JP2023553173A - 甲状腺ホルモン受容体β選択のアゴニスト化合物、その医薬組成物および用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式Ｉで示される甲状腺ホルモン受容体β選択のアゴニスト化合物、その医薬組成物および用途に関する。前記化合物は、良好なＴＨＲ－βアゴニスト活性を維持しながら、ＴＨＲ－αに対する選択性及び薬物形成性を改善し、体内薬力学的アッセイにおいてある程度の活性が示された。JPEG2023553173000142.jpg33159
Description
本発明は、甲状腺ホルモン受容体β選択のアゴニストに関する。より具体的に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される甲状腺ホルモン受容体βサブタイプアゴニスト化合物、その医薬組成物、並びに関連疾患を治療する医薬の製造における使用に関する。
甲状腺ホルモン（Ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＴＨ）は、甲状腺で産生され、３，５，３’，５’－テトラヨード－Ｌ－チロニン（Ｔ４）および３，５，３’－トリヨード－Ｌ－チロニン（Ｔ３）の２種類の異なる形式として循環系（視床下部／下垂体／甲状腺系）に分泌される。Ｔ４は甲状腺から分泌される主要な形態であるが、Ｔ３は生理学的により活性な形態である。Ｔ４は、すべての組織に存在するが、主に肝臓と腎臓に存在する組織特異的デヨージナーゼによりＴ３に変換される。甲状腺ホルモンの生物学的活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）によって媒介される。ＴＨＲは、ヒトの染色体１７と３に位置するαとβをそれぞれ発現する異なる遺伝子によってコードされ、一次転写物の選択的剪断によって異なるタンパク質サブタイプを生成し、それぞれ２種類のサブタイプ、ＴＨＲα１、ＴＨＲα２、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２が作られる。ＴＨＲβ１とＴＨＲβ１とＴＨＲβ２はプロモーターの差分発現により得られ、これら２つのサブタイプはアミノ末端のみが異なる。ＴＨＲα１とＴＨＲα２は前駆体ｍＲＮＡの差分スプライシングにより得られ、主にカルボキシル末端が異なる。このうち、ＴＨＲα１、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２は甲状腺ホルモンに結合することができる。甲状腺ホルモン受容体のサブタイプは、特定の生理反応への寄与度が異なることが示されている。ＴＨＲβ１は肝臓で甲状腺刺激ホルモンの調節に重要な役割を果たしている。ＴＨＲβ２は甲状腺刺激ホルモンの調節に主要な役割を果たしている。甲状腺ホルモンは、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させる役割を持つ。甲状腺機能亢進症は血清総コレステロールの低下と関連しており、これは甲状腺ホルモンが肝ＬＤＬ受容体の発現を増加させ、コレステロールの胆汁酸への代謝を促進することに起因している。甲状腺機能低下症は高コレステロール血症と関連し、甲状腺ホルモン補充療法は総コレステロールを低下させることが知られている。また、甲状腺ホルモンは、動脈硬化やその他の心血管系疾患のリスクを低減する可能性がある。アテローム性動脈硬化性血管疾患の発生率は、ＬＤＬコレステロール値に直接関係している。甲状腺ホルモンは、代謝率、酸素消費量、発熱量を増加させることにより、体重を減らし、肥満に伴う併存疾患を改善し、２型糖尿病の肥満患者における血糖コントロールに有益な効果をもたらす可能性がある。
甲状腺ホルモンの有益な作用を維持しながら、甲状腺機能亢進症や甲状腺機能低下症の副作用を回避する甲状腺類似物質の開発により、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝異常や、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺がん、甲状腺疾患、ならびに関連する症状および疾患などの患者に新しい治療の道を開くことができる。
ＭＧＬ－３１９６は、ファースト・イン・クラス（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）の経口投与可能な低分子肝性甲状腺ホルモン受容体βサブタイプ（ＴＨＲ－β）の選択的アゴニストである。前臨床毒性学および臨床第１相データでは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）および脂質異常症の治療薬として、ＭＧＬ－３１９６はＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびリポタンパク質を有意に減少させ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、ｖｏｌ． ６８、Ｓ３７－Ｓ６４）、ＮＡＳＨ患者の心血管リスクの減少に対して、およびスタチン中等量投与中の脂質異常症患者やスタチンに不耐性の患者にとって、潜在的治療法となりうる理想的な候補であることが示唆されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ，Ｖｏｌｕｍｅ ３９，Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿ｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１８、ｅｈｙ５６６．Ｐ５３８７）。臨床第２相データでは、有害事象（ＡＥ）は主に軽度（８５％）および中等度（１５％）であり、治療と無関係な重篤なＡＥは３例であった（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、ｖｏｌ．６８、Ｓ３７＿Ｓ６４）。
ＭＧＬ－３１９６はＴＨＲ－βアゴニストとして様々な疾患の治療に有効であるが、甲状腺ホルモンの有益な作用を持ちながら副作用を回避し、経口バイオアベイラビリティや薬剤形成特性が良好な新規化合物を発見することは、依然として困難である。したがって、当該分野では、より優れた特異性／薬力学的／薬物動態学的特性を有するＴＨＲ－β選択的アゴニストを開発する必要性が依然として存在し、本発明は、そのような化合物を提供する。
本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物の医薬の製造における使用を提供することにある。
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物が提供される。
ここで、
Ｒ０が、水素およびＣ１－１０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－１０アルキル基、置換または無置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換または無置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、ハロＣ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルキル基Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルコキシ基Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－１０アルキル基５－１０員ヘテロアリール基、ハロ５－１０員ヘテロアリール基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基および－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３とＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ２－８アルキニル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｌが、存在しないか、或いは－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ１０ＣＲ１１Ｒ１１－であり；
各々のＲ１０が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－３アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲ１１が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲａが、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｂとＲｃが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
あるいは、ＲｂとＲｃが、それらに連結している窒素原子と一緒になって、３－１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ｎが、表す度に、独立して、１、２または３である。］
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物の製造方法であって、以下のスキームのいずれかである、方法が提供される。
スキーム一：
一般式化合物Ｉ－ａを、極性溶媒に溶解し、塩基を加入し、一般式化合物Ｉ－ｂと反応し、一般式化合物Ｉ－ｃが得られる。当該条件下の塩基が、無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）および有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等）を含み、塩基が、好ましくは、炭酸カリウムである。当該条件下の極性溶媒が、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル等）を含み、極性溶媒が、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
一般式化合物Ｉ－ｃが、還元剤と反応し、一般式化合物Ｉ－ｄが得られる。当該条件下の還元剤が、鉄粉、硫化物、塩化錫（Ｉ）または亜鉛粉等を含み、還元剤が、好ましくは、塩化錫（Ｉ）である。
一般式化合物Ｉ－ｄが、酸性アセトニトリル溶液において、亜硝酸エステルと反応し、その後化合物Ｉ－ｅを加入しさらに反応し、そして高温で閉環し、一般式化合物Ｉ－Ｓ１が得られる。当該条件下の酸が、有機酸であり、カルボキシル基またはスルホン酸等を含み、酸が、好ましくは、酢酸である。当該条件下の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル等を含み、亜硝酸エステルが、好ましくは、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ａ環、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３とＲ４が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム二：
一般式Ｉ－ｄ化合物が、酸性条件下で、亜硝酸エステルと反応し、ジアゾニウム塩化合物を生成し、ハロゲンイオンを加入し、一般式化合物Ｉ－ｆが得られ；得られる一般式Ｉ－ｆ化合物が、遷移金属の触媒で、中間体Ｉ－ｇとカップリングし、一般式Ｉ－Ｓ１化合物が得られる。当該条件下の酸が、有機酸であり、カルボキシル基またはスルホン酸等を含み、酸が、好ましくは、酢酸である。当該条件下の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル等を含み、亜硝酸エステルが、好ましくは、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｘが、ハロゲンであり、Ａ環、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３とＲ４が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム三：
一般式化合物ＩＩ－ａが、塩基性条件下で縮合剤を加入し、一般式Ｉ－ｄ化合物と縮合反応し、アミド結合を形成し、一般式ＩＩ化合物が得られる。当該条件下の塩基が、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を含み、当該条件下の縮合剤が、カルボジイミド系、ホスホニウム系またはウロニウム系縮合剤等を含む。Ａ環、Ｙ、Ｒ２とＲ３が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム四：
一般式化合物Ｉ－ｄが、塩基性条件下で、一般式ＩＩ－ｂ酸クロリド化合物と反応し、アミド結合を形成し、一般式ＩＩ化合物が得られる。当該条件下の塩基が、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を含み、塩基が、好ましくは、トリエチルアミンである。Ａ環、Ｙ、Ｒ２とＲ３が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム五：
一般式化合物ＩＩＩ－ａが、塩基性条件下で、一般式Ｉ－ａ化合物と置換反応し、一般式ＩＩＩ－ｂ化合物が得られ、その後通常条件により酸素上のメチルエーテル保護を除去し、さらにＲ１基置換をもつハロゲン化炭化水素とを、塩基性条件下で、置換反応し、一般式中間体ＩＩＩ－ｄが得られ、当該条件下の塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含み、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基も含み、反応温度が５０－１５０℃であり、加熱またはマイクロ波条件下で反応を行うことができる。前記有機溶媒が、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ＮＭＰ等を含むが、これらに限定されない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３とＸ４が、ここで定義されるとおりである。
その後、スキーム一の方法により、ＩＩＩ－ｄを還元して、肝要中間体ＩＩＩ－ｅが得られ、その後さらに亜硝酸エステルと反応し、その後化合物Ｉ－ｅとさらに反応し、そして閉環し、一般式化合物ＩＩＩ－ｆが得られる。
本発明の別の態様によれば、治療有效量の上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）または前記組成物の代謝関連疾患を治療するための医薬の製造における使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、代謝関連疾患を治療する方法であって、前記方法が、受験者に、有效量の、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種、または、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種を活性成分として含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
有益な效果
本開示は、幅広い疾患の治療に可能性を示す、特異性／薬力学的／薬物動態学的特性が改善されたＴＨＲ－β選択的アゴニストが効果的に開発された。
本発明の特徴および効果を当該分野の一般的な知識を有する者に理解させるために、以下は、本明細書および特許出願の範囲において言及される用語および表現の一般的説明および定義である。特に断りのない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明に関して当業者が理解する通常の意味を有するものとし、矛盾が生じた場合は、本明細書の定義が優先されるものとする。
ここで、「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」またはその他の類似の用語をは、オープンエンドの接続詞（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）であり、非排他的な包含をカバーすることを意図している。例えば、複数の要素を含む組成物又は製品は、本明細書に記載された要素に限定されず、明示的に記載されていないが、組成物又は製品に通常内在する他の要素も含むことができる。さらに、反対のことを明示しない限り、用語「または」は、排他的な「または」ではなく、包含的な「または」を指す。例えば、「Ａ又はＢ」という条件は、Ａが真（又は存在する）でありＢが偽（又は存在しない）、Ａが偽（又は存在しない）でありＢが真（又は存在する）、及びＡ及びＢが共に真（又は存在する）である場合のいずれかにおいて満たされる。さらに、ここでの目的上、「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」という用語は、その解釈が既に具体的に開示され、且つ「～からなる」と「～から実質的になる」という閉鎖型または半閉鎖型の接続詞の両方をカバーするとみなされるべきである。
ここで、数値範囲や割合の範囲という形で定義されたすべての特徴や条件は、簡潔かつ便宜的なものであることを意図している。従って、数値範囲又は割合範囲の記述は、その範囲内の全ての可能な部分範囲及び個々の値、特に整数値を網羅し、具体的に開示したとみなされるものとする。例えば、範囲「１～８」の記述は、１～７、２～８、２～６、３～６、４～８、３～８などのすべての部分範囲、特にすべての整数値によって定義される部分範囲を具体的に開示したとみなされるべきであり、１、２、３、４、５、６、７、８などの範囲内の個々の値を明確に開示したとみなされるべきである。個々の値について特に断りのない限り、前述の解釈方法は、その範囲の広さにかかわらず、本発明の全体に適用される。
量又は他の数値若しくはパラメータが範囲、より好ましい範囲又は一連の上限及び下限として表現される場合、そのような範囲が個別に開示されているかどうかにかかわらず、範囲の上限又はより好ましい値及び範囲の下限又はより好ましい値の任意の組からなるすべての範囲は、ここでにおいて具体的に開示されていると理解されるものとする。さらに、本明細書において値の範囲に言及する場合、特に断らない限り、範囲はその端点と、範囲内のすべての整数および分数を含むものとする。
ここで、数値は、本発明の目的を達成できれば、その数値の有効桁の精度を有すると理解されるべきである。例えば、数値４０．０は、３９．５０から４０．４９までの範囲をカバーするものと理解されるべきである。
ここで、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択式用語が本発明の特徴または実施例を説明するために使用される場合、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択式用語のすべての要素のサブグループまたは任意の個々の要素も本発明を説明するために使用できることは、当業者にとって理解すべくものある。例えば、Ｘが「Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選ばれる」と記載されている場合、これは、ＸがＸ１であるという主張と、ＸがＸ１および／またはＸ２であるという主張が完全に説明されていることも意味する。さらに、本発明の特徴や実施例を説明するためにＭａｒｋｕｓｈ群または選択式用語を使用する場合、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択リスト内のすべての要素のサブグループや個々の要素の任意の組み合わせも本発明を説明するために使用できることは、当業者にとって理解すべくものである。したがって、例えば、Ｘが「Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選ばれる」と記述され、Ｙが「Ｙ１、Ｙ２およびＹ３からなる群から選ばれる」と記述される場合、ＸがＸ１またはＸ２またはＸ３で、ＹがＹ１またはＹ２またはＹ３という主張は完全に説明されている。
以下の具体的な実施形態は、本質的に例示的なものであり、本発明およびその使用を制限することを意図するものではない。さらに、本明細書は、前記の先行技術や発明の内容、または以下の具体的な実施形態や実施例に記載された理論によって制限されるものではない。
本開示の一実施形態によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物が提供される。
ここで、
Ｒ０が、水素およびＣ１－１０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－１０アルキル基、置換または無置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換または無置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、ハロＣ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルキル基Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルコキシ基Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－１０アルキル基５－１０員ヘテロアリール基、ハロ５－１０員ヘテロアリール基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基および－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３とＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ２－８アルキニル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｌが、存在しないか、或いは－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）または－ＮＲ１０ＣＲ１１Ｒ１１であり；
各々のＲ１０が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－３アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲ１１が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲａが、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｂとＲｃが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
あるいは、ＲｂとＲｃが、それらに連結している窒素原子と一緒になって、３－１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ｎが、表す度に、独立して、１、２または３である。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ０が、水素であり；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基およびＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
ｎが、表す度に、独立して、１または２であり；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５とＢ環が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基およびＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＣＲ１３であり、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＢ環が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｌが、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－ＮＨＣＨＲ１１－であり；Ｒ１１が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ４が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ６が、以上の定義と同じである。
本発明では、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基中のヘテロ原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる一種または複数種であり、並びに、硫原子が酸化されてスルホキシド基およびスルホン基を形成してもよい。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式Ｉの化合物が、以下の化合物からなる群より選ばれる。
本開示の一実施形態によれば、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物からなる群より選ばれる一種または複数種と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本開示の一実施形態によれば、上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物、あるいは、上記医薬組成物の代謝関連疾患を治療するための医薬の製造における使用が提供される。
本開示の一実施形態によれば、代謝関連疾患を治療する方法であって、受験者に有效量の、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物からなる群より選ばれる一種または複数種、または、上記医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本開示の一実施形態によれば、前記代謝関連疾患が、肥満、高血脂症、高コレステロール血症、糖尿病、並びに非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれる。
本開示の一実施形態によれば、前記代謝関連疾患が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれる。
実施例
以下の実施例において、個々の工程の最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物およびすべての反応物に存在する置換基に応じて変化させることができる。特に指定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な工程は、合成例の部分で提供される。この反応は、例えば、残渣から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどの当技術分野で一般に知られている方法に従ってさらに精製するなど、従来の方法でさらに処理することができるが、これらに限定されない。特に断らない限り、出発物質および反応物は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を用いて市販の材料から当業者によって調製することができる。
反応条件、反応物、合成経路の順序の適切な調整、反応条件に適合しない可能性のある任意の化学官能基の保護、方法の反応順序の適切な点での脱保護などの従来の実験は、本発明の範囲に含まれるものである。適切な保護基、およびそのような適切な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび特定の実施例に記載された方法と同様の方法によって達成することができる。
出発材料は、市販されていない場合、標準有機化学技術、既知の構造類似体の合成に用いられるものと同様の技術、または上記のスキームまたは合成例の部分に記載される工程と同様の技術から選択される工程によって製造され得る。本発明の化合物の光学的に活性な形態が望まれる場合、それは、光学的に活性な出発材料（例えば、適切な反応工程の非対称誘導によって調製される）を用いて本明細書に記載の工程の１つを行うことによって、または標準工程（例えば、クロマトグラフィー分離、さらに結晶化または酵素分割）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が所望される場合、純粋な幾何異性体を出発材料として上記の工程の１つを実行することによって、または分割化合物または中間体の幾何異性体の混合物のクロマトグラフィー分離などの標準工程を使用して、それを得ることができる。
例示的な目的のために、以下の実施例を使用することができ、以下の実施形態は、本発明の技術的解決策を説明することのみを目的としており、本発明をこれらの実施例に限定することを意図するものではない。
実施例１：化合物ＺＢ－Ｈ－０１およびＺＢ－Ｈ－０２の製造
第一工程：化合物１ｂの製造
化合物５－メトキシ－１Ｈ－インドール（１ａ、１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液に、順次に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、１００℃まで昇温し、一晩撹拌し、反応を停止させ、室温まで自然冷却し、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、化合物１ｂ（３ｇ）が得られ、製品をそのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
第二工程：化合物１ｃの製造
化合物１ｂ（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（３．４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物１ｃ（７５０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７。
第三工程：化合物ＺＢ－Ｈ－０１の製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍｌ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物１ｃ（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（１ｄ、３３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応を停止させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水および石油エーテルで洗浄し、乾燥した。得られた固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）および酢酸カリウム（１．９ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、室温まで冷却し、５０ｍｌ水を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－０１（５２０ｍｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－０２の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－０１（３０ｍｇ）を、２０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、三回アルゴン置換した。－７８℃で、この溶液にゆっくり三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２Ｍ，０．７ｍＬ）を加入した後、徐々に－１０℃まで昇温し、ＴＬＣにより反応をモニタリングし、原料ポイントがなくなった後、１０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加入し、撹拌を維持しながら室温まで戻った。静置して分層し、ジクロロメタン層を分取り、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー単離精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により化合物ＺＢ－Ｈ－０２（１８ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．
実施例２：化合物ＺＢ－Ｈ－０７の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに２ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０７が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．
実施例３：化合物ＺＢ－Ｈ－０８の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに３ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６。
実施例４：化合物ＺＢ－Ｈ－０９の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに４ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０９が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例５：化合物ＺＢ－Ｈ－１１の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに５ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１１が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．
実施例６：化合物ＺＢ－Ｈ－１５の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに６ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．
実施例７：化合物ＺＢ－Ｈ－１６の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに７ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１６が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例８：化合物ＺＢ－Ｈ－１７の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに８ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１７が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
実施例９：化合物ＺＢ－Ｈ－１８の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに９ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１０：化合物ＺＢ－Ｈ－１９の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１０ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１９が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
実施例１１：化合物ＺＢ－Ｈ－２２およびＺＢ－Ｈ－２３の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１１ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－２２およびＺＢ－Ｈ－２３が製造された。
化合物ＺＢ－Ｈ－２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
化合物ＺＢ－Ｈ－２３：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１２：化合物ＺＢ－Ｈ－２４の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１２ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－２４が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例１３：化合物ＺＢ－Ｈ－３１の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１３ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－３１が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
実施例１４：化合物１４ｅの製造
第一工程：中間体１４ｂの製造
実施例１中の第一工程の合成経路を採用し、原料１ａの代わりに１１ａを使用し、中間体１４ｂが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９。
第二工程：中間体１４ｃの製造
化合物１４ｂ（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護で、撹拌し、それぞれ、ヨウ化ナトリウム（７５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（０．６ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加入し、還流し、ＴＬＣによりモニタリングし、原料ポイントがなくなった後、室温まで冷却し、撹拌を維持しながらメタノール（５ｍＬ）を加入してクエンチングし、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物１４ｃ（２４９ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５。
第三工程：中間体１４ｄの製造
化合物１４ｃ（３２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）を加入し、マイクロ波をかけて（１５０℃、１２時間）、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物１４ｄ（２８８ｍｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
第四工程：化合物１４ｅの製造
化合物１４ｄ（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（３．４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入して溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物１４ｅが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８。
実施例１５：化合物１５ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用し、化合物１５ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６。
実施例１６：化合物１６ｅの製造
第一工程：シアノギ酸エチル（１６ａ、９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（８０ｍｌ）中の溶液に塩酸ヒドロキシアミン（１１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で混合物を２時間撹拌した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合併された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、白色固体状の化合物１６ｂ（５．７ｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３。
第二工程：Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（９．４ｇ，５８ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン（８．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を化合物１６ｂ（５．７ｇ，４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌでクエンチングし、濃縮し、そしてジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で抽出した。合併された有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝８：ｌ）精製により、黄色油状物の化合物１６ｃ（３ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－ ：１５７。
第三工程：水酸化リチウム（０．５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を化合物２（３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合溶液に添加し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｍ ＨＣｌでＰＨ＝３まで酸化し、濃縮し、酢酸エチル（８×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、白色固体状の化合物１６ｄ（２ｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：１２９。
第四工程：化合物１６ｄ（２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフランに溶解し、1滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加入し、０℃で撹拌し、徐々にオキサリルクロリド（１．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで戻り、引き続き３０分間撹拌した。溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、化合物１６ｅ（１．８ｇ）が得られた。
実施例１７：化合物ＺＢ－Ｈ－２５の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の１ｃの代わりに化合物１４ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－２５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１８：化合物ＺＢ－Ｈ－２６の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の１ｃの代わりに化合物１５ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－２６が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８。
実施例１９：化合物ＺＢ－Ｈ－３２の製造
化合物１５ｅ（６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に溶解し、トリエチルアミン（０．６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加入し、撹拌しながら０℃まで降温した後、それに徐々に中間体１６ｅ（１２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで戻り、引き続き３０分間撹拌した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－３２（４８ｍｇ）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．
実施例２０：化合物２０ｅの製造
第一工程：化合物２０ｄの製造
化合物１４ｃ（３２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、シクロプロピルボロン酸（３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｍｏｌ）を加入し、酸素ガスを吹き込んで、マイクロ波をかけて（１２０℃、３時間）、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物２０ｄ（３００ｍｇ）が得られた。
第二工程：化合物２０ｅの製造
実施例１中の第一工程の合成経路を採用し、原料１ｂの代わりに２０ｄを使用し、化合物２０ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４。
実施例２１：化合物２１ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロヘキサンを使用し、化合物２１ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
実施例２２：化合物２２ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロピランを使用し、化合物２２ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８。
実施例２３：化合物２３ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロチオピランを使用し、化合物２３ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４。
実施例２４：化合物２４ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを使用し、化合物２４ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。
実施例２５：化合物２５ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用し、化合物２５ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７。
実施例２６：化合物２６ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロペンタンを使用し、化合物２６ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
実施例２７：化合物２７ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロブタンを使用し、化合物２７ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８。
実施例２８：化合物ＺＢ－Ｈ－３３の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３３が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，２Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例２９：化合物ＺＢ－Ｈ－３４の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３４が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
実施例３０：化合物ＺＢ－Ｈ－３８の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２１ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．０９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８。
実施例３１：化合物ＺＢ－Ｈ－４４の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２６ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
実施例３２：化合物ＺＢ－Ｈ－４２の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２７ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０。
実施例３３：化合物ＺＢ－Ｈ－４６の製造
実施例１の中の第三工程および第四工程合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２２ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００。
実施例３４：化合物ＺＢ－Ｈ－４８の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２３ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６。
実施例３５：化合物ＺＢ－Ｈ－５５の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２４ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８。
実施例３６：化合物ＺＢ－Ｈ－５０の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２５ｅ、さらに脱除Ｂｏｃ保護基を使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
実施例３７：化合物ＺＢ－Ｈ－５２の製造
第一工程：中間体３７ａの製造
化合物１５ｅ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に２－ブロモアセトニトリル（３．６６ｍｍｏｌ、２４３μＬ）、ＮａＩ（２１９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加入した。その後、混合物を管中に封入し、そして１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示した。当該懸濁液を珪藻土パッドによりろ過し、そして当該パッドろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合併された洗浄液を乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ａが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４。
第二工程：中間体３７ｂの製造
基質３７ａ（５７１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、５７１．８５ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ｂが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４。
第三工程：中間体３７ｃの製造
化合物３７ｂ（５３４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に塩酸ヒドロキシアミン（２９７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を減圧で濃縮し、ＤＭＦを除去した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空濃縮し、化合物３７ｃが得られ、当該生成物が、さらなる精製の必要がなく、そのまま次の工程に用いられた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
第四工程：中間体３７ｄの製造
３７ｃ（５２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＤＳＣ（１７３ｍｇ）およびＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ｄが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３。
第五工程：化合物ＺＢ－Ｈ－５２の製造
化合物３７ｄ（３２３．０ｍｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）に置いて、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。水（０．５ｍＬ）で混合物を希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８まで調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣカラム精製により、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５２が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．
実施例３８：化合物ＺＢ－Ｈ－５３の製造
第一工程：中間体３８ａの製造
化合物１５ｅ（１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨード化銅（Ｉ）（２ｍｍｏｌ）を加入し、氷水浴で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３８ａが得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８。
第二工程：中間体３８ｂの製造
化合物３８ａ（１ｍｍｏｌ）を、乾燥した１，４－ジオキサンに溶解し、アルゴン保護でビス（ピナコラート）ジボロン（２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３ｍｍｏｌ）および［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加入し、８０℃で一晩反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３８ｂが得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
第三工程：化合物ＺＢ－Ｈ－５３の製造
化合物３８ｂ（１ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－６－アザウラシル（３８ｃ、１ｍｍｏｌ）を、一緒に１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加入し、アルゴン保護で［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１ｍｍｏｌ）を加入し、アルゴン保護で１１０℃で３時間還流し、室温まで冷却し、５０ｍｌ水を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－５３が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２; １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．００（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３９：化合物ＺＢ－Ｈ－５４の製造
実施例３８の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料３８ｃの代わりに化合物３９ａを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４０：化合物ＺＢ－Ｈ－３９の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２１ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８。
実施例４１：化合物ＺＢ－Ｈ－４３の製造
実施例１９の合成経路を採用し、原料化合物１５ｅの代わりに化合物２７ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０。
実施例４２：化合物ＺＢ－Ｈ－４５の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２６ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３：化合物ＺＢ－Ｈ－４７の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２２ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４：化合物ＺＢ－Ｈ－４９の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２３ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
実施例４５：化合物ＺＢ－Ｈ－５１の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２５ｅを使用し、さらにＢｏｃ保護基を除去し、化合物ＺＢ－Ｈ－５１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
実施例４６：化合物ＺＢ－Ｈ－５６の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２４ｅを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８。
実施例４７：化合物４７ｂの製造
実施例２０の合成経路を採用し、第一工程の製造中のシクロプロピルボロン酸の代わりにベンゼンホウ酸を使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例２０と同様にして、表題化合物４７ｂが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１。
実施例４８：化合物ＺＢ－Ｈ－５７の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物４７ｂを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５７が製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２。
実施例４９：化合物ＺＢ－Ｈ－５８の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物４７ｂを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３。
実施例５０：化合物５０ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第一工程原料１１ａの代わりに化合物５０ａを使用し、第三工程の原料のヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１４と同様にして、表題化合物５０ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
実施例５１：化合物ＺＢ－Ｈ－３５の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料化合物１ｃの代わりに化合物５０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９。
実施例５２：化合物ＺＢ－Ｈ－３６の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物５０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０。
実施例５３：化合物ＺＢ－Ｈ－５９の製造
実施例３８の合成経路を採用し、第三工程の原料３８ｃの代わりに化合物５３ａを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５。
実施例５４：化合物ＺＢ－Ｈ－７６の製造
第一工程：化合物５４ａの製造
化合物５０ｃ（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、臭化ベンジル（８００ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物５４ａ（１．２ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６。
第二工程：化合物５４ｂの製造
化合物５４ａ（１ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入して溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物５４ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６。
第三工程：化合物５４ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍｌ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物５４ｂ（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（８０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水および石油エーテルで洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７６の製造
化合物５４ｃ（１．０ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７６が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
実施例５５：化合物ＺＢ－Ｈ－６０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチル（ＭｅＩ）を使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１。
実施例５６：化合物ＺＢ－Ｈ－６１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５。
実施例５７：化合物ＺＢ－Ｈ－６２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロブタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２。
実施例５８：化合物ＺＢ－Ｈ－６３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロペンタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例５９：化合物ＺＢ－Ｈ－６４の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに１－Ｂｏｃ－３－ヨードピロリジンを使用し、さらにＢｏｃ保護基を除去し、化合物ＺＢ－Ｈ－６４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例６０：化合物ＺＢ－Ｈ－６５の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロヘキサンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
実施例６１：化合物ＺＢ－Ｈ－６６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－ヨードテトラヒドロピランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１。
実施例６２：化合物ＺＢ－Ｈ－６７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにテトラヒドロ－４－ヨード－２Ｈ－チオランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
実施例６３：化合物ＺＢ－Ｈ－６８の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－６７（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－６８が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３。
実施例６４：化合物ＺＢ－Ｈ－６９の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－６７（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－６９が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９。
実施例６５：化合物ＺＢ－Ｈ－７０の製造
実施例４７および実施例５４の合成経路を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３。
実施例６６：化合物ＺＢ－Ｈ－７１の製造
第一工程：化合物６６ａの製造
化合物５０ｃ（２００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、ブロモメチルシクロプロパン（２５０ｍｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物６６ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９。
第二工程：化合物６６ｂの製造
化合物６６ａ（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２３８ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を加入し、加入が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物６６ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４６（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０。
第三工程：化合物６６ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｍｇ，０．１５７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物６６ｂ（５０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（２５ｍｇ，０１５７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水（１０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４４（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７１の製造
化合物６６ｃ（８１ｍｇ，０．１５７１ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（１７ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．４９（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１。
実施例６７：化合物ＺＢ－Ｈ－７２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに（ヨードメチル）シクロブタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例６８：化合物ＺＢ－Ｈ－７３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに（ヨードメチル）シクロペンタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
実施例６９：化合物ＺＢ－Ｈ－７４の製造
第一工程：化合物６９ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物６９ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
第二工程：化合物６９ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物６９ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５。
第三工程：化合物６９ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物６９ｃが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７４の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７４が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
実施例７０：化合物ＺＢ－Ｈ－７５の製造
第一工程：化合物７０ａの合成
化合物５０ｃ（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、それぞれ、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０８ｍｍｏｌ）、１、１０－フェナントロリン（０．１９２５ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加入し、酸素ガスで三回置換し、８０℃で一晩反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物７０ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６。
第二工程：化合物７０ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物７０ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６。
第三工程：化合物７０ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物７０ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７５の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７５が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７。
実施例７１：化合物ＺＢ－Ｈ－７７の製造
第一工程：化合物７１ａの製造
化合物５０ｃ（２００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、４－フルオロ臭化ベンジル（２３３ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物７１ａが得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８６（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４。
第二工程：化合物７７ｂの製造
化合物７７ａ（９２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２３８ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物７１ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
第三工程：化合物７１ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｍｇ，０．１５７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物７１ｂ（５８ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（２５ｍｇ，０１５７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水（１０ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７７の製造
化合物７１ｃ（８９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（１７ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７７が得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例７２：化合物ＺＢ－Ｈ－７８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－フルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例７３：化合物ＺＢ－Ｈ－７９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－メチル臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１。
実施例７４：化合物ＺＢ－Ｈ－８０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－メトキシ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
実施例７５：化合物ＺＢ－Ｈ－８１の製造
第一工程：化合物７５ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、臭化ベンジルの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを使用し、化合物７５ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｑｔ，Ｊ＝１０．６，６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２。
第二工程：化合物７５ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物７５ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
第三工程：化合物７５ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物７５ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－８１の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－８１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．９，８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例７６：化合物ＺＢ－Ｈ－８２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－ブロモメチルテトラヒドロピランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５。
実施例７７：化合物ＺＢ－Ｈ－８３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－チオランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１。
実施例７８：化合物ＺＢ－Ｈ－８４の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－８３（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－８４が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３。
実施例７９：化合物ＺＢ－Ｈ－８５の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－ピリジンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８。
実施例８０：化合物ＺＢ－Ｈ－８６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例８１：化合物ＺＢ－Ｈ－８７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例８２：化合物ＺＢ－Ｈ－８８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルフランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
実施例８３：化合物ＺＢ－Ｈ－８９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）－５－メチルイソオキサゾールを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８４：化合物ＺＢ－Ｈ－９０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－ピリジンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
実施例８５：化合物ＺＢ－Ｈ－９１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８６：化合物ＺＢ－Ｈ－９２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８７：化合物ＺＢ－Ｈ－９３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルフランを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６。
実施例８８：化合物ＺＢ－Ｈ－９４の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）－５－メチルイソオキサゾールを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１。
実施例８９：化合物ＺＢ－Ｈ－９５の製造
第一工程：化合物８９ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、臭化ベンジルの代わりに１－ヨード－２－メチルプロパンを使用し、化合物８９ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２。
第二工程：化合物８９ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物８９ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２。
第三工程：化合物８９ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物８９ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－９５の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－９５が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３。
実施例９０：化合物ＺＢ－Ｈ－９６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９１：化合物ＺＢ－Ｈ－９７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９２：化合物ＺＢ－Ｈ－９８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９３：化合物ＺＢ－Ｈ－９９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－フルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例９４：化合物ＺＢ－Ｈ－１００の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２，４－ジフルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－１００が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３。
実施例９５：化合物ＺＢ－Ｈ－１０１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに１－ブロモ－トリフルオロ－ｐ－キシレンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－１０１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５。
実施例９６：ＴＨＲα、ＴＨＲβに対する化合物のアゴニスト活性に関するＴＨＲレポーター遺伝子アッセイ
Ｈｕｈ７細胞は、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培養液で培養した。細胞を１０ｃｍの細胞培養皿に接種し、約９０％フルまで増殖させた後、リポソームＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００で、ヒトＴＨＲα真核発現プラスミドまたはヒトＴＨＲβ真核発現プラスミド、ＰＧＬ４．２６－ＤＲ４－Ｌｕｃで駆動するＴＨＲ応答配列を含むレポータープラスミドでコトランスフェクションした。操作工程は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００説明書を参考した。トランスフェクションの翌日、フェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地（５％活性炭処理ＦＢＳ含有）を９６ウェル細胞培養プレートに、１ウェルあたり２００００細胞の密度、１ウェルあたり１３５μＬの量で接種した。接種６時間後、細胞を壁化させた。ＤＭＳＯに溶解した化合物をフェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地（５％活性炭処理ＦＢＳ含有）で２０倍に希釈して１０倍最終濃度とし、細胞ウェルに１５μＬ／ウェルで添加、すなわち化合物を再び１０倍に希釈して最終濃度とした。陽性対照としてトリヨードチロニンＴ３（１００ｎＭ）、ブランク対照として０．５％ＤＭＳＯを設定した。投与が終了した後、細胞５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて一晩（１６時間）インキュベートした。インキュベーションが終了した後、培養液を捨て、無血清フェノールレッドフリーＤＭＥＭ培養液３５μＬを各ウェルに加え、Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏを３５μＬ加え、遮光して室温で１０分間振盪した後、サンプルの化学発光値を測定した。
化合物のアゴニスト活性は、次のように計算した：％効果＝（化合物－ブランク対照）／（陽性対照－ブランク対照）×１００％。化合物のＥＣ５０は、化合物のアゴニスト活性の対数を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて化合物の濃度にフィットさせて求めた。ＥＣ５０の値が低いほど、活性が良くなることを意味する。
ＴＨＲαおよびＴＨＲβに対する化合物のアゴニスト活性のＥＣ５０値を、まず、同じ実験におけるＴ３のＴＨＲαおよびＴＨＲβに対するアゴニスト活性のＥＣ５０値でそれぞれ補正し、得られた値を用いて、倍数、すなわち受容体選択性を算出した。具体的に、次のように計算した：選択性（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）＝（化合物ＴＨＲα ＥＣ５０／Ｔ３ ＴＨＲα ＥＣ５０）／（化合物ＴＨＲβ ＥＣ５０／Ｔ３ ＴＨＲβ ＥＣ５０）。値が高いほど、ＴＨＲβ受容体に対する化合物の選択性が高くなることを意味する。
陽性対照薬として、高選択的ＴＨＲ－βアゴニストであるＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧ１－３１９６）を使用した。（参考文献：Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１４，５７（１０）：３９１２－３９２３）。
実験の結果から、本開示の構造の一部の化合物（例えば、ＺＢ－Ｈ－０２、ＺＢ－Ｈ－１７、ＺＢ－Ｈ－１８、ＺＢ－Ｈ－２５、ＺＢ－Ｈ－２６，ＺＢ－Ｈ－３３、ＺＢ－Ｈ－３８、 ＺＢ－Ｈ－７４，ＺＢ－Ｈ－７５、ＺＢ－Ｈ－７６，ＺＢ－Ｈ－８１，ＺＢ－Ｈ－９５等）の活性または選択性は、陽性化合物よりも著しく高く、そしてその他の大部分の化合物の活性または選択性は、陽性化合物（ＭＧ１－３１９６）と同程度であることが示された。
実施例９７：化合物の単回投与後にＩＣＲマウスで測定した血清コレステロールレベルの低減効果
ＩＣＲマウスを被験動物として、化合物のマウスへの胃内投与後の血清コレステロールレベルの変化を測定した。ＩＣＲマウス（雄、７－８週齢）を体重に応じてランダムにグループ分けした。溶媒対照群には０．２５％ＣＭＣ－Ｎａを胃内投与し、化合物群には試験対象となる対応化合物を単回投与した。投与当日では、マウスを一晩絶食させた。投与２４時間後、採血を行い、血清を採取した。マウスの血清中のコレステロールレベルを、Ｔｏｔａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（浙江東▲甌▼診断製品有限公司）で測定した。各群のマウスの血清コレステロールレベルの減少百分率は、溶媒対照群を１００％として算出した。
投与後の２４時間の実験結果から、化合物は動物において体内で一定の効果があることが確認された。
本発明は、甲状腺ホルモン受容体β選択のアゴニストに関する。より具体的に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される甲状腺ホルモン受容体βサブタイプアゴニスト化合物、その医薬組成物、並びに関連疾患を治療する医薬の製造における使用に関する。
甲状腺ホルモン（Ｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ、ＴＨ）は、甲状腺で産生され、３，５，３’，５’－テトラヨード－Ｌ－チロニン（Ｔ４）および３，５，３’－トリヨード－Ｌ－チロニン（Ｔ３）の２種類の異なる形式として循環系（視床下部／下垂体／甲状腺系）に分泌される。Ｔ４は甲状腺から分泌される主要な形態であるが、Ｔ３は生理学的により活性な形態である。Ｔ４は、すべての組織に存在するが、主に肝臓と腎臓に存在する組織特異的デヨージナーゼによりＴ３に変換される。甲状腺ホルモンの生物学的活性は、甲状腺ホルモン受容体（ＴＨＲ）によって媒介される。ＴＨＲは、ヒトの染色体１７と３に位置するαとβをそれぞれ発現する異なる遺伝子によってコードされ、一次転写物の選択的剪断によって異なるタンパク質サブタイプを生成し、それぞれ２種類のサブタイプ、ＴＨＲα１、ＴＨＲα２、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２が作られる。ＴＨＲβ１とＴＨＲβ１とＴＨＲβ２はプロモーターの差分発現により得られ、これら２つのサブタイプはアミノ末端のみが異なる。ＴＨＲα１とＴＨＲα２は前駆体ｍＲＮＡの差分スプライシングにより得られ、主にカルボキシル末端が異なる。このうち、ＴＨＲα１、ＴＨＲβ１、ＴＨＲβ２は甲状腺ホルモンに結合することができる。甲状腺ホルモン受容体のサブタイプは、特定の生理反応への寄与度が異なることが示されている。ＴＨＲβ１は肝臓で甲状腺刺激ホルモンの調節に重要な役割を果たしている。ＴＨＲβ２は甲状腺刺激ホルモンの調節に主要な役割を果たしている。甲状腺ホルモンは、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下させる役割を持つ。甲状腺機能亢進症は血清総コレステロールの低下と関連しており、これは甲状腺ホルモンが肝ＬＤＬ受容体の発現を増加させ、コレステロールの胆汁酸への代謝を促進することに起因している。甲状腺機能低下症は高コレステロール血症と関連し、甲状腺ホルモン補充療法は総コレステロールを低下させることが知られている。また、甲状腺ホルモンは、動脈硬化やその他の心血管系疾患のリスクを低減する可能性がある。アテローム性動脈硬化性血管疾患の発生率は、ＬＤＬコレステロール値に直接関係している。甲状腺ホルモンは、代謝率、酸素消費量、発熱量を増加させることにより、体重を減らし、肥満に伴う併存疾患を改善し、２型糖尿病の肥満患者における血糖コントロールに有益な効果をもたらす可能性がある。
甲状腺ホルモンの有益な作用を維持しながら、甲状腺機能亢進症や甲状腺機能低下症の副作用を回避する甲状腺類似物質の開発により、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病などの代謝異常や、肝脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺がん、甲状腺疾患、ならびに関連する症状および疾患などの患者に新しい治療の道を開くことができる。
ＭＧＬ－３１９６は、ファースト・イン・クラス（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｃｌａｓｓ）の経口投与可能な低分子肝性甲状腺ホルモン受容体βサブタイプ（ＴＨＲ－β）の選択的アゴニストである。前臨床毒性学および臨床第１相データでは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）および脂質異常症の治療薬として、ＭＧＬ－３１９６はＬＤＬコレステロール、トリグリセリドおよびリポタンパク質を有意に減少させ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、ｖｏｌ． ６８、Ｓ３７－Ｓ６４）、ＮＡＳＨ患者の心血管リスクの減少に対して、およびスタチン中等量投与中の脂質異常症患者やスタチンに不耐性の患者にとって、潜在的治療法となりうる理想的な候補であることが示唆されている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ，Ｖｏｌｕｍｅ ３９，Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿ｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２０１８、ｅｈｙ５６６．Ｐ５３８７）。臨床第２相データでは、有害事象（ＡＥ）は主に軽度（８５％）および中等度（１５％）であり、治療と無関係な重篤なＡＥは３例であった（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、ｖｏｌ．６８、Ｓ３７＿Ｓ６４）。
ＭＧＬ－３１９６はＴＨＲ－βアゴニストとして様々な疾患の治療に有効であるが、甲状腺ホルモンの有益な作用を持ちながら副作用を回避し、経口バイオアベイラビリティや薬剤形成特性が良好な新規化合物を発見することは、依然として困難である。したがって、当該分野では、より優れた特異性／薬力学的／薬物動態学的特性を有するＴＨＲ－β選択的アゴニストを開発する必要性が依然として存在し、本発明は、そのような化合物を提供する。
本発明の一つの目的は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記化合物の医薬の製造における使用を提供することにある。
本発明の一態様によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物が提供される。
ここで、
Ｒ０が、水素およびＣ１－１０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－１０アルキル基、置換または無置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換または無置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、ハロＣ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルキル基Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルコキシ基Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－１０アルキル基５－１０員ヘテロアリール基、ハロ５－１０員ヘテロアリール基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基および－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３とＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ２－８アルキニル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｌが、存在しないか、或いは－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ１０ＣＲ１１Ｒ１１－であり；
各々のＲ１０が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－３アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲ１１が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲａが、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｂとＲｃが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
あるいは、ＲｂとＲｃが、それらに連結している窒素原子と一緒になって、３－１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ｎが、表す度に、独立して、１、２または３である。］
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物の製造方法であって、以下のスキームのいずれかである、方法が提供される。
スキーム一：
一般式化合物Ｉ－ａを、極性溶媒に溶解し、塩基を加入し、一般式化合物Ｉ－ｂと反応し、一般式化合物Ｉ－ｃが得られる。当該条件下の塩基が、無機塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）および有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジン等）を含み、塩基が、好ましくは、炭酸カリウムである。当該条件下の極性溶媒が、（Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル等）を含み、極性溶媒が、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
一般式化合物Ｉ－ｃが、還元剤と反応し、一般式化合物Ｉ－ｄが得られる。当該条件下の還元剤が、鉄粉、硫化物、塩化錫（Ｉ）または亜鉛粉等を含み、還元剤が、好ましくは、塩化錫（Ｉ）である。
一般式化合物Ｉ－ｄが、酸性アセトニトリル溶液において、亜硝酸エステルと反応し、その後化合物Ｉ－ｅを加入しさらに反応し、そして高温で閉環し、一般式化合物Ｉ－Ｓ１が得られる。当該条件下の酸が、有機酸であり、カルボキシル基またはスルホン酸等を含み、酸が、好ましくは、酢酸である。当該条件下の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル等を含み、亜硝酸エステルが、好ましくは、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ａ環、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３とＲ４が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム二：
一般式Ｉ－ｄ化合物が、酸性条件下で、亜硝酸エステルと反応し、ジアゾニウム塩化合物を生成し、ハロゲンイオンを加入し、一般式化合物Ｉ－ｆが得られ；得られる一般式Ｉ－ｆ化合物が、遷移金属の触媒で、中間体Ｉ－ｇとカップリングし、一般式Ｉ－Ｓ１化合物が得られる。当該条件下の酸が、有機酸であり、カルボキシル基またはスルホン酸等を含み、酸が、好ましくは、酢酸である。当該条件下の亜硝酸エステルが、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル等を含み、亜硝酸エステルが、好ましくは、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｘが、ハロゲンであり、Ａ環、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３とＲ４が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム三：
一般式化合物ＩＩ－ａが、塩基性条件下で縮合剤を加入し、一般式Ｉ－ｄ化合物と縮合反応し、アミド結合を形成し、一般式ＩＩ化合物が得られる。当該条件下の塩基が、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を含み、当該条件下の縮合剤が、カルボジイミド系、ホスホニウム系またはウロニウム系縮合剤等を含む。Ａ環、Ｙ、Ｒ２とＲ３が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム四：
一般式化合物Ｉ－ｄが、塩基性条件下で、一般式ＩＩ－ｂ酸クロリド化合物と反応し、アミド結合を形成し、一般式ＩＩ化合物が得られる。当該条件下の塩基が、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を含み、塩基が、好ましくは、トリエチルアミンである。Ａ環、Ｙ、Ｒ２とＲ３が、ここで定義されるとおりである。あるいは、
スキーム五：
一般式化合物ＩＩＩ－ａが、塩基性条件下で、一般式Ｉ－ａ化合物と置換反応し、一般式ＩＩＩ－ｂ化合物が得られ、その後通常条件により酸素上のメチルエーテル保護を除去し、さらにＲ１基置換をもつハロゲン化炭化水素とを、塩基性条件下で、置換反応し、一般式中間体ＩＩＩ－ｄが得られ、当該条件下の塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基を含み、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基も含み、反応温度が５０－１５０℃であり、加熱またはマイクロ波条件下で反応を行うことができる。前記有機溶媒が、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ＮＭＰ等を含むが、これらに限定されない。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３とＸ４が、ここで定義されるとおりである。
その後、スキーム一の方法により、ＩＩＩ－ｄを還元して、肝要中間体ＩＩＩ－ｅが得られ、その後さらに亜硝酸エステルと反応し、その後化合物Ｉ－ｅとさらに反応し、そして閉環し、一般式化合物ＩＩＩ－ｆが得られる。
本発明の別の態様によれば、治療有效量の上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）または前記組成物の代謝関連疾患を治療するための医薬の製造における使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、代謝関連疾患を治療する方法であって、前記方法が、受験者に、有效量の、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種、または、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物（重水素置換を含む）からなる群より選ばれる一種または複数種を活性成分として含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
有益な效果
本開示は、幅広い疾患の治療に可能性を示す、特異性／薬力学的／薬物動態学的特性が改善されたＴＨＲ－β選択的アゴニストが効果的に開発された。
本発明の特徴および効果を当該分野の一般的な知識を有する者に理解させるために、以下は、本明細書および特許出願の範囲において言及される用語および表現の一般的説明および定義である。特に断りのない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明に関して当業者が理解する通常の意味を有するものとし、矛盾が生じた場合は、本明細書の定義が優先されるものとする。
ここで、「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」またはその他の類似の用語をは、オープンエンドの接続詞（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ ｐｈｒａｓｅ）であり、非排他的な包含をカバーすることを意図している。例えば、複数の要素を含む組成物又は製品は、本明細書に記載された要素に限定されず、明示的に記載されていないが、組成物又は製品に通常内在する他の要素も含むことができる。さらに、反対のことを明示しない限り、用語「または」は、排他的な「または」ではなく、包含的な「または」を指す。例えば、「Ａ又はＢ」という条件は、Ａが真（又は存在する）でありＢが偽（又は存在しない）、Ａが偽（又は存在しない）でありＢが真（又は存在する）、及びＡ及びＢが共に真（又は存在する）である場合のいずれかにおいて満たされる。さらに、ここでの目的上、「含む」、「包含する」、「有する」、「含有する」という用語は、その解釈が既に具体的に開示され、且つ「～からなる」と「～から実質的になる」という閉鎖型または半閉鎖型の接続詞の両方をカバーするとみなされるべきである。
ここで、数値範囲や割合の範囲という形で定義されたすべての特徴や条件は、簡潔かつ便宜的なものであることを意図している。従って、数値範囲又は割合範囲の記述は、その範囲内の全ての可能な部分範囲及び個々の値、特に整数値を網羅し、具体的に開示したとみなされるものとする。例えば、範囲「１～８」の記述は、１～７、２～８、２～６、３～６、４～８、３～８などのすべての部分範囲、特にすべての整数値によって定義される部分範囲を具体的に開示したとみなされるべきであり、１、２、３、４、５、６、７、８などの範囲内の個々の値を明確に開示したとみなされるべきである。個々の値について特に断りのない限り、前述の解釈方法は、その範囲の広さにかかわらず、本発明の全体に適用される。
量又は他の数値若しくはパラメータが範囲、より好ましい範囲又は一連の上限及び下限として表現される場合、そのような範囲が個別に開示されているかどうかにかかわらず、範囲の上限又はより好ましい値及び範囲の下限又はより好ましい値の任意の組からなるすべての範囲は、ここでにおいて具体的に開示されていると理解されるものとする。さらに、本明細書において値の範囲に言及する場合、特に断らない限り、範囲はその端点と、範囲内のすべての整数および分数を含むものとする。
ここで、数値は、本発明の目的を達成できれば、その数値の有効桁の精度を有すると理解されるべきである。例えば、数値４０．０は、３９．５０から４０．４９までの範囲をカバーするものと理解されるべきである。
ここで、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択式用語が本発明の特徴または実施例を説明するために使用される場合、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択式用語のすべての要素のサブグループまたは任意の個々の要素も本発明を説明するために使用できることは、当業者にとって理解すべくものある。例えば、Ｘが「Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選ばれる」と記載されている場合、これは、ＸがＸ１であるという主張と、ＸがＸ１および／またはＸ２であるという主張が完全に説明されていることも意味する。さらに、本発明の特徴や実施例を説明するためにＭａｒｋｕｓｈ群または選択式用語を使用する場合、Ｍａｒｋｕｓｈ群または選択リスト内のすべての要素のサブグループや個々の要素の任意の組み合わせも本発明を説明するために使用できることは、当業者にとって理解すべくものである。したがって、例えば、Ｘが「Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選ばれる」と記述され、Ｙが「Ｙ１、Ｙ２およびＹ３からなる群から選ばれる」と記述される場合、ＸがＸ１またはＸ２またはＸ３で、ＹがＹ１またはＹ２またはＹ３という主張は完全に説明されている。
以下の具体的な実施形態は、本質的に例示的なものであり、本発明およびその使用を制限することを意図するものではない。さらに、本明細書は、前記の先行技術や発明の内容、または以下の具体的な実施形態や実施例に記載された理論によって制限されるものではない。
本開示の一実施形態によれば、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物が提供される。
ここで、
Ｒ０が、水素およびＣ１－１０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－１０アルキル基、置換または無置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換または無置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、ハロＣ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルキル基Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルコキシ基Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－１０アルキル基５－１０員ヘテロアリール基、ハロ５－１０員ヘテロアリール基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基および－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３とＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ２－８アルキニル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｌが、存在しないか、或いは－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）または－ＮＲ１０ＣＲ１１Ｒ１１であり；
各々のＲ１０が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－３アルキル基からなる群よりばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲ１１が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲａが、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｂとＲｃが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
あるいは、ＲｂとＲｃが、それらに連結している窒素原子と一緒になって、３－１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ｎが、表す度に、独立して、１、２または３である。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ０が、水素であり；
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基およびＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
ｎが、表す度に、独立して、１または２であり；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５とＢ環が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基およびＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＣＲ１３であり、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＢ環が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｌが、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－ＮＨＣＨＲ１１－であり；Ｒ１１が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ４が、以上の定義と同じである。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）で示される化合物からなる群より選ばれる。
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ６が、以上の定義と同じである。
本発明では、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基中のヘテロ原子が、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる一種または複数種であり、並びに、硫原子が酸化されてスルホキシド基およびスルホン基を形成してもよい。
本開示の一実施形態によれば、前記一般式Ｉの化合物が、以下の化合物からなる群より選ばれる。
本開示の一実施形態によれば、上記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物からなる群より選ばれる一種または複数種と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本開示の一実施形態によれば、上記の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物、あるいは、上記医薬組成物の代謝関連疾患を治療するための医薬の製造における使用が提供される。
本開示の一実施形態によれば、代謝関連疾患を治療する方法であって、受験者に有效量の、前記化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物からなる群より選ばれる一種または複数種、または、上記医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本開示の一実施形態によれば、前記代謝関連疾患が、肥満、高血脂症、高コレステロール血症、糖尿病、並びに非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれる。
本開示の一実施形態によれば、前記代謝関連疾患が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれる。
実施例
以下の実施例において、個々の工程の最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応物およびすべての反応物に存在する置換基に応じて変化させることができる。特に指定しない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な工程は、合成例の部分で提供される。この反応は、例えば、残渣から溶媒を除去し、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどの当技術分野で一般に知られている方法に従ってさらに精製するなど、従来の方法でさらに処理することができるが、これらに限定されない。特に断らない限り、出発物質および反応物は、市販されているか、または化学文献に記載されている方法を用いて市販の材料から当業者によって調製することができる。
反応条件、反応物、合成経路の順序の適切な調整、反応条件に適合しない可能性のある任意の化学官能基の保護、方法の反応順序の適切な点での脱保護などの従来の実験は、本発明の範囲に含まれるものである。適切な保護基、およびそのような適切な保護基を用いて異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に記載されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび特定の実施例に記載された方法と同様の方法によって達成することができる。
出発材料は、市販されていない場合、標準有機化学技術、既知の構造類似体の合成に用いられるものと同様の技術、または上記のスキームまたは合成例の部分に記載される工程と同様の技術から選択される工程によって製造され得る。本発明の化合物の光学的に活性な形態が望まれる場合、それは、光学的に活性な出発材料（例えば、適切な反応工程の非対称誘導によって調製される）を用いて本明細書に記載の工程の１つを行うことによって、または標準工程（例えば、クロマトグラフィー分離、さらに結晶化または酵素分割）を用いて化合物または中間体の立体異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が所望される場合、純粋な幾何異性体を出発材料として上記の工程の１つを実行することによって、または分割化合物または中間体の幾何異性体の混合物のクロマトグラフィー分離などの標準工程を使用して、それを得ることができる。
例示的な目的のために、以下の実施例を使用することができ、以下の実施形態は、本発明の技術的解決策を説明することのみを目的としており、本発明をこれらの実施例に限定することを意図するものではない。
実施例１：化合物ＺＢ－Ｈ－０１およびＺＢ－Ｈ－０２の製造
第一工程：化合物１ｂの製造
化合物５－メトキシ－１Ｈ－インドール（１ａ、１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液に、順次に、１，３－ジクロロ－２－フルオロ－５－ニトロベンゼン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、１００℃まで昇温し、一晩撹拌し、反応を停止させ、室温まで自然冷却し、飽和食塩水（１００ｍＬ）を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、化合物１ｂ（３ｇ）が得られ、製品をそのまま次の工程の反応に用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
第二工程：化合物１ｃの製造
化合物１ｂ（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（３．４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物１ｃ（７５０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７。
第三工程：化合物ＺＢ－Ｈ－０１の製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍｌ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物１ｃ（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（１ｄ、３３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応を停止させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水および石油エーテルで洗浄し、乾燥した。得られた固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）および酢酸カリウム（１．９ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、室温まで冷却し、５０ｍｌ水を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－０１（５２０ｍｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－０２の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－０１（３０ｍｇ）を、２０ｍＬ ＤＣＭに溶解し、三回アルゴン置換した。－７８℃で、この溶液にゆっくり三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（２Ｍ，０．７ｍＬ）を加入した後、徐々に－１０℃まで昇温し、ＴＬＣにより反応をモニタリングし、原料ポイントがなくなった後、１０ｍＬ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加入し、撹拌を維持しながら室温まで戻った。静置して分層し、ジクロロメタン層を分取り、酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー単離精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により化合物ＺＢ－Ｈ－０２（１８ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．
実施例２：化合物ＺＢ－Ｈ－０７の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに２ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０７が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．
実施例３：化合物ＺＢ－Ｈ－０８の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに３ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６。
実施例４：化合物ＺＢ－Ｈ－０９の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに４ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－０９が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例５：化合物ＺＢ－Ｈ－１１の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに５ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１１が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．
実施例６：化合物ＺＢ－Ｈ－１５の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに６ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．
実施例７：化合物ＺＢ－Ｈ－１６の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに７ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１６が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例８：化合物ＺＢ－Ｈ－１７の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに８ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１７が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
実施例９：化合物ＺＢ－Ｈ－１８の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに９ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１０：化合物ＺＢ－Ｈ－１９の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１０ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－１９が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８。
実施例１１：化合物ＺＢ－Ｈ－２２およびＺＢ－Ｈ－２３の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１１ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－２２およびＺＢ－Ｈ－２３が製造された。
化合物ＺＢ－Ｈ－２２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
化合物ＺＢ－Ｈ－２３：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１２：化合物ＺＢ－Ｈ－２４の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１２ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－２４が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例１３：化合物ＺＢ－Ｈ－３１の製造
実施例１の合成経路を採用し、第一工程で原料１ａの代わりに１３ａを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１と同様にして、最終的に表題生成物ＺＢ－Ｈ－３１が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
実施例１４：化合物１４ｅの製造
第一工程：中間体１４ｂの製造
実施例１中の第一工程の合成経路を採用し、原料１ａの代わりに１１ａを使用し、中間体１４ｂが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９。
第二工程：中間体１４ｃの製造
化合物１４ｂ（３３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護で、撹拌し、それぞれ、ヨウ化ナトリウム（７５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびトリメチルクロロシラン（０．６ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加入し、還流し、ＴＬＣによりモニタリングし、原料ポイントがなくなった後、室温まで冷却し、撹拌を維持しながらメタノール（５ｍＬ）を加入してクエンチングし、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物１４ｃ（２４９ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５。
第三工程：中間体１４ｄの製造
化合物１４ｃ（３２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、ヨウ化メチル（３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３ｍｍｏｌ）を加入し、マイクロ波をかけて（１５０℃、１２時間）、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物１４ｄ（２８８ｍｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
第四工程：化合物１４ｅの製造
化合物１４ｄ（１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（３．４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入して溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物１４ｅが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８。
実施例１５：化合物１５ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用し、化合物１５ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６。
実施例１６：化合物１６ｅの製造
第一工程：シアノギ酸エチル（１６ａ、９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（８０ｍｌ）中の溶液に塩酸ヒドロキシアミン（１１ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で混合物を２時間撹拌した。真空中で有機溶媒を除去し、そしてジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合併された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、白色固体状の化合物１６ｂ（５．７ｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３３。
第二工程：Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール（９．４ｇ，５８ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン（８．７ｇ，５８ｍｍｏｌ）を化合物１６ｂ（５．７ｇ，４８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に添加し、そして８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨＣｌでクエンチングし、濃縮し、そしてジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で抽出した。合併された有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥＡ＝８：ｌ）精製により、黄色油状物の化合物１６ｃ（３ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－ ：１５７。
第三工程：水酸化リチウム（０．５ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を化合物１６c（３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合溶液に添加し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして１Ｍ ＨＣｌでＰＨ＝３まで酸化し、濃縮し、酢酸エチル（８×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、白色固体状の化合物１６ｄ（２ｇ）が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：１２９。
第四工程：化合物１６ｄ（２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフランに溶解し、1滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加入し、０℃で撹拌し、徐々にオキサリルクロリド（１．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで戻り、引き続き３０分間撹拌した。溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、化合物１６ｅ（１．８ｇ）が得られた。
実施例１７：化合物ＺＢ－Ｈ－２５の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の１ｃの代わりに化合物１４ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－２５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９。
実施例１８：化合物ＺＢ－Ｈ－２６の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の１ｃの代わりに化合物１５ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－２６が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８。
実施例１９：化合物ＺＢ－Ｈ－３２の製造
化合物１５ｅ（６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に溶解し、トリエチルアミン（０．６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加入し、撹拌しながら０℃まで降温した後、それに徐々に中間体１６ｅ（１２５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温まで戻り、引き続き３０分間撹拌した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－３２（４８ｍｇ）が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．４９（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．
実施例２０：化合物２０ｅの製造
第一工程：化合物２０ｄの製造
化合物１４ｃ（３２３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、シクロプロピルボロン酸（３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍｍｏｌ）およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍｍｏｌ）を加入し、酸素ガスを吹き込んで、マイクロ波をかけて（１２０℃、３時間）、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物２０ｄ（３００ｍｇ）が得られた。
第二工程：化合物２０ｅの製造
実施例１中の第二工程の合成経路を採用し、原料１ｂの代わりに２０ｄを使用し、化合物２０ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４。
実施例２１：化合物２１ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロヘキサンを使用し、化合物２１ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６。
実施例２２：化合物２２ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロピランを使用し、化合物２２ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８。
実施例２３：化合物２３ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロチオピランを使用し、化合物２３ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４。
実施例２４：化合物２４ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドを使用し、化合物２４ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６。
実施例２５：化合物２５ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりに４－ヨードピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを使用し、化合物２５ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７。
実施例２６：化合物２６ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロペンタンを使用し、化合物２６ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２。
実施例２７：化合物２７ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第三工程の製造中の原料のヨウ化メチルの代わりにヨードシクロブタンを使用し、化合物２７ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８。
実施例２８：化合物ＺＢ－Ｈ－３３の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３３が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，２Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５６。
実施例２９：化合物ＺＢ－Ｈ－３４の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３４が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．５７（ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
実施例３０：化合物ＺＢ－Ｈ－３８の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２１ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３８が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．０９（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８。
実施例３１：化合物ＺＢ－Ｈ－４４の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２６ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
実施例３２：化合物ＺＢ－Ｈ－４２の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２７ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０。
実施例３３：化合物ＺＢ－Ｈ－４６の製造
実施例１の中の第三工程合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２２ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００。
実施例３４：化合物ＺＢ－Ｈ－４８の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２３ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６。
実施例３５：化合物ＺＢ－Ｈ－５５の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２４ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８。
実施例３６：化合物ＺＢ－Ｈ－５０の製造
実施例１中の第三工程および第四工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物２５ｅ、さらに脱除Ｂｏｃ保護基を使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
実施例３７：化合物ＺＢ－Ｈ－５２の製造
第一工程：中間体３７ａの製造
化合物１５ｅ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に２－ブロモアセトニトリル（３．６６ｍｍｏｌ、２４３μＬ）、ＮａＩ（２１９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加入した。その後、混合物を管中に封入し、そして１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示した。当該懸濁液を珪藻土パッドによりろ過し、そして当該パッドろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合併された洗浄液を乾燥まで濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ａが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４。
第二工程：中間体３７ｂの製造
基質３７ａ（５７１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）に二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、５７１．８５ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ｂが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４。
第三工程：中間体３７ｃの製造
化合物３７ｂ（５３４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に塩酸ヒドロキシアミン（２９７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示した。反応混合物を減圧で濃縮し、ＤＭＦを除去した。残留物を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空濃縮し、化合物３７ｃが得られ、当該生成物が、さらなる精製の必要がなく、そのまま次の工程に用いられた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
第四工程：中間体３７ｄの製造
３７ｃ（５２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液にＤＳＣ（１７３ｍｇ）およびＴＥＡ（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３７ｄが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３。
第五工程：化合物ＺＢ－Ｈ－５２の製造
化合物３７ｄ（３２３．０ｍｍｏｌ）を塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）に置いて、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、原料が完全に消耗されたことを示し、そして所要のＭＳが検出された。水（０．５ｍＬ）で混合物を希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８まで調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し真空濃縮し、残留物が得られた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣカラム精製により、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５２が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．
実施例３８：化合物ＺＢ－Ｈ－５３の製造
第一工程：中間体３８ａの製造
化合物１５ｅ（１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨード化銅（Ｉ）（２ｍｍｏｌ）を加入し、氷水浴で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３８ａが得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８。
第二工程：中間体３８ｂの製造
化合物３８ａ（１ｍｍｏｌ）を、乾燥した１，４－ジオキサンに溶解し、アルゴン保護でビス（ピナコラート）ジボロン（２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３ｍｍｏｌ）および［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加入し、８０℃で一晩反応し、溶媒をエバポレーターで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物３８ｂが得られた。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７。
第三工程：化合物ＺＢ－Ｈ－５３の製造
化合物３８ｂ（１ｍｍｏｌ）と５－ブロモ－６－アザウラシル（３８ｃ、１ｍｍｏｌ）を、一緒に１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加入し、アルゴン保護で［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．１ｍｍｏｌ）を加入し、アルゴン保護で１１０℃で３時間還流し、室温まで冷却し、５０ｍｌ水を加入し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、さらに、飽和食塩水で有機相を洗浄し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー単離精製により化合物ＺＢ－Ｈ－５３が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２; １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．００（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３９：化合物ＺＢ－Ｈ－５４の製造
実施例３８の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料３８ｃの代わりに化合物３９ａを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４０：化合物ＺＢ－Ｈ－３９の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２１ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８。
実施例４１：化合物ＺＢ－Ｈ－４３の製造
実施例１９の合成経路を採用し、原料化合物１５ｅの代わりに化合物２７ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０。
実施例４２：化合物ＺＢ－Ｈ－４５の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２６ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．０４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４３：化合物ＺＢ－Ｈ－４７の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２２ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４４：化合物ＺＢ－Ｈ－４９の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２３ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－４９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
実施例４５：化合物ＺＢ－Ｈ－５１の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２５ｅを使用し、さらにＢｏｃ保護基を除去し、化合物ＺＢ－Ｈ－５１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
実施例４６：化合物ＺＢ－Ｈ－５６の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物２４ｅを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８。
実施例４７：化合物４７ｂの製造
実施例２０の合成経路を採用し、第一工程の製造中のシクロプロピルボロン酸の代わりにベンゼンホウ酸を使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例２０と同様にして、表題化合物４７ｂが製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１。
実施例４８：化合物ＺＢ－Ｈ－５７の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料１ｃの代わりに化合物４７ｂを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５７が製造された。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２。
実施例４９：化合物ＺＢ－Ｈ－５８の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物４７ｂを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－５８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３。
実施例５０：化合物５０ｅの製造
実施例１４の合成経路を採用し、第一工程原料１１ａの代わりに化合物５０ａを使用し、第三工程の原料のヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを使用した以外、他の工程および条件がいずれも実施例１４と同様にして、表題化合物５０ｅが製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８。
実施例５１：化合物ＺＢ－Ｈ－３５の製造
実施例１中の第三工程の合成経路を採用し、第三工程の原料化合物１ｃの代わりに化合物５０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３５が製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）; ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９。
実施例５２：化合物ＺＢ－Ｈ－３６の製造
実施例１９の合成経路を採用し、化合物１５ｅの代わりに化合物５０ｅを使用し、表題化合物ＺＢ－Ｈ－３６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５０。
実施例５３：化合物ＺＢ－Ｈ－５９の製造
実施例３８の合成経路を採用し、第三工程の原料３８ｃの代わりに化合物５３ａを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－５９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５。
実施例５４：化合物ＺＢ－Ｈ－７６の製造
第一工程：化合物５４ａの製造
化合物５０ｃ（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、臭化ベンジル（８００ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物５４ａ（１．２ｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６。
第二工程：化合物５４ｂの製造
化合物５４ａ（１ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加入して溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物５４ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６。
第三工程：化合物５４ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍｌ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物５４ｂ（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（８０ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水および石油エーテルで洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７６の製造
化合物５４ｃ（１．０ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（２．０ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７６が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
実施例５５：化合物ＺＢ－Ｈ－６０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチル（ＭｅＩ）を使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１。
実施例５６：化合物ＺＢ－Ｈ－６１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５。
実施例５７：化合物ＺＢ－Ｈ－６２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロブタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２。
実施例５８：化合物ＺＢ－Ｈ－６３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロペンタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例５９：化合物ＺＢ－Ｈ－６４の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに１－Ｂｏｃ－３－ヨードピロリジンを使用し、さらにＢｏｃ保護基を除去し、化合物ＺＢ－Ｈ－６４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例６０：化合物ＺＢ－Ｈ－６５の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにヨードシクロヘキサンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９。
実施例６１：化合物ＺＢ－Ｈ－６６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－ヨードテトラヒドロピランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１。
実施例６２：化合物ＺＢ－Ｈ－６７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりにテトラヒドロ－４－ヨード－２Ｈ－チオランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－６７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
実施例６３：化合物ＺＢ－Ｈ－６８の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－６７（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－６８が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３。
実施例６４：化合物ＺＢ－Ｈ－６９の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－６７（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－６９が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９。
実施例６５：化合物ＺＢ－Ｈ－７０の製造
実施例４７および実施例５４の合成経路を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３。
実施例６６：化合物ＺＢ－Ｈ－７１の製造
第一工程：化合物６６ａの製造
化合物５０ｃ（２００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、ブロモメチルシクロプロパン（２５０ｍｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物６６ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１５（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９。
第二工程：化合物６６ｂの製造
化合物６６ａ（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２３８ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を加入し、加入が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物６６ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４６（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０。
第三工程：化合物６６ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｍｇ，０．１５７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物６６ｂ（５０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（２５ｍｇ，０１５７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水（１０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４４（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７１の製造
化合物６６ｃ（８１ｍｇ，０．１５７１ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（１７ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．４９（ｍ，４Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１。
実施例６７：化合物ＺＢ－Ｈ－７２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに（ヨードメチル）シクロブタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例６８：化合物ＺＢ－Ｈ－７３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに（ヨードメチル）シクロペンタンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９。
実施例６９：化合物ＺＢ－Ｈ－７４の製造
第一工程：化合物６９ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物６９ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
第二工程：化合物６９ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物６９ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５。
第三工程：化合物６９ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物６９ｃが得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７４の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７４が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，７Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）．．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６。
実施例７０：化合物ＺＢ－Ｈ－７５の製造
第一工程：化合物７０ａの合成
化合物５０ｃ（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、それぞれ、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４．６２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．３８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０８ｍｍｏｌ）、１、１０－フェナントロリン（０．１９２５ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加入し、酸素ガスで三回置換し、８０℃で一晩反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物７０ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．４２（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６。
第二工程：化合物７０ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物７０ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．００（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３６。
第三工程：化合物７０ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物７０ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７５の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－７５が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７。
実施例７１：化合物ＺＢ－Ｈ－７７の製造
第一工程：化合物７１ａの製造
化合物５０ｃ（２００ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応管に置いて、それぞれ、４－フルオロ臭化ベンジル（２３３ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）を加入し、１５０℃でマイクロ波で１２時間反応し、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー精製により化合物７１ａが得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－５．８６（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４。
第二工程：化合物７７ｂの製造
化合物７７ａ（９２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化錫（Ｉ）二水和物（２３８ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を加入し、反応が完了した後、８０℃まで昇温し、６時間撹拌した。反応を停止させた後、室温まで自然冷却し、溶媒を乾燥まで減圧濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加入し溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で有機相を三回洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより化合物７１ｂが得られ、そのまま次の工程に用いられた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４。
第三工程：化合物７１ｃの製造
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｍｇ，０．１５７３ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）に溶解し、０℃で、この溶液をゆっくり化合物７１ｂ（５８ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に加入し、０℃を維持しながら３０分間撹拌し、さらにＮ－シアノアセチルウレタン（２５ｍｇ，０１５７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、３時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加入し、ろ過して赤色固体が得られ、水（１０ｍＬ）および石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄しおよび乾燥し、生成物をそのまま次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２７（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－７７の製造
化合物７１ｃ（８９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の固体にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）および酢酸カリウム（１７ｍｇ，０．１７１６ｍｍｏｌ）を加入し、１２０℃まで加熱し６時間撹拌し、反応が完了した後、そのまま製造精製に供し、化合物ＺＢ－Ｈ－７７が得られた。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例７２：化合物ＺＢ－Ｈ－７８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－フルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例７３：化合物ＺＢ－Ｈ－７９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－メチル臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－７９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１。
実施例７４：化合物ＺＢ－Ｈ－８０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－メトキシ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。
実施例７５：化合物ＺＢ－Ｈ－８１の製造
第一工程：化合物７５ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、臭化ベンジルの代わりに（ブロモメチル）シクロヘキサンを使用し、化合物７５ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｑｔ，Ｊ＝１０．６，６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２。
第二工程：化合物７５ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物７５ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｍ，５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２。
第三工程：化合物７５ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物７５ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－８１の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－８１が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｔｔ，Ｊ＝１２．９，８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例７６：化合物ＺＢ－Ｈ－８２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－ブロモメチルテトラヒドロピランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５。
実施例７７：化合物ＺＢ－Ｈ－８３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－チオランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１。
実施例７８：化合物ＺＢ－Ｈ－８４の製造
化合物ＺＢ－Ｈ－８３（１．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴でメタクロロペルオキシ安息香酸（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下し、氷浴で３０分間反応し、反応が完了した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出し、有機相を合併し、溶媒をエバポレーターで蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー精製により化合物ＺＢ－Ｈ－８４が得られた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３。
実施例７９：化合物ＺＢ－Ｈ－８５の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－ピリジンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８５が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８。
実施例８０：化合物ＺＢ－Ｈ－８６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例８１：化合物ＺＢ－Ｈ－８７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３。
実施例８２：化合物ＺＢ－Ｈ－８８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルフランを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７。
実施例８３：化合物ＺＢ－Ｈ－８９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）－５－メチルイソオキサゾールを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－８９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８４：化合物ＺＢ－Ｈ－９０の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－（ブロモメチル）－ピリジンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９０が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７。
実施例８５：化合物ＺＢ－Ｈ－９１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８６：化合物ＺＢ－Ｈ－９２の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルチオフェンを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９２が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２。
実施例８７：化合物ＺＢ－Ｈ－９３の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－ブロモメチルフランを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９３が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６。
実施例８８：化合物ＺＢ－Ｈ－９４の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－（ブロモメチル）－５－メチルイソオキサゾールを使用し、化合物５０ｃの代わりに化合物１４ｃを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９４が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１。
実施例８９：化合物ＺＢ－Ｈ－９５の製造
第一工程：化合物８９ａの合成
実施例５４の合成経路の第一工程を参考し、臭化ベンジルの代わりに１－ヨード－２－メチルプロパンを使用し、化合物８９ａが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２。
第二工程：化合物８９ｂの合成
実施例５４の合成経路の第二工程を参考し、化合物８９ｂが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２。
第三工程：化合物８９ｃの合成
実施例５４の合成経路の第三工程を参考し、化合物８９ｃが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９。
第四工程：化合物ＺＢ－Ｈ－９５の合成
実施例５４の合成経路の第四工程を参考し、化合物ＺＢ－Ｈ－９５が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３。
実施例９０：化合物ＺＢ－Ｈ－９６の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに４－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９６が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９１：化合物ＺＢ－Ｈ－９７の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに３－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９７が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９２：化合物ＺＢ－Ｈ－９８の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－クロロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９８が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
実施例９３：化合物ＺＢ－Ｈ－９９の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２－フルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－９９が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５。
実施例９４：化合物ＺＢ－Ｈ－１００の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに２，４－ジフルオロ臭化ベンジルを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－１００が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３。
実施例９５：化合物ＺＢ－Ｈ－１０１の製造
実施例５４の合成経路を参考し、実施例５４の第１工程中の臭化ベンジルの代わりに１－ブロモ－トリフルオロ－ｐ－キシレンを使用し、化合物ＺＢ－Ｈ－１０１が製造された。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５。
実施例９６：ＴＨＲα、ＴＨＲβに対する化合物のアゴニスト活性に関するＴＨＲレポーター遺伝子アッセイ
Ｈｕｈ７細胞は、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培養液で培養した。細胞を１０ｃｍの細胞培養皿に接種し、約９０％フルまで増殖させた後、リポソームＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００で、ヒトＴＨＲα真核発現プラスミドまたはヒトＴＨＲβ真核発現プラスミド、ＰＧＬ４．２６－ＤＲ４－Ｌｕｃで駆動するＴＨＲ応答配列を含むレポータープラスミドでコトランスフェクションした。操作工程は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００説明書を参考した。トランスフェクションの翌日、フェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地（５％活性炭処理ＦＢＳ含有）を９６ウェル細胞培養プレートに、１ウェルあたり２００００細胞の密度、１ウェルあたり１３５μＬの量で接種した。接種６時間後、細胞を壁化させた。ＤＭＳＯに溶解した化合物をフェノールレッドフリーＤＭＥＭ培地（５％活性炭処理ＦＢＳ含有）で２０倍に希釈して１０倍最終濃度とし、細胞ウェルに１５μＬ／ウェルで添加、すなわち化合物を再び１０倍に希釈して最終濃度とした。陽性対照としてトリヨードチロニンＴ３（１００ｎＭ）、ブランク対照として０．５％ＤＭＳＯを設定した。投与が終了した後、細胞を５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて一晩（１６時間）インキュベートした。インキュベーションが終了した後、培養液を捨て、無血清フェノールレッドフリーＤＭＥＭ培養液３５μＬを各ウェルに加え、Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏを３５μＬ加え、遮光して室温で１０分間振盪した後、サンプルの化学発光値を測定した。
化合物のアゴニスト活性は、次のように計算した：％効果＝（化合物－ブランク対照）／（陽性対照－ブランク対照）×１００％。化合物のＥＣ５０は、化合物のアゴニスト活性の対数を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて化合物の濃度にフィットさせて求めた。ＥＣ５０の値が低いほど、活性が良くなることを意味する。
ＴＨＲαおよびＴＨＲβに対する化合物のアゴニスト活性のＥＣ５０値を、まず、同じ実験におけるＴ３のＴＨＲαおよびＴＨＲβに対するアゴニスト活性のＥＣ５０値でそれぞれ補正し、得られた値を用いて、倍数、すなわち受容体選択性を算出した。具体的に、次のように計算した：選択性（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ）＝（化合物ＴＨＲα ＥＣ５０／Ｔ３ ＴＨＲα ＥＣ５０）／（化合物ＴＨＲβ ＥＣ５０／Ｔ３ ＴＨＲβ ＥＣ５０）。値が高いほど、ＴＨＲβ受容体に対する化合物の選択性が高くなることを意味する。
陽性対照薬として、高選択的ＴＨＲ－βアゴニストであるＲｅｓｍｅｔｉｒｏｍ（ＭＧ１－３１９６）を使用した。（参考文献：Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１４，５７（１０）：３９１２－３９２３）。
実験の結果から、本開示の構造の一部の化合物（例えば、ＺＢ－Ｈ－０２、ＺＢ－Ｈ－１７、ＺＢ－Ｈ－１８、ＺＢ－Ｈ－２５、ＺＢ－Ｈ－２６，ＺＢ－Ｈ－３３、ＺＢ－Ｈ－３８、 ＺＢ－Ｈ－７４，ＺＢ－Ｈ－７５、ＺＢ－Ｈ－７６，ＺＢ－Ｈ－８１，ＺＢ－Ｈ－９５等）の活性または選択性は、陽性化合物よりも著しく高く、そしてその他の大部分の化合物の活性または選択性は、陽性化合物（ＭＧ１－３１９６）と同程度であることが示された。
実施例９７：化合物の単回投与後にＩＣＲマウスで測定した血清コレステロールレベルの低減効果
ＩＣＲマウスを被験動物として、化合物のマウスへの胃内投与後の血清コレステロールレベルの変化を測定した。ＩＣＲマウス（雄、７－８週齢）を体重に応じてランダムにグループ分けした。溶媒対照群には０．２５％ＣＭＣ－Ｎａを胃内投与し、化合物群には試験対象となる対応化合物を単回投与した。投与当日では、マウスを一晩絶食させた。投与２４時間後、採血を行い、血清を採取した。マウスの血清中のコレステロールレベルを、Ｔｏｔａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（浙江東▲甌▼診断製品有限公司）で測定した。各群のマウスの血清コレステロールレベルの減少百分率は、溶媒対照群を１００％として算出した。
投与後の２４時間の実験結果から、化合物は動物において体内で一定の効果があることが確認された。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物であって、
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－１０アルキル基、置換または無置換のＣ３－１０シクロアルキル基、置換または無置換の３－１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、ハロＣ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルキル基Ｃ６－１０アリール基、Ｃ１－１０アルコキシ基Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、Ｃ１－１０アルキル基５－１０員ヘテロアリール基、ハロ５－１０員ヘテロアリール基、３－１０員ヘテロシクロアルキル基および－ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３とＹが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、シアノ基、－ＮＲ１０Ｒ１１、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ２－８アルキニル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｌが、存在しないか、或いは－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）－または－ＮＲ１０ＣＲ１１Ｒ１１－であり；
各々のＲ１０が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－３アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－３アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲ１１が、独立して、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基、置換または無置換のＣ６－１０アリール基および置換または無置換の５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
各々のＲａが、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
各々のＲｂとＲｃが、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基または３－１０員ヘテロシクロアルキル基であり；前記アルキル基、シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
あるいは、ＲｂとＲｃが、それらに連結している窒素原子と一緒になって、３－１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基およびＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよく；
ｎが、表す度に、独立して、１、２または３である
化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で示される化合物からなる群より選ばれ、
Ｒ１が、水素、置換または無置換のＣ１－６アルキル基、または置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基および置換または無置換のＣ３－８ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ、Ｃ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ２とＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換または無置換のＣ１－６アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基およびＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれ；
ｎが、表す度に、独立して、１または２であり；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１３からなる群より選ばれ、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ５とＢ環が、請求項１記載の一般式Ｉにおける定義と同じである
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）で示される化合物からなる群より選ばれ、
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ３とＸ４が、それぞれ独立して、ＣＲ１３であり、Ｒ１３が、水素、置換または無置換のＣ１－４アルキル基および置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＢ環が、請求項１記載の一般式Ｉにおける定義と同じである
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）で示される化合物からなる群より選ばれ、
Ｌが、－ＮＨＣ（Ｏ）－または－ＮＨＣＨＲ１１－であり；Ｒ１１が、水素および置換または無置換のＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１が、請求項１記載の一般式Ｉにおける定義と同じである
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）で示される化合物からなる群より選ばれ、
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ４が、請求項１記載の一般式Ｉにおける定義と同じである
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）で示される化合物からなる群より選ばれ、
Ｘ１とＸ２が、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲ１２からなる群より選ばれ、Ｒ１２が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換または無置換のＣ１－４アルキル基、置換または無置換のＣ３－６シクロアルキル基からなる群より選ばれ、前記置換の置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群より選ばれ；
Ｒ１とＲ６が、請求項１記載の一般式Ｉにおける定義と同じである
請求項１記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物。 - 前記一般式Ｉの化合物が、以下の化合物からなる群より選ばれ、
- 請求項１～７のいずれか記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物および同位体で標識された化合物からなる群より選ばれる一種または複数種と、任意の薬理学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項１～７のいずれか記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、ラセミ体、結晶多形、溶媒和物または同位体で標識された化合物、あるいは、請求項８記載の医薬組成物、の代謝関連疾患を治療する医薬の製造における使用。
- 前記代謝関連疾患が、肥満、高血脂症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪肝、肝脂肪変性、アテローム性動脈硬化症、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれ、特に、前記代謝関連疾患が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）、甲状腺機能低下症および甲状腺癌からなる群より選ばれる
請求項９記載の使用。
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