CN114105800B - 一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3‑二氨基苯甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。以3‑氯‑2‑硝基苯甲酸为原料，反应路线如下。本发明提供的制备方法，反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备，本发明所公开的合成路线简短，所用的制备方法简单，易于操作，是一种适合批量制备的低成本方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
2,3-二氨基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可用于制备2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑，进而可以制备三苯甲基坎地沙坦中间体等高附加值化合物，具有很广阔的市场前景。关于2,3-二氨基苯甲酸甲酯，目前文献报道的合成制备方法极少，且成本昂贵。
中国专利申请200710049311.7公开了一种三苯甲基坎地沙坦中间体的新型合成工艺，步骤如下：(1)将3-硝基邻苯二甲酸悬浮于无水甲醇中，然后加氯化亚砜，升温回流24小时，浓缩至干，加入石油醚洗涤，抽滤得到2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸；(2)将2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸加入到三氯甲烷中，加入浓硫酸，室温下分批叠氮钠，升温反应22小时，蒸除溶剂，加水，过滤得2-氨基-3-硝基甲酸甲酯；(3)将2-氨基-3-硝基甲酸甲酯、浓盐酸、SnCl2分别加至反应瓶，反应5小时，调PH至8，加乙酸乙酯萃取，浓缩干有机相，得2,3-二氨基苯甲酸甲酯。该专利利用3-硝基邻苯二甲酸为原料制备2,3-二氨基苯甲酸甲酯，其存在的弊端为：经该方法制备得到产物，纯度不高，杂质较多，且原料价格远高，成本高，要用到叠氮钠这种危险的物料反应，操作要求高，有爆炸风险，不利于大批量的工业化生产，产品缺少市场竞争力。
有鉴于此，本申请提供一种以3-氯-2-硝基苯甲酸为原料，制备2,3-二氨基苯甲酸甲酯的方法，反应相对温和，产物易处理纯化，适合大批量制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法，反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备，是一种适合批量制备的低成本方法。
为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一方面，本发明提供一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法，以3-氯-2-硝基苯甲酸为原料，反应路线如下：
优选的，具体包括以下步骤：
(1)将3-氯-2-硝基苯甲酸与水、催化剂混合，通入氨气，加热反应，降温析晶、过滤得到将3-氨基-2-硝基苯甲酸；
(2)将步骤(1)所得3-氨基-2-硝基苯甲酸溶解，加浓硫酸，加热反应，蒸除甲醇，加入冰水，结晶，过滤，得到3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯；
(3)将3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯溶解，加入催化剂，通入氢气，升温反应，降温析晶，过滤得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯。
其中，
优选的，步骤(1)中，所述催化剂为氯化铜，进一步优选地，3-氯-2-硝基苯甲酸与氯化铜的摩尔比为1:0.05-1。
优选的，步骤(1)中，所述加热反应的温度为80～160℃，进一步优选为110～120℃。
优选的，步骤(1)中，所述加热反应的反应时间为5-48小时，进一步优选为6-8小时。
优选的，步骤(2)中，所述3-氨基-2-硝基苯甲酸与浓硫酸的摩尔比为1：1.5-5，进一步优选为1：1.5-2。
优选的，步骤(2)中，所述溶解所用的溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，进一步优选为甲醇。
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的温度为60～120℃，进一步优选为70～80℃。
优选的，步骤(2)中，所述加热反应的反应时间为3-24小时，进一步优选为3-4小时。
优选的，步骤(3)中，所述催化剂为钯碳、雷尼镍、三苯基膦氯化铑中的至少一种，进一步优选为三苯基膦氯化铑。
优选的，步骤(3)中，所述3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯与三苯基膦氯化铑的摩尔比为1:0.03-0.05。
优选的，步骤(3)中，所述溶解所用的溶剂选自乙醇、甲醇、正丁醇、异丙醇中的至少一种，进一步优选为乙醇。
优选的，步骤(3)中，所述反应温度为20～100℃，进一步优选为40～50℃。
优选的，步骤(3)中，所述反应时间为2-48小时，进一步优选为3-4小时。
本发明的有益效果为：
本发明提供的制备方法，反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备，本发明所公开的合成路线简短，所用的制备方法简单，原料易得，易于操作，是一种适合工业化生产的低成本方法。
附图说明
图1是实施例1中3-氨基-2硝基苯甲酸的HPLC图；
图2是实施例1中3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯的HPLC图；
图3是实施例1中2，3-二氨基苯甲酸甲酯的HPLC图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下述实施例中，原料：3-氯-2-硝基苯甲酸购自上海韶远试剂有限公司，生产批号为R21030040。
下述实施例中，收率计算方法为：以目的产物(实际)生成量/目的产物的理论生成量×100％＝生成目产物的原料量/原料进料量×100％
纯度测定方法为：高效液相色谱仪，流动相A为0.1％三氟乙酸溶液(取1mL三氟乙酸，用水稀释至1000mL摇匀)，流动相B为0.1％三氟乙酸乙腈溶液(取1mL三氟乙酸，用乙腈稀释至1000mL摇匀)，色谱柱(Waters Xbridge C18 150×4.6mm，3.5um)，进样量5ul，检测波长210nm。
实施例1
(1)3-氨基-2-硝基苯甲酸(2)的合成：
向250mL四口瓶中加入150mL的纯化水和氯化铜0.83g(0.006mol)，再加入3-氯-2-硝基苯甲酸25g(0.124mol)，搅拌，通入氨气(流速0.1ml每分钟)，升温至120℃，保温反应6小时，待反应完毕，关闭氨气，降温，析晶，过滤，干燥得到3-氨基-2-硝基苯甲酸21.3g，纯度为97.4％，收率92.8％。
(2)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成：
向1000mL四口瓶中加入3-氨基-2-硝基苯甲酸50.0g(0.273mol)和800mL甲醇，黄色浑浊体系。控温20～30℃，加入浓硫酸40.1g(0.410mol)，升温至70～75℃，搅拌4小时后，降温至5℃以下。控温T≤5℃，加入氢氧化钠，调体系pH 6～7。减压浓缩蒸除甲醇，加入冰水，过滤，干燥得到黄色固体3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯50.0g，纯度为97.6％，收率90.6％。
(3)2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)的合成：
向250mL的四口瓶中加入10.0g(0.051mol)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯，和100mL的甲醇以及1.5g(0.0016mol)三苯基膦氯化铑，搅拌，通入氢气(0.1ml每分钟)，升温至40～45℃，搅拌4小时，待反应完毕，减压浓缩蒸除甲醇，加入正庚烷60ml脱带甲醇，过滤，干燥得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)浅棕色固体8.1g，纯度为98.8％，收率94.5％。
实施例2
(1)3-氨基-2-硝基苯甲酸(2)的合成：
向250mL四口瓶中加入150mL的纯化水和氯化铜16.7g(0.124mol)，再加入3-氯-2-硝基苯甲酸25g(0.124mol)，搅拌，通入氨气(流速0.1ml每分钟)，升温至120℃，保温反应6小时，待反应完毕，关闭氨气，降温，析晶，过滤，干燥得到3-氨基-2-硝基苯甲酸21.3g，纯度为98.2％，收率92.6％。
(2)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成：
向1000mL四口瓶中加入3-氨基-2-硝基苯甲酸50.0g(0.273mol)和800mL甲醇，黄色浑浊体系。控温20～30℃，加入浓硫酸40.3g(0.411mol)，升温至70～75℃，搅拌4小时后，降温至5℃以下。控温T≤5℃，加入氢氧化钠，调体系pH 6～7。减压浓缩蒸除甲醇，加入冰水，过滤，干燥得到黄色固体3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯51.0g，纯度为98.3％，收率93.1％。
(3)2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)的合成：
向250mL的四口瓶中加入10.0g(0.051mol)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯，和100mL的甲醇以及1.5g(0.0016mol)三苯基膦氯化铑，搅拌，通入氢气(0.1ml每分钟)，升温至40～45℃，搅拌4小时，待反应完毕，减压浓缩蒸除甲醇，加入正庚烷60ml脱带甲醇，过滤，干燥得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)浅棕色固体8.2g，纯度为99.0％，收率95.8％。
实施例3
(1)3-氨基-2-硝基苯甲酸(2)的合成：
向250mL四口瓶中加入150mL的纯化水和氯化铜16.7g(0.124mol)，再加入3-氯-2-硝基苯甲酸25g(0.124mol)，搅拌，通入氨气(流速0.1ml每分钟)，升温至120℃，保温反应6小时，待反应完毕，关闭氨气，降温，析晶，过滤，干燥得到3-氨基-2-硝基苯甲酸21.3g，纯度为97.2％，收率91.6％。
(2)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成：
向1000mL四口瓶中加入3-氨基-2-硝基苯甲酸50.0g(0.273mol)和800mL甲醇，黄色浑浊体系。控温20～30℃，加入浓硫酸53.5g(0.546mol)，升温至70～75℃，搅拌4小时后，降温至5℃以下。控温T≤5℃，加入氢氧化钠，调体系pH 6～7。减压浓缩蒸除甲醇，加入冰水，过滤，干燥得到黄色固体3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯52.0g，纯度为99.0％，收率95.6％。
(3)2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)的合成：
向250mL的四口瓶中加入10.0g(0.051mol)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯，和100mL的甲醇以及1.5g(0.0016mol)三苯基膦氯化铑，搅拌，通入氢气(0.1ml每分钟)，升温至40～45℃，搅拌4小时，待反应完毕，减压浓缩蒸除甲醇，加入正庚烷60ml脱带甲醇，过滤，干燥得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)浅棕色固体8.1g，纯度为99.1％，收率94.8％。
实施例4
(1)3-氨基-2-硝基苯甲酸(2)的合成：
向250mL四口瓶中加入150mL的纯化水和氯化铜16.7g(0.124mol)，再加入3-氯-2-硝基苯甲酸25g(0.124mol)，搅拌，通入氨气(流速0.1ml每分钟)，升温至120℃，保温反应6小时，待反应完毕，关闭氨气，降温，析晶，过滤，干燥得到3-氨基-2-硝基苯甲酸21.3g，纯度为97.2％，收率91.6％。
(2)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成：
向1000mL四口瓶中加入3-氨基-2-硝基苯甲酸50.0g(0.273mol)和800mL甲醇，黄色浑浊体系。控温20～30℃，加入浓硫酸53.5g(0.546mol)，升温至70～75℃，搅拌4小时后，降温至5℃以下。控温T≤5℃，加入氢氧化钠，调体系pH 6～7。减压浓缩蒸除甲醇，加入冰水，过滤，干燥得到黄色固体3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯52g，纯度为99.2％，收率95.8％。
(3)2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)的合成：
向250mL的四口瓶中加入10.0g(0.051mol)3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯，和100mL的甲醇以及24.1g(0.026mol)三苯基膦氯化铑，搅拌，通入氢气(0.1ml每分钟)，升温至40～45℃，搅拌4小时，待反应完毕，减压浓缩蒸除甲醇，加入正庚烷60ml脱带甲醇，过滤，干燥得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(4)浅棕色固体8.3g，纯度为99.7％，收率97.7％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，以3-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经过氨化、酯化、还原三个步骤，制备得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯，反应路线如下：
包括以下步骤：
(1)将3-氯-2-硝基苯甲酸与水、催化剂混合，通入氨气，加热反应，降温析晶、过滤得到将3-氨基-2-硝基苯甲酸；
(2)将步骤(1)所得3-氨基-2-硝基苯甲酸溶解，所述溶解所用的溶剂为甲醇，加浓硫酸，加热反应，蒸除甲醇，结晶，过滤，得到3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯；
(3)将3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯溶解，加入催化剂，升温反应，降温析晶，过滤得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯；
步骤(1)中，所述催化剂为氯化铜，3-氯-2-硝基苯甲酸与氯化铜的摩尔比为1:0.05-1；
步骤(2)中，所述3-氨基-2-硝基苯甲酸与浓硫酸的摩尔比为1：1.5-5；
步骤(3)中，所述催化剂为三苯基膦氯化铑；所述3-氨基-2-硝基苯甲酸甲酯与三苯基膦氯化铑的摩尔比为1:0.03-0.05。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加热反应的温度为80～160℃，所述加热反应的反应时间为5-48小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加热反应的温度为60～120℃，所述加热反应的反应时间为3-24小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶解所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应温度为20～100℃，所述反应时间为3-48小时。
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