CN108884043B - 取代的哌啶化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的是具有食欲肽II型受体激动活性的取代的哌啶化合物。式(I)所代表的化合物，其中，每个符号如说明书所述，或其盐，具有食欲肽II型受体激动活性，并且用作嗜睡症的预防或治疗剂。

Description

取代的哌啶化合物及其用途
[技术领域]
本发明涉及取代的哌啶化合物，尤其涉及具有食欲肽(orexin)II型受体激动活性的取代的哌啶化合物。
(本发明的背景)
食欲肽是一种在外侧下丘脑和它的周围区域稀疏地分布的神经元特异性产生的神经肽，并且由食欲肽A和食欲肽B两种亚型组成。食欲肽A和食欲肽B是食欲肽受体的内原性配体，其是G蛋白偶联受体，主要存在于脑部，并且两种亚型即I型和II型是已知的食欲肽受体的两种类型(非专利文献1)。
由于产生食欲肽的神经元(食欲肽神经元)位于摄食中枢附近，所以，脑室内给予食欲肽多肽能够增加食物摄入，食欲肽作为具有摄食行为调节作用的神经肽开始引起人们的注意。然而，此后报道狗嗜睡症的原因是食欲肽II型受体的遗传变异(非专利文献2)，并且还引出了食欲肽在控制睡眠和觉醒方面的作用。
由使用具有变性的食欲肽神经元的转基因小鼠以及通过这种小鼠与食欲肽过表达的转基因小鼠杂交所获得的双重转基因小鼠的研究可知，由于食欲肽的持续表达，食欲肽神经元的退化所出现的嗜睡症状消失。同样，当脑室内给予具有变性的食欲肽神经元的转基因小鼠食欲肽肽是时，也观察到嗜睡症状的改善(非专利文献3)。食欲肽II型受体敲除的小鼠的研究说明，食欲肽II型受体对于保持觉醒是很重要的(非专利文献4，非专利文献5)。这说明，食欲肽II型受体激动剂成为嗜睡症的治疗药物，或成为显示出过度嗜睡的其它睡眠障碍的治疗药物(非专利文献6)。
另外，有人提出，由于小鼠的多脂饮食，选择性地作用于食欲肽II型受体的肽激动剂能够改善肥胖症(非专利文献7)。
另外，有人提出，脑室内给予食欲肽肽能够减少大鼠的系统麻醉时间(非专利文献8)。
另外，有人提出，在睡眠无呼吸综合症患者的血浆中，显示出低浓度的食欲肽A(非专利文献9)。
另外，有人提出，脑室内给予食欲肽肽能够提高具有认知功能障碍的加速衰老的模型小鼠(SAMP8)的记忆保持(非专利文献10)。
另外，有人提出，食欲肽II型受体激动剂是心力衰竭的治疗药物(专利文献1，非专利文献11)。
另外，有人提出帕金森氏症患者的白天嗜睡是由食欲肽神经脱落引起的(非专利文献12)。
另外，有人提出，食欲肽调节骨形成和骨丧失，食欲肽II型受体激动剂可以是与骨丧失相关的疾病的治疗药物，例如，骨质疏松症、类风湿性关节炎，等等(专利文献2)。
另外，有人提出，由于仅仅在脓毒性休克模型小鼠的外围连续给予食欲肽就可以显著地提高死亡率，所以，食欲肽受体激动剂可用于预防或治疗败血症、重度败血症和脓毒性休克(专利文献3)。
因此，具有食欲肽II型受体激动活性的化合物可以用作嗜睡症、自发性嗜睡、嗜睡、睡眠无呼吸综合症、意识障碍(例如，昏迷，等等)、伴有嗜睡症状的嗜睡综合征、伴有白天嗜睡的嗜睡综合征(例如，帕金森氏症、急性感染性多发性神经炎和Kleine Levin综合征)、阿尔海默氏症、肥胖症、胰岛素耐受性综合征、心力衰竭、与骨丧失相关的疾病、败血症等等的新的治疗药物，进一步的，可以用作麻醉拮抗剂、由于麻醉造成的副作用和并发症的预防或治疗药物。
已经报道了一部分这种化合物(专利文献4、专利文献5、专利文献6、非专利文献13)。
例如，这种化合物包括下式所代表的化合物
Figure BDA0001815225130000021
另外，例如，这种化合物包括下式所代表的化合物：
Figure BDA0001815225130000031
此外，例如，这种化合物包括下式所代表的化合物：
Figure BDA0001815225130000032
然而，人们认为，就活性、药物动力学或安全性而言，这种化合物不太令人满意，所以，仍然需要开发具有食欲肽II型受体激动活性的化合物。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1∶WO 2015/073707 A1
专利文献2∶WO 2015/048091 A1
专利文献3∶WO 2015/147240 A1
专利文献4∶US 8,258,163 B2
专利文献5∶WO 2015/088000 A1
专利文献6∶WO 2014/198880 A1
[非专利文献]
非专利文献1∶Cell,Vol.92,573-585,1998
非专利文献2∶Cell,Vol.98,365-376,1999
非专利文献3∶Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649-4654,2004
非专利文献4∶Cell,Vol.98,437-451,1999
非专利文献5∶Neuron,Vol.38,715-730,2003
非专利文献6∶CNS Drugs,Vol.27,83-90,2013
非专利文献7∶Cell Metabolism,Vol.9,64–76,2009
非专利文献8∶Neuroscience,Vol.121,855-863,2003
非专利文献9∶Respiration,Vol.71,575-579,2004
非专利文献10∶Peptides,Vol.23,1683-1688,2002
非专利文献11∶Journal of the American College of Cardiology.Vol.66,2015,2522-2533页
非专利文献12∶Brain,Vol.130,2007,1586-1595页
非专利文献13∶Journal of Medicinal Chemistry.Vol.58,7931-7937页
[本发明概述]
[本发明解决的问题]
本发明的目的是，提供具有食欲肽II型受体激动活性的取代的哌啶化合物。
[解决问题的方法]
本发明人发现，下列式(I)所代表的化合物或其盐(有时称为化合物(I))具有食欲肽II型受体激动活性。作为进一步研究的结果，他们完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]下式所代表的化合物∶
Figure BDA0001815225130000041
其中
R1是酰基或氢原子；
R2是任选取代的3至6元饱和环状基团；
R3是任选取代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基或C3-6环烷基，
或其盐；
[2][1]的化合物，其中，R3是任选取代的C1-6烷基，或单或二-C1-6烷基氨基，或其盐；
[3][1]或[2]的化合物，由下式代表∶
Figure BDA0001815225130000051
其中，R1、R2和R3如[1]所定义，或其盐；
[4][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是酰基，或其盐；
[5][1]、[2]、[3]或[4]的化合物，其中，R2是被一个任选取代的苯基取代的C3-6环烷基，或其盐；
[6][1]、[2]、[3]、[4]或[5]的化合物，其中，R3是任选取代的C1-6烷基，或其盐；
[7][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基-羰基，
(3)任选取代的C3-10环烷基-羰基，
(4)任选取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)任选取代的C3-10环烷基氧基-羰基，
(6)任选取代的C6-14芳基-羰基，
(7)任选取代的C6-14芳氧基-羰基，
(8)任选取代的5至14元芳香杂环基羰基，
(9)任选取代的3至14元非芳香杂环基羰基，
(10)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(11)任选取代的单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基，
(12)任选取代的单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，
(13)任选取代的C1-6烷基磺酰基，
(14)任选取代的C3-10环烷基磺酰基，
(15)任选取代的C6-14芳基磺酰基，
(16)任选取代的杂环基-磺酰基，
(17)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨磺酰基，或
(18)任选取代的C1-6烷基-羰基-羰基；
R2是C3-6环烷基或3至6元饱和单环非芳香杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)氘，
(2)卤素原子，
(3)羟基，
(4)任选被取代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选取代的C1-6烷氧基，
(7)任选被取代的C6-14芳基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，
(10)任选取代的5至14元芳香杂环基团，和
(11)任选取代的C6-14芳基-羰基；
R3是任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基，或是单或二-C1-6烷基氨基，或其盐；
[8][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是
(1)氢原子，
(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基：
(i)卤素原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)C3-10环烷基，(v)C1-6烷氧基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)吡唑基、噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，每个任选被氧代取代，(ix)任选被1至3个C1-6烷基取代的吡唑基氧基，(x)C1-6烷基-羰基，(xi)C1-6烷氧基-羰基，(xii)C1-6烷基-羰基氧基，(xiii)C1-6烷基磺酰基，(xiv)单或二-C1-6烷基氨基，(xv)C1-6烷基-羰基氨基，(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基-羰基，
(4)任选被1至6个选自氘、卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基氧基-羰基，
(6)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C6-14芳基-羰基，
(7)C6-14芳氧基-羰基，
(8)呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基或吡啶基羰基，每个任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代，
(9)氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基或吗啉基羰基，每个任选被1至3个选自氧代、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代，
(10)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(11)单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基，
(12)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，
(13)C1-6烷基磺酰基，
(14)C3-10环烷基磺酰基，
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(16)噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基或二氢色烯基磺酰基，每个任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代，
(17)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2是C3-6环烷基、吡咯烷基、哌啶基或二噁烷基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)氘，
(2)卤素原子，
(3)羟基，
(4)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选被C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，
(10)吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或异喹啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(11)C6-14芳基-羰基；
R3是C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基，或其盐；
[9][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是
(1)氢原子，
(2)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(3)环丙羰基，
(4)C1-6烷氧基-羰基，或
(5)单或二-C1-6烷基-氨甲酰基；
R2是
(A)任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：
(1)C1-6烷基，和
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或
(B)
R3是C1-6烷基或二-C1-6烷基氨基，或其盐；
[10][1]、[2]或[3]的化合物，其中，R1是
(1)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨甲酰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：
(1)C1-6烷基，和
(2)任选被1至3个卤素原子取代的苯基；
R3是C1-6烷基，或其盐；
[11](2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，或其盐；
[12]N-((2R,3S)-1-乙醇酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺，或其盐；
[13](2R,3S)-N-乙基-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺，或其盐；
[14]含有[1]-[13]的化合物或其盐的药物；
[15][14]的药物，其是食欲肽II型受体激动剂；
[16][14]的药物，其是嗜睡症的预防或治疗剂；
[17][1]-[13]的化合物或其盐，用于预防或治疗嗜睡症；
[18]在哺乳动物中活化食欲肽II型受体的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[13]的化合物或其盐；
[19]预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的[1]-[13]的化合物或其盐；
[20][1]-[13]的化合物或其盐用于制备嗜睡症的预防或治疗剂的用途。
[本发明的效果]
本发明的化合物具有食欲肽II型受体激动活性，并且用作嗜睡症的预防或治疗剂。
[附图的简要说明]
图1是实施例5(2)所获得的晶体的粉末X射线衍射图。
(本发明的详细说明)
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C3-10环烷基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷氧基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷硫基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基-羰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的例子包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选具有1至7个卤素原子的C1-6烷基磺酰基，优选1至5个卤素原子。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的巯基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的例子包括任选具有选自下列取代基组A的取代基的烃基团。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥接杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的实例包括：5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选实例包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，等等；
8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、(夹)氧硫蒽基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和
9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的例子包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，它们各自任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基的优选例子包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙胺基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨基甲酰基的优选例子包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的实例包括硫代氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选例子包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫代氨基甲酰基、乙硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的优选例子包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯氨基磺酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选取代的羟基的优选例子包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的巯基”的实例包括巯基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”，以及卤代硫基。
任选取代的巯基的优选例子包括：巯基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的例子包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选例子包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“C3-6环烷基”的实例包括上述“C3-10环烷基”，其中，碳数是3至6个。
在本说明书中，“3至6元饱和环状基团”的例子包括上述碳数为3至6个的上述“C3-10环烷基”(C3-6环烷基)、3至6元饱和的上述“3至8元单环非芳香杂环基团”(3至6元饱和单环非芳香杂环基团)。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基氨基”的例子包括被上述“C1-6烷基”单或二取代的氨基。当它是二-C1-6烷基氨基时，两个C1-6烷基可以相同或不同(例如，N-乙基-N-甲基氨基，等等)。
下面详细描述式(I)中的每个符号的定义。
R1是酰基或氢原子。
对于R1的“酰基”，可以是上述“酰基”。
优选，R1是：(1)氢原子，(2)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、新戊基羰基)，(3)任选取代的C3-10(优选C3-6)环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基)，(4)任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基)，(5)任选取代的C3-10环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基)，(6)任选取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯基羰基)，(7)任选取代的C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)，(8)任选取代的5至14元芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)任选取代的3至14元非芳香杂环基羰基(例如，氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、吗啉基羰基)，(10)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)，(11)任选取代的单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)，(12)任选取代的单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，(13)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，(14)任选取代的C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，(15)任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，(16)任选取代的杂环基-磺酰基(例如，噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、二氢色烯基磺酰基)，(17)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，二甲氨磺酰基)，(18)任选取代的C1-6烷基-羰基-羰基(例如，甲基羰基羰基)。
更优选，R1是：(1)氢原子，(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、新戊基羰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基C3-10环烷基(例如，环丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C6-14芳基(例如，苯基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任选被氧代取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基)、任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)：C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)、C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)、C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基)和(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10(优选C3-6)环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基(例如，甲基)，(4)任选被1至6个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基)：氘、卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基(例如，苯基)，(5)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的C3-10环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基)，(6)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子)和C6-14芳基(例如，苯基)的取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯基羰基)，(7)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)，(8)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的5至14元芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基(例如，氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、吗啉基羰基)：氧代、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(11)单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)，(12)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，(13)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，(14)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，(15)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，(16)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的杂环基-磺酰基(例如，噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、二氢色烯基磺酰基)，(17)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，二甲基氨磺酰基)，或(18)C1-6烷基-羰基-羰基(例如，甲基羰基羰基)。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是酰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是任选被一个羟基取代的C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C3-6环烷基-羰基或单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基。
在本发明的又一个实施方案中，优选，R1是氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是：(1)氢原子，(2)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，(3)环丙羰基，(4)C1-6烷氧基-羰基，或(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是：(1)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，(2)C1-6烷氧基-羰基，或(3)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是C1-6烷氧基-羰基(优选甲氧羰基)。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R1是单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基。
R2是任选取代的3至6元饱和环状基团；.
对于R2的“任选取代的3至6元饱和环状基团”的“3至6元饱和环状基团”，可以是C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)或3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)。
对于R2的“任选取代的3至6元饱和环状基团”的取代基，可以提及上述“取代基”，优选，(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，(10)任选取代的5至14元芳香杂环(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)或(11)任选取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，更优选，(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和羟基，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或(11)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)。
在本说明书中，当R2的“任选取代的3至6元饱和环状基团”在构成“3至6元饱和环状基团”的一个碳上具有两个取代基时，它包括下列实施方案：所述两个取代基彼此键合，与“3至6元饱和环状基团”一起形成螺环系统(例如，3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环己烷]-4'-基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)。
优选，R2是C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)或3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，(10)任选取代的5至14元芳香杂环(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)和(11)任选取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰)，更优选，C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)或3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和羟基，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和(11)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)。
进一步更优选，R2是：(A)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)：(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)和羟基，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)：卤素原子、C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和(11)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，或(B)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)：(1)卤素原子(例如，氟原子)，(2)C1-6烷基(例如，甲基)，(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基团(例如，噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是被一个任选取代的苯基取代的C3-6环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是被一个苯基取代的C3-6环烷基，其中，所述苯基任选被1至3个选自下列的取代基取代；卤素原子、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是被一个嘧啶基取代的哌啶基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是C3-6环烷基、吡咯烷基、哌啶基或二噁烷基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基，(5)C3-10环烷基，(6)任选被C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，(8)C6-14芳氧基，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，(10)吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或异喹啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，和(11)C6-14芳基-羰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基或二噁烷基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自卤素原子和苯基的取代基取代的C1-6烷基，(5)环己基，(6)任选被环丙基取代的C1-6烷氧基，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，(8)苯氧基，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，(10)吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或异喹啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，和(11)苯甲酰基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是：(A)任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：(1)C1-6烷基，和(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或(B)任选被1至3个嘧啶基取代的哌啶基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：(1)C1-6烷基，和(2)任选被1至3个卤素原子取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是任选被苯基取代的环己基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是任选被苯基取代的环己基，其中，所述苯基任选被1至3个卤素原子取代。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R2是任选被C1-6烷基取代的环己基。
R3是任选取代的C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基或C3-6环烷基；优选，任选取代的C1-6烷基或单或二-C1-6烷基氨基。
对于R3的“任选取代的C1-6烷基”的取代基，可以是上述“取代基”，优选卤素原子(例如，氟原子)或C6-14芳基(例如，苯基)。
优选，R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基(例如，苯基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)，或单或二-C1-6烷基氨基(例如，乙胺基、二甲基氨基)，更优选，C1-6烷基(例如，甲基)，或单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R3是任选取代的C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，优选，R3是C1-6烷基或二-C1-6烷基氨基，更优选C1-6烷基(优选甲基)。
在本发明的优选实施方案中，化合物(I)由下式代表：
Figure BDA0001815225130000281
其中，R1、R2和R3如上所述。
作为化合物(I)的优选实施方案，可以是下列化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)，其中，R1是：(1)氢原子，(2)任选取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、新戊基羰基)，(3)任选取代的C3-10(优选C3-6)环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基)，(4)任选取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基)，(5)任选取代的C3-10环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基)，(6)任选取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯基羰基)，(7)任选取代的C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)，(8)任选取代的5至14元芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)任选取代的3至14元非芳香杂环基羰基(例如，氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、吗啉基羰基)，(10)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)，(11)任选取代的单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)，(12)(13)任选取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，(14)任选取代的C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，(15)任选取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，(16)任选取代的杂环基-磺酰基(例如，噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、二氢色烯基磺酰基)，(17)任选取代的单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，二甲氨磺酰基)，或(18)任选取代的C1-6烷基-羰基-羰基(例如，甲基羰基羰基)；
R2是C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)或3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选取代的C6-14芳基(例如，苯基)，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基)，和(10)任选取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)；
R3是任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基(例如，苯基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)，或单或二-C1-6烷基氨基(例如，乙胺基、二甲基氨基)。
[化合物I-2]
化合物(I)，其中，R1是：(1)氢原子，(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙羰基、丙基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、新戊基羰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基、C3-10环烷基(例如，环丙基)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基)、C6-14芳基(例如，苯基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基)、任选被氧代取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、嘧啶基、哒嗪基)，任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)：C1-6烷基(例如，甲基)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，甲基羰基氧基)、C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)、单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)、C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基)和(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10(优选C3-6)环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基(例如，甲基)，(4)任选被1至6个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基)：氘、卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基(例如，苯基)，(5)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的C3-10环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基)，(6)任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子、氯原子)和C6-14芳基(例如，苯基)的取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯基羰基)，(7)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)，(8)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的5至14元芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基、吡啶基羰基)，(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基(例如，氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基、吗啉基羰基)：氧代、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)和C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基)：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(11)单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)，(12)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰基)，(13)(14)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，(15)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，(16)任选被1至3个选自C1-6烷基(例如，甲基)的取代基取代的杂环基-磺酰基(例如，噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、二氢色烯基磺酰基)，(17)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，二甲基氨磺酰基)，或(18)C1-6烷基-羰基-羰基(例如，甲基羰基羰基)；
R2是C3-6环烷基(例如，环丁基、环戊基、环己基)或3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、哌啶基、二噁烷基)，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)氘，(2)卤素原子(例如，氟原子)，(3)羟基，(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丙基)：卤素原子(例如，氟原子)和C6-14芳基(例如，苯基)，(5)C3-10环烷基(例如，环己基)，(6)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、氰基、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(8)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(9)三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，叔丁基(二甲基)甲硅烷基)，(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至14元芳香杂环基团(例如，吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、异喹啉基)：卤素原子(例如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)，或单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)。
[化合物I-3]
化合物(I)，其中，R1是：(1)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基)，(2)C3-6环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、异丙氧羰基)，或(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，乙基氨基甲酰基)；
R2是：(A)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-6环烷基(例如，环己基)：(1)C1-6烷基(例如，异丙基)，和(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：卤素原子(例如，氟原子)、任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)和C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，或(B)任选被1至3个选自5至14元芳香杂环基团(例如，嘧啶基)的取代基取代的3至6元饱和单环非芳香杂环基团(例如，哌啶基)；
R3是C1-6烷基(例如，甲基)，或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)。
[化合物I-4]
化合物(I)，其是上述[7]的化合物。
[化合物I-5]
化合物(I)，其中，R1是
(1)氢原子，
(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基：(i)卤素原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)C3-10环烷基，(v)C1-6烷氧基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)任选被氧代取代的5至14元芳香杂环基团，(ix)任选被1至3个C1-6烷基取代的5至14元芳香杂环基氧基，(x)C1-6烷基-羰基，(xi)C1-6烷氧基-羰基，(xii)C1-6烷基-羰基氧基，(xiii)(xiv)单或二-C1-6烷基氨基，(xv)C1-6烷基-羰基氨基，和(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基-羰基，
(4)任选被1至6个选自氘、卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基氧基-羰基，
(6)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C6-14芳基-羰基，
(7)C6-14芳氧基-羰基，
(8)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的5至14元芳香杂环基羰基，
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基羰基：氧代、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基，
(10)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(11)单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基，
(12)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，
(13)C1-6烷基磺酰基，
(14)C3-10环烷基磺酰基，
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(16)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的杂环基-磺酰基，
(17)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2是C3-6环烷基或3至6元饱和单环非芳香杂环基团，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)氘，
(2)卤素原子，
(3)羟基，
(4)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选被C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，
(10)任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的5至14元芳香杂环基团，和
(11)C6-14芳基-羰基；
R3是C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基。
[化合物I-6]
化合物(I)，其是上述[8]的化合物。
[化合物I-7]
化合物(I)，其中，R1是
(1)氢原子，
(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基：(i)卤素原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)环丙基，(v)C1-6烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯氧基，(viii)吡唑基、噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，每个任选被氧代取代，(ix)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的吡唑基氧基，(x)C1-6烷基-羰基，(xi)C1-6烷氧基-羰基，(xii)C1-6烷基-羰基氧基，(xiii)C1-6烷基磺酰基，(xiv)单或二-C1-6烷基氨基，(xv)C1-6烷基-羰基氨基，(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基，
(3)环丙羰基、环丁羰基、环戊烷羰基或环已羰基，每个任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基的取代基取代，
(4)任选被1至6个选自氘、卤素原子和苯基的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的环丙基氧羰基，
(6)任选被1至3个选自卤素原子和苯基的取代基取代的苯基羰基，
(7)苯氧羰基，
(8)呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基或吡啶基羰基，每个任选被1至3个C1-6烷基取代，
(9)氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基或吗啉基羰基，每个任选被1至3个选自氧代、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代，
(10)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(11)环丙基氨甲酰基，
(12)苯氨基甲酰基，
(13)C1-6烷基磺酰基，
(14)环丙基磺酰基，
(15)任选被1至3个卤素原子取代的苯磺酰基，
(16)噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基或二氢色烯基磺酰基，每个任选被1至3个C1-6烷基取代，
(17)二甲氨磺酰基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2是环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基或二噁烷基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)氘，
(2)卤素原子，
(3)羟基，
(4)任选被1至3个选自卤素原子和苯基的取代基取代的C1-6烷基，
(5)环己基，
(6)任选被环丙基取代的C1-6烷氧基，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，
(8)苯氧基，
(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，
(10)吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或异喹啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(11)苯甲酰基；
R3是C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基。
[化合物I-8]
化合物(I)，其是上述[9]的化合物。
[化合物I-9]
化合物(I)，其是上述[10]的化合物。
[化合物I-10]
化合物(I)，其中，R1是C1-6烷氧基-羰基；
R2是任选被苯基取代的环己基；以及
R3是C1-6烷基。
[化合物I-11]
化合物(I)，其中，R1是任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基；
R2是任选被苯基取代的环己基，其中，所述苯基任选被1至3个卤素原子取代；
R3是C1-6烷基。
[化合物I-12]
化合物(I)，其中，R1是单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；
R2是任选被C1-6烷基取代的环己基；
R3是C1-6烷基。
化合物(I)的具体实例包括下述实施例1-372的化合物，其中，优选
(2R,3S)-N-乙基-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺(实施例2)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例4)，
(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(实施例5)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例8)，
(2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(实施例11)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例14)，
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例16)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例19)，
(2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯(实施例20)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例22)，
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例24)，
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-1-乙醇酰哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例25)，
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例28)，
(2R,3S)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙酯(实施例29)，
(2R,3S)-N-乙基-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(实施例30)，
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例31)，
(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(实施例32)，
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例7)，
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例13)，
N-(2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(实施例15)，和
N-((2R,3S)-1-乙醇酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(实施例340)。
作为式(I)所代表的化合物的盐，优选可药用盐，这种盐的例子包括：与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等，碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐，等等，铝盐、铵盐，等等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺，等等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。
化合物(I)可以以前体药物形式使用。化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为本发明的化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶的种类，通过氧化、还原、水解等等而能够转变为本发明的化合物(I)的化合物；以及由于胃酸而能够通过水解等等转变为本发明的化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物可以是：使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化和甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物还可以是能够在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWASHOTEN(1990)。
在本说明书中，前体药物可以形成盐，这种盐可以是上述式(I)所代表的化合物的盐所举例说明的那些盐。
可以用同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等等标记化合物(I)。
可以使用同位素标记或取代的化合物(I)，例如，用作正电子发射层析成象(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，因此，它可用于医疗诊断等等的领域。
进一步的，化合物(I)可以是水合物或非水合物，是非溶剂化物(例如，脱水物)，或溶剂化物(例如，水合物)。
化合物(I)还包括氘转化形式，在这种形式中，1H转变为2H(D)。
此外，化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。共晶体或共晶体盐是指在室温下由两种或多种特定固体构成的晶体物质，每种固体具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性)。共晶体或共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)或其前体药物(在下文中，有时简单地缩写为本发明的化合物)具有低毒性，并且可以直接用作预防或治疗哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)的下面所提到的各种疾病的药剂，或与可药用载体等等混合，形成药物组合物形式(还称为药物)。
作为可药用载体，可以使用通常用作制剂材料的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，可以作为赋形剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂来结合这些载体；对于液体制剂，可以作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂来结合这些载体；等等；并且根据需要，可以加入制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的优选例子包括乳糖，蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态硅石。
粘结剂的优选例子包括胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等，聚山梨酸酯；聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖，等等。
缓冲剂的优选例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等的缓冲剂。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如，食品色素红2号和3号，食品色素黄4号和5号，食品色素蓝1号和2号，等等)，不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性食用焦油色素的铝盐)，天然染料(例如，β胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)，等等。
甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草酸二鉀、阿斯巴甜和蛇菊。
上述药物组合物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片)、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂)，等等；肠胃外的药剂，例如，注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射、静脉滴注输液)、外用制剂(例如，表皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，可以分别安全地口服或胃肠外给药(例如，局部、直肠、静脉内给予)。
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微囊)，例如，立即释放制剂、缓释制剂，等等。
药物组合物可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备，例如，JapanesePharmacopoeia所描述的方法，等等。
本发明的药物组合物中的本发明化合物的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1至100wt％。
当制备口服制剂时，为了屏蔽味道、肠溶性能或持久性，在必要时，可以使用包衣。
包衣基料的实例包括：糖衣基料、水溶性的薄膜包衣基料、肠溶性的薄膜包衣基料和缓释薄膜包衣基料。
对于糖衣基料，使用蔗糖，可以进一步组合使用一或多种选自滑石粉、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡等等的基料。
水溶性的薄膜包衣基料的例子包括：纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如，聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；以及多糖，例如，支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基料的实例包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸类聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]，等等；以及天然存在的物质，例如，片胶，等等。
缓释薄膜包衣基料的实例包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；以及丙烯酸类聚合物，例如，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)]，等等。
上述包衣基料的两种或多种基料可以以合适比例的混合物形式使用。另外，在包衣期间，例如，还可以使用光屏试剂，例如，二氧化钛、红色氧化铁，等等。
由于本发明化合物的毒性低(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)和副作用小，所以，它可以在哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴子、小鼠、大鼠)中用作各种疾病的预防或治疗剂，或诊断药剂。
食欲肽II型受体涉及许多生物功能。这样我们就可以假定这种受体在人或其它物种的各种疾病过程中起一定作用。本发明的化合物可用于治疗、预防或改善下列与一或多种食欲肽II型受体相关的各种神经和精神疾病的一或多种症状或疾病的风险。这些症状和疾病是：嗜睡症、自发性嗜睡、嗜睡、睡眠无呼吸综合症、伴有嗜睡症状的嗜睡综合征、伴有白天嗜睡的嗜睡综合征(例如，Kleine Levin综合征、伴有嗜睡的重度抑郁症、Lewy体痴呆、帕金森氏症、进行性核上性麻痹、Prader-Willi综合征、面神经核发育不全、肺换气不足综合征、C型尼曼匹克病、脑挫伤、脑梗塞、脑肿瘤、肌肉营养不良、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性感染性多发性神经炎、Rasmussen's脑炎、Wernicke's脑炎、边缘系脑炎、Hashimoto's脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外原性的肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖、原生质增生性肥胖、垂体脂肪过多、原生质低减性肥胖、甲状腺机能减退性肥胖、丘脑下部肥胖、症状性肥胖、幼儿肥胖症、上身肥胖、饮食性肥胖、性腺功能减退性肥胖、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖、中心性肥胖症)、胰岛素耐受性综合征、阿尔海默氏症、意识障碍，例如，昏迷，等等，麻醉造成的副作用和并发症、睡眠紊乱、睡眠问题、失眠、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、速波睡眠中断、时差综合症、时差反应综合征、交替作业工作人员的睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重度抑郁症、梦游疾病、遗尿、睡眠障碍、阿尔海默氏病、与生理节奏相关的疾病、肌纤维痛、睡眠质量降低引起的病症、暴食、强迫性的强制性进食障碍、肥胖症涉及的疾病、高血压症、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素耐受性、高脂质血症、高血脂症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管病症、猝死、多囊卵巢疾病、颅咽管瘤(craniopharingioma)、Prader-Willi综合征、Froelich's综合征、生长激素缺乏、正常突变身材矮小、Turner's综合征、儿童急性淋巴母细胞性白血病、综合征X、生殖激素异常、生育力降低、不孕、雄性生殖腺的功能降低、性和生殖功能障碍，例如，女性多毛症，与孕妇肥胖症相关的胎儿缺陷、胃肠运动性病症，例如，肥胖症相关的胃食管的回流、肥胖性肺换气不足综合征(Pickwick综合征)、呼吸系统疾病，例如，气喘，炎症，例如，血管系统的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背疼痛、胆囊疾病、痛风、肾脏癌症、肥胖症的继发性后果的风险，例如，左心室肥厚的风险降低，偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森氏症、精神病、精神分裂症、面部潮红、盗汗、生殖/泌尿系统的疾病、与性功能或生育力相关的疾病、精神抑郁的病症、双相性精神障碍、双相I障碍、双相II障碍、循环性精神病、急性精神紧张性障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌发作、恐慌症、外伤后的精神紧张性障碍、分离焦虑症、社交恐惧症、焦虑症、急性的神经和精神病症，例如，心脏旁路手术和移植后的大脑缺陷、中风、缺血性的中风、脑缺血、脊髓损伤、头部损伤、产期低氧、心跳停止、低血糖性神经损伤、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼睛损伤、视网膜病、认知损害、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉僵直相关的病症、精神错乱、遗忘症、年龄相关的认知衰退、情感分裂性精神障碍、妄想症、药瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物诱发的震颤性麻痹综合征、Jill-do La Tourette's综合征、舞蹈病、肌阵挛、痉挛、多动腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力丧失、耳鸣、神经损伤、视网膜病、黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、骨疼痛、关节痛、牙痛、猝倒症和外伤性的脑损伤(TBI)。
尤其是，本发明的化合物可以用作嗜睡症、自发性嗜睡、嗜睡、睡眠无呼吸综合症、伴有嗜睡症状的嗜睡综合征、伴有白天嗜睡的嗜睡综合征(例如，帕金森氏症、急性感染性多发性神经炎和Kleine Levin综合征)、阿尔海默氏症、肥胖症、胰岛素耐受性综合征、心力衰竭、与骨丧失相关的疾病、败血症、意识障碍(例如，昏迷，等等)、麻醉引起的副作用和并发症等等的治疗或预防药物，或用作麻醉剂的拮抗剂。
本发明化合物的剂量根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，例如，当口服或胃肠外给予成年患者本发明的化合物时，它的剂量是，例如，每个剂量大约0.01至100mg/kg体重，优选，每个剂量是0.1至50mg/kg体重，且更优选，每个剂量是0.5至20mg/kg体重。优选，以每天1至3份的形式给予该数量。
本发明的化合物可以与其他药物(后文简称为并用药物)组合使用。本发明化合物与并用药物的联用，可获得下列优良效果，例如：
(1)与单一给予本发明的化合物或并用药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以根据患者的病症(轻症、严重情况等等)选择与本发明化合物组合的并用药物，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物等等，可以得到协同效果。
在本说明书中，组合使用的本发明化合物和并用药物被称为“本发明的联用药”。
当使用本发明的联用药时，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以同时给予患者本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药患者、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对本发明的联用药和并用药物的给药模式没有特别限制，只要在给药时联合给予本发明的化合物和并用药物即可。这种给药模式的例子包括下列模式∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和并用药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和并用药物的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
基于临床状况下使用的剂量，可以恰当地确定并用药物的剂量。可以按照给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等来恰当地确定本发明的化合物和并用药物的混合比例。
例如，基于整个制剂，本发明化合物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
基于整个制剂，并用药物在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％。
添加剂(例如，载体，等等)在本发明的联用药中的含量根据制剂形式而不同，基于所述制剂，通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％。
当独立地将本发明的化合物和并用药物配制到制剂中时，可以使用类似的含量。
并用药物的例子包括但不局限于下列并用药物。嗜睡症的治疗药物(例如，利他林、苯丙胺、佩默林、苯乙肼、普罗替林、羟丁酸钠、莫达非尼(modafinil)、咖啡因)、抗肥胖药物(苯丙胺、苄非他明、溴隐亭、安非他酮、安非拉酮、艾塞那肽(exenatide)、芬氟拉明、三碘甲腺原氨酸、利拉鲁肽(liraglutide)、氯苯咪吲哚、脱氧麻黄碱、奥曲肽、奥曲肽、奥利司他、苯二甲吗啉、苯二甲吗啉、苯甲吗啉、苯丁胺、Qnexa(注册商标)、苯丙醇胺、普兰林肽、六氢脱氧麻黄碱、重组体瘦素、西布曲明、托吡酯、齐美利定、唑尼沙胺、氯卡色林(Lorcaserin)、二甲双胍)、乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、扎那哌齐(zanapezil)、艾地苯醌(idebenone)、他克林)、抗痴呆药剂(例如，美金胺(Memantine))、β淀粉状蛋白产生、分泌、累积、聚集和/或沉积的抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如，6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4'-甲氧基联苯-4-基)甲氧基四氢萘、6-(2',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘、6-(3',4'-二甲氧基联苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢萘，其旋光体、其盐和其水合物，OM99-2(WO01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉状蛋白聚集抑制剂(例如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(National Publication of InternationalPatent Application No.11-514333)、PPI-558(National Publication ofInternational Patent Application No.2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999)，340(1)，283-289))、β淀粉状蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降低酶，等等，脑功能增强剂(例如，茴拉西坦、麦角溴烟酯)、帕金森氏症的治疗药物[(例如，多巴胺受体激动剂(例如，L-DOPA、溴隐亭、培高利特、他利克索(talipexole)、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，丙炔苯丙胺、司来吉兰、瑞马西胺(remacemide)、利鲁唑(riluzole))、抗胆碱能药剂(例如，三己芬迪、比哌立登)、COMT抑制剂(例如，恩他卡朋)]、肌萎缩性侧索硬化的治疗药物(例如，利鲁唑(riluzole)，等等，神经营养因子)、伴有进展性痴呆、精神错乱等等的异常行为的治疗药物(例如，镇静剂、抗焦虑药物)、细胞程序死亡抑制剂(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化(再生促进剂(例如，来普立宁(leteprinim)、扎利罗登(xaliproden)；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异二氢吲哚、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-F]异吲哚，以及其旋光体、盐或水合物)、非甾体抗炎症的药物(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、西乐葆、罗非考昔、阿司匹林、消炎痛，等等)、类固醇药物(地塞米松、己雌酚、醋酸可的松，等等)、改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)、抗细胞因子药物(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、失禁、尿频的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁、盐酸丙哌维平)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡)、抗心律失常药(例如，慢心律)、性激素或其衍生物(例如，孕酮、雌二醇、苯甲雌二醇)、骨质疏松症的治疗剂(例如，阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、降钙素鲑精组蛋白(calcitonin salmon)、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠)、甲状旁腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂、失眠的治疗药物(例如，苯并二氮杂卓药物、非苯并二氮杂卓药物、褪黑激素激动剂、食欲肽受体拮抗剂)、精神分裂症的治疗药物(例如，典型的抗精神病药剂，例如，氟哌丁苯，等等；非典型性的抗精神病药剂，例如，氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑，等等；作用于代谢型合氨酸受体或离子通道共轭的合氨酸受体的药物；磷酸二酯酶抑制剂)、苯并二氮杂卓药物(利眠宁、地西泮、氯拉卓酸钾、氯羟安定、氯硝西泮、阿普唑仑，等等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林，等等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明，等等)、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰，等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法新、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)，等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)，等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮(tandospirone)、盐酸奥奠佐坦(osemozotan)，等等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪，等等)、心脏非选择性的β抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平，等等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪，等等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁，等等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)，等等)、作用于代谢型合氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)，等等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾，等等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺(Memantine)，等等)、外围苯并二氮杂卓受体激动剂、抗利尿激素拮抗剂、抗利尿激素V1b拮抗剂、抗利尿激素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺，等等)、COMT抑制剂(恩他卡朋，等等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、乐命达、利鲁唑(riluzole)、非尔氨酯，等等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班，等等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醛甲酯、盐酸脱氧麻黄碱，等等)、酒精中毒的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合征的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、心境恶劣的治疗药物、自主神经系统运动失调的治疗药物、男性和女性的性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病理性赌徒的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质成瘾性的治疗药物、洒精相关的综合征的治疗药物、过敏性肠综合征的治疗药物、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)，等等，神经营养因子，等等)、脂质异常的治疗药物，例如，降低胆固醇的药物(他汀类(statin)(普伐他汀钠、阿托伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀、等等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或痴呆引起的漂泊狂的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物，等等)、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、糖尿病并发症的治疗剂、高血压症的治疗药物、低血压的治疗药物、利尿剂、化学治疗剂、免疫治疗剂、抗血栓形成的药剂、抗癌剂，等等。
两种或多种的上述并用药物可以以合适比例的混合物形式使用。
当本发明的化合物应用于上述每个疾病时，它还可以与生物制剂(例如，抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物、疫苗制剂)联用，或可以与基因治疗方法等等联用，用作联合治疗，或还可以与不使用药物的精神病领域的治疗方法联用。
抗体和疫苗制剂的例子包括：针对血管紧张素II的疫苗制剂、针对CETP的疫苗制剂、CETP抗体、针对TNFα抗体和其它细胞因子的抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、I型糖尿病疫苗(例如，Peptor的DIAPEP-277)、抗HIV抗体和HIV疫苗制剂，以及针对细胞因子的抗体或疫苗制剂、肾素-血管紧张素酶和其产物、针对参与血脂代谢的酶或蛋白的抗体或疫苗制剂、与参与血液凝固或纤溶系统的酶和蛋白有关的抗体或疫苗、针对参与糖代谢或胰岛素耐受性的蛋白的抗体或疫苗制剂，等等。另外，可以与生长因子相关的生物制剂联用，例如，GH、IGF，等等。
基因治疗方法的例子包括：使用与细胞因子、肾素-血管紧张素酶和其产物、G蛋白、G蛋白共轭受体和它的磷酸化酶有关的治疗方法，使用DNA诱饵(DNA decoy)(例如，NFκB诱饵，等等)的治疗方法，使用反义的治疗方法，使用与涉及血脂代谢的酶或蛋白有关的基因(例如，与胆固醇或甘油三酯或HDL-胆固醇或血液磷脂的代谢、排泄或吸收有关的基因)的治疗方法，使用与涉及周围血管阻塞血管的生成治疗的酶或蛋白有关的基因(例如，生长因子，例如，HGF、VEGF，等等)的治疗方法，使用与涉及葡萄糖代谢或胰岛素耐受性、反义细胞因子(例如，TNF，等等)的蛋白有关的基因的治疗方法，等等。
不使用药物的精神病领域的治疗方法的例子包括：改进的电惊厥治疗、深度脑刺激治疗、重复的经颅磁性刺激治疗、包括认知行为治疗的精神治疗，等等。
还可以与各种器官再生方法联用，例如，心脏再生、肾脏再生、胰腺再生、血管再生，等等，或与使用骨髓细胞(骨髓衍生的单核细胞、骨髓性的干细胞)的细胞移植治疗联用，或与使用组织设计的人造器官(例如，人造血管、心肌细胞层)联用。
可以口服、胃肠外(例如，肌内腹膜内、静脉内、动脉注射、脑室内、脑池内注射或输液；皮下注射；或植入)给予本发明的化合物，也可以通过局部途径给予，例如，吸入式喷雾剂、气管内、鼻部、阴道、直肠、舌下、皮下、透皮和眼睛滴入给药，所以含有适合于每个给药途径的药用常规无毒载体、助剂和赋形剂。除了治疗恒温动物之外，例如，小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴子，等等，本发明的化合物可以有效用于人。
可以合适地得到用于给予本发明化合物的药物组合物的单位剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备。所有的方法包括活性组分与构成助剂组分的一或多种载体混合的步骤。通常，将活性组分与液剂载体或磨碎的固体载体或这两者均匀地完全混合，而后根据需要，将所述产品模制为合乎需要的剂型，可以制备药物组合物。在药物组合物中，包括的活性化合物的数量对于疾病的进程或症状足以产生预期效果。本文使用的术语“组合物”所涵盖的产品包括规定量的特定组分，并且所有的产品直接或间接地由规定量的特定组分的组合所获得。
口服使用的药物组合物可以按照与制备药物组合物有关的领域已知的任何方法来制备，为了提供具有药学高质量和良好味道的制剂，这种组合物可以含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性组分与适合于制备片剂的可药用的无毒赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠，等等；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉、褐藻酸，等等；粘合剂，例如，淀粉、明胶、阿拉伯胶，等等；润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉，等等。片剂可以是无包衣片剂，或可以利用已知的技术将片剂包衣，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收，并由此提供长时间的持续作用。还可以以硬胶囊形式提供口服使用的组合物，在硬胶囊中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙和高岭土)混合，或以软胶囊形式提供，在软胶囊中，活性组分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡和橄榄油)混合。水悬剂含有活性物质与适合于制备水悬剂的赋形剂的混合物。将活性组分悬浮在合适的油中，可以配制油性混悬剂。还可以使用水包油型乳剂。适合于制备水悬剂(加入水)的可分散性粉剂和颗粒剂，能够提供活性组分与分散或湿润剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。本发明化合物的药物组合物可以是无菌的注射水悬剂或油性混悬剂形式。本发明的化合物还可以以直肠给药的栓剂形式来给药。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、混悬剂，等等。还可以将本发明的化合物配制为吸入给药形式。本发明的化合物还可以通过按照本领域已知的方法制备的经皮膜片来给予。
人们研究了本发明的化合物(I)或其盐(在下文中，简单地称为化合物(I))的各种制备方法，其代表性的实施例示于下列反应路线1中。在下列制备方法的解释中，起始原料化合物和其反应产物可以形成不会妨碍该反应的盐。
例如，通过下列反应路线1中所示的方法，制备化合物(I)。
(反应路线1)
Figure BDA0001815225130000501
其中，R5是被R3取代的羰基或磺酰基，其它符号如上所述。
对于起始原料化合物(II)，例如，可以使用购买的化合物，或本来已知的化合物，或通过类似于其制备方法的方法制备的化合物(例如，Organic Letters 2008，V10(13)，2701-2704)，等等)。
可以通过本来已知的方法或与其类似的方法进行步骤1。例如，可以使用烷基化反应(例如，S.R.Sandler and W.Karo，Organic Functional Group Preparations I，2nded.，Academic Press，1983，Chapter 13)，等等)，等等。
对于步骤2，例如，可以使用本来已知的方法(例如，Journal of OrganicChemistry，77(16)，6908-6916；2012，等等)，等等。
步骤3显示了在碱的存在下化合物(IV)与磺酰氯、酰基氯或异氰酸酯反应来制备化合物(V)。
对于碱，使用有机碱(例如，三乙胺、吡啶、二乙基异丙胺、甲醇钠、乙醇钠，等等)、无机碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠、金属钠，等等)，等等。每1mol化合物(IV)，所使用的碱的数量通常是1至10mol，优选1至3mol。对于碱的种类，优选有机碱，优选三乙胺、吡啶、二乙基异丙胺，等等，尤其优选吡啶。
优选，可以在溶剂中进行该反应。对于溶剂，可以使用烃(例如，戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯，等等)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃、二噁烷，等等)、酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺，等等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿，等等)、亚砜(例如，二甲亚砜，等等)、脲(例如，1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶)，等等。当上述有机碱是液体(例如，三乙胺、吡啶、二乙基异丙胺，等等)时，它还可以用作溶剂。可以单独使用这些溶剂，或可以将这些溶剂的两种或多种溶剂以合适的比例混合，并使用。每1g化合物(IV)，所使用的溶剂的数量通常是1至100ml，优选5至20ml。反应温度通常是-20℃至反应所使用的溶剂的沸点，优选0℃至60℃。反应时间根据所使用的碱的种类和数量等等而变化，反应时间是10分钟至3天，优选1小时至24小时。
例如，可以按照本来已知的方法(例如，Organic Letters 2011，V13(10)，2564-2567，等等)进行步骤4。
例如，可以按照本来已知的方法(例如，WO 2011119541 A1，等等)进行步骤5。
可以按照本来已知的方法(例如，S.R.Sandler and W.Karo，Organic FunctionalGroup Preparations II，2nd ed.，Academic Press，1989，Chapter 6，等等)，进行步骤6。
在由此所获得的化合物(VII)中，通过本来已知的化学反应的组合，分子内的官能团还可以转变为目标官能团。化学反应的例子包括：氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶合反应、脱保护反应，等等。
在上述制备方法中，当原料化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以将肽化学通常使用的保护基结合到这些基团中，并且在反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
氨基的保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团可以被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羧基的保护基的例子包括：C1-6烷基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团可以被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羟基的保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)，等等。这些基团可以被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
羰基的保护基的例子包括：环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)、非环状缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)，等等。
巯基的保护基的例子包括：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)，等等。这些基团可以被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。
可以通过本来已知的脱保护反应，除去上述保护基。
可以利用已知的方法，例如，溶剂提取、液体转化、相转移、结晶、重结晶、色谱，等等，分离和纯化上述制备方法所获得的化合物(I)。
当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些化合物也包括在化合物(I)的范围内，并且可以利用本来已知的合成和分离方法，获得各自的单一产物。例如，当旋光异构体存在于化合物(I)中时，由该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
本文中，旋光异构体可以按照本来已知的方法制备。
化合物(I)可以是晶体。
可以使用本来已知的结晶方法，通过结晶化合物(I)来制备化合物(I)的晶体(在下文中，有时缩写为本发明的晶体)。
本发明的晶体在物理化学性质(例如，熔点、溶解度、稳定性)和生物学特性(例如，药物动力学特性(吸收、分配、代谢、排泄)、效果表达)方面具有优越性，并由此非常适合用作药物。
[实施例]
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例，详细地解释本发明。然而，这些实施例不限制本发明，可以在本发明范围内，改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常为大约10℃至大约35℃。除非特别说明，混合溶剂的比例是体积混合比例，并且％是指wt％，除非另作说明。
除非特别说明，否则，在实施例中，通过观察TLC(薄层色谱)，进行柱色谱的洗脱。在观察TLC过程中，Merck制造的60F254用作TLC板，在柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂用作洗脱液，UV检测器用于检测。在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶，Diol是指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面的实施例中，使用下列缩写。
THF∶四氢呋喃，DMSO∶二甲亚砜，DME∶1,2-二甲氧基乙烷，IPE∶异丙醚，PdCl2(dppf)∶1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)，NMP∶1-甲基-2-吡咯烷酮，MPa∶兆帕，psi∶psi，CDCl3∶氘化氯仿，DMSO-d6∶氘化二甲亚砜
1H NMR(质子核磁共振)是利用Fourier转化型NMR测定的。为了分析1H NMR，使用ACD/SpecManager(商标名)软件，等等。有时不描述非常轻的羟基、氨基等等的质子峰。
用LC/MS(液相色谱-质谱)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法，或APCI(常压化学电离)方法。数据表示那些实测数据。通常观察到的是分子离子峰，有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。粉末X射线衍射峰是指在室温下、使用Cu Kα-射线作为辐射源、利用Ultima IV(RigakuCorporation，Japan)测定的峰。测量条件如下。
电压/电流∶40kV/50mA
扫描速度∶6度/分钟
2θ的扫描范围∶2-35度
利用Hermans方法，通过粉末X射线衍射计算实施例中的结晶度。
实施例1
N-(顺式-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)3-溴-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)吡啶
在室温下，向60％氢化钠(7.00g)的THF(80mL)悬浮液中加入顺式-4-异丙基环己醇(19.91g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，将3-溴-2-(溴甲基)吡啶(17.56g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(17.30g)。
MS,实测值∶312.2,314.2。
B)N-(2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将3-溴-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)吡啶(3.0g)、甲磺酰胺(1.097g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.408g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.440g)、碳酸铯(4.70g)和THF(40mL)的混合物在加热下、在微波辐射下、在120℃下搅拌20分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.310g)。
MS,实测值∶327.3。
C)N-(顺式-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(2.285g)、氧化铂(0.079g)、甲醇(15mL)和乙酸(15mL)的混合物在0.6MPa的氢气氛围中、在50℃下搅拌过夜。过滤该混合物，在0℃，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.630g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.90(6H,m),0.96-1.15(1H,m),1.20-1.48(8H,m),1.48-1.77(9H,m),1.79-1.90(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.67(1H,td,J＝11.8,2.8Hz),2.86(1H,ddd,J＝7.9,4.5,1.9Hz),3.04(1H,dt,J＝11.4,2.4Hz),3.33(1H,dd,J＝9.4,7.9Hz),3.46(2H,dd,J＝9.4,4.5Hz),3.59(1H,brs),5.36(1H,d,J＝8.3Hz)。
实施例2
(2R,3S)-N-乙基-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
在室温下，向(2S,3S)-2,3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸(579mg)的乙醇(4mL)溶液中加入N-(顺式-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(498mg)的乙醇(4mL)溶液，并将该溶液放置过夜。过滤收集所得到的固体，并用乙腈洗涤，得到固体(270mg)。在0℃，向所获得的固体(100mg)和三乙胺(0.078mL)的THF(2mL)溶液中加入异氰酸乙酯(14.83mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(54mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(6H,d,J＝6.8Hz),1.20-1.25(1H,m),1.34-1.53(5H,m),1.56-1.71(8H,m),1.71-1.81(1H,m),1.89(2H,d,J＝13.4Hz),2.82(1H,td,J＝12.7,2.7Hz),3.00(3H,s),3.25(2H,qd,J＝7.2,5.4Hz),3.48-3.61(3H,m),3.66-3.79(1H,m),3.87(1H,dd,J＝9.3,7.8Hz),4.44-4.56(1H,m),4.66(1H,t,J＝4.9Hz),5.73(1H,d,J＝7.7Hz)。
实施例3
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺A)3-溴-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)吡啶
在0℃，向顺式-4-苯基环己醇(50.8g)的THF(300mL)溶液中加入60％氢化钠(17.29g)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(72.3g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(84.43g)。
MS,实测值∶346.0,348.0。
B)N-(2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向3-溴-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)吡啶(38g)的DME(450mL)混合物中加入二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(9.32g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10.05g)、碳酸铯(53.6g)和甲磺酰胺(12.53g)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌5小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到淡橙色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(17.19g)。
MS,实测值∶361.2。
C)N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(6.48g)、5％铑/碳(7.40g)和乙醇/乙酸(9:1)溶液(222.22mL)的混合物在氢气氛围中搅拌23.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。在60℃，向所获得的残余物(6.80g)的乙酸乙酯(48mL)溶液中加入(+)-扁桃酸((+)-mandelic acid,2.82g)的乙酸乙酯(20mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在50℃，将晶种加入到该反应混合物中，将该混合物逐渐冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。过滤收集盐，并用乙酸乙酯/IPE(2:3)的混合溶剂洗涤。使用乙酸乙酯/乙腈(1:1)的混合溶剂，将固体重结晶。将所获得的晶体溶于乙酸乙酯-10％碳酸钾水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.09g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47-1.86(10H,m),1.92-2.08(3H,m),2.53(1H,tt,J＝11.4,3.7Hz),2.69(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),2.86-2.94(1H,m),2.98(3H,s),3.02-3.12(1H,m),3.32-3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J＝9.3,4.4Hz),3.57-3.68(2H,m),5.38(1H,d,J＝7.2Hz),7.13-7.37(5H,m)。
实施例4
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(220mg)、吡啶(4mL)和乙酸酐(1mL)的反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-2.65(15H,m),2.94-3.16(4H,m),3.43-5.20(7H,m),5.31-6.22(1H,m),7.13-7.36(5H,m)。
实施例5
(1)(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(58mg)、三乙胺(0.044mL)、THF(3mL)的反应混合物中加入氯甲酸甲酯(0.024mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(64mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.58(2H,m),1.59-1.67(2H,m),1.68-1.89(6H,m),2.01-2.12(3H,m),2.47-2.61(1H,m),2.73-2.88(1H,m),2.99(3H,s),3.53-3.63(2H,m),3.64-3.69(1H,m),3.70-3.77(3H,m),4.00-4.10(1H,m),4.48-4.73(1H,m),6.00(1H,brs),7.14-7.26(3H,m),7.27-7.35(2H,m)。
(2)(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(1.09g)的THF(25mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(337mg)和三乙胺(0.622mL)，并将该混合物搅拌度过周末。加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于加热乙醇(3mL)中，并将该溶液在室温下搅拌10分钟。晶体开始沉淀之后，将水(3mL)加入到该溶液中，而后搅拌过夜。过滤收集晶体，得到标题化合物的晶体(1.023g)。
使用带有Cu Kα射线的Ultima IV，制出所获得的晶体的X射线粉末衍射图。
所获得的晶体的粉末X射线衍射图在下列衍射角(2θ)具有特征峰：8.8°、11.0°、13.4°、15.3°、17.6°、19.2°、20.4°和23.4°。
实施例6
N-(顺式-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺乙酸盐
A)3-溴-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
将顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己醇(1.91g)的THF(40mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(0.720g)，并将该混合物在室温下、在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.416g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在70℃下搅拌3小时。在室温下，向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.33g)。
MS,实测值∶382.0,384.0。
B)N-(2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将3-溴-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(3.3g)、甲磺酰胺(0.985g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.440g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.395g)、碳酸铯(4.22g)和DME(40mL)的混合物在回流下、在95℃、在氮气氛围中加热6小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.20g)。
MS,实测值∶397.2。
C)N-(顺式-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺乙酸盐
将N-(2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(1.95g)、5％铑/碳(2.025g)、乙醇(45mL)和乙酸(5.0mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌6小时。过滤该混合物，将甲苯加入到滤液中，并将该混合物减压浓缩。用IPE洗涤残余物，得到标题化合物(1.5045g)。
MS,实测值∶403.2。
实施例7
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(顺式-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺乙酸盐(1.15g)溶于乙酸乙酯中，并将该混合物用1mol/L氢氧化钠水溶液碱化。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。使用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝700/300/1)，由残余物(0.976g)分离出295.5mg，获得保留时间短的级分作为标题化合物(0.143g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.59(3H,m),1.60-1.77(6H,m),1.81-1.89(1H,m),1.89-2.04(2H,m),2.52(1H,tt,J＝11.1,4.0Hz),2.64-2.76(1H,m),2.90(1H,ddd,J＝8.1,4.4,1.9Hz),2.94-3.01(3H,m),3.07(1H,dt,J＝11.5,2.4Hz),3.30-3.42(1H,m),3.46-3.55(1H,m),3.56-3.67(2H,m),3.71-3.79(1H,m),5.35(1H,d,J＝8.0Hz),6.61(1H,tt,J＝8.9,2.3Hz),6.69-6.79(2H,m)。
实施例8
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(3,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(200mg)和三乙胺(0.138mL)的THF(5mL)溶液中加入乙酰氯(0.068mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌30分钟。在室温下，向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(218mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(1H,brs),1.58-1.88(7H,m),1.97-2.25(6H,m),2.44-2.66(1H,m),2.92-3.14(4H,m),3.39-3.75(4.5H,m),3.84-4.08(1H,m),4.38(0.5H,brs),5.11(1H,brs),5.24-6.18(1H,m),6.62(1H,tt,J＝9.0,2.3Hz),6.76(2H,d,J＝6.8Hz)。
实施例9
N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
在室温下，向(2,5-二氟苯基)硼酸(4.11g)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(5g)、碳酸钠(7.35g)和氯化锂(0.037g)的DME(60mL)-水(15.00mL)的混合溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(1.002g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氮气氛围中加热过夜。在室温下，向该混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.582g)。
MS,实测值∶253.0。
B)8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温下，向8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(800mg)的乙醇(15mL)溶液中加入10％钯/碳(337mg)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌1小时。过滤该混合物，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(754mg)。
MS,实测值∶255.0。
C)4-(2,5-二氟苯基)环己酮
在室温下，向8-(2,5-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(4.15g)的丙酮(30mL)溶液中加入2mol/L盐酸(30mL)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯，分配该反应混合物。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.32g)。
MS,实测值∶211.0。
D)顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己醇
在-78℃，向4-(2,5-二氟苯基)环己酮(3.32g)的THF(150mL)溶液中加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(46.0mL)。将该混合物在0℃下搅拌3小时。在0℃，向该混合物中逐滴加入30％过氧化氢水，并将该混合物搅拌5分钟。向该反应混合物中顺序加入丙酮(22mL)、水(52mL)、30％过氧化氢水(22mL)，将该混合物搅拌5分钟，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.85g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(1H,d,J＝2.3Hz),1.64-1.99(8H,m),2.75-2.98(1H,m),4.07-4.23(1H,m),6.74-7.06(3H,m)。
E)3-溴-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
将顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己醇(2.85g)的THF(60mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.074g)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3-溴-2-(氯甲基)吡啶(3.60g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在70℃下搅拌3小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.33g)。
MS,实测值∶382.0,383.9。
F)N-(2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向3-溴-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(4.33g)、甲磺酰胺(1.293g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.962g)和碳酸铯(5.54g)的DME(65mL)混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.037g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氮气氛围中加热6小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.95g)。
MS,实测值∶397.1。
G)N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-(2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(3.76g)的乙醇(99mL)和乙酸(11.00mL)的混合溶液中加入5％铑/碳(3.90g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌11小时。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。用IPE-甲醇洗涤之后，将残余物悬浮在饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取悬浮液。用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(2.015g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44-1.65(7H,m),1.69-1.82(3H,m),2.02(3H,d,J＝13.3Hz),2.59-2.75(1H,m),2.80-2.94(2H,m),2.96-3.00(3H,m),3.08(1H,dt,J＝11.5,2.4Hz),3.31-3.42(1H,m),3.51(1H,dd,J＝9.3,4.4Hz),3.62(2H,d,J＝2.7Hz),5.37(1H,d,J＝6.1Hz),6.73-6.87(1H,m),6.89-7.02(2H,m)。
实施例10
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝700/300/1)分离N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺，获得保留时间短的级分作为标题化合物(0.718g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.65(6H,m),1.70-1.83(4H,m),1.93-2.12(3H,m),2.70(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),2.80-2.95(2H,m),2.98(3H,s),3.09(1H,dt,J＝11.5,2.2Hz),3.30-3.43(1H,m),3.48-3.55(1H,m),3.59-3.70(2H,m),5.30-5.60(1H,m),6.76-6.87(1H,m)6.88-7.04(2H,m)。
实施例11
(2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,5-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(300mg)和三乙胺(0.207mL)的THF(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.115mL)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(329mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.56(1H,m),1.59-1.91(8H,m),2.03(1H,brs),2.08(2H,brs),2.70-2.95(2H,m),3.01(3H,s),3.53-3.71(3H,m),3.73(3H,s),3.84-4.08(2H,m),4.63(1H,brs),5.96(1H,brs),6.77-6.88(1H,m),6.89-7.06(2H,m)。
实施例12
N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己醇
在-78℃，向4-(2,6-二氟苯基)环己酮(2.71g)的THF(120mL)溶液中加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(37.0mL)。用3小时将该混合物升温至0℃。在0℃，向该混合物中逐滴加入丙酮、水和30％过氧化氢水，将该混合物搅拌5分钟，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.69g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(1H,d,J＝4.5Hz),1.56-1.74(4H,m),1.84-2.01(2H,m),2.25(2H,d,J＝14.0Hz),3.02(1H,tt,J＝12.6,3.3Hz),4.13(1H,brs),6.73-6.92(2H,m),7.01-7.20(1H,m)。
B)3-溴-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
将顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己醇(2.69g)的THF(60mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.014g)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3-溴-2-(氯甲基)吡啶(3.40g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，在70℃下搅拌过夜。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.96g)。
MS,实测值∶382.0,384.0。
C)N-(2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将3-溴-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(3.96g)、甲磺酰胺(1.183g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.880g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.949g)、碳酸铯(5.06g)和DME(60mL)的混合物在回流条件下、在100℃、在氮气氛围中加热6小时。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.76g)。
MS,实测值∶397.1。
D)N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(3.76g)、5％铑/碳(3.90g)、乙醇(99mL)和乙酸(11.0mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌9小时。过滤该混合物，并减压蒸发溶剂。用IPE洗涤残余物。将所获得的固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，而后中和，并用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.84g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40-1.80(8H,m),1.92-2.22(5H,m),2.71(1H,td,J＝11.7,2.6Hz),2.89-3.13(6H,m),3.35-3.44(1H,m),3.45-3.53(1H,m),3.63(2H,brs),5.40(1H,brs),6.69-6.94(2H,m),7.01-7.22(1H,m)。
实施例13
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝800/200/1)分离N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(1800mg)，获得保留时间短的级分作为标题化合物(593.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(4H,dd,J＝9.8,4.2Hz),1.65-1.82(4H,m),1.93-2.28(5H,m),2.71(1H,td,J＝11.6,2.8Hz),2.85-3.13(6H,m),3.31-3.44(1H,m),3.44-3.51(1H,m),3.63(2H,brs),5.40(1H,brs),6.70-6.94(2H,m),7.10(1H,tt,J＝8.3,6.4Hz)。
实施例14
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,6-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(51.9mg)的吡啶(2.0mL)溶液中加入乙酸酐(0.036mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌30分钟。将甲苯加入到该混合物中，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(53.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.56-1.65(3H,m),1.68-2.24(11H,m),2.60-3.35(5H,m),3.44-3.81(4H,m),3.82-3.95(1H,m),4.26-4.66(1H,m),4.98-5.47(1H,m),5.72(1H,d,J＝8.3Hz),6.82(2H,t,J＝8.5Hz),7.11(1H,tt,J＝8.3,6.3Hz)。
实施例15
N-(2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺A)8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
在室温下，向(3-氟苯基)硼酸(7.28g)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(10g)、碳酸钠(7.35g)和氯化锂(0.147g)的DME(150mL)-水(30.0mL)的混合溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.005g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氮气氛围中加热3小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.13g)。
MS,实测值∶235.0。
B)8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温下，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(2.40g)的乙醇(30mL)溶液中加入10％钯/碳(1.090g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.900g)。
MS,实测值∶237.0。
C)4-(3-氟苯基)环己酮
在室温下，向8-(3-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(3.96g)的丙酮(30mL)溶液中加入6mol/L盐酸(3mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。向该混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.01g)。
MS,实测值∶193.1。
D)顺式-4-(3-氟苯基)环己醇
在-78℃，向4-(3-氟苯基)环己酮(380mg)/THF(15mL)中加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(3.95mL)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(325mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(1H,s),1.60-1.76(4H,m),1.77-1.98(4H,m),2.45-2.62(1H,m),4.10-4.18(1H,m),6.82-6.97(2H,m),7.01(1H,d,J＝7.6Hz),7.18-7.26(1H,m)。
E)3-溴-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
将顺式-4-(3-二氟苯基)环己醇(1.0g)的THF(20mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(0.412g)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌1小时。向该反应混合物中加入3-溴-2-(氯甲基)吡啶(1.382g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，在70℃下搅拌2.5小时。在室温下，向该混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.580g)。
MS,实测值∶363.9,365.9。
F)N-(2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向3-溴-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(1.15g)、甲磺酰胺(0.601g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.134g)和碳酸铯(2.057g)的DME(20mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.289g)。将该混合物在微波辐射下、在120℃下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.100g)。
MS,实测值∶379.0。
G)N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-(2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(2.82g)的乙醇(40mL)和乙酸(2.105mL)的混合溶液中加入5％铑/碳(3.07g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取，并减压蒸发溶剂。使用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(AF003)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝650/350/1)分离残余物，获得保留时间短的级分作为标题化合物(1.040g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.50-1.76(10H,m),1.92-2.07(3H,m),2.54(1H,tt,J＝11.4,4.0Hz),2.69(1H,td,J＝11.7,2.7Hz),2.90(1H,ddd,J＝8.0,4.3,2.1Hz),2.97(3H,s),3.07(1H,dt,J＝11.5,2.4Hz),3.29-3.42(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.49-3.54(1H,m),3.56-3.66(2H,m),5.38(1H,d,J＝7.6Hz),6.82-6.95(2H,m),6.99(1H,d,J＝7.6Hz),7.18-7.26(1H,m)。
实施例16
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(3-氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(60mg)、三乙胺(0.043mL)的THF(4mL)溶液中加入环丙羰基氯(0.028mL)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(59.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80(2H,dd,J＝7.8,3.6Hz),0.92-1.05(2H,m),1.52(1H,d,J＝2.3Hz),1.59-2.25(12H,m),2.54(1H,dt,J＝15.0,7.7Hz),2.92-3.20(4H,m),3.43-3.73(3H,m),4.00(1H,t,J＝9.1Hz),4.50(1H,brs),4.65-5.23(1H,m),5.42-6.37(1H,m),6.81-6.97(2H,m),7.01(1H,d,J＝7.6Hz),7.19-7.26(1H,m)。
实施例17
N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(20.0g)的DME/水(4:1)(250mL)溶液中加入2,3-二氟苯基硼酸(16.45g)、氯化锂(1.0g)和碳酸钠(29.8g)。加入四(三苯基膦)钯(0)(6.42g)，并将该反应混合物在回流加热下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(2H,t,J＝6.4Hz),2.38(2H,s),2.50(2H,brs),3.93(4H,s),5.88(1H,s),7.12-7.19(1H,m),7.25-7.34(1H,m),7.41(1H,t,J＝7.6Hz)。
B)8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(10.0g)的乙醇(500mL)溶液用氩气流脱气15分钟，并加入10％钯/碳(1g)。将该反应混合物在常压氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将残余物用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(8.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.78(8H,m),2.90-2.93(1H,m),3.89(4H,s),7.11-7.18(1H,m),7.21(1H,m),7.40(1H,t,J＝8.1Hz)。
C)4-(2,3-二氟苯基)环己酮
在0℃，向8-(2,3-二氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(8.0g)的THF/水(1:1)(100mL)溶液中加入浓硫酸(6.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在0℃，向该反应混合物中加入碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.87-1.98(2H,m),2.03-2.07(2H,m),2.26-2.29(2H,m),2.59-2.67(2H,m),3.35-3.44(1H,m),7.14-7.22(1H,m),7.25-7.31(1H,m),7.41(1H,t,J＝7.7Hz)。
D)顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己醇
在-78℃，向4-(2,3-二氟苯基)环己酮(3.0g)的THF(20mL)溶液中加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(21.43mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该反应混合物逐渐升温到0℃，并在0℃下搅拌2小时。在0℃，向该反应混合物中依次逐滴加入水和1mol/L的氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.59(4H,m),1.73-1.77(2H,m),1.82-1.91(2H,m),2.80-2.86(1H,m),3.90-3.91(1H,m),4.38-4.39(1H,m),7.12-7.26(3H,m)。
E)3-溴-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
在0℃，向顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己醇(1.3g)的THF(5mL)溶液中加入60％氢化钠(610mg)，并将该混合物在回流加热下搅拌2小时。在室温下，向该反应混合物中慢慢地加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.31g)的THF(5mL)溶液，并将该反应混合物在回流加热下搅拌4小时。向该反应混合物中加入水，将该混合物用1mol/L盐酸中和，并用乙酸乙酯提取。将提取物依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(810mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52-1.60(4H,m),1.75-1.85(2H,m),2.00-2.03(2H,m),2.86-2.92(1H,m),3.78(1H,s),4.60(2H,s),7.10-7.20(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.32-7.35(1H,m),8.10(1H,dd,J＝8.1,1.1Hz),8.55(1H,dd,J＝4.5,1.2Hz)。
F)N-(2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
向3-溴-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(800mg)的二噁烷(5mL)溶液中加入甲磺酰胺(345mg)和碳酸铯(1.02g)。将该反应混合物用氩气流通气20分钟，加入二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(178mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(192mg)，将该混合物密封，并在氩气氛中、在120℃下搅拌4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(620mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.61(4H,m),1.70-1.76(2H,m),1.99-2.05(2H,m),2.87-2.93(1H,m),3.10(3H,s),3.79(1H,brs),4.75(2H,s),7.10-7.15(2H,m),7.22-7.24(1H,m),7.37-7.41(1H,m),7.79(1H,d,J＝8.0Hz),8.37-8.38(1H,m),9.11(1H,brs)。
G)N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
向N-(2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(600mg)的甲醇/乙酸(10:1)(66mL)溶液中加入氧化铂(60mg)。将该反应混合物在40psi的氢气氛围中、在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将残余物用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯中，将该混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.38(1H,m),1.50-1.56(5H,m),1.68-1.98(7H,m),2.54-2.57(1H,m),2.84-2.90(3H,m),2.93(3H,s),3.36-3.40(2H,m),3.51(1H,brs),3.59(1H,brs),6.72(1H,brs),7.11-7.18(2H,m),7.19-7.26(1H,m)。
实施例18
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝700/100/1)分离N-(顺式-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(3.5g)，获得保留时间短的级分作为标题化合物(1.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.64(6H,m),1.70-1.86(3H,m),2.69(1H,td,J＝11.7,2.7Hz),2.85-1.96(2H,m),2.97-3.00(3H,m),3.07(1H,dt,J＝11.5,2.4Hz),3.28-3.56(3H,m),3.63(2H,d,J＝2.7Hz),5.38(1H,dt,J＝8.3Hz),6.90-7.06(3H,m)。
实施例19
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(300mg)的THF(15mL)溶液中加入乙酰氯(0.079mL)和三乙胺(0.208mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(315mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.59-1.90(8H,m),1.95-2.24(6H,m),2.79-4.43(10H,m),4.48-6.25(2H,m),6.87-7.16(3H,m)。
实施例20
(2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸甲酯
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(50mg)的THF(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(18mg)和三乙胺(38mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌过夜。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51-2.12(12H,m),2.74-2.86(1H,m),2.87-2.98(1H,m),3.00(3H,s),3.54-3.65(2H,m),3.68(1H,t,J＝2.5Hz),3.72(3H,s),3.90-4.07(2H,m),4.64(1H,brs),6.02(1H,brs),6.86-7.16(3H,m)。
实施例21
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
在室温下，向8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1g)、2-溴-1,3,4-三氟苯(1.189g)和碳酸氢钠(0.631g)的DME(15mL)-水(3.00mL)的混合溶液中加入PdCl2(dppf)(0.275g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氮气氛围中加热过夜。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.970g)。
MS,实测值∶271.0。
B)8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在室温下，向8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(6.94g)的乙醇(60mL)溶液中加入10％钯/碳(2.73g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌7小时。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.23g)。
MS,实测值∶273.0.
C)4-(2,3,6-三氟苯基)环己酮
在室温下，向8-(2,3,6-三氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(6.49g)的丙酮(100mL)和水(20mL)的混合溶液中加入6mol/L盐酸(7.95mL)。将该混合物在70℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将饱和盐水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.24g)。
MS,实测值∶229.1。
D)顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己醇
在-78℃，向4-(2,3,6-三氟苯基)环己酮(3.98g)的THF(50mL)溶液中加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(22.67mL)。将该混合物在氮气氛围中、在-78℃下搅拌1小时。在-78℃，向该混合物中逐滴加入30％过氧化氢水，将该混合物升温至室温，并搅拌5分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.66g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(1H,d,J＝3.0Hz),1.54(1H,d,J＝2.7Hz),1.58-1.74(3H,m),1.84-1.98(2H,m),2.15-2.37(2H,m),3.02(1H,tt,J＝12.6,3.3Hz),4.11-4.19(1H,m),6.76(1H,tdd,J＝9.5,4.2,2.3Hz),6.95(1H,qd,J＝9.1,4.9Hz)。
E)3-溴-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
将顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己醇(3.66g)的THF(100mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(1.272g)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下、在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入3-溴-2-(氯甲基)吡啶(4.92g)，并将该混合物在70℃下搅拌3小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.73g)。
MS,实测值∶401.0，403.0。
F)N-(2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向3-溴-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(4.0g)、甲磺酰胺(1.901g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.424g)和碳酸铯(6.51g)的DME(100mL)混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.915g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氮气氛围中加热过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，用水和饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.97g)。
MS,实测值∶415.2。
G)N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-(2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(3.95g)的乙醇(100mL)和乙酸(11.11mL)的混合溶液中加入5％铑/碳(3.92g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌6小时。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯-己烷中，并过滤收集所得到的沉淀。将所获得的沉淀溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。使用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(AF003)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝700/300/1)分离残余物，获得保留时间短的级分作为标题化合物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39-1.85(12H,m),1.89-2.04(2H,m),2.06-2.24(2H,m),2.70(1H,td,J＝11.7,2.7Hz),2.92(1H,ddd,J＝8.2,4.4,2.1Hz),3.00-3.14(2H,m),3.33-3.43(1H,m),3.45-3.55(1H,m),3.63(2H,d,J＝2.3Hz),5.37(1H,brs),6.68-6.80(1H,m),6.94(1H,qd,J＝9.1,4.9Hz)。
实施例22
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(900mg)和三乙胺(0.893mL)的THF(15mL)溶液中加入乙酰氯(0.303mL)，并将该混合物搅拌1小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(920mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.57(3H,m),1.58-1.69(3H,m),1.74-2.10(6H,m),2.18(2H,s),2.97-3.06(4H,m),3.06-3.30(1H,m),3.51-3.79(4H,m),3.81-3.96(1H,m),4.24-4.64(1H,m),4.98-5.28(1H,m),5.67(1H,d,J＝8.7Hz),6.68-6.82(1H,m),6.88-7.03(1H,m)。
实施例23
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己醇
在-78℃，用4分钟向4-(2-(三氟甲基)苯基)环己酮(2.56g)的THF(50mL)溶液中逐滴加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(13.74mL)。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，在0℃下搅拌过夜。在0℃，向该混合物中逐滴加入丙酮、水和30％过氧化氢水，在室温下，将该混合物搅拌1小时，并用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.13g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(1H,d,J＝2.3Hz),1.58-1.79(4H,m),1.83-2.01(4H,m),2.95(1H,t,J＝11.2Hz),4.14-4.25(1H,m),7.22-7.31(1H,m),7.46-7.65(3H,m)。
B)3-溴-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
在0℃，向顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己醇(9.36g)的THF(150mL)溶液中加入1.0mol/L的六甲基二硅胺化钾的甲基叔丁基醚溶液(57.5mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(19.26g)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下、在60℃下搅拌5小时，在室温下，加入碳酸钾(15.89g)和2-巯基乙酸(5.32mL)，并将该混合物搅拌过夜。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用1mol/L的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶色谱和硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.87g)。
MS,实测值∶414.1,416.1。
C)N-(2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向3-溴-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(3.87g)的DME(25mL)溶液中加入甲磺酰胺(1.066g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.159g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.171g)和碳酸铯(4.57g)。将该混合物在氮气氛围中、在80℃下搅拌过夜。在室温下，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.85g)。
MS,实测值∶429.2。
D)N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
将N-(2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.93g)、5％铑/碳(0.893g)、乙醇(27mL)和乙酸(3.00mL)的混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌11小时。过滤该混合物，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用1mol/L的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用IPE洗涤残余物，并用乙醇/己烷重结晶，得到白色固体(361mg)。将母液减压浓缩。用NH硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(208mg)。将所获得的白色固体(361mg和208mg)合并，并用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝900/100/1)分离，获得保留时间短的级分作为标题化合物(0.257g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(2H,brs),1.57-1.88(8H,m),2.03(3H,d,J＝13.0Hz),2.71(1H,td,J＝12.0,2.8Hz),2.86-2.96(2H,m),2.99(3H,s),3.09(1H,d,J＝11.0Hz),3.39(1H,dd,J＝9.3,7.8Hz),3.54(1H,dd,J＝9.5,4.5Hz),3.60-3.69(2H,m),5.35(1H,d,J＝7.6Hz),7.27-7.33(1H,m),7.43-7.54(2H,m),7.61(1H,s)。
实施例24
N-((2R,3S)-1-乙酰基-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(97.2mg)和三乙胺(0.094mL)的THF(5mL)溶液中加入乙酸酐(0.042mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌过夜。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱和NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(87.8mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-2.31(14H,m),2.50-3.22(5H,m),3.31-3.79(3H,m),3.84-4.06(1H,m),4.30-4.65(1H,m),5.17(1H,dt,J＝9.0,4.4Hz),5.63(1H,brs),6.31(1H,d,J＝7.6Hz),7.20-7.29(1H,m),7.47-7.64(3H,m)。
实施例25
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)-1-乙醇酰哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3-二氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(100.2mg)的吡啶(2mL)溶液中加入2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(51mg)。将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下、在相同温度下搅拌过夜。在室温下，向该反应混合物中加入1mol/L盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(2mL)中，在0℃，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液(1.25ml)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(104mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.58-2.23(11H,m),2.70-3.00(2H,m),3.01(3H,s),3.05-3.37(1H,m),3.44-4.00(5H,m),4.01-4.62(3H,m),4.79-5.29(1H,m),5.89(1H,d,J＝7.95Hz),6.81-7.15(3H,m)。
实施例26
N-(顺式-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
A)8-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(3.00g)、(2-甲氧基苯基)硼酸(2.37g)、碳酸钠(4.41g)和氯化锂(22mg)的DME(40mL)/水(10mL)的混合溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(601mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在90℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.60g)。
MS,实测值∶247.1。
B)4-(2-甲氧基苯基)环己酮
向8-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(1.60g)的乙醇(25mL)溶液中加入10％钯/碳(346mg)，并将该混合物在氢气氛围中(常压)、在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。向残余物的丙酮(15mL)溶液中加入2mol/L的盐酸(15mL)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.02g)。
MS,实测值∶205.1。
C)顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己醇
在氮气氛围中，在0℃，向4-(2-甲氧基苯基)环己酮(1.00g)的THF(20mL)溶液中逐滴加入1mol/L的三(仲丁基)硼氢化锂的THF溶液(6.4mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃，向该反应混合物中依次加入水和30％过氧化氢水，在相同温度下，将该混合物搅拌5分钟，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(893mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.59(4H,m),1.66-1.87(4H,m),2.80-2.95(1H,m),3.76(3H,s),3.86-3.94(1H,m),4.22-4.39(1H,m),6.76-7.00(2H,m),7.04-7.27(2H,m)。
D)3-溴-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶
在0℃，向顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己醇(889mg)的THF(20mL)溶液中加入60％氢化钠(345mg)，并将该混合物在在氮气氛围中、在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入3-溴-2-(氯甲基)吡啶(1.16g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(743mg)。
MS,实测值∶376.0,378.0。
E)N-(2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
将3-溴-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶(740mg)、甲磺酰胺(224mg)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(100mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg)、碳酸铯(961mg)和DME(10mL)的混合物在回流下、在氮气氛围中加热6小时。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(723mg)。
MS,实测值∶391.2。
F)N-(顺式-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
向N-(2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(669mg)的乙醇(9mL)/乙酸(1mL)的混合溶液中加入5％铑/碳(705mg)，并将该混合物在氢气氛围中(常压)、在室温下搅拌20小时。滤出铑/碳，加入甲苯，并减压蒸发溶剂。用二异丙醚洗涤残余物，并将所获得的固体溶于乙酸乙酯中。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用NH硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.89(9H,m),1.94-2.11(4H,m),2.59-2.76(1H,m),2.84-3.15(6H,m),3.28-3.43(1H,m),3.45-3.54(1H,m),3.56-3.69(2H,m),3.82(3H,s),5.27-5.54(1H,m),6.81-6.88(1H,m),6.89-6.98(1H,m),7.09-7.24(2H,m)。
实施例27
N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
使用HPLC(柱∶CHIRALPAK AD(AF003)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇/二乙胺＝700/300/1)，分离N-(顺式-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(2.0g)，获得保留时间短的级分作为标题化合物(783mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45-1.83(9H,m),1.90-2.10(4H,m),2.62-2.76(1H,m),2.86-3.13(6H,m),3.32-3.42(1H,m),3.46-3.55(1H,m),3.56-3.68(2H,m),3.82(3H,s),5.30-5.51(1H,m),6.82-6.88(1H,m),6.88-6.97(1H,m),7.10-7.24(2H,m)。
实施例28
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-甲氧基苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(200mg)和三乙胺(102mg)的THF(5mL)溶液中加入环丙羰基氯(79mg)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(227mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.57-0.87(4H,m),1.31-1.81(10H,m),1.83-2.07(3H,m),2.56-3.07(4H,m),3.10-3.88(8H,m),3.99-5.01(2H,m),6.80-7.39(5H,m)。
实施例29
顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
A)4-((3-溴代吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.63g)的THF(100mL)溶液冷却至0℃，加入60％氢化钠(3.19g)，并将该混合物搅拌20分钟。向该反应混合物中加入3-溴-2-(溴甲基)吡啶(10.00g)的THF(100mL)溶液，并将该混合物在室温下、在氩气氛中搅拌过夜。在0℃，向该混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(13.12g)。
MS,实测值∶371.1,373.1。
B)4-((3-((二甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-((3-溴代吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g)、N,N-二甲基硫酸二酰胺(2.007g)、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.686g)和碳酸铯(6.58g)的DME(50mL)混合溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.617g)。将该混合物在回流下、在100℃、在氩气氛中加热20小时。用1mol/L盐酸中和该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)和NH硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(4.10g)。
MS,实测值∶415.2。
C)4-((顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-((3-((二甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.00g)的乙醇(100mL)和乙酸(10.00mL)的混合溶液中加入5％铑/碳(3.97g)。将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤该混合溶液，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和己烷，并过滤收集沉淀的固体。将所获得的固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.870g)。
MS,实测值∶421.2。
D)顺式-2-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
在室温下，向4-((顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.164mL)的THF(3mL)溶液中加入氯甲酸异丙基酯(29.1mg)，并将该混合物搅拌2天。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(120mg)。
MS,实测值∶407.2。
E)顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-2-((哌啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯盐酸盐
在室温下，向顺式-2-(((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氧基)甲基)-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酸异丙基酯(120mg)中加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(5mL)，并将该混合物搅拌2小时。减压蒸发该混合物中的溶剂，得到标题化合物(106mg)。
MS,实测值∶407.2。
F)顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-2-(((1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯
向顺式-3-((二甲基氨磺酰基)氨基)-2-((哌啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸异丙基酯盐酸盐(106mg)和碳酸铯(235mg)的NMP(2mL)溶液中加入2-氯嘧啶(41.2mg)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(89mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(3H,s),1.26(3H,s),1.42-1.58(2H,m),1.60-1.66(1H,m),1.67-1.79(2H,m),1.88-2.00(2H,m),2.00-2.11(1H,m),2.69-2.78(1H,m),2.80(6H,s),3.35-3.54(3H,m),3.62(1H,tt,J＝8.2,3.9Hz),3.70(1H,dd,J＝9.7,4.4Hz),3.96(2H,dd,J＝9.8,8.3Hz),4.26(2H,dt,J＝13.3,5.1Hz),4.46-4.69(1H,m),4.93(1H,spt,J＝6.2Hz),5.51(1H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H,t,J＝4.7Hz),8.29(2H,d,J＝4.5Hz)。
实施例30
(2R,3S)-N-乙基-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
在0℃，向N-[顺式-2-(4-苯基-环己基氧基甲基)-哌啶-3-基]-甲磺酰胺(280mg)、三乙胺(0.319mL)的THF(2mL)溶液中加入异氰酸乙酯(81mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)。使用HPLC(柱∶CHIRALPAK IC(ME001)，50mmID×500mmL，Daicel Corporation制造，流动相∶己烷/2-丙醇＝200/800)，分离所获得的化合物，获得保留时间长的级分作为标题化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(3H,t,J＝7.2Hz),1.56-1.80(9H,m),1.98-2.10(3H,m),2.45-2.59(1H,m),2.84(1H,qd,J＝12.7,2.8Hz),3.01(3H,s),3.26(2H,qd,J＝7.2,5.3Hz),3.52-3.81(4H,m),3.93(1H,dd,J＝9.2,7.7Hz),4.48-4.59(1H,m),4.70(1H,t,J＝5.1Hz),5.74(1H,d,J＝7.7Hz),7.14-7.35(5H,m)。
实施例31
N-((2R,3S)-1-(环丙基羰基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(58mg)、三乙胺(0.044mL)的THF(3mL)溶液中加入环丙羰基氯(0.022mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.74-0.85(2H,m),0.94-1.05(2H,m),1.58-1.88(10H,m),2.01-2.23(3H,m),2.45-2.63(1H,m),2.92-3.18(4H,m),3.41-3.77(3H,m),3.89-4.60(2H,m),4.69-5.23(1H,m),5.46-6.39(1H,m),7.13-7.25(3H,m),7.27-7.34(2H,m)。
实施例32
(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2-(三氟甲基)苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(51.2mg)和三乙胺(0.049mL)的THF(2mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(0.018mL)，并将该混合物在氯化钙管中、在干燥空气条件下搅拌过夜。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(56.3mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55-1.89(9H,m),1.97-2.19(3H,m),2.80(1H,td,J＝13.3,3.0Hz),2.88-3.10(4H,m),3.44-3.71(3H,m),3.72-3.78(3H,m),4.02(2H,t,J＝9.1Hz),4.67(1H,brs),6.15(1H,brs),7.19-7.31(1H,m),7.47-7.67(3H,m)。
实施例340
N-((2R,3S)-1-乙醇酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺
在室温下，向N-((2R,3S)-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺(100.8mg)和吡啶(2.0mL)的混合物中加入2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(49.1mg)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，向该混合物中加入1mol/L盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。在0℃，向残余物和甲醇(2.0mL)的混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液。将该混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(108.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48-1.68(6H,m),1.85-2.19(6H,m),2.75-3.12(4H,m),3.13-3.89(6H,m),3.93-4.66(3H,m),4.87-5.16(1H,m),5.40(1H,d,J＝8.7Hz),6.66-6.83(1H,m),6.96(1H,qd,J＝9.1,4.9Hz)。
按照上述制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法，制备实施例33-339和341-372的化合物。制备的实施例化合物示于下列表中。在该表中，MS表示实测值。
[表1-1]
Figure BDA0001815225130000841
[表1-2]
Figure BDA0001815225130000851
[表1-3]
Figure BDA0001815225130000861
[表1-4]
Figure BDA0001815225130000871
[表1-5]
Figure BDA0001815225130000881
[表1-6]
Figure BDA0001815225130000891
[表1-7]
Figure BDA0001815225130000901
[表1-8]
Figure BDA0001815225130000911
[表1-9]
Figure BDA0001815225130000921
[表1-10]
Figure BDA0001815225130000931
[表1-11]
Figure BDA0001815225130000941
[表1-12]
Figure BDA0001815225130000951
[表1-13]
Figure BDA0001815225130000961
[表1-14]
Figure BDA0001815225130000971
[表1-15]
Figure BDA0001815225130000981
[表1-16]
Figure BDA0001815225130000991
[表1-17]
Figure BDA0001815225130001001
[表1-18]
Figure BDA0001815225130001011
[表1-19]
Figure BDA0001815225130001021
[表1-20]
Figure BDA0001815225130001031
[表1-21]
Figure BDA0001815225130001041
[表1-22]
Figure BDA0001815225130001051
[表1-23]
Figure BDA0001815225130001061
[表1-24]
Figure BDA0001815225130001071
[表1-25]
Figure BDA0001815225130001081
[表1-26]
Figure BDA0001815225130001091
[表1-27]
Figure BDA0001815225130001101
[表1-28]
Figure BDA0001815225130001111
[表1-29]
Figure BDA0001815225130001121
[表1-30]
Figure BDA0001815225130001131
[表1-31]
Figure BDA0001815225130001141
[表1-32]
Figure BDA0001815225130001151
[表1-33]
Figure BDA0001815225130001161
[表1-34]
Figure BDA0001815225130001171
[表1-35]
Figure BDA0001815225130001181
[表1-36]
Figure BDA0001815225130001191
[表1-37]
Figure BDA0001815225130001201
[表1-38]
Figure BDA0001815225130001211
[表1-39]
Figure BDA0001815225130001221
[表1-40]
Figure BDA0001815225130001231
[表1-41]
Figure BDA0001815225130001241
[表1-42]
Figure BDA0001815225130001251
[表1-43]
Figure BDA0001815225130001261
[表1-44]
Figure BDA0001815225130001271
[表1-45]
Figure BDA0001815225130001281
[表1-46]
Figure BDA0001815225130001291
[表1-47]
Figure BDA0001815225130001301
[表1-48]
Figure BDA0001815225130001311
[表1-49]
Figure BDA0001815225130001321
[表1-50]
Figure BDA0001815225130001331
[表1-51]
Figure BDA0001815225130001341
[表1-52]
Figure BDA0001815225130001351
[表1-53]
Figure BDA0001815225130001361
[表1-54]
Figure BDA0001815225130001371
[表1-55]
Figure BDA0001815225130001381
[表1-56]
Figure BDA0001815225130001391
[表1-57]
Figure BDA0001815225130001401
[表1-58]
Figure BDA0001815225130001411
[表1-59]
Figure BDA0001815225130001421
[表1-60]
Figure BDA0001815225130001431
[表1-61]
Figure BDA0001815225130001441
[表1-62]
Figure BDA0001815225130001451
实验实施例1：获取稳定地表达人食欲肽II型受体的细胞
为了获得稳定地表达人食欲肽II型受体的细胞克隆体，将人食欲肽II型受体cDNA插入pcDNA3.1(+)质粒载体(Invitrogen)中，并且克隆用于表达人食欲肽II型受体的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)。使用电穿孔方法，将所述质粒DNA引入到CHO-dhfr细胞中，并利用有限稀释方法，使用G418耐药性作为选择标志，获得表达人食欲肽II型受体的克隆细胞。
实验实施例2-1：测定食欲肽II型受体激动活性
将强烈表达人食欲肽II型受体的中国仓鼠卵巢(CHO)dhfr细胞(hOX2R)播种在黑色透明底的板(384孔)(Becton，Dickinson and Company)的每个孔中，播种10,000个细胞，并在37℃、5％CO2的条件下，在含有100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.5g/ml G418(上面所有的都得自于Invitrogen)和10％胎牛血清(Thermo)的MEM-alpha(Nikken-Bio Co.，Ltd.)培养基中培养16小时。除去培养基之后，加入30μL的试验缓冲剂1(0.1％牛血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)、1.25mM丙磺舒、10％B2-Quencher、2.5μg/mLFluo-4AM、10mM HEPES(DOJINDO))，并将细胞在37℃、5％CO2的条件下培养60分钟。将试验化合物溶于二甲亚砜中，达到10mM，而后用试验缓冲剂2(20mM HEPES、Hanks'平衡盐液(Invitrogen)、0.1％牛血清白蛋白)稀释。对于该反应，加入试验化合物溶液(10μL)，使用荧光成像读板仪TETRA(FLIPR TETRA；Molecular Devices制造)，每一秒钟测定一次每个孔的荧光值(激发波长：488nm，测定波长：570nm)，测定1分钟，使用荧光值的面积作为胞内Ca2+浓度的指标，测定激动活性。假定只加入稀释缓冲剂的孔的荧光值是0％，加入10nM人食欲肽B(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)缓冲剂的孔的荧光值是100％，计算试验化合物的激动活性。每个化合物的激动活性值EC50和Emax如下所示。本文使用的Emax表示在30uM浓度下食欲肽B转变为完全激动剂(激动活性的最大值∶100％)时的值。由结果可知，本发明的化合物对于hOX2R具有激动活性。
[表2-1]
Figure BDA0001815225130001471
[表2-2]
Figure BDA0001815225130001481
[表2-3]
Figure BDA0001815225130001491
实验实施例2-2：测定食欲肽II型受体激动活性
将强烈表达人OX2受体的CHO细胞播种在384孔黑色透明底的板(BD Falcon)的每个孔中，7,500个细胞/孔，并在37℃、在5％CO2培养箱中培养一天。除去细胞板中的培养基之后，加入含有钙指示剂的试验缓冲剂A(HBSS(Life Technologies)，20mM HEPES(LifeTechnologies)、0.1％BSA(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)、2.5μg/mL Fluo-4AM(DOJINDO Chemical)、0.08％Pluronic F127(DOJINDO Chemical)、1.25mM丙磺舒(DOJINDOChemical))，30μL/孔。将板在5％CO2培养箱中、在37℃静置30分钟，并在室温下进一步静置30分钟。加入试验缓冲剂B(HBSS，20mM HEPES，0.1％BSA)10μL/孔稀释所制备的试验化合物，并利用FDSSμCELL(Hamamatsu Photonics K.K.)测定荧光值，每1秒钟测定一次荧光，测定1分钟，此后，每两秒测定一次，测定1分40秒。假定加入DMSO代替试验化合物时的荧光值变化是0％抑制，加入OX-A(最终浓度为10nM)时的荧光值变化是100％抑制，计算试验化合物的活性(％)。
[表2-4]
实施例号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
343 150 109
344 290 109
345 21 105
347 260 94
348 9.5 92
350 1600 116
353 1300 100
354 51 104
355 0.44 108
356 21 98
357 84 101
359 1.1 97
360 210 98
362 390 95
实验实施例3：测定小鼠的运动行为
运动行为增加与觉醒时间增加、体温升高、心血管系统参数提高等等一起是觉醒作用的标志之一。在该实验实施例中，通过测定小鼠的运动行为，评价有效治疗嗜睡症的觉醒作用。雄性C57BL/6J小鼠(6-10周龄，Japan CLEA)用于测定运动行为(每组8只小鼠)，由笼的顶部照射红外线，使用能够定量小鼠通过照射线的次数的运动行为测量仪器(MDC系统-Neurosciences Idea)。具体地说，将小鼠放置在装置的笼中，适应4小时或更长时间，并且腹膜内给予试验化合物(剂量：30mg/kg体重)。给药之后，测定2小时的运动行为。在试验化合物组中，给予小鼠溶剂(组合物：10％DMSO、10％Cremophor EL(商标名)、20％聚乙二醇400(20％PEG400，60％水))溶解试验化合物所获得的溶液。另一方面，在对照组中，给予小鼠不含有试验化合物的上述溶剂。
结果示于下面表3中。
表3
Figure BDA0001815225130001511
由表3可知，本发明的化合物能够提高小鼠的运动行为。
也就是说，本发明的化合物具有觉醒效果，表明其可有效治疗嗜睡症(narcolepsy)。
制剂实施例1(胶囊剂的制备)
1)实施例1的化合物：30mg
2)结晶纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，总计140g
将1)、2)、3)和30g 4)的总数量与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)一起混合，并将该混合物用压片机进行冲压。用这种方法，获得1000片，每片含有30mg实施例1的化合物。
[工业实用性]
本发明的化合物具有食欲肽II型受体激动活性，并且用作嗜睡症的预防或治疗剂。
本申请基于日本提交的专利申请号No.2016-019834，其内容全部在此引入。

Claims (11)

1.下式所代表的化合物∶
Figure FDA0002000398680000011
其中
R1是
(1)氢原子，
(2)任选被1至7个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基：
(i)卤素原子，(ii)氰基，(iii)羟基，(iv)C3-10环烷基，(v)C1-6烷氧基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)吡唑基、噻唑基、嘧啶基或哒嗪基，每个任选被氧代取代，(ix)任选被1至3个C1-6烷基取代的吡唑基氧基，(x)C1-6烷基-羰基，(xi)C1-6烷氧基-羰基，(xii)C1-6烷基-羰基氧基，(xiii)C1-6烷基磺酰基，(xiv)单或二-C1-6烷基氨基，(xv)C1-6烷基-羰基氨基，(xvi)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基，
(3)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、氧代和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基-羰基，
(4)任选被1至6个选自氘、卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基，
(5)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基氧基-羰基，
(6)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C6-14芳基-羰基，
(7)C6-14芳氧基-羰基，
(8)呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡唑基羰基、异噁唑基羰基或吡啶基羰基，每个任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代，
(9)氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、四氢吡喃基羰基或吗啉基羰基，每个任选被1至3个选自氧代、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代，
(10)任选被1至3个选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(11)单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基，
(12)单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基，
(13)C1-6烷基磺酰基，
(14)C3-10环烷基磺酰基，
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(16)噻吩基磺酰基、吡唑基磺酰基、咪唑基磺酰基、吡啶基磺酰基或二氢色烯基磺酰基，每个任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代，
(17)单或二-C1-6烷基-氨磺酰基，或
(18)C1-6烷基-羰基-羰基；
R2是C3-6环烷基、吡咯烷基、哌啶基或二噁烷基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)氘，
(2)卤素原子，
(3)羟基，
(4)任选被1至3个选自卤素原子和C6-14芳基的取代基取代的C1-6烷基，
(5)C3-10环烷基，
(6)任选被C3-10环烷基取代的C1-6烷氧基，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：卤素原子、氰基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基和羟基，
(8)C6-14芳氧基，
(9)三-C1-6烷基甲硅烷基氧基，
(10)吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基或异喹啉基，每个任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，和
(11)C6-14芳基-羰基；
R3是C1-6烷基、单或二-C1-6烷基氨基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其由下式代表：
Figure FDA0002000398680000031
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，
R1是
(1)氢原子，
(2)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(3)环丙羰基，
(4)C1-6烷氧基-羰基，或
(5)单或二-C1-6烷基-氨甲酰基；
R2是
(A)任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：
(1)C1-6烷基，和
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：卤素原子、任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或
(B)任选被1至3个嘧啶基取代的哌啶基；
R3是C1-6烷基或二-C1-6烷基氨基。
4.按照权利要求1的化合物或其盐，其中，
R1是
(1)任选被羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨甲酰基；
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的环己基：
(1)C1-6烷基，和
(2)任选被1至3个卤素原子取代的苯基；
R3是C1-6烷基。
5.(2R,3S)-3-((甲磺酰基)氨基)-2-(((顺式-4-苯基环己基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸甲酯，或其盐。
6.N-((2R,3S)-1-乙醇酰基-2-(((顺式-4-(2,3,6-三氟苯基)环己基)氧基)甲基)哌啶-3-基)甲磺酰胺，或其盐。
7.(2R,3S)-N-乙基-2-(((顺式-4-异丙基环己基)氧基)甲基)-3-((甲磺酰基)氨基)哌啶-1-甲酰胺，或其盐。
8.含有按照权利要求1的化合物或其盐的药物。
9.按照权利要求8的药物，其是食欲肽II型受体激动剂。
10.按照权利要求8的药物，其是嗜睡症的预防或治疗剂。
11.按照权利要求1的化合物或其盐的用于制备嗜睡症的预防或治疗剂的用途。
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