JPWO2003030905A1 - ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）：（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６は水素またはヒドロキシ；および、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物がジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有することを見出した。
Description
技術分野
本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
背景技術
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼは、ピリミジン生合成の第４番目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である（非特許文献１参照）。急速な細胞増殖のためには、ＤＮＡやＲＮＡの合成、タンパク質のグリコシレーション、膜脂質の生合成、核酸鎖の修復のための新たなピリミジン生合成が必要である。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼが触媒するステップは、ピリミジン生合成の律速段階である。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病に関連していることが知られている。従って、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、上記の疾患の治療または予防に有用である（非特許文献２〜６参照）。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、式：
（式中、Ｒは水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル等）で示される化合物が開示されている（非特許文献７参照）。
一方、本発明に係る化合物が、ＩｇＥ抗体産生抑制作用、Ｔｈ２分化抑制作用を有していることが開示されている（特許文献１および２参照）。
また、本発明に係る化合物と類似骨格を有し、免疫抑制作用、抗アレルギー作用または抗癌作用を有する化合物が特許文献３〜２８、非特許文献８および９等に開示されている。
特許文献１ 国際公開第９９／３８８２９号パンフレット
特許文献２ 国際公開第０１／０７０３２号パンフレット
特許文献３ 国際公開第９４／２７９８０号パンフレット
特許文献４ 国際公開第９５／１３０６７号パンフレット
特許文献４ 国際公開第９６／１５１２３号パンフレット
特許文献５ 国際公開第９５／１５３１８号パンフレット
特許文献６ 国際公開第９６／４０６５９号パンフレット
特許文献７ 国際公開第９６／４０１４３号パンフレット
特許文献８ 国際公開第９６／３８４１２号パンフレット
特許文献９ 国際公開第９６／１００１２号パンフレット
特許文献１０ 国際公開第９７／２４３５６号パンフレット
特許文献１１ 国際公開第９７／２７１８１号パンフレット
特許文献１２ 国際公開第９７／２４３２４号パンフレット
特許文献１３ 国際公開第９７／３９９９９号パンフレット
特許文献１４ 国際公開第９７／４４３３３号パンフレット
特許文献１５ 国際公開第９７／４６５２４号パンフレット
特許文献１６ 国際公開第９８／０４５０８号パンフレット
特許文献１７ 国際公開第９８／２４７６６号パンフレット
特許文献１８ 国際公開第９８／２４７８２号パンフレット
特許文献１９ 国際公開第９８／５６７８５号パンフレット
特許文献２０ 仏国特許出願公開第２３０１２５０号明細書
特許文献２１ 米国特許第５５９３９９１号明細書
特許文献２２ 特公昭４７−７３６８号公報
特許文献２３ 特開昭５１−９１２５９号公報
特許文献２４ 特開平８−３１６３号公報
特許文献２５ 特開平９−１２４５７１号公報
特許文献２６ 特開平９−７１５６４号公報
特許文献２７ 特開平９−１２４５７１号公報
特許文献２８ 特開平１１−７９９９３号公報
非特許文献１ ストラクチャー（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）２０００年、第８巻、ｐ．２５−３１
非特許文献２ イムノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第４７巻、ｐ．６３−８３
非特許文献３ イムノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第４７巻、ｐ．２７３−２８９
非特許文献４ キャンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１９８６年、第４６巻、ｐ．５０１４−５０１９
非特許文献５ バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９４年、第３３巻、ｐ．５２６８−５２７４
非特許文献６ バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第６０巻、ｐ．３３９−３４２）
非特許文献７ テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００１年、第４２巻、ｐ．５４７−５５１
非特許文献８ バイオ オーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９５年、第５巻、第１８号、ｐ．２１４３−２１４６
非特許文献９ ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７４年、第１７巻、第１１号、ｐ．１１７７−１１８１
発明の開示
本発明は、新規なジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤を提供する。
本発明者らは、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６は水素またはヒドロキシ；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物が、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有することを見出し、以下の発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６は水素またはヒドロキシ；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（２） Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立してアルキルであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ５がハロゲンであり；Ｒ６が水素であり；Ｘ１は−ＮＨ−であり；および、Ｘ２が−Ｏ−である上記（１）記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（３） アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である上記（１）記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（４） 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６はヒドロキシ；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物、
（５） Ｒ１がアルコキシであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ５が水素であり；および、Ｘ１が−Ｏ−である上記（４）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物、
（６） アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である上記（４）または（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物、
（７） 上記（４）〜（６）のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物、
（８） 上記（４）〜（６）のいずれかに記載の化合物を含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（９） 癌の治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１０） ウイルス感染症の治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１１） 慢性関節リウマチの治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１２） 移植における拒絶反応の抑制剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
に関する。
また、本発明は、
（１３） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防方法、
（１４） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する癌の治療または予防方法、
（１５） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するウイルス感染症の治療または予防方法、
（１６） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する慢性関節リウマチの治療または予防方法、
（１７）上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する移植における拒絶反応の抑制方法、
（１８） ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（１９） 癌の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２０） ウイルス感染症の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２１） 慢性関節リウマチの治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２２） 移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２３） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物とジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを接触させることによるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害方法、
に関する。
本明細書中で使用する各用語を、以下に定義する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。特にメチルが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同様である。「アルコキシ」としては、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシおよびｎ−デシルオキシ等が挙げられる。特に、メトキシが好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましく、さらにはフッ素が好ましい。
本発明に係る化合物は、上述の特許文献１および２に記載の方法に準じて製造することができる。以下に本発明に係る化合物の製造方法を記載する。
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６は水素またはヒドロキシ；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−；Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立してハロゲン；ＲＸは式：−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基または該基を誘導する基；および、ＲＹは式：−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基または該基を誘導する基である）
第１工程
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を得る工程である。
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系で、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばＫ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＣ２Ｈ５、Ｎａ２ＣＯ３、（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＮａＯＨまたはＡｇ２ＣＯ３等）で、室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させて式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を得る工程である。
第２工程
式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物を得る工程である。
本工程は、上記第１工程と同様に行うことができる。
第３工程
式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、ＲＸを式：−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基に誘導する工程、およびＲＹを式：−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基に誘導する工程からなる工程である。
第１工程、第２工程、第３工程を行うに際し、反応に影響を与えるような置換基が存在する場合は、保護基等で保護した後、上記工程を行い、次いで脱保護すればよい。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、生体内において、活性を有する本発明に係る化合物へと容易に変換され得る化合物群であり、プロドラッグ化は、通常用いられる方法であればいずれの方法でも行うことができる。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載されている。これに従って、本発明化合物のいずれかの位置に結合しているヒドロキシまたはアミノ等に、一般的にプロドラッグ化に用いられる基を導入すればよい。
例えば、置換基としてヒドロキシがある場合、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｐｙｒ（Ｐｙｒはピリジルを示す）等を導入することができる。
また、置換基としてアミノがある場合には、例えば−ＣＯＯＣＲｈＲｉＯＣＯＣＨ２Ｒｊ［ＲｈおよびＲｉは各々独立して水素または低級アルキルであり、ＲｊはＨ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲｋ、−ＯＣＯＮＨＲｋ、−（ＮＨＣＯＣＲｌＲｍ）ｕＮＨＣＯＣＨ３、−（ＮＨＣＯＣＲｌＲｍ）ｕＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＳＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＯＨ、−ＯＣＨ３、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＣＨ３、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＰＯ（ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＳＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ２ＣＨ３、トリアゾリルおよびテトラゾリル等であり、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは水素または低級アルキルであり、ｔは１または２であり、ｕは０〜２の整数である］、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ−Ｐｙｒ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｃ６Ｈ４−ｏ−ＯＣＨ２ＯＡｃ等（ここでＰｙｒはピリジル、Ａｃはアセチル）を導入すればよい。
本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノに上述の置換アシルオキシカルボニル（−ＣＯＯＣＲｈＲｉＯＣＯＣＨ２Ｒｊ）を導入してプロドラッグ化する場合、例えば本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノをα−ハロアルコキシカルボニル化し、次いで適当なカルボン酸を適当な条件下で反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
このようなアシルオキシアルキルカルバメートの合成法はＷＯ９６／１８６０５等に記載の公知の方法に従って行うことができる。
具体的には、まずアミノを有する本発明化合物とクロロギ酸α−ハロアルキルエステルを不活性溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルまたはトルエン等）中で、塩基（ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等）存在下に０℃〜室温で反応させ、ハロアルコキシカルバメート化合物を得る。次いで、得られた化合物を溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等）中で、置換カルボン酸化合物の塩（例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、水銀塩等）と室温〜加熱下で数時間〜数日間反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
プロドラッグ化を実施する際に支障となる置換基がある場合には、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。
本明細書中、「製薬上許容される塩」とは、式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグの製薬上許容される塩を包含する。製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグまたはその製薬上許容される塩の溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明に係る化合物は、全ての立体異性体（例えばアトロプ異性体等）を含有する。
本明細書中、「ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤」とは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有する医薬組成物、すなわちジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防するための医薬組成物を意味する。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患とは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用を阻害することにより治療または予防可能な疾患を意味する。例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病が挙げられるが、ここに例示した疾患以外にも、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連することが明らかになった疾患も含まれる。
例えば、上述の非特許文献２および３には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植拒絶等に対する有用性が記載されている。
また、上記非特許文献３には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の抗癌剤としての適応についても記述されており、さらに上述の非特許文献４では、その有用性が記載されている。
また、上述の非特許文献５および６には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の、組菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症等に対する有用性が記載されている。
本発明には、本発明に係る化合物を投与することにより、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防する方法も包含される。また、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も包含される。
また、本発明には、本発明に係る化合物とジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを接触させることによりジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害する方法も包含される。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、特に、癌の治療または予防剤、ウイルス感染症の治療または予防剤、慢性関節リウマチの治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤が好ましい。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害することにより、ピリミジンの生合成を阻害することができるため、一種の核酸代謝酵素阻害剤として機能することができる。従って、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ピリミジン生合成を機序とする病原体の増殖を阻害することができ、それらの病原体に起因する疾患を治療することができる。特に、癌の治療または予防剤、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、の治療または予防剤としては有用である。すなわち、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ｄｅ ｎｏｖｏ合成の活発な細胞（癌細胞、胎児期の細胞）の核酸合成を阻害することができ、ミエローマ（骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、リンフォーマ（リンパ腫）、リューケミア（白血病）の治療剤としても使用することができる。
これらの疾患の治療または予防は、本発明に係る化合物が有しているＩｇＥ抗体産生抑制作用やＴｈ２分化抑制作用では治療または予防することは困難であり、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害することにより、これらの疾患を治療または予防することができる。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懇濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は単独で投与してもよく、必要に応じて他の薬剤等と併用することも可能である。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
実施例
以下に本発明に係る化合物の製造法を例示するが、本発明に係る化合物を以下の実施例の化合物に限定する意味ではない。
実施例１ 化合物（Ｉ−１）の合成
（第１工程）
化合物（１）（２３．７ｇ、０．１ｍｏｌ）のジメトキシエタン（３００ｍｌ）−エタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ボロン酸（２）（２２．８８ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）を加え、反応液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、得られる残渣をヘキサンから結晶化し、化合物（３）（２４．９２ｇ；収率８４％）を得た。
（第２工程）
第１工程と同様にして、化合物（３）（２０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（４）（１４．９４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を１８時間反応後、抽出残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し、化合物（５）（１９．２４ｇ；収率８４％）を得た。
（第３工程）
化合物（５）（２１．１５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下でピリジン（６．６ｍｌ、８１．２ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１０．６ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、化合物（６）（２２．８０ｇ；収率８４％）を得た。
（第４工程）
化合物（６）（１４．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸（１４．４６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、化合物（７）（１２．９７ｇ；収率８６％）を得た。
（第５工程）
化合物（７）（１５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、続いて臭化プレニル（４．８１ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した。プレノール（９．８ｍｌ、９６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル、３．８５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を加え調製した反応液を氷冷下加え、同温度でさらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：１）で精製し、化合物（Ｉ−１）（１２．５ｇ；収率８７％）を得た。
ｍｐ ８７−８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ Ｈ１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３３０，２９２３，２８５３，１６２７，１６０６，１５６４，１５２７，１４８１，１４７１，１３９５，１３７６，１３５７，１３３７，１２８４，１２４０，１１７８，１１１６，９９０ｃｍ−１
以下の化合物も同様に合成した。
上記の化合物について、以下に物性データを示す。
化合物（Ｉ−２）
１Ｈ−ＮＭＲ δ１．５７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１−５．６３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
化合物（Ｉ−３）
１Ｈ−ＮＭＲ δ１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５２−５．６１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
化合物（Ｉ−４）
ｍｐ １６３．５−１６４．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ δ１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）
以下に本発明に係る化合物のプロドラッグの製造法を例示する。
化合物（Ｉ−１）のプロドラッグの製造例
（第１工程）化合物（８）の合成
実施例１で得た化合物（Ｉ−１）（４４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水エーテル（４０ｍＬ）に溶解して氷冷し、窒素気流中で攪拌下、クロロギ酸クロロメチル（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１０ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を順次加え、氷浴を離して４時間攪拌を続けた。反応物中の析出物をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物（８）５４０ｍｇを油状物として得た。
Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ＦＣｌ：Ｃ，６９．３３；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．２２；Ｆ，３．５４；Ｃｌ，６．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８５；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．２１；Ｆ，３．５８；Ｃｌ，７．０６．
（第２工程）化合物（Ｉ−１）のプロドラッグの合成
グリコール酸（３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を減圧下に室温で１０分間攪拌し、次いで化合物（８）（５４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、臭化カリウム（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加してアルゴン雰囲気中で２０時間激しく攪拌した。反応混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、固体をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残った粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して化合物（Ｉ−１）のプロドラッグ２７ｍｇを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｂｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−７．３０（３Ｈ），７．１３（２Ｈ，ｂｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）ｐｐｍ．
Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ２Ｏ６Ｆ：Ｃ，６８．７３；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．８６；Ｆ，３．２９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．５９；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．９８；Ｆ，３．２５．
本発明に係る化合物が、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有していることを、以下の試験により、確認した。
試験例
ジヒドロオロテートデヒロロゲナーゼ阻害試験方法
ヒトＵ−９３７細胞（ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）をｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２ｍＭ ＥＤＴＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ）中にて超音波で破砕した後、１，２００ｘｇで１５分間遠心してｃｅｌｌ ｄｅｂｒｉｓを除去した。さらに１２０，０００ｘｇで６０分間超遠心を２回行い、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ／ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、１０ｍｇ／ｍｌに調製し測定時まで−４０℃庫で冷凍保存した。反応液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＫＣＮ，１００μＭ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０，２００μＭ ＤＣＩＰ）１５０μｌに化合物の希釈列１０μｌおよびｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ／ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ画分０．２ｍｇを添加して、３７℃で３０分間プレインキュベートした。次に基質である５ｍＭ ＤＨＯ溶液２０μｌ（終濃度５００μＭ）を添加して３７℃で９０分間インキュベートした後、測定波長６２０ｎｍにおける吸光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率を求め、５０％阻害を示す濃度（ＩＣ５０値）を算出して、化合物の阻害活性を評価した。
以下に化合物の活性を示す。
以下に本発明化合物の製剤例を記載するが、以下の製剤例に限定する意味ではない。
製剤例１ 錠剤
化合物（Ｉ−１） １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
製剤例２ 顆粒剤
化合物（Ｉ−２） ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした。
製剤例３ カプセル剤
化合物（Ｉ−３） １０ｇ
重質酸化マグネシウム ２０ｇ
乳糖 ７０ｇ
を均一に混合して粉末状または細粒状の散剤とし、カプセル容器に充填してカプセル剤とした。
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で示される化合物は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有しており、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病の治療または予防に使用することができる。
本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
背景技術
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼは、ピリミジン生合成の第４番目に位置する酸化還元ステップを触媒する酵素である（非特許文献１参照）。急速な細胞増殖のためには、ＤＮＡやＲＮＡの合成、タンパク質のグリコシレーション、膜脂質の生合成、核酸鎖の修復のための新たなピリミジン生合成が必要である。ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼが触媒するステップは、ピリミジン生合成の律速段階である。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼは、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病に関連していることが知られている。従って、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、上記の疾患の治療または予防に有用である（非特許文献２〜６参照）。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、式：
一方、本発明に係る化合物が、ＩｇＥ抗体産生抑制作用、Ｔｈ２分化抑制作用を有していることが開示されている（特許文献１および２参照）。
また、本発明に係る化合物と類似骨格を有し、免疫抑制作用、抗アレルギー作用または抗癌作用を有する化合物が特許文献３〜２８、非特許文献８および９等に開示されている。
特許文献１ 国際公開第９９／３８８２９号パンフレット
特許文献２ 国際公開第０１／０７０３２号パンフレット
特許文献３ 国際公開第９４／２７９８０号パンフレット
特許文献４ 国際公開第９５／１３０６７号パンフレット
特許文献４ 国際公開第９６／１５１２３号パンフレット
特許文献５ 国際公開第９５／１５３１８号パンフレット
特許文献６ 国際公開第９６／４０６５９号パンフレット
特許文献７ 国際公開第９６／４０１４３号パンフレット
特許文献８ 国際公開第９６／３８４１２号パンフレット
特許文献９ 国際公開第９６／１００１２号パンフレット
特許文献１０ 国際公開第９７／２４３５６号パンフレット
特許文献１１ 国際公開第９７／２７１８１号パンフレット
特許文献１２ 国際公開第９７／２４３２４号パンフレット
特許文献１３ 国際公開第９７／３９９９９号パンフレット
特許文献１４ 国際公開第９７／４４３３３号パンフレット
特許文献１５ 国際公開第９７／４６５２４号パンフレット
特許文献１６ 国際公開第９８／０４５０８号パンフレット
特許文献１７ 国際公開第９８／２４７６６号パンフレット
特許文献１８ 国際公開第９８／２４７８２号パンフレット
特許文献１９ 国際公開第９８／５６７８５号パンフレット
特許文献２０ 仏国特許出願公開第２３０１２５０号明細書
特許文献２１ 米国特許第５５９３９９１号明細書
特許文献２２ 特公昭４７−７３６８号公報
特許文献２３ 特開昭５１−９１２５９号公報
特許文献２４ 特開平８−３１６３号公報
特許文献２５ 特開平９−１２４５７１号公報
特許文献２６ 特開平９−７１５６４号公報
特許文献２７ 特開平９−１２４５７１号公報
特許文献２８ 特開平１１−７９９９３号公報
非特許文献１ ストラクチャー（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）２０００年、第８巻、ｐ．２５−３１
非特許文献２ イムノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第４７巻、ｐ．６３−８３
非特許文献３ イムノファーマコロジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第４７巻、ｐ．２７３−２８９
非特許文献４ キャンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）１９８６年、第４６巻、ｐ．５０１４−５０１９
非特許文献５ バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９４年、第３３巻、ｐ．５２６８−５２７４
非特許文献６ バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０００年、第６０巻、ｐ．３３９−３４２）
非特許文献７ テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００１年、第４２巻、ｐ．５４７−５５１
非特許文献８ バイオ オーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９５年、第５巻、第１８号、ｐ．２１４３−２１４６
非特許文献９ ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９７４年、第１７巻、第１１号、ｐ．１１７７−１１８１
発明の開示
本発明は、新規なジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤を提供する。
本発明者らは、式（Ｉ）：
発明を実施するための最良の形態
本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
（２） Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立してアルキルであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ５がハロゲンであり；Ｒ６が水素であり；Ｘ１は−ＮＨ−であり；および、Ｘ２が−Ｏ−である上記（１）記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（３） アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である上記（１）記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（４） 式（Ｉ）：
（５） Ｒ１がアルコキシであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ５が水素であり；および、Ｘ１が−Ｏ−である上記（４）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物、
（６） アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である上記（４）または（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物、
（７） 上記（４）〜（６）のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物、
（８） 上記（４）〜（６）のいずれかに記載の化合物を含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（９） 癌の治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１０） ウイルス感染症の治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１１） 慢性関節リウマチの治療または予防剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
（１２） 移植における拒絶反応の抑制剤である上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤、
に関する。
また、本発明は、
（１３） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防方法、
（１４） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する癌の治療または予防方法、
（１５） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するウイルス感染症の治療または予防方法、
（１６） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する慢性関節リウマチの治療または予防方法、
（１７）上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する移植における拒絶反応の抑制方法、
（１８） ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（１９） 癌の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２０） ウイルス感染症の治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２１） 慢性関節リウマチの治療または予防剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２２） 移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用、
（２３） 上記（１）〜（３）および（８）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物とジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを接触させることによるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害方法、
に関する。
本明細書中で使用する各用語を、以下に定義する。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。特にメチルが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同様である。「アルコキシ」としては、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソオクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシおよびｎ−デシルオキシ等が挙げられる。特に、メトキシが好ましい。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましく、さらにはフッ素が好ましい。
本発明に係る化合物は、上述の特許文献１および２に記載の方法に準じて製造することができる。以下に本発明に係る化合物の製造方法を記載する。
第１工程
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物を式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を得る工程である。
式（Ｉ−Ａ）で示される化合物および式（Ｉ−Ｂ）で示される化合物を、適当な溶媒（例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノールまたはメタノール等）と水との混合系または無水系で、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２等、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、塩基性条件（塩基としては例えばＫ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＣ２Ｈ５、Ｎａ２ＣＯ３、（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＦ、ＮａＯＨまたはＡｇ２ＣＯ３等）で、室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させて式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を得る工程である。
第２工程
式（Ｉ−Ｃ）で示される化合物を式（Ｉ−Ｄ）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物を得る工程である。
本工程は、上記第１工程と同様に行うことができる。
第３工程
式（Ｉ−Ｅ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、ＲＸを式：−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基に誘導する工程、およびＲＹを式：−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２で示される基に誘導する工程からなる工程である。
第１工程、第２工程、第３工程を行うに際し、反応に影響を与えるような置換基が存在する場合は、保護基等で保護した後、上記工程を行い、次いで脱保護すればよい。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、生体内において、活性を有する本発明に係る化合物へと容易に変換され得る化合物群であり、プロドラッグ化は、通常用いられる方法であればいずれの方法でも行うことができる。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５に記載されている。これに従って、本発明化合物のいずれかの位置に結合しているヒドロキシまたはアミノ等に、一般的にプロドラッグ化に用いられる基を導入すればよい。
例えば、置換基としてヒドロキシがある場合、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ−Ｐｙｒ（Ｐｙｒはピリジルを示す）等を導入することができる。
また、置換基としてアミノがある場合には、例えば−ＣＯＯＣＲｈＲｉＯＣＯＣＨ２Ｒｊ［ＲｈおよびＲｉは各々独立して水素または低級アルキルであり、ＲｊはＨ、−ＯＨ、−ＣＯＮＨＲｋ、−ＯＣＯＮＨＲｋ、−（ＮＨＣＯＣＲｌＲｍ）ｕＮＨＣＯＣＨ３、−（ＮＨＣＯＣＲｌＲｍ）ｕＮＨＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＳＮＨ２、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＯＨ、−ＯＣＨ３、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯＣＨ３、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＰＯ（ＯＣＨ３）２、−ＮＨＣＳＮＨＣ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＮＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＨ＝ＮＮＨＳＯ２ＣＨ３、トリアゾリルおよびテトラゾリル等であり、Ｒｋ、ＲｌおよびＲｍは水素または低級アルキルであり、ｔは１または２であり、ｕは０〜２の整数である］、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯ−Ｐｙｒ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−Ｃ６Ｈ４−ｏ−ＯＣＨ２ＯＡｃ等（ここでＰｙｒはピリジル、Ａｃはアセチル）を導入すればよい。
本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノに上述の置換アシルオキシカルボニル（−ＣＯＯＣＲｈＲｉＯＣＯＣＨ２Ｒｊ）を導入してプロドラッグ化する場合、例えば本発明化合物のいずれかの位置に存在するアミノをα−ハロアルコキシカルボニル化し、次いで適当なカルボン酸を適当な条件下で反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
このようなアシルオキシアルキルカルバメートの合成法はＷＯ９６／１８６０５等に記載の公知の方法に従って行うことができる。
具体的には、まずアミノを有する本発明化合物とクロロギ酸α−ハロアルキルエステルを不活性溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチルまたはトルエン等）中で、塩基（ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等）存在下に０℃〜室温で反応させ、ハロアルコキシカルバメート化合物を得る。次いで、得られた化合物を溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等）中で、置換カルボン酸化合物の塩（例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、水銀塩等）と室温〜加熱下で数時間〜数日間反応させることによってプロドラッグ化合物が得られる。
プロドラッグ化を実施する際に支障となる置換基がある場合には、その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、適当な段階で通常の方法により脱離させればよい。
本明細書中、「製薬上許容される塩」とは、式（Ｉ）で示される化合物またはそのプロドラッグの製薬上許容される塩を包含する。製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、式（Ｉ）で示される化合物、そのプロドラッグまたはその製薬上許容される塩の溶媒和物（好ましくは水和物）を包含する。溶媒和物としては有機溶媒および／または水との溶媒和物が挙げられる。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明に係る化合物は、全ての立体異性体（例えばアトロプ異性体等）を含有する。
本明細書中、「ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤」とは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有する医薬組成物、すなわちジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防するための医薬組成物を意味する。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患とは、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用を阻害することにより治療または予防可能な疾患を意味する。例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病が挙げられるが、ここに例示した疾患以外にも、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連することが明らかになった疾患も含まれる。
例えば、上述の非特許文献２および３には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植拒絶等に対する有用性が記載されている。
また、上記非特許文献３には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の抗癌剤としての適応についても記述されており、さらに上述の非特許文献４では、その有用性が記載されている。
また、上述の非特許文献５および６には、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の、組菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症等に対する有用性が記載されている。
本発明には、本発明に係る化合物を投与することにより、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防する方法も包含される。また、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための式（Ｉ）で示される化合物の使用も包含される。
また、本発明には、本発明に係る化合物とジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを接触させることによりジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害する方法も包含される。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、特に、癌の治療または予防剤、ウイルス感染症の治療または予防剤、慢性関節リウマチの治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤が好ましい。
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害することにより、ピリミジンの生合成を阻害することができるため、一種の核酸代謝酵素阻害剤として機能することができる。従って、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ピリミジン生合成を機序とする病原体の増殖を阻害することができ、それらの病原体に起因する疾患を治療することができる。特に、癌の治療または予防剤、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、の治療または予防剤としては有用である。すなわち、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は、ｄｅ ｎｏｖｏ合成の活発な細胞（癌細胞、胎児期の細胞）の核酸合成を阻害することができ、ミエローマ（骨髄腫、例えば多発性骨髄腫）、リンフォーマ（リンパ腫）、リューケミア（白血病）の治療剤としても使用することができる。
これらの疾患の治療または予防は、本発明に係る化合物が有しているＩｇＥ抗体産生抑制作用やＴｈ２分化抑制作用では治療または予防することは困難であり、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害することにより、これらの疾患を治療または予防することができる。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。
本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懇濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤は単独で投与してもよく、必要に応じて他の薬剤等と併用することも可能である。
本発明のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
実施例
以下に本発明に係る化合物の製造法を例示するが、本発明に係る化合物を以下の実施例の化合物に限定する意味ではない。
実施例１ 化合物（Ｉ−１）の合成
化合物（１）（２３．７ｇ、０．１ｍｏｌ）のジメトキシエタン（３００ｍｌ）−エタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ボロン酸（２）（２２．８８ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１．８ｇ、０．３ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）を加え、反応液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、得られる残渣をヘキサンから結晶化し、化合物（３）（２４．９２ｇ；収率８４％）を得た。
（第２工程）
第１工程と同様にして、化合物（３）（２０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（４）（１４．９４ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）を１８時間反応後、抽出残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製し、化合物（５）（１９．２４ｇ；収率８４％）を得た。
（第３工程）
化合物（５）（２１．１５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下でピリジン（６．６ｍｌ、８１．２ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（１０．６ｍｌ、７５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、化合物（６）（２２．８０ｇ；収率８４％）を得た。
（第４工程）
化合物（６）（１４．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に氷冷下メタクロロ過安息香酸（１４．４６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、化合物（７）（１２．９７ｇ；収率８６％）を得た。
（第５工程）
化合物（７）（１５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６．６７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、続いて臭化プレニル（４．８１ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解した。プレノール（９．８ｍｌ、９６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル、３．８５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を加え調製した反応液を氷冷下加え、同温度でさらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：１）で精製し、化合物（Ｉ−１）（１２．５ｇ；収率８７％）を得た。
ｍｐ ８７−８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ Ｈ１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３３３０，２９２３，２８５３，１６２７，１６０６，１５６４，１５２７，１４８１，１４７１，１３９５，１３７６，１３５７，１３３７，１２８４，１２４０，１１７８，１１１６，９９０ｃｍ−１
以下の化合物も同様に合成した。
化合物（Ｉ−２）
１Ｈ−ＮＭＲ δ１．５７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５１−５．６３（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
化合物（Ｉ−３）
１Ｈ−ＮＭＲ δ１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５２−５．６１（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
化合物（Ｉ−４）
ｍｐ １６３．５−１６４．５℃；１Ｈ−ＮＭＲ δ１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）
以下に本発明に係る化合物のプロドラッグの製造法を例示する。
化合物（Ｉ−１）のプロドラッグの製造例
実施例１で得た化合物（Ｉ−１）（４４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水エーテル（４０ｍＬ）に溶解して氷冷し、窒素気流中で攪拌下、クロロギ酸クロロメチル（１９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１０ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を順次加え、氷浴を離して４時間攪拌を続けた。反応物中の析出物をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物（８）５４０ｍｇを油状物として得た。
Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３ＦＣｌ：Ｃ，６９．３３；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．２２；Ｆ，３．５４；Ｃｌ，６．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．８５；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．２１；Ｆ，３．５８；Ｃｌ，７．０６．
（第２工程）化合物（Ｉ−１）のプロドラッグの合成
グリコール酸（３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を減圧下に室温で１０分間攪拌し、次いで化合物（８）（５４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、臭化カリウム（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加してアルゴン雰囲気中で２０時間激しく攪拌した。反応混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、固体をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残った粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル２：１）で精製して化合物（Ｉ−１）のプロドラッグ２７ｍｇを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｂｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９０（２Ｈ，ｂｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−７．３０（３Ｈ），７．１３（２Ｈ，ｂｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）ｐｐｍ．
Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３３Ｈ３７Ｎ２Ｏ６Ｆ：Ｃ，６８．７３；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．８６；Ｆ，３．２９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．５９；Ｈ，６．６８；Ｎ，４．９８；Ｆ，３．２５．
本発明に係る化合物が、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有していることを、以下の試験により、確認した。
試験例
ジヒドロオロテートデヒロロゲナーゼ阻害試験方法
ヒトＵ−９３７細胞（ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）をｈｏｍｏｇｅｎｉｚｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２ｍＭ ＥＤＴＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ）中にて超音波で破砕した後、１，２００ｘｇで１５分間遠心してｃｅｌｌ ｄｅｂｒｉｓを除去した。さらに１２０，０００ｘｇで６０分間超遠心を２回行い、ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ／ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ画分を調製した。得られた画分はタンパク定量を行った後、１０ｍｇ／ｍｌに調製し測定時まで−４０℃庫で冷凍保存した。反応液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＫＣＮ，１００μＭ ｃｏｅｎｚｙｍｅ Ｑ１０，２００μＭ ＤＣＩＰ）１５０μｌに化合物の希釈列１０μｌおよびｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ／ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ画分０．２ｍｇを添加して、３７℃で３０分間プレインキュベートした。次に基質である５ｍＭ ＤＨＯ溶液２０μｌ（終濃度５００μＭ）を添加して３７℃で９０分間インキュベートした後、測定波長６２０ｎｍにおける吸光度を測定した。酵素反応による吸光度の変化に対する各濃度の化合物の抑制率を求め、５０％阻害を示す濃度（ＩＣ５０値）を算出して、化合物の阻害活性を評価した。
以下に化合物の活性を示す。
製剤例１ 錠剤
化合物（Ｉ−１） １５ｍｇ
デンプン １５ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
結晶性セルロース １９ｍｇ
ポリビニルアルコール ３ｍｇ
蒸留水 ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。
製剤例２ 顆粒剤
化合物（Ｉ−２） ３０ｇ
乳糖 ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｇ
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした。
製剤例３ カプセル剤
化合物（Ｉ−３） １０ｇ
重質酸化マグネシウム ２０ｇ
乳糖 ７０ｇ
を均一に混合して粉末状または細粒状の散剤とし、カプセル容器に充填してカプセル剤とした。
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で示される化合物は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害作用を有しており、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、重症筋無力症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬、ウイルス感染症、細菌感染症、バクテリア感染症、寄生虫感染症、癌、移植における拒絶反応、移植片対宿主病の治療または予防に使用することができる。
Claims (23)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６は水素またはヒドロキシ；および、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。 - Ｒ１およびＲ４がそれぞれ独立してアルキルであり；Ｒ２およびＲ３が水素であり；Ｒ５がハロゲンであり；Ｒ６が水素であり；Ｘ１は−ＮＨ−であり；および、Ｘ２が−Ｏ−である請求の範囲第１項記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である請求の範囲第１項記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立してアルキルまたはアルコキシ；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはアルキル；Ｒ５は水素またはハロゲン；Ｒ６はヒドロキシ；Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して−Ｏ−または−ＮＨ−である）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - Ｒ１がアルコキシであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３がアルキルであり；Ｒ５が水素であり；および、Ｘ１が−Ｏ−である請求の範囲第４項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物。
- アルキルがメチルであり；アルコキシがメトキシであり；および、ハロゲンがフッ素である請求の範囲第４項または５項記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物。
- 請求の範囲第４項〜６項のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第４項〜６項のいずれかに記載の化合物を含有するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- 癌の治療または予防剤である請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- ウイルス感染症の治療または予防剤である請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- 慢性関節リウマチの治療または予防剤である請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- 移植における拒絶反応の抑制剤である請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載のジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害剤。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防方法。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する癌の治療または予防方法。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与するウイルス感染症の治療または予防方法。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する慢性関節リウマチの治療または予防方法。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物を投与する移植における拒絶反応の抑制方法。
- ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患の治療または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- 癌の治療または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- ウイルス感染症の治療または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- 慢性関節リウマチの治療または予防剤を製造するための請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- 移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物の使用。
- 請求の範囲第１項〜３項および８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩またはその溶媒和物とジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを接触させることによるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害方法。
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