PT1260512E - ''novos derivados de amida cíclicos'' - Google Patents

''novos derivados de amida cíclicos'' Download PDF

Info

Publication number
PT1260512E
PT1260512E PT01906304T PT01906304T PT1260512E PT 1260512 E PT1260512 E PT 1260512E PT 01906304 T PT01906304 T PT 01906304T PT 01906304 T PT01906304 T PT 01906304T PT 1260512 E PT1260512 E PT 1260512E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
compound
title compound
yield
methyl
Prior art date
Application number
PT01906304T
Other languages
English (en)
Inventor
Yamabe
Okuyama
Nakao
Ooizumi
Saito
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Publication of PT1260512E publication Critical patent/PT1260512E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

"NOVOS DERIVADOS DE AMIDA CÍCLICOS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a novos compostos que atuam como um ligando para o receptor de sigma/local de ligação e a medicamentos que compreendem os referidos compostos como um ingrediente activo.
Antecedentes da Técnica 0 receptor de sigma/local de ligação recentemente identificado do cérebro é um objectivo importante para o desenvolvimento de fárrnacos antipsicóticos que são livres das influências laterais de fármacos antipsicóticos correntemente disponíveis que têm actividade antagonística no receptor D2 de dopamina (J. M. Walker e W. D. Bowen, F. 0. Walker e R. R. Matsumoto, B. de Costa e K. C. Rice, Pharmacological Reviews, 42, páginas 355-402, 1990; G.
Debonnel, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, páginas 157-172, 1993; G. Debonnel e C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, páginas 721-734, 1996). Além disso, têm sido relatados alguns dados que sugerem a regulação da transmissão de sinal por um ligando de sigma (também mencionado como "ligando de receptor de sigma" na especificação) e o seu receptor através do controlo de um nivel de cálcio em sinaptosomas (P. J. Brent, H. Saunders e P. R. Dunkley, Neurosci. Lett., 211, páginas 138-142, 1996). 0 termo "receptor" aqui utilizado significa um receptor de tipo de ligação de membrana e outros locais de ligação. A existência de pelo menos dois tipos de subtipos de receptor de sigma, isto é, o sigma 1 e o sigma 2, tem sido revelada, e a classificação dos locais de ligação de sigma têm sido propostos (R. Quirion, W. D. Bowen, Y. Itzhak, J. L. Junien, J. M. Musacchio, R. B. Rothman, T. P. Su, W. Tam e D. P. Taylor, TiPS, 13, páginas 85-86, 1992) . 0 local de ligação de sigma 1 é caracterizado por ter elevada afinidade com o haloperidol, a di-o-tolilguanidina (DTG) e o (+)-benzomorfano tal como a (+)-pentazocina, enquanto que o local de ligação de sigma 2 é caracterizado por ter elevada afinidade com o haloperidol e o DTG, mas por ter baixa afinidade com o ( + )-benzomorfano. 0 ligando de sigma 1 tem uma acção no tracto gastrintestinal, e parece que o local de sigma 1 pode mediar a supressão para o receptor de acetilcolina semelhante a muscarina/resposta a fosfoinositida através dos ligandos de sigma. 0 local de ligação de sigma 1 está presente não só em cérebros, mas em células do baço (Y. Lin, B. B. Whitlock, J. A. Pultz e S. A. Wolfe Júnior, j. Neuroimmunol., 58, páginas 143-154, 1995), e tais ligandos de sigma podem suprimir o sistema imunológico (Η. H. Garza, S. Mayo, W. D. Bowen, B. R. De Costa e D. J. J. Carr, J. of Immunology, 151, 9, páginas 4672-4680, 1993). O local de ligação de sigma 2 é abundante em fígados (A. E. Bruce, S. B. Hellewell e W.D. Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; A. S. Basile, I. A. Paul e B. De Costa, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharm. Sect., 227, páginas 95-98, 1992; C. Torrence-Campbell e W. D. Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, páginas 201-210, 1996), em rins (W. D. Bowen, G. Feinstein e J. S. Orringer, Soc, Neurosci. Abstr., 18, 456, resumo 195.8, 1992), e em corações (M. Dumont e S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, páginas 245-248, 1991). 0 local de ligação de sigma 2 em cérebros existe no hipotálamo, no cerebelo, nas protuberâncias da medula e no bolbo raquidiano. Em hipocampo, o lóbulo frontal e o lóbulo occipital em cérebros de rato, existe mais abundantemente do que o local de ligação de sigma 1 (D. J. McCann, A. D. Weissmann e T. P. Su, Soc. Neurosci. abstr. 18, 22, resumo 16.5, 1992). Nas sinaptosomas do hipocampo do porco da Guiné, há também o local de ligação de sigma 2 que é selectivamente marcado com (”K] BIMU (D.W. Bonhaus, D. N. Loury, L. B. Jakeman, E, To, A. DeSouza, R. M. Eglen e E. H. F. Wong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 2, páginas 961-970, 1993). A relação entre o local de ligação de sigma 2 e o córtex bem como o sistema limbico suporta a utilidade de compostos usados para o tratamento de doenças mentais (D. C. Mash e C. P. Zabetian, Synapse, 12, páginas 195-205, 1992) .
Tem sido acreditado que o local de ligação de sigma 2 está envolvido em funções de mobilidade, especialmente a distensão (R. R. Matsumoto, Μ. K. Hemstreet, N. L. Lai e A. Thurkauf, B. R. De Costa, K. C. Rice, S. B. Hellewell, W. D. Bowen e J. M. Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, páginas 151-155, 1990). No entanto, nenhuma evidência demonstra que uma tal acção tem sido verificada em modelos de primatas de desordens funcionais do tracto extrapiramidal (L. T. Meltzer, C. L. Christoffersen, K. A. Serpa, T. A. Pugsley, A. Razmpour e T. ,G. Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, páginas 961-967, 1992). O haloperidol, o qual é um agente antipsicótico dopaminérgico clinicamente eficaz, mostra uma elevada afinidade para estes dois subtipos de sigma. No entanto, um metabólito reduzido de haloperidol que actua no sistema nervoso central tem uma afinidade e selectividade mais excelentes para o receptor de sigma 2 do que para o D2 da dopamina como comparado com o haloperidol (J. C. Jaen., B. w. Caprathe, T. A. Pugsley, L. D. wise e H. Akunne, J. Med. Chem., 36, páginas 3929-3936, 1993). Uma vez que um agente selectivo não tem estado disponível, o significado, a distribuição e as funções farmacológicas do local de ligação de sigma 2 ainda não foram elucidados. Por outro lado, os estudos recentes revelaram que o local de sigma 2 desempenhou um papel para controlar as funções do íleo (G. G. Kinney, E. W. Haris, R. Ray e T. J. Hudzik, Europ. J. Pharmacol., 294, páginas 547-553, 1995) . Estes dados sugerem que o ligando de sigma 2 selectivo é útil para o tratamento da síndroma do intestino irritável.
Tais ligandos de sigma são revelados nas patentes EP 1 043 319 e EP 777 660 e em semelhantes. No entanto, nenhum derivado de amida cíclico, tal como a isoindolina-l-ona como um exemplo típico, foi descrito ainda.
Como os compostos os quais têm uma estrutura semelhante àqueles de fórmula geral (I) da presente invenção, a patente EP 637 306 revela 4-imidometil-l-[2'-fenil-2'-oxoetil]piperidinas tais como:
e os seus cloridratos e os semelhantes. No entanto, estes compostos são descritos como antagonistas da serotonina 2, e se eles podem ou não actuar como ligandos de sigma ainda não foi conhecido. Além disso, estes compostos gue têm um grupo de ftalimida podem ter provavelmente um problema de segurança insuficiente.
Os documentos WO 91/06297 e WO 93/22310 descrevem ambos certos compostos de (N-ftalimidoalquil)-piperidína os guais apresentam um antagonismo do receptor de sigma selectivo e os quais podem ser usados no tratamento de psicoses induzidas por fármacos ou fisiológicas e na disquinesia num mamífero. No entanto, as (N-ftalímídoalquíl)-piperidínas dos documentos WO 91/06297 e WO 93/22310 diferem nos seus substituintes em alguns aspectos dos compostos de fórmula geral (I) da presente invenção.
Divulgação da Invenção
Um objectivo da presente invenção é o de fornecer um novo composto que tem afinidade excelente para o local de ligação de sigma. Um outro objectivo da presente invenção é o de fornecer um medicamento que compreende um composto que tem as características acima mencionadas como um ingrediente activo o qual é útil para doenças que podem ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratadas pelo efeito de controlo do nervo do ligando de sigma.
Os inventores da presente invenção estudaram seriamente para realizarem os objectivos acima mencionados. Como um resultado, verificaram que os compostos representados pela fórmula (I) em baixo tiveram elevada afinidade para o local de ligação do ligando de sigma e um Ki constante de inibição baixo para o sigma 1 e/ou o sigma 2. Eles também verificaram que estes compostos tiveram um perfil de ligação selectivo completamente diferente daqueles de compostos convencionais conhecidos, e foram úteis para o tratamento de doenças que podem ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratadas pela função de controlo do nervo dos ligandos de sigma. A presente invenção foi realizada com base nestes descobrimentos. A presente invenção fornece assim compostos representados pela fórmula seguinte (I) ou os seus sais, ou os seus hidratos ou os seus solvatos:
em que: X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por cicloalquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo alquinilo substituído por arilo, um grupo de cicloalquilo monocíclico ou policíclico o qual pode ser substituído com um grupo de alquilo, um grupo de arilo, um grupo heterocíclico, ou um grupo de amino substituído ou não substituído; Q representa um grupo representado por -C0-, -0-, -S-, -CH(0R7)“, -ou (em que R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxialquilo, ou um grupo de acilo, e Rg representa um grupo de hiroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de aralquiloxilo, um grupo de aciloxilo, um grupo de acilamino, ou um grupo de amino de alcoxicarbonilo) ; n representa um número inteiro de 0 a 5;
Ri e Fb cada um independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, ou Ri e 1½ combinam-se para formar um grupo de alquileno; B representa qualquer dos grupos seguintes:
(em que R3, R4, R5 e Rg cada um representam independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano); m representa 1 ou 2; e o anel de:
representa um anel heterociclico aromático de 5 ou de 6 membros que contém um ou dois heteroátomos os quais podem ser substituídos.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos medicamentos os quais compreendem uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste dos compostos acima mencionados e dos seus sais, e dos seus hidratos e dos seus solvatos como um ingrediente activo. Como uma sua forma de realização preferida, são fornecidos os medicamentos acima mencionados os quais são usados para doenças que podem ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratadas pela função de controlo do nervo de um ligando de sigma (por exemplo, doenças do sistema nervoso central, doenças gastroentéricas, doenças defectivas do coração e semelhantes) . A presente invenção também fornece um ligando de sigma o qual compreende uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste dos compostos acima mencionados e dos seus sais, e dos seus hidratos e dos seus solvatos.
De acordo com aspectos adicionais da presente invenção, são fornecidos uma utilização de uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste dos compostos acima mencionados e dos seus sais, e dos seus hidratos e dos seus solvatos para a fabricação dos medicamentos acima mencionados, de um modo preferido sob a forma de uma composição farmacêutica, e os métodos para terapeuticamente e/ou preventivamente tratar as doenças pela função de controlo do nervo dos ligandos de sigma, os quais compreendem o passo de administrar a um mamífero incluindo um ser humano uma quantidade eficaz de uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste dos compostos acima mencionados e dos seus sais, e dos seus hidratos e dos seus solvatos.
Melhor Forma para Levar a Cabo a Invenção
Na fórmula (I) acima descrita, X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por cicloalquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquinilo substituído por arilo, um grupo de cicloalquilo monocíclico ou policíclico o qual pode ser substituído com um grupo de alquilo, um grupo de arilo, um grupo heterocíclico, ou um grupo de amino substituído ou não substituído. 0 termo "grupo de alquilo" e o termo "alquilo" para un grupo que contém um grupo de alquilo como uma fracção aqui usada abrange, por exemplo, os grupos de alquilo lineares ou ramificados que têm de 1 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido de 1 a 4 átomos de carbono. Mais especificamente, como o grupo de alquilo, podem ser usados o grupo de metilo, o grupo de etilo, o grupo de n-propilo, o grupo de isopropilo, o grupo de n-butilo, o grupo de isobutilo, o grupo de sec-butilo, o grupo de terc-butilo, o grupo de n-pentilo, o grupo de isopentilo, o grupo de neopentilo, o grupo de terc-pentilo, o grupo de n-hexilo e os semelhantes.
Na especificação, quando se refere "grupo de alquilo", o termo abrange os que têm um ou vários substituintes, a menos que indicado de outra maneira. Os exemplos do substituinte incluem um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de cicloalquilo, um grupo de arilo, um grupo de ariloxilo, um grupo de heteroarilo, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, um grupo de carboxilo, um grupo de alcoxicarbonilo, um grupo de amino substituído ou não substituído, um grupo de acilo ou um grupo de ciano. Como estes substituintes, os descritos a seguir podem de um modo preferido ser usados. 0 termo "grupo de cicloalquilo" e o termo "cicloalquilo" para um grupo que contém um grupo de cicloalquilo como uma fracção aqui usada abrange, por exemplo, um grupo de cicloalquilo de 3 a 8 membros, de um modo preferido um grupo de cicloalquilo de aproximadamente 3 a 6 membros (um grupo de cicloalquilo monocíclico a menos que especificamente mencionado de outra maneira). Estes grupos de cicloalquilo podem ter um ou dois grupos de alquilo nos seus anéis. Mais especificamente, por exemplo, o grupo de ciclopropilo, o grupo de metilciclopropilo, o grupo de ciclobutilo, o grupo de ciclopentilo, o grupo de ciclo-hexilo, o grupo de metilciclo-hexilo, o grupo de dimetilciclo-hexilo e os semelhantes podem ser usados como o grupo de cicloalquilo. Como o grupo de cicloalquilo policíclico, um grupo de policicloalquilo de 5 a 12 membros tal como o grupo de norbornilo ou o grupo de adamantilo podem ser usados, e o grupo de adamantilo pode ser usado de um modo preferido.
Os exemplos do grupo de alquilo substituído por cicloalquilo incluem, por exemplo, o grupo de ciclopropilmetilo, o grupo de metilciclopropilmetilo, o grupo de ciclopropiletilo, o grupo de ciclopropilpropilo, o grupo de ciclobutilmetilo, o grupo de ciclobutiletilo, o grupo de ciclopentilmetilo, o grupo de ciclo-hexilmetilo, o grupo de dimetilciclo-hexilmetílo e os semelhantes. 0 termo "grupo de arilo" e o termo "arilo" para um grupo que contém um grupo de arilo como uma fracção aqui usada abrange, por exemplo, um grupo de arilo monociclico, bícíclico ou tricíclico que contém cerca de 6 a 14 átomos. Por exemplo, o grupo de fenilo, o grupo de 1-naftilo, e o grupo de 2-naftilo, bem como o grupo de fenantrilo, o grupo de antracenilo e os semelhantes podem ser usados. Além disso, "o grupo de arilo" abrange os grupos de arilo bicíclicos ou triciclicos cujo anel ou anéis são parcialmente hidrogenados, incluindo o grupo de 5,6,7,8-tetra-hidronaftilo. 0 termo "grupo de alcenilo" aqui usado abrange os grupos de alcenilo lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido de 3 a 6 átomos de carbono, e que contêm uma ou várias ligações duplas, de um modo preferido uma ligação dupla. Por exemplo, o grupo de 1-propenilo, o grupo de alilo, o grupo de isopropenilo, o grupo de 1-butenilo, o grupo de 3-butenilo, o grupo de 1-pentenilo, o grupo de 2-pentenilo, o grupo de 3-pentenilo, o grupo de 4-pentenilo, o grupo de 1-hexenilo, o grupo de 2-hexenilo e os semelhanyes podem ser usados como o grupo de alcenilo. A ligação dupla contida no grupo de alcenilo pode estar na configuração quer de cis ou de trans. O termo "grupo de alquinilo" abrange um-grupo de alquinilo linear ou ramificado que tem de 2 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, o grupo de 2-propinilo, o grupo de 3-butinilo, o grupo de 4-pentinilo, o grupo de 5-hexinilo e os semelhantes.
Como o grupo heterocíclico, um grupo heterociclico monociclico a triciclico de 5 a 10 membros que contém de 1 a 4 hetero átomos os quais são seleccionados a partir do átomo de oxigénio, do átomo de enxofre e do átomo de azoto como átomos que constituem o anel. Por exemplo, os grupos aplicáveis incluem o grupo de furilo (anel de furano), o grupo de benzofuranilo (anel de benzofurano), o grupo de isobenzofuranilo (anel de isobenzofurano), o grupo de tienilo (anel de tiofeno), o grupo de benzotiofenilo (anel de benzotiofeno), o grupo de pirrolilo (anel de pírrolo}, o grupo de imidazolilo (anel de imidazole), o grupo de pirazolilo (anel de pirazole), o grupo de tiazolilo (anel de tiazole), o grupo de benzotiazolilo (anel de benzotiazole), o grupo de isotiazolilo (anel de isotiazole), o grupo de benzisotiazolilo (anel de benzisotiazole), o grupo de triazolilo (anel de triazole), o grupo de tetrazolilo (anel de tetrazole), o grupo de piridilo (anel de piridina), o grupo de pirazinilo (anel de pirazina), o grupo de pirimidinilo (anel de pirimidina), o grupo de piridazinilo (anel de piridazina), o grupo de indolilo (anel de índole), o grupo de isoindolilo (anel de isoindole), o grupo de benzimidazolilo (anel de benzimidazole), o grupo de purinilo (anel de purina), o grupo de quinolilo (anel de quinolina), o grupo de isoquinolilo (anel de isoquinolina), o grupo de di-hidroisoquinolilo (anel de di-hidroquinolina), o grupo de ftalazinilo (anel de ftalazina), o grupo de naftilidinilo (anel de naftilidina), o grupo de quinoxalinilo (anel de quinoxalina), o grupo de cinolinilo (anel de cinolina), o grupo de pteridinilo (anel de pteridina), o grupo'de oxazolilo (anel de oxazole), o grupo de isoxazolilo (anel de isoxazole), o grupo de benzoxazolilo (anel de benzoxazole), o grupo de benzisoxazolilo (anel de benzisoxazole), o grupo de furazanilo (anel de furazano), o grupo de oxazinilo (anel de oxazina) e os semelhantes podem ser'usados. Adicionalmente, aqueles grupos heterociclicos cujo anel ou anéis são parcialmente hidrogenados também podem ser usados, incluindo o grupo de pirrolidinilo (anel de pirrolidina), o grupo de imidazolidinilo (anel de imidazolidina), o grupo de piperidinilo (anel de piperidina), o grupo de piperazinilo (anel de piperazina), 0 grupo de morfolinilo (anel de morfolina) e os semelhantes. Entre eles, um grupo heterociclico monocílico de 5 a 7 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos pode ser usado de um modo preferido como o grupo heterociclico de acordo com a presente invenção.
Na especificação, quando "grupo de cicloalquilo", "grupo de arilo", "grupo heterociclico" ou "grupo de heteroarilo" são referidos, o termo abrange um grupo de cicloalquilo, um grupo de arilo, um grupo heterociclico, ou um grupo de heteroarilo que tem um ou vários substituintes no anel, a menos que indicado de outra maneira. Os exemplos do substituinte incluem um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de cicloalquilo, um grupo de alcenilo, um grupo de alquinilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, um grupo de carboxilo, um grupo de alcoxicarbonilo, um grupo de fenilo, um grupo de fenoxilo, um grupo de amino substituído ou não substituído, um grupo de acilo, um grupo de ciano e os semelhantes. Como estes substituintes, os explicados em cima ou os descritos em baixo podem de um modo preferido ser usados.
Os exemplos do grupo de amino substituído ou não substituído incluem, por exemplo, um grupo de amino, um grupo de alguilo de amino tal como um grupo de monoalguilamino e um grupo de dialguilamino, um grupo de acilamino tal como um grupo de alcanoilamino e um grupo de arilcarbonilamino, um grupo de aralquilamino, um grupo de alquilsulfonilaird.no e os semelhantes. Mais especificamente, os exemplos incluem um grupo de alquilamino tal como um grupo de monometilamino, um grupo de dimetilamino, um grupo de etilamíno, um grupo de dietilamino, um grupo de metiletilamino, um grupo de propilamino, um grupo de dipropilamino, um grupo de butilamino., rm grupo de pentilamino, e um grupo de amino de hexilo; um grupo de acilamino tal como os grupos de acetilamino, o grupo de trifluoroacetilamino, o grupo de propionilamino, o grupo de benzoilamino, e o grupo de p-metoxibenzoilamino; um grupo de aralquilamino tal como um grupo de benzilamino e um grupo de p-metoxibenzilamino; e um grupo de alquilsulfonilamino tal como um grupo de metilsulfonilamino, um grupo de etilsulfonilamino, um grupo de n-propilsulfonilamino, e um grupo de n-hexilsulfonilamino.
Quando o termo "átomo de halogéneo" ou "halogenado" se refere na especificação, qualquer átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, e átomo de iodo pode ser usado como o átomo de halogéneo. 0 termo "grupo de alquilo halogenado" usado na especificação abrange, por exemplo, 0 grupo de monofluorornetilo, 0 grupo de difluorornetilo, 0 grupo de trifluorometilo, 0 grupo de trifluoroetilo, 0 grupo de pentafluoroetilo, 0 grupo de monoclorometilo, o grupo de diclorometilo, o grupo de triclorometilo e os semelhantes, e os seus exemplos preferidos incluem o grupo de trifluorometilo. 0 termo "grupo de alcoxilo" e o termo "alcoxilo" para um grupo que contém um grupo de alcoxilo como uma fracção aqui usada abrange, por exemplo, grupos de alcoxilo lineares ou ramificados que têm de 1 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido de 1 a 4 átomos de carbono. Mais especificamente, o grupo de metoxilo, o grupo de etoxilo, o grupo de n-propoxilo, o grupo de isopropoxilo, o grupo de n^butoxilo, o grupo de isobutoxilo, o grupo de terc-butoxilo, o grupo de n-pentiloxilo, o grupo de n-hexiloxilo e os semelhantes podem ser usados como o grupo de alcoxilo. Por exemplo, o grupo de trifluorometoxilo, o grupo de trifluoroetoxilo, o grupo de monoclorometoxilo, o grupo de triclorometòxilo e os semelhantes podem ser usados como o grupo de alcoxilo halogenado.
Como o grupo de alcoxicarbonilo, por exemplo, os grupos de alcoxicarbonilo formados pelos grupos de alcoxilo acima mencionados podem ser usados, e mais especif icamente, o grupo de metoxicarbonilo, o grupo de etoxicarbonilo, o grupo de n-propoxicarbonilo, o grupo de isopropoxicarbonilo e os semelhantes podem ser usados.
Os exemplos do grupo de acilo incluem um grupo de alcanoílo (por exemplo, um grupo de alquilcarbonilo, um grupo de alquilcarbonilo halogenado e os semelhantes), um grupo de arilcarbonilo, um grupo de heteroarilcarbonilo e os semelhantes. Mais especificamente, o grupo de formilo, o grupo de acetilo, o grupo de propionilo, o qxwpa de trifluorometilcarbonilo, o P:'hpo de pentafluoroetilcarbonilo, o grupo de benzoílo, o grupo de p- * Ç metoxibenzoílo, o grupo de 3-piridilcarbonilo e os semelhantes podem ser usados.
Como X, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquinilo substituído por arilo, um grupo de arilo, um grupo de cicloalquilo monocíclico, um grupo heterocíclico monocíclico, um grupo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo de amino o qual é substituído com um grupo de alquilo ou de arilo pode ser de um modo preferido usado na presente invenção. De um modo mais preferido, um grupo de fenilo substituído ou não substituído (os exemplos do substituinte incluem um ou vários substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste, por exemplo, de um átomo do halogéneo, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, um grupo de aralquilo, um grupo de aralquiloxilo, um grupo de fenilo, um grupo de fenoxilo, um grupo de furilo, um grupo de acilo, um grupo de amino, um grupo de alquilo de amino, um grupo de acilo de amino, um grupo de nitro e um grupo de ciano), um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 membros que contêm um ou dois heteroátomos podem ser usados.
Os exemplos mais preferíveis de X na presente invenção incluem, um grupo de fenilo substituído ou não substituído (o substituinte é de um modo preferido um ou vários substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo do halogéneo, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano, e de um modo mais preferido um ou vários substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo do halogéneo e de um grupo de alcoxilo). 0 grupo de p-fluorofenilo é o mais preferido.
Na fórmula (I) acima descrita, Q representa um grupo representado por -C0-, -0- -S-, -CU{OR-o “C í*Cisj - ou - '>“> R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxialquilo, ou um grupo de acilo, de um modo mais preferido um grupo de hidrogénio, um grupo de alquilo fraco, ou um grupo de acetilo, e de um modo mais preferido um átomo de hidrogénio ou um grupo de acetilo. IRg representa um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de aralquiloxilo, um grupo de aciloxilo, um grupo de acilamino, ou um grupo de alcoxicarbonilo de amino, e de um modo mais preferido um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, ou um grupo de acilaminjo. é de um modo mais preferido um grupo de hidroxilo ou um grupo de acetilamino.
Como Q, um grupo representado por -C0-, 0-, -C(=N0H)-> ou ~ pode ser preferido na presente invenção, e um grupo representado por -CH2-, -CO-, -0- ou -CH(OH)- é mais preferido. 0 mais preferido é o “C0-.
Na fórmula (I) acima descrita, n representa um número inteiro de 0 a 5, de um modo preferido de 0 a 4, de um modo mais preferido de 1 a 3, e de um modo o mais preferido 1.
Na fórmula (I) acima descrita, Β* e 1¾ representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, ou Fu e R2 combinam-se para formar um grupo de alquileno. Entre eles, Ri e R2 representam de um modo preferido independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, e de um modo mais preferido tanto Rj, como R2 são átomos de hidrogénio.
Em B-da fórmula (I) acima descrita, R3, R41 Bs e 1¾ representam cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano. Entre eles, de um modo preferido, R3, R4, R5 e Rg representam cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo e um grupo de ciano. De um modo mais preferido três de R3, R4/ R$ e são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo e um grupo de ciano. De um modo mais preferido três de R3, R4, R5 e Rs sáo átomos de hidrogénio e o remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de alcoxilo e um grupo de ciano. De um modo mais preferido três de R3, R4, R5 e são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo de metoxilo, um grupo de ciano. m representa um número inteiro de 1 ou 2, e de um modo preferido 1.
Num grupo representado por B, o anel de: representa um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros que contém um ou dois heteroátomos os quais podem ser substituídos. Entre eles, um anel heterocíclico aromático seleccionado a partir do grupo que consiste de um anel de furano, um anel de tiofeno, e um anel de piridina é preferido, e um anel de tiofeno ou um anel de furano não substituído é mais preferido.
Os exemplos das classes de compostos preferidos que estão dentro da fórmula (I) acima mencionada incluem: (1) aqueles em que X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquinilo substituído por arilo, um grupo de arilo, um grupo de cicloalquilo monocíclico, um grupo heterocíclico, monociclico, um grupo de heteroarilo biciclico de 8 a 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo de amino substituído ou não substituído; Q representa um grupo representado por -CO-, -O-, S-, -CH(0R7)-, ou -C(=NRg)- (em que 1? representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, ou um grupo de acilo, e R8 representa um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, ou um grupo de acilamino); n representa um número inteiro de 0 a 4; Ri e R2 cada um independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo; R3, R<j, R5, e 1¾ representam cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, im grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano; m representa 1 ou 2; e 0 anel de: é um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo que consiste de um anel de furano, um anel de tiofeno, e um anel de piridina o qual pode ser substituído.
Os exemplos de classes mais preferidas de compostos incluem: (2) os compostos de acordo com (1) em que X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquínilo substituído por arilo, um grupo de arilo, um grupo de cicloalquílo monociclico, um grupo heterocíclico monociclico, um grupo de heteroarilo biciclico de 8 a 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo de amino o qual é substituído com um grupo de alquilo ou de arilo, tanto li como 1½ são átomos de hidrogénio, R3, R«, Rs# e representam cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, un grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, e um grupo de ciano, m representa 1 ou 2, e o anel de: r "v ........0... é um anel de furano, um anel de tiofeno, ou um anel de piridina o qual pode ser substituído; (3) compostos de acordo com (1) em que X representa um grupo de fenilo substituído ou não substituído (o substituinte é um ou vários substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo, de um grupo de alquilo, de um grupo de alquilo halogenado, de um grupo de alcoxilo, de um grupo de alcoxilo halogenado, e de um grupo de ciano), um grupo heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um grupo heterocíclico bicíclico de 8 a 10 membros que contém um ou dois heteroátomos, ambos li e Es são átomos de hidrogénio, três de R3, R4, Rs, e Rg são átomos de hidrogénio e 0 remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, de um átomo do halogéneo, de um grupo de nitro, de um grupo de alquilo, de um grupo de alquilo halogenado, de um grupo de hidroxilo, de um grupo de alcoxilo, de um grupo de alcoxilo halogenado, e de um grupo de ciano, m representa 1 ou 2, e 0 anel de:
P é um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo que consiste de um anel de furano, de um anel de tiofeno, e de um anel de piridina cada um dos quais pode ser substituído; (4) os compostos de acordo com (2) ou (3) acima em que 0 representa -CO-, -O- C(=NOH)-, ou -CH(OR7)- (em que R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, ou um grupo do acilo), B é representado pela fórmula seguinte:
(em que três de R3, R4·, R5, e Rs são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, de um átomo do halogéneo, de um grupo de nitro, de um grupo de alquilo, de um grupo de hidroxilo, em um grupo de alcoxilo, e de um grupo de ciano), e n é 1; e (5) os compostos em que X representa um grupo de fenilo substituído ou não substituído (o substituinte é um ou vários substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo, de um grupo de alcoxilo), Q representa -C0-, 0-, ou -CH(OH)-, n representa um número inteiro de 1 a 3, ambos ^ e R2 são átomos de hidrogénio, três de R3, R51· e R6 são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um átomo de hidrogénio, um átomo do halogéneo ou um grupo de alcoxilo, m representa 1 ou 2, e o anel seguinte de:
é um anel de furano ou de tiofeno.
Os exemplos de classes particularmente preferidas de compostos incluem: (6) os compostos em que X representa um grupo de fenilo substituído ou não substituído, um grupo de naftilo, um grupo de terc-butilo, um grupo de ciclo-hexilo, um grupo de pirrolilo substituído ou não substituído, um grupo de piperidinilo, um grupo de benzisoxazolilo, um grupo de benzodioxolilo, um grupo de tetra-hidroquinolilo, um grupo de indolinilo, ou um grupo de fenilamino substituído ou não substituído, Q representa -C0-, -0-, -S-, -CH(OH)-, ou -C(=NH0)-, n representa um número inteiro de 1 ou 2, cada um de li e R2 é um átomo de hidrogénio, três de R3, R4, R5, e Rç são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um grupo de metoxilo, m representa 1 ou 2, e o anel de:
é um anel de furano ou de tiofeno; (7) os compostos em que X representa o grupo de p-fluorofenilo, Q representa -C0-, 0-, ou ^-0Η(0Η)-, n representa 1, ambos Ri e Rs são átomos de hidrogénio, três de R3, R4/ Rsi· e Re são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um átomo de hidrogénio, um átomo do halogéneo, ou um grupo de metoxilo, e m representa 1; (8) os compostos de acordo com (7) em que Q representa -C0-; (9) os compostos de acordo com (8) em que todos de R3, R4; Rsc e Rs são átomos de hidrogénio; (10) os compostos de acordo com (8) em que três de R3/ Rir Rg, e Rá são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um átomo de halogéneo; e (11) os compostos de acordo com (6) em que X representa o grupo de p-fluorofenilo, Q representa -C0-, n representa 1, e o anel de: X»/ é um anel de furano ou de tiofeno.
Os exemplos específicos de compostos particularmente preferidos da presente invenção são listados nas tabelas seguintes. No entanto, os compostos da presente invenção não são limitados a estes exemplos. Nos compostos mencionados a seguir ambos E;i e R, são átomos de hidrogénio. Nas tabelas, por exemplo, a descrição de "p-F-Ph" para X significa que X é um grupo de p-fluorofenilo. Outras descrições são indicadas de maneiras semelhantes. Além disso, "Bu" representa um grupo de butilo ou de butileno, "Pr" representa um grupo de propilo ou de propileno, "Et" representa um grupo de etilo ou de etileno, "Ac" representa um grupo de acilo, e " // " representa o mesmo grupo como o grupo mostrado numa linha superior A tabela 1 mostra os compostos em que B é um grupo representado pela fórmula seguinte: 0
e a Tabela 2 mostra aqueles em que B é um grupo representado pela fórmula seguinte:
Os compostos especificamente divulgados nos exemplos da especificação são também preferidos de acordo com a presente invenção, bem como os descritos a seguir.
Tabela 1 s :rt % ii % H 5S ,-L E Li B R 1 a Sr: ff N ff w to K Kv SN <4 •w ff :<í to K Ϊ.Γ íí· •H >l· to: íí B Sr ti ff? hl· to ir Sn ff H ff ii r ϊί >5 R íí ff ff ii n ff· ii ff ll· «s * i ff tf W ff· to B r íí ff ff .;\;S 'wi, w » * hl· hl· H Cl « íí; tf ff ff tf K ··.·>.Λ « ff ff ív ff ff «'Λ \ .V v ÍV * : . .;. ·.· ;^V Í5CM.Ã x« « i ;>* ff ff s 0¾ to to \\ « ff « H cc% to ff >> ff « ff n mm * tf •M CM ff to ã ff ii ii CM to to x» <> to to i m ir ff ff to to •ff1 B Si •tf w il· to :'iD: to B o ff ff' to R m. it M « hl· to- 14 li * ff to » to ii 'ff ff to m to to 11 Λ5 ii I ir to ff •w ff to » i m is . to ff a >Y ff B. Sff 1! ff to >*' ir to » •tf ff to r w to a. to w to b F to ff li
Μ « κ w -T 3 r SS itt m 15 t-i & SS 15 4 Ψ » 36 F4 :.«·:·Χ·Γ-·ν ^\> 1 si • :¾ H ti· X Λ :?7 it SS ÍJ a S.1 SS s\ Si ci » SS 1;! ^-v si' ii' 3S Vv.jv 3§ ii «· f5 N Τ'' .3 31 si 30 ii ff s? CC-Sj; >! B IS 41 S V 11 M OCfí3 SS ?< si 4* SS ss 11 SS H ir ít 41 » si ii- w i >7: - Ni 44 IS: ss: Π ££ >S $ M SS •x ít í; c*s SS' u S> 4.3 ,í> >'*.Λ 4 3 >S •N 'SS ti R SV-S.i ii S! χ .? ss :<< ss rt << 3. m 1! 43 « ·>! ss Π Wk t 15 44 ss V \x ΙΪ B- , 3% a X* IS ss :<* SS ti « Ά m « 43 ii ΪΪ SS ii « Jí 'S! 33 ti 1! SS 3r Si 51 n 4-.3 !Í ii SS 64 i* 1! &"íi li ff ii ii !> 3 S-r SJ ss iv u K Jí S;C !¥ K· ff .43 ss ss í! F >> ri « 33 ss -X •V M B SS £ SS M 51 ss . !v SS « 04. SS 33 SS ss n- ss ei g SS ff 40 SS \\ ir i; 1 ss ii 34 >í ii SS S.V CS ·> a << ff SS vr 1¾ 3 « SS 33 vi ii ss 1! B M 134·: » 34 P"H/33>''4li :« SS ‘SS S? ii R SS 43 « S'f 11 >T B.SÍ >i SS SS 36 ii M· SS SS .4 Sí' ii ii c? « ii SS SS w i ir SS 44 ii SS .fí 34 n <: u 33 «- it ss SS f n B SS 7 d : - ii £5 SS B w ? SS }' ... C><: I .§ I F> 1 \·' E t ·*: ; w !! Cl 3 SN & "ϊ ·\ u 1* . a». 00% $ X- >> sv 11 li 33 •>J SS » itV « líUs 3 :?< s> Η « •51 ss 7: íl W|7*><v ^vÀv s 77 CHOH W s 11 ít E l! 7S >}. V « ir í:· >5 7 » « li SN Br >> 7? «·' 5j «* 7 « 71 ρ^Ά CHOH l; B IC tf B:t: 1 η Η 51 :« F » >1 73 N: >>· I * f 15 77 1! <s '»<* >v- B K· 33 Ν. í> ** α 1 « 33 >>: ff I 03% SN 51 3? X M << ci RS 11 33 Μ . ** m&; i « * 33 CS 'vi i •H 51 73 »>' C=NOH •N « H H M 31 SS ff •tt ir !' « •s: 33 5Í « i Br M 33 « H M w 1 lr 5R 33 ff -r ir * « 33 .«' 51 3 F M· F ss 37 ϋ !<· X> H *. ,,vip 37 ii; •ç « Ci H « 33 Η 51 SS α 3 « £ 33, >* íl » i OC% ΐΐ ·; 31 !* í$ •R « ÇB a 331 « Cl 7¾ 3 ff ·:: 133 <> «ν' X* M. «x FCp 1! 131 CHOAc •N •R SM R· u 133 i* SS *5 B:?' V: .ff íl 133 <y *Y 1· lk· ÍV 133 :>17!ί CHOAc 1 3 7 1 XM 13” ss :íí Ir N? ff ii m \ tf ff 1\ •t! .' if . >1 K !! im \ Í-S' n » tt tt t HO : ss « » TF li bõ ν.Λ'ί· ef m i w ff » !! <ÍV < B « ff no « ff H tt OCBa << ff no « N;· π n 02 n ff Hâ « ff ij. r; Wh 55 tt ff m : í! ff Sí; tt I tt ff li & :, p · d:. 0- 3h W w rr « 0. ff til rt « tt ir :V ff m St A' ff tt ?1 li fS lio W ff ft ff * u Bs: ;f! - íí sN tf kí: íí *f: 1 m 5i ρ-'όίή 3¾ Π·Η>Ι f: B f n t :tí 1 s «· n ff B Si F f! 133 ‘V n « f> * vl- ;i ti H:4 :fí ff ff « OCH ff f 'tt 025 11 ú •tt * ci !'! no t-Βΰ w:K-Q- K Tf * & ff ti ' •h. f·. ^ ff Vr 11 f! Br « ff· » Í2B •V ff Yi H I Et « }> n:v: ff tf 1? ·$ !! n Fr ISO W ff jf ft B c !< ft ff :i ;! .1 W ff ff ii F !í ff in :ti ff tt tt B It 3 ft 133 X·· ff ? fT tt s 1 ff 1H •H ff É¥ tt « OCB3 tt ff 130 1! ff :<· « tt OB !j Jf- no Pb m ·'< ff tt 05 tt' ff 1 si -N :y tf » W » ft· ff 1S:0; tt « » ff t lí: f- 15$ ff :t! ff ff í? M 3?:· ff ISO 51 ·< ff íi Hr. R !<· ff 0 .V ·: rl; 2 0; f B •iv v^v j .:íí ti ff B ít F Sf 16:3 » f> tt ff 01 . ff 164 5·?· >f ff » (ÍCBa iv ;f:
Χ&5 '*** St ;tf tf W CE }} MS >tf 5Í: ; [ΐ 1 ·» NÍ Ul * V W Bs: !T Cf 1Μ tf «· SN tf Fr >i V ι m >v XS tf n- i Er <s 11 ΰ * «· tf tf 8fc Cf >s ιη * K tf F π I >í ί. Λ .-ί'ΐ •X ff •tf tf E t> F 17.¾ * # tf >V. NV È.1 E # ιή * i* :tf tf W OCíC ff 175 •X «· :<< << «'· cc » 21)5 w •tf » » F « 257 * H tf H E; « n 2Μ il tf •tt í< 1 Is Sy <\ 273 tf * tf !* n #r Λ ·< :<*·. .v,V n tf tf Cjsy !t JT ii « *·.*· Ch o 1 B f E - i:· Μ2 X í?: tf tf- Fi F « 213 :« tf V s> Cl B 2Μ Η tf rç tf CCE;:: SN !! 215 « tf ii ff CE » « 215 ss· n- ·$.· >V ff Sx Cf ii 211 n tf n ík: « Ώ 2 Μ tf «· tf K n Ci' Sí: M X . ís. << ff ff E Er «: X·· « tf tf a .¾¾ M· tf << F il i C! tf *v tf « & n .jy' « m * t* tf «' » 31 a ii m ίϊ » •tf tf E€Es sv ct 255 s >í ff CE ® « 2:3$ tf « 4 íí ff E fí íf 227 s U :tf tf Bff !! í>‘ 223 tf ír tf tf n Er í? •í-5 22$ tf. «·. H «· X- E B>;· 2W tf tf U Er ! W •íl 251 tf tf XS rj. •í! SS ηζ ír « & Ψ fí 233 )ϊ •N fcJÍ » 21. H t\ 2 24 H· Si ' :: . 225¾ Í7 ti 235 ΪΪ << í> y; CP ;> « m •;>C « * ;5 $ i . S ·.:· •SS ·>> * — » « Si Pr sY í m H «s Si W È m rt Λ « :-> :: Φ2κν H •<S ;N' -.·' P 8 » « Si CP ss £3¾ .„0,, Γ1 Si n Si :*> B w i 257 M » « ir BP <t * ass ,<i íf :: B t •K 155 -H « « « « Cp 47 B. >* 250 'Si fí- n :·υ>μ V <N ií ΐ :m p- r-7r>-H2 c=o % B E p B 1 272 » << is B Pr B V 273 3 8 7771 i « · -¾ t- 2 2 B i <í <- : v CHOH w 2 P 51 35 277 c=o 3Ϊ 3 P 1 r £75 (Ph)2N & 3 1 P i 233 << 2 P Pr B >ΐ 233 » 45. B S7PÍ: P X £32 •\C· A· 3 I P B « 233: CHOH ‘2 2 P 1 B í> 233 c=o «V 2 2 E •N W £ ·ίί vi 7!v 3 7257 •Y 8 E P B » 235 -1 ss- 2 E Pt 3 «>' 285 N· H H 0C% 2 í> 237 :N' •N .•u 3 à 2. E :y 23 B Ν' CHOH I I 8 2 8 Ν' 238 !γ c=o « I B, E f rt 233 * I M E H « 231 ϊϊ s ! Br B « Η Jf B BBB;í 2 ** V CHOH 8 a 3 *! 2 OS * c=o JV 3 . 8 1 V ·. ;i·? 208 Ffr ^ c=o n 8 8 B a M 237 « ή E 8 3: a 23¾ Η· « 8 B ça.ooj a « tBB » CHOH 1 8 δ ;íj 3QQ « « 8 8 0 B ή 302 ii f 8 8 3 ϋ 203 «· «: ii 8 B 0:8 3 :«· 304 * «· B 1 33% 2: !! 300 CHOH ii 8 a a 3 . M 300: « OO <jl· 8 8 3 f 300 fis^Cisá-OtiÒ 88 OO ir B a . o B íí 303 •V 2': a Er H ίΐ 330 * ?.· :8 OCiB, 0. 'v2· w ί:;ν'·30;3'·03·88 CHOH ,,t B a E B •1 332 * oo w ' V 22 a a F ii 333 í*:-Ce;;:D-08VM8 c=o «·· a :a o a ti 33.0- S> ir M a ir B 5* sii o 0 a 08% . 22 íí 313 $5 CHOH 3 a .8 . E 0: XV 33:0 ν< c=o 0 B a 8 38. s> 1' 3M »**«*· =>··'' 0 a B M E ΓΥ"! :η··Λ·. λ·. jry i>: a 0 3r a •X 352 iY «· È a 8 f sv 333 tí >3· ΪΪ B OC% a 323 >>' C=0 2 ii a M a: 323 iY CHOH ?3 8 a 0. ít X· 327 tt c=o a B B f LH -N -jj 5¾. i X\ . $íj' Λ· ·;ί H H B r H 11 S* · >N H H och3 H 11 .141 R? CHOH H H H H 11 332 W C=0 H H H F K 313 T C€j ? H H H H « NV·"" 334 :« ' íi 3 &SÍ .8 >> 335 ys i» H B 30¾ H 333 i\ }1 1 B r « 333 CHOH íí 3. 3 li .8 '„$'2 ;5; (Tf c=o 1 H H H Br H 1 343 •tt I H Br K s Μί I H 04¾ Si 343 s: B B f tf 343 CHOH >> E B 1 1 1 344 Ph-(CH2)2- c=o I s: E 3 Er 2 343 >i E B 04¾ IK; tf 343 ?> 4 3 .3. 8 ·>! 343 « 3 H 'X·' -;·: tí 343 CHOH ii H 2 g 8 :ò 343 3 -- ίΓΗ;- c=o ?> XI ' :'I Br 8 '» 333 ;s> << 3 B 1 3 tl 331 \\ ir 3 B 03% f tf 333 ti j.3 3 C3 B •M 333 \V (< 3 3 B 3 334 Si 3 3 B is? n. tf 333 W K H T4 M t :>! 333 -S I 3 8 3 B tf 33'? tf CHOH \r I b: 3 3 tf 333 «? c=o 1 I B I W ···> tf 333 •N u R B Br i * 341 ff í> B B. 04¾ Bi tf
:533 »>· ff H E H F IT :;j §;í CHOH ff B 3 H H IT < <: s. ·«.«·· :o ff c=o 1 a - 3 H H tt 303 « ff -1 E B r H TI :i§l •y ff 3. B och3 H Tf 3P ff ff •S i H F Tf 035 ff CHOH *·:: 3 E H H Tf 331 i>: c=o 1 B í H H TI 33 3 ff >> 3 i Br H M 373 $ . ff 3 E och3 H t: 3 Ή ff ff J 3 H F r< ;.v .* !* ff CHOH » s 3 H H II ffff c=o 3 vo H H 1 yvr « 3 ΐΐ Br H IT 333 >< ff· 1 och3 H II 373 ff 3 ã H F ir 333 ff CHOH « .3 3 H F TT 33 i »r· 3 C=0 I 3 3 H H 1" 333 ff ΪΪ S 3 B r H TT .333 ff ir .3 3 OCH3 H TT 33S ff ff" 3 3 H F ir MS ff CHOH H I 3 H H TT .333 s-q%-3h c=o ff 3 3 H H I? 337 >v ff: 3 3 B r H If 33:3 u ff !í ·:· E och3 F rr 333 c<' K i-s H H H Tf 333 ff\ CHOH ff 3 3 H H TF 331 :í:-C3:i-33 C=0 fí 3 E: H H TF 333 « ff 3 3. B r H TI 333 »' ff 3 É. och3 F TI 333 w: ff & H H H TF 333 CHOH ff .3 h H H FF 333 P^vBjrlfe C=0 ff 3 3 H 337 « ff 3 E B r H κ 333 * ff a E OCH, F TI 333 í>: ff 3 3 H H n 433 ií CHOH ff I 3 H H N 40i sr-ar. 1'··?;· >. c=o * E ·; i? E *0? >> i. E Er a ií ;4S3" « * d E •TO r >\' 4 Μ «· >> S β 1 E tl 40«; Aí CHOH I E E E ii 4 o 6 C=0 « e: E H E >> 40? « 1: Er E *> 400 Aí * a H C€H; “ 4* is?' :« N> â H E a Aí 410 W CHOH H E E. E 411 c=o >> ? ·. I E E íí 41? : | 4 >> E E-r E tf 41J x< ?. H TO: r. 41-4 íí e: I g >1 414 Aí CHOH >V i H & B Ή 4: li Π vs* C=0 N H. a 1 B 1 ': . . ' ;>í >>’ E E Er E ilí ;» >* H E TO E 4:IS & u Ε r E F >> 4., CHOH « Κ. E E E ' í> A ;'í v' toAx/ c=o >> E I E I í* 4-11 ã 1 N « E E Er 4 '» 4» Aí <1 E E DGEj S 414 ÍK M 1? E I F * a ·>;? í. í: ví w CHOH « E E â .>: -i ··' «A^v c=o »· g S E cc 4-'Í? Kj *jr E E Er H «· 414 « A! >1 I ©Eíj E * m. Aí I 1¾ F κ· m » CHOH <jr. H E s g Λ -¾ Ί 'a: ...> .4, ϊν. c«o >> 3 R 3 # ff ; | JSSSS# ί 44“ SSSKSÍ 433 >ν H H B r H fS 433 >> H H och3 F 1Γ 434 << H H H H ir 4 <4 CHOH H H H H ir V ^ 4Υ Ύν /"** «. \ C=0 H H H H ΤΓ i 5-¾ YS-Xv\y 43-1 * 1 M 3í Çí *c 4 3Β ÍS R I OCKn 5?. >s 43# * •v w M B. x# ss 44#· CHOH ff E & 4 #Χ -ν. c=o I g: is" ?í ss << :* Ν, i Ki-rt-Sj, ÍSÍS# 441 «· n 1 ?> ir # H 44# t* B 1 04¾ •R tt· 444 << :.¾ '2 W>i f p; Μ·? CHOH κ gc 3 í k> i H 44: $ C=0 .λ t •f;5 I i 1 \ /1: 441 <« ÍS: íx H ííj.Xf I ff 44 3 n x $ 3 .1 F X- 44# If N; R R 0(¾ B •V ΫνΥ./ ·. ... <s: 3: B CM .E «X 4:31 Κ CHOH S> ÍÍ a H a X- 442 ·Κ· X- R M g- U iv sÈ. ÍS-JS {| * 4 2 X>'-y-rvX B s« 4Μ 1! C(H5JOH) * 1 H S M X! !> BB κ· íí 2 .; íyv •X *h X,;., X- 4;;Ι4.. 0 ·# # I ÍS' E * 'y λ λΧ ιι· N 2 a SÃ;V· a #43 : |t .c‘í> a •K 'ν Λ '1 ί << i ># 0£% E v. ;:41; £ κ· ii 3 ,., 1· ca !y> si δ ;Sí * .¾ a. B Is « m X: :X r B ' E O ' B >> lili $ :x w- fi B F « 33 9 i?í N; 8 b CF 93 B 06 « Xi B a CE H Ϊ! 333 ss-FOE ¥! :< H 1 B B « m S> •S: « H H. 3;: F m «5 rN :¥ ,B. B g 96 êu ss $ :< B a SCEs B « 699 •f; * E I· 1 €26 s--133 --3¾ & E B H B * -?· s- E I Bv: Γ « €23 S> & X· B 1 B i t< €22 3x ·» « R E <>39: 1 1|J SM « *« χί· E H 99 B r( 6M ;::-C:iC-9r, X ' » H g B 1 « €99. « •H $ R S; B ·: 'f-f 1? 993 « •f! E H B: . B tí §33: W 'íí ' X! B g CCíg B t< €33 ¥c 1! i B CB 1 1? bi'& S: ' C'9w~ EB ·« s B B I 11 03 Í! &. f Bs: K (< 06 « 15 *i R B- b: f 1Ϊ o$ •M íí ss E M OCgs a « 699 ii H x: :¾ g 99 B MI . :¾' »2 R i B. R 1 m P; * E 1 Br li n 693 W 'ii 6\ B í§ B r K 69 3 :: íí « R B C99;: B 1> 913 » !! N» I Ê 3 9 I R § 9 § £5 3 ! s B M .1 §33 M rt Si R * Rl I ·}) §at ·*< " H X! B 1 3 f « 616 w M X B B CCB-; B *> 00 il íí S$ R I CM B >> 633 ff' |S B B. B . B 633 í! ·« B Ά Ελ 9 S> ss:a \ em ÇSS ) sM i Ml | sm €0. í 11 *12 m4 11:; §M ss· 11¾.! . I 1g:f | *:·'? a, A s -o :;¢11. i :l1¾ ) »13 m jm% \ :ên \ S11 :S1 s 111 Fltl Ili 111 ! €11 j «11 Iui! í··
/*SiP\Á w sn ff E :« t¥· s £j ff C-f ft « !¥ :h I ff ff 1 ff « 1 „ ΕΪ- a ff ff II •ff & 1 -- ir· F SI cr 1 ff «· tr i M Si •ff tr € .w tr € •i: ri ££ í! l! 1 Ιΐ ir A 1 II II * .;··; S: € w W P Ν' •>5 1 SN N5 E » A 8 s·;·' ff I « « I * tf >· IS I ff tf a
Bi F n .1. 1': 11 \ K 1 11 I co s 1 tr » li ·;·;· s « .1; i μ oca·. f I tr- CP Si II i 1 E ft 11 li ir E 1 Ç<% F E .ff F m 1 ir í> 1* ís i a» tf. E - f>· í?. F tr is :.;CK;: 1 II i aa I fl E I r ?r 8 ir a >r F 1 F iV 1 oc% 1 ,5- I Cl a is H a i I Fí a •!l I i F tf B (¾¾ 8 « <·} SC A AA •NT A. >:ç N ív & Λ .V M Ei V.' I Ni ftf I SS F I? 0CI1 a tf E VH a ff 837 1 vV * «· s M Βι- I 18 § tf « «s 8 U Β ¥ N* iy tf: 0 >y > ÒCB5 H @0 » i> » sy C¥ 7 is a « 3 7 7 E 3 w >> \N 7 0 3.:: 7 no » W 55 V»! 7 E W «N » tf 7 ¥ ódis M tf tf' •tf 7 Jt CE .7 ^iS^v· Hfi . tf 1 7 H i\\ « » tf 7 Βτ ê8S tf Í¥ tf 7 ¥ 7 n 887 !!- tf: H S 7 08¾ ο 788 H ® tf 7 ¥ co 7 781 S? « 7 M 7 ,S 7« \J H 7 Ά 1? ¥ íâ3 >> tf ¥ E a ¥ 781 s W I K DCEv E ‘MS tf Ϊ! 0 I CE 7 778 p~f~th .¾ st :e s 7 a ISO * >> [f t 7: 7:1 a 707 « K ;-:· I ¥ 7 r 708 & K H 7 1 no « í* »· E 7 C¥i ¥ 711 ·« 3 7 B 7 7 iy ·;. 'S > ,v>i >> >>'. i¥ 8. s a no « Ϊ* tf. H B 7 F m « rç sS· .0 I cnc ¥ « tf H ¥ CE a \ cí. E ¥' ·?> yy I r< ;v 7 ¥ n ¥ .ff tf· tf .7 7 ¥ r ..
BjsJ SÍ ** n a 55 0£% B V « 7243 •\* « Tf t. 3 m a f{ a; λ ; .í A .λ ; ;?.'· V -73; :« ÍS 1 i B ., íí‘ 722 >> :<c< 44 35 55 Br a » N ·« ix 3 « 45 s: m :iS Xí « 3 B 0<1g a ?* im x< •çjf >5 .3 a. ei a .W v: ··': s Ã-V- 73 » SS 57 55 a a v\*·· •Ί ·:; -N ' >V · H 11 SS a H Bs; 8 SS :«· pr ãi 37 B }: .¾1 « m •5! yy •s . 1 :i S ss '735 H tí rx H 55 •sW -:-44: 2 •w 7ji :- S“S3;;0X4'7 3 0·, S" M R 3 Ê 1 7» :í S? í! 7 E M E '· 733 W 1! ~ã 1 â. f n 734 St -N ri M 1 Xv.^.V-J· V/V .-:.41 ·% « s>' SS !! 13. g BB SV íí 733 ^ç.8s0-3h ® 1! H 55 2 B 11 7 37 *5 :>N :ft I 3 77 B « 731 SS !! B. g 7 F « 732 SS *5 .J? S 55 072; . H »: 733 *! » 55 M 73 B fl 741 4.--7-11 wtot* *> i 3 55. E i 322 -* w K 35 Í7 >.· Ά' n >x 3 B 5Í ' ϊ; il 743 xi SS 7 a 077> a W 74 S ss 44 55 a 07 a. Jí 771 •5-F--P?; C”K|3H :;C003I,s3 s •1 55 15 55 54 si- (V M S? 3 45. Bs- £ SS! 74,2 Í1 ÍÃ 55 35 33: 5' W 7i7 w tf •45 i H CCíg t >v 733 «' is i .54 C7 4: 4N 731 « CH23B3 47773¾¾ H I 54 33. 45 1 753 « 44 K a I 457 B >>4 733 >1 sS :ti B E. 35 s: .» . & :*>: « B & 7-713. 753 \\' » li « R 71 54 ss 756' ; » íí E 757 ; & ·« 7. 1: 'àz i H 7 5 7 ·; & * n 3 f T K 7.si5 ?S « 3 s • V.s *v' ' \.' ' vW-í ' S ç s> 'TS It ff 7 1 CF B ã 761 Tf CX> n £ H 11 2 TI?. !! ?>: <ç Sr .fi I a ff 10 H SS |CV 7 Br I 1 si ΊΒ4 rr ‘V 5 B S :· & 5N im l! fí 3 1 a Br ff .· §·: « « >>' 1 Br 1 BB S' 777 W *< n I F a à w ''77 \x í? I B F II ff 777 •k « I 7 F H- 770 ss vs » íí «. Cl. Ç .V SV'N ·. n*\ * ·« 3): Cl is E !l 777 ff s*< H B BCBS E n Hl ff ss F 7 CF I * m K> *< 1 C E « 7l'S· H H H NO* tr
Tabela 2
777 2 SS 778 3 SS 779 4 ff 780 CHOH 1 ir
731 C=NOH 782 CHOAc 784
Ph C=0 785 CHOH 7SS >n C=NOH cc tf 737 CHOAc >y >v :77 ’C: **'* Cl i - ?l: c=o α 788 £ CHOH 7*i >> C=NOH ►>' ir ?S2 p"àci:5''iíh C=0 » 777' !>' CHOH « * 774 »· C=NOH « ss 7SS t~m C=0 « co 7M p-f-m ."i -*ÍTf> ?ri R· *? Til: yy 731 tf .§ w- ?§§ . tf 3 tf 8¾¾ CHOH 1 ír 7vl •N C=NOH tt* U 382' « CHOAc Si « 774 c=o tf' « 777 CHOH » n SM 8 C=NOH w tf; g Q7 CHOAc 888 1>·01··?8 C=0 » Ti:· 77(- CHOH Ai 871 C=NOH ",7A"';" ,:,x' :c 813 p-<C7y7h c=o 313 tf CHOH li 7 $ C=NOH 317 t-Sn C=0 313 p-r- cc 817 « •Ν' 313 ff 813 ii li 820 CHOH 1 821 C=NOH 822 CHOAc 824 Ph C=0 825 CHOH 826 C=NOH 827 CHOAc 829 p-Cl-Ph C=0 830 CHOH 831 C=N0H 832 p-OCH3“Ph C=0 833 CHOH 834 C=NOH 835 t-Bu C=0
Os métodos para a preparação dos compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) não são em particular limitados. Por exemplo, os compostos podem ser preparados por qualquer um dos métodos descritos em baixo. As preparações de compostos preferidos que estão incluídas nos compostos da presente invenção serão mais especificamente explicadas nos exemplos da especificação. Por conseguinte, os especialistas na técnica podem preparar qualquer dos compostos da presente invenção que estão incluídos na fórmula (I) no que se refere as explicações gerais que se seguem e as explicações especificas dos exemplos, e â modificação ou alteração apropriadamente de materiais de partida, às condições de reacção, aos reagentes e os semelhantes, se necessário. Método de Preparação
Esquema A:
Um composto da fórmula (II) (na fórmula, Z representa um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo, ou o tosilato ou o mesilato ou os semelhantes, Q' representa -C0-, -0- ou -S-, e X é como descrito em cima) pode ser feito reagir com um derivado de amino nucleofílico representado pela fórmula (III) (Ri, R2, e B têm os mesmos significados que os definidos em cima) para se obter um composto correspondente de fórmula (I) . Esta reacção pode ser normalmente executada em um solvente polar tal como a dimetilformamida, a N-metilpirrolidona, o etanol, ou o acetonitrilo na presença de uma base tal como a trietilamina, o carbonato de hidrogénio de sódio, ou o carbonato de potássio.
Quando Q' é -C0-, o derivado de ceto-amino de fórmula (I) pode ser reduzido para se obter um derivado de hidroxilo de fórmula (I') em que A é o grupo de hidroxilo e Y é o átomo de hidrogénio. Em geral, a redução pode ser executada a temperatura ambiente em um solvente orgânico tal como o etanol, o metanol, ou o tetra-hidrofurano utilizando boro-hidreto de sódio. 0 derivado de ceto-amino da fórmula (I) também pode ser feito reagir com um reagente de metal orgânico tal como o Y-MgBr para se obter um composto da fórmula {!') em que A é o grupo de hidroxilo.
Os compostos de aciloxilo e de álcoxilo podem ser preparados por métodos habituais a partir de um derivado de hidroxilo livre. Um derivado de O-alquilo pode ser preparado por liquefação de um intermediário de éster de sulfonilo [Advanced Organic Chemistry, J.. March., John Wiley & Sons, Nova Iorque, páginas 264-317, 1985]. Um éter quiral também pode ser obtido por liquefação de um derivado de éster de sulfonilo quiral tal como o canforsulfonato. Uma oxima do derivado de ceto da fórmula (I) em que Q' é -CO- pode ser preparada por uma preparação de oxima tal como as descritas em Organic Functional Group Preparation Volume III, S.R. Sandler e W. Karo, Academic Press, Londres, páginas 430-481, 1989.
Como o composto de fórmula (II) mostrado no esquema A em que Q' é -C0-, os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou os compostos podem ser obtidos por halogenação utilizando um composto substituído com um grupo de alquilo ou um grupo de alquilcetona como um material de partida ou por qualquer método semelhante. Onde Q" é -O- ou S - , os compostos comercialmente disponíveis podem ser usados, ou os compostos podem ser obtidos por se fazer reagir um composto substituído com um grupo de hidroxilo ou um grupo de tiol como um material de partida com ZÍCH^nZ' (em que Z e Z' representam um átomo de halogéneo, tosilato, mesilato ou os semelhantes) ou por qualquer método semelhante.
Como a síntese do derivado de benzisoxazolidina e do derivado de benzisotioxazolina, os exemplos incluem os métodos descritos em referências conhecidas [H. Uno, M. Kurokawa, K. Natsuka, Y. Yamato e H. Nishimura, Chem. Pharm. Buli., 24 (4), páginas 632-643, 1976; H. Uno e M. Kurokawa, Chem. Pharm. Buli., 26 (12), páginas 3888-3891, 19781.
Esquema B
Um composto da fórmula (III) como o material de partida no esquema A em cima em que m representa 1 pode ser produzido como mostrado no esquema B acima descrito de acordo com o método de P.D. Leeson et al., (J. Med. Chem., 35, 1954-1968, 1992). Um composto de fórmula (IV) (em que R* representa um grupo de alquilo, e R3, R4, Rs, e Re são como definido em cima) é halogenado em um solvente tal como tetracloreto de carbono por se utilizar, por exemplo, N-bromosuccinimida para se obter um composto de fórmula (V) (em que Z' representa um átomo de halogéneo) o qual é depois deixado a reagir com um composto de fórmula (VI). 0 substituinte P dos compostos mostrados no esquema representa um grupo de protecção para o grupo de amino tal como os descritos em Protective Groups in Organic Synthesis [T.W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991], e o grupo de protecção é rapidamente removido para produzir um composto de piperidina da fórmula (III).
Alternativamente, os compostos de fórmula (VII) podem também ser sintetizados de acordo com os métodos descritos na literatura (I. Takahashi, T. Kawakami, E. Hirano, H. Yokota e H. Kitajima, Synlett, 4, 353-355, 1996; S. M. Allin, c. C. Hodkinson e N. Ta],
Synlett. 8, 781-782, 1996) .
Os compostos usados como materiais de partida nos métodos acima mencionados podem ser um racemato ou uma substância activa opticamente desejada, e um racemato correspondente ou um composto activo óptico pode ser produzido. É também possível produzir-se uma substância activa opticamente desejada por resolução óptica de acordo com os métodos convencionais conhecidos. Os compostos básicos da fórmula (I) podem formar sais de adição ácidos, de um modo preferido sais farmacologicamente aceitáveis, com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Estes sais podem ser facilmente preparados por se tratar um composto básico da fórmula (I) com um ácido mineral ou um ácido orgânico em um solvente orgânico adequado tal como o metanol, o etanol, o isopropanol, ou o acetato de etilo.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) acima mencionada podem ter um ou mais carbonos assimétricos, e por conseguinte os compostos podem existir como isómeros ópticos. Qualquer dos racematos, isómeros ópticos numa forma opticamente pura, e quaisquer misturas de isómeros ópticos estão dentro do âmbito da presente invenção. Os racematos podem ser resolvidos em enamtiómeros opticamente puros por um método bem conhecido dos especialistas na técnica. Além disso, os diastereómeros baseados em dois ou mais carbonos assimétricos, e quaisquer das suas misturas também estão dentro do âmbito da presente invenção. Os sais de adição ácidos, de um modo preferido os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e quaisquer solvatos dos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) acima mencionada também estão, dentro do âmbito da presente invenção.
Os exemplos de sais que podem ser formados com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, os sais de ácidos inorgânicos tais como os cloridratos, os bromidratos, os hidroiodetos, os sulfatos, os nitratos, e os fosfatos, os sais de ácidos orgânicos tais como os succinatos, os acetatos, os glicolatos, os metanossulfonatos, e os toluenossulfonatos, os sais de metal de álcali tais como os sais de sódio e os sais de potássio, os sais de metal alcalino terrosos tais como os sais de magnésio e os sais de cálcio, os sais de amónio tais como os sais de amónio e os sais de alquilamónio e os semelhantes. Os exemplos de solventes possuídos pelos solvatos que podem ser formados com os compostos da presente invenção incluem o metanol, o etanol, o isopropanol, a acetona, o acetato de etilo e os semelhantes. No entanto, as formas dos sais e dos solvatos não são limitadas às exemplificadas em cima.
Os compostos da presente invenção têm elevada afinidade para o local de ligação de sigma (quando um certo composto se refere a un "ligando de sigma" na especificação, significa que o composto tem a caracteristica acima mencionada). Por conseguinte, os compostos da presente invenção são úteis como medicamentos para várias doenças e sintomas os quais podem ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratados pela função de controlo do nervo dos ligandos de sigma em mamíferos incluindo o ser humano, de um modo preferido no ser humano. Tais doenças incluem, por exemplo, as doenças do sistema nervoso central, do tracto gastrintestinal, e do sistema cardiovascular.
As doenças do sistema nervoso central incluem, por exemplo, a ansiedade, a depressão ou a anomalia emocional-, a esquizofrenia, a intoxicação por narcóticos ou o vício de narcóticos, a dor aguda, a disquinesia, a doença cerebrovascular, a epilepsia, a demência incluindo a doença de Alzheimer, a síndroma de Parkinson, o tumor cerebral, a disfunção do défice de atenção e as semelhantes. As doenças gastrintestinais incluem, por exemplo, a síndroma do intestino irritável, do cólon irritável, do cólon espasmódico, da colite mucosa, da enterocolite, da diverticulite, da disenteria. As doenças do sistema cardiovascular incluem, por exemplo, a hipertensão, a arritmia, a angina de peito. No entanto, as doenças tratadas pelos medicamentos da presente invenção não são limitadas a estas doenças específicas e/ou sintomas, e os medicamentos podem ser usados para o tratamento terapêutico e/ou preventivo de uma variedade de doenças e/ou de sintomas nos quais os ligandos de sigma in vivo estão envolvidos.
Os compostos de acordo com a presente invenção têm excelente actividade anti-metanfetamina e são úteis como medicamentos particularmente para tratarem terapeuticamente e/ou preventivamente a esquizofrenia, a intoxicação por narcóticos ou o vicio de narcóticos entre as doenças e os sintomas acima exemplificados.
Como o ingrediente activo dos medicamentos da presente invenção, uma ou mais substâncias seleccionadas a partir do grupo que consiste dos compostos e dos seus sais acima mencionados, e dos seus hidratos e dos seus solvatos podem ser usadas. A via de administração dos medicamentos da presente invenção não é particularmente limitada, e eles podem ser administrados oralmente ou parentericamente. Como o medicamento da presente invenção, as substâncias acima mencionadas per se, podem ser administradas a pacientes. De um modo preferido, os medicamentos devem ser administrados como preparações na forma de composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacologicamente e farmaceutlcamente aceitáveis. Os exemplos dos aditivos farmacologicamente e farmaceuticarnente aceitáveis incluem, por exemplo, excipientes, desintegrantes, ou auxiliares de desintegração, ligantes, lubrificantes, agentes de revestimento, corantes, diluentes, materiais de base, agentes de dissolução ou auxiliares de dissolução, agentes isotónicos, modificadores do pH, estabilizadores, propulsores, adesivos e os semelhantes. Os exemplos de preparações farmacêuticas adequadas para a administração oral incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos finos, grânulos, líquidos, xaropes e os semelhantes. Os exemplos de preparações farmacêuticas adequadas para a administração parentérica incluem, por exemplo, injecções, infusões a gotas, unguentos, cremes, preparações transmucosais, gotas para os olhos, gotas para os ouvidos, inaladores, supositórios e os semelhantes. No entanto, as formas das preparações não são limitadas a estes exemplos.
Para as preparações adequadas para administração oral, por exemplo, os excipientes tais como a glicose, a lactose, o D-manitol, o amido, e a celulose cristalina'; os agentes de desintegração ou os auxiliares de desintegração tais como a carboximetilcelulose, o amido, e a carboximetilcelulose de cálcio; os ligantes tais como a hidroxipropilcelulose, a hidroxipropi.lmetilcelulose, a polivinilpirrolidona, e a gelatina; os lubrificantes tais como o estearato de magnésio e o talco; os agentes de revestimento tais como a hidroxipropilmetilcelulose, a sacarose, o polietileno glicol, e o óxido de titãnio; e os materiais de base tais como a vaselina, a parafina liquida, o polietileno glicol, a gelatina, o caolino, a glicerina, a água purificada, e a gordura dura podem ser usados como aditivos. Para as preparações adequadas para injecção . ou infusão por gotas, por exemplo, os agentes de dissolução ou os auxiliares de dissolução que podem constituir injecções aquosas ou injecções que são dissolvidas quando se utilizam tais como a água destilada para injecções, o soro fisiológico, e o propileno glicol; os agentes isotónicos tais como a glicose, o cloreto de sódio, o D-manitol, e a glicerina; os modificadores de pH tais como os ácidos inorgânicos, os ácidos orgânicos, as bases inorgânicas e as bases orgânicas e os semelhantes podem ser usados como aditivos para as preparações farmacêuticas.
As doses do medicamento da presente invenção devem ser determinadas adequadamente dependendo do tipo de doença a ser tratada, da finalidade do tratamento preventivo ou terapêutico, da idade, do peso corporal e das condições de um paciente e semelhantes. A dose para um paciente adulto por dia pode geralmente estar dentro da variação de cerca de 0,05 a 500 mg para a administração oral. Em geral, a dose acima mencionada pode ser administrada em uma ou duas ou mais porções divididas num dia, ou pode ser administrada em poucos dias.
Exemplos A presente invenção será explicada mais especificamente com referência aos exemplos seguintes. No entanto, o âmbito da presente invenção não é limitado por estes exemplos.
Nas propriedades fisico-quimicas, o RMN significa o espectro de ressonância magnética nuclear, e os valores são mostrados como valores 6 os quais são geralmente usados para indicarem variações químicas e a unidade é o ppm. 0 TMS (tetrametilsilano) foi usado como padrão interno. Nos parêntesis a seguir aos valores 6 s indica uma linha única, d indica uma linha dupla, t indica uma linha tripla, q indica uma linha quádrupla, m indica uma linha múltipla, br indica um grande pico de absorção, e os números que se seguem àquelas letras representam o número de átomo de hidrogénio.
Exemplo 1: Cloridrato de 2-[[X"[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 1 na Tabela 1) a) Cloridrato de 4-aminometilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Utilizando 5,71 g de 4-aminometilpiperidina como um material de partida foi preparado 4-aminometilpiperidina-l-carboxilato de acordo com o método descrito em Synthetic Commun., 22 (16), 2357-2360 (1992) . O composto resultante foi dissolvido em 80 mL de acetato de etilo, e a solução foi adicionada com 4 N de cloreto de hidrogénio-acetato de etilo e agitado. Os sólidos precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo (10,27 g, rendimento: 82 %) .
Ponto de fusão: 236-240 ÔC. (DMSO-de) : 8,00 (3H, s), 3,92 (2H, br d, J = 12,6), 2,68 (4H, m), 1,77-1,65 (3H, m), 1,39 (9H, s), 1,02 (2H, m) b) Éster de etilo de ácido 2-bromometilbenzóico 0 éster de etilo do ácido 2-metilbenzóico (2,00 g, 11,9 mmol) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (60 mL), e a solução foi adicionada com N-bromosuccinimida (2,56 g, 14,4 mmol) e uma quantidade catalítica de benzoilperóxido e depois aquecida a refluxo. Depois de uma hora, a mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada com hexano (40 mL) para remover os sólidos insolúveis por filtração. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 3,16 g do composto de título como um óleo amarelo. O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) 4-!de terc-butilo O composto obtido no Exemplo lb (3,15 g), e o composto obtido no Exemplo la (3,00 g, 12,0 mmol) foram adicionados em dimetilformamida (30 mL) . A mistura foi adicionada com trietilamina (3,5 mL, 25 mmol) com agitação à temperatura ambiente e depois a agitação foi continuada durante 17 horas à mesma temperatura. Foi adicionada água à mistura de reacção e extraída com um solvente misturado de acetato de etilo-hexano. A camada orgânica foi lavada com 10 % de solução de ácido cítrico aquosa, água, solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com salmoura saturada e a secagem sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de silica (acetato de etilo-hexano) para se obter o composto de título como um óleo amarelo (rendimento: 41 S) 1H-RMN ICDCllsi : 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,4-7,6 (3H, m) , 4,41 (2H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m) , 2,6-2,8 (2H, m) , 1,8-2,0 (1H, m) , 1,5-1,7 (4H, m), 1,45 (9H, s) d) Cloridrato de 2a*.ffsip&rtdin-4-i 1 -wák:iI! 1 mmdolifâ- O composto obtido no Exemplo lc (1,61 g, 4,87 mmol) foi dissolvido num solvente misturado de cloreto de metileno (5 mL) e etanol (1 mL) e a solução foi adicionada com 4 N de ácido clorídrico -.em. acetado de etilo (5 ml, 20 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante uma hora, e os sólidos precipitados foram reunidos por filtração. Os sólidos resultantes foram lavados com acetato de etilo e depois secos sob pressão reduzida para se obter o composto de título como um sólido sem cor (726 mg, rendimento: 56 %). 1H-RMN (DMSO-de) : 8,83 (1H, brs) , 8,53 (1H, brs) , 7,4-7,7 (4H, m) , 4,50 (2H, s), 3,44 (2H, d, J = 7,2), 3,2-3,3 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 1,9-2,1 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) s) 2-1II - Cl- (4-Elu.ororen.i.l) ] ÍÃO-it.dtflin-1-onâ O composto obtido no Exemplo ld (518 mg, 1,94 mmol) e 2-cloro-4'-fluoroacetofenona (358 mg, 2,07 mmol) foi adicionado a dimetilformamida (12 ml), e a solução foi adicionada com trietilamina (575 μΐ, 4,13 mmol) com agitação à temperatura ambiente. A agitação foi continuada à mesma temperatura durante 4 horas, e depois a mistura de reacção foi adicionada com a água e extraída com o acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com a água e depois com a salmoura saturada, e depois seca sobre o sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o óleo cor de laranja (0,70 g) . 0 óleo resultante foi solidificado por se adicionar hexano, e os sólidos foram reunidos por filtração e secos sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo como um sólido amarelo pálido (551 mg, rendimento: 77 %). 1H-RMN (CDC13} : 8,0-8,1 (2H, m), 7,85 (1H, d= 7>2), 7,4-7,55 (3H, m) , 7,12 (2H, t) , 4,41 (2H, s) , 3,73 (2H, s) , 3,51 (2H, d, J = 7,5), 2,9-3,0 (2H, m) , 2,1-2,2 (2-H, m) , 1,4-1,9 (5H, m) f) Cloridrato de 2-[ [1“ [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoíndolin-l-ona 0 composto obtido no Exemplo le (550 mg, 1,50 mmol) foi dissolvido em etanol (2 mL)·, e a solução foi adicionada com 4 N de ácido clorídrico em acetato de etilo (2 mL, 8 mmol) à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada à mesma temperatura durante 15 minutos. A mistura de reacção foi adicionada com o acetato de etilo (10 mL) e os sólidos precipitados foram reunidos por filtração. Os sólidos resultantes foram lavados com o acetato de etilo e depois secos sob pressão reduzida para se obter o pó branco (364 mg) . 0 produto foi recristalizado a partir de etanol-acetato de etilo para se obter 0 composto de titulo como um sólido sem cor (246 mg, rendimento: 41 %)
Ponto de fusão: 182-188 °C. Ή-RMN (DMSO-dg) : 9,93 (1H, brs) , 8,0-8,2 (2H, m), 7,4-7,7 (6H, m) , 4,9-5,1 (2H, m), 4,53 (2H, s), 2,9-3,6 (6H, m) , 1,6-2,2 (5H, m)
Exemplo 2: Cloridrato de 4-bromo-2-[ [.!" [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 5 na Tabela 1) a) Éster de etilo de ácido 3-bromo-2-metilbenzóico 0 éster de etilo de ácido 2-metilbenzóico (18,3 mmol) foi adicionado gota a gota a tricloreto de alumínio (45,7 mmol) e depois o Br2 (22,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 1 hora, e depois a mistura de reacção foi adicionada com gelo e acetato de etilo para separar a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com a água, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração, a camada foi concentrada e os três produtos foram separados através de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano-éter), isto é, éster de etilo de ácido 3-brom.O“2-metilbenzóico (rendimento: 14 %), éster de etilo de ácido 5-bromo-2-metilbenzóico (rendimento: 13 %), éster de etilo de ácido 3,5-dibromo-2-metilbenzóico (rendimento: 10 %). Éster de etilo de ácido 3-bromo-2-metllbenzóico: 1H-RMN (CDC13) : 6 7,71 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, j = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Éster de etilo de ácido 5-bromo-2-metilbenzó~co: 'H-RMN (COCXsS : 6 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,36 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H) . Éster de etilo de ácido Ή-RMN tcmm: δ 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (d, J - 2 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). jbí 4~ : ρip*r-ái^s-l-d&phox:. lato de terc-butilo
Usando o éster de etilo de ácido 3-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo 2a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles dos Exemplos lb e lc. Ή-RMN {CDCI3) : 6 7,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,12 (m, 2H) , 3,54 (br d, J = 7 Hz, 2H) , 2,70 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,66 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,24 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). c) Cloridrato de 4-hreme~2~ ípiperidin-l-i.Lee 1x1}
Usando 0 composto obtido no Exemplo 2b, 0 composto de titulo foi obtido da mesma maneira que no Exemplo ld (rendimento: 62 %). Ή-RMN (DMSO-d6) : 6 8, 92 (br s, 1H) , 8,64 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,45 (d, J = 12 Hz, 2H) , 3,24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,79 (br q, J = 12 Hz, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 1,74 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,37 (br q, J = 12 Hz, 2H).
Usando 0 composto obtido no Exemplo 2c, 0 composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (rendimento: 57 %). 1H-RMN (CDCI3) : 6 8,07 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,16 (dt, J = 11,4, 2.7 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,69 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,48 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H) .
Cloridrato de 4-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil) piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 2d, o composto de título foi obtido pelo procedimento semelhante aqueles do Exemplo lf (rendimento: 66 %).
Ponto de fusão: 152-154 °C 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 9,98 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 3H) , 5,04-5,10 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,00-3,56 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 1,58-1,83 (m, 4H).
Exemplo 3: Cloridrato de 5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetil]piperidin-4-il3metl]-isoindolin-l-ona (Composto 4 na Tabela
D a) Éster de metilo de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico 0 ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (4,06 g, 18,5 mmol) foi dissolvido em metanol (60 mL). A solução foi adicionada com o ácido sulfúrico concentrado (1 mL) , e depois aquecida sob refluxo durante 9 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com o éter de etilo (100 mL) . A diluição resultante foi lavada com a água, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto de título como um óleo amarelo (3,87 g, rendimento: 91 %). 1H-RMN (CDC13) : 7,78 (1H, d, J = 8,3), 7,42 (1H, d, J = 1,9), 7,38 (1H, dd, J = 1,9, 8,3), 3,88 (3H, s), 2,58 (3H, s) b) Éster de metilo de ácido 4-bromo-2-bromometilbenzóico
Usando o composto obtido no Exemplo 3a (3,83 g, 16,7 mmol), o composto de titulo (5,70 g) foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb. O produto foi usado na reacção seguinte sem qualquer tratamento. terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 3b (5,70 g), o composto de titulo foi obtido como um sólido branco por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lc (3,04 g, rendimento: 44 %). Ή-RMN (CDCI3) : 7, 69-7,73 (.1H, m) , 7,59-7, 62 (2H, m) , 4,39 (2Ή, s), 4,0-4,2 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), 1,5-1,7 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 11-13 (2H, m) d) Cloridrato de 5-bromo-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 3c (3,03 g, 7,40 minol), 0 composto de título foi obtido como um sólido branco por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (1,86 g, rendimento: 73 %). Ή-RMN (DMSO-dg) : 8,96 (1H, brs), 8,68 H , brs) , 7,89 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8,2), 7,61 (1H, d, J = 8,2), 4,50 (2H, s) , 3,42 (2H, d, J = 7,2), 3,1-3,3 (2H, m) , 2,6-2,9 (2H, m) , 1,9-2,1 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,2-1,4 (2H, m) a) b-Bzqmr-Z··· í Cl ·'· Í4”fl;^ar©:fcyiiy.ti ·1ν·'·'«Χί50ΐ:1Ι !plp«íl;di.::í-4-ill m&Il ] í 3 oirsdsl in.-l-o na
Usando o composto obtido no Exemplo 3d (834 mg, 2,41 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (727 mg, rendimento: 68 %). 1H-RMN (CDCIj) : 8,0-8,1 (2H, m), (1H, m), 7,58-7,62 (2H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 4,38 (2H, s), 3,73 (2H, s), 3,49 (2H, d, J = 7,2), 2,:1-3,0 (2H, m) , 2,0-2,2 (2H, m) , 1,6-1,9 (3H ,m) , 1,35-1,5 \2nf %} f) Cloridrato de piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 3e (727 mg, 1,63 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (704 mg, rendimento: 89 %).
Ponto de Fusão: 205-222 °C 1H-RMN CfMSCHSsí : 9,91 (1H, brs), 8,0-8,2 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,2), 7,62 (1H, d, J = 8,2), 7,4-7,5 (2H, m), 5,0- 5.2 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 2,0- 2.2 (1H, m), 1,5-1,9 (4H, m)
Example 4: Cloridrato de 6-bromo-2-[[X-[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetil]piperidin-4-il)metil]-isoindolin-l-ona (Composto 3 na
Tabela 1) terc-butilo
Usando o éster de etilo do ácido 5-bromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo 2a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles dos Exemplos lb e lc (rendimento: 52 %). (CSClj} : 6 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,8
Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,69 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (dq, J = 12,3, 4,4 Hz, 2H). b) Cloridrato de 6-bromo-2-(piperidin-4-ilmetll)isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 4a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (rendimento: 96 %). lR-%m (DMSO-dg) : 6 8,90 (br s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 7,78-7, 81 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,80 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,73 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,37 (br q, J = 12 Hz, 2H) . c) 6-Bromo-2- [ [1~ [2- (4-f luorofenil)“2-oxoetil]piperidin-4-il]'metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 4b, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (rendimento: 93 %) . (CDCls) : 6 8,07 (m, 2H) , 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,12 (t, J = 8,7
Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,14 (dt, J = 11,6, 2.4 Hz, 2H) , 1,82 (m, 1H), 1,67 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,46 (dq, J = 11,7, 3,6 Hz, 2H). d) Cloridrato de 6-bromo-2-[ [1-[2-pipêr ] iMt i 1 j i
Usando o composto obtido no Exemplo 4c, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 72 %).
Ponto de fusão: 187-193 °C 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9, 99 (br s, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 7,62-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,03-5,09 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,01-3,55 (m, 6H), 2,03 (m, 1H), 1,62- 1, £S ím, 411,
Exemplo 5: Cloridrato de 4,6-dibromo-2-[[l-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 6 na Tabela 1) 4- carboxilato de terc-butilo
Usando o éster de etilo do ácido 3,5-dibromo-2-metilbenzóico obtido no Exemplo 2a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplos lb e lc (rendimento: 64 %). %-MS ItdCM : 6 7,93 (d, J = lr5 Hz, 1H), 7,82 (d, J - 1,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (m, 2H) , 3,51 (d, J - 6,7 Hz, 2H) , 2,70 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1,94 (m, 1H) , 1,64 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,25 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). b) Cloridrato de 4, ona
Usando o composto obtido no Exemplo 5a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld (rendimento: 100 %) . 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 8, 87 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H) , 4,43 (s, 2H),
3,44 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,79 (br q, J = 12 Hz, 2H) , 2,06 (m, 1H) , 1,74 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,36 (br q, J = 12 Hz, 2h) . c) 4,6-Dibromo-2- [ [.1-(2- (4-f luorofenil)-2-oxo.etil] piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 5b, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 83 %).
Wmà ICDCIs) : 6 8, 07 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (d, J - 7,3 Hz, 2H) , 2,97 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,16 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H)', 1,68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,47 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H). d) Cloridrato de 4,6-dibromo-2-[ [l·-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]
Usando o composto obtido no Exemplo 5c, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (rendimento: 77 %) .
Ponto de fusão: 186-190 °C (DMSO-de) : 6 10,03 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,04-5,10 (m, 2H) , 4,46 (s, 2K), 3,30-3,56 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,58-1,91 (m, 4H)
Exemplo 6: Cloridrato de 4-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 10 na
Tabela 1) a) Éster de etilo de ácido 3-fluoro-2-metilbenzóico
Usando o ácido 3-fluoro-2-metilbenzóico (2,0 g, 12,98 rnmol), o composto de título foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 3a (1,31 g). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Éster de etilo de ácido 2-bromometil-3-fluorobenzóico
Usando o composto obtido no Exemplo 6a (1,31 g), o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb (2,01 g) . O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 6b (1,57 g) , o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lc (1,68 g, rendimento: 63 %). ^-RMN fôWlsl : 6 7,65 (d, 1H, J - 7,5 Hz), 7,49-7,43 (ddd, 1H, J -7,8, 7,8, 4,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,6, 8,5 Hz), 4,45 (s, 2H) , 4,11 (br d, 2H, J = 11,7 Hz), 3,50 (br d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,70 (br dd, 2H, J = 12,6, 6,3 Hz), 1,98-1,91 (m, 1H) , 1, 67-1, 62 (m, 2H) , 1,:45(5!; 9h) , 1,35-1,19 (m, 2H) . d) Cloridrato de 4-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 6c (1,68 g, 4,82 mmol)., o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo Id (1,27 g, rendimento: 93 %) . 1H-RMN (DMSO-de) : 6 8,91 (br s, lH), 8,65 (br s, 1H), 7,60-7,42 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 3,44 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 3,24 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,79 (br dd, 2H, J - 23,3, 12,2 Hz), 2,08-1, 99 (m, 1H) , 1,74 (br d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,45-1,31 (m, 2H). isétil |
Usando o composto obtido no Exemplo 6d (1.,27 g, 4,46 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido castanho.pálido por
procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (1,52 g, rendimento: 89 %). HrBUU IStClâJ í δ 5, 10 '· S, OS 0¾ 2K· , ΙΌ, i H, u ·"' 7,3 H?), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,21 (dd, 2H, j = 8/8, 8,8 Hz), 7,11 (dd, 2H, J = 7,6, 7,6 Hz), 4,45 (s, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,52 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,96 (br d, 2H, J = 11,6 Hz), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,54-1,46 (m, 2H). f) Cloridrato de 4-fluoro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 6e (500 mg, 1,30 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (484 mg, rendimento: 89 %).
Ponto de fusão: 177-196 °C 1H-RMN : 6 9,92 (br s, 1H), 8,16-8,06 (m, 2H), 7,59-7,44 (m, 5H), 5,04-5,01 (m, 2H) , 4,63 (s, 2H), 3,56-3,46 (m, 4H), 3,02 (br d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,09-2,06~ (m, 1H), 1,91-1,62 (m, 4H).
Exemplo 7: Cloridrato de 6-fluoro-2-[ [;l~ [2- (4—f luorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 8 na Tabela 1) a) Éster de metilo de ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico
Usando o ácido 5-fluoro-2-metilbenzólco (900 mg, 5,78 minol), o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 3a (1,0.1 g) . O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Éster de metilo de ácido 2-brornometil-5-fluorobenzóico
Usando o composto obtido no Exemplo 7a (957 mg), o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb (1,57 g). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 7b (1,57 g), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lc (1,13 g, rendimento: 57 %). 1H-RMN (CDCX*J : 7,50-7,54 (1H, m) , 7,38-7., 43 (1H, m) 7,,2^7,28 (lH, m) , 4,38 (2H, s), 4,0-4,2 (2H, m) , 3,4-3,6 (2H, m) , 2,6-2,8 (2H, m), 1,8-2,0 (1H, m) , 1,5-1,7 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,1-1,3 (2H, m) d) Cloridrato de 6-fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 7 c (1,09 g, 3,13 mmol}, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (722 mg, rendimento: 81 %). 1H-RMN (DMSG-ds) : 8,73 (1H, brs), 8,46 (1H, brs), 7, 63-7, 69 (1H, m), 7,43-7, 49 (2H, m) , 4,48 (2H, s) , 3,44 (2H, d, J = 37:1-3,-3 (2H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 1,9-2,1 (1H, m) , 1,6-1,8 (2H, m) , 1,2-1,4 (2H, m) [ fl*·f:&“141 pip^.si-éÍ5>-4-.Íi!. gsfôtíl]
Usando o composto obtido no Exemplo 7d (721 mg, 2,53 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (762 mg, rendimento: 78 %). 1H-RMN iCOUlU : 8,04-8,10 (2H, m) , 7,49-7,53 (1H, m), 7,37-7,41 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,08-7,15 (2H, m), 4,38 (2H, s), 3,73 {2H, s), 3,50 (2H, d, J = 7,3), 2,9-3,0 (2H, m), 2,3-2,2 (2H, m), 1,7-1,9 (1H, m 1,5-1,7 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) f) Cloridrato de 6-fluoro-2-[ [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 7e (762 mg, 1,98 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (762 mg, rendimento: 91 %) .
Ponto de fusão: 193-205 °C HíHBÍBS tatótofe) : 9,96 (1H, brs), 8,0-8,2 (2H, m) , 7,64-7,70 <1H, m) , 7,3-7,5 (4H, m) , 5,0-5,2 (2H, m) , 4,52 (2H, s), 3,4-3,6 (4H, m), 3,9-4,112¾ rn) , 1,9-2,1 (1H, m), 1,5-1,9 (4H, m)
Exemplo 8: Cloridrato de 5-cloro-2-[[!»[2- (4-fluorofenil)-2- oxoetil]piperidin-4-il]metil]-ísoindolin-l-ona (Composto 13 na Tabela 1) a) 4-Cloro-2-metilbenzoato de etilo
Usando o ácido 4-cloro-2-met~lbenzóico (300 mg, 1,76 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 3a (347 mg). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2-Bromometll-4-clorobenzoato de etilo
Usando o composto obtido no Exemplo 8a (347 mg), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lb (494 mg). 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) í4--' l"v;or •tna- de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 8b (490 mg) , o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes Aqueles do Exemplo 1c (375 mg, rendimento: 58 %). í δ 7,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,48-7,44 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,49 (br s, 2H) , 2,69 (br dd, 2H, J - 12,2, 12,2 Hz), 1, 97-1, 89 (m, 1H) , {m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1.11-1,18 (m, 2H) . d) Cloridrato de
Usando o composto obtido no Exemplo 8c (370 mg, 1,01 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld (211 mg, rendimento: quantitativo). 6 9, 08 (br s, 1H) , 8,81 (br s, 1H) , 7,80 (s, 1H),7,74 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 4,56 (s, 2H) , 3,48 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,29 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,85 (br dd, 2H, J = 23,0, 12,0 Hz), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,78 (br d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,51-1,37 (m, 2H) . isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 8d (205 mg, 0, .68 mmol ), 0 composto de título foi obtido como um sólido branco por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (213 mg, rendimento: 78 %). (CDC13) : 6 8,07 (dd, 2H, J = 8,9, 5 ,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8 ,1 Hz), 7,12 (dd, 2H, J = 8 ,7, 8,7 Hz), 4,39 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,49 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,96 (br d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,84- -1,77 (m, 1H) 1, 68 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,.54-1,45 (m, 2H). f) Cloridrato de 5-cloro-2-[[I~[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 8e (213 mg, 0,53 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (155 mg, rendimento: 48 %).
Ponto de fusão: 209-221 "C ^-RMN (DMSO-d6) : 6 9, 94 (br s, 1H) , 8,19-8,06 (m, 2H) , 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65 (d, 1H, j - 9,3 Hz), 7,48 (dd, 2H, J = 8,7, 8,7 Hz), 5,10-5,03 (m, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 3,55-3,40 (m, 4H) , 3, 08-3, 00 (m, 2H) , 2,09-::,95 (m, 1H), 1,86-1,61 (m, 4H) .
Exemplo 9: Cloridrato de 5-metiloxi-2-[[1™[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetíl)píperídin-4-i.l]metil]-isoíndolin-l-ona (Composto 17 na Tabela 1) a) Éster de metílo de ácido 4-metiloxi-2-metilbenzóico O 4-bromo-2-metllbenzoato de metilo (19,.0 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (2,7 mL) e metanol (1,1 mL), e a solução foi aquecida a 80 *€ e depois adicionada com CuBr (1,09 mmol). Depois da agitação ter sido continuada durante 2 horas sob aquecimento, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada com o éter de dietilo (25 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado quatro vezes com a água, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com a salmoura saturada, e seco sobre sódio sulfatado. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto de título. ^8» (CDC13) : 6 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6, 72-6,76 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). b) . \Λ ο·γ·ί ·>; \,k .ΐ de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 9a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles dos Exemplos lb e lc (d, J = 8,4 Hz, 1H), ,1 Hz, 1H) , 4,35 (s 2,69 (br t, J = 1 2H), 1,45 (s, 9H), 6,99 (dd, J = 8,4, 2,1 2H) , 4,11 (m, 2H), 3,87 Hz, 2H) , 1,93 (m, 1H), 1,24 (dq, J - 12, < 1 Hz, (pí ϊμγ141τϊ···4 -il·?: (rendimento: 40 %). Ή-RMN (CDC13) : 6 7,75 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 1,65 (br d, J = 12 Hz, 2H) , c) Cloridrato de
Usando o composto obtido no Exemplo 9b, 0 composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (rendimento: 100 %). Ή-RMN (DMSO-dg) : 6 9,13 (br s, 1H) , 8,86 (br s, 1H) , 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (d, J= 7,4 Hz, 2H) , 3,22 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2,78 (br q, J = 12 Hz, 2H) , 1,98 (m, 1H) , 1,71 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1, 43 (br q, J - 12 Hz, 2H) . 41 , ~ iX ?pip$ri ú i n» j isoindulin- 1-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 9c, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (rendimento: 84 %). 1H-RMN (CDCI3) : 6 8,08 (m, 2H}, 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,47 (d, J = 7,2
Hz, 2H) , 2,95 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2,15 (dt, J = 11,7, 2,4 Hz, 2Η), 1,80 (m, 1H), 1,67 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,46 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). e) Cloridrato de 5-metiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 9d, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 65 %).
Ponto de fusão: 205-214 °C (DMSO-ds) : 6 10,07 (br s, 1H), 8,06-8,16 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,4.7 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,17 (s, 1H) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,06-5,12 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,02-3,52 (m, 6H), 2,01 (m, 1H), 1,63-1,84 (m, 4H).
Exemplo 10: Cloridrato de 5-ciano-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperídin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 21 na Tabela 1) a) Éster de metilo de ácido 4-ciano-2-metilbenzóico O ácido 4-bromo-2-benzóico (17,5 mmol) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (24 mL), e a solução foi adicionada com CuCN (21,0 mmol) e aquecida a 180 °C. Depois de 5 horas, a mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionada com 40 mL de água e filtrada. Os sólidos que permanecem no filtro foram extraídos com a acetona, e o extracto foi concentrado para dar o composto de título (rendimento: 45 %). izmui: 6 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 10a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles dos Exemplos lb e lc (rendimento: 40 %). 1H-RMN (CDC13) : 6 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,69 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 1,95 (m, 1H) , 1,64 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H), 1,26 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). c) Cloridrato de 5-ciano-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 10b, 0 composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (rendimento: 100 %). 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 9, 06 (br s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H) ,
3.45 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,22 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,78 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,73 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,39 (br q, J = 12 Hz, 2H). d) ;* > n·*,™* n vii -4 Uiu-t',
Usando o composto obtido no Exemplo 10c, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 79 %). 1H-RMN JCDCl*) : 6 8,07 (m, 2H) , 7,95 (d, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97 (br d, J = 12 Hz, 2Η), 2,15 (dt, J = 11,4, 2,1 Hz, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,48 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). £·) Cloridrato de 5-ciano-2-[ [1“[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo lOd, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 85 %) .
Ponto de fusão: 212-217 °c 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 10,00 (br s, 1H)·, 8,18 (s, 1H) , 8,06-8,14 (m, 2H) , 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, H , 7,48 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,01-3,61 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,59-1,87 (m, 4H)-
Exemplo 11: Cloridrato de 4-nitro-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-lp;.peridin" 4·· ri (Composto 25 na
Tabela 1) a) Éster de metilo de ácido 2-metil-3-nitrobenzóico
Usando o ácido 2-metil-3-nitrobenzóico (3,0 g, 16,56 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 3a (1,74 g). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Éster de metilo de ácido 2-bromometil-3-nitrobenzóico
Usando o composto obtido no Exemplo 11a (1,00 g), o composto de título foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb (1,4 g) . 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 11b (783 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido pelo método semelhante àqueles do Exemplo lc (590 mg, rendimento: 56 %). 1H-RMN (CDC13) : 6 8,40 (dd, 1H, J = 8,2, 0,9 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,9, 7,9 Hz), 4,88 (s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,57 (br d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,71 (br dd, 2H, J = 12,9, 12,9
Hz), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35-1,21 (m, 2H). d) Cloridrato de 4-nitro-2(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 11c (590 mg, 1,57 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld (454 mg, rendimento: 93 %). 1H-RMN (DMSO-ds) : 6 8,96 (br s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,94 (s, 2H) , 3,50 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 3,25 (br d, 2H, J =* 12,3 Hz), 2,77 (br dd, 2H, J = 23,1, 11,7 Hz), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,76 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 1, 47-1, 33 (m, 2H) . i $ Pi hdo 1 i h -- 1 "íMâ.
Usando o composto obtido no Exemplo lld (454 mg, 1,46 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le {344 mg, rendimento: 57 %).
VrmN (CDC13) : 6 8,40 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,10-8,05 (m, 2H) , 7,70 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6 Hz), 4,88 (s, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,-57 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,97 (br d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,71 (br s, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H). f) Cloridrato de 2-[ [|-~[2- (4-fluorofenil]-2-oxoetillpiperidin-4-ill metil] -4-nitroÍsoindol.in-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo lie (320 mg, 0,78 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (262 mg, rendimento: 75 %).
Ponto de fusão: 177-181 °C 1H-RjyiN (DMSO-de) : 6 9,90 (br s, 1H) , 8,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
8,16-8,09 (m, 3H), 7,83 (dd, 1H, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,48 (dd, 2H, J = 8,7, 8,7 Hz), 4,97 (s, 4H), 3,53 (br s, 4H), 3,02 (br s, 2H) , 2,12 (br s, 1H), 1,83-1,61 (m, 4H).
Exemplo 12: Fumarato de 6-nitro-2-[[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 23 na Tabela 1) a) Éster de metilo de ácido 2-metil-5-nitrobenzóico
Usando o ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (2,0 g, 11,04 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 3a (2,14 g) . 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Éster de metilo de ácido 2-bromometil-5-nitrobenzólco
Usando o composto obtido no Exemplo 12a (2,14 g), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho pálido pelo método semelhante àqueles do Exemplo lb (3,22 g) . 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 12b (3,22 g), o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lc (864 mg, rendimento: 21 %).
Hi-RMN (CDC13) : 6 8, 68 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,62 (d, 1H, j = 8,1 Hz), 4,53 (s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 2,70 (br dd, 2H, J = 12,0, 12,0 Hz), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,33-1,20 (m, 2H). d) Cloridrato de l&#tí 1.}isçii^áèlin-1 -tmá
Usando o composto obtido no Exemplo 12c (860 rng, 2,29 mmol), 0 composto de titulo foi usado como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld (732 mg, rendimento: quantitativo). (DMSO-de) : 6 8,93 (br s, 1H) , 8,67 (br s, 1H) , 8,47 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,67 (s ,2H), 3,46 (br s, 2H), 3,25(br d, 2H, J = 12,3 Hz), 2,80 (br dd, 2H, J = 23,1, 12,0 Hz), 2,07-2, 00 (m, 1H), 1,75 (br d, 2H, J = 12,3 Hz), 1,46-1,34 (m, 2H). e) 6-Nitro-2-[Γ1~[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 12d (725 mg, 2,33 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (637 mg, rendimento: 67 %). (SIM : 6 8 ,68 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,43 (dd, 1H, J = 8 r 4 r 2,1 Hz) ·, 8 ,09- -8 ,02 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,16- -1, ,08 (m, 2H), 4, ,54 (3, 2H), 3,74 (s, 2H) , 3,55 (d, 2H, , J = 7,2 Hz), 2, .98 (br d, 2H, J = = 9, 9 Hz) , 2, 20-2 ,19 (m, 2H), 1,87 -1,81 (m, 1H) 1, 70 (br d, 2H, J = 12; r 9 Hz) , 1, 56-1 ,47 (m, 2H). f) Fumarato de 6-nitro-2-[[1^(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona O composto obtido no Exemplo 12e (287 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e acetona (3 mL), e a solução foi adicionada com o ácido fumárico (41 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente e misturado durante 3 horas. Os sólidos precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de título como um sólido sem cor (148 mg, rendimento: 40 %).
Ponto de fusão: 195-206 (DMSO-dg) : 6 8,46 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,11-8,07 (m, 2H) , 7,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,61 (s, 2H), 4, 66 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,44 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,90 (br d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,16 (br t, 2H, J = 10,8
Hz), 1,79-1, 74 (m, 1H) , 1,59 (br d, 2H, J = 11,'7 Hz), 1,30-1,19 (m, 2H) .
Dpiperldln-^-iX]
Exemplo 13: Cloridrato de [ |1^· 12- metil]isoindolin-l-ona (Composto 26 na Tabela 1) a) 2-f[1-iaolnialin-l-ma.
Uma solução do composto obtido no Exemplo ld (400 mg, 1,50 mmol), 2-bromoacetofenona (299 mg, 1,50 mmol), e trietilamina (0,46 mL, 3,30 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada com a água (10 mL) e agitada à temperatura ambiente, e depois os cristais precipitados foram reunidos por filtração e lavados com a água para se obter o composto de titulo (319 mg, rendimento: 61 %). 1H-E^MN (CDC13) : (d, 2H), 7,84 (d, 1H) , 7,56-7,42 (m, 6H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,51 (d, 2H) , 3,00 (br d, 2H), 2,16 (dt, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (dt, 2H). b) Cloridrato de 2-[[1-(2-fenil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil) 1 i;oir'dolin-Í-ap;s O composto obtido no Exemplo 13a (319 mg) foi dissolvido em etanol-acetato de etilo, e a solução foi adicionada com 4 N de ácido clorídrico em acetato de etilo. Os cristais precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido branco (299 mg, rendimento: 85 %).
Ponto de fusão: 190-197 °C. 7,77 (m, 1H), 7,65 3r:i§ 21), 1H-RMN (DMSO-d6) : 9,91 (br s, 1H) , 8, 03 (m, 2H) , (m, 1H) 7,49 (m, 1H) , 5,06 (m, 21), 4,54 (s, 3,03 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,99-1,61 (m, 4H)
Exemplo 14: Cloridrato de 2-[[I“[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]ísoindolina-l-ona (Composto 51 na Tabela 1) ai C ' U3" \2” (¢-0 ors ' 1] pip-í>- I.sQP.ndoI in. a:
Uma solução do composto obtido no Exemplo ld (400 mg, 1,50 minol), 2-bromo-4'-cloroacetofenona (350 mg, 1,50 mmol}, e trietilamina (0,46 mL, 3,30 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada com a água e extraída com o acetato de etilo. 0 extracto foi lavado quatro vezes com a água e seco sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano para se obter o composto de título (318 mg, rendimento: 55 %), ÍCOCljJ í 7,99 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H) , 7,56-7,40 (m, 5H), 4,41 (s, 2H) , 3,73 (s, 2H), 3,51 (d, 1H) , 2,95 (br d, 2.H), 2,15 (dt, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (dt, 2H). b) Cloridrato de i- 111~ p- (4“OiPrs£s:niip-'g-:p^s^tllTp:i|Mtid:i:b-:4“il] metil]isoindolin-l-ona O composto obtido no Exemplo 14a (318 mg) foi dissolvido em etanol-acetato de etilo, e a solução foi adicionada com 4 N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. Os cristais precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido branco (268 mg, rendimento: 77 %).
Ponto de fusão: 188-196 °C. (DMSO-d6) : 9,97 (br s, 1H) , 8,00 (m, 2H)·, 7,68 (m, 3H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 5,03 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H), 3,54-2, 95 (m, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 4H).
Exemplo 15: Cloridrato de 2- [ (4-metoxifenil)-2-oxoetii] (Composto 64 na Tabela 1)
2·" [ [ 1- i2 - (4-Mitoxiiímii}-2“Sxoeii 1 J pip^riáin-4~i,l|ast 11;| 1 tòÍBdí?i|síÈ~ I
Uma solução do composto obtido no Exemplo ld (400 mg, 1,50 mmol) , 2-bromo-4'-metoxiacetofenona (344 mg, 1,50 mmol), e trietilamina (0,46 mL, 3,30 mmol) em dimetilformamida (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi adicionada com a água (10 mL) e agitada à temperatura ambiente. Depois os cristais precipitados foram reunidos por filtração e lavados com a água para se obter o composto de titulo (53 7 mg, rendimento: 95 %) . 1H-RMN (€ d:. *)-- 8, 02 (d, • 2H), 7,85 (d, IH), 7,53 -7,42 (m, 3H), 6,91 (d, 2H) , 4, 41 (s, , 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (d, 2H) , 2,98 (br d, 2H), 2,15 (dt, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,7 0 (m, 2H), 1,51 (dt, 2H). b) Cloridrato de 2-[(1—[2— (4-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il] 111 iscindoi in~ 1 ·· ons 0 composto obtido no Exemplo 15a (537 mg) foi dissolvido em etanol-acetato de etilo e adicionado com 4 N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. Os cristais precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido branco (444 mg, rendimento: 75 %) .
Ponto de fusão: 163-168 °C ^-RMN (DMSO-dg) : 9, 85 (br s, 1H) , 7,95 (m, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,59 (d, 2.H), 7,47 (m, 1H) , 7,12 (d, 2H) , 4,95 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 3/86 (s, 3H), 3/45 (m, 4H), 2,99 (m, 2H) , 2**1 (m, lãh 1,65 (rti, 4H) .
Exemplo 16: Cloridrato de (R,S) -2-[ [1- [2- (4-fluo.rofenil) -2- |lipêrídin-4:"il|:Éètill(Composto 77 na
Tabela 1) a) (R, S)-2-[[1-[2-(4-fluorofeníl)-2-hidroxietil]piperidin-4-ilj metil]-isoindolin-l-ona 0 composto obtido no Exemplo lf (403 mg, 1,0 mmol) foi tratado com o cloreto de metileno e 1 N de solução de hidróxido de sódio. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio e depois o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi dissolvido para dar a solução de etanol (15 mL), e a solução foi adicionada com o boro-hidreto de sódio (30 mg, 0,79 mmol) e misturada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi adicionado com a água para formar uma suspensão. Os cristais resultantes foram reunidos por filtração para se obter o composto de título como um sólido branco (331 mg, rendimento: 90 %). 1H-RMN -C DOL;*) - : 7,86 (d, 1H), 7,55 -7,43 (m, 3H), 7,32 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 4,69 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,49-2,00 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 2H) f 1,40 (m, 2H). b) Cloridrato de (R, S) -2-[ [!·- [2-(4-fluorofenil) -2-hidroxietil] piperidin-4-il]metil]isoindolina-l-ona O composto obtido no Exemplo 16a (331 mg) foi dissolvido em etanol-acetato de etilo, e adicionado com 4 N de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo. Os cristais precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido branco (347 mg, rendimento: 95 %).
Ponto de fusão: 223-228 °C. 1H-RMN (DMSO-de) : 9,82 (br s, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,48 (m, 3H), 7,22 (m, 2H) , 6,26 (m, 1H) , 5,15 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H) , 3,63 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,86-1,57 (m, 4H).
Exemplo 17: Cloridrato de (R, S)-5-bromo-2-[ [lu" [2-(4-f luorofenil)-2- (Composto 79 na
Tabela 1) a) . (R,S) -5-Bromo-2-[ [2- (4—f luorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il]metil]-isoindolín-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 3e (678 mg, 1,52 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes agueles do Exemplo 16a (677 mg, rendimento: 99 %). fC8Cl*>-s 7,70-7,74 (1H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 6,99-7,06 (2H, m), 4,69 (1H, dd, J = 3,6, 10,2), 4,40 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 6,9), 3,1-3,2 (1H, m) , 2,7-2,8 (1H, m), 2,30- 2,51 (2H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,0-2,1 (1H, m), 1,3-1,9 (5H, m) b) Cloridrato de (R,S)-5-bromo-2-[[l-[2-(4-fluorofenil)-2-
Usando o composto obtido no Exemplo 17a (313 mg, 0,700 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (317 mg, rendimento: 94 %).
Ponto de fusão: 230-240 SC 1H-RMN (DMSO-ds) : 9,81 (1H, brs), 7,90 (1H, d, J = 0,9) , 7,70 (1H, dd, J - 0,9, 8,0), 7,62 (1H, d, J = 8,0), 7,43-7,53 (2H, m), 7,20-7,26 (2H, m) , 6,29-6,31 (1H, m) , 5,0-5,2 (1H, m) , 4,52 (2H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 2,8-3,5 (4H, m) , 1,5-2,2 (5H, m)
Exemplo 18: Fumarato de 2-[[1-[2-(4—fluorofenil)-2-(Z)-hidroxi-iminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (isómero Z de Composto 90 na Tabela 1) a) i l \ t i 1:! i s o i 1 in -1 - or.«, O composto obtido no Exemplo le (496 mg, 1,35 mmol) foi dissolvido num solvente misturado de etanol (10 mL) e piridina (10 mL) . A solução foi adicionada com cloridrato de hidroxilaminá (255 mg, 3,67 mmol) I temperatura ambiente, e a agitação foi continuada a mesma temperatura durante 5 dias. A mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Os sólidos resultantes foram purificados através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de título (295 mg, rendimento: 57 %) e o isómero E (216 mg, rendimento: 42 %) como sólidos sem cor. (isómero Z) 1H-RMN (CDCls) : 7,85 (1H, d, J = 7,4), 7,42-7,64 (5H, m) , 7,01-7,07 (2H, m), 4,41 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,52 (2H, d, J = 7,4), 3,0-3,1 m), 1,3- (2H, m) , 2,13-2,22 (2H, m), 1,8-2,0 (11* m) , 1,7-1,1 íll, 1,5 m, rn) (isómero E) m), 7,41-7,54 d, J = 7,2), -1,1 ÍóBf m), 1H-RMN (CDCX3) : 7,84 {1H, d, J = 6,9), 7,61-7,67 (2H, (3H, m), 7,05-7,12 (2H, m) , 4,38 (2H, s), 3,48 (2H, 3,31 (2H, s), 2,8-3,0 (2H, m) , 1^1-2,05 |2S, m), lr: 1,3-1,4 (2H, m) b) Fumarato de 2-[ [1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)-hidroxi-iminoetil]
Usando o composto de isómero Z obtido no Exemplo 18a (289 mg, 0,756 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (320 mg, rendimento: 85 %).
Ponto de fusão: 178-180 °C 1H-RMN (DMSO-de) : 7,7-6-7,81 (2H, m), 7,4-7,7 (4H., m) , 7,16-7,23 (2H, m), 6,62 (2H, s, ácido fumárico), 4,45 (2H, s), 3,61 (2H, s), 3,2-3,4 (2H, m), 2,7-2,8 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m) , 1,4-1,6 (2H-, m), 1,0-1,2 (2H, m)
Exemplo 19: Fumarato de 2- [ [1·» [2-(4-fluorofenil) -2- (E)-hidroxi-iminoètil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (isómero E do Composto 90 na Tabela 1)
Usando o composto de isómero E obtido no Exemplo 18a (214 mg, 0,560 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (225 mg, rendimento: 81 %).
Ponto de fusão: 186-188 °C 1H-RMN (DMSO-d6) : 11,03 (1H, brs, OH), 7,4-7,7 (6H, m) , 7,19-7,25 (2H, m), 6,62 (2H, s, ácido fumárico) , 4,46 (2H, s), 3,2-3,4 (2H, m) , 2,8-2,9 (2H, m) , 1,9-2,05 {2H, m), 1,6-1,« |1M, m) ; 1,4-:1,6 (2H, m), 1,0-1,2 (2H, m)
Exemplo 20: Cloridrato de 2-[ [l-[2-(2,4-Difluorofenil)-2-hidroxi-iminoetil]piperidin-4-íl]metil]isoindolin-l-ona (Composto 116 na Tabela 1) a) Oxima de 2-cloro-2’,41-difluoroacetofenona 0 2-Cloro-2 1, 4·'-difluoroacetofenona (3,09 g, 16,2 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL). A solução foi adicionada sob arrefecimento por gelo sucessivamente com o cloridrato de, hidroxilamina (1,23 g, 17,7 mmol) e acetato de sódio (1,45 g, 17,7 mmol), e a mistura foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 20 horas. O solvente de reacção foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com o acetato de etilo e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e depois com a salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio, os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi suspenso em hexano e seco para se obter o composto de título como um sólido sem cor (2,29 g, rendimento: 69 %) . 1H-RMN íÇK:l;s) : 8,74 (1H, s), 7,48-7,56 (1H, m), 6,85-6,99 (2H, m), 4,63 (2H, s) b) 2-C|i- [2 " 4-MiÍ.ubbdíeísiI}
Usando o composto obtido no Exemplo 20a (710 mg, 3,45 mmol) e o composto obtido no Exemplo ld (880 mg, 3,30 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (1,38 g, rendimento: 100 %). 1H-RMN (dDClj:) : 8,3 (1H, brs), 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,41-7,53 (3H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 6,81-6,92 (2H, m), 4,38 (2H, s), 3,46 (2H, d, J = 7,2), 3,33 (2H, s), 2,87-2,91 (2H, m), 1, 96-2,05 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m) , 1,2-1,4 (2H, m) c) Cloridrato de 2- ? (2>·
Usando o composto obtido no Exemplo 20b (213 mg, 0,533 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (168 mg, rendimento: 72 %).
Ponto de fusão: 152-157 "C 1H-RMN : 12,1 (1H, s), 9,92 (1H, brs), 7,65 (1H, d, J = 7,5), 7,45-7,59 (4H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 7,17-7,23 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,20-4,38 (2H, m) , 3,3-3,6 (4H, m) , 2,8-3,0 (2H, m) , 1,4-2,2 (5H, m)
Exemplo 21: Cloridrato de (R,S)-5-bromo-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2- (Composto 105 na
Tabela 1) a) (R,S)-5-Bromo-2-[[X~[2- (4-fluorofenil)-2-acetoxi-eti]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona 0 composto obtido no Exemplo 17a (360 mg, 0,805 mmol) e dimetilaminopiridina (139 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 mL). A solução foi adicionada com o anidrido acético (100 pL, 1,06 irunol) sob arrefecimento por gelo, e a agitação foi continuada à mesma temperatura durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo, lavada com a água, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com a salmoura saturada, e depois seca sob sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título como um sólido sem cor (391 mg, rendimento: 99 %). 1H-RMN tSmm : 7,71 (1H, d, J = 8,5), 7,58-7, 62 (2H, m), 7,27-7,33 (2H, m), 6, 98-7,05 (2H, m), 5,89 (1H, dd, J = 4, 6, 8,4), 4,37 (2H, s), 3,4-3,5 (2H, m), 2,84-3,0 (2H, m), 2,80 (1H, dd, J = 8,4, 13,5), 2,52 (1H, dd, J = 4,6, 13,5), 2,11 (3H, s), 1,9-2,2 (2H, m), 1,7-1,8 (1H-,, m), 1,5-1,7 (2H, m) , 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 111·-:[·2·* :Χ&^Μ€Μ1·) -2 et.il]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona 0 composto obtido no Exemplo 21a (387 mg, 0,791 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (285 mg, rendimento: 69 %).
Ponto de fusão: 193-200 °C 1H-RMN (DMSO-ds): 11,0 (1H, brs), 7,90 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 8 , 7,62 (1H, d, J = 8,1), 7,44-7,53 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, m), 4,49-4,52 (2H, m), 3,2-3,7 (6H, m), 2,8-3,0 (2H, m) , 2,12 (3H, s), 1,4-2,0 (5H, m)
Exemplo 22: Cloridrato de 5-[ [1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] pipátlàXn- 4~i X ] íMtl X ]: -Ί, 5- di-hidro-óhl··! 1 edb (2 f 3~c 1 pirrol-· 6™ona (Composto 776 na Tabela 2) a) 3-Metil-2-tiofenocarboxilato de etilo
Usando o ácido 3-metil-2-tiofenocarboxílico (1,5 g, 10,55 mmol), o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 3a (1,20 g). 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 3-Bromometil-2-tiofenocarboxilato de etilo
Usando o composto obtido no Exemplo 22a (1,20 g) , o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb (1,8.8 g) . 0 produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. tiofenocarboxilato de etilo O composto obtido no Exemplo 22b (1,88 g), o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lc (2,02 g) . o produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. Ácido 3- i 11 ·· |târe“b'utôMíeâxteiil ) piptóláls-é-í 1! oetl iáa»i:.aô" 0 composto obtido no Exemplo 22c (1,0 g) foi dissolvido em etanol (15 mL) . A solução foi adicionada com a água (5 mL} e depois adicionada com o hidróxido de sódio (400 mg, 10,0 mmol) sob arrefecimento por gelo, e depois a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada. Depois de 6 horas, a mistura foi adicionada com o ácido clorídrico concentrado sob arrefecimento por §·& gelo para ajustar o seu pH a 7,0, e depois extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com a água e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (3 ml). A solução foi adicionada com o éter de dietilo (20 ml) e os sólidos precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo (416 mg, 35 %, 3 passos) . •H-RKN (CÓCl.) : 6 11,4 (s, 2H) , 7,32 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,21 (s, 2H.), 4,04 (s, 2H) , 2,71-2,61 (m, 4Hj , 1,96 (br s, 1H), 1,79 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 1,41 (s, 9H) , 1,16-1,03 (m, 2H) . piperidina-l-carboxilato de terc-butilo O composto obtido no Exemplo 22d (500 mg) foi dissolvido em diclorometano (14 ml), e adicionado com o cloreto de metanossulfonilo (0,11 mL, 1,41 mmol) sob arrefecimento por gelo. A mistura foi agitada a na mesma temperatura durante 1 hora, e depois aquecida à temperatura ambiente e misturada durante 17 horas. A mistura de reacção foi adicionada com a água (5 mL) à mesma temperatura e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com a água e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de título como um sólido verde pálido (247 mg, rendimento: 52 %). 1H-RMN (CDC13) : 6 7, 63 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 2,69 (br dd, 2Η, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,93-1,87 (m, 1H) 1,67 (br d, 2H, J = 9,3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,30-1,16 (m, 2H). f) Cloridrato de 5-(piperidin-4-ilmetil)*4*ÍH&l^Mdr0^€B-ti$so[2,3- c]pirrol-6-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 22e (310 mg, 0,90 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido verde pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (200 mg, rendimento: 80 %). ^-RMN (DMSO-dg) : 6 8, 90 (br s, 1H) , 8,62 (br s, 1H)’, 7,98 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,44 (s, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,24 (br d, 2H, J = 12,6 Hz), 2,8.0 (br dd, 2H, J = 23,1, 12,1 Hz), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,74 (br d, 2H, J = 13,2 Hz), 1,43-1,29 (m, 2H). g) 5-[ [1---[2— (4-Fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4/5-di-
Usando o composto obtido no Exemplo 22f (193 mg, 0,71 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (209 mg, rendimento: 79 %). 1H-RMN í€DDis} : 6 8,10.-8,04 (m, 2H), 7,62 (d, 1H) , 7,15-7,07 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,72 (s, 2H) , 3,45 (d, 2H, 7,1 Hz), 2,96 (br d, 2H, J = 11,5 Hz), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,70 (br d, 2H, J = 13,9 HZ), 1,51-1,43 (m, 2H). h) Cloridrato de 5- [ [l-- [2- (4—f luorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il] metil]-4,5-di-hidro-6H-tieno-[2,3-c]pirrol-6-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 22 g (209 mg, 0,56 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (178 mg, rendimento: 78 %).
Ponto de fusão: 167-171 °C 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9, 94 (br s, 1H) , 8,19-8,06 (m, 2H) , 7,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,58 (dd, 2H, J = 8,9, 8,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,11-5,04 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,54 ( br d 2H, J = 10,5 Hz), 3,31(Br s, 2H)·, 3,08-3,01 (m, 2H), 2,09-1,57 (m, 5H) .
Exemplo 23: Dicloridrato de 6-[ íl~ [2- (4-f luorofenil)-2-oxoetil] pipi. r 7 ~ái-hid5H~pi f rui o í 3, (Composto 796 na Tabela 2) a) 2-Bromometilpiridina-3-carboxilato de etilo
Usando o ácido 2-bromometilpiridina-3-carboxilico (2,0 g, 12,11 mmol) , o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lb (1,02 g). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) piperidina-l-csrboxilato de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 23a (1,01 g), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lc (945 mg) . O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. O Dicloridrato de 6^·r.td±»«*4-íI® [3,4 —b1piridin-5-onà . --¾¾ *5
Usando o composto obtido no Exemplo 23b (811 mg, 1,01 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld (416 mg, rendimento: 33 %). 1H-RMN (DMSO-dg): 6 9,21 (s, 2H) , 8,99 (s, 2H) , 8,10 (dd, 1H, J -8,6, 1,2 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 7,7, 5,0 Hz), 4,57 (s, 2H) , 3,47 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,24 (br d, 2H, J = 12,3 Hz), 2,79 (br dd, 2H, J = 23,5, 12,3 Hz), 2,09-1, 99 (m, 1H), 1,75 (br d, 2H, J = 12,9 Hz) , 1, 46-1,32 (m, 2H). d) 2-[ [1* [2- (4-Fluorofenil]-2-oxoetil]pip®riâin~-i“"i tt&lò í $, 4~fe }plx.láín~§*@m
Usando o composto obtido no Exemplo 23c (416 mg, 1,37 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (377 mg, rendimento: 75 %). 1H-RMN tcmM : 6 8,72 (dd, 1H, J = 4,7, 1,4 Hz), 8,13-8,71 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H, j - 7,6, 5,1 Hz), 7,12 (dd, 2H, J = 8,6, 8,6 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,55 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 2,97 (br d, 2H, J « 11,5 Hz), 2,15 (ddd, 2H, J = 2,1, 5 11,5 hz), 1,86- 1.80 (m, 1H), 1,70 (br d, 2H, J - 13,0 Hz), 1,56-1,46 (m, 2H). e) Dicloridrato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-
Usando o composto obtido no Exemplo 23d (377 mg, 1,03 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (384 mg, rendimento: 85 %).
Ponto de fusão: 138-144 °C 1H-RMN (DMSO-de) : 6 10,1 (br s, 1H), 8,78 (dd, 1H, = 4,7, 1,1 Hz), 8,19 (m, 3H), 7,57-7,45 (m, 3H), 5,13-5,05 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,32 (br s, IH), 3,04 (br dd, 2H, J = 21,.8, 10,1 Hz), 2.07 (br s, 1H), 1,89-1,60 (m, 4H).
Exemplo 24: Cloridrato de 2- [ [1- (3, 3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 126 na Tabela 1) a) 2-[[X"-(3,3-Dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-il]metil]isoindolin-l- ona 0 composto obtido no Exemplo ld (500 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em DMF (6 mL). A solução foi adicionada com trietilamina (0,57 mL, 4,11 mL) e 1-cloropinacolona (0,24 mL, 1,87 mL), e agitado à temperatura ambiente durante 30 horas e depois aquecido a 50 durante 7 horas. Depois da mistura ter sido deixada a arrefecer, a mistura foi adicionada com a água (10 mL) e extraída com o acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada três vezes com a água e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado. 0 óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de título como um sólido castanho pálido (369 mg, rendimento: 60 %) 1H-RMN tmCM : 6 7,84 (d, 1Ή, J = 7,2 Hz), 7,56-7,42 (m, 3H-) , 4,41 (s, 2H), 3,50 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,36 (s, 2H), 2,88 (br d, 2H, J = 11,3 Hz), 2,05 (ddd, 2H, J = 2,2, 3 11,3 Hz), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,69 (br d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,54-1,46 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), b) Cloridrato de 2-[[I-(3,3-dimetil-2-oxobutil)piperidin-4-ill metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 24a (369 mg, 1,12 irnnol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo l.£ (323 mg, rendimento: 79 %).
Ponto de fusão: 239-243 °C ^-RMN (DMSO-dg) : 6 9,73 (br s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 7,5), 7,61 (d, 2H), 7,53-7,45 (m, 1H), 4,64-4,52 (m, 4H), 3,60-3,21 (m, 4H), 2,95 (br d, 2H, J = 10,5 Hz), 1,97 (br s, H), 1,79 (br d, 2H, J = 13,5 Hz), 1, 65-1,52 (m, 2H) , 1,13 (s, 9-H) .
Exemplo 30: Cloridrato de 2-[[1-[3-fenil-3-oxopropil]piperidin-4-iljmetil]isoindolin-l-ona (Composto 156 na Tabela 1) 2-1 |i-j met 1I| 0 composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 61 %) 1H-RMN (CDC13) : 6 7, 96 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,59 (m, 6H), 4,41 (s, 2H), 3,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,96 (br t, J = 12 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,04 (dt, J = 11,7, 1,8 Hz, 2H) , 1,81 (m, 1H) , 1,71 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,40 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H) . b) Cloridrato de 2- [
Usando 0 composto obtido no Exemplo 30a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 66 %).
Ponto de fusão: 245-261 °C 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 10,38 (br s, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,49 (m, 1H), 4,52 (s, 2H}, 2,88- 3.70 (m, 10H), 2,01 (m, 1H), 1,58 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,51 (br q, J = 12 Hz, 2H).
Exemplo 31: Cloridrato de 2-[[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 166 na Tabela 1) •Hd 2-1 fl- ff- i4 -Fluo r <>íen i.l 1 -4-oxofeuf .11 j pipar i&ÍJS-4 ~ il) 111 O composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b. 1H-RMN (CDC13) : 6 8,00 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1, 90-1,97 (m, 4.8?, 1,78 (m, lfí) , 1,66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,32 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). b} Cloridrato de 2-[[1-[4-(4-fluorofeníl)-4-oxobutil]piperidin-4-il]metil]isoíndolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 31a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 20 %) .
Ponto de fusão: 195-199 *'C
(DMSO-de) : 6 9, 87 (br s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7, 60-7, 63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 2,85-3, 63 (m, 10H), (m, 3H), 1,80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,55 (br q, J = 12 Hz, 2H).
Exemplo 32: Cloridrato de 2-[ [2- (4-fluorofeniloxi) etil] p'iperidin-4-íl]metil] isoíndolin-l-ona (Composto 206 na Tabela 1) a) 1-(2-Cloroetiloxi)-4-fluorobenzeno 4-Fluorofenol (8,92 mmol) e l-cloro-2-bromoetano (13,4 mmol) foram dissolvidos em acetona (18 mL). A solução foi adicionada com o carbonato de potássio (12,5 mmol) e aquecida sob refluxo durante 10 horas. A mistura foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado foi concentrado e o residuo foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo) para se obter o composto de título (rendimento: 31 %). 1H-RMN (GDC13) : 6 7,02 (t, J - 8,6 Hz, 1H) , 6,87 (m, 2H),, 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H). b) 2- [ (4-Fluorofeniloxí) etil]piperidin-4-íl]mètil] isoindolin-
Usando o composto obtido no Exemplo 32a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 61 %). 1H-RMN JCDCl») : 6 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,42-7,54 (m, 3H) , 6,93 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 4,41 (s, 4,05 (t, J * S/0 2H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,11 (dt, j = 7 2,1 Hz, 2H) , 1,81 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H), 1,43 (dq, J = 12,0, 3,6 Hz, 2H). c) Cloridrato de 2-[[1-[2-(4-£luorofeniloxi)etil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 32b, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 56 %) .
Ponto de fusão: 198-204 °C lU~mm (DMSO-de) : 6 10,28 (br s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,5 Hz, lH) , 7,60-7, 62 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,36 (s, 2H) , 2,96-3,61 (m, 8H), 1,99 (m, 1H) , 1,80 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H) .
Exemplo 33: Cloridrato de 2-[[!~[3-(4- fluorofeniloxi) propil] piperidin-4-íl]metil]isoíndolin-l-ona (Composto 216 na Tabela 1) O composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 32a (rendimento: 94 %). 1H-RMN fCDCia! : 6 6,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H). b) 2- [ [X~[3-(4-Fluorofeniloxi)propil)piperidín-4-il)metil) isoindolín-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 33a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 72 %). lH-RMN (CPCljS : 6 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H) , 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,90-1,99 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,41 (dq, J = 12,3, 3,3 Hz, 2H). c) Cloridrato de 2-[ [3- [3- (4-f luorofeniloxi)propil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 33b, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 43 %).
Ponto de fusão: 164 °C Ή-RMN (DMSO-d6) : 6 10,14 (br s, 1H) , 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61-7,62 (m, 2H} , 7,51 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,85-3,64 (m, 6H) , 2,16 (m, 2H}, 1,99 (m, 1H), 1,80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,56 (br q, J = 12 Hz, 2H) .
Exemplo 34: Cloridrato de 2-[ [1-· [4-(4-fluorofeniloxi)butil] piperídin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 226 na Tabela 1) *) 1- í O composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 32a (rendimento: 97 %). Ή-FMí (CPClsi : 6 6,96 (t, J - 8,7 Hz, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,96 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,89-1,99 (m, 4H). kç 2- [ [:l-14-
Usando o composto obtido no Exemplo 34a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 78 %). 1H-RMN CÇPClsl : 6 7,85 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,42-7,53 (m, 3H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,81 (m, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,92 (t, J = 6,3
Hz, 2H), 3,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,93 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1,62-1,82 (m, 7H), 1-, 40 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H) . c) Cloridrato de 2-[ [ 1—[4—(4-fluorofeniloxi)butil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 34b, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 82 %).
Ponto de fusão: 145-146 C 1H-RMN (DMSO-dg.) : 6 10,0.8 (br s, 1H) , 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,60-7, 62 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H.) , 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6,94 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,96 t (t, J = 6 Hz, 2H), 2,81-3,62 (m, 8H), 1,99 (m, 1H}·, 1,70-1,81 (m, 6H), 1,55 (m, 2H) .
Exemplo 38: Cloridrato de 2-[ [!» [2-(1,3-benzodio.xol-5-il) -2- oxoetil]piperidin-4-il]metilJisoindolin-l-ona (Composto 251 na Tabela 1) à]: I- Çl, ÍMOi) iol ‘1; Λν -f * '*5 w 1¾ V ··'%·«<>-; T -.χχ 4 1 \ Sj λ i d» jr ·ϋ! ^·* S*'i· s ^ va oL V"· a. ^ xawvaac V x vva dissolvido em um solvente misturado de diclorometano (50 mL) e metanol (20 mL). A solução foi adicionada com bromidrato de perbrometo de pirídio (2,24 g, 7,00 mmol) à temperatura ambiente e depois aquecida sob refluxo. Depois de uma hora, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com um solvente misturado de acetato de etilo e hexano. A mistura foi lavada com a água, uma solução de bicarbonato de sódio aquosa, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi suspenso e lavado com hexano e depois seco para se obter o composto de titulo como um sólido amarelo pálido (1,46 g, rendimento: 94 %). Ή-RMN (CDC13) : 7,61 (1H, dd, J - 2,2, 8,2), 7,46 (1H, d, J - 2,2), 6,88 (1H, d, J = 8,2), 6,08 (2H, s), 4,38 (2H, s) bi -2-1 !I~ [2·ν· (1, 1 -Behzod.l oxo, "·ó-iX) -2-oxoht xi; ρΙρ&£&φ£&-&-~±1]
Usando o composto obtido no Exemplo 38a (491 mg, 2,02 mmol) e o composto obtido no Exemplo ld (507 mg, 1,90 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (703 mg, rendimento: 94 %). 'H-RMN £0X1*1 : 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,67 (1H, dd, J = 1,8, 8,1), 7,42-7,56 (4H, m) , 6,84 (1H, d, j = 5,1)1 6,04 (¾ s)., 4,41 (¾ s), 3,70 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,5), 2,95-3,00 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 1,6-2,0 (3H, m), 1,4-1,6 (2H, m) dl Cloridrato de 2-[ [1-[2-(1,3-benzòdioxol-5-il)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 38b (690 mg, d,76 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (549 mg, rendimento: 73 %).
Ponto de fusão: 162-166 °C 1H-RMN (DMSO-dg) : 9,85 (1H, brs), 7,47-7,74 (6H, m), 7,13-7,19 (1H, m), 6,19-6,22 (2H, m), 4,95-5,03 (2H, m), 4,51-4,54 (2H, m), 3,3-3,6 (4H, m) , 2,9-3,1 (2H, m), 2,0-2,2 (1H, m) , 1,5-1,9 (4H, m) V>
I
Exemplo 39: Cloridrato de 2 - f f i-t [$«·(:¾,4wfe«n:mdi&Mii”6--iij -^-í^^til1^jmíí<íl3i^il”113ias#til.'3d$òiíg!ãíi4s»'l«òsa (Composto 256 na Tabela 1)
Usando 1- {2,3 "di-h £s tb --4 ,· (1,42 g, 7,97 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 38a (2,05 g, rendimento: 100 %). 5'H~RKM (CDCI3) : 7,50-7,54 (2H, m), 6,93 (1H, m) , 4,37 (2H, s), 4,32-4,35 (2Ή, m), 4,27-4,31 (2H, m) piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 39a (571 mg, 2,22 mmol) e o composto obtido no Exemplo ld (576 mg, 2,16 mmol), o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (627 mg, rendimento: 71 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,84 (1H, d, J » 7,5), 7,42-7/fa (5H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4), 4,41 (2H, s)., 4,26-4,3 4 (4H, m), 3,69 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2), 2,9-3,0 (2H, m), 2,08-2,17 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m) , 1, 4-1,6 (2H, m) c) Cloridrato de 2-1 [1·“f2*·i'21 b^étt:il];píp«ridi.rt"4-il-.l^tílliÉ^indolis“:l“€ína
Usando o composto obtido no Exemplo 39b (306 mg, 0,753 mmol)5 0 composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por 1 procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (263 mg, rendimento: 79 %).
Ponto de fusão: 142-150 S‘S 1H-RMN (DMSO-d6) : 10,0 (1H, brs) , 7,69 (1H, d, J = 7,5) , 7,48-7,62 (5H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1), 4,97--5,155 (2H, m), 4,53 (2H, s), 4,2-4,4 (4H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 2,9-3,1 (2H ,m) , 1,5-2,2 (5H, m)
Exemplo 42: Cloridrato de 2- [ [1-- [2- (4-f luoroanilino)-2-oxoetil] píperidin-4-il]metil)isoindolin-l-ona (Composto 271 na Tabela 1) 4J 2-Claro-K··- (4-fiuarí?f#nil) O cloreto de cloroacetilo (0,60 mL, 7,54 mmol) foi dissolvido em tolueno (6 ml), e a solução foi adicionada com 4-fluoroanillna (0,72 mL, 7,52 mmol) à temperatura ambiente e agitada à mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção foi adicionada com a água e extraída com o acetato de etilo, e o extrato foi lavado com a salmoura saturada e seco sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de título como um sólido amarelo pálido (1,07 g, rendimento: 76 %). 1H-RMN (CDC13) : 8,23 (1H, brs, NH), 7,47-7,55 (2H, m) , 7,02-7,11 (29, m), 4,20 (.214, s) b:| 2 ·:· í f 1- Γ2“ f j; r n 0¾ O 1: í: i ^ :Λ: ^ O composto obtido no Exemplo 42a (354 mg, 1,89 mmol), o composto obtido no Exemplo ld (501 mg, 1,88 mmol), e a trietilamina (0,65 mL, 4,66 mmol) foi adicionado a dimetilformamida (6 mL), e a mistura foi agitada a 60 durante 3 horas. A mistura de reacção 102 foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente, e depois adicionada com a água. O sólido precipitado foi reunido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo como um sólido amarelo pálido (577 mg, rendimento: 81 %). Ή-RMN (CDC13) : 9,14 (1H, brs., NH), 7,86 (1H, d, j = 7,5), 7,43- 7,57 (5H, m), 6, 99-7,07 (2H, m), 4,42 (2H, s), 3,57 (2H, d, j = 7,2), 3,10 (2H, s), 2,86-2,97 (2H, m), 2,19-2,30 (2H, m), 1,7-1,9 i 3K, as), í2H, m) < c) Cloridrato de 2-[ [!·" [2-(4-fluoroanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 42b, 0 composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (rendimento: 70 %).
Ponto de fusão: 201-219 “C 1H-RMN (DMSO-d6) : 10,9 (1H, brs, NH), 9,9 (1H, brs, HC1), 7,58-7,71 (5H, m), 7, 46-7,54 (1H, m) , 7,21 (2H, t, J = 8,7), 4,52 (2H, s), 4,25 (0,4H, s), 4,14 (1,6H, s), 3,3-3,7 (4H, m), 2,9-3,1 (2H, ra), 1,9-2,1 (1H, m), 1,7-1,9 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m)
Exemplo 43: Cloridrato de 2-[ [1-[2-(difenilamino)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 278 na Tabela 1) O cloreto de cloroacetilo (0,32 mL, 4,02 mmol) foi dissolvido em um solvente misturado de tolueno (6 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL). A solução foi adicionada com difenilamina (690 mg, 4,08 mmol) a temperatura ambiente, e aquecida a 100 durante 80 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o precipitado sólido foi suspenso e lavado em éter de etilo. 0 sólido foi reunido por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo como um sólido sem cor (746 mg, rendimento: 75 %). Ή-ΕΜΝ (CDC13) : 7,0-7,5 (10H, m) , 4,03 (2H, s) b) 2-[[1-[2-(Difenilamino)-2-oxoetil]piperidín-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 43a, 0 composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 42b (rendimento: 67 %), 1H-RMN {CDCI3) : 7,84 (1H, d, J = 7,2), 7,1-7,6 (13H, m), 4,38 (2H, s), 3,48 (2H, d, J = 7,2), 3,10 (2H, s), 2,82-2,90 (2H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) c) Cloridrato de 2-[[1-[2- (difenilamino)-2-oxoetillpiperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 43b, 0 composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 84 %).
Ponto de fusão : 197-209 *€ 1H-RMN (DMSO-dg) : 9,7 (1H, brs, HC1), 7,68 (1H, d, J = 7,4), 7,2-7,6 (13H, m), 4,49 (2H, s) , 4,10 (0,4H, s), 4,02 (1,6 H,s), 3,3-3,6 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 1,7-1,9 (1H, m) , 1,6-1,7 (2H, m), 1,4-1,6 (21, m)
Exemplo 44: Cloridrato de 2-[[!"[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 284 na Tabela 1) &) 2- [ [1-[2-(N-Metilanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando a N-metilanilina, 2-cloro-N-metil-N-fenilacetamida foi obtida como produto bruto por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 42b (rendimento: 69 %). 1H-RMN (CDC13) : 7,83 (1H, d, J - 7,3), (8H, m) , 4,38 (2H, s), 3,46 (2H, d, J = 7,2), 3,26 (3H, s) , 2,92 (2H, s)·, 2,75-2,85 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,5-1,8 (3H, m) , 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[ [1-[2-(N-metilanilino)-2-oxoetil]piperidin-4-iljmetil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 44a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 92 %).
Ponto de fusão: 199-213 °C. 1H-RMN (DMSO-de) : 9,6 (1H, brs, HC1) , 7,68 (1H, d, J = 7,2), 7,56-7,62 (2H, m), 7,2-7,55 (6H, m), 4,49 (2H, s), 3,9-4,0 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,1-3,7 (4H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,3-1,6 Íá-flnoroâniiind)-3-ôXòpropi (Composto 274 na Tabela 1)
Exemplo 45: Cloridrato de 2-[ piperidin-4-il]metil)isoindolin-l-ona
Usando o cloreto de 4-fluoroanilina e de 3-cloropropionilo, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 42a (rendimento: 57 %). 1H-RMN fCPCIsl : 7,3-7,5 (3H, m) , 6, 98-7,05 (2H, m) , 3,88 (2H, t, J = 6,2), 2,81 (2H, t, J = 6,2) b) 2- [ [;l~ [3- (4-Fluoroanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-íl]metil] isoindo:li:ri-l“pna
Usando o composto obtido no Exemplo 45a, o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 86 %), 1H-R1XIN iCXU) : 11,04 (1H, s,NH) , 7,87 (1H, d, J = 7,2), 7,44-7,60 (5H, m), 6, 96-7,03 (2H, m) , 4,43 (2H, s.) , 3,58 (2H, d, J = 6,9), 3,06-3,12 (2H, m) , 2,69 (2H, t, J = 6.,.0), 2,51 (2H, t, J = 6.,0), 2.03- 2,14 (2R, m), 1,7-2,0 (3H, m), 1,3-1,5 (2H, m) c) Cloridrato de 2-[[3-(4-fluoroanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 45b, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (rendimento: 91 %).
Ponto de fusão: 211-223 cC 1H-RMN (DMSO-d6) : 10,4 (1H, s, NH) , 10,2 (1H, brs, HC1) , 7,59-7,71 (5H, m) , 7,45-7,53 (1H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 4,51 (2H, s), 3,1- 3,6 (6H, m), 2,8-3,0 (4H, m), 1,9-2,1 Uft, m), 1,6-1,3 (2.H, m), 1.4- 1,6 (2H, m)
Exemplo 46: Cloridrato de 2-[[1-[3-(difenilamino)-3-oxopropil] piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona (Composto 281 na Tabela 1) i) 2-[ [1·"[3- (Difenilamino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando a difenilamina, a 3-cloro-N,N-difenilpropanamida foi obtida como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 89 %). 1H-RMN (CPCM ; 7,84 (1H, d, J = 7,4), 7,0-7,6 (13H, m), 4,38 (2H, s), 3,48 (2H, d, J = 7 , 2,74-2,84 (2H, m) , 2,73 (2H, t, J = 7,5), 2,45 (2H, t, J = 7,5), 1,86-1,96 (2H, m), 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[ |:1;“ [3-(difenilaminò)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 46a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 82 %).
Ponto de fusão: 200-205 "C 1H-RMN (DMSO-de): 9,6-10,2 (1H, amplo, HC1), 7,68 (1H, d, J = 7,5), 7,1-7,65 (13H, m), 4,49 (2H, s), 3,0-3,6 (6H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,3-1,6 (2H, m)
Exemplo 47: Cloridrato de 2-[ [!** [3- (N-metilanilino)-3-oxopropil] piperidin-4-il]metil)isoindolin-l-ona (Composto 287 na Tabela 1) a) 2-[[1-[3-(N-Metilanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando a N-metilanilina, a 3-cloro-N-metil-N-fenilpropanamida foi obtida como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 57 %). 1H“RMN iCXlé : 7,83 (1H, d, J = 7,2), (6H, m), 7,18 (-2H, dd, J = 1,4, 7,2), 4,37 (2H, s) , 3,46 (2H, d, J = 7,2), 3,26 (3H, s), 2,70-2,78 (2H, m) , 2,65 (2H, t, J = 7,5), 2,26 (2H, t, J = 7,5), 1,8-2,0 (2H, m) , 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[[1-[3-(N-metilanilino)-3-oxopropil]piperidin-4-11 ISMtii | is1 1 na·" 1 ·. n-1 -pria
Usando o composto obtido no Exemplo 47a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 91 %).
Ponto de fusão: 206-214 °C 1H-RMN (DMSO-d6) : 9,5-10,1 (1H, amplo, HC1), 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7,55-7,62 (2H, m), 7,1-7,5 (6H, m) , 4,48 (2H, s), 3,0-3,6 (9H, m), 2,7-2,9 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,3-1,6 (2H, m)
Exemplo 48: Cloridrato de 2-[[1~[2-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-ill ·"2-όxòuti 11pipuii.dia-l1 ]sst,i.1j (Composto 320 na Tabela 1) a.) 2- í11- [2- (1., 2,3,4-T®tra-hidruquiivOli.n-wl~il} ti.Ϊ) pi 4-.1Ϊ ]SMfcl 1isuiuáo.iix:-! '-ônâ.
Usando 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 2-cloro-l-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il)etan-l-ona foi obtida como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 42b (rendimento: 82 %). 1H~RMN rCí:>CI;d : 7,84 (1H, d, (3H, m), 4,38 (2H, s), 3,80 7,2} , 3,27 (2H, s), 2,86-2,94 2,14 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, J = 7,2), (4H, m), (2H, t, J = 6,6) , 3,48 (2H, d, J = (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,6), 2,04-m), 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 48a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 94 %).
Ponto de fusão: 208-221 °C 1H-RMN (DMSO-dg) : 9,6 (1H, brs, HC1) , 7,68 (1H, d, J = 7,4), 7,55-7,62 (2H, m), 7,45-7,54 (1H, m), 7,0-7,4 (4H, amplo), 4,51 (2H, s), 4,1-4,6 (2H, amplo), 3,2-3,8 (8H, m) , 2,8-3,0 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m) , 1, 5-2, 0 (7H, m)
Exemplo 49: Cloridrato de 2-[[1-[3-{1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l- £1)14111 ] (Composto 324 na Tabela 1) a) 2-1' [1- p-11,2, 3, 4~f pip® riáià~4~il:] l .1 iP®
Usando 1,2,3,4-tetra-hídroquinolina, 3-cloro-l-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il) propan-l-ona foi obtida como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles de Examplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 79 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,84 (1H, d, J = 7,2), 7,40-7,55 (3H, m) , 7,07-7,25 (4H, m), 4,38 (2H, s), 3,78 (2H, t, J = 6,6), 3,47 (2H, d, J = 7,2), 2,6-2,9 (8H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 1,5-1,8 (3H, m) , 1,2-1,4 m* m) b) Cloridrato de 2-[[l"[3-(1,2,3,4-tétra-hidroquinolin-l-il)-3-oxopropil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 49a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 97%).
Ponto de fusão: 227-232 1H-RMN (DMSO-de) : 9,6 (1H, brs, HCl) , 7,4-7,7 (5H, m), 7,0-7,3 (3H, m), 4,50 (2H, s), 3,6-3,7 (2H, m) , 3,2-3,6 (8H, m) , 3,0-3,2 (2H, m) , 2,8-3,0 (2H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 1,7-2,0 (5H, m), 1,3-1,6 (2H, m)
Exemplo 50: Fumarato de 2-[[X~[2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil] piperídin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 328 na Tabela 1) #! 2-:íΠ- ? etiljpipfrdciisw4.^iij
Usando piperidina, 2-cloro-l-(piperidin-l-il)etan-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 42a. Usando 0 produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 42b (rendimento: 73 %). 1H-RMN (CSCfeJ : 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,42-7,54 (3H, m) , 4,39 (2H,s), 3,48-3,55 (6H, m), 3,13 (2H, s), 2,84-2,91 (2H, m), 1,97- 2.08 (2H, m), 1,4-1,8 (9H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Fumarato de Cf!«til]il] ms* i' r ' 1 vr.à
Usando o composto obtido no Exemplo 50a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 83 %).
Ponto de fusão: 201-204 '£ ln-mn (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5) , 7,56-7,61 (2H, m), 7,45- 7,52 (1H, m), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s)., 3,3-3,5 (6H, m) , 3,23 (2H, s) , 2,83-3, 00 {2H, m), 2,03-2,14 (2H, m) , 1,6- 1.8 (1H, m), 1,3-1,6 (8H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 51: Fumarato de 2- [ [1-[2-(indolin-l-íl)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 333 na Tabela 1) 2-[ [ 1— [2— (Indolin-l-il) -2-oxoetil]piperidin-4-il]metil] ti ftihdsllip·· 1 ~GZã
Usando indolina, 2-cloro-l-(indolin-l-il)etan-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 43a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 42b (rendimento: 84 %) . tcmhí : 8,22 (1H, d, J = 8,4), 7,84 (1H, d, J = 7,2), 7,42-7,56 (3H, m), 7,14-7,23 (2H, m), 7,14 (1H, t, j = 7,7), 4,40 (2H, s), 4,19 (2H, t, J = 8,4), 3,51 (2H, d, J = ?f2}t 3,24 (2H, s) ,
XU 3-,18 (2H, t, J = 8,4), 2,94-3,01 (2H, m) , 2,12-2,22 (2H, m) , 1,7-1,9 (1H, m), 1,5-1,7 (3H, m), 1,3-1,5 (2H, m) b) Fumarato de 2-[ [X»[2-metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 51a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (rendimento: 54 %).
Ponto de fusão: 168-171 "C 5Ι-ϋ (DMSO-dg) : 8,05 (lH, d, J = 7,9), 7,67 (1H, d, J = 7,4), 7,55-7,62 (2H, m) , 7,45-7,52 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 7.,3), 7,12- 7,18 (1H, m), 6,97-7,03 (1H, m), 6,61 (2H, s, ácido fumárico), 4,49 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 8,4), 3,42 (2H, d, J = 7,2), 3,35 (2H, s), 3,13 (2H, t, J = 8,4), 2,91-2,98 (2H, m), 2,15-2,26 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 52: > \ v Cv Λ
Fumarato de 2-[[l-[2-(l,2,3,4-tetra-hidoisoquinolin-2- (Composto 229 na Tabela 1)
Usando 1,2,3,4-tetra-hidoroísoquinolina, 2-cloro-l-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)etan-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 42.a. Usando o produto resultante, 2-[[1-[2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metíl]isoíndolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 42b. Usando o produto resultante, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 38 %).
Ponto de fusão: 171-173 1H-RMN (DMSO-d6) : 7,67 (1H, d, J 7,52 (1H, m) , 7,0-7,2 (4H, m), (0, 3H, s), 4,59 Π./2Η, s), 4,48 (1,2H, t, J = 5,7}, 3,66 (0,8H, 2,6-3,0 (4H, m) , 2,0-2,2 (2H, m), = 7,5), 7,55-7,61 (2H, m), 7,45-6,60 (2H, S/ácido fumárico), 4,73 s), 4,46 Í0/SH, s}, 3,74 t, J = 6,0); 3,32-3,43 (4H, m) , 1,6-1,8 (1H, m) , 1,4-1,6 (2H, m) , A» JÍ vi'- >-»» p '-»· >
Exemplo 54: Fumarato de 2-[ [1-[2-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il)etil]piperídín-4-il]metil]isoindolín-l-ona (Composto 325 na Tabela 1)
Usando 1,·2, 3, 4-tetra-hidroquinolina, 2-[1, 2,3, 4-tetra-hidro-quinolin-l-il]acetato de etilo foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 53a. Usando o produto resultante, 2-[1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il]etan-l-ol foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 53b. Usando o produto resultante, 2-[!*2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il] etan-l-ol o metanossulfonato foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, 2-[[1-[2- (1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-l-il) etil]-piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles de Exemplo 26b. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 46 %) .
Ponto de fusão: 196-200 *0 1H-RMN (DMSO-ds) : 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7,55-7,61 (2H, m) , 7,45-7,52 (1H, m), 6,90-6,97 (1H, m), 6,84 (1H, d, J = 6,4), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 6,56 (1H, d, J = 8,3), 6,41-6,48 (1H, m), 4,48 (2H, s), 3,37-3,44 (4H, m), 3,26 (2H, t, J = 5,5), 3,00-3,07 (2H, 113 113 “i.; m), 2,56-2,68 (4H, m) , 2,1-2,3 (2H, m), 1,7-1,9 (3H, m), (2H, m), 1-14 (2H, m)
5-metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z) - (isómero Z
Exemplo 55: Cloridrato de hl dró» piparidlr de Composto 99 na Tabela 1) a] 5-Metoxi-2-[[X"[2-(4-fluorofenil)-2-(E,Z)-hidroxi-iminoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido em Exemplo 3e (443 mg, 1,12 ramol), o isómero Z do composto de título (239 mg, rendimento: 52 %) e o isómero E (187 mg, rendimento: 41 %) foram obtidos como sólidos sem cor por procedimentos semelhantes àgueles do Exemplo 18a. (isómero Z) ^-RMN (CDC13) : 12-13 (1H, br, OH), 7,75 H , d, J = 8,4), 7,56-7,65 (2H, m), 6, 96-7,08 (3H, m) , 6,92 (1H, d, J = 2,1), 4,35 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,74 (2H, s) , 3,48 (2H, d, J - 7,2), 3,00-3,07 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m) , 1,8-2,0 (1H, m) , 1,6-1,8 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) (isómero E) 1H-RMN (CDCI3) : 7,74 (1H, CL C-l II OO 7, 60-7,68 (2H / m), 7,05-7/12 (2H, m) , 6,98 (1H, dd, J = 2,1, 8,4), 6,91 (1H, d, J = 2,1), 4,32 (2H, s) , 3,86 (3H, s) , 3, -44 (2H, d, J = 7,5), 3, r 31 (2H, s), 2,88- 2,95 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Cloridrato de 5-metoxi-2-[ [2-(4-f luorofenil)-2-(Z) -hidroxi-iminoetil] piperídin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando 0 isómero Z obtido no Exemplo 55a (232 mg, 0,564 mmol), 0 composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (208 mg, rendimento: 82 %).
Ponto de fusão: 173-178 "C Ή-ΡΜΝ (DMSO-d6) : 12,61 (1H, s, OH), 10,6 (1H, brs, HCl), 7,81-7,87 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,4), 7,27-7,34 (2H, m), 7,15 (1H, d, J -8 7,02 (1H, dd, J = 1,8, 8,4), 4,53 (0,4H, s) , 4,42 (2H, s) , 4,39 (1,6H, s), 3,83 (3H, s), 2,9-3,6 (6H, m), 1,4-2,0 (5H, m)
Exemplo 56: Cloridrato de 5-metoxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-(E)-
Jpig^iâ£n?4H:il«6tÍl] (isómero E de Composto 99 na Tabela 1)
Usando o isómero E obtido no Exemplo 55a (180 mg, 0,438 mmol), o composto, de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (140 mg, rendimento: 71 %).
Ponto de fusão: 192-195 °C ^-RMN (DMSO-dg) : 11,86 (1H, s, OH), 10,7 (1H, brs, HCl), 7,68-7,74 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,4), 7,29-7,37 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 7,03 (1H, dd, J = 1,8, 8,4), 4,43 (2H + 0,4H, s), 4,30 (1,6H, s), 3,83 (3H, s), 3,48-3,55 (2H, m), 3,37 (2H, d, J = 6,9), 2,90-3,01 (2H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 1,3-1,8 (4H, m)
Exemplo 57: Fumarato de 5-bromo-2-[[l-[2-(4-fluorofenil)-2-(Z)- piptfidiii-l-illiíitil](isómero Z de Composto 92 na Tabela 1) a) 5-Bromo-2-[ i1 ·· [2- (4-fluorofenil)-2-(E,Z)-hidroxi-iminoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona 1$
Usando o composto obtido em Exemplo 3e (481 mg, 1,08 mmol), o isómero Z do composto de titulo (217 mg, rendimento: 44 %) e o isómero E (112 mg, rendimento: 23 %) foram obtidos como sólidos sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 18a. (isómero Z) Ή-RMN (CDC13): 7,71 (1H, d, J = 8,5), 7,56-7, 65 (4H, m) , 7,00-7,08 (2H, m), 4,38 (2H, s), 3,74 (2H, s), 3,49 (2fí, d, J = 7,3), 3,00- 3,07 (2H, m), 2,12-2,22 (2H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) (isómero E) 1H-RMN (CDCI3) : 7,70 (1H, d, J - 8,4), 7,56-7,66 (4H, m), 7,04-7,12 (2H, m), 4,36 (2H, 3), 3,46 (2H, d, J = 7,5) # 3,32 (2E, s), 2,90- 2,96 (2H, m), 1,96-2,07 (2H, m), 1,5-1,9 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) b) Fumarato de 5-bromo-2-[ [l-"[2- (4-fluorofenil)-2-(Z) -hidroxi-iminoetil]piperídin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando 0 composto de isómero Z obtido no Exemplo 57a (212 mg, 0,461 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (114 mg, rendimento: 43 %).
Ponto de fusão: 171-174 °C 1H-RMM (DMSO-de) : 7,83 (1H, s), 7,75-7,82 (2H, m) , 7,66 (1H, d, J = 8 , 7,58 (1H, d, J = 8,1), 7,15-7,22 (2H, m), 6,62 (2H, s, ácido fumárico), 4,45 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,34 (2H, d, J = 7,2), 2,75-2,80 (2H, m), 1, 96-2,05 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m) , 1,4-1,6 (2H, m), 1,0-1,2 (2H, m)
Exemplo 58: Fumarato de 5-bromo-2-[ [&» [2-(4-fluorofenil)-2-(E)-hidw&i'•m.mlfiõét:; 11 -·4 - i 11m>til 1 (i sómero E de Composto 92 na Tabela 1)
Usando o composto de isómero E obtido no Exemplo 57a (109 mg, 0,237 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (36 mg, rendimento: 26 %).
Ponto de fusão: 186-188 °C VRMN (DMSO-ds) : 10,98 (1H, brs, OH), 7,8.3 (1H, s) , 7,61-7,70 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,1), 7,15-7,25 (2H, m) , 6,62 (2H, s, ácido fumárico), 4,45 (2H, s), 3,35 (2H, d, J = 7,2), 3,30 (2H, s), 2,77-2,85 (2H, m), 1, 86-1, 97 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m) , I, 0-1,2 (2H, m)
Exemplo 59: Fumarato de 2-[ [T~(2-fenilbenzil)piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona (Composto 456 na Tabela 1) a) 2— [ [1— (.2-Fenilbenzil) piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona 2-Fenilbenzilbromida (462 mg, 1,87 mmol) e o composto obtido no Exemplo ld foram dissolvidos em dimetilformamida (6 mL). A solução foi adicionada com o carbonato de potássio (517 mg, 1,87 mmol) e aquecida a 80 com agitação. A mistura de reacção foi adicionada com a água (10 mL) e os sólidos precipitados foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido sem cor (633 mg, rendimento: 85 %) 1H-RMN (CDC13) : 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,53-7,24 (12H, m) , 4,36 (2H, s), 3,47 (2H, d, J = 7,2 Hz),3,37 (2H, s), 2,78 (2H, brd, J = II, 4 Hz), 1,83 (2H, brdd, J = 11,6, 11,6 Hz), 1,74-1,68 (1H, m), 1,63-1,57 (2H, m), 1,39-1,30 (2H, m) . b) Fumarato de 2-[[1-(2-fenilbenzil)piperidin“4-il]metil] 5 ôiC inidDiin~
Usando o composto obtido no Exemplo 59a (620 mg, 1,56 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (331 mg, rendimento: 41 %).
Ponto de fusão: 188-193 SC 1H-RMN (DMSO-d 5): 7,67-7 ,23 (13H, m) , 6,62 (2H, s) , 4,45 (2H, s) , 3,42 (2H, s), 3,37 (2H, d, J = 6,9 Hz) , 2,74 (2H, brd, J = 11,4 Hz), 1,86 (2H, , brdd, J = 10 ,8, 10,8 Hz) , 1,69- 1, 65 (1H, m), 1,52 (2H, brd, J = 12,6 Hz), 1,17 (2H, brdd, J = : 22,4 , 10, 4 Hz) a
Exemplo 66: Fumarato de 2-[ [1> [3-(2-fenetilfeniloxi)propil] piperidin-4-íl]metil]isoindolin-l-ona (Composto 691 na Tabela 1) u} 1" ; 3~ 7etu à ~ di3ro~ 1 dirun · 3 iimuíij pKcocusi (do
Usando 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidro-2H-pirano e salicilaldeído, o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 60b (rendimento: quantitativo). ^-RMN (CDC13) : 10,52 (1H, s, OH), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 7,8), 7,50-7,57 (1H, m), 6,98-7,05 (2H, m) , 4,56-4,61 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,3), 3,91-4,00 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,56-3,66 (1H, m) , 3,38-3,50 (1H, m), 2,05-2,22 (2H, m) , 1,4-1,9 (8H, m) '11 2 "d 2 - lfdui ! bx i | pppppdd 1 0 brometo de benziltrifenilfosfónio (2,25 g, 5,19 mmol) foi suspenso em tetra-hidrofurano (20 mL) e a suspensão foi agitada com arrefecimento por gelo. A suspensão foi adicionada com t-butóxido de potássio (596 mg, 5,31 mol), e a mistura foi agitada a mesma temperatura. A mistura de reacção foi adicionada com o composto obtido no Exemplo 66a (1,09 g, 4,12 mmol) o qual foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL), e depois a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura de reacção foi diluída com 10 % de solução de ácido cítrico aquosa e extraída com o acetato de etilo. O extracto foi lavado com a água, a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2-[3-[2-[(E,£j-2-feniletenil] fenoxi]propoxi]tetra-hidro-2H-pirano como um produto bruto. O produto foi dissolvido em metanol (50 mL), e a solução foi adicionada com uma quantidade catalítica de ácido p- toluenossulfónico e depois aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, e o óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo-hexano) para se obter 3-[2-[ (E,Z)-2-feniletenil]fenoxí]propanol. O produto foi dissolvido em etanol (12 mL) e a solução foi adicionada com uma quantidade catalítica de 10 1 de carbono de paládio e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogénio para dar o composto de título como um óleo sem cor (464 mg, rendimento: 45 I). (CDCla·) : 7,10-7,32 (7H, m) , 6, 35-6, 92 (2H, m) , 4,12 (2H, t, J = 5,9), 3,90 (2H, t, J = 5,9), 2,8-3,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m) c) 2-[ [I« [3- (2-Fenetilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil]
Usando o composto obtido no Exemplo 66b, metanossulfonato de 3—(2— fenetilfeniloxi)propanol foram obtidos como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 86 %). 1H-RMN (CDCll) : 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,40-7,55 (3H, m), 7,07-7,29 (7H, m) , 6,83-6,89 (2H, m) , 4,41 (2H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,2) , 3,51 (2H, d, J = 7,2), 2,82-3,00 (6H, m), 2,51-2,59 (2H, m) , 1,9-2,1 (4H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,3-1,5 (2H, m) d| Fumarato se 2--[11-ppopii)fuphtláin-4 i j SíStilj itqisdielin-l-on® -¾.
Usando o composto obtido no Exemplo 66c, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 60 %).
Ponto de fusão: 166-169 °C Ή-RMN (DMSO-de) : 7,68 (1H, d, J = 7,3), 7,57-7,61 (2H, m) , 7,4-7,5 (1H, m), 7,11-7,27 (7H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,0), 6,8-6,9 (1H, m), 6,57 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 4,00 (2H, t, J = 5,9), 3,42 (2H, d, J = 7,3), 3, 00-3,07 (2H, m), 2,81 (4 H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m) , 1,9-2,0 (2H, m) , 1,7-1,9 (1H, m) , 1,5-1,7 (2H, m), 1,2-1,4 (2H, m)
Exemplo 67: Fumarato de 2-[ [1-[3-(2-benzilfeniloxi)prop.ilj píperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 696 na Tabela 1) a;· 3- i!xeniloxi ?pròpatol
Usando 2-hidroxidifenilmetano e 3-bromopropanol, o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 60b (rendimento: 28 %). lH-RMN (CDC13) : 7,08-7,28 (7H, m) , 6,86-6, 94 (2H, m) , 4,08 (2H, t, J = 5,7), 3,98 (2H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,0), 1,93-2,03 (2H, m), 1,49 (1H, brs, OH) b) 2- [ [1"' [3- (2-Benzilfeniloxi)propil]piperidin-4-il]metil] iso-indolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 67a, o metanossulfonato de 3-(2-benzílfeniloxi)-propanol foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, 0 composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 87 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,85 (1H, d, J = 7,3), 7,41-7,55 <3H, m) , 7,0-7,3 (7H, m), 6,81-6,90 (2H, m), 4,40 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,1), 3,96 (2H, s), 3,50 (2H, d, J = 7,1), 2,84-3,92 (2H, m), 2,36-2,44 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m) , 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) c) Fumarato de 2- [ [1™[3- [2- [2- (3-metoxifenil)etil] feniloxi]propil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 67b, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 80 %).
Ponto de fusão: 185-191 °C
1H-RMN (DMSO-d6): 7,67 (1H, d, J = 7,2), 7,56-7, 60 (2H, m), 7,46-7,52 (1H, m), 7,13-7,27 (7H, m) , 6,93 (1H, d, J = 7,8), 6,83-6,89 (1H, m), 6,57 {2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,97 (2H, t, J = 6,0), 3,88 (2Η, s), 3,41 (2H, d, j - 7,2), 2,90-2,P (2H, m) , 2, 48-2, 52 (2H, m), 2,0-2,15 (2H, m) , 1,6-1,9 (3H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,2-1,3 (2H, m)
Exemplo 68: Fumarato de 2-[ [2-[2—(3-metoxifenil)etil] f |*·*«& (Composto 701 na Tabela 1) a) Cloreto de 3-metoxibenziltrifenilfosfónio O cloreto de 3-metoxibenzilo (1,05 g, 6,69 irrnol), trifenilfosfina (1,75 g, 6,67 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (10 mL) e aquecido a 150 durante 40 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, e o precipitado sólido foi reunido por filtração e lavado com éter de etilo, e depois seco sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo como um sólido sem cor 1,70 g (rendimento: 61 %) . <1>H-1H'RMN (DMSO-dg) : 7,87-7,95 (3H, m), 7,64-7,79 (12H, m) , 7,16 (1H, t, J = 7,9), 6,86 (1H, d, J = 8,3), 6,61 (1H, d, J = 7,4), 6,49 (1H, s), 5,1-5,3 (2H, m), 3,50 (3H, s) b) 3-[2-[2-(3-Metoxifenil)etil]feniloxi]propanol
Usando o composto obtido no Exemplo 68a e o composto obtido no Exemplo 66a, o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 66b (rendimento: 50 %). 1H-RMN fCDC-I*) : 7,10-7,24 (3H, m) , 6, 70-6, 93 (5H, m) , 4,12 2H, t, J = 5,9), 3,90 (2H, t, J = 5,9), 3,78 (3H, s), 2,8-3,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,72 (1H, brs, OH) c) 2- [ [ 1— [3— [2- [2- (3-Metoxifenil)etil] feniloxi]propil]piperidin-4~ il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 68b, o metanossulfonato de 3-[2—[ 2— (3-metoxifenil)etil]feniloxi]propanol foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, o composto de título foi obtido como um óleo amarelo por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 84 %). ^-RMN (CDClij : 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,42-7,55 (3H, m) , 7,07-7,22 (3H, m), 6,70-6,89 (5H, m) , 4,41 (2H, s), 4,01 (2H, t, J = 6,1), 3,77 (3H, s), 3,50 (2H, d, J - 7,2), 2,80-3,00 (6H, m) , 2,51-2,59 (2H, m), 1,9-2,1 (4H, m), 1, 6-1,9 (3H, m), 1,3-1, 5 (2.H r m) d) Fumarato de 2-[[X»[3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]feniloxi)propil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 68c, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 73 %).
Ponto de fusão: 181-184 ^-RMN (DMSO-de): 7,67 (1H, d, J = 7,4), 7,58-7,60 (2H, m), 7,47- 7,51 (1H, m), 7,12-7,20 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,0), 6,70-6,87 (4H, m), 6,57 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 4,00 (2H, t, J - 5,8), 3,70 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,2), 2, 98-3,05 (2H, m), 2.7- 2,9 (4H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,9-2,0 (2H, m) , 1.7- 1,8 (1H, m), 1,5-1,7 (2H, m) , 1,2-1,4 (2H, m)
Exemplo 69: Cloridrato de 2-[[1-[4-fenil-2-oxobutil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona (Composto 344 na Tabela 1)
I 2Μ LDA/heptano, THF, solução de EtPh (3,07 mL, 6,14 mmol) foi adicionado a DME (3 mL) arrefecido a -78 "C, e depois a mistura foi adicionada gota a gota com benzilacetona 0,700 g (4,72 mmol)/DME (5 mL) . Depois de agitação durante 1 hora, a mistura foi adicionada gota a gota com clorotrimetilsilano (0,779 mL, 6,14 mmol) e depois aquecida à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com hexano, e lavada duas vezes com a água, duas vezes com a solução de NH4C1 aquosa saturada, e depois com a salmoura, e seca sobre O solvente foi evaporado, e o óleo residual foi dissolvido em THF (18 mL) e arrefecido a 0 °C e adicionado com NBS (0,924 g, 5,19 mmol). A mistura de reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, a mistura de reacção foi vertida em solução de 11¾4¾¾ aquosa e extraída três vezes com o éter. A camada orgânica combinada foi seca sobre 1¾¾¾>
Depois do solvente ter sido evaporado, o óleo resultante foi dissolvido em DMF (10 mL), e a solução foi adicionada com o composto obtido no Exemplo ld (1,26 g, 4,72 mmol) e trietilamina (1,64 mL, 11,8 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo e lavada quatro vezes com a água e depois com a salmoura, e seca sobre NajSCU. O agente de secagem foi removido por filtração, o filtrado foi feito em uma solução de etanol (1,5 ml) e acetato de etilo (3 mL). A solução foi adicionada com 4 N de HCl-AcOEt (1,08 mL, (4,31 mmol). Depois de agitação, a mistura foi adicionada com o acetato de etilo (10 mL) e os cristais precipitados foram reunidos por filtração e secos para se obter o composto de título (rendimento: 39 %).
Ponto de fusão: 183-187 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 9, 93 (br s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H) , 7,16-7,31 (m, 5H) , 4,51 (s, 2H), 4,33-4,.50 (m, 2H), 2, 84-3,57 (m, 1OH), 1,99 (m, 1H), 1,78 {br d, J = 13 Hz, 2H), 1,58 (m, 2H).
Exemplo 70: Cloridrato de 2-[[1-[3-fenil-2-oxopropil]piperidin-4-11]metil]isolndolin-l-ona (Composto 349 na Tabela 1) $!" ,2- [ [I- j isoindoiín-· 1 O composto obtido no Exemplo ld (994 mg, 3,73 mmol) e (2,3-epoxipropil)benzeno (0,500 g, 3,73 mmol), e trietilamina (0,78 ml, 5,60 mmol) foi dissolvido em etanol (8 mL), e a mistura foi aquecida a 50 "C. Depois de completada a reacção, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo e lavada quatro vezes com a água e depois com a salmoura, e seca sobre Na2SC>4. Depois do agente de secagem ter sido removido por filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (acetona) para se obter o composto de título (rendimento: 44 %). 1H-RMN : 6 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,42-7,56 (m, 3H) , 7,21-7,32 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,90 (m,1H), 3,49 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 2,96 (br d, J = 9 Hz, 1H) , 2,76-2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 1H) , 2,20-2,31 (m, 3H), 1,87 (dt, J = 12, 2 Hz, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,67 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,36 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H). b) 2™ í pipsridit™ 4 ~ -d j ::½t i i j i,sòÍEdoli^“í CCOCIJ2 (0,125 g, 0,998 «,óX|/CH^Cla (3 mL) foi arrefecido a -78 °C, e a solução foi adicionada gota a gota com DMSO (0,121 g, 1,55 mmol), e depois de agitação durante 10 minutos, a mistura foi adicionada gota a gota com o composto obtido no Exemplo 70a) (180 mg, 0, 494 mmol) ^CHsC.ls (1 mL) . Depois de agitação durante 30 minutos, a mistura de reacção foi adicionada gota a gota com trietilamina (0,491 mL, 3,52 mmol), e depois de agitação durante 4 horas, a mistura de reacção foi aquecida a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (40 mL) e lavada quatro vezes com água e depois com salmoura, e seca sobre Depois do agente de secagem ter sido removido por filtração e a filtração ter sido concentrada, o resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (acetona/hexano) para se obter o composto de titulo (rendimento: 50%). ^-RMN (CDC13) : 6 7, 85 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,42-7,54 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,79 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,03 (dt, J = 11,4, 2,1 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H) , 1,67 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1,47 (dq, J * 12, 4 Hz, 2H) . c) Cloridrato de 2-[[1-[3-fenil-2-oxopropil]piperidin-4-il]metil] 1 soiiidgliís -1~ôm
Usando o composto obtido no Exemplo 70b, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 59%).
Ponto de fusão: 198-204 °c 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 9, 84 (br s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H), 4,40-4,54 (m, 4H), 3,88 2H), 2,94-3,56 (m, 6H) , 1,99 (m, 1H), 1,78 (br d, j = 14 Hz, 2H) , 1,56 (m, 2H) .
Exemplo 71: Cloridrato de 2-f |1« [4~£&^1Ι™3·“*Χ&Μ£ rnetil]isoindolín-l-ona (Composto 354 na Tabela 1) 1:1} pí pê:tidi 4-111 •t·) 1 w3“li;l4r;ox i - gps no
Uma solução de ácido de metil(fenilacetil)acético (0,700 g, 3,64 mmol), preparado de acordo com o método descrito na literatura (Yonemitsu, O. et al, Org. Synth., 1984, 63, 198) em 24 mL de etanol foi arrefecido a 0 °C, e a solução foi adicionada com NaSH* (1,10 g, 29,1 mmol) e misturada à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi adicionada com o ácido clorídrico concentrado para se tornar acídica, e depois diluída com a salmoura e extraída quatro vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2S04.
Depois do agente de secagem ter sido removido por filtração e o filtrado ter sido concentrado, o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (8 mL). A solução foi adicionada com piridina (0,61 mL, 7,54 mmol) e arrefecida a 0 °C. A solução com agitação foi adicionada com o cloreto de tosilo (0,694 g, 3,64 mmol) e agitada durante 2 horas. Depois a mistura de reacção foi diluída com o éter e lavada duas vezes com a água, e seca sobre B&sSO*. Depois do agente de secagem ter sido removido por filtração e o filtrado ter sido concentrado, o resíduo foi purificado através de cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo/hexano) para se obter o composto de título (rendimento: 32 %). 1H-RMN CCDClrl : 6 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15-7,34 (m, 7H) , 4,26 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 11), 2,78 (m, , 2,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,93 (m, H , 1,75 (m, 1H).
Usando o composto obtido no Exemplo 71a, um produto foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b, o qual foi submetido sem purificação a procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 70b para se obter o composto de titulo (rendimento: 27 %). ^-RMN (CSlj] : 6 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44-7*53 (m, 3H) , 7,18-7,32 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,82 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2, 05-2, 65 (m, 4H)., 1,91 (dt, J = 7 2,1 Hz, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (dq, J = 12, 3
Hz, 2H). c) Cloridrato de 2-[[I~[4-fenil-3-oxobutil]piperidin-4-il]metil]
Usando o composto obtido no Exemplo 71b, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (rendimento: 61 %).
Ponto de fusão: 163-166 °C ΧΗ-ΚΜΝ ( PilO-SgJ : 6 9,89 (br s, 1H), 7,68 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H) , 7,19-7,35 (m, 5H), 4,50 (s, 2H) , 3,84 (s, 2H), 2,81-3,62 (m, 10H), 1,97 (m, 1H), 1,78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1,49 (m, 2H).
Exemplo 72: Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 376 na Tabela 1) «} i··· í u·-12···· j 1]] i-so······ 2'-Metoxiacetofenona (1,11 g, 7,39 mmol) e bromidrato de perbrometo de piridinio (2,61 g, 8,16 mmol) foram dissolvidos em um solvente misturado de diclorometano (50 mL) e metanol (20 mL), e a mistura 1:2$ foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. 0 solvente de reacção foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com o acetato de etilo. A mistura foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2-bromo-l-(2-metoxifení1)etan-l-ona como um produto bruto. Usando o produto, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 63 %}. *H-RMN (Cimilh 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,70 (1H, dd, J = 2,0, 7,7), 7,42-7,55 (4H, m) , 6, 93-7,03 (2H, m) , 4,41 (2H, s)·, 3,89 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,50 (2H, d, J = 7,2), 2,92-3,00 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,4-1,55 (2H, m) b) Fumarato de 2-[[i~[2-(2-metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 72a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 50 %).
Ponto de fusão: 180-190 f'C 1H-RMN (DMSO-de) : 7,67 (1H, d, J - 7,5), €1 (5H, m) , 7,17 (1H, d, J = 8,2), 7,03 (1H, t, J = 7,4), 6,60 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s) , 3,88 (3H, s), 3,84 (2H, s).,3,40 (2H, d, J = 7,3), 2,88-2,95 (2H, m), 2,21-2,31 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m) , 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 73: Cloridrato de 2-[[1-[2-(4-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-one (CompoSTO 396 na Tabela 1) a) 2-[[1-[2-(4-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Usando 2-bromo-l-(4-metilfenil)etan-l-ona, o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 83 %). 1H-RMN (CpCl3) : 7,91 (2H, d, J - 8,2), 7,84 (1H, d, J ” 7,5), 7,41-7,59 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,2), 4,41 (2H, s), 3,76 (2K, s), 3,51 (2H, d, J = 7,1), 2,95-3,03 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,.09-2,21 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,4-1,6 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[[1-[2-(4-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 73a, 0 composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 90 %).
Ponto de fusão: 169-185 °C 1H-RMN (DMSO-de) - 9,8-10,0 (1H, brs, HC1), 7,80 (0,5H, d, J = 7,9), 7,89 (1,5H, d, J = 7,9), 7,69 (1H, d, J = 7,4), 7,57-7, 63 (2H, m) , 7,40-7,52 (3H, m) , 5,09 (0,5H, s), 5,02 (1,51), s) , 4,53 (2H, s) , 3,51-3,58 (2H, m), 3,47 (2H,d, J = 7,0), 2,9-3,1 (2H, m), 2,41 (3H, s), 1.,9-2,1 (1H, m), 1,4-1,9 (4H, m)
Exemplo 74: Fumárato de 2-[[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 401 na Tabela 1) aj 2---( p.~ ÍP PDiíinorbf&rui! ·· 2-οχοβοiijp.;.pe .r Idin-4-.11jruK i 1 j xsoindoli.i-I-ons
Usando 31,4'-difluoroacetofenona, o composto de título foi obtido como um sólido amarelo por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 72a e do Exemplo le (rendimento: 84 %). 1H-RMN (CDCii) : 7,8-8,0 (3H, m), 7,40-7,57 (3H, m) , 7,10-7,26 (1H, m) , 4,40 (2H, s), 3,67 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2), (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 1,6-1,9 £3H, m), 1,3-1,5 (2H, m) b) Fumarato de (1*-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 74a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 79 %) .
Ponto de fusão: 186-193 °C 1H-RMN (DMSO-ds) : 8,00-8,09 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 7,54*7,69 (4H, m), 7,4-7,5 (1H, m), 6,62 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,40 (2H, d, J = 7,2), 2,84-2,90 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1 - 1 3 (2H, m)
Exemplo 75: Cloridrato de 2-[[X'“[2-(2-naftil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 411 na Tabela 1) a) 2-[ [1~[2-(2-Naftil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l- ona
Usando 2-bromo-l-(2-naftil)etan-l-ona, o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 83 %). Hí-RMN (CDC13): 8,57 (1H, s) 7,83-8,05 (4H, m) , 7,41-7,66 (6H, m) , 4,42 (2H, s), 3,96 (2H, s) , 3,53 (2H, d, J = 7,2), 3,04-3,13 (2H, m), 2,20-2,31 (2H, m) , 1,6-1,9 (3H, m), 1,4-1,6 (2H, m) b) Cloridrato de 2-[[1™[2-(2-naftil]-2-oxoetillpiperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 75a, o composto de titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 61 %).
Ponto de fusão: 192-201 °C 1H-RMN (DMSO-d6) : 9,8-10,2 (1H, brs, HC1) , 8,81 (0,2H, s) , 8,72 (0,8H, s), 7,97-8,19 (4H, m), 7,4-7,8 (6H, m), 5,26 (0,4H, s), 5,19 (1,6H, s), 4,55 (2H, s), 3,57-3, 64 (2H, m), 3,49 (2H, d, J = 6,9), 3,0-3,2 (2H, m), 2,0-2,2 (1H, m), 1,5-1,9 (4H, m)
Exemplo 76: Fumarato de 2-[ Γ1» [2- (3-clorofenil)-2-oxoetil] piperídin-4-íl]metil]isoindolin-l-ona (Composto 406 na Tabela 1) a) 2-[[l-[2-(3-Clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]iso-
Usando 3'-cloroacetofenona, o composto de titulo foi obtido como um óleo cor de laranja por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 72a e do Exemplo le (rendimento: 79 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,98-8,00 (1H, m) , 7,90 (1H, d, J = 8,1), 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,3-7,6 (5H, m), 4,41 2H, s), 3,74 (2H, s), 3,52 (2H, d, J = 7,4), 2,94-3,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,3-1,5 (2H, m) b) Fumarato de 2-[[1"[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-íl] metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 76a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 64 %).
Ponto de fusão: 187-193 "C 1H-RMN (DMSO-d6) : 8,00 (1H, d, J = 5 7, 97 (1H, d, J = 8,4), 7, 64-7, 74 (2H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 6,61 (2H, s,ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,40 (2H, d, j = 7,2b (2H, m), 2,10-2,21 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m) , 1,5-1,6 (2H, m), 1, 1-1,3 (2H, m)
Exemplo 77: Fumarato de 2-[[1-[2- (2-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona (Composto 386 na Tabela 1) a) 2-[ [1:“[2- (2-Tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1- ona
Usando 2'-metilacetofenona, o composto de título foi obtido como um óleo cor de laranja por procedimentos semelhantes àqueles do
Exemplo 72a e do Exemplo le (rendimento: 78 %). ^-RMN (CBtts) : 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,33-7,66 (5H, m), 7,20-7,27 (2H, m) , 4,41 (2H, s), 3,75 (2H, s) , 3,52 (2H, d, J = 7,2), 2,99- 3.07 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,1-2,3 (2H, m), 1,8-2,0 (1H, m), 1,6- 1.8 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m) b) Fumarato de 2- [ [2- (2-tolil) -2-oxoetil] piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 77a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 56 %).
Ponto de fusão: 186-194 ”C Ή-RMN (DMSO-ds) : 7,75 (1H, d, J = 7,2), 7,66 (1H, d, J = 7,5), 7,55-7,60 (2H, m), 7,39-7,51 (2H, m) , 7,30 (2H, t, J = 7,1), 6,61 (2H, s,ácido fumárico), 4,47 (2H, s), 3,79 (2H, s), 3,39 (2H, d, J = 7,2), 2,86-2,93 {2H, m), 2,38 (3H, s), 2,12-2,23 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1-13 (2H, m)
Exemplo 78: Fumarato de 2-[[1-[2-(3-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-ilfmetil]isoindolin-l-ona (Composto 391 na Tabela 1) a) 2—[[1—[2-(3-Tolil]-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando 3'-metilacetofenona, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo por procedimentos semelhantes aqueles de Exemplo 72a e do Exemplo le (rendimento: 58 %). 1H-RMN (CDC13) : 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,77-7, 82 (2H, m), 7,26-7,56 (5H, m), 4,41 (2H, s), 3,82 (2H, s), 3,52 (2H, d, J = 7,2), 2,99-3,06 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,18-2,30 (2H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), Ι,β-1,8 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m) b) Fumarato de 2- [ [1·™ [2- (3-tolil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 78a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (rendimento: 55 %) .
Ponto de fusão: 185-193 °C (DMSO-ds) : 7,77-7,82 (2H, m) , 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7,55-7,60 (2H, m) , 7,35-7,52 (3H, m), 6,61 (2H., s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,3), 2,8-3,0 (2H, m), 2,37 3* Λ (3Η, s) / 2,0-2/2 (2Η, m) , 1,6-1,8 (1H, m), (2H, m), 1,1-1/3 (2H, m)
Exemplo 79: Fumarato de 2-[ [l- [2-(3-metoxifenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 381 na Tabela 1) a) 2-[[1-[2-(3-Metoxifenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando 2-bromo-l-(3-metoxifenil)etan-l-ona, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 90 %). *SMRHB {COCM : 7,84 (1H, d, J = 7,2) 7,40-7,65 (5H, m), 7,35 (1H, t, J * 8,0), 7,08-7,19 (1H, m) , 4,41 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (2H, s), 3,52 (2H, d, J = 7,2), 2,97-3,06 (2H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 1,4-1,6 (2H, m) b) Fumarato de 2~[ Π. ~ ;2~ ; 3-met 04dleni 1.j il= idin --4··· 111 metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 79a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 71 %).
Ponto de fusão: 178-188 C'C 1H-RMN (DMSO-d6) : 7, 67 (1H, d, . J “ 7, r 5), T,31-7,11 (3H, m), 7,40- 7,52 (3H, m) , 7 ,21 (1H, dd, J = = 2, 3, 8 1 , 6,61 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3, 81 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,2), 2, 8-3,0 (2H, m) , 2,0-; 2,2 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m) i, 1, 5-1,6 (2H, m), 1 ,1-1,3 (2H , m)
Exemplo 80: Fumarato de 5-metoxi-2-[ [I-(2-fenil-2-oxoet.il) piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 42 na Tabela 1) indolin-l-ona
Usando o composto obtido em Exemplo 9c e brometo de fenacilo, o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 55 %). 1H-RMN (€1¾¾) : 8,01 (2H, d, J - 7,2), 7,75 (1H, dd, J - 2,6, 8,7), 7,53-7,61 (1H, m) , 7,45 (2H, t, J = 7,5), 6,96-7,00 (1Ή, m) , 6,92(1H, s), 4,36 (2H, s), 3,88 (3H, s), 3,82 (2E, s), 3,48 (2H, d, J = 7,2), 2,97-3,05 (2H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 1,6-1,9 (3H, m), 4-,f 4--1,:6 vi-ií:, .vlU > í ili b) Fumarato de [ Γ1 metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 80a, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 74 %).
Ponto de fusão: 186-193 ';'C 1H-RMN (DMSO-d6) : 7,99 (2H, d, J = 7,5), 7,66 (1H, t, J = 7,5), 7,49-7, 62 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 1,5), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,4), 6,61 (2H, s, ácido fumárico), 4,41 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,36 (2H, d, J = 7,2), 2,88-2,95 (2H, m), 2,12-2,23 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 81: Cloridrato de 2-[ [1-[2-(2-fur'il)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 416 na Tabela 1) a) 2-Bromo-l-(2-furil)-etan-l-ona
Usando 2-acetilfurano (500 mg, 4,54 mmol), o composto de titulo foi obtido como um semisólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 72a (119 mg, rendimento: 14 %). tCWM : 7,65 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,33 (2H, b) 2-[[1“[2- (2-Furil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]-isoindolin-1- ona
Usando o composto obtido no Exemplo 81a (119 mg, 0,63 mitiol) e o composto obtido no Exemplo ld (160 mg, 0,60 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (131 mg). O produto bruto foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) Cloridrato de 2-[[1~[2-(2-furil)-2-oxoetillpiperidin-4-il] jMfllj ~i£cdndôiiro"l-0n.â
Usando o composto bruto obtido no Exemplo 81b (131 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf 40 mg (rendimento: 18 %, 2 passos). 209-216" (dec.) (WS(Hk) : 9,98 (1H, brs), 8,17 (1H, s) , 7,74-7, 58 (4H, m) , 7,53-7,47 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,5Hz'), 4, 87-4, 78 (2H, m) , 4,52 (2H, s), 3, 60-3, 44 (4H, m) , 3,05-2,98 (2H, m), 2,01 (1H, brs), 1,83 (2H, brd, J = 13,9 Hz), 1,64 (2H, brdd, J = 11,1, 11,1 Hz).
Exemplo 82: Cloridrato de 2-[[1-[2-(2-tienil)-2-oxoetil]piperidin~ 4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 421 na Tabela 1) í5t,,SH«’X-OT:&
Usando 2-acetiltiofena (500 mg, 3,96 mmol), uma reacçâo semelhante àquela do Exemplo 72a foi executada. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica para se obter 2-bromo-l-(2-tienil)-etan-l-ona como um óleo amarelo pálido (618 mg, rendimento: 76 %) e 2-bromo-l-(5-bromo2-tienil)-etan-l-ona como um óleo amarelo pálido (171 mg, rendimento: 15 %). 2-Bromo-l-(2-tienil)-etan-l-ona Ή-RMN (CDC13) : 7,82 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 5,2, 3,8 Hz), 4,37 (2H, s) . 2-Bromo-l-(5-bromo2-tienil)-etan-l-ona ^-RMN (CDCI.3) : 7,55 (1H, g, J - 3,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,28 (2H, s). fe) ff 1- [2·· f|1) pipeilrU. η-·····!-dI] mstil. |
Usando 2-bromo-l-(2-tienil)-etan-l-ona obtido no Exemplo 82a (300 mg, 1,46 mmol) e 0 composto obtido no Exemplo ld (389 mg, 1,46 mmol), uma reacção semelhante aquela do Exemplo le foi levada a cabo para se obter 0 composto de titulo como um sólido sem cor (441 mg, rendimento: 85 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,98 (lH,dd, J - 3,8, 1,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62-7,61 (1H, m), 7,56-7,43 (3H, m), 7,13-7,10 (1H, m)., 4,41 (2H, s), 3,58 (2H, s), 3,53 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, brd, J = 11,5 Hz), 2,17 (2H, ddd, J = 2,4, 5 11,5 Hz), 1,84-1,78 (lH,m), 1,70-1,67 (2H, m),1,53 (2H, ddd, J = 3,6, 12,0, 12,0 Hz), c) Cloridrato de 2-[[1-[2-(2-tienil)-2-oxoetíl]piperidin-4-il] metil]-isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 82b (435 mg, 1,23 mmol), uma reacção semelhante àquela do Exemplo lf foi levada a cabo para se obter o composto de titulo como um sólido sem cor (418 mg, rendimento: 87 %).
Ponto de fusão: 182-186 *C 1H-RMN (DMSO-de): 10,1 (1H, brs 8,18 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53-7,47 (1H, m), 7,36-7,34 (1H, m), 5,04-4,95 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,55 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 3,46 (2H, brd, J = 6,9 Hz), 3,05 (2H, brs), 2,03 (1H, brs 1,86-1,63 (4H, m).
Exemplo 83: Cloridrato de 2-[[1-[2-(5-bromo-2-tienil)-2-oxoetil] piperidín-4-il]metil]-isoindolin-l-ona (Composto 426 na Tabela 1) a}· I" [ 1.1-(S ··· S s orno -1 -tisal 1} - 2 - Ω-xoot i 1 ] s ipas r idin - 4 -1}. ] t í 11 ··· .· eoindol ΐ - o.oa
Usando 2-bromo-l-(5-bromo2-tíenil)-etan-l-ona obtido no Exemplo 82a (171 mg, 0,602 mmol), uma reacção semelhante àquela do Exemplo le foi levada a cabo para se obter o produto bruto do composto de titulo como um sólido castanho pálido (210 mg) . O produto bruto obtido foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Cloridrato de 2-||1-[2-(S-b il]metil]-isoindolin-l-ona
Usando o produto bruto obtido no Exemplo 83a (171 mg), uma reacção semelhante àquela do Exemplo lf foi levada a cabo para se obter o composto de titulo como um sólido castanho pálido (99 mg, rendimento: 38 %, 2 passos) .
Ponto de fusão: 195-208 °C (dec.)* 1H-RMN (DMSO-de) : 10,1 (1H, brs), 8,03-7,89 (1H, m) , 7,70-7,47 (5H, m), 5,01-4,90 (2H, m), 4,52 (2H, s), 3,58-3,44 (4H, m), 3(,04-2,97 (2H, m), 2,03-1,60 (5H, m).
Exemplo 84: Fumarato de 2-[[1-(2-ciclo-hexil-2-oxoetil)piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona (Composto 446 na Tabela 1) .¾j 2 -€ΐρ£·§-·Ι···ί;
Usando ciclo-hexanocarboxilato de metilo, o composto de título foi obtido de acordo com o método de preparação para as halocetonas descritas na Publicação Internacional No. WO/23756 (rendimento: 79 %). 1H-RMN (CDC13) : 4,16 (2H, s), 2,58-2, 69 (1H, m) , 1,6-1,9 (4H, m), 1,1-1,5 (6H, m) fo) ?·" [ (X-{1-2-«k#·til|ttd.iu-4-Π hsetil] isMticfolia-
Usando 0 composto obtido no Exemplo 84a, o composto de titulo foi obtido como um óleo sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo le (rendimento: 51 %). 1H-RMN (CDCI3) : 7,84 (1H, d, J = 7,2), 7,41-7,56 (3H, m) , 4,40 (2H, s), 3,50 (2H, d, J = 7,2), 3,20 (2H, s), 2,81-2,88 (2H, m) , 2,41-2,50 (1H, m), 1, 98-2,09 (2H, m), 1,6-1,9 (7H, m) , 1,1-1,5 (8H, m) c) Fumarato de 2-[[1-(2-ciclo-hexil-2-oxoetil)piperídín-4-il] metil]isoindolin-l-ona i
Usando o composto obtido no Exemplo 84b, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (rendimento: 89 %).
Ponto de fusão: 186-196 °C 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5) , 7,55-7,60 (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m), 6,61 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,4), 3,29 (2H, s), 2,75-2,81 (2H, m) , 2,4-2,6 (1H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,53-1,76 (8H, m), 1,0-1,3 (7H, m)
Exemplo 85: Fumarato de 2-[[1-(2-ciclo-hexil-2-hidroxietil) piperídin-4-il]mètil]isoindolin-l-ona (Composto 451 na Tabela 1) indolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 84b, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 16a (rendimento: 77 %). Ή-ΚΜΝ (CDC13): 7,85 H d, J = 7,5) 7,42-7,57 (3H, m) , 4,40 (2H, s), 3,48-3,53 (2H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,0-3,1 (1H, m), 2,7-2,8 (1H, m), 2,2-2,4 (3H, m), 1,5-2,0 (9H, m), 0,9-1,5 (8H, m) b) Fumarato de 2-[ [I“ metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 85a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 85 %).
Ponto de fusão: 180-183 °C (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,2), 7,55-7,62 (2H, m), 7,44- 7.52 (1H, m), 6,53 (2H, s, ácido fumárico), 4,49 (2H, s), 3,45-3,60 (1Η, m), 3,42 (2H, d, J = 7,2) , 3,0-3,2 (2H, m), 2,5-2,7 (¾ m), 2,2-2,4 {2H, m) , 0,90-2,0 (17H, m)
Example 93: Cloridrato de 2- [ [l-"[2- [2-(l-benzil)pirrolil] -2- oxoetil]piperidin-4-íl]metíl] isoindolin-l-ona (Composto 431 na Tabela 1)
Usando 2-acetilpirrole, l-benzil-2-acetilpirrol foi sintetizado por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 89a, e depois o produto foi submetido a procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 69 sem purificação para se obter o composto de titulo (rendimento: 8 %).
Ponto de fusão: 196-200 *C (DMSO-de) : 6 9,71 (br s, 1H) , 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,23^7,33 (m, 4H), 7,08 (m, 2H) , 6,35 (m, 1H) , 5,59 (s, 2H) , 4,69-4,78 (m, 2H) , 4,51 (Sn 2H) , 2,89-3,56 (m, 6H), 1,97 (m, 1H) , 1,79 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) .
Exemplo 94: Cloridrato de 2-[[1-[2-[2-(1-butil)piPròXyl)-2-oxoetil] piperidin-4-il)metil]isoindolin-l-ona (Composto 436 na Tabela 1)
Usando 2-acetilpirrole, l-butil-2-acetilpirrole foi sintetizado por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 90a, e depois o produto foi submetido a procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 69 sem purificação para se obter o composto de titulo (rendimento: 67 %).
Ponto de fusão: 200-207 *C (DMSO-de) : 6 9,78 (br s, H) , 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H) , 7,51 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,25 (m, 1H) , 4,70-4,78 (m, 2H), 4,53 (s, 2H) , 4,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,52- 3,51 (m, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (br d, j = 12 Hz, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 95: Cloridrato de 2-[[1-[2- [2-(1-fenil)pirrolil]-2-oxoetil] piperidín-4-il]metí1]isoindolin-l-ona (Composto 441 na Tabela 1) íi j 1- [fl~1:2- [2- fl-fmil | pirrolill r idin-4~ i 1 fw&ti 1}
Usando l-fenil-2-cloroacetilpirrole preparado de acordo com o método descrito na literatura (P.D. Croce, C.L. Rosa, A. Ritieni, Synthesis, 1989, 783.), o composto de titulo foi obtido em procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 52 %). ÍCDCM) : 6 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,57 (m, 6H), 7,21-7,25 (m,3H), 6,95 (m, 1H), 6,29 (m, lH), 4,38 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 11,4, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,65 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,45 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H). b) Cloridrato de 2-[ [l·*· [2- [2-(l-fenil)pi'rrolil] -2-oxoetil]
Usando o composto obtido no Exemplo 95a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 89 %) .
Ponto de fusão: 193-197 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 9,75 (br s, 1H) , 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33-7,50 (m, 8H), 6,46 (m, 1H), 4,76-4,86 (m, 2H), 4,51 (s, 2H) , 2,98-3,61 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).
Exemplo 107: Cloridrato de 2-[ [l** [2-(4-f luorofeniltio)etil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 706 na Tabela 1) a) 2- [ 11-[2 (4-Fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona 4-Fluorobenzenetiol (0,50 mL, 4,69 mmol) e 2-bromoetanol (0,345 mLr 4,87 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (12 mL) . A solução foi adicionada com 1 N de solução aquosa de hidróxido de sódio (4,8 mL, 4,8 mmol) e aquecida a 80 °C durante 80 minutos com agitação. A mistura de reacção foi diluída com um solvente misturado de acetato de etilo-hexano, e lavada com solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, água, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 2-(4-fluorofeniltio)etanol como um produto bruto. Usando o produto resultante, o etanossulfonato de 2-(4-fluorofeniltio)etanol foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (rendimento: 64 %). ^-RMN (CDClsl : 7,84 (1H, d, J = 7,5), 7,40-7,55 (3H, m) , 7,31-7,39 (2H, m), 6,98 (2H, t, J = 8,9), 4,39 (2H, s), 3,49 (2H, d, J = 7,2), 2, 95-3,02 (2H, m) , 2, 85-2, 94 (2H, m) , 2,54-2,61 (2H, m) , 1, 94-2,04 (2H, m) , 1,5-1,8 (3H, m), 1,2-1,4 (2H, m) f) Cisri-dcato de 2™ [ [1-í4-fXuobdf1)
Usando o composto obtido no Exemplo 107a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 86 I).,
Ponto de fusão: 185-192 1H-RMN (DMSO-dg) : 10,55 (1H, brs, HC1) , 7,68 (1H, d, J = 7,5), 7,59-7,62 (2H, m), 7, 46-7,52 (3H, m) , 7,18-7,25 (2H, m), 4,50 (2H, S), 3,1-3,7 (8H, m) , 2,7-2,9 (2H, m), 1,7-2,0 (3H, m), 1,4-1,6 (2H, m)
Exemplo 108: Cloridrato de 2-[ [1~[3- (4-fluorofeniltio)propil] píperÍdin-4-il]métil]isoindolin-l-ona (Composto 711 na Tabela 1) 4-Fluorobenzenetlol (788 mg, 6,15 mmol) e 3-bromopropanol (0,535 mL, 6,16 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL). A solução foi adicionada com 1 N de solução aquosa do hidróxido de sódio (6,2 ml, 6,2 mmol) e aquecida a 80 *0 durante 3 horas com agitação. A mistura de reacção foi diluída com um solvente misturado de acetato de etilo-hexano e lavada com a solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, água, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (acetato de etilo-hexano) para se obter o composto de título como um óleo sem cor (592 mg, rendimento: 52 %). 1H-RMN (CDClj; : 7,33-7,39 (2H, m) , 6, 97-7,03 (2H, m) , 3,77 (2H, t, J = 6,0), 2,99 (2H, t, J = 7,3), 1,80-1,91 (2H, m), 1,49 (1H, brs, OH) b) 2-11 I4-FladrafanÍltÍo| propl! J piperidiB-l-illssatil] Ípo- indolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 108a, o metanossulfonato de 3-(4—fluorofeniltio)propanol foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26a. Usando o produto resultante, o composto de título foi obtido como um sólido amarelo pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 26b (rendimento: 86 %) . 1H-RMN (CDClp : 7,85 (1H, d, J = 7,5), 7,41-7,55 (3H, m) , 7,30-7,37 (2H, m) , 6,98 (2H, t, J = 8,61, 4*48 (¾ e}* 3,40 (2Hf ât J -7,3), 2,83-2,92 (4H, m), 2,41 (2H, t, j = 1,82-1,93 Í21p m) , 1,5-1,8 (5H, m), 1,2-1,4 (2H, m) c) Cloridrato de 2- i )1- [3- H-flaorofen.iltio) psopiilpip-sti&ib-4-11]
Usando o composto obtido no Exemplo 108b, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 52 %).
Ponto de fusão: 162-164 °C 1H-RMN (DMSO-ds) : 9,8-10,6 (1H, brs, HC1) , 7,68 (1H, d, J = 7,5), 7,60-7,62 (2H, m), 7,42-7,52 (3H, m) , 7,17-7,24 (2H, m), 4,50 (2H, s), 2,9-3,7 (8H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 1,8-2,0 (3H, m) , 1,6-1,8 (2H, m) , 1,4-1,6 (2H, m)
Exemplo 109: Fumarato de 2-([1-[2-(feniltio)etil]piperidin-4-il] metil]isoindolin-l-ona (Composto 726 na Tabela 1)
Usando tiofenol, 2-[ [1-[2-(feniltio)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 107a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 62 %) .
Ponto de fusão: 188-192 °C 'H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5}, 7,55-7,60 (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m) , 7,27-7,35 (4H, m) , 7,14-7,20 (1H, m) , 6,60 (2H, s, ácido fumárico) , 4,47 (2H, s), 3,40 (2H, d, J = 7,2), 3,06-3,18 (2H, m) , 2,88-2,95 (2H, m), 2,5-2,6 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, 1,5-1,6 (2H, m) , 11-13 (2H, m)
Exemplo 110: Fumarato de 2-[[1-[2-(2-metoxífeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 731 na Tabela 1)
Usando 2-metoxibenzenotiol, 2-[ [l-· [2-(2-metoxifeniltio)etil] piperidin-4"il]metil]isoindolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 107a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 53 %).
Ponto de fusão: 166-169 Ή-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7,55-7,60 (2H, m), 7,45- 7.52 (1H, m), 7,14-7,25 (2H, m), 6, 90-6,99 (2H, m), 6,60 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,3), 2,99-3,06 (2H, m), 2,91-2,98 (2H, m), 2,55-2, 64 (2H, m), 2,01-2,11 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1-13 (2H, m)
Exemplo 111: Fumarato de 2-[[1»[2-(3-metoxifeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 736 na Tabela 1)
Usando 3-metoxibenzenotiol, 2-[ [1-- [2- (3-metoxifeniltio)etil] -piperidin-4-il]raetil]isoindolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 107a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 40 %).
Ponto de fusão: 156-159 "C 1H“RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,4), 7,56-7,61 (2H, m), 7,45- 7.52 (1H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,9), 6,84-6,91 (2H, m), 6,71-6,7.7 (1H, m) 6,61 (2H, s, ácido fumárico) , 4,48 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,4Q (2H, d, J = 7,3), 3,07-3,15 (2H, m), 2,90-2,97 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 2,02-2, 09 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 112: Fumarato de 2-[ P>[2- (2-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 716 na Tabela 1)
Usando 2-fluorobenzenotiol, 2-[[X~[2-(2-fluorofeniitio)etil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 107a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 46 %) .
Ponto de fusão: 187-189 SC 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,2), 7,5S~7>-g$ (2H, m) , 7,41- 7.52 (2H, m), 7,14-7,28 (3H, m), 6,61 (2H, s, ácido fumárico), 4,47 (2H, s), 3,39 (2H, d, J = 7,2), 3,05-3,13 (2H, m), 2,86-2,92 (2H, m) , 2,54-2, 63 (2H, m) , 1,9-2,1 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m) , 1, 5-1,6 (2H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 113: Fumarato de 2-[[1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 721 na Tabela 1)
Usando 3-fluorobenzenotiol, 2-[[1-[2-(3-fluorofeniltio)etil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 107a. Usando o produto resultante, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (rendimento: 48 %).
Ponto de fusão: 194-198 (DMSO-dç) : 7,67 (1H, d, J = 7,4), 7,55-7,61 (2H, m), 7,45-7,45-7,52 (1H, m) , 7,28-7,36 (1H, m) , 7,11-7,22 (2H, m), 6,94-7,02 (1H, m), 6,60 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,40 (2H, d, J = 7,2), 3,12-3,19 (2H, m) , 2,90-2,96 (2H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 1, 97-2,08 (2H, m) , 1,5-1,.8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1-13 (2H, m)
Exemplo 114: Fumarato de 2-[[1-(2-fenoxietil)píperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona (Composto 611 na Tabela 1) 2-Fenoxietanol (500 mg, 3,62 mmòl) foi dissolvido em diclorometano (7 mL), e a solução foi adicionada com o cloreto de p-toluenossulfonilo (690 mg, 3,62 mmol) e trietilamina (0,51 mL, 3,62 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano e lavada com a água, e seca sobre sulfato de magnésio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo (1,08 g, rendimento: quantitativo). JCDC1*) : 7,83 (2Η, d, J = 1,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28-7,23 (2H, m) , 6, 98-6, 93 (1H, m) , 6,78 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,8 Hz}, 4,14 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,44 (3H, s). h) 2“ 1.11~ í 2 1} pi ridi&~4 ”:i.1Jí 111®dimfed.l.n~ 1 O composto obtido no Exemplo 114a (547 mg, 1,87 mmol) foi dissolvido em dimetilformairtida (3 mL), e a solução foi adicionada com o composto obtido no Exemplo Id (500 mg, 1,87 mmol) e carbonato de potássio (517 mg, 3,74 mmol) e depois aquecida a 60 °C durante 7 horas com agitação. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer, e depois adicionada com a água (10 mL) e extraída com o acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso e lavado em éter de dietilo-hexano, e reunido por filtração para se obter o composto de título como um produto bruto (171 mg). O produto foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) Fumarato de 2“f 11- f 2-fm&sdsfi'li; pipP:fi:din™4Mi]Kistil] isoimiGl 1-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 114b (170 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (170 mg, rendimento: 19 %, 2 passos).
Ponto de fusão: 178-181 °C (DMSO-de) : 7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,51-7,47 (1H, m), 6,95-6,90 (3H, m) , 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,11 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3,42 (2H, brd, J = 10,2 Hz), 2,85 (2Η, brt, J = 5,4 Hz), 2,23 (2H, brdd, J = 11,3, 11,3 Hz), 1,80-1,75 (1H, m), 1,61 (2H, brd, J = 12,9 Hz), 1,28 (2H, brdd, J = 23,0, 10,2 Hz).
Exemplo 115: Fumarato de 2-[[1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperídin-4-iljmetil]isoindolin-l-ona (Composto 626 na Tabela 1) a) l-Bromo-2-(4-clorofenoxi)etano 4-Clorofenol (500 mg, 3,89 mg), 2-bromoetanol (0,28 mL, 3,89 mmol), trifenilfosfina (1,02 g, 3,89 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (8 mL) . A solução foi adicionada gota a gota com di-isopropilâzodicarboxilato (0,84 mL, 3,89 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente da mistura de reacção foi evaporado, e depois os sólidos foram precipitados usando éter de dietilo-hexano e removidos por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto de titulo como um produto bruto (1,18 g) . O produto bruto foi usado para a reacção seguinte sem purificação. b) 2-[[1~[2-(4-Clorofenoxi)etíl]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona O composto obtido no Exemplo 115a (500 mg) foi dissolvido em dimetilformamida (2 mL) . A solução foi adicionada com o composto obtido no Exemplo ld (440 mg, 1,65 mmol), carbonato de potássio (456 mg, 3,30 mmol), e iodeto de sódio (247 mg, 1,65 mmol), e a mistura foi aquecida a 60 &C durante 17 horas com agitação. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer, e depois diluída com o acetato de etilo. A mistura foi lavada com a água e a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de titulo como um sólido castanho pálido (273 mg, 18 %, 2 passos). mmm t 7,85 (ÍH, d, J = 7,4 Hz), 7,56-7,42 (3H, m), 7) 23- 7,19 (2H, m), 6,84-5,80 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,51 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,98 (2H, brd, J = 11,8 Hz), 2,77 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,10 (2H, ddd, J = 2,3, 6 11,6 Hz), 1,84- 1,68 (3H, m), 1,45-1,40 (2H, m)
c) Fumarato de 2-1 (4~ciú£à-MmÊàí étitJ isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 115b (270 mg, 0,70 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 35c (272 mg, rendimento: 78 %).
Ponto de fusão: 189-192 cC 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J ^ 7,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 1,4 Hz), 7,58-7,46 (1H, m) , 7,31 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 6,97 (2H, dd, J - 6,7, 2,1 Hz), 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,17 (2H, dd, J = 10,7, 10,7 Hz), 1,79 (1H, m), 1,60 (2H, brd, J = 12,4 Hz), 1,33-1,21 (2H, m).
Exemplo 116: Fumarato de 2-[ [2-(2-metoxifenoxi)etil]piperidin-4- il]metil)isoindolin-l-ona (Composto 631 na Tabela 1) ^) I'··Et 2r i i
Usando 2-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 115a (551 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2-[(I-[2-(2-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1- ona
Usando o composto obtido no Exemplo 116a (551 mg), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 115b (119 mg, rendimento: 21 %, 2 passos). 1H-RiyiN (CDCls) : 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,56-7,42 (3H, m) , 6,92-6,87 (4H, m), 4,41 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,15-2,07 (2H, m), 1,87-1,69 (3H, m), 1,51-1,37 (2H, m) . c) Fumàrato de 2-[[1-[2-(2-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 116b (119 mg, 0,32 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 36c (108 mg, rendimento: 69 %).
Ponto de fusão: 188-191 °C 1H-RMN (DMSO-de) : 7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,59-7,50 (3H, m) , 7,00-6, 84 (4H, m) , 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,74 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,05 (2H, brd, J = 11,1 Hz), 2,83 (2H, brs), 2,22 (2H, brdd, J = 11,0, 11,0 Hz), 1,78- 1,77 (1Η, m) , 1,62 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 1,28 (2H, brdd, J = 21,8, 11,4 Hz).
Exemplo 117: Fumarato de 2-[[1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 616 na Tabela 1) a) l-Bromo-2-(2-fluorofenoxi)etano
Usando 2-fluorofenol (168 mg, 1,5 mrtiol), o composto de título foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (418 mg). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) i"· 11[2- 12 - Pi n ou: ò Sèn òx' i) «t l.i | p ipex idi«-4-11 ] t idJ i so-i ndolia -1 " ona
Usando o composto obtido no Exemplo 117a (418 mg), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b (240 mg, rendimento: 43 %, 2 passos) . 1H-RMN (CDC13) : 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,53-7,42 (3H, m) , 7,07-6,96 (4H, m), 4,41 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,13 (2H, ddd, J = 23,3, 6 11,6 Hz), 1,84-1,68 (3H, m), 1,49- 1,40 (2H, m). c) Fumarato de 2-[[1™[2-(2-fluorofenoxi)etíl]piperidín-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 117b (240 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma 154 reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (108 mg, rendimento: 78 %)
Ponto de fusão: 168-171 ";'C 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, brs), 7,50- 7.47 (1H, m), 7,22-7,11 (3H, m), 6,94-6,92 (1H, m), 6,60 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,1 Hz), 2,81 (2H, brdd, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,17 (2H, brdd, J = 10,7, 10,7 Hz), 1,76-1,73 (1Ή, m), 1,62 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 1,25 (2H, brdd, J = 22,4, 10,6 Hz).
Exemplo 118: Fumarato de 2-[[1-[2-(3-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona (Composto 621 na Tabela 1) a) l-Bromo-2-(3-fluorofenoxi) etano >,
Usando 3-fluorofenol (500 mg, 4,46 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (1,26 g). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. J -1 i 1- [2- p--F:liísrd:fé&o&ijrtil] pipsridixu:4-il jmxt.il|Ispindolin-1-· ona
Usando o composto obtido no Exemplo 118a (1,26 g), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b ('823 mg, rendimento: 50 %, 2 passos) . Ή-ΚΜΝ : 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,53-7,42 (3H, m), 7,21- 7,16 (1H, m), 6,69-6,59 (3H, m), 4,41 (2H, s), 4,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 2,78 (2Η, t, J = 6,0 Hz), 2,11 (2H, ddd, J = 2,5, 6 11,6 Hz), 1,82- 1,68 (3H, m), 1,49-1,40 (2H, m). c) Fumarato de 2-[[l·[2-(3—fluorofenoxi)etil]piperidin-4-iljmetil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 118b (823 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (720 mg, rendimento: 67 %.)
Ponto de fusão: 193-194 "C 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7, 4 Hz), 7,60-7,58 (2H, m) , 7,51-7,48 (1H, m), 7,34-7,31 (1H, m), 6,84-6,75 (3H, m), 6,59 (2H, S), 4,43: (2H, s), 4,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,02 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,81 (2H, brdd, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,19 (2H, brdd, J = 10,5, 10,5 Hz), 1,79-1,74 (1H, m), 1,61 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 1,32-1,20 (2H, m).
Exemplo 119: Fumarato de 2-[[1“[2-(4-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 656 na Tabela 1) a) l-Bromo-2-(4-metilfenoxi)etano
Usando 4-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), o composto de título foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 115a (458 mg) . O produto bruto foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2- [ [1····· [2™ (4-Metilfenoxi) etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 119a (458 mg), o composto de título foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b (210 mg, rendimento: 38 %, 2 passos) . 1H-RMN (CDC13) : 7,84 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,55-7,42 (3H, m) , 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,81-6,77 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,50 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,27 (3H, s) , 2,10 (2H, ddd, J = 2,3, 11,6, 11,6 Hz), 1,84-1,.70 (3H, m) , 1, 49-1,40 (2H, m) . c) Fumarato de 2-[ [1,-[2-(4-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] 1soindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 119b (210 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (220 mg, rendimento: 79 I) *
Ponto de fusão: 183-185 °C 1H-RMN (DMSO-d6} : 7,67 (1H, d, J - 7,6 Hz), 7,62-7,5¾ (2H, m) , 7,52-7,45 (1H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 2,78 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,22-2,09 (5H, m) , 1,79-1,73 (1H, m), 1,61 (2H, brd, J = 13,3 Hz), 1,26 (2H, brdd, J = 21,4, 11,4 Hz).
Exemplo 120: Fumarato de 2-[ [1··· [2-(3-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 636 na Tabela 1) a| 1-Bromo-2 ·· {3-motôxifonori. > otano
Usando 4-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (953 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2- [ [!“· [2- (3-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-
Usando o composto obtido no Exemplo 120a (953 mg) , o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b (192 mg, rendimento: 34 %, 2 passos) . Ή-RMN (CDClij : 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,55-7,42 (3H, m) , 7,16 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 6,51-6,46 (3H, m), 4,41 (2H, s) , 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,16-2,08 (2H, m), 1,83-1, 68 (3H, m), 1,50-1,41 (2H, m) . c) Fumarato de 2-[ [1- [2-(3-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 120b (190 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (200 mg, rendimento: 81 %)
Ponto de fusão: 173-174 SC Ή-ΡΜΝ (DMSO-d6) : 7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7, 62-7,58 (2H, m) , 7.52- 7,45 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 6,59 (2H, s), 6.53- 6,49 (3H, m) , 4,48 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,72 (3H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, brd, J = 11,2 Hz), 2,82 (2H, brs), 2,21 (2H, brdd, J = 11,4, 11,4 Hz), 1,78-1,77 (1H, m), 1,62 (2H, brd, J = 12,5 Hz), 1,28 (2H, brdd, J = 22,0, 11,0 Hz).
Exemplo 121: Fumarato de 2-[[1-[2-(3-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 651 na Tabela 1) a) l-Bromo2-(3-metilfenoxi)etano
Usando 3-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), o composto de título foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 115a (410 mg). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2- (| [ I * {3*11® ti1 } tt 11 j piptr idin- 4 1 j ma ti 1 J iat - ona
Usando o composto obtido no Exemplo 121a (410 mg), o composto de título foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b 213 mg (rendimento: 39 %, 2 passos). 1H-RMN (CDC13) : 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,55-7,42 3H, m) , 7,14 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 6,76-6,69 (3H, m), 4,40 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,79 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,31 (3H, s), 2,12 (2H, brdd, J = 10,5, 10,5 Hz), 1,82-1,69 (3H, m), 1,49-1,26 (2H, m). c) Fumarato de 2-[[1- [2-(3-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 121b (210 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacçao semelhante àquela do Exemplo 36c (252 mg, rendimento: 91 %) .
Ponto de fusão: 202-203 *C ΧΗ-1 RMN (DMSO-d6) : 7,67 (1H, d, J = 7,4 Hz) , 7,59- -7,58 (2H, m) , ·,» -y\ §-7, 45 (1H, m) , 7,15 (1H, dd, J = 7,8 , 7,8 Hz) , 6,75- &*· ?? V S>\t * * (3H, m), 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,09 i/R, t, j S:"./ , ? · Λ ·Α· (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,04 (2H, brd, J = 11,3 Hz), 2 !,83 ( !2H, t , J = = 5,0 Hz) , 2,26-2,19 (5H, m) , 1,78 (1H, brs), 1, 62 (2H, brd, J = 12,7
Hz), 1,28 (2H, brdd, J = 21,9, 10,7 Hz).
Exemplo 122: Fumarato de 2-[[I-[2-(4-metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-.l-ona (Composto 641 na Tabela 1)
Usando 4-metoxifenol (186 mg, 1,5 mmol), o composto de título foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (347 mg). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2-[[1"Í2"(4-Metoxifenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-1-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 122a (347 mg), o composto de título foi obtido como um óleo castanho por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b (274 mg, rendimento: 48 %, 2 passos) . ^-RMN (CDCI3) : 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,56-7,42 (3H, m), 6,82-6,78 (4H, m) , 4,41 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,76 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,11 (2H, ddd, J = 2,3, 6 11,6 Hz), 1,82-1,68 (3H, m), 1,51-1,41 (2H, m). c) Fumarato de 2- [ [1» [2- (4-metoxifenoxi)etil] piperidin-4-il]metil]
Usando o composto obtido no Exemplo 122b (270 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (232 mg, rendimento: 82 %)
Ponto de fusão: 165-168 °C 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,59-7,58 (2H, m), 7,52-7,45 (1H, m), 6,89-6,82 (4H, m), 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,04 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,03 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,21 (2H, brdd, J = 10,7, 10,7 Hz), 1,80-1,79 (1H, m), 1,61 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 1,33-1,18 ^ o·' ^ ,· m) m
Exemplo 123: Fumarato de 2-[ [!·"[2- (2-metilfenoxi)etil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 646 na Tabela 1) a) l-Bromo-2- (2-metilfenoxi)etano
Usando 2-metilfenol (162 mg, 1,5 mmol), o composto de título foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 115a (334 mg) . O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2-11 1-£2a 12-MistÍIf tooxi) «t ϋ-| j imimêéMmH·" ona
Usando o composto obtido no Exemplo 123a (334 mg) , o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 115b (485 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) Fumarato de 2-! f.l- [2- mét I1 ] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 123b (485 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 36c (89 mg, rendimento: 14 %, 3 passos) .
Ponto de fusão: 214-218 s'€ ^-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7, 59-7,58 (2H, m) , 7,52-7,45 (1H, m) , 7,16-7,11 (2H, m) , 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,82 ( H , dd, J = 7,5, 7,5 Hz)), 6,59 (2H, s), 4,48 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 2,85 (2H, brs), 2,23 (2H, brdd, J = 11,0, 11,0 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,77 (1H, brs), 1,61 (2H, brd, J = 12,3 Hz), 1,32-1,24 m* m).
Exemplo 124: Fumarato de 2-[ [1-- [2-(4-trífluorometílfenoxi) etil] piperidin-4”il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 661 na Tabela 1)
Usando 4-trifluorometilfenol (243 mg, 1,5 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (519 mg). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) 2-[[l«[2-(4-Trifluorometilfenoxi)etil]piperidín-4-il]metil]
Usando o composto obtido no Exemplo 124a (519 mg), o composto de título foi obtido por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 115b (150 mg, rendimento: 19 %, 2 passos). 1H-RMN (CDSltJ : 7,85 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,56-7,42 (5H, m) , 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,41 (2H, s), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, brd, J = 11,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,17-2,09 (2H, m), 1,85-1,63 (3H, m) , 1,50-1,38 (2H, m) . c) Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-
1.»»· Λ. Λ 1'ιι.Λ·' \:i lii «lí. ..} 'W-W W Ait ò ύ'ι!»ί\·· Α ·;Αήί· .'i\ V. y.nIV
Usando o composto obtido no Exemplo 124b (150 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 36c (171 mg, rendimento: 89 %)
Ponto de fusão: 198-199 °C ^-RMN (DMSO-dg) : 7,68-7,56 (5H, m) , 7,52-7,45 (1H, m) , 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,60 (2H, s) , 4,48 (2H, s) , 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,13 (2H, brdd, J = 11,7, 11,7 Hz), 1,79-1,72 (1H, m), 1,60 (2H, brd, J = 12,3 Hz), 1,38-1,18 (2H, m).
Exemplo 125: Fumarato de 2-[[1-[2-(4-trifluorometoxífenoxi)etil] piperidin-4-il]metíl]isoindolin-l-ona (Composto 666 na Tabela 1) a) l-Bromo-2-(4-trifluorometoxifenoxi)etano
Usando 4-trifluorometoxifenol (267 mg, 1,5 mmol), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 115a (598 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. hl t-l [i- isôi«áôlin-l··' ·ο;τ«
Usando o composto obtido no Exemplo 125a (598 mg), o composto de titulo foi obtido como um produto bruto por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 115b (589 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. c) Fumarato de 2-[[1~[2- (4-trifluorometilfenoxi)etil]piperidin-4-íljmetil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 125b (589 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 36c (304 mg, rendimento: 55 %, 3 passos).
Ponto de fusão: 181-183 °C -RMN (DMSO-df >) : 7,67 (1H, d, J = 7, 3 Hz), 7,59-7 ,58 (2H, m) , 7, 50-7,45 (1H, m), 7,28 (2H, d, j = 8 ,9 Hz), *00 (2H, m) , 60 (2H, S) , í, 48 (2H, s), 4 ,11 (2 H , t J = 5 ,7 Hz), 3,41 [2.1 i, d, J = 7,2 Hz ), 2, 98 (2H, brd, J = 11,7 Hz) , 2,78 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2, 18-2,09 (2H, m), 1,80-1,72 (1H, m) , 1 ,60 (2H m), X mf m) .
Exemplo 126: Fumarato de 2- [ [1- [2-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)etil] piperidin-4-il]metil]isoindolinl-ona (Composto 671 na Tabela 1)
Usando 3,4-metilenodioxifenol, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 115a e do Exemplo 36c (rendimento: 52 %).
Ponto de fusão: 220-232 ®C Ή-ΚΜΝ (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7,BS-7:í£Q (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4), 6,62 (1H, d, J = 2,4), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 6,36 (H, dd, J = 2,4, 8,4), 5,94 (2H, s), 4,48 (2H, s), 3,98-4,04 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 7,2), 2,94-3,01 (2H, m), 2,71-2,77 (2H, m) , 2,08-2,19 (2H, m), 1,6-1,8 <1H, m) , 1,5-1,6 (2H, m), 1-13 (2H, m)
Exemplo 127: Fumarato de 2-[ [1··· [2-(2,3-di-hidro-lH-inden-5- íloxi)etil]píperidín-4-il]metil]ísoindolin-l-ona (Composto 676 na
Tabela
Usando 5-indanol, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles de Exemplo 115a e do Exemplo 36c (rendimento: 22 %).
Ponto de fusão: 181-185 1H-RMN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,2), 7,55-7, 60 (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m) , 7,08 (1H, d, J = 8,4), 6,80 (1H, d, J = 2,1), 6,67 (1H, dd, J = 2,1, 8,4), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 4,49 (2H, s), 4,02-4,08 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 7,2), 2,96-3,03 (2H, m), 2,72-2,84 (6H, m), 2,12-2,22 (2H, m) , 1, 93-2, 04 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 11-13 (2H, m)
Exemplo 128: Fumarato de 2-[[1-[2-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-iloxi)etil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 681 na Tabela 1)
I
1SS
Usando 5, 6, 7, 8-tetxa-bidro-2-naphthol, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles de Exemplo 115a e do Exemplo 36c (rendimento: 19 %).
Ponto de fusão: 186-190 °C 1H-RHN (DMSO-dg) : 7,67 (1H, d, J = 7,2)., 7,55-7,60 (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1), 6,60-6,67 (2H, m), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 3,99-4,06 (2H, m), 3,41 (2H, d, J = 7,2), 2,95-3,02 (2H, m) , 2,72-2,79 (2H, m) , 2,60-2, 69 (4H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 1,55-1, 80 (7H, m), 1,1-1,3 (2H, m)
Exemplo 129: Fumarato de 2-[[1-[2- (5,6,7,8-tetra-hídronaftalen-1-iloxi)etil]piperidin-4-il]metil]ísoindolin-l-ona (Composto 686 na Tabela 1)
Usando 5,6,7,8-tetra-hídro-l-naftol, o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 115a e do Exemplo 36c (rendimento: 13 %).
Ponto de fusão: 196-203 °C ln~mm (DMSO-d6) : 7,67 (1H, d, J = 7,5), 7 60 (2H, m) , 7,45- 7.52 (1H, m), 6, 97-7,05 (1H, m) , 6,70 (1H, d, J = 8,1), 6,64 (1H, d, J = 7,5), 6,59 (2H, s, ácido fumárico), 4,48 (2H, s), 4,03-4,09 (2H, m), 3,41 <2H, d, J = 7,2), 2,98-3,05 (2H, m), 2,80-2,85 (2H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m) , 2,1-2,3 (2H, m), 1,5-1,8 (7H, m), 1-13 (2H, m)
Exemplo 137: Cloridrato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] ] -3-, 4:quiddXIn.-1 (Composto 761 na Tabela 1) a) 4-(4-Metilbenzenossulfoniloximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo 4-HÍdroximetilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (preparado por referência ao pedido de patente japonesa não examinada No. 11-217377, 12,12 g, 56,30 mmol) foi dissolvido em diclorometano (26 mL), e a solução foi adicionada com o cloreto de p- toluenossulfonilo (10,73 g, 56,30 mmol) e a trietilamina (8,63 mmol, 61,9 mmol) a temperatura ambiente, e depois agitada a mesma temperatura durante 5 horas. A mistura de reacção foi diluída com o diclorometano (100 mL) e lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de hexano (100 ml) para se obter o composto de título como um sólido sem cor (14,13 g, rendimento: 85 %). 1H-RMN (CDCls) : 7,78 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,09 (2H, brs), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,65 (2H, brdd, J = 12,5, 12,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1, 87-1,79 (1H, m), 1, 65-1,62 (2H, m) , 1,44 (9H, s), 1,17-1,03 (2H, m). <:·; .3o b) 4- [3r4-Dí '4u.tí carboxilato de terc-butilo 0 composto obtido no Exemplo 137a (1,0 g, 2,71 mmol), o carbonato de potássio (375 mg, 2,71 mmol), e a 3,4-di-hidroisoquínolina (399 mg, 2,71 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (9 mL) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 13 horas com agitação. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer, e depois diluída com o acetato de etilo e lavada com a água, e depois seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de título como um óleo sem cor (948 mg, rendimento: quantitativo). 1H-RMN (CDCI3) : 7,20-7,07 (3H, m) , 7,02-7,00 (1H, m) , 4,11 (2H, brs), 3,60 <2H, s), 2,91-2,87 (2H, m), 2,76-2,68 (4H, m), 2,35 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,80-1,68 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,18-1,09 (2H, m) $7 I-1 7li) -il jmetil 1 carboxilato de terc-butilo O composto obtido no Exemplo 137b (488 mg, 1,48 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e a solução foi adicionada com 0 permanganato de potássio (702 mg, 4,44 mmol) e 0 cloreto de trietilbenzilamónio (337 mg, 1,48 mmol) e aquecida sob refluxo durante 5,5 horas. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer, e depois adicionada com a solução aquosa saturada de hidrosulfito de sódio (15 mL) e agitada durante 20 minutos. A mistura de reacção foi extraída com diclorometano, e lavada com a água e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (metanol-diclorometano) para se obter o composto de título como um óleo sem cor (281 mg, rendimento: 55 %). 1H-RMN (CDCI3) : 8,07 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,45-7,32 (2H, m), 7,19-7,17 (1H, m), 4,10 (2H, brs), 3,57 (2H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,00 (2H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,02 (2H, brs), 2,69 (2H, brdd, J = 2 1 , 12,1 Hz), 1,96-1,90 (1H, m)., 1,72-1, 62 (2H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,31-1,18 (2H, m) d) Cloridrato de 2- | -3ilí-l-" (2H)-ona
Usando o produto bruto obtido no Exemplo 137c (281 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (232 mg, rendimento: quantitativo). m| Ι~Ι1'Ι·“£2- (“f-PKoetiijpip§ridiS'”4Kâl!metil1“3;f i»-l- flEf
Usando o composto obtido no Exemplo 137d (230 mg, 0,82 mmol), o composto de titulo foi obtido como um óleo castanho por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (110 mg, rendimento: 35 %) . 1H-RMN (CDCW : 8,10-8,05 (3H, m), 7,43-7,33 (2H, m) , 7,19-7,09 (3H, m), 3,73 (2H, s), 3,57 (2H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 3,45 (2H, d, J 7,2 Hz), 3,01-2,95 (4H, m) , 2,15 (2H, ddd, J = 1,1, 115 11,5 Hz), 1,83-1,44 (5H, m). f) Cloridrato de 2-[Γ1™[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il] metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-l(2H)-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 137e (110 mg, 0,29 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (80 mg, rendimento: ββ %).
Ponto de fusão: 151-156 1H-RMN (DMSO-dg) : 10,02 (1H, brs), 8,19-8,06 (2H, m) , 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,51-7,45 (3H, m), 7,38-7,29 (2H, m), 5,11-5,04 (2H, m), 3, 60-3, 53 (4H, m), 3,44-3,37 (2H, m) , 3,07-2, 98 (4H, m), 1,99-1,07 (5H, m).
Exemplo 138: Fumarato de 2-[[I“[ (E)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxi- imínoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (isómero E de Composto 741 na Tabela 1) a) 2-[ [ (E)-2-(4-Fluorofenil)-2-metoxi-iminoetil]piperidin-4-il] fluí metil] isoindolin-l-ona e 2- [ [1-7-2:· iminoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo le e o cloridrato de metoxilamina, os compostos de título foram obtidos por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 18a. 2"»I I1 "· | f!) “2·" | j metil]isoindolin-l-ona (rendimento: 30%) 1H-RMN (CDClsJ : 6 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H), 3,46 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,82 (br d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 10 Hz, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,30 (m, 2H). metil]isoindolin-l-ona (rendimento: 6%) %-»ÉS JCDCis) : 6 7,84 (d, J = Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3,48 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,91 (br d, J - 11,6 Hz, 2H), 2,01 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H) , 1.62 (m, 2H), 1,33 (m, 2H) . b) Fumarato de 2-[[1-[(E)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxi-iminoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 138a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 40f (rendimento: 66 %).
Ponto de fusão: 176 Ή-RMN (DMSO-ds) : β 7,79 (m, 2H) , 7,65 (d, j = 7,5 Hz, 1H) , 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,21 (m, 21}, 6,63 (s, 4,45 {s, M) f 3,88 (s, 3H), 3,59 {s, 2H), 3,35 (d, j = 7,3 Hz, CH}, 2,76 (br d, j = 11,5 Hz, 2H), 1,99 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1,69 (m, 1H1, 1,51 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,08 (m, 2H).
Exemplo 139: Fumarato de 2-[((Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxi-iminoetil]piperidin-4-il]metil]-isoíndolin-l-ona (isómero Z de Composto 741 na Tabela 1)
Usando o composto obtido no Exemplo 138a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 40f (rendimento: 91 %).
Ponto de fusão: 164 **£ Ή-RMN (DMSO-dg) : 6 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,55-7,62 (m, 4H), 7,47 (m, 1H), 7,23 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H}, 4,49 (s, 2H),
3,75 (s, 3H), 3,35 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,80 (br d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,93 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,52 (br d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,07 (m, 2H).
Exemplo 140: 1/4 de Fumarato de 2-[[1™[(E)-2-(4-fluorofenil)-2- 1 iárnsasoit i 1 ] pipdi ridia- 11. ] nêt il 1 i sMsáãlí (isómero E de Composto 746 na Tabela 1) ai 2- [ [!·« [ (E)-2- (4-Fluorofenil)-2-metoxicarbonil-hidrazonoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 1 e o hidrazinocarboxilato de metilo, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 18a (rendimento: 46 %) Ή-RMN ÍCDSfe] : 6 11,95 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,43-7,55 (m, 3H), 7,03 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,08 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,76 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,44 (¾ 2H). 2“ [ [1- HZ) sM.3,1 ] piperidin-4-il]metil]isoindolín-l-ona (rendimento: 15%) *iHa» icmiú: 6 7,84 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4,38 (s, 2H), 3,78 (br s, 3H) , 3,47 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,36 (s, 2H), 2,85 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2,06 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1,72 (m, 1H) , 1,61 (m, 2H), 1,28 (m, 2H) . b) 1/4 de Fumarato de -11] Mtill í
Usando o composto obtido no Exemplo 140a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 40f (rendimento: 76 %}.
Ponto de fusão: 154 "C Ή-RMN (DMSO-ds): 6 12,08 (br s, 1H), 7,75 (m, 2H) , 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 7,22 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,63 (s, 0,5H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,08 (br t, J = 11 Hz, 2H}, 1,77 (m, 1H), 1,64 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1,18 (m, 2H).
Exemplo 141: Fumarato de 2-[[X«[ (Z)-2-(4-fluorofenil)-2-metoxi- (isómero Z de Composto 746 na Tabela 1)
Usando o composto obtido no Exemplo 140a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 40 (rendimento: 73 %).
Ponto de fusão: 153 °C 1H- -RMN ( DMSO-de) : 6 9,39 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7,58 (m , 2H), 7,48 (m, 1H), 7,38 (m, 2H) , 7,27 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6, 62 (s , 2H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,32 (s , 2H), 2,80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 1,98 (m, 2H) , 1,70 (m, 1H) , 1, 52 (m, 2H), 1,07 (m, 2H) . 2- [1-[ (E)-2-(4-fluorofenil)-2-acetil- (isómero E u*
Exemplo 142: Fumarato de bidrâ£e:no;"íi il ] pipsrid:in.~4-~i( Composto 751 na Tabela 1) a) 2-[[1-[(E)-2-(4-Fluorofeníl)-2-acetil-hidrazonoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo le e hidrazida acética, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 18a (rendimento: 64 %). 1H-EMN (CDC13): 6 11,98 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,24-7,54 (m, 3H) , 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,63 (s, 2H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,91 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,76 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1,47 (m, 2H). b) Fumarato de 2-[[1-((E)-2—(4-fluorofenil)-2-acetil-hidrazonoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 142a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 40f (rendimento: 75 ^ .
Ponto de fusão: 168-170 ®€ 1H-RMN (DMSO-d6) : 6 12,06 (s, 1H) , 7,80 (m, 2H) , 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,23 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,83 (br d, J = 11
Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H), 2,08 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1,76 (m, 1H) , 1,64 (br d, J - 12 Hz, 2H), 1,19 (m, 2H).
Exemplo 143: Fumarato de 2- [ [;!- [ (Z) -2-(4-fluorofenil)-2- acetil-hidrazonoetil] piperidin-4-il]metil] isoindolin-1-on.a (isómero Z de Composto 751 na Tabela 1) M4- Í2-Cioro···::.··· (4-iludmfsnij. 2-Cloro-4'-fluoroacetofenona (1,00 g, 5,79 mmol) e hidrazido acético (0,472 g, 6,37 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reacção foi concentrada, e depois o sólido residual foi suspenso e lavado em hexano. O sólido resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica (diclorometano/acetato de etilo) para se obter o composto de titulo (rendimento: 94 %) . 1H-RMN CCDCIs) : 6 9,19 (br s, 1H) , 7,75 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) . b) 2--1(1 - f (K) -2“14“FluorafpipáridlBl-1.1 ! iidibdolin-·
Usando o composto obtido no Exemplo 143a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf e depois por purificação utilizando a cromatografia de gel de sílica (diclorometano/metanol) (rendimento: 53 %). 1H-RMN ÍCDCIsJ : 6 8,29 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,42-7,54 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,90 (br d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,78 (rrt, 1H) f 1,65 (m, ifih 1,34 (m, 2H) . c) Fumarato de 2-[ [ (Z)-2- (4-fluorofenil)-2-acetil-hídrazonoetil] piperidin-4-il)metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 143b, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 40f (rendimento: 63 %) .
Ponto de fusão: 157 !ϊ€ 1H-RMN (DMSO-de) : 6 9,34-9, 92 (m, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,40-7,57 (m, 3H), 7,31 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,35-3,40 (m, 4H), 2,83 (m, 2H), 1,82-2,15 (m, 5H), 1,71 <m, 1H), 1,53 (m, 2H) , 1,08 (m, 2H)·.
Exemplo 144: Fumarato de ;e,Z)-2-[[i"[2-(4-fluorofenil)-2- 756 na Tabela 1 O composto obtido no Exemplo 1 (581 mg, 1,59 inmol) e cloridrato de benziloxiamina (568 mg, 3,56 mmol) foram dissolvidos em um solvente misturado de piridina (12 mL) e etanol (12 mL), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo e lavada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter (benziloxi)iminoetil]piperidin-4-il]metil) isoindolin-l-ona como um produto bruto. Usando o produto resultante, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 36c (255 mg, rendimento: 27 %).
Ponto de fusão: 151-155 S'C 1H-RMN (DMSO-de) : 13H, m) , 6,63 (2H, s, ácido fumárico) , 5,17 (0,8H, s), 5,07 (1,2H, s), 4,45 (2H, s), 3,63 (0,8H, s), 3,2-3,4 (3,2H, m) , 2,70-2, 80 (2H, m), 1, 86-2,03 (2H, m) , 1,6-1,8 (1H, m), 1,4-1,5 (2H, m) , 0,9-1,1 (2H, m)
Exemplo 145: Cloridrato de 2-[[1[(E)-3-fenilpro-2-peníl]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (isómero E de Composto 364 na Tabela 1) , a) 2—[[1[(E)-3-fenílpro-2-penil]piperidin-4-il]jnetil]isoindolin-l-ona 0 composto obtido no Exemplo le (500 mg, 1,87 mmol) e 3-bromo-l-fenil-l-propeno (369 mg, 1,87 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (6 mL), e a solução foi adicionada com o carbonato de potássio (516 mg, 3,74 mmol) e agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi adicionada com a água (20 mL) e o precipitado sólido foi reunido por filtração para se obter o composto de titulo como um sólido sem cor (402 mg, rendimento: 62 %). 1H-RMN (CDCls) : 7,85 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,83-7,22 (8H, m) , 6,50 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,28 (1H, dt, J - 15,8, 6,7 Hz), 4,41 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,7 Hz), 2,98 (2H, brd, J = 11,0 Hz), 1,97 (2H, dd, J = 11,4 Hz), 1,86-1, 69 (3H, m), 1,42 (2H, ddd, J = 24,5, 12,5, 2,9 Hz). b) Cloridrato de 2-[ [I[(E)-3-fenilpro-2-penil]piperidin-4-il]metil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 145a, o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (197 mg, rendimento: 45 %).
Ponto de fusão: 212-215 *C 1H-RMN (DMSO-de) : 10,8 (1H, m) , 7,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,53-7,46 (3H, m), 7,41-7,30 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,43 (1H, dt, J = 15,9, 7,6 Hz), 4,51 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,44 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,35 (2H, s), 2,90-2,87 (2H, m), 1,99 (1H, brs), 1,81 (2H, brd, J = 13,5 Hz), 1,57 (2H, brdd, J = 15,2, 11,6 Hz).
Exemplo 154: Cloridrato de 5-fluoro-2-[[I-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetí1)piperidin-4-il]-metil]isoíndolin-l-ona (Composto 9 na
Tabela 1) a) Éster de etilo de ácido 4-fluoro-2-metilbenzóico 0 magnésio (0,644 g, 26.,5 mmol) foi adicionado com THF (4 mL) e uma pequena quantidade de iodo. Depois da mistura ter sido agitada, a mistura foi adicionada gota a gota com uma solução de l-bromo-4-fluoro-2-metilbenzeno (5,00 g, 26,5 mmol) em THF (50 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, e depois arrefecida a -78 °C e adicionada gota a gota com uma solução de cloroformato de etilo (3,80 rciL, 39,8 mmol) em THF (40 mL) . A mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com o éter e lavada com a água, a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. 0 agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, e a substância oleosa resultante foi purificada através de cromatografia de coluna de gel de silica (hexano/éter)' para se obter o composto de titulo (3,65 g, rendimento: 76 %). Ή-ΕΜΝ (CDC13): 6 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H}, 2,61 (s, 3H) , 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,89-6.95 (m, 2H), 7,95 (m, 1H) . b) í~ 1 -e*clá aisds 1 i:ú-2 ·· 1 tidiní?:·-1 ~ c&rbóxi o de terc-butilo
Usando o composto obtido no Exemplo 154a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplos lb e 1c (rendimento: 57 %). Ή-RMN (CDC13) : 6 1,25 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,64 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H), 2,69 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 4,39 (s, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 5,0, 8,3 Hz, 1H) . c) Cloridrato de 5-Fluoro-2-(piperidin-4-ilmetil)isoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 154b, 0 composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo ld (rendimento: 91 %). 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 1,36 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 2,00 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,78 (br s, 1H) . d) S-FIuoro-l-- [ 11--12-
Usando o composto obtido no Exemplo 154c, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo le (rendimento: 85 %) . 1H-RMN (CDCI3) : 6 1,47 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,81 (m, 1H) , 2,15 (m, 2H), 2,96 (m, 2H) , 3,49 (d, J = 7,2 Hz, 2H}, 3,72 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,81 (dd, J = 5,0, 8,3 Hz, 1H), 8,07 (m, 2H). e) Cloridrato de 5-fluoro-2-[[1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 154d, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 90 %).
Ponto de fusão: 209-216 ^-RMN (DMSO-dg) : 6 1, 58-1, 86 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H), 3,04 (m, 2H) , 3,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,53 (s, 2H) , 5,04-5,10 (m, 2H} , 7,33 (m, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,73 (dd, J = 5,2, 8,3 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 2H), 9,96 (br s, 1H).
Exemplo 155: Cloridrato de 6-metiloxi-2-[|1“[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona (Composto 18 na Tabela 1) a) Ést'er de metilo de ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico
Usando o ácido 3-hidroxi-2-metilbenzóico, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 3a (rendimento: 97 %) . 1H-RMN (CDC13) : 6 2,46 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H). b) Éster de metilo de ácido 3-(terc-butilo-dimetil-silaniloxi)-2-metilbenzóico 0 composto obtido no Exemplo 155a (4,99 g, 30,0 itimol) foi dissolvido em DMF (26 mL) , e depois a solução foi adicionada com terc-butildimetilclorossilano (5,43 g, 36,0 mmol) e imidazole (5,11 g, 75,0 iranol) e agitada à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi adicionada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída quatro vezes com hexano, e depois a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio. O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, a substância oleosa resultante foi purificada através de cromatografia de coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etilo) para se obter o composto de título 08,24 g, rendimento: 93 %). 1H-RMN (CDC13) : 6 0,21 (s, 6H) , 1,02 (s, 9H) , 2,41 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8, 4 Hz, 1H). 2-·.;:. I*:*? i 11 pi por
Usando o composto obtido no Exemplo 155b, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplo lb e lc (rendimento: 71 %) .
ViJ® JCBC1»! : 6 0,25 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 1,26 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 1,95 (m, XH), 2,70 (m, 2H), 3,49 (m, 2H) , 4,10 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H> . carboxilato 0 composto obtido no Exemplo 155c (9,20 g, 20,0 mmol) e o ácido acético (9,44 mL) foi dissolvido em THF (100 mL) , e a solução foi arrefecida a 0 °C e adicionada gota a gota com 1 M de solução de tetrabutilamóniofluoreto em THF (20,0 mL, 20,0 mmol). Depois de 30 minutos, a mistura de reacção foi diluída com o acetato de etilo e lavada três vezes com 0,5 N de solução aguosa de ácido clorídrico e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. 0 agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, a substância oleosa resultante foi cristalizada a partir de diclorometano/éter/hexano para se obter o composto de titulo (5,70 g, rendimento: 82 %). 1H-RMN C:£,Ki;d : 6 1,23 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,65 (m, 2H) , 1,95 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,50 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 7,03 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 7.5 Hz, 1H) . e) Cloridrato de {pipw.:: ixkr; -4-il) isoiadò! s n
Uma solução do composto obtido no Exemplo 155d (0,600 g, 1,74 mmol) em acetonitrilo (6 mL) foi adicionada com iodometano (0,216 mL, 3,46 mmol) e carbonato de potássio (478 mg, 3,46 mmol), e aquecida a 60 "C. Depois de 2,5 horas, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e diluída com o acetato de etilo e lavada duas vezes com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e a salmoura saturada, e depois seca sobre sulfato de sódio. 0 agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, o produto bruto resultante foi submetido a procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo ld sem purificação para se obter o composto de titulo (rendimento: 94 %). ^-RMN (DMSO-d6) : 6 1,36 (m, 2H) , 1,71 (m, 2HJ , 2,04 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,42 (d, j = 7,4 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, j = 7,4, 8,1 Hz, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H). f) Cloridrato de 11»»11 j piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 155e, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles dos Exemplos le e lf (rendimento: 67 %) .
Ponto de fusão: 213-229 1H-RMN (DMSO-dg) : 6 1, 57-1,84 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 3,45 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,03-5,09 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H) , 8,05-8,15 (m, 2H), 9,95 (br s, 1H) .
Exemplo 156: Cloridrato de 6-etiloxi-2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona a) Cloridrato de
Usando o composto obtido no Exemplo 155d, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 155e (rendimento: 97 %) . lH-RMN (DMSO-de) : 6 1,36 (m, 2H), 1,37 (t, J - 6,9 Hz, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,42 (d, J = 7,1
Hz, 2H), 4,16 (q, J » 6,9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H) , 7,19 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 7,4, 8,1 Hz, 1H), 8,74 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H) . b) Cloridrato de 6-etiloxi-2-[[I~[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 156a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplos le e lf (rendimento: 43 %).
Ponto de fusão: 200-209 5G (DMSO-de) : 6 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1, 57-1,84 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,53 (m, 2H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 5,U3-5f.SS (m, 2H) , 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H) , 8,06-8,16 (m, 2H), 9,93 (br s, 1H).
Exemplo 157: Cloridrato de 6-isopropiloxi-2-[[l-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona a) Cloridrato de iMpropilúsd/* ona itÀ.Dferidin·· í Ί ·? «(··. > ·5 •ϊ.}Λν.·,ν·β Μ.«ν i^.ui v ,ν, ,ν,,νί. ώ.
Usando ο composto obtido no Exemplo 155d, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 155e (rendimento: 99 %). (DMSO-de) : 6 1,30 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,34 (m, 2H) , 1,71 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,41 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,74 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,88 (br s, 1H). b) Fumarato de 6-isopropiloxi-2-[[1™[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidin-4-íl]metil]isoindolin-l-ona
Usando ο composto obtido no Exemplo 157a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplos le e 36c (rendimento: 53 I) >
Ponto de fusão: 132 °C ^-RMN (DMSO-dg) : 6 1,21 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 1,55 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,81 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 7,19-7,23 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 2Ή), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H)„ 8,09 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H).
Exemplo 158: Fumarato de 5-[[l“[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil] -iljmrti 1]-4, S-dá-liidrp-SH-fwe(2, 3"c)pirrca~6~o;n.«. (Composto 817 na Tabela 2) a) 3-Bromometilfuran-2-carboxilato de metilo
Usando 3-metilfurancarboxilato de metilo (2,00 g, 14,27 itutiol), o composto de titulo como um produto bruto foi obtido como um óleo amarelo por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo lc (3,51 g) . O produto bruto foi usado na reacção seguinte sem purificação. íblismihbr&iti.i ^ k d «'WiA-ac í jvth ;v .<·. ηϊ: ·* Λ , j - furancarboxilato de metilo
Usando o composto obtido no Exemplo 158a (3,51 g) , o composto de titulo foi obtido como um óleo amarelo por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo lc (1,80 g, rendimento: 36 %, 2 passos) . 1H-RMN (CDClji : 7,48 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,09 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 2,69 (2H, brt, J = 123 Μζ'}., 2ΛΙ iZiU \úf J ^ 63 R3, 1,73-138 (33 mh 1/42 33 c) Ácido d^tomcârDorsiií piperidin metil]-2-furancarboxílico
Usando o composto obtido no Exemplo 158b (1,80 g) , o composto de titulo foi obtido como um semisólido amarelo por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 22d (1,35 g, rendimento: 78 %). 3-RMN (ç00is}5 10,36 (2H, brs), 7,48 (lH, d, J = 1,5 Hz), 6,58 (H, d, J = 1,2 Hz), 4,23 (2H, brs), 4,09 (2H, brd, J = 7,4 Hz), 2,97-2,70 (4H, m), 2,08 (1H, brs), 1,85 (2H, brd, J = 12,0 Hz), 1,42 (9H, s), 1,25-1,11 (2H, m). íl! TíUc-bui. :.1-4- Γ (4 3-dÍH3d3-:l·^ -2- 0 composto obtido no Exemplo 158c (658 mg, 1,94 mmol), 2,2'-dipiridildissulfito (513 mg, 2,33 mmol), e trifenilfosfina (611 mg, 2,33 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo (6 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi adicionado com a água e extraído com o acetato de etílo. A camada orgânica foi lavada com a solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, a água, e depois com a salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi aplicado a cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo/hexano = 1/1) para se obter o composto de titulo como um óleo amarelo (694 mg, uma mistura com o reagente). e) Cloridrato de S-{p£|j®ridin“4 -4, S~ái~hilá&0“IÍK-£u£ot'2 * c]pirrol-6-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 158d (658 mg), o composto de titulo foi obtido comoum sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo Id (161 mg, rendimento: 12 %, 3 passos) . 1H-RMN (DMSO-ds): 8,92 (1H, brs), 8,65 (1H, brs), 7,99 (1H, s), 6,77 (1H, s), 4,30 (2H, s), 3,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 3,24 (1H, brd, J = 12,7 Hz), 2,79 (2H, brdd, J = 23,2, 12,0 Hz), 1,99-1,91 (1H, m), 1,72 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,42-1,29 (2H, m). f I 5 p {[1 -12:- {4 - ti mpsftail) -2 -g&ott ii] pip^ridln-··! --11.1 J - 4 f: I -dl - f ux©|-2 # 3-el
Usando o composto obtido no Exemplo 158e (80 mg, 0,312 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo le (90 mg, rendimento: 81 %). ÍCDCIsí : 8,10-8,05 (2H, m) , 7,61 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,12 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,50 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,18 (2H, s) , 3,72 (2H, s), 3,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, brd, J = 11,4 Hz), 2,18-2,10 (2H, m), 1, 78-1,62 (3H, m), 1,50-1,41 (2H, m) . ii&st i 1.11 soindoli n- i-tím
Usando o composto obtido no Exemplo I58f (90 mg, 0,253 mmol), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levar a cabo uma reacção semelhante aquela do Exemplo 36c (109 mg, rendimento: 91 %).
Ponto de fusão: 230-232 1H-RMN (DMSO-dg) : 8,11-8,07 (2H, m) , 7,97 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38-7,32 (2H, m), 6,75 (lH, d, J = 1,6 Hz), 6,61 (2H, s), 4,27 {2H, s), 3,84 (2H, s.), 3,29 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,88 (2H, brd, J = 11,4 Hz), 2,14 (2H, t, J = 10,8 Hz), 1,70-1, 67 (1H, m), 1,56 (2H, d, J = 12,3 Hz), 1,26-1,16 (2H, m) .
Exemplo 171: Cloridrato de (R,S)-2-[l~[2-(4-fluorofenil)-2- hidrôxieti jpipsridití- 4••d.lmet.111 -4 1 ublrnsc-in-db 1 in-i»pna (Composto 83 na Tabela 1) a.; {R, Π-Ι2- <4»Fiuarofaíx£Í;j- 4-II «croi £&- 1 ~©há
Usando o composto obtido no Exemplo 6, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 16a (rendimento: 85 %). 1H-RMN ítDClj) : 6 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,71-4,66 (m, 1H) , 4,46 (s, 2H), 3,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,15 (brd, J = 11,7
Hz, 1H) , 2,82 (brd, J = 10,2 Hz, 1H), 2,51-2,31 (m, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,49-1,22 (m, 2H) b) Cloridrato de (R,S)-2-[l~[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] piperidin-4-ilmetil]-4-fluoroisoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 171a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 78 %).
Ponto de fusão: 221-224 °C ^-RMN (DMSO-d6) : 6 9, 63 (brs, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H) , 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,24 (brs, 1H) , 5,11 (brs, 1H) , 4,59 (s, 2H), 3,55-2,90 (m, 8H), 2,00 (m, 1H), SGHU $6 (m, 4H)
Exemplo 172: Cloridrato de (R,S)-2-[!~[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-étilil.!(Composto 84 na Tabela 1) δ; (R,S)-2- [1-[2- (4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]píperidin-4-il- metil]-5-cloroisoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 8, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 16a (rendimento: 82 %) (aSsi : 6 7, 78 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (brs, 1H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,15 (brd, J = 11,4 Hz, 1H), 2,81 (brd, J = 11,1 Hz, 1H), 2.49-2,30 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 4H) b) Cloridrato de (R,S) -2-[I-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil] piperídin-4-ílmetil]-5-cloroisoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 172a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo lf (rendimento: 90 %).
Ponto de fusão: 254-256 "C (DMSO-dg) : 6 9,59 (brs, H) , 7,74-7, 67 (m, 2H) , 7,56-7,43 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,27 (brs, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,64-2,95 (m, 8H), 1,99-1,57 (m, 5H)
Exemplo 173: Cloridrato de (R,S)-2-[l~[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi- aj -2“ |l;-{2- {4-fI&orsfsaill ~2-M;droMè'^.il] ms; ϊ: í 1 ] "S - flaor oí s o>:l são 11 π
Usando o composto obtido no Exemplo 154, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 16a (rendimento: 61 %) .
^-RMN {CXU) : 6 7,83 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7/i7-7rT2 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,08 (brs, 1H), 3,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (brd, J = 11,1 Hz, 1H), 2,82 (brs, J 2,40*2, 28 (m, 3H), 2,02 (m, 1MJ, 1,80 (m, b) Cloridrato de (R, S)-2-[1-[2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]
Usando o composto obtido no Exemplo 173a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo If (rendimento: 70 %) .
Ponto de fusão: 243-245 °C 1H-RMN (DMSO-de): 6 9,66 (brs, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,43 (m, 3H) , 7,34-7,17 (m, 3H), 6,24 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,11 (brs, 1H) , 4,49 (8, 2H), 3,66-2,91 (m, 8H), 1,97-1,52 (m, 5H)
Exemplo 174: Cloridrato de (R, S) -2-[l-“ [2- (4-fluorofenil)-2-hidroxi- (Composto 87 na
Tabela 1) a) (R,S)-2-[!·" [2- (4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin-4-il-metil]-5-cianoisoíndolín-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 10, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 16a (rendimento: 37 %). Ή-ΚΜΝ JCDKLsJ : 6 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,55 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (brd, J = 10,5 Hz, 1H), 2,81 (brd, J = 10,5 Hz, 1H), 2,79-2,29 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1, 95-1,35 (m, 5H) b) Cloridrato d (R,S)-2-[:l-“[2-(4-fluorofenil)-2- hidroxietil] piperidin-4-ilmetil]-5-cianoisoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 174a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do ,Exemplo lf (rendimento: 74 %).
Ponto de fusão: 255-262 °C 'H-RMN (ÇM!0-çy : 6 9,66 (brs, 1H) , 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,22 (irt, 2H) , 6,27 (brs, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,59 (s, 2H), 3, 60-2, 92 (m, 8H) , 1,98-1,54 (m, 5H)
Exemplo 175: Fumarato de (R,S)-5-[l-[2-(fluorofenil)-2- pirrol-6-ona (Composto 780 na Tabela 2) a) (R, S)-5-[1-[2-(Fluorofenil)-2-hidroxietillpiperidin-4-ilmetil]-
Usando o composto obtido no Exemplo 22, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 16a (rendimento: 87 %).
ISO 1H), 7,32 (m, 3H), 7,01 (m, {brs, 1H) ;f 3,47 (d, J = 6,9 2,82 (brd, J = 10,8 Hz, 1H), -X í 71 (m, 3H), 1,47-1,37 (m, 1H-RMN CCDClâ) : 6 7,63 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,67 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11 Hz, 2H), 3,15 (brd, J = 11/1 Hz, 1H) , 2,50-2,30 (m, 3H) , 2,03 (m, 1H) , Xf4X 1H> b) Fumarato de (R,S)-5-[2-(fluorofenil)-2-hidroxietil]piperidin- O composto obtido no Exemplo 176a (70 mg) foi dissolvido em etanol (1 mL) e acetato de etilo (3 mL), e a solução foi adicionada com o ácido fumárico (26 mg). Os cristais precipitados os quais apareceram depois da dissolução completa foram reunidos por filtração para se obter o composto de titulo (rendimento: 87 %). Ponto de fusão: 174-176 1H-RMN (DMSO-de) : 6 7,95 (d, J - 5,1 Hz, 1H) , 7,41-7,35 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,76 (brs, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,33-2,15 (m, 8H), 1,72-1,57 (m, 3H), 1,25-1,15 (m, 2H)
Exemplo 176: Cloridrato de 2-[i™[2-(4-fluorofeniloxi)etil] piperidin-4-ilmetill-5-metoxi-isoindolin-na (Composto 214 na Tabela 1) sj 2-11-- [2-- l4-Fiuorufx Xòkí) «tii1 i:
Usando o composto obtido em Exemplo 9c e l-fluoro-4-(2-bromoetoxi)benzeno, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 165a (rendimento: 78 %) 1H-RMN (CDC13) : 6 7,75 (d, J = 8,4 Hz), 7,00-6,91 (m, 4H) , 6,85-6,80 (m, 2H) , 4,34 {s, 2H), 4,04 (t, j = 6,0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98 (brd, J = 11,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2,09 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H) , 1,72 (m, 2H) , 1,48-1,39 (m, 2H) b) Cloridrato de 2-[I-[2-(4-fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-il-metil]-5-metoxÍisoindolin-l-ona
Usando 0 composto obtido no Exemplo 176a, o composto de título foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 47 %).
Ponto de fusão: 216-219 *0 2H-RMN (DMSO-dg) : δ 10,44 (brs, 1H) , 7,58 (d, J = 8,4 Hz), 7,19- 7,13 (m, 3H), 7, 06-6, 99 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,37 s;t,. J = 4,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,05-2,94 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H)
Exemplo 177: Cloridrato de 2-[l-[2-(4-fluorofeniloxi)etil] piperídin-4-ilmetil]-5-broinoÍsoindolin-l-ona (Composto 208 na Tabela 1) a) 2- [2- (4-Fluorofeniloxi)etil]piperidin-4-ilmetil]-5-bromoiso- indoiuú'l-0¾¾ O composto obtido no Exemplo 3d e 1-fluoro-4-(2-broinoetoxi)ben2eno, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 165a (rendimento: 66 %). XH-RMN (CDCI3) : 6 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H) , 6,99-6, 93 (m, 2H) , 6, 85-6, 80 (m, 2H), 4,38 (s, 2H) , 4,04 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3,48 (d, J = 4,9 Hz), 2,99 (brd, J = 11,7 Hz), 2,77 (t, J = 6,0 Hz), 2,10 (t, J = 11,7 Hz), 1,80 (m, 1H), 1,78-1, 70 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 2H) b) Cloridrato de 2- [I- [2- (4-Fluorofeniloxi)etil] piperidin-4- il-metil]-5-bromoisoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 177a, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo lf (rendimento: 86 %) .
Ponto de fusão: 222-225 °C
Exemplo 178: Fumarato de 5-cloro-2-[X"[2-(4-fluorofenoxi)etil] piperidin-4-ilmetil]isoindolin-l-ona (Composto 213 na Tabela 1)
Usando o composto obtido no Exemplo 8e (250 mg, 0,83 miuol·) e o composto obtido no Exemplo 32a (182 mg, 0,83 mmol), o composto de titulo como um produto bruto foi obtido como um sólido castanho pálido por procedimentos semelhantes aqueles do Exemplo 26b (321 mg). 0 produto bruto resultante foi usado na reacçao seguinte sem purificação. b) Fumarato de 5-cloro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il-metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 178a (321 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 36c (320 mg, rendimento: 74 %, 2 passos).
Ponto de fusão: 172-176 :;'C 1H-RMN (DMSO-dsis 7,68 (2H, t, J * 7,6 Hz), 7,55 (1H, d, J - 2,7
Hz), 7,11 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6, 93-6, 79 (2H, m), 6,59 (2H, s), 4,49 {2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, brd, J = 11,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,21-2,14 (2H, m) , 1,76-1,72 (1H, m), 1,60 (2H, brd, J = 12,1 Hz), 1,26 (2H, brdd, J = 21,4, 11,3 Hz).
Exemplo 179: Fumarato de 5-ciano-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil] piperidin-4-ilmetil]isoindolin-l-ona (Composto 215 na Tabela 1) â! S~£í,p> 1:2·- i} ®çi';u ρίρ$πάίη~&~ i iiKsti.l ] isoi sdõl in~l ~ õfsâ.·
Usando o composto obtido no Exemplo 8e (300 mg, 1,03 mmol) e o composto obtido no Exemplo 10c (226 mg, 1,03 mmol), o composto de titulo como um produto bruto foi obtido como um sólido castanho pálido por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 26b (314 mg). O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Fumarato de S-Mansw- [1---12- i4-£1 uoroimmí)·"«i 11 -il- metil]isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 179a (314 mg), o composto de titulo foi obtido como um sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes àquelas do Exemplo 36c (331 mg, rendimento: 63 %, 2 passos).
Ponto de fusão: 194-198 °C 1H-RMN (DMSO-d6) : 8,13 (1H, s), 7,95 (1H, d, J - 7,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14-7,07 (2H, , J = 5,6 Hz), 6,99 (2H, m), 6,59 (2H, s), 4,57 (2H, s), 4,11 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,44 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,06 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,27 (2H, brt, J = 11,0 Hz), 1,83-1,77 (1H, m), 1,63 (2H, brd, J * 11.7 Hz), 1,36-1,23 (2H, m).
Exemplo 180: Fumarato de 5-fluoro-2-[ ['!·>»[2-(4—fluorofeniloxi)etilj piperidin-4-il]metil]isoindolln-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 154c, o composto de titulo foi obtido por procedimentos semelhantes àqueles dos Exemplos 26b e 36c (rendimento: 88 %) .
Ponto de fusão: 174-176 V'C 1H-RM1SI (DMSO-dg) : 5 1,25 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 1H) , 2,17 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,39 (d, J = 7,, 2
Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,10 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 1,9, 8.7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 5,2, 8,3 Hz, 1H) .
Exemplo 181: Fumarato de 4-fluoro-2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil] piperidin-4-ilmetil]isoindolin-l-ona (Composto 212 na Tabela 1) 4-Fl^dró'-2;"'fl- pihorbíetil]j i.$cdntíoiin~i
Usando o composto no Exemplo 6d (300 mg, 1,05 mmol) e o composto obtido no Exemplo 32a (230 mg, 1,05 mmol), o composto de titulo como um produto bruto foi obtido como um sólido castanho pálido por se levar a cabo uma reacção semelhante àquela do Exemplo 26b (356 mg) . O produto bruto resultante foi usado na reacção seguinte sem purificação. b) Fumarato de 4-fluoro -2-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-ilmetil] isoindolin-l-ona
Usando o composto obtido no Exemplo 181a (356 mg), o composto de título foi obtido como um sólido sem cor por se levarem a cabo reacções semelhantes aquelas do Exemplo 36c (412 mg, rendimento: 89 %, 2 passos) .
Ponto de fusão: 196-198 ~C 1H-RMN (DMSO-ds) : 7,56-7,53 (2H, m), 7,46 (1H, m) , 7,13-7,07 (2H, m), 6,97-6, 92 (2H, m), 6,60 (2H, s), 4,57 (2H, s) , 4,07 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,99 (2H, brd, J = 11,7 Hz), 2,78 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,16 (2H, brt, J = 10,9 Hz), 1,80-1,75 (1H, m), 1,61 (2H, brd, J = 11,6 Hz), 1,32-1,23 (2H, m) .
Exemplo 182: Di-hidrato de cloridrato de 2-[[1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-il]metil]isoindolin-l-ona O cloridrato de 2-[ [1“ [2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-iljmetil]isoindolin-l-ona (o composto do Exemplo 1, 39,4 mmol) foi adicionado a água (30 mL) e acetona (210 ml), e a mistura foi aquecida a 60 °C para a dissolução. A mistura foi adicionada gota a gota com o acetato de etilo (100 ml) e deixada a arrefecer a temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram reunidos por filtração e os cristais resultantes foram lavados com o acetato de etilo e secos sob pressão reduzida para se obter o composto de título (rendimento: 79 %).
Análise (Calculada) C, 60,20; H, 6,43; N, 6,38; Cl, 8,08 (Encontrada) C, 60,02; H, 6,24; N, 5,97; Cl, 7,74
Análise de conteúdo de água (método de Karl Fisher) (Calculada) 8,2 %, (Encontrada) 8,3 % k $
Exemplo de Teste: Teste de inibição de ligação ao local de ligação de Sigma
Um teste de inibição de ligação ao receptor selectivo 2 de sigma foi levado a cabo usando (DTG, concentração final: 1 nM, 37 Ci/mmol, New England Nuclear, Dupont de Nemours) como um ligando radioactivo. Uma fracção de membrana de P2 bruta foi preparada a partir de fígados de ratos machos (ratos de Sprague-Dawley) de acordo com um método descrito na literatura (X. He, et ai., J. Med. Chem., 36, páginas 566-571, 1993). Na presença de 500 nM de pentazocina e de um composto de controlo em várias concentrações (haloperidol, de l-CT*'* a M) ou um ligando de teste em várias concentrações (de IO"10 a 1!~! M) em conjunto com um ligando radioactivo, a fracção de P2 (0,4 ml) foi incubada em 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4, volume final: 0,5 mL) a 25 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi rapidamente filtrada em uma máquina de colheita de células Brandel que usa um filtro de papel Whatman GF/B, o qual foi imerso anteriormente em 0,5 % de polietílenoimina durante 1 hora, para parar a reacção. O filtro de papel foi lavado 4 vezes com o tampão de incubação arrefecido por gelo. Os resultados não específicos foram avaliados usando 1 μΜ de haloperidol, e a análise de cintilação e a análise de curva foram executadas como descrito em cima. O valor de Kd para (¾]-óTG foi de 6,9 nM. Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 e 4 a seguir.
Tabela 3
Tabela 4
Composto de Teste Taxa de inibição contra sigma 2 (%, 10 nM) Exemplo 48 59 Exemplo 50 52 Exemplo 51 74 Exemplo 72 55 Exemplo 76 84 Exemplo 77 80 Exemplo 78 86
Exemplo 84 58 Exemplo 85 59 Exemplo 94 83 Exemplo 95 69 Exemplo 109 68 Exemplo 110 68 Exemplo 111 51 Exemplo 112 60 Exemplo 113 64 Exemplo 114 51 Exemplo 117 52 Exemplo 118 50 Exemplo 158 57 Exemplo 177 55 Exemplo 178 50 Exemplo 181 70
Exemplos de Formulação
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fabricadas por se utilizarem métodos e aditivos farmacêuticos convencionalmente usados no campo da técnica. Os exemplos de formulação típicos são mostrados em baixo. No entanto, as composições farmacêuticas da presente invenção não são limitadas a esses exemplos. 1) Comprimido 20 mg :·ά Ú U' mg 5 mg
Composto de Exemplo 2 Fosfato de cálcio Lactose Talco
Estearato de magnésio
Amido de batata 200 mg adicionado 2) Suspensão É adicionada água ao composto do Exemplo 2 (1 a 5 mg), carboximetilcelulose de sódio (50 mg), benzoato de sódio (1 mg), e sorbitol (500 mg) para se produzir uma suspensão aquosa para a administração oral em um volume total de 1 mL. 3) Injecção O composto do Exemplo 2 é misturado em uma quantidade de 1,5 % em peso como um ingrediente activo com uma mistura de propileno glicol (10 % em volume) e a água destilada para a injecção por agitação, e a solução resultante é esterilizada por filtração através de um filtro de membrana para produzir uma composição para injecção. 4) Unguento 1 a 1 000 mg 3 g 5 S 15 g 100 g adicionada
Composto de Exemplo 2 Álcool de estearilo Lanolina Vaselina Branca Água
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm elevada afinidade para o local de ligação de sigma. Além do mais, os compostos da presente invenção têm perfis farmacocinéticos excelentes como a elevada capacidade de absorvência oral e uma baixa taxa de metabolismo, e além disso, eles são altamente seguros, e apresentam elevada eficácia em estudos farmacológicos que usam animais de modelo. Por isso, os compostos da presente invenção são úteis como ligandos de sigma para o tratamento terapêutico e/ou preventivo de várias espécies de doenças e de sintomas nos quais se envolvem os ligandos de sigma.
Lisboa, 27 de Setembro de 2007

Claims (20)

  1. Composto representado pela fórmula (I) seguinte ou por um seu sal, ou por um seu hidrato ou por um seu solvato:
    em que: X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por cicloalquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquinilo substituído por arilo, um grupo de cicloalquilo monociclico ou policíclico o qual pode ser substituído com um grupo de alquilo, um grupo de arilo, um grupo heterociclico, ou um grupo de amino substituído ou não substituído; Q representa um grupo representado por -C0-, -0-, -S-, -CH(0R7)-, -C {—CH2) - ou -C(=NRe)- em que R-? representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, um grupo de hidroxialquilo, ou um grupo de acilo, e Re representa um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de aralquiloxilo, um grupo de aciloxilo, um grupo de acilamino, ou um grupo de amino de alcoxicarbonilo; n representa um número inteiro de 0 a 5; Ff e R2 cada um independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo, ou Ri e R* combinam-se para formar um grupo de alquileno; B representa qualquer dos grupos seguintes:
    í . J'. em que R3, R4, R5 e Re cada um independentemente representam um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano; m representa 1 ou 2; e o anel de: δ w representa um anel heterocíclico aromático de 5 ou de 6 membros que contém um ou dois heteroátomos os quais podem ser substituídos.
  2. 2. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 1, em que R* e R2 independentemente representam um átomo de hidrogénio ou um grupo de alquilo.
  3. 3. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 1, em que X representa um grupo de alquilo, um grupo de alquilo substituído por arilo, um grupo de alcenilo substituído por arilo, um grupo de alquinilo substituído por arilo, um grupo de arilo, um grupo de cicloalquilo monociclico, um grupo heterocíclico monociclico, um grupo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um grupo de amino o qual é substituído com um grupo de alquilo ou de arilo; Q representa um grupo representado por -C0-, o-, -S-, -CH -, -C (-CH2) - ou * em que representa um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo, um grupo de acilo, e Rs representa um grupo de hiroxilo, um grupo de alcoxilo ou um grupo de acilamino; n representa um número inteiro de 0 a 4; cada um de Pi e Pb representam um átomo de hidrogénio; ou um grupo de alquilo, ou Ri e R2 combinam-se para formar um grupo de alquileno; R3, R4, Rs, e Re representam cada um independentemente um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de nitro, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de hidroxilo, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano; m representa 1 ou 2; e o anel de:
    é um anel heterocíclico seleccionado a partir do grupo que consiste de um anel de furano, um anel de tiofeno, e um anel de piridina o qual pode ser substituído.
  4. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 3, em que X representa um grupo de fenilo substituído ou não substituído em que o substituinte é um ou vários substituents seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo, um grupo de alquilo, um grupo de alquilo halogenado, um grupo de alcoxilo, um grupo de alcoxilo halogenado, e um grupo de ciano), um grupo heterocíclico monocíclico com 5 ou 6 membros, ou um grupo de heteroarilo biciclico com 8 a 10 membros que contém um ou dois heteroátomos.
  5. 5. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 3, em que B é representado pela fórmula seguinte
    em que três de R3, Rj, R5, e Rç são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um átomo de hidrogénio, de um átomo do halogéneo, de um grupo de nitro, de um grupo de alquilo, de um grupo de hidroxilo, de um grupo de alcoxilo, e de um grupo de ciano.
  6. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 1, em que X representa um grupo de fenilo substituído ou não substituído em que 0 substituinte é um ou vários substituents seleccionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogéneo e um grupo de alcoxilo, Q representa -CO-, 0-, ou -CH(OH}-, n representa um número inteiro de 1 a 3, cada um de íh e R2 é um átomo de hidrogénio, três de R3, R4, R5, e Rg são átomos de hidrogénio e o remanescente representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de alcoxilo, m representa 1 ou 2; e o anel de: é um anel de tíofeno ou um anel de furano.
  7. 7. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 6, em que X representa o grupo de p-fluorofenilo, n representa 1, três de R3, R-j, R5, e Rg são átomos de hidrogénio e 0 remanescente representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo de metoxilo, e m representa 1.
  8. 8. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 7, em que Q representa -C0-.
  9. 9. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 7, em que Q representa -0“.
  10. 10. Composto ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato de acordo com a reivindicação 7, em que Q representa -CH(OH}-.
  11. 11. 2“ ξ·Π·~.!2~·|)«s&t-ll 1 jUo-índolin-l-ona ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato.
  12. 12. 4~fiuoro~2" ç (1- -:2- Ç'4-.fluorofsmi) metil) isoindolin-l-ona ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato.
  13. 13. 5^€Χο3:^-2"' {II"· (3-f4~£~2-c-Κϋêti.i}|? 1 pôridlí·-1··· 1 i} metil) isoindolin-l-ona ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato.
  14. 14. 5-((1 — (2—(4—fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)-4,5-di-hidro-6H-tieno[2,3-c]pirrol-6-ona ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato.
  15. 15. 5 - Fluurc-X- ί [l.~|2-"- metil] isoindolin-l-ona ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato.
  16. 16. 5- [ [X"[2-(4-fluorofenil)-2- oxoetil]piperidin-4-il]metil]-4,5-di-hidro-6H-furo[2,3-c]pirrol-6-ona ou um seu sal, OU: um seu hidrato ou um seu solvato.
  17. 17. Medicamento o qual compreende uma substância seleccionada a partir do grupo que consiste dos compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 16 e um seu sal, e um seu hidrato e um seu solvato como um ingrediente activo.
  18. 18. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, o qual é usado para uma doença que pode ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratada através da função de controlo do nervo de um ligando de sigma.
  19. 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que uma doença que pode ser terapeuticamente e/ou preventivamente tratada através da função de controlo do nervo de um ligando de sigma é uma doença do sistema nervoso central seleccionada a partir do grupo que consiste de ansiedade, depressão ou anomalia emocional, esquizofrenia, intoxicação por narcóticos ou o vicio de narcóticos, dor aguda, disquinesia, doença cerebrovascular, epilepsia, demência incluindo a doença de Alzheimer, sindroma de Parkinson, tumor cerebral, e a disfunção do défice de atenção uma doença gastrintestinal seleccionada a partir do grupo que consiste da sindroma do intestino irritável, do cólon irritável, do cólon espasmódico, da colite mucosa, da enterocolite, da diverticulite, e da disenteria, ou uma doença do sistema cardiovascular seleccionada a partir do grupo que consiste da hipertensão, da arritmia, e da angina de peito.
  20. 20. Ligando de sigma que compreende uma substância selecionada a partir do grupo que consiste de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e de um seu sal, e de um seu hidrato e de um seu solvato. Lisboa, 27 de Setembro de 2007
PT01906304T 2000-02-29 2001-02-26 ''novos derivados de amida cíclicos'' PT1260512E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000054674 2000-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1260512E true PT1260512E (pt) 2007-10-10

Family

ID=18575896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01906304T PT1260512E (pt) 2000-02-29 2001-02-26 ''novos derivados de amida cíclicos''

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7166617B2 (pt)
EP (1) EP1260512B1 (pt)
JP (1) JP4859324B2 (pt)
KR (1) KR100815772B1 (pt)
CN (1) CN100384836C (pt)
AT (1) ATE366249T1 (pt)
AU (2) AU2001234175B2 (pt)
CA (1) CA2401711C (pt)
CY (1) CY1106858T1 (pt)
DE (1) DE60129210T2 (pt)
DK (1) DK1260512T3 (pt)
ES (1) ES2291293T3 (pt)
HU (1) HUP0300203A3 (pt)
IL (2) IL151533A0 (pt)
NZ (1) NZ521576A (pt)
PT (1) PT1260512E (pt)
RU (1) RU2257384C2 (pt)
TW (1) TWI296625B (pt)
WO (1) WO2001064670A1 (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2251624T3 (es) * 2001-12-28 2006-05-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Analogos de la tetrahidroquinolina como los agonistas muscarinicos.
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
KR20060061393A (ko) * 2003-10-24 2006-06-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｃｒ3 수용체 길항제
US20060019969A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
WO2006137485A1 (ja) * 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
CN101309905A (zh) * 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
US8247563B2 (en) * 2006-12-11 2012-08-21 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009010479A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US7790760B2 (en) * 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
US8937900B2 (en) * 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
HUE058736T2 (hu) 2010-07-20 2022-09-28 Minerva Neurosciences Inc Gyûrûs amidszármazékok alkalmazási módszerei szigma receptor közvetített rendellenességek kezelésére
FI3135286T3 (fi) * 2010-07-20 2023-11-15 Minerva Neurosciences Inc Menetelmiä syklisten amidijohdannaisten käyttämiseksi skitsofrenian ja sen oireiden hoitamisessa
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CN103524515B (zh) * 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
WO2015191554A1 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
SG11201704332YA (en) 2014-12-02 2017-06-29 Minerva Neurosciences Inc Compositions comprising 2-((1-(2(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia
JP6761413B2 (ja) 2015-06-11 2020-09-23 富士フイルム富山化学株式会社 シグマ受容体結合剤
CN105523939B (zh) * 2015-12-30 2017-11-14 李函璞 一种来那度胺中间体的制备方法
SG10202011470UA (en) * 2016-05-25 2021-01-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compositions and methods for treating negative symptoms in non-schizophrenic patients
JP2020525436A (ja) 2017-06-21 2020-08-27 ミネルバ・ニューロサイエンシズ・インコーポレイテッド 胃耐性制御放出経口剤形
EP3840835A1 (en) 2018-08-21 2021-06-30 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone to treat negative symptoms and disorders, increase neuroplasticity, and promote neuroprotection
WO2020264486A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Teva Czech Industries S.R.O Solid state forms of roluperidone and salts thereof
EP4153209A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 The Board of Trustees of the University of Illinois Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides
US20230054070A1 (en) 2020-08-14 2023-02-23 Minerva Neurosciences, Inc. Sigma ligand compounds and uses thereof
CN113651767B (zh) * 2021-09-18 2023-06-09 江西中医药大学 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023154927A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone in preventing relapse in schizophrenia patients

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3947578A (en) * 1972-07-28 1976-03-30 Roussel Uclaf Omega-[4-(3"-indolyl)-piperidino]-alkyl-arylketones as nevroleptics
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4000287A (en) * 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4062953A (en) * 1976-06-24 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4168315A (en) * 1977-09-28 1979-09-18 The Upjohn Company Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US4783471A (en) * 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US5021428A (en) * 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4912117A (en) * 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US4762842A (en) * 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
EP0296477B1 (en) * 1987-06-26 1996-05-15 Hitachi, Ltd. Superconducting wire
US4877798A (en) * 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
US5166211A (en) * 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
US5093341A (en) 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
EP0325063B1 (en) * 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
EP0339342A1 (de) * 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
US5182399A (en) * 1988-10-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5356906A (en) 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
US5106855A (en) * 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
CA2097317C (en) * 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
PT626968E (pt) * 1992-02-13 2002-03-28 Merrell Pharma Inc Derivados de piperidinilo tiaciclicos
JP2001509029A (ja) 1997-01-21 2001-07-10 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド ヒトタンパク質
DE19905823C1 (de) 1999-02-12 2000-06-08 Deutsches Krebsforsch Kollimator zum Begrenzen eines Bündels energiereicher Strahlen
JP2002538827A (ja) 1999-03-18 2002-11-19 インサイト・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 細胞内リン酸化反応のレギュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300203A2 (en) 2003-05-28
TWI296625B (en) 2008-05-11
US20030212094A1 (en) 2003-11-13
DK1260512T3 (da) 2007-11-05
JP4859324B2 (ja) 2012-01-25
DE60129210T2 (de) 2008-03-20
AU3417501A (en) 2001-09-12
CA2401711C (en) 2008-06-03
EP1260512B1 (en) 2007-07-04
KR100815772B1 (ko) 2008-03-20
CN1426405A (zh) 2003-06-25
NZ521576A (en) 2005-06-24
IL151533A0 (en) 2003-04-10
CY1106858T1 (el) 2012-05-23
IL151533A (en) 2008-03-20
US7166617B2 (en) 2007-01-23
RU2257384C2 (ru) 2005-07-27
CA2401711A1 (en) 2001-09-07
DE60129210D1 (de) 2007-08-16
ES2291293T3 (es) 2008-03-01
EP1260512A1 (en) 2002-11-27
HUP0300203A3 (en) 2006-01-30
EP1260512A4 (en) 2005-07-13
CN100384836C (zh) 2008-04-30
KR20020095185A (ko) 2002-12-20
ATE366249T1 (de) 2007-07-15
AU2001234175B2 (en) 2004-10-07
WO2001064670A1 (fr) 2001-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1260512E (pt) ''novos derivados de amida cíclicos''
CN108884043B (zh) 取代的哌啶化合物及其用途
JP6916795B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤
US11266640B2 (en) Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto
IL269119B2 (en) Dual inhibitors of magl and faah
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
CN101481323B (zh) 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途
AU2006316706B2 (en) Isoquinoline and benzo[H]isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof as antagonists of histamine H3 receptor
WO1999054303A1 (fr) Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique
JP5606440B2 (ja) チアベンゾアズレンプロピオン酸誘導体の製造法
JP4816453B2 (ja) 環状アミン化合物
CN114634486B (zh) 甲状腺素受体β 选择性激动剂化合物、其药物组合物和用途
US9670219B2 (en) Tetrahydrooxepinopyridine compound
CN117756793A (zh) 1,2,4-杂二唑衍生物及其用途
JP2024055860A (ja) 二環性ピリジン誘導体を含有する医薬
KR20010022834A (ko) 결정성 10,10-비스((2-플루오로-4-피리디닐)메틸)-9(10ｈ)-안트라세논 및 이의 개선된 제조 방법
BR112018003171B1 (pt) Compostos de tetrahidrooxepinopiridina, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
JP2015180608A (ja) モルヒナン誘導体