WO2004048342A1 - １−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法 - Google Patents

１−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004048342A1
WO2004048342A1 PCT/JP2003/015154 JP0315154W WO2004048342A1 WO 2004048342 A1 WO2004048342 A1 WO 2004048342A1 JP 0315154 W JP0315154 W JP 0315154W WO 2004048342 A1 WO2004048342 A1 WO 2004048342A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
compound
ylthio
piperazine
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/015154
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kimiyuki Shibuya
Yukihiro Sato
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to EP03775913A priority Critical patent/EP1566381B1/en
Priority to AT03775913T priority patent/ATE448208T1/de
Priority to AU2003284459A priority patent/AU2003284459A1/en
Priority to DK03775913.1T priority patent/DK1566381T3/da
Priority to DE60330040T priority patent/DE60330040D1/de
Priority to JP2004555060A priority patent/JP4571505B2/ja
Priority to US10/535,705 priority patent/US7214796B2/en
Publication of WO2004048342A1 publication Critical patent/WO2004048342A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Definitions

  • the present invention relates to an intermediate for the production of an ACAT inhibitor.
  • Achilles Coenzyme A Cholesterol Acsyltransferase (ACAT) is an enzyme that catalyzes the synthesis of cholesterol into cholesterol esters and plays an important role in the metabolism of cholesterol and its absorption in the gastrointestinal tract.
  • ACAT Achilles Coenzyme A Cholesterol Acsyltransferase
  • an azole compound having a cyclic diamine structure in particular, the following formula ( 7):
  • Ar represents an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • the cyclic diamine compound represented by or a salt thereof has few side effects, is highly water-soluble, and It has been found that it has excellent oral absorbability and is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis, and has previously filed an international application (WO 98/54153 pamphlet).
  • compound (7) is produced in the following 5 steps using 1- (2-hydroxyethyl) piperazine (6) as a starting material.
  • step-a the target compound (1 a) is a simple purification method. Purification is difficult 3) Due to the difficulty of distillation purification, it is not easy to obtain the highly anhydrous compound (la) required in step b) 4)
  • step 1c the mesyl form of the raw material The stability of (2a) is poor, and it is difficult to reproduce the yield of a small-scale synthesis when synthesizing on a large scale.
  • Step d if the yield of the deprotection reaction is not sufficient There were problems such as not. Disclosure of the invention
  • the present invention provides an industrially advantageous production method of an intermediate [11- (benzimidazo-l-2-ylthio) ethyl] pidazine or a salt thereof (5), which is an intermediate for producing a cyclic diamine compound (7) or a salt thereof.
  • the purpose is to provide the law.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (2) by converting a hydroxyl group of 11-formyl-41- (2-hydroxyethyl) piperazine represented by the formula (1) into a leaving group, Is reacted with 2-mercaptobenzimidazole (3) in the presence of a base to give the formula (
  • the present invention provides a method for producing 1- [2- (benzimidazole-2-ylthio) ethyl] pirazine or a salt thereof represented by the following formula:
  • 1_ [2- (benzimidazo-l-2-ylthio) ethyl] piperazine or a salt thereof (5) can be efficiently produced, and thus is useful as a medicine.
  • the cyclic diamine compound (7) or a salt thereof can be industrially advantageously produced in a stable yield as compared with the conventional method.
  • the leaving group represented by “X” means a sulfonyloxy group or a group which can be easily substituted such as a halogen atom, for example, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, Examples include sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, propanesulfonyloxy, and p_toluenesulfonyloxy, and halogen atoms such as chlorine, bromine, and iodine. preferable.
  • the compound (5) of the present invention can form an acid addition salt.
  • Examples of such a salt include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, and methanesulfonate. And organic acid salts such as maleate, fumarate, citrate and trifluoroacetate.
  • the compound (5) includes not only unsolvated compounds but also hydrates or solvates to which solvents used during production and purification, such as water and alcohol, have been added.
  • Examples of the method for converting the hydroxyl group of the compound (1) into a leaving group include a method of sulfonylating the hydroxyl group and a method of converting it to a halogen atom.
  • the sulfonylation may be usually carried out by reacting compound (1) with a sulfonic acid chloride or sulfonic anhydride in a solvent at 0 ° C to room temperature in the presence of a base.
  • sulfonic acid chloride or sulfonic anhydride examples include alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and arylsulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like can be used, and the solvent is chloroform, methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Benzene, toluene, dimethylformamide and the like can be used.
  • the conversion of a hydroxyl group to a halogen atom can be performed, for example, by adding phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, dichlorotriphenylphosphine, triphenylphosphine dibromide, triphenylphosphite dichloride, triphenylphosphite dibromide.
  • Chlorinating or brominating agents such as phosphorus tribromide, thionyl chloride, triphenylphosphine and carbon tetrachloride, triphenylphosphine and carbon tetrabromide, methanesulfonyl chloride and 4-dimethylaminopyridine, It is preferable to carry out the reaction at 0 to 120 ° C. without solvent or in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, pyridine and tetrahydrofuran.
  • Process-2 The reaction between compound (2) and 2-mercaptobenzimidazole (3) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base and a catalyst.
  • soot for example, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, toluene, acetone, acetonitrile and the like can be used alone or in combination.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbon dioxide; sodium hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate.
  • Inorganic bases such as metals and organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like can be used.
  • the catalyst examples include crown ethers such as 18-crown-6, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, benzyl trimethylammonium bromide, etc. And quaternary ammonium salts of which are preferred. Among them, 18-crown-16 is preferred.
  • the reaction may be carried out generally at 0 to 120 ° C., preferably 20 to 100 ° C., for 1 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the target compound (4) has good crystallinity and can be easily purified by crystallization. In addition, even if this reaction is performed on an industrial scale, the reaction on a small scale is reflected, and the target compound can be obtained in high yield and high purity.
  • the elimination of the formyl group is preferably carried out by adding an acid to compound (4) in a solvent at 0 ° C. to 100 t.
  • Solvents include methanol, ethanol, isopropyl alcohol And benzene, toluene, ethyl acetate and the like, or a water-containing solvent thereof.
  • As the acid hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
  • the compound (5) thus obtained or a salt thereof is introduced with a bromo group (8) into an amino group in the presence of a base in the same manner as in the method described in Patent Document 1 to give a cyclic diamine compound ( 7) or a salt thereof can be produced efficiently.
  • the starting material for the production method of the present invention 1-formyl-14- (2-hydroxyethyl) piperazine (1)
  • Compound (1) is obtained by reacting 1-formylpidazine with ethylene oxide, or reacting 1-formylpidazine with ethylenehalohydrin or its hydroxyl-protected compound in the presence of a base (in the case of a protected compound, The reaction can also be carried out together with the elimination reaction of the protecting group).
  • the production method of the present invention using 1-formyl-14_ (2-hydroxyethyl) piperazine is based on the conventional method using 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-1- (2-hydroxyshethyl) pirazine.
  • the yield was improved (Steps 1 and 2) and the purification method was simplified (Step 2).
  • the yield decreased when the scale was increased.
  • the yield of compound (4a) using 2 g of compound (la) was 64%, whereas the yield of compound (4a) was 64%.
  • the yield of compound (4a) when using 50 g of (la) was 26%).
  • this was not the case, and similar results were obtained on an industrial scale as on a small scale. Obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 - [2- (ベンズイミダゾ一ル— 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン又はその 塩の製造法
技術分野
本発明は、 AC AT阻害剤の製造中間体である 1一 [2— （ベンズイミダゾー 明
ル—2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン又はその塩の製造法に関する。
田 背景技術
ァシル コェンザィム A コレステロール ァシルトランスフェラーゼ （ACA T) はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であ り、 コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。 近年、 小腸や肝臓に存在する当該 A CATの活性を阻害することにより血中コ レステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、 これまでに多くの ACAT阻害剤に関する研究が進められている。
一方、 本発明者らは血管壁に存在する AC ATに着目し、 これを選択的に阻害 する物質について研究を進めた結果、 環状ジァミン構造を有するァゾ一ル系化合 物、 中でも下記式 (7) ：
H ^ γΝ-ΑΓ
s〜 。 （7)
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基又はへテロアリール基を示 す〕
で表される環状ジァミン化合物又はその塩が、 副作用が少なく、 水溶性に富み且 つ経口吸収性に優れ、 高脂血症及び動脈硬化治療薬として有用であることを見出 し、 先に国際出願した （国際公開第 98/54153号パンフレツト） 。
この出願において、 当該化合物 （7) は、 次の反応式に示す方法で製造できる ことが示されている。
Figure imgf000004_0001
(la) (2a)
(6)
Figure imgf000004_0002
(4a) (5a)
工程一 c 工程一 d
H
B N-Ar
(8) H
O N-Ar
H
K2CO3 S'
CH3CN
工程一 e (7)
これによると、 化合物 (7) は、 1 - (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン ( 6) を出発原料とし、 下記の 5工程で製造されている。
すなわち、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （6) のアミノ基を t e r t一ブトキシカルポニル （Bo c) 基で保護して、 1_ (t e r t—ブトキシ 力ルポニル) -4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （l a) を得 (工程一 a) 、 このものの水酸基をメタンスルホニル化して （2 a) とし （工程一 b) 、 続いて塩基の存在下、 2—メルカプトべンズイミダゾール （3) と反応させて 1 - [2 - (ベンズイミダゾール—2—^ fルチオ） ェチル ]—4一 （t e r t—ブト キシカルボニル) ピぺラジン （4 a) を得る (工程— c) 。 次いで、 トリフルォ 口酢酸を用いて Bo c基を脱保護し、 1_[2— (ベンズイミダゾールー 2—ィル チォ） ェチル]ピぺラジン · 3トリフルォロ酢酸 (5 a) を得 （工程— d) 、 次い で、 塩基の存在下、 化合物 （5 a) にブロム体 (8) を反応し、 化合物 （7) 又 はその塩を得ている （工程一 e) 。
しかしながら、 この製造法においては、 1) ァミノ基の保護に用いる試薬 -重 炭酸ジー t e r t—ブチルが高価である、 2) 工程— aにおいて、 目的化合物 （ 1 a)は簡便な精製法である蒸留精製が困難である、 3)蒸留精製が困難なため、 工程— bで求められる無水性の高い状態の化合物 （l a) を得ることは容易では ない、 4) 工程一 cにおいて、 原料のメシル体 （2 a) の安定性が悪く、 大量ス ケールでの合成の際に、 少量スケールの合成における収率の再現が難しい、 5) 工程一 dにおいて、 脱保護反応の収率が十分なものではない等の問題があった。 発明の開示
本発明は、 環状ジァミン化合物 （7) 又はその塩の製造中間体である 1一 [2 - (ベンズイミダゾ一ルー 2ーィルチオ) ェチル] ピぺラジン又はその塩 (5) の工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、 斯かる実情に鑑み、 鋭意研究を行った結果、 下記合成スキーム に示すように、 1—ホルミル— 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （1) の水酸基をべンズイミダール一 2—ィルチオ基に変換し、 次いでホルミル基を脱 保護することにより、 ァミノ保護基として Bo cを用いた場合に比べて、 簡便な 精製で高収率且つ高純度で 1一 [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェ チル] ピぺラジン又はその塩 (5) が製造できることを見出し、 本発明を完成し た。
Figure imgf000006_0001
工程一 1
(1)
(2)
Figure imgf000006_0002
すなわち本発明は、 式 （1 ) で表される 1一ホルミル— 4一 （2—ヒドロキシ ェチル）ピぺラジンの水酸基を脱離基に変換して式（2 )で表される化合物とし、 これに塩基存在下、 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル （3 ) を反応させて式 （
4 ) で表される 1一 [ 2— (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ) ェチル] - 4 一ホルミルピぺラジンとし、 次いでホルミル基を脱離することを特徴とする式 （
5 ) で表される 1一 [ 2 - (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺ ラジン又はその塩の製造法を提供するものである。
本発明の製造法によれば、 効率的に 1 _ [ 2— （ベンズイミダゾ一ルー 2—ィ ルチオ） ェチル] ピぺラジン又はその塩 （5 ) を製造することができ、 ひいては 医薬として有用な環状ジァミン化合物 （7 ) 又はその塩を従来法に比べて工業的 有利に安定した収率で製造することができる。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物 （2 ) において、 「X」 で示される脱離基としては、 スルホ二 ルォキシ基又はハロゲン原子等の容易に置換できる基を意味し、 例えばメタンス ルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 クロ口メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 プロパンスルホニルォキシ、 p _トルエンスルホニル ォキシ等のスルホニルォキシ基、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン 原子が挙げられ、 特にメタンスルホニルォキシ基が好ましい。 また、 本発明の化合物 （5 ) は酸付加塩を形成することができるが、 斯かる塩 としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 メタンス ルホン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の 有機酸塩等が挙げられる。
また、 化合物 （5 ) は非溶媒和型のみならず、 製造時、 精製時に用いた溶媒、 例えば水、 アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むものである。
工程一 1
化合物 （1 ) の水酸基を脱離基に変換する方法としては、 例えば水酸基をスル ホニル化する方法ゃハロゲン原子に変換する方法が挙げられる。
スルホニル化は、 通常、 塩基存在下、 化合物 （1 ) とスルホン酸塩化物又はス ルホン酸無水物とを溶媒中、 0 °C〜室温で反応させればよい。
スルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物のスルホン酸としては、 例えばメタン スルホン酸、エタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸又はベンゼンスルホン酸、 p―トルエンスルホン酸等のァリ一ルスルホン酸が挙げられる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 ピ リジン、 4—ジメチルァミノピリジン等を使用することができ、 溶媒は、 クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ベ ンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミド等を用いることができる。
また、水酸基のハロゲン原子への変換は、例えばォキシ塩化リン、五塩化リン、 二塩ィ匕トリフエニルホスフィン、 二臭化トリフエニルホスフィン、 二塩化トリフ ェニルホスファイト、 二臭ィ匕トリフエニルホスファイト、 三臭化リン、 塩化チォ ニル、 トリフエニルホスフィンと四塩化炭素、 トリフエニルホスフィンと四臭化 炭素、 塩化メタンスルホニルと 4—ジメチルアミノピリジン等の塩素化剤又は臭 素化剤を用いて、 無溶媒又はジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ピリジン、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で 0〜 1 2 0 °Cで行うのが好ましい。 工程 - 2 化合物（2 ) と 2—メルカプトべンズイミダゾ一ル（3 ) との反応は、溶媒中、 塩基及び触媒の存在下又は非存在下で行うことができる。
溶煤は、 特に制限はないが、 例えばジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド、塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 トルエン、アセトン、 ァセトニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。
塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の水酸化アルカリ 金属類；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸アル力リ金属類；炭酸水素ナト リゥム、炭酸水素力リウム等の炭酸水素アル力リ金属類等の無機塩基、ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 N， N—ジメチルァニリン等の有機塩基を使用することができる。
触媒としては、 1 8—クラウン— 6等のクラウンエーテル、 テトラプチルアン モニゥムクロリド、 テトラプチルアンモニゥムブロミド、 テトラプチルアンモニ ゥムョ一ジド、 テトラプチルアンモニゥムハイドロゲンサルフェイト、 ベンジル トリメチルアンモニゥムブロミド等の 4級アンモニゥム塩が挙げられ、 中でも 1 8—クラウン一 6を用いるのが好ましい。
反応は、一般には 0〜 1 2 0 °C、好ましくは 2 0〜 1 0 0 °Cで、 1〜 1 2時間、 好ましくは 1〜 3時間反応させることにより行えばよい。
目的化合物 （4 ) は結晶性が良く、 結晶化により容易に精製ができる。 また、 本反応は工業スケールで行なっても、 少量スケールの反応が反映され、 高収率、 高純度で目的化合物を得ることができる。
工程一 3 ■
斯くして得られる化合物 （4 ) のホルミル基を脱離することにより、 1 _ [ 2 - (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン （化合物 （5 ) ) 又はその塩を得ることができる。
ホルミル基の脱離は、 溶媒中、 化合物 （4 ) に酸を加え、 0 °C〜1 0 0 tで反 応するのがよい。 溶媒には、 メタノール、 エタノール、 イソプロピィルアルコー ル等のァルール系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル等、 或はそれらの含水 溶媒を用いればよく、 酸としては、 塩酸、 硫酸等が使用できる。
斯くして得られた化合物 （5) 又はその塩に、 特許文献 1に記載の方法と同様 にして、 塩基の存在下、 ブロム体 （8) をァミノ基に導入することにより、 環状 ジァミン化合物 （7) 又はその塩を効率よく製造することができる。
本発明製造法の出発物質である 1一ホルミル一 4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （1) は、 例えばギ酸メチルを用いた公知の方法 （Arzneim.Forsch 1 2, 937-941(1962)) により、 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （6) のァ ミノ基をホルミル化することにより容易に得ることができる。 すなわち、 化合物 (6) にギ酸メチルを加えて、 室温〜還流温度で、 1〜48時間反応させること により行えばよい。 当該反応を用いれば、 蒸留精製にて容易に高収率、 高純度で 化合物 （1) を得ることができる。 またギ酸メチルは安価であり入手しやすいと いう利点もある。
また、化合物（1)は、 1 _ホルミルピぺラジンとエチレンォキシドとの反応、 塩基存在下、 1一ホルミルピぺラジンとエチレンハロヒドリン又はその水酸基保 護体との反応 （保護体の場合は保護基の脱離反応を合せて行う） 等によっても合 成が可能である。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1 1一 [2— （ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） エヂル] 一 4ーホ ルミルビペラジンの製造
1 - (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンから文献 （Arzneim. Forsch 12, 93 7-941(1962))に記載の方法に従って合成した 1一ホルミル一 4一（2—ヒドロキ シェチル） ピぺラジン （1.70 kg) のジメチルホルムアミド （DMF) (11 kg) 溶液 にトリエチルァミン （1.52 kg) 、 4-ジメチルァミノピリジン （0.13 kg) を溶解 し、 氷冷攪拌下、 塩化メタンスルホニル（1.54 kg) を 50分間で滴下し、 氷冷下 25分間攪拌した。 反応終結後、 不溶物を濾去し、 DMF (1.6 kgX2) で洗浄した 。 濾液及び洗液を、 DMF (1.63 kg) 、 2—メルカプトべンズイミダゾール（1.61 kg) 、 炭酸カリウム （1.63 kg) 及び 18—クラウン— 6 (0.28 kg) の混合溶液 に 80 で加え、 80でで1. 5時間攪拌した。 反応液に水を加えた後減圧濃縮 し、 クロ口ホルム （13 kgX3) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をメタノールージィ ソプロピルエーテルから結晶化し、 1— [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィル チォ） ェチル] 一 4一ホルミルピぺラジン 1.92 kg (収率 62 %) を無色結晶性 粉末として得た。 さらに同様な操作を行い、 結晶化母液から 1— [2— （ベンズ イミダゾ一ルー 2—ィルチオ）ェチル] 一 4一ホルミルピぺラジン 367 g (収率
11.8 %) を得た。 全収量 2.28kg (収率 74%)
融点： 146-148°C
IR (KBr) cm—1: 3440, 3049, 1619, 1441, 742.
•H-NMR (CDC13)： 2.62 (4H, dt, J = 10.5, 5.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.1 Hz ), 3.37 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 3.46 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 3.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.18 (1H, dd， J = 7.3, 3.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.3, 3.0 Hz), 7.41 ― 7.58 (2H, m)， 8.06 (1H, s).
MS (ni/z)： 290 (M+， 3.2), 140 (100).
元素分析： C14H18N40S として
計算値： C, 57.91; H, 6.25; N, 19.29; S, 11.04.
実測値： C， 57.78; H， 6.30; N, 19.12; S, 11.15.
実施例 2 1— [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピペラジ ン · 3塩酸塩の合成
1- [2- (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] —4一ホルミルピ ペラジン（1.92 kg)をメタノール (4.5 kg)に縣濁し、 12N塩酸（2.9 kg)を加え、 40 °Cで 3時間攪拌した。 反応液に、 クロ口ホルム （17 kg) を加え、 析出した結晶を 濾取した。 結晶をクロ口ホルムで洗浄し、 1一 [2— （ベンズイミダゾールー 2 ーィルチオ） ェチル] ピペラジン ' 3塩酸塩 .38 kg (収率 97 ) を無色結晶性 粉末として得た。
融点： 241-246°C
IR (KBr) cm—1: 3374, 2938, 2647, 1630, 1522.
¾-NMR (DMS0-d6)： 3.37 - 3.50 (4H, m) , 3.43 - 3.57 (4H， m)， 3.54 (2H, t， J = 7.0 Hz) , 3.81 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 7.31 (2H, dd, J = 5.9, 3.3 Hz) , 7. 59 (2H, dd, J = 5.9, 3.3 Hz) , 9.73 (2H, br s) .
MS (m/z)： 262 (M+ - 3HC1, 3.1), 140 (100).
元素分析： C13H18N4S-3HC1 として
計算値： C, 42.00; H, 5.69; , 15.07.
実測値： C, 41.87; H, 5.62; N， 14.98.
比較例 1 1一 tert—ブトキシカルポ二ルー 4一（2—ヒドロキシェチル）ピペラジ ン （1 a) の製造
米国特許第 4, 247, 549号明細書に記載の方法に従って合成した。
比較例 2 1— [2— （ベンズイミダゾ一ル—2—ィルチオ） エヂル] 一 4一 ter t一ブトキシカルポニルピペラジン （4a) の製造
1一 tert—ブトキシカルポ二ルー 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （2.0 0 g, 8.54 mmol) のテトラヒドロフラン (THF) (30 mL) 溶液に、 氷冷攪拌下、 卜リエチルァミン （1.04 g, 3腿 ol) 、 4ージメチルァミノピリジン （104 m g, 0.854 mmol) を溶解し、 氷冷攪拌下、 塩化メタンスルホニル （1.37 g, 12.0 mmol)を 5分間で滴下し、氷冷下 1 時間攪拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、 不溶物を THF (10 D1LX2) で洗浄した。 濾液及び洗液を合わせ、 ほぼ溶媒がなく なる直前まで減圧濃縮し、 DMF (20 mL) で希釈した。 この溶液に 2—メルカプトべ ンズイミダゾ一ル（1.41 g, 9.39 mmol)、炭酸力リゥム（1.77 g, 12.8 mmol)、 18—クラウン一 6 (226 mg， 0.854 mmol) を加え、 80 °Cで 3時間攪拌した。反応液 を減圧濃縮し得られた残渣を酢酸ェチル（10 mL) と水（50 mL)で希釈分配した。 水層を酢酸ェチルでさらに抽出 （10 mLx2) し、 有機層を合わせ飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。 減圧濃縮し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロロホ^/ム /ァンモニァ飽和メタノール =40 /1) を用い精製し、 1- [2- (ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] —4一 tert—ブトキシカルボニルピペラジン 2.02 g (64 %) を無色粉末状結晶 として得た。
融点： 175-176 °C
IR (KBr) cm1: 3433, 1695, 1619, 1591, 1517.
Ή-NMR (CDC13)： δ 1.49 (9Η, s), 2.64 (4H， t, J = 5.0 Hz) , 2.96 (2H， t, J = 5.4 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 7.17-7； 22
(2H, m), 7.40-7.65 (2H, m).
元素分析： C18H26N402Sとして
計算値： C, 59.64; H, 7.23; N, 15.46.
実測値： C, 59.63; H, 7.22; N, 15.30.
比較例 3 1— [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン ' 3トリフルォロ酢酸塩 (5 a) の製造
1- [2- (ベンズイミダゾールー 2—^ Γルチオ） ェチル] — 4_tert_ブトキ シカルポニルピペラジン （13.83 g, 38.15 mmol) を氷冷下、 トリフルォロ酢酸
(75 mL) に溶解し、 同温で 30分間攪拌後、 室温に昇温し、 さらに 40分間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し得られた結晶をメタノ一ルージェチルエーテルより再結 晶し、 1一 [2— （ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン · 3ト リフルォロ酢酸塩 15.24 g (66%) を淡黄色粉末状晶として得た。
融点： 146-148
IR (KBr) cm-1: 3572, 3512, 1675, 1619, 1536, 1189, 1132. Ή一 NMR (DMS0-d6)： δ 3.05-3.11 (4Η, m), 3.15 (2Η, t, J = 6.3 Hz) , 3.19- 3.27 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.16-7.22 (2H， m), 7.46-7.52 (2H, m) , 8.75-9.10 (2H, m) .
元素分析： C19H21F9N406Sとして
計算値： C, 37.75; H, 3.50; N, 9.27..
実測値： C, 37.56; H, 3.67; N， 9.20.
以上より、 1—ホルミル一 4 _ (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンを用いる 本発明製造法は、 1一 （t e r t—ブトキシカルポニル） —4一 （2—ヒドロキ シェチル） ピぺラジンを用いる従来の製造法と比べ、 収率の向上 （工程一 2及び 3) 及び精製法の簡便化 （工程— 2) が図れた。 また、 従来法ではスケールアツ プした場合に収率の低下が見られたが （化合物 （l a) を 2 g用いた時の化合物 (4 a) の収率は 64%であるのに対し、 化合物 （l a) を 50 g用いた場合の 化合物 （4 a) の収率は 26%であった） 、 本発明製造法ではそのようなことは なく、 工業的スケールにおいても少量スケールと同様な結果が得られた。

Claims

請求の範囲
• 次式 (1)
(1)
Figure imgf000014_0001
で表される 1—ホルミル一 4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンの水酸基を 脱離基に変換して次式 （2) ：
NCHO
N、 」 （2)
X
〔式中、 Xは脱離基を示す〕
で表される化合物とし、 これに 2 メルカプトべンズイミダゾ一ル （3) を反応 させて次式 （4) ：
(4)
Figure imgf000014_0002
で表される 1一 [2— (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] 一 4—ホ ルミルピペラジンとし、 次いでホルミル基を脱離することを特徴とする次式 （5 ) ：
H
N、 (5)
N で表される 1— [2— (ベンズイミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ェチル] ピペラジ ン又はその塩の製造法。
2. 次式 （6) ：
NH
.N、 (6)
HO で示される 1— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンのアミノ基をホルミル化す ることにより次式 （1) ：
NCHO
,N、 (1)
HO で表される 1一ホルミル一 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンを得るもの である請求項 1記載の製造法。
PCT/JP2003/015154 2002-11-28 2003-11-27 １−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法 WO2004048342A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03775913A EP1566381B1 (en) 2002-11-28 2003-11-27 Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
AT03775913T ATE448208T1 (de) 2002-11-28 2003-11-27 Verfahren zur herstellung von 1-2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl piperazin bzw. salzen davon
AU2003284459A AU2003284459A1 (en) 2002-11-28 2003-11-27 Process for production of 1-(2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl)piperazine or salts thereof
DK03775913.1T DK1566381T3 (da) 2002-11-28 2003-11-27 Fremgangsmåde til fremstilling af 1- 2-(benzimidazol-2-ylthio)ethyl-piperazin eller salte deraf
DE60330040T DE60330040D1 (de) 2002-11-28 2003-11-27 Verfahren zur herstellung von 1-2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl piperazin bzw. salzen davon
JP2004555060A JP4571505B2 (ja) 2002-11-28 2003-11-27 １−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法
US10/535,705 US7214796B2 (en) 2002-11-28 2003-11-27 Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-346114 2002-11-28
JP2002346114 2002-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004048342A1 true WO2004048342A1 (ja) 2004-06-10

Family

ID=32376044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/015154 WO2004048342A1 (ja) 2002-11-28 2003-11-27 １−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7214796B2 (ja)
EP (1) EP1566381B1 (ja)
JP (1) JP4571505B2 (ja)
AT (1) ATE448208T1 (ja)
AU (1) AU2003284459A1 (ja)
DE (1) DE60330040D1 (ja)
DK (1) DK1566381T3 (ja)
ES (1) ES2334221T3 (ja)
PT (1) PT1566381E (ja)
WO (1) WO2004048342A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1767527A4 (en) * 2004-06-30 2009-11-11 Kowa Co PROCESS FOR PRODUCING CYCLIC DIAMINE DERIVATIVE

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3585194A (en) * 1967-08-11 1971-06-15 Rohm & Haas Formamide-containing hydroxy compounds
DE2209853A1 (ja) * 1971-03-01 1972-09-07
EP0334818A1 (en) * 1988-03-25 1989-09-27 DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. Pharmacologically active alkylthiobenz imidazole derivatives and process for the preparation thereof
US5068264A (en) * 1989-04-27 1991-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Formylpiperazinyl-(meth)acrylic acid derivatives for treatment of collagen
WO1998054153A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes
WO2003057675A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Kowa Co., Ltd. Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969711B2 (en) 1997-05-26 2005-11-29 Kowa Company, Ltd. Cyclic diamine compounds and medicine containing the same
EP1571144A4 (en) 2002-12-12 2007-08-01 Kowa Co HYDROXYALKYLATED CYCLIC DEDIAMINE COMPOUND

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3585194A (en) * 1967-08-11 1971-06-15 Rohm & Haas Formamide-containing hydroxy compounds
DE2209853A1 (ja) * 1971-03-01 1972-09-07
EP0334818A1 (en) * 1988-03-25 1989-09-27 DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. Pharmacologically active alkylthiobenz imidazole derivatives and process for the preparation thereof
US5068264A (en) * 1989-04-27 1991-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Formylpiperazinyl-(meth)acrylic acid derivatives for treatment of collagen
WO1998054153A1 (fr) * 1997-05-26 1998-12-03 Kowa Company, Ltd. Nouveaux composes de diamine cycliques et medicament contenant ces composes
WO2003057675A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Kowa Co., Ltd. Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARZNEIM, FORSCH, vol. 12, 1962, pages 937 - 941

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004048342A1 (ja) 2006-03-23
US7214796B2 (en) 2007-05-08
EP1566381A1 (en) 2005-08-24
AU2003284459A1 (en) 2004-06-18
JP4571505B2 (ja) 2010-10-27
EP1566381B1 (en) 2009-11-11
US20060035906A1 (en) 2006-02-16
EP1566381A4 (en) 2006-11-02
DK1566381T3 (da) 2010-01-25
ATE448208T1 (de) 2009-11-15
ES2334221T3 (es) 2010-03-08
PT1566381E (pt) 2009-11-19
DE60330040D1 (de) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8981095B2 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof
WO2004110974A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
US7563904B2 (en) Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan
JPH0610174B2 (ja) アミノフエノ−ル誘導体
WO2003057675A1 (fr) Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci
WO2004048342A1 (ja) １−[２−(ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル]ピペラジン又はその塩の製造法
JP2018090551A (ja) Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法
JP2006505578A (ja) 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体
EP1339719B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP3207017B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP3207018B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPWO2004099136A1 (ja) ピロリジン誘導体の製造方法
US10906866B2 (en) Process for the preparation of phenoxybenzamine
WO2004050654A1 (ja) ピロリジン化合物の合成とその塩
JP4886948B2 (ja) ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法
JPH06340658A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体
WO2006003974A1 (ja) 環状ジアミン誘導体の製造法
US20070037854A1 (en) Process for preparing sulfonamide-containing indole compounds
EP0082523A2 (en) Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates
JP2023553173A (ja) 甲状腺ホルモン受容体β選択のアゴニスト化合物、その医薬組成物および用途
JPS60169470A (ja) 新規なフエニルピペラジン誘導体
JPH07215968A (ja) アゼラスチンの製造方法
JP2004300101A (ja) クロロピリミジン誘導体の製造方法
JPS58164573A (ja) １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法
EP1634879A1 (en) Method of selectively introducing amino substituent

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004555060

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003775913

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006035906

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10535705

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003775913

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10535705

Country of ref document: US