキノンストック溶液（緩衝液中２０ｍＭ）
ＤＭＳＯ（ビヒクルとして使用）
操作：
５μＬのジメチルスルホキシドまたは式Ｉの化合物のＤＭＳＯ溶液を９６ウェルプレートのウェルに加えた。式Ｉの化合物は１０μＭで測定された。ＤＭＳＯを含め、全体の容量が８７μＬであるように、緩衝液と一緒に蛋白を加えた。化合物および蛋白を、混合した後、室温で半時間インキュベートした。５μＬのＬ−ジヒドロオロチン酸の２０ｍＭ溶液、５μＬのデシルユビキノンの２ｍＭ溶液、および３μＬの２,６−ジクロロインドフェノールナトリウム塩水和物の２ｍＭ溶液を上記した溶液に添加した（合計のアッセイ容量１００μＬ）。該混合物を２分間攪拌し、吸光度を６１０ｎｍで１０分毎に記録した。
阻害％は次式により計算される。
化合物含有の反応体は、化合物、緩衝液、酵素および基質を有する。
正対照はＤＭＳＯ、緩衝液、酵素および基質を含有する。
非酵素反応体は、ＤＭＳＯ、緩衝液および基質を含有する。
ＩＣ５０測定：試験用の式Ｉの化合物の２ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を調製した。３分の一の希釈を次のように行った：
各々５μＬの式Ｉの化合物のストック溶液（表の第４列に示される溶液）を、各１００μＬのアッセイに用いた。したがって、５μＬの２ｍＭストック溶液は、緩衝液、蛋白および基質で作製された場合に、１００μＬの式Ｉの化合物の１００μＭ溶液を提供する。Ulrich et al.（2001） Eur. J. Biochem. 268、1861-1868も参照のこと。
実施例１９４：細胞増殖の測定（Jurkat細胞）
Roehm, N et al［1991］ An improved colorimetric assay for cell proliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT. J. Immunol. Methods 142：257-265も参照のこと
試薬
Roswells park memorial institute’s medium（ＲＰＭＩ−１６４０完全培地） pH-7.4 ±0.2（Sigma Ｒ６５０４）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Spectrochemより購入した分光学的等級、（カタログ番号０７０４２０９、B. no.−３１８３６５０ＭＥＭ カタログ番号Ｍ０２６８、Sigma）
ウシ胎仔血清（カタログ番号Ｆ９６６５、Sigma Aldrich）
ＸＴＴナトリウム塩（Sigma、カタログ番号Ｘ４２５１）.
ＰＭＳ（Sigma、カタログ番号６８６００）.
溶液／試薬の調製
抗生物質、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウムおよびＮＥＡ（非必須アミノ酸）を捕捉したＲＰＭＩ培地
ＸＴＴ− 新たに調製されたＸＴＴの溶液が成長培地にて１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で造られた。
ＰＭＳ− ストックを１ｘＰＢＳと０.３８３ｍｇ／ｍｌで調製し、−２０℃でアリコートにて貯蔵する。２０μＬ／ｍｌのＸＴＴ溶液を使用する直前に加えた。
試験溶液− 連続的に希釈したＤＭＳＯ溶液を、ウェルにて２ｘの必要な濃度に培地でさらに希釈した。
操作
Jurkat細胞を、実験を始める２−３日前に、Ｔ−２５フラスコにて０.２ｘ１０６／ｍｌの密度に培養する。
Jurkat Ｔ−細胞の懸濁液を１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、細胞を１０％ＦＢＳを含む新たなＲＰＭＩ培地に懸濁させる。
細胞を計数し、懸濁液を２ｘ１０６細胞／ｍｌの密度に希釈する。この懸濁液（５０μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに播種（１０００００細胞／ウェル）した。プレートの端を空に維持し、蒸発を回避する。
化合物のＤＭＳＯストックを連続的に希釈し、ＥＣ５０曲線のための異なる濃度を得る。培地にて希釈した５０μＬの化合物（ウェルにて必要な２ｘ濃度）を各ウェルに加える。ＤＭＳＯ濃度はすべてのウェルにて０.２５−０.５％で一定に保持されるべきである。
典型的には、ＩＣ５０＜１μＭの化合物すべてについて、化合物の濃度は１０μＭで開始し、つづいて半対数希釈に付し、合計８−１０濃度とする。各濃度は３回重複して試験されるべきである。
化合物を含まない細胞などの対照（化合物と同じ濃度のＤＭＳＯを含むウェル）および培地対照を含める。
９６ウェルプレートをＣＯ２インキュベーター中３７℃で７２時間インキュベートし、ＸＴＴアッセイを用いて細胞生存率を測定する。
ＸＴＴアッセイ：各ウェルに、５０μＬの１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴ溶液を２０μｌのＰＭＳ／ｍＬと共に加える。２時間後に、分光光度計を用いて４６５ｎｍで該プレートを読み取る。細胞を含まない培地のＸＴＴの読取り値をバックグラウンドの読取り値として用いる。化合物を含まない細胞が１００％生存すると仮定して、％細胞生存率を計算する。
濃度の関数として％細胞生存率をプロットし、該曲線に適合するGraphPad Prism等のソフトウェアを用いてＥＣ５０を測定する。
以下の結果が得られた：


























実施例１９５：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式Ｉまたは関連する式の化合物を、乾燥粉末としての乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。該混合物を打錠器で形成して２４０−２７０ｍｇの錠剤（錠剤当たり８０−９０ｍｇの本願発明の化合物を含む）とする。
製剤２−カプセル
式Ｉまたは関連する式の化合物を、乾燥粉末としての澱粉希釈剤と、約１：１の重量比で混合する。該混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル当たり１２５ｍｇの本願発明の化合物を含む）に充填する。
製剤３−液剤
式Ｉまたは関連する式の化合物（１２５０ｍｇ）、シュークロース（１.７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、１０番の米国メッシュシーブを通し、ついで微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の予め調製した水中溶液と混合した。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、フレーバー、および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加した。ついで、十分な水を加えて容量の合計を５ｍＬとする。
製剤４−錠剤
式Ｉまたは関連する式の化合物を、乾燥粉末としての乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。該混合物を打錠器で形成して４５０−９００ｍｇの錠剤（本願発明の化合物を１５０−３００ｍｇ含む）とする。
製剤５−注射剤
式Ｉまたは関連する式の化合物を、緩衝剤で処理した滅菌セイライン注射可能な水性媒体に溶かし、５ｍｇ／ｍＬの濃度とする。

Claims (8)

  1. 式Ｉ：

    ［式中
    Ｒ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＡ、ＣＦ３、アシル、シアノ、テトラゾリル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルまたは２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イルを示すか、またはＱがテトラ置換フェニレンである場合、Ｒ１はまたＣＯＮ（Ｒ３）２またはＣＯＮＨＡを示してもよく；
    Ｒ２はＨ、Ｈａｌ、ＡまたはＯ−Ａを示し；
    Ｒａは
    からなる群より選択され；
    ＹはＣＲｆを示し；
    Ｘ １およびＸ２の一つはＮＲｃであり、残りは、ＮＲｄであり；
    ＲｂおよびＲｃは一緒になって化学結合を表し；
    ＲｆおよびＲｅは一緒になって化学結合を表し；
    ＲｄはＨまたはＡを示し；
    Ｑは
    からなる群から選択され；
    Ｒａが
    であり、Ｒ１が−ＣＯＯＨであり、Ｘ２がＮＲｃであり、Ｑが
    であり、ｎが０である場合、Ｒ２はＨではなく；
    ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し；
    Ａは炭素数１〜１２の分岐または直鎖アルキルであり、ここで１個または複数のＨ原子がＯＲ３で置き換えられていてもよく、かつ１個または複数の隣接しないＣＨ２−基がＯまたはＳで、および／または−ＣＨ=ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基で置き換えられていてもよく、あるいは３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し；
    Ｒ３はＨであり；
    Ｒ４はＨａｌおよびアルコキシより選択され；
    Ｒ５は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、シアノ；およびジメチルアミノ、ピロリジンまたはピペリジンで置換されていてもよいアルキルより選択され；
    ｎは０、１、２、３、４または５を示し；
    および
    ｍは０、１、２、３、４、５または６を意味する］
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物。
  2. 化合物が、式ＩＩまたはＩＩＩ：

    ［式中、
    Ｒ１はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＦ３、アシルまたはシアノを示し、
    Ｒａは
    からなる群より選択され；
    Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒｂ、ｎ、Ｒ４およびＲ５は請求項１の記載と同じである］
    で示される化合物である、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物。
  3. 化合物が、以下の群：









    より選択されるものである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物。
  4. 請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物、および／またはその医薬上使用可能な互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物を含み、賦形剤および／またはアジュバントを含んでもよい、医薬組成物。
  5. 請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物、および／またはその医薬上使用可能な互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物、および少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
  6. 請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその医薬上使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物を含む、ジヒドロオロテート脱水素酵素に関連する障害の治療および／または予防用医薬であって、該障害が、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫、魚鱗癬、グレーブス眼病、アトピー性皮膚炎、喘息、癌、リンパ腫および白血病より選択されるものである、医薬。
  7. 請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその医薬上使用可能な塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそのあらゆる割合での混合物を含む、癌疾患、炎症性腸症候群、多発性硬化症または関節リウマチの治療または予防用医薬。
  8. Ｘ１およびＸ２の一つがＮＲｃであり、残りがＮＲｄであり；ＲｂおよびＲｃが一緒になって化学結合を表す、請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造法であって、化合物（Ａ）：
    ［ここで、Ｒ１、Ｒ２は請求項１の記載と同じであり、ＹがＣＲｆであり、ＲｆおよびＲｅが一緒になって結合を形成する］
    を、化合物（Ｂ）：
    ［ここで、ＱおよびＲａは請求項１の記載と同じ］
    と反応させることを特徴とする、方法。
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