JP2006505578A - 神経弛緩活性を有する5−(2−(4−(1,2ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オンのアシル誘導体 - Google Patents
神経弛緩活性を有する5−(2−(4−(1,2ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オンのアシル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006505578A JP2006505578A JP2004546256A JP2004546256A JP2006505578A JP 2006505578 A JP2006505578 A JP 2006505578A JP 2004546256 A JP2004546256 A JP 2004546256A JP 2004546256 A JP2004546256 A JP 2004546256A JP 2006505578 A JP2006505578 A JP 2006505578A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- alkyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *OC(*C(N1c2cc(Cl)c(CCNCCNc3n[s]c4ccccc34)cc2CC1C=O)=O)=O Chemical compound *OC(*C(N1c2cc(Cl)c(CCNCCNc3n[s]c4ccccc34)cc2CC1C=O)=O)=O 0.000 description 4
- CIGBCGZMDYTERH-UHFFFAOYSA-N CCC(N1c2cc(Cl)c(CCN3CCC(Cc4n[s]c5ccccc45)CCC3)cc2CC1=O)=O Chemical compound CCC(N1c2cc(Cl)c(CCN3CCC(Cc4n[s]c5ccccc45)CCC3)cc2CC1=O)=O CIGBCGZMDYTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPWKFHANXZQEN-UHFFFAOYSA-N CCCc(cc(CC(C=CC1C(CC)=O)=O)c1c1)c1Cl Chemical compound CCCc(cc(CC(C=CC1C(CC)=O)=O)c1c1)c1Cl WIPWKFHANXZQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEGDNYLKMKZRG-UHFFFAOYSA-N Cc1n[s]c2ccccc12 Chemical compound Cc1n[s]c2ccccc12 DAEGDNYLKMKZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYMGQXAHHSCEG-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2cc(Cl)c(CCN3CCC(CC4NSc5ccccc45)CCC3)cc2C1 Chemical compound O=C1Nc2cc(Cl)c(CCN3CCC(CC4NSc5ccccc45)CCC3)cc2C1 QNYMGQXAHHSCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
5−(2−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オンのプロドラッグとしてのアシル誘導体および薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するための方法、および抗精神病薬としての使用方法。
Description
背景技術
本発明は、化合物5−(2−(4−(1,2ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(以下、ジプラシドンという)のアシル誘導体であるプロドラッグ、その薬学的に許容可能な酸付加塩、それらの製造のための方法、およびそれらの使用方法に関する。本発明の化合物は、神経弛緩活性を有し、従って抗精神病薬として有用である。
本発明は、化合物5−(2−(4−(1,2ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(以下、ジプラシドンという)のアシル誘導体であるプロドラッグ、その薬学的に許容可能な酸付加塩、それらの製造のための方法、およびそれらの使用方法に関する。本発明の化合物は、神経弛緩活性を有し、従って抗精神病薬として有用である。
米国特許第5,935,960号は、ジプラシドンのプロドラッグとしての化合物1−[2−(6−クロロ−2,3,ジヒドロ−2−オキソ−1H−インドール−5−イル)エチル]−4−[イミノ(2−メルカプトフェニル)メチル]ピペラジンを開示している。
米国特許第5,312,925号は、ジプラシドンの一水和塩酸塩、その製造のための方法、その医薬組成物、および精神病性障害を治療する方法を開示している。
米国特許第5,206,366号は、ジプラシドンを製造するための塩基水溶液(aqueous based)法を開示している。上述の米国特許の各々は、参照によりその全体が本明細書により組み込まれる。
米国特許第5,206,366号は、ジプラシドンを製造するための塩基水溶液(aqueous based)法を開示している。上述の米国特許の各々は、参照によりその全体が本明細書により組み込まれる。
発明の要旨
本発明は、式:
本発明は、式:
の新規な化合物、およびその薬学的に許容可能な酸付加塩に関する(式中、R1は、水素、メチル, エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルからなる群から選択され、そしてnは、1〜5の整数である)。
式 I の化合物の好ましい薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩化物、メシル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。最も好ましい塩は、塩酸塩である。
化合物 I の好ましいサブグループは、R1がメチル、エチル、イソブチルおよびデシルからなる群から選択され、そしてnが2であるサブグループである。
本発明により製造され得る最も好ましい化合物は、4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩である。
本発明により製造され得る最も好ましい化合物は、4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩である。
本発明は、式:
の化合物を製造するための方法であって、
式:
式:
の化合物を塩基と反応させることを含む方法にも関する。本発明によると、式 II の化合物は、式:
の化合物を、濃塩酸の存在下で式:R1−OHのアルコールと反応させることにより製造され得る(式中、MはBaまたはCaであり;R1は、水素およびC1〜C10アルキルからなる群から選択される)。
本発明によると、化合物 III は、式:
(式中、R2はC1〜C10アルキルであり、nは1〜10の整数である)の化合物を、式:M(OH)2を有する無機塩基と反応させることにより製造されうる。MはBaまたはCaである。
本発明によると、式 IV の化合物は、式:
の化合物を、式:R2O2C−(CH2)n−C(=O)−O−C(=O)−(CH2)nCO2R2(式中、R2はC1〜C10アルキルであり、nは1〜5である)を有する酸無水物アシル化剤と反応させることにより製造され得る。
式 I の化合物を製造するための方法において、好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属、炭酸塩、C1〜C6トリアルキルアミンのような第三アミン、およびピリジン、ルチジンまたはピコリンのようなヘテロ環弱塩基からなる群から選択される。最も好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウムの水溶液である。
アルコールR1−OH中のR1は、C−1〜C−10アルキルからなる群から選択される。アルコールR1−OH中の好ましいR1は、メチル、エチルおよびイソブチルからなる群から選択される。最も好ましい態様においては、R1はエチルである。
式IV を有するジアシル化化合物の、式 III のモノアシル化アルカリ土類金属塩への加水分解的変換は、高温で、水酸化アルカリ土類金属の存在下、水および不活性な水混和性の有機溶媒の中で行なわれる。好ましい水酸化アルカリ土類金属は、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムである。好ましい温度は、約45℃〜約80℃であり、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アルキルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、および約50℃〜200℃の範囲の沸点を有する他の非プロトン性溶媒またはエーテルからなる群から選択される。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
式III を有するバリウムまたはカルシウム塩は、本発明のアシル誘導体の製造における有用な中間体である。nが2である好ましい態様において、そのアシル誘導体は、スクシニル誘導体であり、塩はカルシウム塩である。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸バリウム塩、
最も好ましい態様において、式 III を有する化合物は、4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸カルシウム塩である。
最も好ましい態様において、式 III を有する化合物は、4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸カルシウム塩である。
式 IV の化合物は、本発明のアシル誘導体の製造において有用な中間体である。好ましくは、nは2であり、R1はC2〜C4アルキルである。
最も好ましい態様において、式 IV を有する化合物は、コハク酸 5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルプロピオニル)−1H−インドイル−2−イルエステルエチルエステルである。
最も好ましい態様において、式 IV を有する化合物は、コハク酸 5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルプロピオニル)−1H−インドイル−2−イルエステルエチルエステルである。
無機塩基M(OH)2は、化合物 IV と、水混和性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応する。
式:M(OH)2を有する好ましい塩基は、MがCaまたはBaである塩基である。最も好ましい塩基は、水酸化カルシウムである。
式:M(OH)2を有する好ましい塩基は、MがCaまたはBaである塩基である。最も好ましい塩基は、水酸化カルシウムである。
好ましいアシル化剤は、式:
(式中、R2はエチルである)の無水脂肪族酸アシル化剤である。
アシル化は、無水塩化メチレン中で、有機塩基および臭化マグネシウムのジエチルエーテル付加体の存在下で行なう。
アシル化は、無水塩化メチレン中で、有機塩基および臭化マグネシウムのジエチルエーテル付加体の存在下で行なう。
好ましい態様においては、有機塩基はトリエチルアミンである。
本発明のジプラシドンプロドラッグについての有効な投与量は、意図される投与経路、治療される適応症、および患者の年齢および体重のような他の要素に依存する。次の投与量範囲においては、用語「mgA」とは、プロドラッグの遊離塩基のミリグラムのことをいう。経口投与のための推奨される範囲は、6〜400mgA/日、好ましくは50〜250mgA/日であり、より好ましくは50〜100mgA/日である。注射のような非経口投与のための推奨される範囲は、3.0mgA/日〜200mgA/日であり、好ましくは6.0〜100mgA/日である。
本発明のジプラシドンプロドラッグについての有効な投与量は、意図される投与経路、治療される適応症、および患者の年齢および体重のような他の要素に依存する。次の投与量範囲においては、用語「mgA」とは、プロドラッグの遊離塩基のミリグラムのことをいう。経口投与のための推奨される範囲は、6〜400mgA/日、好ましくは50〜250mgA/日であり、より好ましくは50〜100mgA/日である。注射のような非経口投与のための推奨される範囲は、3.0mgA/日〜200mgA/日であり、好ましくは6.0〜100mgA/日である。
発明の詳しい説明
ジプラシドンのアシル誘導体は、下記のスキーム1中に示されている方法により合成される。スキーム1中のR1およびR2およびnは、式 I、II および IV に関連して上記に定義されている。式 III に関する金属イオンM+2は、Ca+2またはBa+2である。
ジプラシドンのアシル誘導体は、下記のスキーム1中に示されている方法により合成される。スキーム1中のR1およびR2およびnは、式 I、II および IV に関連して上記に定義されている。式 III に関する金属イオンM+2は、Ca+2またはBa+2である。
ジプラシドン(V)は、Yamada et al., Tetrahedron Letters, 43, 647, (2002) の方法に従って、臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物およびトリエチルアミンの存在下、完全に無水の条件下で、アシル酸無水物 VI にて、(インドール環の)1−窒素および2−酸素位の両方でアシル化される。この方法を用いてジアシル化生成物を得ることは驚くべきことであった。なぜなら、Yamada に従う無水ピバリン酸でのオキシインドールのアシル化は、HまたはO原子におけるモノ置換しか生じなかったからである。
アシル化反応において用いられる酸無水物は、スキーム2に従って製造される。
スキーム2によると、選択された塩化アシルが、無水塩化メチレン中での水酸化ナトリウムペレットとの反応により自己縮合して所望の酸無水物を形成する。スキーム1におけるアシル化工程は、2つの異なる付加工程において行なわれる。塩化メチレン中の酸無水物溶液は、無水テトラヒドロフラン中のジプラシドン溶液と、臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物(MgBr2・Et2O)の溶液と、無水ジクロロメタン中のトリエチルアミンとの組合せから予め調製された溶液へ、窒素下で加えられた。反応温度は、約0℃〜約25℃の範囲に制御された。
次いで、対応するジアシル化生成物 IV を、水性テトラヒドロフラン中で、水酸化カルシウムまたはバリウムにて加水分解して、2−オキソ位のアシル基を選択的に除去し、そして残りのエステルを加水分解して、対応するカルシウムまたはバリウム塩(III)を得た。この塩はろ過により分離した。
M+2がCaまたはBaカチオンである式 III の化合物は新規な化合物であり、これら化合物は、スキーム3に従って、選択された条件下で加水分解されて化合物II、VI または VII を与え得る。
スキーム3を参照すると、化合物 III の、選択されたアルコールR1OHとの塩酸中での反応により、ハーフエステル塩酸塩(II)の化学形態のジプラシドンのアシル誘導体が得られる。
場合により、化合物 III を、水および塩酸と反応させて、両性イオン VI または塩酸塩 VII の形態のカルボン酸を得ることができる。
ジプラシドンのプロドラッグは、神経弛緩剤として投与され得る。ヒト患者への投与は単独でもよいし、好ましくは、標準的薬学プラクティスに従い、医薬組成物において薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せたものでもよい。ジプラシドンのプロドラッグは、経口投与してもよいし、静脈内または筋肉内投与を包含する非経口投与をしてもよい。適する薬学的担体には、固体希釈剤または充填剤、および滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が含まれる。従って、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤および注射可能な溶液のような種々の投与形態で容易に投与される。これら医薬組成物は、望まれる場合には、着香料、結合剤および賦形剤のような追加の成分を含有してもよい。従って、経口投与の目的のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸、および一定の複合シリケートのような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に用いられ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤がしばしば錠剤化の目的のために有用である。類似のタイプの固体組成物も、軟または硬充填(filled)ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。このための好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。経口投与のために水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望まれる場合には、その中の必須の活性成分は、種々の甘味料または着香料、着色剤または染料と、および望まれる場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せのような希釈剤と共に、乳化剤または懸濁化剤と組合せてもよい。
ジプラシドンのプロドラッグは、神経弛緩剤として投与され得る。ヒト患者への投与は単独でもよいし、好ましくは、標準的薬学プラクティスに従い、医薬組成物において薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せたものでもよい。ジプラシドンのプロドラッグは、経口投与してもよいし、静脈内または筋肉内投与を包含する非経口投与をしてもよい。適する薬学的担体には、固体希釈剤または充填剤、および滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が含まれる。従って、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤および注射可能な溶液のような種々の投与形態で容易に投与される。これら医薬組成物は、望まれる場合には、着香料、結合剤および賦形剤のような追加の成分を含有してもよい。従って、経口投与の目的のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸、および一定の複合シリケートのような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に用いられ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤がしばしば錠剤化の目的のために有用である。類似のタイプの固体組成物も、軟または硬充填(filled)ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。このための好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。経口投与のために水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望まれる場合には、その中の必須の活性成分は、種々の甘味料または着香料、着色剤または染料と、および望まれる場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せのような希釈剤と共に、乳化剤または懸濁化剤と組合せてもよい。
本発明のジプラシドンプロドラッグの有効な投与量は、意図される投与経路、治療される適応症、および患者の年齢および体重のような他の要素に依存する。次の投与量範囲において、用語「mgA」は、プロドラッグの遊離塩基のミリグラムのことをいう。経口投与のための推奨される範囲は、6〜400mgA/日、好ましくは50〜250mgA/日、より好ましくは50〜100mgA/日である。注射のような非経口投与のための推奨される範囲は、3.0mgA/日〜200mgA/日であり、好ましくは6.0〜100mgA/日である。
ジプラシドンと比較したそれらの改善された水における溶解性のため、本発明のプロドラッグは、非経口薬物として製剤され得る。別の利点として、本発明プロドラッグは、体内でゆっくりと加水分解され;従って、長時間に渡って徐々に患者系内へジプラシドンを放出する。このより遅い速度の利用可能性の結果として、患者への投与の頻度が望ましく減じられる。非経口投与のために、ゴマもしくはラッカセイ油、水性プロピレングリコール中の、または滅菌水溶液中の、ジプラシドンのプロドラッグの溶液または懸濁液が用いられ得る。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、先ず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これら特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。用いれる滅菌水性媒質は、当業者に知られている標準的手法により全て容易に入手できる。
ジプラシドンのプロドラッグの有効な投与量は、一般に知られているように、意図される投与経路、および患者の年齢及び体重のような他の要素に依存する。
次の、本発明のプロドラッグの製造例および実施例は更なる説明の目的のためだけに提供され、特許請求される発明の範囲を限定することは意図しない。商業的な試薬は、更なる精製をすることなく利用した。融点は未補正である。NMRデータは100万分の1(δ)で報告され、試料溶媒からの重水素ロックシグナルを基準とする。他のやり方で記載しない限り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃(EI、70eV)条件を用いて行なわれた。他のやり方で示さない限り、クロマトグラフィーとは、32〜63μmシリカゲルを用いて行なわれ、窒素加圧条件下で行なわれるカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)のことをいう。高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、ヒューレットパッカード1100シリーズのHPLCを用いて行なわれた。イナートシル(Inertsil)5μC8 150×4.6mm(MetaChem、Technologies Inc.)が、HPLC分析に用いられた(移動相:1100mL アセトニトリル、1000mL 水、2mL H3PO4、2mL TEA);流速1.0mL/分;検出 UV250nm;インジェクター:10μL;カラム温度35℃。
次の、本発明のプロドラッグの製造例および実施例は更なる説明の目的のためだけに提供され、特許請求される発明の範囲を限定することは意図しない。商業的な試薬は、更なる精製をすることなく利用した。融点は未補正である。NMRデータは100万分の1(δ)で報告され、試料溶媒からの重水素ロックシグナルを基準とする。他のやり方で記載しない限り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃(EI、70eV)条件を用いて行なわれた。他のやり方で示さない限り、クロマトグラフィーとは、32〜63μmシリカゲルを用いて行なわれ、窒素加圧条件下で行なわれるカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)のことをいう。高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、ヒューレットパッカード1100シリーズのHPLCを用いて行なわれた。イナートシル(Inertsil)5μC8 150×4.6mm(MetaChem、Technologies Inc.)が、HPLC分析に用いられた(移動相:1100mL アセトニトリル、1000mL 水、2mL H3PO4、2mL TEA);流速1.0mL/分;検出 UV250nm;インジェクター:10μL;カラム温度35℃。
製造例1
コハク酸 5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−1−(3−エトキシカルボニル−プロピオニル)−1H−インドイル−2−イル エステル エチル エステル
In situ酸無水物形成
パートA:
塩化エチルスクシニル[エチル 3−(クロロホルミル)プロピオネート](57mL、381mmol、2.5モル当量)を、窒素雰囲気下、15〜25℃の温度範囲で、無水ジクロロメタン(610mL)中に溶解した。次いで、水酸化ナトリウムペレット(3.1g、76mmol、0.5モル当量)を加え、生じた混合物を、窒素下で、75分間、15〜25℃で、よく撹拌した。次いで、この混合物をパートBにおける使用のために保持した。
コハク酸 5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−1−(3−エトキシカルボニル−プロピオニル)−1H−インドイル−2−イル エステル エチル エステル
In situ酸無水物形成
パートA:
塩化エチルスクシニル[エチル 3−(クロロホルミル)プロピオネート](57mL、381mmol、2.5モル当量)を、窒素雰囲気下、15〜25℃の温度範囲で、無水ジクロロメタン(610mL)中に溶解した。次いで、水酸化ナトリウムペレット(3.1g、76mmol、0.5モル当量)を加え、生じた混合物を、窒素下で、75分間、15〜25℃で、よく撹拌した。次いで、この混合物をパートBにおける使用のために保持した。
アシル化反応
パートB:
臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物、MgBr2・Et2O(82.3g、320mmol、2.1モル比)を、無水ジクロロメタン(1200mL)中、窒素雰囲気下、15〜25℃の温度範囲で撹拌した。操作全体について、窒素雰囲気を維持した。トリエチルアミン(54mL、381mmol、2.5モル比)を加え、生じた懸濁液を6.5℃に冷却した。冷却した懸濁液へ、無水テトラヒドロフラン(1100mL)中のジプラシドン(63.0g、153mmol、1モル比)の溶液を、20分にわたって添加し、その間この反応混合物温度を6.5℃に維持した。この添加が完結したときに、反応混合物を更に40分、6.5℃で撹拌した。次に、パートAにおいて記載された、予め調製された酸無水物の溶液を、30分間に渡って、大気中の水分が試薬または試薬混合物と接触しないよう窒素下で添加した。この添加操作の間、反応温度は、6.5℃から14℃へ増加した。添加が完結した後、反応混合物を、10℃で1時間、そして15〜25℃で6時間撹拌した。次いで、蒸留水(1000mL)の添加により反応混合物を停止し、有機層を分離し、そして残った水層をジクロロメタンで2回(2×250mL)抽出した。そのジクロロメタン層および抽出物を合わせて、減圧下で容量を約800mLまで減少させた。合わせて濃縮したジクロロメタン溶液を、蒸留水で2回洗浄し(2×400mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させて、100.6gの生成物をクリーム褐色固体として得た。
パートB:
臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物、MgBr2・Et2O(82.3g、320mmol、2.1モル比)を、無水ジクロロメタン(1200mL)中、窒素雰囲気下、15〜25℃の温度範囲で撹拌した。操作全体について、窒素雰囲気を維持した。トリエチルアミン(54mL、381mmol、2.5モル比)を加え、生じた懸濁液を6.5℃に冷却した。冷却した懸濁液へ、無水テトラヒドロフラン(1100mL)中のジプラシドン(63.0g、153mmol、1モル比)の溶液を、20分にわたって添加し、その間この反応混合物温度を6.5℃に維持した。この添加が完結したときに、反応混合物を更に40分、6.5℃で撹拌した。次に、パートAにおいて記載された、予め調製された酸無水物の溶液を、30分間に渡って、大気中の水分が試薬または試薬混合物と接触しないよう窒素下で添加した。この添加操作の間、反応温度は、6.5℃から14℃へ増加した。添加が完結した後、反応混合物を、10℃で1時間、そして15〜25℃で6時間撹拌した。次いで、蒸留水(1000mL)の添加により反応混合物を停止し、有機層を分離し、そして残った水層をジクロロメタンで2回(2×250mL)抽出した。そのジクロロメタン層および抽出物を合わせて、減圧下で容量を約800mLまで減少させた。合わせて濃縮したジクロロメタン溶液を、蒸留水で2回洗浄し(2×400mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させて、100.6gの生成物をクリーム褐色固体として得た。
製造例2
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸バリウム塩
製造例1の生成物(15.0g、22.4mmol、1モル比)、テトラヒドロフラン(112mL)、蒸留水(280mL)および水酸化バリウム(12.0g、44.8mmol、2モル比)を、一緒に撹拌して反応混合物を形成させ、そして24時間、69〜71℃で撹拌した。反応期間中に、重いスラリーが形成された。反応期間を終えた時に、反応混合物を15〜30℃に冷却し、水(200mL)を加え、そして停止された反応混合物を15分間撹拌した。析出した生成物をろ過により分離し、蒸留水(500mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、バリウム塩および残留した無機バリウム塩の混合物である29gの白色固体を得た。この生成物は、更なる精製をすることなく、実施例3において記載される次の工程において用いられる。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸バリウム塩
製造例1の生成物(15.0g、22.4mmol、1モル比)、テトラヒドロフラン(112mL)、蒸留水(280mL)および水酸化バリウム(12.0g、44.8mmol、2モル比)を、一緒に撹拌して反応混合物を形成させ、そして24時間、69〜71℃で撹拌した。反応期間中に、重いスラリーが形成された。反応期間を終えた時に、反応混合物を15〜30℃に冷却し、水(200mL)を加え、そして停止された反応混合物を15分間撹拌した。析出した生成物をろ過により分離し、蒸留水(500mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、バリウム塩および残留した無機バリウム塩の混合物である29gの白色固体を得た。この生成物は、更なる精製をすることなく、実施例3において記載される次の工程において用いられる。
製造例3
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸カルシウム塩
製造例1の生成物(78.2g、116.9mmol)および95%純度水酸化カルシウム(26.8g、140mmol)、テトラヒドロフラン(585mL)、および水(1460mL)を合わせて一緒にし、65℃で16時間撹拌した。生じた反応混合物を室温へ冷却し、水(600mL)を加えた。生成物が析出し始め、そして室温における少なくとも20分間の粒状化期間の後に完結する。生じたカルシウム塩生成物をろ過により分離し、水(400mL)で洗浄し、真空下で、90℃で、少なくとも16時間乾燥した。この生成物は、水和水および痕跡量の不純物を含んでいる。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸カルシウム塩
製造例1の生成物(78.2g、116.9mmol)および95%純度水酸化カルシウム(26.8g、140mmol)、テトラヒドロフラン(585mL)、および水(1460mL)を合わせて一緒にし、65℃で16時間撹拌した。生じた反応混合物を室温へ冷却し、水(600mL)を加えた。生成物が析出し始め、そして室温における少なくとも20分間の粒状化期間の後に完結する。生じたカルシウム塩生成物をろ過により分離し、水(400mL)で洗浄し、真空下で、90℃で、少なくとも16時間乾燥した。この生成物は、水和水および痕跡量の不純物を含んでいる。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩の製造
製造例1の生成物(27.8g、53.2mmol)、エタノール(530mL)および32%濃塩酸(20mL、〜4.5当量)を合わせて一緒にした。この混合物を、2時間、79℃で還流しながら煮沸した。(反応の完結は、HPLCの〜2.7分において観測される生成物ピーク、および〜5.3分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより、注意深く監視した。)反応混合物を〜70℃でろ過し、残渣を熱エタノール(50mL)で、〜70℃で洗浄した。そのろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水(100mL)を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限15分の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして1日間、真空オーブン中で、75℃で乾燥した。収量19.8g、64.4%、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。
製造例1の生成物(27.8g、53.2mmol)、エタノール(530mL)および32%濃塩酸(20mL、〜4.5当量)を合わせて一緒にした。この混合物を、2時間、79℃で還流しながら煮沸した。(反応の完結は、HPLCの〜2.7分において観測される生成物ピーク、および〜5.3分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより、注意深く監視した。)反応混合物を〜70℃でろ過し、残渣を熱エタノール(50mL)で、〜70℃で洗浄した。そのろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水(100mL)を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限15分の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして1日間、真空オーブン中で、75℃で乾燥した。収量19.8g、64.4%、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル
実施例1からの化合物(15.0g、26.0mmol)、ジクロロメタン(150mL)、および5%w/v炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を合わせて、生じた混合物を、25分間、35℃でよく撹拌する。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加え、撹拌を20分間、30℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水(4×200mL)で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ100mLに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へ、アセトニトリル(500mL)を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下でさらに濃縮してジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で60℃で乾燥した。
実施例1からの化合物(15.0g、26.0mmol)、ジクロロメタン(150mL)、および5%w/v炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を合わせて、生じた混合物を、25分間、35℃でよく撹拌する。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加え、撹拌を20分間、30℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水(4×200mL)で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ100mLに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へ、アセトニトリル(500mL)を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下でさらに濃縮してジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で60℃で乾燥した。
再結晶:この最初に分離された生成物を最小量の熱ジクロロメタン中に溶解し、アセトニトリルを加え、結晶化を開始させ、生じた結晶スラリーを真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。精製された固体をろ過し、真空オーブン中で60℃で乾燥した。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩
製造例2において製造されたバリウム塩(21.0g)、エタノール(550mL)、および濃塩酸(6mL)を一緒に添加し、生じた反応混合物を還流しながら78〜80℃で4時間煮沸した。更に少量の濃塩酸(4mL)を反応混合物へ加え、還流しながら加熱を1時間続けた。エタノール(100mL)を、その熱い未冷却の反応混合物へ加え、生じた混合物を、更に冷却することなく10分間撹拌した。析出したバリウム塩を熱時ろ過により除き、そして熱エタノール(200mL)で洗浄した。そのエタノールろ液および洗浄液を合わせて一緒にし、そして減圧下で濃縮した。ヘキサンを加えて曇り点とし、生成物の固体を溶液から析出させた。析出固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、生成物を5.6g得た。2工程段階を通して65%。
製造例2において製造されたバリウム塩(21.0g)、エタノール(550mL)、および濃塩酸(6mL)を一緒に添加し、生じた反応混合物を還流しながら78〜80℃で4時間煮沸した。更に少量の濃塩酸(4mL)を反応混合物へ加え、還流しながら加熱を1時間続けた。エタノール(100mL)を、その熱い未冷却の反応混合物へ加え、生じた混合物を、更に冷却することなく10分間撹拌した。析出したバリウム塩を熱時ろ過により除き、そして熱エタノール(200mL)で洗浄した。そのエタノールろ液および洗浄液を合わせて一緒にし、そして減圧下で濃縮した。ヘキサンを加えて曇り点とし、生成物の固体を溶液から析出させた。析出固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、生成物を5.6g得た。2工程段階を通して65%。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸イソブチルエステル・塩酸塩
実施例3の生成物(1.0g、1.7mmol、1モル当量)を、2−メチル−1−プロパノール(27mL)中に溶解し、濃塩酸(136μL、1モル当量)を添加し、そして生じた反応混合物を、98〜100℃の温度範囲で4.5時間加熱した。その反応液を、15〜25℃の温度範囲の室温へ冷却し、蒸留水(10mL)を加え、15分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離して、真空下で乾燥した。収量640mg(62%)。
実施例3の生成物(1.0g、1.7mmol、1モル当量)を、2−メチル−1−プロパノール(27mL)中に溶解し、濃塩酸(136μL、1モル当量)を添加し、そして生じた反応混合物を、98〜100℃の温度範囲で4.5時間加熱した。その反応液を、15〜25℃の温度範囲の室温へ冷却し、蒸留水(10mL)を加え、15分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離して、真空下で乾燥した。収量640mg(62%)。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸メチルエステル・塩酸塩
製造例2の生成物(1.0g)、メタノール(26mL)および十分な濃塩酸を加えて一緒にし、試験によりその反応混合物が酸性となった。生じた反応混合物を、63〜65℃で、24時間還流しながら煮沸した。反応混合物を15〜25℃の範囲の室温へ冷却し、蒸留水(25mL)を加え、そしてこの混合物を、15〜25℃の温度範囲で30分間撹拌した。生成物固体が溶液から析出し、これをろ過により分離し、そして真空下で乾燥して、生成物490mg(49%)を得た。
製造例2の生成物(1.0g)、メタノール(26mL)および十分な濃塩酸を加えて一緒にし、試験によりその反応混合物が酸性となった。生じた反応混合物を、63〜65℃で、24時間還流しながら煮沸した。反応混合物を15〜25℃の範囲の室温へ冷却し、蒸留水(25mL)を加え、そしてこの混合物を、15〜25℃の温度範囲で30分間撹拌した。生成物固体が溶液から析出し、これをろ過により分離し、そして真空下で乾燥して、生成物490mg(49%)を得た。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩
実施例5の生成物(611mg、1.1mmol)を、エタノール(27mL)および濃塩酸(0.5mL)と混合し、この混合物を、78〜80℃の温度範囲で、24時間還流しながら煮沸した。この熱反応混合物へ蒸留水(20mL)を加えて、固体を熱時ろ過の間に除いた。ろ液を更に冷却し、生成物固体をろ過により分離し、蒸留水(20mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、200mg(32%)を得た。
実施例5の生成物(611mg、1.1mmol)を、エタノール(27mL)および濃塩酸(0.5mL)と混合し、この混合物を、78〜80℃の温度範囲で、24時間還流しながら煮沸した。この熱反応混合物へ蒸留水(20mL)を加えて、固体を熱時ろ過の間に除いた。ろ液を更に冷却し、生成物固体をろ過により分離し、蒸留水(20mL)で洗浄し、そして真空下で乾燥して、200mg(32%)を得た。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩の製造
製造例3のカルシウム塩生成物(27.8g、53.2mmol)、エタノール(530mL)、および32%濃塩酸(20mL、〜4.5当量)を合わせて一緒にし、この混合物を、2時間、79℃で還流しながら煮沸した。(反応の完結は、HPLCの〜2.7分において観測される生成物ピークと、〜5.3分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより注意深く監視した。)この反応混合物を〜70℃でろ過し、残渣を熱エタノール(50mL)で、〜70℃で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水(100mL)を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限15分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして真空オーブン中で、75℃で1日間乾燥した。収量19.8g、64.4%、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。
製造例3のカルシウム塩生成物(27.8g、53.2mmol)、エタノール(530mL)、および32%濃塩酸(20mL、〜4.5当量)を合わせて一緒にし、この混合物を、2時間、79℃で還流しながら煮沸した。(反応の完結は、HPLCの〜2.7分において観測される生成物ピークと、〜5.3分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより注意深く監視した。)この反応混合物を〜70℃でろ過し、残渣を熱エタノール(50mL)で、〜70℃で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水(100mL)を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限15分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして真空オーブン中で、75℃で1日間乾燥した。収量19.8g、64.4%、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
実施例1または実施例7の生成物(15.0g、26.0mmol)、ジクロロメタン(150mL)、および5%w/v炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を合わせて、生じた混合物を、25分間、35℃でよく撹拌した。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加え、そして撹拌を20分間、30℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水(4×200mL)で洗浄した。洗浄された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ100mLに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へアセトニトリル(500mL)を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で、60℃で乾燥した。
実施例1または実施例7の生成物(15.0g、26.0mmol)、ジクロロメタン(150mL)、および5%w/v炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を合わせて、生じた混合物を、25分間、35℃でよく撹拌した。次いで、ジクロロメタン(100mL)を加え、そして撹拌を20分間、30℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水(4×200mL)で洗浄した。洗浄された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ100mLに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へアセトニトリル(500mL)を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で、60℃で乾燥した。
再結晶:この最初に分離された生成物を最小量の熱ジクロロメタン中に溶解し、アセトニトリルを加え、結晶化を開始させ、そして生じた結晶スラリーを、真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。この精製された固体をろ過し、真空オーブン中で60℃で乾燥した。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸・塩酸塩
製造例3のカルシウム塩生成物(20g、37.6mmol)および濃塩酸(7.9mL、2.5当量)、および水(750mL)を合わせて一緒にし、そして一晩50℃で撹拌した。生じた反応混合物はスラリーであり、それを室温に冷却して、水(250mL)を加えた。この生成物を室温で少なくとも10分間粒状化した。生じた生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして真空下、90℃で少なくとも16時間乾燥した。収量15.2g、74%、オフホワイト〜淡褐色の固体。
製造例3のカルシウム塩生成物(20g、37.6mmol)および濃塩酸(7.9mL、2.5当量)、および水(750mL)を合わせて一緒にし、そして一晩50℃で撹拌した。生じた反応混合物はスラリーであり、それを室温に冷却して、水(250mL)を加えた。この生成物を室温で少なくとも10分間粒状化した。生じた生成物をろ過により分離し、水(100mL)で洗浄し、そして真空下、90℃で少なくとも16時間乾燥した。収量15.2g、74%、オフホワイト〜淡褐色の固体。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸・メシル酸塩
製造例3のカルシウム塩生成物(10g、19.5mmol)、テトラヒドロフラン(75mL)、水(75mL)、およびメタンスルホン酸(9.5mL、7.5当量)を合わせて一緒にし、そして一晩周囲温度で撹拌した。生じた生成物をろ過により分離し、THF/水(30mL)で複数回洗浄し、そして真空下、45℃で少なくとも16時間乾燥した。収量5.4g、54%。オフホワイト〜淡褐色固体。
製造例3のカルシウム塩生成物(10g、19.5mmol)、テトラヒドロフラン(75mL)、水(75mL)、およびメタンスルホン酸(9.5mL、7.5当量)を合わせて一緒にし、そして一晩周囲温度で撹拌した。生じた生成物をろ過により分離し、THF/水(30mL)で複数回洗浄し、そして真空下、45℃で少なくとも16時間乾燥した。収量5.4g、54%。オフホワイト〜淡褐色固体。
4−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−4−オキソ−酪酸デシルエステル・塩酸塩の製造
実施例9の生成物(4.0g、7.28mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(800mg、6.55mmol、0.9当量)、N,N”ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.0g、9.46mmol、1.3当量)およびジクロロメタン(25mL)を一緒に加え、暗色溶液を形成させた。次いで、1−デカノール(1.5mL、8.0mmol、1.1当量)を、上記の取得された暗色溶液に加えた。生じた反応混合物を40℃に3日間加熱した。生成物は、ジクロロメタン(40mL)と水(20mL)を反応混合物へ加えることより分離した。有機層を分離して、更に水(2×20mL)で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥した。生じた黒色ガム(6.43g)を、真空中で一晩乾燥した。
実施例9の生成物(4.0g、7.28mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(800mg、6.55mmol、0.9当量)、N,N”ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.0g、9.46mmol、1.3当量)およびジクロロメタン(25mL)を一緒に加え、暗色溶液を形成させた。次いで、1−デカノール(1.5mL、8.0mmol、1.1当量)を、上記の取得された暗色溶液に加えた。生じた反応混合物を40℃に3日間加熱した。生成物は、ジクロロメタン(40mL)と水(20mL)を反応混合物へ加えることより分離した。有機層を分離して、更に水(2×20mL)で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥した。生じた黒色ガム(6.43g)を、真空中で一晩乾燥した。
カラムクロマトグラフィーによる精製:
固定相:シリカゲル60A、移動相:酢酸エチル
フラクション1〜7を集めて、ロータリーエバポレーションにより、およそ50mLの酢酸エチルに濃縮した。ヘキサンを加え、固体が析出した。4時間粒状化し、ろ過した。50mLのヘキサンで固体を洗浄した。ろ過された固体を、真空オーブン中で80℃で18時間乾燥した。これにより、生成物(2.3g)が、紫褐色の細かい固体として得られた。
固定相:シリカゲル60A、移動相:酢酸エチル
フラクション1〜7を集めて、ロータリーエバポレーションにより、およそ50mLの酢酸エチルに濃縮した。ヘキサンを加え、固体が析出した。4時間粒状化し、ろ過した。50mLのヘキサンで固体を洗浄した。ろ過された固体を、真空オーブン中で80℃で18時間乾燥した。これにより、生成物(2.3g)が、紫褐色の細かい固体として得られた。
Claims (13)
- R1がエチルである請求項1記載の化合物。
- 酸無水物アシル化剤が、臭化マグネシウム−ジエチルエーテルエーテル化合物および有機塩基の存在下で、式 V の化合物と反応する、請求項10記載の方法。
- 有機塩基がトリエチルアミンである、請求項12記載の方法。
- 塩基が、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、C1〜C6トリアルキルアミン;およびピリジン、ルチジンおよびピコリンからなる群から選択されるヘテロ環塩基からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
- 塩基が炭酸水素ナトリウムである請求項15記載の方法。
- 神経弛緩疾患の治療において有効な量の請求項1記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、神経弛緩活性を有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42084302P | 2002-10-24 | 2002-10-24 | |
PCT/IB2003/004519 WO2004037819A1 (en) | 2002-10-24 | 2003-10-13 | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006505578A true JP2006505578A (ja) | 2006-02-16 |
Family
ID=32176638
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004546256A Withdrawn JP2006505578A (ja) | 2002-10-24 | 2003-10-13 | 神経弛緩活性を有する5−(2−(4−(1,2ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル)エチル)−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オンのアシル誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7019009B2 (ja) |
EP (1) | EP1556378B1 (ja) |
JP (1) | JP2006505578A (ja) |
KR (1) | KR100755625B1 (ja) |
CN (1) | CN100340557C (ja) |
AR (1) | AR041695A1 (ja) |
AT (1) | ATE383357T1 (ja) |
AU (1) | AU2003269331B2 (ja) |
BR (1) | BR0315516A (ja) |
CA (1) | CA2500485C (ja) |
CO (1) | CO5550441A2 (ja) |
CY (1) | CY1107300T1 (ja) |
DE (1) | DE60318602T2 (ja) |
DK (1) | DK1556378T3 (ja) |
ES (1) | ES2297200T3 (ja) |
HK (1) | HK1081185A1 (ja) |
MX (1) | MXPA05002734A (ja) |
NO (1) | NO20052475L (ja) |
NZ (1) | NZ566615A (ja) |
PL (1) | PL376721A1 (ja) |
PT (1) | PT1556378E (ja) |
RU (1) | RU2005112254A (ja) |
TW (1) | TW200418850A (ja) |
WO (1) | WO2004037819A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200502109B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012531429A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物 |
JP2012531434A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アルカーメス,インコーポレイテッド | Nh酸性化合物のプロドラッグ |
JP2013541494A (ja) * | 2010-06-24 | 2013-11-14 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Nh酸性化合物のプロドラッグ:エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA06007654A (es) * | 2003-12-31 | 2006-09-04 | Warner Lambert Co | Derivados de piperidina n-sustituidos. |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
PT790236E (pt) * | 1996-02-13 | 2004-04-30 | Pfizer | Pro-farmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)-etil-6-cloro-1,3-di-hidro-2h-indol-2-ona |
ES2237135T3 (es) * | 1998-08-20 | 2005-07-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento. |
-
2003
- 2003-10-13 WO PCT/IB2003/004519 patent/WO2004037819A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-13 NZ NZ566615A patent/NZ566615A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 MX MXPA05002734A patent/MXPA05002734A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 EP EP03751112A patent/EP1556378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-13 AT AT03751112T patent/ATE383357T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 ES ES03751112T patent/ES2297200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-13 KR KR1020057006938A patent/KR100755625B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 PL PL376721A patent/PL376721A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 PT PT03751112T patent/PT1556378E/pt unknown
- 2003-10-13 BR BR0315516-1A patent/BR0315516A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 JP JP2004546256A patent/JP2006505578A/ja not_active Withdrawn
- 2003-10-13 DE DE60318602T patent/DE60318602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-13 RU RU2005112254/04A patent/RU2005112254A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 CA CA2500485A patent/CA2500485C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-13 AU AU2003269331A patent/AU2003269331B2/en not_active Ceased
- 2003-10-13 DK DK03751112T patent/DK1556378T3/da active
- 2003-10-13 CN CNB2003801017404A patent/CN100340557C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-21 US US10/689,773 patent/US7019009B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-22 AR ARP030103846A patent/AR041695A1/es unknown
- 2003-10-23 TW TW092129426A patent/TW200418850A/zh unknown
-
2005
- 2005-03-14 ZA ZA200502109A patent/ZA200502109B/en unknown
- 2005-04-22 CO CO05038502A patent/CO5550441A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-23 NO NO20052475A patent/NO20052475L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 HK HK06101121A patent/HK1081185A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 CY CY20081100276T patent/CY1107300T1/el unknown
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012531429A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物 |
JP2012531434A (ja) * | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アルカーメス,インコーポレイテッド | Nh酸性化合物のプロドラッグ |
JP2015063562A (ja) * | 2009-06-25 | 2015-04-09 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物 |
JP2017048247A (ja) * | 2009-06-25 | 2017-03-09 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 神経学的および精神的障害の治療のための複素環式化合物 |
JP2013541494A (ja) * | 2010-06-24 | 2013-11-14 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Nh酸性化合物のプロドラッグ:エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体 |
JP2016000754A (ja) * | 2010-06-24 | 2016-01-07 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | Nh酸性化合物のプロドラッグ:エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1556378T3 (da) | 2008-03-17 |
TW200418850A (en) | 2004-10-01 |
MXPA05002734A (es) | 2005-05-23 |
PL376721A1 (pl) | 2006-01-09 |
NO20052475L (no) | 2005-07-25 |
ATE383357T1 (de) | 2008-01-15 |
EP1556378B1 (en) | 2008-01-09 |
RU2005112254A (ru) | 2006-01-20 |
DE60318602T2 (de) | 2009-01-15 |
NZ566615A (en) | 2009-08-28 |
US7019009B2 (en) | 2006-03-28 |
NO20052475D0 (no) | 2005-05-23 |
CA2500485A1 (en) | 2004-05-06 |
WO2004037819A1 (en) | 2004-05-06 |
CN100340557C (zh) | 2007-10-03 |
CY1107300T1 (el) | 2012-11-21 |
HK1081185A1 (en) | 2006-05-12 |
KR20050065618A (ko) | 2005-06-29 |
US20040138232A1 (en) | 2004-07-15 |
AR041695A1 (es) | 2005-05-26 |
ES2297200T3 (es) | 2008-05-01 |
AU2003269331B2 (en) | 2010-02-18 |
CN1705663A (zh) | 2005-12-07 |
EP1556378A1 (en) | 2005-07-27 |
ZA200502109B (en) | 2006-05-31 |
DE60318602D1 (de) | 2008-02-21 |
BR0315516A (pt) | 2005-08-23 |
PT1556378E (pt) | 2008-02-21 |
CO5550441A2 (es) | 2005-08-31 |
CA2500485C (en) | 2010-03-23 |
KR100755625B1 (ko) | 2007-09-04 |
AU2003269331A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
US6987187B2 (en) | Process for preparation of amidine derivatives | |
EP1560826B1 (fr) | Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US7777037B2 (en) | Ziprasidone process | |
ZA200502109B (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzaisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one having neuroleptic activity | |
HUT64759A (en) | Method for producing tetrazolyl-(phenoxy-and phenoxy-alkyl-)-pyridinyl-pyridazines | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
IL197962A (en) | Crystalline form of –3– (1 h– indole – 3 – yl) –4– [2– (4 – methyl – piperazine – 1 – yl) –quinazoline – 4 – yl] –pyrol – 2,5 – deion acetate, preparation A medical containing it, a process for its preparation and its use in the preparation of pharmacological material | |
EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
SK86593A3 (en) | Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives | |
EP1339719B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CZ390392A3 (en) | Benzofuranyl- and thiophenylmethylthio alkanecarboxylic acid derivatives, process of their preparation and use | |
JP2001278872A (ja) | 新規アミノチアゾール誘導体 | |
US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
US20230107634A1 (en) | Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof | |
JPH08325265A (ja) | チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物 | |
EP1383761B1 (fr) | Phenyl- et pyridyl-pipéridines avec une activité du tnf | |
US20040006137A1 (en) | Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone | |
US7122674B2 (en) | Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides | |
CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
JP2023100917A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
WO2004048342A1 (ja) | 1−[2−(ベンズイミダゾール−2−イルチオ)エチル]ピペラジン又はその塩の製造法 | |
HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. | |
JP2000247970A (ja) | 5−アミノ−8−メチル−7−ピロリジニルキノリン−3−カルボン酸誘導体の製造法及びその製造中間体 | |
JPH11255745A (ja) | ナフチリドンの製造方法及び中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061012 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080409 |