BR112018015574B1 - Composto, medicamento, e, uso de um composto - Google Patents

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Koichiro Fukuda
Hiromichi Sugimoto
Takahiro Matsumoto
Norihito Tokunaga
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Abstract

É fornecido um composto de piperidina substituído tendo uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina. Um composto representado pela fórmula (I): em que cada símbolo é como descrito na DESCRIÇÃO, ou um sal do mesmo têm uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina e é útil como um agente profilático ou terapêutico para a narcolepsia.

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a um composto de piperidina substituído, particularmente, um composto de piperidina substituído tendo uma atividade agonística do receptor 2 do tipo orexina.
Técnica Fundamental
[002] A orexina é um neuropeptídeo especificamente produzido em neurônios particulares localizados esparsamente no hipotálamo lateral e sua área circundante e consiste de dois subtipos, orexina A e orexina B. Tanto a orexina A quanto a orexina B são ligantes endógenos dos receptores de orexina, que são receptores ligados à proteína G principalmente presentes no cérebro e dois tipos de subtipos, tipo 1 e tipo 2, são conhecidos para os receptores de orexina (documento de não patente 1).
[003] Visto que os neurônios que produzem orexina (neurônios de orexina) estão localizados na vicinidade do centro da alimentação e a administração intraventricular de peptídeo de orexina resulta em um aumento na ingestão de alimento, a orexina inicialmente atraiu atenção como um neuropeptídeo tendo uma regulagem comportamental na alimentação. Desde então, entretanto, foi relatado que a causa da narcolepsia de cão é a variação genética do receptor tipo 2 de orexina (documento de não patente 2) e o papel da orexina no controle do sono e insônia também foi de interesse.
[004] A partir dos estudos usando um camundongo transgênico tendo neurônios de orexina desnaturados e um camundongo transgênico duplo obtido cruzando-se este camundongo com camundongo transgênico que superexpressa orexina, foi esclarecido que os sintomas do tipo narcolepsia que aparecem pela degeneração dos neurônios de orexina desaparecem devido à expressão prolongada de orexina. Similarmente, quando peptídeo de orexina foi intraventricularmente administrado a um camundongo transgênico tendo neurônio de orexina desnaturado, melhora dos sintomas tipo narcolepsia também foi observada (documento de não patente 3). Estudos de camundongos silenciados no receptor tipo 2 de orexina sugeriram que o receptor tipo 2 de orexina é importante para manter excitação (documento de não patente 4, documento de não patente 5). Tal fundamento sugere que os agonistas do receptor tipo 2 de orexina tornam-se fármacos terapêuticos para narcolepsia ou fármacos terapêuticos para outros distúrbios do sono exibindo sonolência excessiva (documento de não patente 6).
[005] Além disso, é sugerido que um agonista peptídico que seletivamente atua sobre o receptor tipo 2 da orexina melhora a obesidade devido à carga de dieta de alta gordura nos camundongos (documento de não patente 7).
[006] Além disso, é sugerido que a administração intraventricular de peptídeo de orexina encurta o tempo anestésico sistêmico de rato (documento de não patente 8).
[007] Além disso, é sugerido que pacientes com síndrome da apnéia do sono mostram níveis de concentração de orexina A baixos no plasma (documento de não patente 9).
[008] Além disso, é sugerido que a administração intraventricular de peptídeo de orexina melhora a retenção de memória de camundongo do modelo acelerado de senescência (SAMP8) com disfunção cognitiva (documento de não patente 10).
[009] Além disso, é sugerido que o agonista do receptor tipo 2 de orexina será um fármaco terapêutico para a insuficiência cardíaca (documento de patente 1, documento de não patente 11).
[0010] Além disso, é sugerido que a sonolência diurna dos pacientes com a doença de Parkinson é causada pela precipitação do nervo da orexina (documento de não patente 12).
[0011] Além disso, é sugerido que a orexina regula a formação óssea e a perda óssea e o agonista do receptor tipo 2 de orexina será um fármaco terapêutico para doenças relacionadas com a perda óssea tais como osteoporose, artrite reumatóide e os seus semelhantes (documento de patente 2).
[0012] Além disso, é sugerido que o agonista do receptor de orexina é útil para a profilaxia ou tratamento de septicemia, septicemia severa e choque séptico, visto que a mortalidade foi significantemente melhorada pela simples administração contínua de orexina da periferia em camundongo modelo de choque séptico (documento de patente 3).
[0013] Portanto, um composto tendo uma atividade agonística do receptor 2 do tipo orexina é esperado ser útil como um novo fármaco terapêutico para narcolepsia, hipersonia idiopática, hipersonia, síndrome da apnéia do sono, distúrbio de consciência tal como coma e os seus semelhantes, síndrome de nacrolepsia acompanhada pelos sintomas tipo narcolepsia, síndrome de hipersonia acompanhada pela hipersonia diurna (por exemplo, doença de Parkinson, síndrome de Guillain-Barre e síndrome de Kleine Levin), Alzheimer, obesidade, síndrome da resistência à insulina, insuficiência cardíaca, doenças relacionadas com a perda óssea, septicemia e os seus semelhantes, além disso, antagonista anestésico, um fármaco profilático ou terapêutico para efeitos colaterais e complicações devido à anestesia.
[0014] Alguns de tais compostos foram relatados (documento de patente 4, documento de patente 5, documento de patente 6, documento de não patente 13).
[0015] Por exemplo, tais compostos incluem um composto representado pela fórmula [Fórmula química 1]
[0016] Além disso, por exemplo, tais compostos incluem um composto representado pela fórmula [Fórmula química 2]
[0017] Também, por exemplo, tais compostos incluem um composto representado pela fórmula [Fórmula química 3]
[0018] Entretanto, é considerado que estes compostos não são satisfatórios em termos de atividade, farmacocinéticas ou segurança e o desenvolvimento de um composto tendo uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina é ainda desejado. Lista de Citação Literatura de Patente PTL 1: WO 2015/073707 Al PTL 2: WO 2015/048091 Al PTL 3: WO 2015/147240 Al PTL 4: US 8.258.163 B2 PTL 5: WO 2015/088000 Al PTL 6: WO 2014/198880 Al Literatura de Não Patente NPL 1: Cell, Vol. 92, 573-585, 1998 NPL 2: Cell, Vol. 98, 365-376, 1999 NPL 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 101, 4649-4654, 2004 NPL 4: Cell, Vol. 98, 437-451, 1999 NPL 5: Neuron, Vol. 38, 715-730, 2003 NPL 6: CNS Drugs, Vol. 27, 83-90, 2013 NPL 7: Cell Metabolism, Vol. 9, 64-76, 2009 NPL 8: Neuroscience, Vol. 121, 855-863, 2003 NPL 9: Respiration, Vol. 71, 575-579, 2004 NPL 10: Peptides, Vol. 23, 1683-1688, 2002 NPL 11: Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, páginas 2522-2533 NPL 12: Brain, Vol. 130, 2007, páginas 1586-1595 NPL 13: Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, páginas 7931-7937
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0019] A presente invenção visa fornecer um composto de piperidina substituído tendo uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina.
Solução para o Problema
[0020] Os presentes inventores descobriram que um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou um sal do mesmo (algumas vezes sendo aludido como composto (I) no presente relatório descritivo) tem uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina. Como um resultado de outros estudos, eles completaram a presente invenção.
[0021] Consequentemente, a presente invenção se refere a 1. um composto representado pela fórmula: [Fórmula química 4] em que R1 é um grupo acila, ou um átomo de hidrogênio; R2 é um grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído; e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino ou um grupo cicloalquila C3-6, ou um sal do mesmo; 2. o composto de 1., em que R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo; 3. o composto de 1. ou 2., que é representado pela fórmula: [Fórmula química 5] em que R1, R2 e R3 são como definidos em 1., ou um sal do mesmo; 4. o composto de 1., 2. ou 3., em que R1 é um grupo acila, ou um sal do mesmo; 5. o composto de 1., 2., 3. ou 4., em que R2 é um grupo cicloalquila C3-6 substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo; 6. o composto de 1., 2., 3., 4. ou 5., em que R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um sal do mesmo; 7. o composto de 1., 2. ou 3., em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído (3) um grupo cicloalquila C3-10 carbonila opcionalmente substituído, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído, (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído, (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído, (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila opcionalmente substituído, (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, (9) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído, (10) um grupo mono ou di-alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído, (11) um grupo mono ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla opcionalmente substituído, (12) um grupo mono ou di-arila C6-14 carbamoíla opcionalmente substituído, (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído, (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila opcionalmente substituído, (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído, (16) um grupo heterociclil-sulfonila opcionalmente substituído, (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla opcionalmente substituído ou (18) um grupo alquila C1-6 carbono-carbonila opcionalmente substituído; R2 é um grupo cicloalquila C3-6 ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros , cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (19) deutério, (20) um átomo de halógeno, (21) um grupo hidróxi, (22) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, (23) um grupo cicloalquila C3-10, (24) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído, (25) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído, (26) um grupo arilóxi C6-14, (27) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (28) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído e (29) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído; e R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C6-14, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo; 8. o composto de 1., 2. ou 3., em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de (i) um átomo de halógeno, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo hidróxi, (iv) um grupo cicloalquila C3-10, (v) um grupo alcóxi C1-6, (vi) um grupo arila C1-6, (vii) um grupo arilóxi C6-14, (viii) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirimidinila ou um grupo piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo oxo, (ix) um grupo pirazolilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6, (x) um grupo alquila C1-6 carbonila, (xi) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (xii) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi, (xiii) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (xiv) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, (xv) um grupo alquila C1-6 carbonil- amino e (xvi) um grupo (alquila C1-6)( alquila C1-6 carbonil)amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halógeno e um grupo arila C6-14, (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila , (8) um grupo furilcarbonila, um grupo tienilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo isoxazolilcarbonila ou um grupo piridilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (9) um grupo azetidinilcarbonila, um grupo oxetanilcarbonila, um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo tetrahidrofuranoilcarbonila, um grupo tetrahidropiranilcarbonila ou um grupo morfolinilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo alcóxi C1-6 carbonila e um grupo alquila C1-6 sulfonila, (10) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6, (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla, (12) um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla, (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila, (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, (16) um grupo tienilsulfonila, um grupo pirazolilsulfonila, um grupo imidazolilsulfonila, um grupo piridilsulfonila ou um grupo dihidrocromenilsulfonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila; R2 é um grupo cicloalquila C3-6, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo dioxanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (19) deutério, (20) um átomo de halógeno, (21) um grupo hidróxi, (22) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (23) um grupo cicloalquila C3-10, (24) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10, (25) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo hidróxi, (26) um grupo arilóxi C6-14, (27) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (28) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo quinazolinila, um grupo benzotiazolila ou um grupo isoquinolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, e (29) um grupo arila C6-14 carbonila; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo; 9. o composto de 1., 2. ou 3., em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (3) um grupo ciclopropanocarbonila, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (5) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla; R2 é (A) um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-6 e (2) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo alcóxi C1-6 ou (B) um grupo piperidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos pirimidinila; e R3 é um grupo alquila C1-6 ou um grupo di-alquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo; 10. o composto de 1., 2. ou 3., em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (2) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (3) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla; R2 é um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (4) um grupo alquila C1-6 e (5) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um sal do mesmo; 11. (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil) óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de metila ou um sal do mesmo; 12. N((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida ou um sal do mesmo; 13. (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)-3- ((metilsulfonil)amino)piperidino-1-carboxamida ou um sal do mesmo; 14. um medicamento compreendendo o composto de 1. - 13. ou um sal do mesmo; 15. o medicamento de 14., que é um agonista do receptor tipo 2 de orexina; 16. o medicamento de 14., que é um agente profilático ou terapêutico para narcolepsia; 17. o composto de 1. - 13. ou um sal do mesmo para o uso na profilaxia ou tratamento de narcolepsia; 18. um método de ativar um receptor tipo 2 de orexina em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto de 1. a 13. ou um sal do mesmo ao mamífero; 19. um método para a profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto de 1. a 13. ou um sal do mesmo ao mamífero; e 20. uso do composto de 1. a 13. ou um sal do mesmo para a fabricação de um agente profilático ou terapêutico para narcolepsia.
Efeitos Vantajosos da Invenção
[0022] O composto da presente invenção tem uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina e é útil como um agente profilático ou terapêutico para narcolepsia.
Breve Descrição dos Desenhos
[0023] [fig. 1] A Fig. 1 é um gráfico de difração de raio X no pó dos cristais obtidos no Exemplo 5(2).
Descrição das Modalidades (Descrição Detalhada da Invenção)
[0024] A definição de cada substituinte usado no presente relatório descritivo é descrita em detalhes no que segue. A menos que de outro modo especificado, cada substituinte tem a seguinte definição.
[0025] No presente relatório descritivo, os exemplos do “átomo de halógeno” incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
[0026] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6” incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isohexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila e 2-etilbutila.
[0027] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2- trifluoroetila, tetrafluoroetila, pentafluoroetila, propila, 2,2-difluoropropila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, 4,4,4-trifluorobutila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila e 6,6,6-trifluorohexila.
[0028] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquenila C2-8” incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila e 5- hexenila.
[0029] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquinila C2-6” incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2- hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila e 4-metil-2-pentinila.
[0030] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[3,2,1]octila e adamantila.
[0031] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente halogenação” incluem um grupo cicloalquila C3-10 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem ciclopropila, 2,2- difluorociclopropila, 2,3-difluorociclopropila, ciclobutila, difluorociclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
[0032] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquenila C3-10” incluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila.
[0033] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila C1-6” incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2-antrila e 9-antrila.
[0034] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquila C7-16” incluem benzila, fenetila, naftilmetila e fenilpropila.
[0035] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi C1-6” incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0036] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, etóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, isobutóxi, sec-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0037] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquilóxi C3-10” incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi e ciclooctilóxi.
[0038] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 tio” incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec- butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
[0039] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 tio opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem metiltio, difluorometiltio, tri- fluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio e hexiltio.
[0040] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 carbonila” incluem acetila, propanoíla, butanoíla, 2- metilpropanoíla, pentanoíla, 3-metilbutanoíla, 2-metilbutanoíla, 2,2- dimetilpropanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0041] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem acetila, cloroacetila, trifluoroacetila, tricloroacetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla e hexanoíla.
[0042] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alcóxi C1-6 carbonila” incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
[0043] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila C6-14 carbonila” incluem benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
[0044] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo aralquila C7-16 carbonila” incluem fenilacetila e fenilpropionila.
[0045] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros” incluem nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla e furoíla.
[0046] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros” incluem morfolinilcarbonila, piperidinilcarbonila e pirrolidinilcarbonila.
[0047] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou di-alquila C1-6 carbamoíla” incluem metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla e N-etil-N-metilcarbamoíla.
[0048] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo monoou di-aralquila C7-16 carbamoíla” incluem benzilcarbamoíla e fenetil- carbamoíla.
[0049] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquila C1-6 sulfonila” incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropil-sulfonila, butilsulfonila, sec-butilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0050] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo alquilsulfonila C1-6 opcionalmente halogenado” incluem um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente tendo de 1 a 7, preferivelmente de 1 a 5, átomos de halógeno. Os exemplos específicos do mesmo incluem metilsulfonila, difluorometilsulfonila, trifluorometilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, iso-propilsulfonila, butilsulfonila, 4,4,4-trifluorobutilsulfonila, pentilsulfonila e hexilsulfonila. No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo arila C6-14 sulfonila” incluem fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila e 2-naftilsulfonila.
[0051] No presente relatório descritivo, os exemplos do “substituinte” incluem um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído, um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidróxi opcionalmente substituído, um grupo sulfanila (SH) opcionalmente substituído e um grupo silila opcionalmente substituído.
[0052] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo de hidrocarboneto” (incluindo “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído”) incluem um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo alquinila C2-6, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14 e um grupo aralquila C7-16.
[0053] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do seguinte grupo substituinte A. (grupo substituinte A) (1) um átomo de halógeno, (2) um grupo nitro, (3) um grupo ciano, (4) um grupo oxo, (5) um grupo hidróxi, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, (7) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi, naftóxi), (8) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi), (9) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), (10) um grupo heterociclilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilóxi, piperidinilóxi), (11) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetóxi, propanoilóxi), (12) um grupo arila C6-14 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi, 1-naftoilóxi, 2-naftoilóxi), (13) um grupo alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi), (14) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, dimetilcarbamoilóxi, dietilcarbamoilóxi), (15) um grupo arila C6-4 carbamoilóxi (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi), (16) um grupo heterociclilcarbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), (17) um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbonilóxi, piperidinilcarbonilóxi), (18) um grupo alquila C1-6 sulfonilóxi opcionalmente halogenado (por exemplo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi), (19) um grupo arila C6-14 sulfonilóxi opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilóxi, toluenossulfonilóxi), (20) um grupo alquila C1-6 tio opcionalmente halogenado, (21) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, (22) um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, (23) um grupo formila, (24) um grupo carbóxi, (25) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente halogenado, (26) um grupo arila C6-14 carbonila, (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, (28) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, (29) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (30) um grupo arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila), (31) um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi- carbonila, fenetiloxicarbonila), (32) um grupo carbamoíla, (33) um grupo tiocarbamoíla, (34) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla, (35) um grupo arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (36) um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla, tienilcarbamoila), (37) um grupo heterociclilcarbamoíla não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, morfolinilcarbamoíla, piperidinilcarbamoíla), (38) um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente halogenado, (39) um grupo arila C6-14 sulfonila, (40) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfonila, tienilsulfonila), (41) um grupo alquila C1-6 sulfinila opcionalmente halogenado, (42) um grupo arila C6-14 sulfinila (por exemplo, fenilsulfinila, 1-naftilsulfinila, 2-naftilsulfinila), (43) um grupo de heterociclilsulfinila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilsulfinila, tienilsulfinila), (44) um grupo amino, (45) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetil- amino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino), (46) um grupo mono- ou di-arila C6-14 amino (por exemplo, fenilamino), (47) um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), (48) um grupo aralquila C7-16 amino (por exemplo, benzilamino), (49) um grupo formilamino, (50) um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino), (51) um grupo (alquila C1-6)( alquila C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (52) um grupo arila C6-14 carbonilamino (por exemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino), (53) um grupo alcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butóxi- carbonilamino, terc-butoxicarbonilamino), (54) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonilamino (por exemplo, benziloxicarbonilamino), (55) um grupo alquila C1-6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), (56) um grupo arila C6-14 sulfonilamino opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6 (por exemplo, fenilsulfonilamino, toluenossulfonilamino), (57) um grupo alquila C1-6 opcionalmente halogenado, (58) um grupo alquenila C2-8, (59) um grupo alquinila C2-6, (60) um grupo cicloalquila C3-10, (61) um grupo cicloalquenila C3-10 e (62) um grupo arila C1-6.
[0054] O número dos substituintes mencionados acima no “grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído” é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente de 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
[0055] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico” (incluindo “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído”) incluem (i) um grupo heterocíclico aromático, (ii) um grupo heterocíclico não aromático e (iii) um grupo heterocíclico ligado em ponte de 7 a 10 membros, cada um contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0056] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” (incluindo “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0057] Os exemplos preferidos do “grupo heterocíclico aromático” incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclico de 5 ou 6 membros tais como tienila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e os seus semelhantes; e
[0058] Grupos heterocíclicos aromáticos de 8 ou 14 membros fundidos policíclicos (preferivelmente bi ou tricíclicos) tais como benzotiofenila, benzisoxazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolo- triazinila, nafto[2,3-b]tienila, fenoxati-inila, indolila, isoindolila, 1H- indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, carbazolila, b-carbolinila, fenantridinila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e os seus semelhantes.
[0059] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” (incluindo “grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros”) incluem um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros (preferivelmente de 4 a 10 membros) contendo, como um átomo constituinte do anel além do átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
[0060] Os exemplos preferidos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem grupos heterocíclicos não aromáticos de 3 a 8 membros monocíclicos tais como aziridinila, oxiranila, ti-iranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, tetrahidrotienila, tetrahidrofuranoíla, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tetrahidroisotiazolila, tetrahidro- oxazolila, tetrahidroisoxazolila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiridinila, dihidropiridinila, dihidrotiopiranila, tetrahidropirimidinila, tetrahidro- piridazinila, dihidropiranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, azepinila, oxepanila, azocanila, diazocanila e os seus semelhantes; e
[0061] Grupos heterocíclicos não aromáticos de 9 a 14 membros fundidos policíclicos (preferivelmente bi ou tricíclicos) tais como dihidro- benzofuranoíla, dihidrobenzimidazolila, dihidrobenzoxazolila, dihidrobenzo- tiazolila, dihidrobenzisotiazolila, dihidronafto[2,3-b]tienila, tetrahidroiso- quinolila, tetrahidroquinolila, 4H-quinolizinila, indolinila, isoindolinila, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinila, tetrahidrobenzazepinila, tetrahidro- quinoxalinila, tetrahidrofenantridinila, hexahidrofenotiazinila, hexahidro- fenoxazinila, tetrahidroftalazinila, tetrahidronaftiridinila, tetrahidro- quinazolinila, tetrahidrocinolinila, tetrahidrocarbazolila, tetrahidro-b- carbolinila, tetrahidroacridinila, tetrahidrofenazinila, tetrahidrotioxantenila, octahidroisoquinolila e os seus semelhantes.
[0062] No presente relatório descritivo, os exemplos preferidos do “grupo heterocíclico ligado em ponte de 7 a 10 membros” incluem quinuclidinila e 7-azabiciclo[2,2,1]heptanila.
[0063] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico contendo nitrogênio” incluem o “grupo heterocíclico” contendo pelo menos um átomo de nitrogênio como um átomo constituinte do anel.
[0064] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” incluem um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s) selecionado(s) do(s) grupo(s) substituinte(s) A anteriormente mencionado(s).
[0065] O número dos substituintes no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” é, por exemplo, de 1 a 3. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, os substituintes respectivos podem ser os mesmos ou diferentes.
[0066] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo carbamoíla, um grupo tiocarbamoíla, um grupo sulfino, um grupo sulfo, um grupo sulfamoíla e um grupo fosfono, cada um opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo cicloalquenila C3-10, um grupo arila C6-14, um grupo aralquila C7-16, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros e um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, um grupo hidróxi, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo amino e um grupo carbamoíla”.
[0067] Os exemplos do “grupo acila” também incluem um grupo de hidrocarboneto-sulfonila, um grupo heterociclilsulfonila, um grupo de hidrocarboneto-sulfinila e um grupo heterociclilsulfinila.
[0068] Aqui, o grupo de hidrocarboneto-sulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo de hidrocarboneto, o grupo de heterociclilsulfonila significa um grupo sulfonila ligado ao grupo heterocíclico, o grupo hidrocarboneto-sulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo de hidrocarboneto e o grupo heterociclilsulfinila significa um grupo sulfinila ligado ao grupo heterocíclico.
[0069] Os exemplos preferidos do “grupo acila” incluem um grupo formila, um grupo carbóxi, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo alquenila C2-6 carbonila (por exemplo, crotonoíla), um grupo cicloalquila C3-10 carbonila (por exemplo, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila, cicloheptanocarbonila), um grupo cicloalquenila C3-10 carbonila (por exemplo, 2-ciclohexenocarbonila), um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila), um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetilóxi- carbonila), um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono ou di-alquenila C2-6 carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla), um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di- alquenila C2-6 tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltio- carbamoíla, ciclohexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di- aralquila C7-16 tiocarbamoíla (por exemplo, benziltiocarbamoíla, fenetiltio- carbamoíla), um grupo heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla), um grupo sulfino, um grupo alquila C1-6 sulfinila (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila), um grupo sulfo, um grupo alquila C1-6 sulfonila, um grupo arila C6-14 sulfonila, um grupo fosfono e um grupo mono- ou di-alquila C1-6 fosfono (por exemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, di-isopropilfosfono, dibutilfosfono).
[0070] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo amino opcionalmente substituído” incluem um grupo amino opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6, um grupo aralquila C716, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, um grupo alquila C1-6 sulfonila e um grupo arila C6-14 sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0071] Os exemplos preferidos do grupo amino opcionalmente substituído incluem um grupo amino, um grupo mono- ou di-(alquila C1-6 opcionalmente halogenado) amino (por exemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), um grupo mono- ou di-alquenila C2-6 amino (por exemplo, dialilamino), um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 amino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), um grupo mono- ou di-arila C6-14 amino (por exemplo, fenilamino), um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 amino (por exemplo, benzilamino, dibenzilamino), um grupo mono- ou di-(alquila C1-6 opcionalmente halogenado)-carbonilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino), um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbonilamino (por exemplo, benzoilamino), um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbonilamino (por exemplo, benzilcarbonilamino), um grupo mono- ou di- heterociclilcarbonilamino de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), um grupo mono ou di-heterociclilcarbonilamino não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilamino), um grupo mono- ou di-alcóxi C1-6 carbonilamino (por exemplo, terc-butóxi carbonilamino), um grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilamino), um grupo carbamoilamino, um grupo (mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla) amino (por exemplo, metilcarbamoilamino), um grupo (mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla) amino (por exemplo, benzilcarbamoilamino), um grupo alquila C1-6 sulfonilamino (por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), um grupo arila C6-14 sulfonilamino (por exemplo, fenilsulfonilamino), um grupo (alquila C1-6)(alquila C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino) e um grupo (alquila C1- 6)(arila C6-14 carbonil) amino (por exemplo, N-benzoil-N-metilamino).
[0072] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo carbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di- alquila C1-6 carbamoíla e um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0073] Os exemplos preferidos do grupo carbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono ou di-alquenila C2-6 carbamoíla (por exemplo, dialilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila C310 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclohexilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbonil- carbamoíla (por exemplo, acetilcarbamoíla, propionilcarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbonilcarbamoíla (por exemplo, benzoilcarbamoíla) e um grupo heterociclilcarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilcarbamoíla).
[0074] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo tiocarbamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di- alquila C1-6 carbamoíla e um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A”.
[0075] Os exemplos preferidos do grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo tiocarbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 tiocarbamoíla (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, N-etil-N-metiltiocarbamoíla), um grupo mono ou di-alquenila C2-6 tiocarbamoíla (por exemplo, dialiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 tiocarbamoíla (por exemplo, ciclopropiltiocarbamoíla, ciclohexiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 tiocarbamoíla (por exemplo, feniltiocarbamoíla), um - grupo mono- ou di-aralquila C7-16 tiocarbamoíla (por exemplo, benziltio- carbamoíla, fenetiltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbonil tiocarbamoíla (por exemplo, acetiltiocarbamoíla, propioniltiocarbamoíla), um grupo mono- ou di-arila C614 carboniltiocarbamoíla (por exemplo, benzoiltio- carbamoíla) e um grupo de heterocicliltiocarbamoíla aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltiocarbamoíla).
[0076] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfamoíla opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfamoíla opcionalmente tendo “1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C614, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla e um grupo monoou di-aralquila C7-16 carbamoíla, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0077] Os exemplos preferidos do grupo sulfamoíla opcionalmente substituído incluem um grupo sulfamoíla, um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla (por exemplo, metilsulfamoíla, etilsulfamoíla, dimetilsulfamoíla, dietilsulfamoíla, N-etil-N-metilsulfamoíla), um grupo mono ou di-alquenila C2-6 sulfamoíla (por exemplo, dialilsulfamoíla), um grupo mono- ou di- cicloalquila C310 sulfamoíla (por exemplo, ciclopropilsulfamoíla, ciclohexil- sulfamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 sulfamoíla (por exemplo, fenilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 sulfamoíla (por exemplo, benzilsulfamoíla, fenetilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbonilsulfamoíla (por exemplo, acetilsulfamoíla, propionilsulfamoíla), um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbonilsulfamoíla (por exemplo, benzoilsulfamoíla) e um grupo de heterociclilsulfamoíla aromático de 5 a 14 14 membros (por exemplo, piridilsulfamoíla).
[0078] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo hidróxi opcionalmente substituído” incluem um grupo hidroxila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila, um grupo aralquila C7-16 carbonila, um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros, um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, um grupo carbamoíla, um grupo mono- ou di- alquila C1-6 carbamoíla, um grupo mono- ou di-aralquila C7-16 carbamoíla, um grupo alquila C1-6 sulfonila e um grupo arila C6-14 sulfonila, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0079] Os exemplos preferidos do grupo hidróxi opcionalmente substituído incluem um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenila C2-6 óxi (por exemplo, alilóxi, 2-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 3- hexenilóxi), um grupo cicloalquilóxi C3-10 (por exemplo, ciclohexilóxi), um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi, naftilóxi), um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi), um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pivaloilóxi), um grupo arila C6-14 carbonilóxi (por exemplo, benzoilóxi), um grupo aralquila C7-16 carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi), um grupo heterociclil- carbonilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, nicotinoilóxi), um grupo heterociclilcarbonilóxi não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, piperidinilcarbonilóxi), um grupo alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, terc- butoxicarbonilóxi), um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridilóxi), um grupo carbamoilóxi, um grupo alquila C1-6 carbamoilóxi (por exemplo, metilcarbamoilóxi), um grupo aralquila C7-16 carbamoilóxi (por exemplo, benzilcarbamoilóxi), um grupo alquila C1-6 sulfonilóxi (por exemplo, metilsulfonilóxi, etilsulfonilóxi) e um grupo arila C6-14 sulfonilóxi (por exemplo, fenilsulfonilóxi).
[0080] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo sulfanila opcionalmente substituído” incluem um grupo sulfanila opcionalmente tendo “um substituinte selecionado de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6, um grupo aralquila C7-16, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo arila C6-14 carbonila e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A” e um grupo sulfanila halogenado.
[0081] Os exemplos preferidos do grupo sulfanila opcionalmente substituído incluem um grupo sulfanila (-SH), um grupo alquila C1-6 tio, um grupo alquenila C2-6 tio (por exemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3- hexeniltio), um grupo cicloalquila C3-10 tio (por exemplo, ciclohexiltio), um grupo arila C6-14 tio (por exemplo, feniltio, naftiltio), um grupo aralquila C7-16 tio (por exemplo, benziltio, fenetiltio), um grupo alquila C1-6 carboniltio (por exemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), um grupo arila C6-14 carboniltio (por exemplo, benzoiltio), um grupo de heterocicliltio aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, piridiltio) e um grupo tio halogenado (por exemplo, pentafluorotio).
[0082] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo silila opcionalmente substituído” incluem um grupo silila opcionalmente tendo de “1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-8, um grupo cicloalquila C3-10, um grupo arila C1-6 e um grupo aralquila C716, cada um dos quais opcionalmente tem de 1 a 3 substituintes selecionados de grupo substituinte A”.
[0083] Os exemplos preferidos do grupo silila opcionalmente substituído incluem um grupo tri-alquila C1-6 silila (por exemplo, trimetilsilila, terc-butil(dimetil)silila).
[0084] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cicloalquila C3-6” incluem o “grupo cicloalquila C3-10” acima mencionado em que o número de carbono é de 3 a 6.
[0085] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo cíclico de 3 a 6 membros saturado” incluem o “grupo cicloalquila C3-10” acima mencionado em que o número de carbono é de 3 a 6 (grupo cicloalquila C3-6), o grupo heterocíclico monocíclico de não aromático de “3 a 8 membros mencionado acima” que é de 3 a 6 membros e saturado (grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros).
[0086] No presente relatório descritivo, os exemplos do “grupo mono ou di-alquila C1-6 amino” incluem um grupo amino mono- ou di-substituído pelo “grupo alquila C1-6” mencionado acima. Quando o mesmo é um grupo di-alquila C1-6 amino, dois grupos alquila C1-6 podem ser os mesmos ou diferentes (por exemplo, N-etil-N-metilamino, etc.).
[0087] A definição de cada símbolo na fórmula (I) é descrita em detalhes abaixo.
[0088] R1 é um grupo acila, ou um átomo de hidrogênio.
[0089] Como o “grupo acila” para R1, o “grupo acila” acima mencionado pode ser mencionado.
[0090] R1 é preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, isobutil- carbonila, terc-butilcarbonila, neopentilcarbonila), (3) um grupo cicloalquila C3-10 (preferivelmente C3-6) carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentano- carbonila, ciclohexanocarbonila), (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila), (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropiloxicarbonila), (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbonila), (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, feniloxicarbonila), (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, furilcarbonila, tienilcarbonila, pirazolilcarbonila, isoxazolilcarbonila, piridilcarbonila), (9) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, azetidinilcarbonila, oxetanilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, tetrahidrofuranoilcarbonila, tetrahidropiranilcarbonila, morfolinilcarbonila), (10) um grupo mono ou di- alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla), (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (12) um grupo mono ou di-arila C6-14 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbamoíla), (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilsulfonila), (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclo- propilsulfonila), (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilsulfonila), (16) um grupo heterociclilsulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, tienilsulfonila, pirazolilsulfonila, imidazolilsulfonila, piridilsulfonila, dihidrocromenilsulfonila), (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, dimetilsulfamoíla) e (18) um grupo alquila C1-6 carbono-carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbonilcarbonila). R1 é mais preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, neopentilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, pirimidinila, piridazinila) opcionalmente substituído por um grupo oxo, um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila), um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metilcarbonilóxi), um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), um grupo mono- ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino), um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo, acetilamino) e um grupo (alquila C1-6)(alquila C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N-metilamino), (3) um grupo cicloalquila C3-10 (preferivelmente C3-6) carbonila (por exemplo, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclohexanocarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila (por exemplo, ciclopropiloxicarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (6) um grupo arila C6-14 carbonila (por exemplo, fenilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), (7) um grupo arilóxi C614 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furilcarbonila, tienilcarbonila, pirazolilcarbonila, isoxazolilcarbonila, piridilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (9) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinilcarbonila, oxetanilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, tetrahidrofuranoilcarbonila, tetrahidropiranilcarbonila, morfolinilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila), um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, terc-butoxicarbonila) e um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (10) um grupo mono- ou di- alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C310 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (12) um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila (por exemplo, ciclopropilsulfonila), (15) um grupo arila C6-14 sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de cloro), (16) um grupo heterociclil-sulfonila (por exemplo, tienilsulfonila, pirazolilsulfonila, imidazolilsulfonila, piridilsulfonila, dihidrocromenilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla (por exemplo, dimetilsulfamoíla) ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila (por exemplo, metilcarbonilcarbonila).
[0091] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo acila.
[0092] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, um grupo alcóxi C1-6 carbonila, um grupo cicloalquila C3-6 carbonila ou um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla.
[0093] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0094] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (3) um grupo ciclopropanocarbonila, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (5) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla.
[0095] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente (1) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (2) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (3) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla.
[0096] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo alcóxi C1-6 carbonila (preferivelmente metoxicarbonila).
[0097] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi.
[0098] Em uma outra modalidade da presente invenção, R1 é preferivelmente um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla.
[0099] R2 é um grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído.
[00100] Como o “grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros” do “grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído” por R2, um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) ou um grupo heterocíclico não aromático monocíclico saturado de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila) podem ser mencionados.
[00101] Como o substituinte do “grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído” por R2, o “substituinte” mencionado acima pode ser mencionado e (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, isopropila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi), (7) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi (por exemplo, terc-butil(dimetil)sililóxi), (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) ou (11) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, benzoíla) é preferível, (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, isopropila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (7) um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo hidróxi, (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi (por exemplo, terc-- butil(dimetil)sililóxi), (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou (11) um grupo arila C6-14 carbonila (por exemplo, benzoíla) é mais referível.
[00102] No presente relatório descritivo, quando o “ grupo cíclico” saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído por R2 tem dois substituintes em um carbono constituindo o “grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros”, o mesmo inclui uma modalidade em que os ditos dois substituintes são ligados um a outro para formar um sistema de anel de espiro (por exemplo, 3H-espiro[2-benzofurano-1,1’-ciclohexano]-4’-ila, 1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-ila) junto com o “grupo cíclico saturado de 3 a 6 membros”.
[00103] R2 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, isopropila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi), (7) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi (por exemplo, terc-butil(dimetil)sililóxi), (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) e (11) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, benzoíla), mais preferivelmente um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, isopropila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (7) um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo hidróxi, (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi (por exemplo, terc-butil(dimetil)sililóxi), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) e um grupo arila C6-14 carbonila (por exemplo, benzoíla).
[00104] R2 é ainda mais preferivelmente, (A) um grupo cicloalquila C3 6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, isopropila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (7) um grupo arila C6-4 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo hidróxi, (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi (por exemplo, terc-butil(dimetil)sililóxi), (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C16 (por exemplo, metila) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) e (11) um grupo arila C6-14 carbonila (por exemplo, benzoíla) ou (B) um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (3) um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) e (4) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi).
[00105] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-6 substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído.
[00106] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-6 substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo alcóxi C1-6.
[00107] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo piperidinila substituído por um grupo pirimidinila.
[00108] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-6, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo dioxanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (5) um grupo cicloalquila C3-10, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10, (7) um grupo arila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo hidróxi, (8) um grupo arilóxi C6-14, (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (10) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, grupo quinazolinila, um grupo benzotiazolila ou um grupo isoquinolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 e (11) um grupo arila C6-14 carbonila.
[00109] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo dioxanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo fenila, (5) um grupo ciclohexila, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo ciclopropila, (7) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo hidróxi, (8) um grupo fenóxi, (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (10) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo quinazolinila, um grupo benzotiazolila ou um grupo isoquinolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 e (11) um grupo benzoíla.
[00110] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente (A) um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-6 e (2) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo alcóxi C1-6 ou (B) um grupo piperidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos pirimidinila.
[00111] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-6 e (2) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno.
[00112] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo fenila.
[00113] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno.
[00114] Em uma outra modalidade da presente invenção, R2 é preferivelmente um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6.
[00115] R3 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino ou um grupo cicloalquila C3-6; preferivelmente um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino.
[00116] Como o substituinte do “grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído” por R3, o “substituinte” mencionado acima pode ser mencionado e um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) ou um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila) é preferível.
[00117] R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), ou um grupo mono ou di- alquila C1-6 amino (por exemplo, etilamino, dimetilamino), mais preferivelmente, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino).
[00118] Em uma outra modalidade da presente invenção, R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído.
[00119] Em uma outra modalidade da presente invenção, R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 ou um grupo di-alquila C1-6 amino, mais preferivelmente um grupo alquila C1-6 (preferivelmente metila). [0056] Em uma modalidade preferível da presente invenção, o composto (I) é representado pela fórmula: [Fórmula química 6] em que R1, R2 e R3 são como definidos acima.
[00120] Como uma modalidade preferível do composto (I), os seguintes compostos podem ser mencionados. (Composto I-1)
[00121] O composto (I) em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, isobutil- carbonila, terc-butilcarbonila, neopentilcarbonila), (3) um grupo cicloalquila C310 opcionalmente substituído (preferivelmente C3-6) carbonila (por exemplo, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentanocarbonila, ciclo- hexanocarbonila), (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila), (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropiloxicarbonila), (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbonila), (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, feniloxicarbonila), (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, furil- carbonila, tienilcarbonila, pirazolilcarbonila, isoxazolilcarbonila, piridil- carbonila), (9) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, azetidinilcarbonila, oxetanilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, tetrahidrofuranoilcarbonila, tetrahidropiranilcarbonila, morfolinilcarbonila), (10) um grupo mono ou di- alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbamoíla, etil-carbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla), (11) um grupo mono ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (12) um grupo mono ou di-arila C6-14 carbamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbamoíla), (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilsulfonila), (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilsulfonila), (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilsulfonila), (16) um grupo heterociclil-sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, tienilsulfonila, pirazolilsulfonila, imidazolilsulfonila, piridil-sulfonila, dihidrocromenilsulfonila), (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla opcionalmente substituído (por exemplo, dimetilsulfamoíla) ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonil opcionalmente substituído (por exemplo, metilcarbonilcarbonila); R2 é um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, isopropila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexila), (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi), (7) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído (por exemplo, fenila), (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 silila (por exemplo, terc- butil(dimetil)silila) e (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzotiazolila, isoquinolinila); e R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, isobutil) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, etilamino, dimetilamino) (Composto I-2)
[00122] O composto (I) em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, neopentilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, pirimidinila, piridazinila) opcionalmente substituído por um grupo oxo, um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolilóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionado de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila), um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila), um grupo alquila C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metil- carbonilóxi), um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino), um grupo alquila C1-6 carbonil amino (por exemplo, acetilamino) e um grupo (alquila C1-6)(alquila C1-6 carbonil)amino (por exemplo, N-acetil-N- metilamino), (3) um grupo cicloalquila C3-10 (preferivelmente C3-6) carbonila por exemplo, ciclopropanocarbonila, ciclobutanocarbonila, ciclopentano- carbonila, ciclohexanocarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila (por exemplo, ciclopropiloxicarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (6) um grupo arila C6-14 carbonila (por exemplo, fenilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro) e um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila), (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, furilcarbonila, tienilcarbonila, pirazolilcarbonila, isoxazolilcarbonila, piridilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (9) um grupo heterociclil carbonila não aromático de 3 a 14 membros (por exemplo, azetidinilcarbonila, oxetanilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, tetrahidrofuranoil-carbonila, tetrahidropiranilcarbonila, morfolinilcarbonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila), um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, terc-butoxicarbonila) e um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (10) um grupo mono- ou di- alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propil- carbamoíla, isopropilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C310 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla), (12) um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla), (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila), (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila (por exemplo, ciclopropilsulfonila), (15) um grupo arila C6-14 sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de cloro), (16) um grupo heterociclilsulfonila (por exemplo, tienilsulfonila, pirazolilsulfonila, imidazolilsulfonila, piridilsulfonila, dihidrocromenilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla (por exemplo, dimetilsulfamoíla) ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila (por exemplo, metilcarbonilcarbonila); R2 é um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila) ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, dioxanila), cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, isopropila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila), (5) um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclohexil), (6) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10 (por exemplo, ciclopropila), (7) um grupo arila C1-6 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), (8) um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi), (9) um grupo tri-alquila C1-6 silila (por exemplo, terc- butil(dimetil)silila) e (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, quinazolinila, benzo- tiazolila, isoquinolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro), grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi); e R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila), ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino). (Composto I-3)
[00123] O composto (I), em que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 carbonila (por exemplo, metilcarbonila) opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (2) um grupo cicloalquila C3-6 carbonila (por exemplo, ciclopropanocarbonila), (3) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, isopropoxicarbonila) ou (4) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, etilcarbamoíla); R2 é (A) um grupo cicloalquila C3-6 (por exemplo, ciclohexila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, isopropila) e (2) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno (por exemplo, átomo de flúor), um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno (por exemplo, átomo de flúor) e um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou (B) um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros (por exemplo, piperidinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (por exemplo, pirimidinila); e R3 é um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila) ou um grupo di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino). (Composto I-4)
[00124] O composto (I), que é o composto de 7, mencionado acima. (Composto I-5)
[00125] O composto (I), em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de (i) um átomo de halógeno, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo hidróxi, (iv) um grupo cicloalquila C3-10, (v) um grupo alcóxi C1-6, (vi) um grupo arila C1-6, (vii) um grupo arilóxi C6-14, (viii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por um grupo oxo, (ix) um grupo heterociclilóxi aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6, (x) um grupo alquila C1-6 carbonila, (xi) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (xii) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi, (xiii) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (xiv) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, (xv) um grupo alquila C1-6 carbonilamino e (xvi) um grupo (alquila C1-6)(alquila C1-6 carbonil)amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila , (8) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (9) um grupo heterociclilcarbonila não aromático de 3 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo alcóxi C1-6 carbonila e um grupo alquila C1-6 sulfonila, (10) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6, (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla, (12) um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla, (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila, (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, (16) um grupo heterociclil sulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila; R2 é um grupo cicloalquila C3-6 ou um grupo heterocíclico não aromático saturado monocíclico de 3 a 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo arila C1-6, (5) um grupo cicloalquila C3-10, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10, (7) um grupo arila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo hidróxi, (8) um grupo arilóxi C6-14, (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (10) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 e (11) um grupo arila C6-14 carbonila; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino. (Composto I-6)
[00126] O composto (I), que é o composto de 8, mencionado acima. (Composto I-7)
[00127] O composto (I), em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de (i) um átomo de halógeno, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo hidróxi, (iv) um grupo ciclopropila, (v) um grupo alcóxi C1-6, (vi) um grupo fenila, (vii) um grupo fenóxi, (viii) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirimidinila ou um grupo piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo oxo, (ix) um grupo pirazolilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (x) um grupo alquila C1-6 carbonila, (xi) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (xii) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi, (xiii) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (xiv) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, (xv) um grupo alquila C1-6 carbonilamino e (xvi) um grupo (alquila C1- 6)(alquila C1-6 carbonil)amino, (3) um grupo ciclopropanocarbonila, um grupo ciclobutano- carbonila, um grupo ciclopentanocarbonila ou um grupo ciclohexano- carbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halógeno e um grupo fenila, (5) um grupo ciclopropiloxicarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (6) um grupo fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo fenila, (7) um grupo feniloxicarbonila, (8) um grupo furilcarbonila, um grupo tienilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo isoxazolilcarbonila ou um grupo piridilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6, (9) um grupo azetidinilcarbonila, um grupo oxetanilcarbonila, um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo tetrahidrofuranoilcarbonila, um grupo tetrahidropiranilcarbonila ou um grupo morfolinilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo alcóxi C1-6 carbonila e um grupo alquila C1-6 sulfonila, (10) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6, (11) um grupo ciclopropilcarbamoíla, (12) um grupo fenilcarbamoíla, (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (14) um grupo ciclopropilsulfonila, (15) um grupo fenilsulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, (16) um grupo tienilsulfonila, um grupo pirazolilsulfonila, um grupo imidazolilsulfonila, um grupo piridilsulfonila ou um grupo dihidro- cromenilsulfonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6, (17) um grupo dimetilsulfamoíla ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila; R2 é um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo dioxanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) deutério, (2) um átomo de halógeno, (3) um grupo hidróxi, (4) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno e um grupo fenila, (5) um grupo ciclohexila, (6) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo ciclopropila, (7) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno e um grupo hidróxi, (8) um grupo fenóxi, (9) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (10) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo quinazolinila, um grupo benzotiazolila ou um grupo isoquinolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, e (11) um grupo benzoíla; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino. (Composto I-8)
[00128] O composto (I), que é o composto de 9, mencionado acima. (Composto I-9)
[00129] O composto (I), que é o composto de 10, mencionado acima. (Composto I-10)
[00130] O composto (I), em que R1 é um grupo alcóxi C1-6 carbonila; R2 é um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo fenila; e R3 é um grupo alquila C1-6. (Composto I-11)
[00131] O composto (I), em que R1 é um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi; R2 é um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halógeno; e R3 é um grupo alquila C1-6. (Composto I-12)
[00132] O composto (I), em que R1 é um grupo mono- ou di-alquila C16 carbamoíla; R2 é um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por um grupo alquila C1-6; e R3 é um grupo alquila C1-6.
[00133] Os exemplos específicos do composto (I) incluem os compostos dos Exemplos de 1 a 372 mencionados abaixo, dos quais (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)-3- ((metilsulfonil)amino)piperidino-1-carboxamida (Exemplo 2), N-((2R,35)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metano sulfonamida (Exemplo 4), (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil) óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de metila (Exemplo 5(1)), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil) óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 8), (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)-3- ((metilsulfonil)amino)piperidino-1-carboxilato de metila (Exemplo 11), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexilóxi) -metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 14), N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 16), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexilóxi) -metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 19), (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)-3- ((metilsulfonil)amino)piperidino-1-carboxilato de metila (Exemplo 20), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclo- hexilóxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 22), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 24), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- 1-glicoloilpiperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 25), N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 28), (2R,3S)-3-((dimetilsulfamoíla)amino)-2-(((1-(pirimidin-2- il)piperidin-4-il)óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de isopropila (Exemplo 29), (2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclo- hexil)óxi)metil)piperidino-1-carboxamida (Exemplo 30), N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-fenilciclohexil) óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 31), 2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de metila (Exemplo 32), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 7), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 13), N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)- metanossulfonamida e (Exemplo 15), e N-((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (Exemplo 340) são preferíveis.
[00134] Como um sal de um composto representado pela fórmula (I), um sal farmacologicamente aceitável é preferível e os exemplos de tal sal incluem um sal com base inorgânica, um sal com base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoácido básico ou ácido e os seus semelhantes.
[00135] Os exemplos preferidos do sal com base inorgânica incluem sais de metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e os seus semelhantes, sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio e os seus semelhantes, sal de alumínio, sal de amônio e os seus semelhantes.
[00136] Os exemplos preferidos do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamino[tris(hidroximetil)metilamino], terc-butil-amina, ciclohexilamina, benzilamina, diciclohexilamina, N,N- dibenziletilenodiamina e os seus semelhantes.
[00137] Os exemplos preferidos do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e os seus semelhantes.
[00138] Os exemplos preferidos do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido benzeno- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e os seus semelhantes.
[00139] Os exemplos preferidos do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e os seus semelhantes.
[00140] Os exemplos preferidos do sal com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e os seus semelhantes.
[00141] O composto (I) pode ser usado como um pró-fármaco. Um pró-fármaco do composto (I) significa um composto que é convertido ao composto (I) da presente invenção com uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no corpo vivo, isto é, um composto que é convertido ao composto (I) da presente invenção com oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido ao composto (I) da presente invenção pela hidrólise, etc. devido ao ácido gástrico, etc.
[00142] Um pró-fármaco do composto (I) pode ser um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentil- aminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilação, tetrahidrofuranoilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc- butilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metila, esterificação de ciclohexiloxicarboniletila e metilamidação, etc.) e os seus semelhantes. Qualquer um destes compostos podem ser produzidos do composto (I) por qualquer método conhecido por si.
[00143] Um pró-fármaco para o composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) sob uma condição fisiológica, tal como aquela descrita em IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p,163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[00144] No presente relatório descritivo, um pró-fármaco pode formar um sal e como tal sal, aqueles exemplificados como um sal do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionado podem ser mencionados.
[00145] O composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por 3 13 14 18 35 125 exemplo, H, C, C, F, S, I) e os seus semelhantes.
[00146] O composto (I) rotulado com ou substituído por um isótopo pode ser usado, por exemplo, como um traçador usado para Tomografia de Emissão de Pósitron (PET) (traçador PET) e é útil no campo de diagnóstico médico e os seus semelhantes.
[00147] Além disso, o composto (I) pode ser um hidrato ou um non- hidrato, ou um non-solvato (por exemplo, anidrido), ou um solvato (por exemplo, hidrato).
[00148] O composto (I) também abrange uma forma de conversão de deutério em que 1H é convertido para 2H(D).
[00149] Além disso, o composto (I) pode ser um cocristal ou sal de cocristal farmaceuticamente aceitáveis. O cocristal ou sal de cocristal significam uma substância cristalina constituída com dois ou mais sólidos especiais na temperatura ambiente, cada um tendo propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade). O cocristal ou sal de cocristal podem ser produzidos por um método de cocristalização conhecido por si.
[00150] O composto (I) ou um pró-fármaco do mesmo (daqui em diante algumas vezes simplesmente abreviado como o composto da presente invenção) é baixo na sua toxicidade e pode ser usado como tal ou na forma de uma composição farmacêutica (também aludido como um medicamento) misturando-se com um carregador farmacologicamente aceitável, etc. aos mamíferos (por exemplo, ser humano, camundongo, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, suíno, macaco) como um agente para a propilaxia ou tratamento de várias doenças mencionadas abaixo.
[00151] Como carregadores farmacologicamente aceitáveis, várias substâncias carregadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser usados. Estes são incorporados como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas; ou solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente suavizante para preparações líquidas; e os seus semelhantes; e aditivos de preparação tais como preservante, antioxidante, corante, agente adoçante e os seus semelhantes podem ser adicionados como necessário.
[00152] Os exemplos preferidos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido gelatinado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose substituída baixo, carboximetilcelulose sódica, goma arábica, pululano, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético e alumino metassilicato de magnésio.
[00153] Os exemplos preferidos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica coloidal.
[00154] Os exemplos preferidos do aglutinante incluem amido gelatinado, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetil- celulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D- manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00155] Os exemplos preferidos do desintegrante incluem lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico, ácido silícico anidro leve e hidroxipropilcelulose substituído baixo.
[00156] Os exemplos preferidos do solvente incluem água por injeção, salmoura fisiológica, solução de Ringer, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e óleo de semente de algodão.
[00157] Os exemplos preferidos do agente de solubilização incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e acetato de sódio.
[00158] Os exemplos preferidos do agente de suspensão incluem tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, aminopropionato de laurila, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerila e os seus semelhantes; polímeros hidrofílicos tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetil- celulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e os seus semelhantes, polissorbatos; e óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno.
[00159] Os exemplos preferidos do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol e glicose.
[00160] Os exemplos preferidos do tampão incluem tampões de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
[00161] Os exemplos preferidos do agente suavizante incluem álcool benzílico.
[00162] Os exemplos preferidos do preservante incluem ésteres de p- oxibenzoato, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético e ácido sórbico.
[00163] Os exemplos preferidos do antioxidante incluem sais de sulfito e sais de ascorbato. Os exemplos preferidos do corante incluem cores de alcatrão alimentícias aquosas (por exemplo, cores alimentícias tais como Cor Alimentícia Vermelha Nos. 2 e 3, Cor Alimentícia Amarela Nos. 4 e 5, Cor Alimentícia Azul Nos. 1 e 2 e as cores alimentícias semelhantes), corantes de verniz insolúveis em água (por exemplo, sal de alumínio da cor de alcatrão alimentício aquoso anteriormente mencionado), corantes naturais (por exemplo, b-caroteno, clorofila, óxido de ferro vermelho) e os seus semelhantes.
[00164] Os exemplos preferidos do agente adoçante incluem sacarina sódica, glicirrizinato de dipotássio, aspartame e estévia.
[00165] Os exemplos da forma de dosagem da composição farmacêutica anteriormente mencionada incluem porções orais tais como tablete (incluindo tablete revestido com açúcar, tablete revestido com película, tablete sublingual, tablete oralmente desintegrante), cápsula (incluindo cápsula mole, microcápsula), grânulo, pó, pastilha, xarope, emulsão, suspensão, películas (por exemplo, películas oralmente desintegráveis) e os seus semelhantes; e agentes parenterais tais como injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, infusão por gotejamento), preparação externa (por exemplo, preparação dérmica, unguento), supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pílula, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), gota ocular e os seus semelhantes, que podem ser administrados oral ou parenteralmente com a respectiva segurança (por exemplo, administração tópica, retal, intravenosa).
[00166] Estas preparações podem ser uma preparação de liberação controlada (por exemplo, microcápsula de liberação prolongada) tais como uma preparação de liberação imediata, uma preparação de liberação prolongada e os seus semelhantes.
[00167] A composição farmacêutica pode ser produzida de acordo com um método convencionalmente usado no campo da formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito na Farmacopéia Japonesa e os seus semelhantes.
[00168] Embora o teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica da presente invenção varie dependendo da forma de dosagem, a dose do composto da presente invenção e os seus semelhantes, é, por exemplo, de cerca de 0,1 a 100 % em peso.
[00169] Quando uma porção oral é produzida, o revestimento pode ser aplicado onde necessário para os propósitos de mascarar o sabor, solubilidade ou sustentabilidade entéricas.
[00170] Os exemplos da base de revestimento usada para revestir incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento de película solúvel em água, base de revestimento de película entérica e base de revestimento de película de liberação prolongada.
[00171] Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada e uma ou mais classes selecionadas de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e os seus semelhantes podem ser ainda usados em combinação.
[00172] Os exemplos da base de revestimento de película solúvel em água incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilhidroxietilcelulose e os seus semelhantes; polímeros sintéticos tais como dietilaminoacetato de polivinil acetal, copolímero E de aminoalquilmetacrilato [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona e os seus semelhantes; e polissacarídeos tais como pululano e os seus semelhantes.
[00173] Os exemplos da base de revestimento de película entérica incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropilmetilcelulose ftalato, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, acetato ftalato de celulose e os seus semelhantes; polímeros do ácido acrílico tais como copolímero L do ácido metacrílico [Eudragit L (nome comercial)], copolímero LD do ácido metacrílico [Eudragit L-30D-55 (nome comercial)], copolímero S do ácido metacrílico [Eudragit S (nome comercial)] e os seus semelhantes; e substâncias que ocorrem naturalmente tais como goma laca e os seus semelhantes.
[00174] Os exemplos da base de revestimento de película de liberação prolongada incluem polímeros de celulose tais como etilcelulose e os seus semelhantes; e polímeros do ácido acrílico tais como copolímero RS de aminoalquilmetacrilato [Eudragit RS (nome comercial)], suspensão de copolímero de acrilato de etila-metacrilato de metila [Eudragit NE (nome comercial)] e os seus semelhantes.
[00175] Duas ou mais classes das bases de revestimento mencionadas acima podem ser usadas em uma mistura em uma razão apropriada. Além disso, por exemplo, agentes de proteção contra luz tais como óxido de titânio, óxido férrico vermelho e os seus semelhantes também podem ser usados durante o revestimento.
[00176] Visto que o composto da presente invenção mostra toxicidade baixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, carcinogenicidade) e menos efeitos colaterais, o mesmo pode ser usado como um agente profilático ou terapêutico, ou agente de diagnóstico para várias doenças em mamíferos (por exemplo, ser humano, bovino, cavalo, cão, gato, macaco, camundongo, rato).
[00177] Os receptores tipo 2 de orexina foram considerados estar envolvidos em uma faixa ampla de funções biológicas. Isto sugere que este receptor desempenha um papel nos diversos processos de doença em seres humanos ou outras espécies. O composto da presente invenção é útil para tratar, prevenir ou melhorar o risco de um ou mais dos seguintes sintomas ou doenças de várias doenças neurológicas e psiquiátricas associadas com um ou mais dos receptores tipo 2 de orexina. Isto é, narcolepsia, hipersonia idiopática, hipersonia, síndrome da apnéia do sono, síndrome de nacrolepsia acompanhada pelos sintomas equivalentes à narcolepsia, síndrome de hipersonia acompanhada pela hipersonia diurna (por exemplo, síndrome de Kleine Levin, depressão maior com hipersonia, demência do corpo de Lewy, doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Prader- Willi, síndrome de Mobius, síndrome de hipoventilação, doença de Niemann- Pick tipo C, contusão cerebral, infartação cerebral, tumor cerebral, distrofia muscular, esclerose múltipla, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Rasmussen, encefalite de Wernicke, encefalite límbica, encefalopatia de Hashimoto), coma, perda de consciência, obesidade (por exemplo, mastocitose maligna, obesidade exógena, obesidade hiperinsulinar, obesidade hiperplásmica, adiposidade hipofiseal, obesidade hipoplásmica, obesidade hipotireoidal, obesidade hipotalâmica, obesidade sintomática, obesidade infantil, obesidade de corpo superior, obesidade alimentar, obesidade hipogonadal, mastocitose sistêmica, obesidade simples, obesidade central), síndrome da resistência á insulina, Alzheimer, distúrbio de consciência tal como coma e os seus semelhantes, efeitos colaterais e complicações devido à anestesia, distúrbios do sono, problema de sono, insônia, sono intermitente, mioclonia noturna, interrupção do sono REM, jet lag, síndrome de jet lag, distúrbio do sono de trabalhador alternado, distúrbio de sono, terror noturno, depressão, depressão maior, doença de sonabulismo, enurese, distúrbio do sono, crepúsculo de Alzheimer, doenças associadas com o ritmo circadiano, fibromialgia, condição que surge do declínio na qualidade do sono, comida em excesso, distúrbio de alimentação obsessiva compulsiva, doença relacionada com a obesidade, hipertensão, diabete, concentração de insulina plasmática elevada e resistência à insulina, hiperlipidemia, hiperlipemia, câncer endometrial, câncer mamário, câncer prostático, câncer colorretal, câncer, osteoartrite, apnéia do sono obstrutiva, colelitíase, cálculos biliares, doença cardíaca, batimento cardíaco anormal, arritmia, infartação miocárdica, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, distúrbio cardiovascular, morte súbita, doença policisticoovariana, craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Froelich, deficiência no hormônio do crescimento, estatura curta mutante normal, síndrome de Turner, criança que sofre de leucemia linfoblástica aguda, síndrome X, anormalidade no hormônio reprodutivo, fertilidade declinante, infertilidade, declínio da função gonadal masculina, disfunção sexual e reprodutiva tal como hirsutismo feminino masculino, defeitos fetais associados com obesidade da mulher grávida, distúrbios de motilidade gastrointestinal tais como refluxo gastroesofágico relacionado com a obesidade, síndrome da hipoventilação na obesidade (síndrome de Pickwick), doenças respiratórias tais como dispnéia, inflamação tal como inflamação sistêmica do sistema vascular, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dor lombar, doença da vesícula biliar, gota, câncer renal, risco de resultados secundários da obesidade, tais como diminuição do risco de hipertrofia ventricular esquerda, dor enxaquecosa, dores de cabeça, dor neuropática, doença de Parkinson, psicose, esquizofrenia, rubores faciais, suores noturnos, doenças do sistema genital/urinário, doenças relacionadas com a função sexual ou fertilidade, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de estresse agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio do estresse pós traumático, distúrbio de ansiedade de separação, fobia social, distúrbio de ansiedade, distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos tais como cirurgia de desvio cardíaco e déficit cerebral pós-transplante, acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma de cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesão hipoglicêmica de nervo, coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, dano ocular, retinopatia, deterioração cognitiva, espasmo muscular, tremor, epilepsia, distúrbios associados com a espasticidade muscular, delírio, distúrbio amnésico, declínio cognitivo relacionado com a idade, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de ilusão, vício às drogas, discinesia, síndrome da fadiga crônica, fadiga, síndrome de Parkinsonismo induzida por medicação, síndrome de Jill-do La Tourette, coréia, mioclonia, tic, síndrome das pernas irrequietas, distonia, discinesia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (ADHD), distúrbio de comportamento, incontinência urinária, sintomas de retirada, neuralgia trigeminal, perda auditiva, tinido, dano a nervo, retinopatia, degeneração macular, vômito, edema cerebral, dor, dor óssea, artralgia, dor de dentes, cataplexia e lesão cerebral traumática (TBI).
[00178] Particularmente, o composto da presente invenção é útil como um fármaco terapêutico ou profilático para narcolepsia, hipersonia idiopática, hipersonia, síndrome da apnéia do sono, síndrome de narcolepsia acompanhada pelos sintomas iguais aos da narcolepsia, síndrome de hipersonia acompanhada pela hipersonia diurna (por exemplo, doença de Parkinson, síndrome de Guillain-Barre e síndrome de Kleine Levin), Alzheimer, obesidade, síndrome da resistência à insulina, insuficiência cardíaca, doenças relacionadas com a perda óssea, septicemia, perturbação de consciência tal como coma e os seus semelhantes, efeitos colaterais e complicações devido à anestesia e os seus semelhantes, ou antagonistas anestésicos.
[00179] Embora a dose do composto da presente invenção varie dependendo do objeto de administração, via de administração, doença alvo, sintoma e os seus semelhantes, por exemplo, quando o composto da presente invenção é administrado oral ou parenteralmente a um paciente adulto, a sua dose é por exemplo, de cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dose, preferivelmente de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dose e mais preferivelmente de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por dose. Esta quantidade é desejavelmente administrada em uma a 3 porções diariamente.
[00180] O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com outros fármacos (daqui em diante sendo abreviado como fármaco concomitante).
[00181] Combinando-se o composto da presente invenção e um fármaco concomitante, um efeito superior, por exemplo, a dose pode ser reduzida quando comparada à administração única do composto da presente invenção ou um fármaco concomitante, o fármaco a ser combinado com o composto da presente invenção pode ser selecionado de acordo com a condição dos pacientes (caso brando, caso severo e os seus semelhantes), o período de tratamento pode ser ajustado mais longo selecionando-se um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferentes do composto da presente invenção, um efeito de tratamento prolongado pode ser planejado selecionando-se um fármaco concomitante tendo ação e mecanismo diferente do composto da presente invenção, um efeito sinergístico pode ser proporcionado por um uso combinado do composto da presente invenção e um fármaco concomitante e os seus semelhantes, podem ser obtidos.
[00182] No presente relatório descritivo, o composto da presente invenção e um fármaco concomitante usado em combinação são aludidos como o “agente de combinação da presente invenção”.
[00183] Quando do uso do agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e do fármaco concomitante não é restrito e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo, ou o fármaco concomitante ou uma composição farmacêutica do mesmo podem ser administrados a um objeto de administração simultaneamente, ou podem ser administrados em tempos diferentes.
[00184] A Dosagem Do Fármaco Concomitante Pode Ser Determinada De Acordo Com A Dose Clinicamente Usada E Pode Ser Apropriadamente Selecionada Dependendo De Um Objeto De Administração, Via De Administração, Doença, Combinação E Os Seus Semelhantes.
[00185] O modo de administração do agente de combinação da presente invenção e o fármaco concomitante não é particularmente limitado e o composto da presente invenção e o fármaco concomitante apenas precisam ser combinados na administração. Os exemplos de tal modo de administração incluem os seguintes: (1) administração de uma preparação única obtida pelo processamento simultâneo do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, (2) administração simultânea de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pela mesma via de administração, (3) administração de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram separadamente produzidos, pela mesma via de administração em uma maneira coordenada, (4) administração simultânea de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, por vias de administração diferentes, (5) administração de duas classes de preparações do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, que foram produzidos separadamente, pelas vias de administração diferentes em uma maneira coordenada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e do fármaco concomitante, ou na ordem reversa) e os seus semelhantes.
[00186] A dose do fármaco concomitante pode ser apropriadamente determinada com base na dose utilizada em situações clínicas. A razão de mistura do composto da presente invenção e um fármaco concomitante pode ser apropriadamente determinada dependendo do objeto de administração, via de administração, doença alvo, sintoma, combinação e os seus semelhantes.
[00187] Por exemplo, o conteúdo do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente ainda de cerca de 0,5 a cerca de 20 % em peso, com base na preparação inteira. O conteúdo do fármaco concomitante no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e é usualmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente ainda de cerca de 0,5 a cerca de 20 % em peso, com base na preparação inteira.
[00188] O conteúdo de aditivos tais como um carregador e os seus semelhantes no agente de combinação da presente invenção difere dependendo da forma de uma preparação e é usualmente de cerca de 1 a cerca de 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 90 % em peso, com base na preparação.
[00189] Conteúdos similares podem ser utilizados mesmo quando o composto da presente invenção e um fármaco concomitante são separadamente formulados nas preparações.
[00190] Os exemplos do fármaco concomitante incluem, mas não são limitados aos seguintes. Um fármaco terapêutico para narcolepsia (por exemplo, metilfenidato, anfetamina, pemolina, fenelzina, protriptilina, oxibato de sódio, modafinila, cafeína), fármaco antiobesidade (anfetamina, benzfetamina, bromocriptina, bupropion, dietilpropion, exenatida, fenfluramina, liotironina, liraglutida, mazindol, metanfetamina, octreotide, octreotide, orlistat, fendimetrazina, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, Qnexa (marca comercial registrada), fenilpropanolamina, pranlintida, propilhexedrina, leptina recombinante, sibutramina, topiramato, zimelidina, zonisamida, Lorcaserina, metformina), inibidor da acetilcolina esterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, idebenona, tacrina), agente antidemência (por exemplo, memantine), inibidor da produção, secreção, acúmulo, agregação e/ou deposição da proteína amiloide β, inibidor da β secretase (por exemplo, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]tetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)-metil-6-(4’-metoxibifenil-4- il)metoxitetralina, 6-(4-bifenilil)metóxi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metil-bifenil-4- il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4’-metoxibifenil-4- il)metoxitetralina, 6-(2’,4’-dimetoxibifenil-4-il)metóxi-2-[2-(N,N-dimetil- amino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metóxi-2-[2-(N,N- dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3’,4’-dimetoxibifenil-4-il)metóxi-2-[2-(N,N-dimetilamino) etil]tetralina, uma forma opticamente ativa dos mesmos, um sal dos mesmos e um hidrato dos mesmos, OM99-2 (WO01/00663)), inibidor da Y secretase, inibidor da agregação da proteína amilóide β (por exemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (National Publication of International Patent Application No. 11-514333), PPI-558 (National Publication of International Patent Application No. 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacina de amilóide β, enzima que degrada amilóide β e os seus semelhantes, realçador da função cerebral (por exemplo, aniracetam, nicergolina), fármaco terapêutico para a doença de Parkinson [(por exemplo, agonista do receptor de dopamina (por exemplo, L-DOPA, bromocriptina, pergolide, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina), inibidor da enzima da monoamina oxidase (MAO) (por exemplo, deprenila, selegilina, remacemida, riluzol), agente anticolinérgico (por exemplo, trihexifenidila, biperiden), inibidor de COMT (por exemplo, entacapone)], fármaco terapêutico para a esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, riluzol, etc., fator neurotrófico), fármaco terapêutico para progresso que acompanha o comportamento anormal da demência, perambulação e os seus semelhantes (por exemplo, sedativo, fármaco anti-ansiedade), inibidor da apoptose (por exemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotor regenerado da diferenciação neuronal 1 (por exemplo, leteprinim, xaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptide, 5,6-dimetóxi-2-[2,2,4,6,7- pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofurano-5-il]isoindolina, 5,6- dimetóxi-2-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1- benzofuran-5-il]isoindolina, 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- dihidro-1-benzofurano-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol e uma forma opticamente ativa, sal ou hidrato dos mesmos), agentes anti- inflamatórios não esteroidais (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina, etc.), fármaco esteróide (dexametazona, hexestrol, acetato de cortisona, etc.), fármaco antirreumático modificador de doença (DMARDs), fármaco anti-citocina (por exemplo, inibidor de TNF, inibidor da MAP cinase), agente terapêutico para incontinência, urinação frequente (por exemplo, cloridereto de flavoxato, cloridreto de oxibutinina, cloridreto de propiverina), inibidor de fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil(citrato)), agonista de dopamina (por exemplo, apomorfina), fármacos antiarrítmicos (por exemplo, mexiletina), hormônio sexual ou um derivado do mesmo (por exemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agente terapêutico para a osteoporose (por exemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina salmão, estriol, ipriflavona, pamidronato dissódico, alendronato sódico hidratado, incadronato dissódico), hormônio da paratireóide (PTH), antagonistas do receptor de cálcio, fármaco terapêutico para insônia (por exemplo, medicamento de benzodiazepinas, medicamento não benzodiazepinas, agonista de melatonina, antagonistas do receptor de orexina), fármaco terapêutico para esquizofrenia (por exemplo, agentes antipsicóticos típicos tais como haloperidol e os seus semelhantes; agentes antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol e os seus semelhantes; medicamento que atua sobre o receptor metabotrópico de glutamato ou receptor de glutamato tipo conjugado a canal iônico; inibidor de fosfodiesterase), medicamento de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato de potássio, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), inibidor de canal de cálcio tipo L (pregabalina, etc.), antidepressivo tricíclico ou tetracíclico (clorideto de imipramina, clorideto de amitriptilina, cloridreto de desipramina, cloridreto de clomipramina, etc.), inibidor da receptação seletiva de serotonina (maleato de fluvoxamina, cloridreto de fluoxetina, bromidreto de citalopram, cloridreto de sertralina, cloridreto de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inibidor da recaptação de serotonina-noradrenalina (cloridreto de venlafaxina, cloridreto de duloxetina, cloridreto de desvenlafaxina, etc.), inibidor da recaptação de noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), mirtazapina, cloridreto de trazodona, cloridreto de nefazodona, cloridreto de bupropion, maleato de setiptilina, agonista de 5-HTIA, (cloridreto de buspirona, citrato de tandospirona, cloridreto de osemozotan, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, antagonista de 5-HT3 (ciamemazina, etc.), inibidor b não seletivo cardíaco (cloridreto de propranolol, cloridreto de oxprenolol, etc.), antagonista de histamina H1 (cloridreto de hidroxizina, etc.), antagonista de CRF, outro fármaco antiansiedade (meprobamato, etc.), antagonista de taquicinina (MK-869, saredutant, etc.), medicamento que atua sobre o receptor de glutamato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista da adrenalina b3 (cloridreto de amibegron, etc.), inibidor de GAT-1 (cloridreto de tiagabina, etc.), inibidor do canal de cálcio tipo N, inibidor da anidrase carbônica II, agonista da porção de glicina NMDA, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista do receptor de benzodiazepina periférico, antagonista de vasopressina, antagonista de vasopressina V 1b, antagonista de vasopressina V 1a, inibidor da fosfodiesterase, antagonista de opióide, agonista de opióide, uridina, agonista do receptor do ácido nicotínico, hormônio da tireóide (T3, T4), TSH, TRH, inibidor de MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), inibidor de COMT (entacapone, etc.), fármaco terapêutico para distúrbio bipolar (carbonato de lítio, valproato de sódio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista de CB1 canabinóide (rimonabant, etc.), inibidor de FAAH, inibidor do canal de sódio, fármaco anti-ADHD (cloridreto de metilfenidato, cloridreto de metanfetamina, etc.), fármaco terapêutico para alcoolismo, fármaco terapêutico para autismo, fármaco terapêutico para síndrome da fadiga crônica, fármaco terapêutico para espasmo, fármaco terapêutico para síndrome de fibromialgia, fármaco terapêutico para dor de cabeça, fármaco terapêutico para descontinuação do hábito de fumar, fármaco terapêutico para miastenia grave, fármaco terapêutico para infartação cerebral, fármaco terapêutico para mania, fármaco terapêutico para hipersonia, fármaco terapêutico para dor, fármaco terapêutico para distimia, fármaco terapêutico para ataxia autonômica, fármaco terapêutico para disfunção sexual masculina e feminina, fármaco terapêutico para enxaqueca, fármaco terapêutico para jogador patológico, fármaco terapêutico para a síndrome das pernas inquietas, fármaco terapêutico para vício de substância, fármaco terapêutico para síndrome relacionada com o álcool, fármaco terapêutico para síndrome do intestino irritável, fármaco terapêutico para ALS (riluzol, etc., fator neurotrópico, etc.), fármaco terapêutico para anormalidade lipídica tal como fármaco que diminui colesterol (série da estatina (pravastatina sódica, atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina, etc.), fibrato (clofibrato, etc.), inibidor da esqualeno sintetase), fármaco terapêutico para comportamento anormal ou supressor de dromomania devido à dementia (sedativos, fármaco antiansiedade, etc.), fármaco antiobesidade, fármaco terapêutico para diabete, agente terapêutico para complicações diabéticas, fármaco terapêutico para hipertensão, fármaco terapêutico para hipotensão, diuréticos, agente quimioterapêutico, agente imunoterapêutico, agente antitrombótico, agente anticâncer e os seus semelhantes.
[00191] Duas ou mais classes do fármaco concomitante mencionado acima podem ser usadas em uma mistura em uma razão apropriada.
[00192] Quando o composto da presente invenção é aplicado a cada uma das doenças acima mencionadas, o mesmo também pode ser usado em combinação com produtos biológicos (por exemplo, fármaco de anticorpo, ácido nucléico ou derivado de ácido nucléico, fármaco de aptâmero, preparação de vacina), ou pode ser combinado com um método de terapia de gene e os seus semelhantes e aplicados como uma terapia de combinação, ou também pode ser usado em combinação com um tratamento no campo psiquiátrico sem usar fármacos.
[00193] Os exemplos de anticorpo e preparação de vacina incluem preparação de vacina contra angiotensina II, preparação de vacina contra CETP, anticorpo de CETP, anticorpo contra anticorpo de TNFa e outras citocinas, preparação de vacina contra amilóide b, vacina para diabete tipo 1 (por exemplo, DIAPEP-277 da Peptor), anticorpo anti-HIV e preparação de vacina contra HIV, assim como anticorpos ou preparações de vacina contra citocinas, enzimas do tipo renina-angiotensina e produtos das mesmas, anticorpos ou preparações de vacina contra enzimas ou proteínas envolvidas no metabolismo de lipídeo do sangue, anticorpos ou vacinas relacionadas com enzimas e proteínas envolvidas na coagulação sanguínea ou sistema de fibrinólise, anticorpos ou preparações de vacina contra proteínas envolvidas no metabolismo de açúcar e resistência à insulina e os seus semelhantes. Além disso, podem ser usados em combinação com produtos biológicos relacionados com fatores de crescimento tais como GH, IGF e os seus semelhantes.
[00194] Os exemplos do método de terapia de gene incluem um método de tratamento usando gene relacionado com a citocina, enzima tipo renina-angiotensina e produto da mesma, proteína G, receptor conjugado com proteína G e enzima fosforilante do mesmo, um método de tratamento usando uma isca de DNA tal como a isca NFKB e os seus semelhantes, um método de tratamento usando antissentido, um método de tratamento usando um gene relacionado com uma enzima ou proteína envolvidas no metabolismo de lipídeo do sangue (por exemplo, um gene relacionado com o metabolismo, excreção e absorção de colesterol ou triglicerídeo ou colesterol HDL ou fosfolipídeo do sangue), um método de tratamento usando um gene relacionado com uma enzima ou proteína envolvidas na terapia de angiogênese para a obstrução vascular periférica e os seus semelhantes (por exemplo, fatores de crescimento tais como HGF, VEGF, etc.), um método de tratamento usando um gene relacionado com uma proteína envolvida no metabolismo da glicose e resistência à insulina, antissentido contra citocinas tais como TNF, etc. e os seus semelhantes.
[00195] Os exemplos do método de tratamento no campo psiquiátrico sem usar fármaco incluem terapia eletroconvulsiva modificada, terapia de estimulação cerebral profunda, terapia de estimulação magnética transcraniana repetitiva, psicoterapia incluindo terapia comportamental cognitiva e os seus semelhantes.
[00196] Estes também podem ser usados em combinação com vários métodos de regeneração de órgão tais como regeneração cardíaca, regeneração renal, regeneração pancreática, revascularização e os seus semelhantes, terapia de transplante de célula utilizando células da medula óssea (células mononucleares derivadas da medula óssea, célula tronco mielogênica), ou órgão artificial utilizando a engenharia de tecido (por exemplo, vaso sanguíneo artificial, folha de cardiomiócito).
[00197] O composto da presente invenção pode ser administrado oral, parenteral (por exemplo, injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intraventricular, intracisternal; injeção subcutânea; ou implante) e pela via tópica tal como administração por pulverização de inalação, intratraqueal, nasal, vaginal, retal, sublingual, subdérmica, transdérmica e instilação ocular, em uma forma de dosagem unitária adequada contendo um carregador, adjuvante e veículo farmaceuticamente aceitáveis convencionais não tóxicos adequados para cada via de administração. Além do tratamento de animais de sangue quente tais como camundongo, rato, cavalo, bovino, ovino, cão, gato, macaco e os seus semelhantes, o composto da presente invenção é eficaz para o uso em seres humanos.
[00198] Uma composição farmacêutica para a administração do composto da presente invenção pode convenientemente ser dado em uma forma de dosagem unitária e pode ser preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos no campo farmacêutico. Todos os métodos incluem uma etapa de misturar o ingrediente ativo e um ou mais carregadores constituindo os componentes auxiliares. Geralmente, uma composição farmacêutica é preparada misturando-se uniforme e completamente o ingrediente ativo com carregador líquido ou carregador sólido finamente dividido ou ambos e depois moldando o produto em uma forma de dosagem desejável como necessário. Em uma composição farmacêutica, o composto ativo de interesse é incluído em uma quantidade suficiente para produzir um efeito desejado no processo ou condição de uma doença. Como aqui usado, o termo “composição” é intencionado a abranger um produto compreendendo quantidades especificadas de ingredientes especificados e todos os produtos obtidos direta ou indiretamente da combinação das quantidades especificadas dos ingredientes especificados.
[00199] Uma composição farmacêutica para o uso oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido neste campo relacionado com a fabricação de composições farmacêuticas e tal composição pode conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de adoçante, flavorizante, corante e preservante para fornecer uma preparação tendo qualidade farmaceuticamente alta e bom sabor. Um tablete contém um ingrediente ativo em mistura com um excipiente não tóxico farmaceuticamente aceitável adequado para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, fosfato de sódio e os seus semelhantes; agente de granulação e desintegrante tal como amido de milho, ácido algínico e os seus semelhantes; aglutinante tal como amido, gelatina, acácia e os seus semelhantes; e lubrificante tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e os seus semelhantes. Os tabletes podem não ser revestidos ou revestidos por uma técnica conhecida para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, por meio do qual uma ação prolongada é fornecida em um período mais longo de tempo. Uma composição para o uso oral também pode ser fornecida como uma cápsula de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e caulim, ou como uma cápsula de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.
[00200] Uma suspensão aquosa contém um material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Uma suspensão oleosa pode ser formulada colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo adequado. Uma emulsão de óleo em água também pode ser adotada. Pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem um ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais preservantes. A composição farmacêutica do presente composto pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. O composto da invenção também pode ser administrada na forma de um supositório para a administração retal. Para o uso tópico, creme, unguento, geléia, solução, suspensão e os seus semelhantes contendo o composto da presente invenção podem ser utilizados. O composto da presente invenção também pode ser formulado para a administração pela inalação. O composto da presente invenção também pode ser administrado por um emplastro transdérmico de acordo com um método conhecido neste campo.
[00201] Embora vários métodos de produção do composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo (daqui em diante sendo simplesmente aludido como composto (I)) são considerados, um exemplo representativo do mesmo é mostrado no seguinte esquema 1. Na explicação do seguinte método de produção, um composto e um produto de reação do mesmo para serem os materiais de partida podem formar um sal que não influencie adversamente a reação.
[00202] O composto (I) é produzido, por exemplo, pelo método mostrado no esquema I que segue. (Esquema 1) em que R5 é um grupo carbonila ou um grupo sulfonila substituído por R3 e os outros símbolos são como definidos acima.
[00203] Cono o conposto (II) para ser o naterial de partida, por exemplo, um composto comercialmente disponível ou um composto conhecido por si ou um composto produzido por qualquer método análogo ao método de produção do mesmo podem ser usados (por exemplo, Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704) e os seus semelhantes).
[00204] A etapa 1 pode ser realizada por qualquer método conhecido por si ou um método análogo a este. Por exemplo, a reação de alquilação (por exemplo, S. R. Sandler e W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2a ed., Academic Press, 1983, Capítulo 13) e os seus semelhantes) e os seus semelhantes podem ser usados.
[00205] Para a etapa 2, por exemplo, um método conhecido por si (por exemplo, Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012 e os seus semelhantes) e os seus semelhantes podem ser usados.
[00206] A etapa 3 mostra a produção do composto (V) pela reação do composto (IV) com cloreto de sulfonila, cloreto de acila ou isocianato na presença de uma base.
[00207] Como a base, bases orgânicas (por exemplo, trietilamina, piridina, dietilisopropilamina, metóxido de sódio, etóxido de sódio e os seus semelhantes), bases inorgânicas (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, sódio metálico e os seus semelhantes) e os seus semelhantes são usados. A quantidade da base a ser usada é geralmente de 1 a 10 moles, preferivelmente de 1 a 3 moles, por 1 mol do composto (IV). Como a classe da base, uma base orgânica é preferível e trietilamina, piridina, di- etilisopropilamina e os seus semelhantes, particularmente piridina, são preferíveis.
[00208] Esta reação pode ser vantajosamente realizada em um solvente. Como o solvente, hidrocarbonetos (por exemplo, pentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e os seus semelhantes), éteres (por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano e os seus semelhantes), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, trisamida do ácido hexametilfosfórico e os seus semelhantes), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, dicloro- metano, clorofórmio e os seus semelhantes), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e os seus semelhantes), uréias (por exemplo, 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina) e os seus semelhantes são usados. Quando a base orgânica anteriormente mencionada é um líquido (por exemplo, trietilamina, piridina, dietilisopropilamina e os seus semelhantes), a mesma também pode ser usada como um solvente. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou duas ou mais classes dos mesmos podem ser misturadas em uma razão adequada e usados. A quantidade do solvente a ser usada é geralmente de 1 a 100 ml, preferivelmente de 5 a 20 ml, por 1 g do composto (IV). A temperatura de reação é geralmente de -20°C até o ponto de ebulição do solvente a ser usado para a reação, preferivelmente de 0°C a 60°C. Embora o tempo de reação varie dependendo da classe e quantidade da base a ser usada e os seus semelhantes, o mesmo é de 10 min a 3 dias, preferivelmente de 1 hora a 24 horas.
[00209] A etapa 4 pode ser realizada de acordo com, por exemplo, um método conhecido por si (por exemplo, Organic Letters 2011, V13(10), 25642567) e os seus semelhantes).
[00210] A etapa 5 pode ser realizada de acordo com, por exemplo, um método conhecido por si (por exemplo, WO 2011119541 Al e os seus semelhantes).
[00211] A etapa 6 pode ser realizada de acordo com um método conhecido por si (por exemplo, S. R. Sandler e W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2a ed., Academic Press, 1989, Capítulo 6) e os seus semelhantes).
[00212] No composto (VII) assim obtido, um grupo funcional intramolecular também pode ser convertido para um grupo funcional objeto por uma combinação de reações químicas conhecidas por si. Os exemplos da reação química incluem reação de oxidação, reação de redução, reação de alquilação, reação de acilação, reação de ureação, reação de hidrólise, reação de aminação, reação de esterificação, reação de ligação de arila, reação de desproteção e os seus semelhantes.
[00213] No método de produção acima mencionado, quando um composto de partida tem um grupo amino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi, um grupo carbonila ou um grupo mercapto como um substituinte, um grupo de proteção geralmente usado na química de peptídeo pode ser introduzido nestes grupos e o composto objeto pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação.
[00214] Os exemplos do grupo de proteção de amino incluem grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo alcóxi C1-6 carbonila, grupo benzoíla, grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila), grupo aralquilóxi C7-14 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, 9- fluorenilmetoxicarbonila), grupo tritila, grupo ftaloíla, grupo N,N- dimetilaminometileno, grupo silila substituído (por exemplo, trimetilsilila, tri- etilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila), grupo alquenila C2-8 (por exemplo, 1-alila) e os seus semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 e um grupo nitro.
[00215] Os exemplos do grupo de proteção de carboxila incluem grupo alquila C1-6, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila), grupo fenila, grupo tritila, grupo silila substituído (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila), grupo alquenila C2-8 (por exemplo, 1-alila) e os seus semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alcóxi C1-6 e um grupo nitro.
[00216] Os exemplos do grupo de proteção de hidróxi incluem grupo alquila C1-6, grupo fenila, grupo tritila, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila), grupo formila, grupo alquila C1-6 carbonila, grupo benzoíla, um grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila), grupo 2- tetrahidropiranila, grupo 2-tetrahidrofuranoíla, grupo silila substituído (por exemplo, trimetilsilila, trietilsilila, dimetilfenilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildietilsilila), grupo alquenila C2-8 (por exemplo, 1-alila) e os seus semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 e um grupo nitro.
[00217] Os exemplos do grupo de proteção de carbonila incluem acetal cíclico (por exemplo, 1,3-dioxano), acetal não cíclico (por exemplo, di-alquila C1-6 acetal) e os seus semelhantes.
[00218] Os exemplos do grupo de proteção de mercapto incluem grupo alquila C1-6, grupo fenila, grupo tritila, grupo aralquila C7-10 (por exemplo, benzila), grupo alquila C1-6 carbonila, grupo benzoíla, grupo aralquila C7-10 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila), grupo alcóxi C1-6 carbonila, grupo arilóxi C6-14 carbonila (por exemplo, feniloxicarbonila), grupo aralquilóxi C7-14 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, 9- fluorenilmetoxicarbonila), grupo 2-tetrahidropiranila, grupo alquila C1-6 aminocarbonila (por exemplo, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila) e os seus semelhantes. Estes grupos podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halógeno, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6 e um grupo nitro.
[00219] Os grupos de proteção mencionados acima podem ser removidos por uma reação de desproteção conhecida por si.
[00220] O composto (I) obtido pelo método de produção mencionado acima pode ser isolado e purificado por um dos meios conhecidos, tais como extração com solvente, conversão líquida, transferência de fase, cristalização, recristalização, cromatografia e os seus semelhantes.
[00221] Quando o composto (I) contém isômero óptico, estereoisômero, regioisômero e rotâmero, estes compostos também são incluídos no composto (I) e cada um pode ser obtido como um produto único por um método de síntese ou um método de separação conhecido por si. Por exemplo, quando um isômero óptico existe no composto (I), um isômero óptico resolvido do composto também é abrangido no composto (I).
[00222] Aqui, um isômero óptico pode ser produzido por qualquer método conhecido por si.
[00223] O composto (I) pode ser um cristal.
[00224] Um cristal do composto (I) (daqui em diante algumas vezes sendo abreviado como o cristal da presente invenção) pode ser produzido pela cristalização do composto (I), aplicando-se um método de cristalização conhecido por si.
[00225] O cristal da presente invenção é superior nas propriedades físico-químicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilidade, estabilidade) e propriedades biológicas (por exemplo, farmacocinéticas (absorbabilidade, distribuição, metabolismo, excreção), expressão de eficácia) e é extremamente útil como um medicamento.
Exemplos
[00226] A presente invenção é explicada em detalhes no que segue referindo-se aos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação. Entretanto, os exemplos não limitam a presente invenção e a presente invenção pode ser modificada dentro do escopo da presente invenção.
[00227] A “temperatura ambiente” nos seguintes Exemplos é geralmente de cerca de 10°C a cerca de 35°C. A razão para um solvente misto é, a menos que de outro modo especificado, uma razão de mistura em volume e % significa % em peso a menos que de outro modo especificado.
[00228] A elução pela cromatografia de coluna nos Exemplos foi realizada sob a observação pela TLC (Cromatografia de Camada Fina) a menos que de outro modo especificado. Na observação pela TLC, 60 F254 fabricado pela Merck foi usado como uma placa de TLC, o solvente usado como um solvente de elução na cromatografia de coluna foi usado como um eluente e o detector de UV foi usado para a detecção. Na cromatografia de coluna de gel de sílica, a indicação de NH significa o uso de gel de sílica ligado a aminopropilsilano e a indicação de Diol significa o uso de gel de sílica ligado a 3-(2,3-dihidroxipropóxi)propilsilano. Na HPLC preparativa (cromatografia líquida de alto desempenho), a indicação de C18 significa o uso de sílica gel ligada a octadecila. A razão de solventes de elução é, a menos que de outro modo especificado, uma razão de mistura em volume.
[00229] Nos Exemplos que seguem, as seguintes abreviações são usadas.
[00230] THF: tetrahidrofurano, DMSO: sulfóxido de dimetila, DME: 1,2-dimetoxietano, IPE: éter isopropílico, PdC12(dppf): dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), NMP: 1-metil-2-pirrolidona, MPa: megapascal, psi: psi, CDC13: deuteroclorofórmio, DMSO-d6: deuterosulfóxido de dimetila 1H RMN (ressonância magnética nuclear de próton) foi medida pela RMN com transformada de Fourier. Para a análise de 1H RMN, o software ACD/SpecManager (nome comercial) e os seus semelhantes foram usados. Picos muito brandos de prótons do grupo hidroxila, grupo amino e os seus semelhantes algumas vezes não são descritos.
[00231] O MS (espectro de massa) foi medido pela LC/MS (espectrometria de massa com cromatografia líquida). Como o método de ionização, o método ESI (ionização de eletropulverização), ou método APCI (ionização química na pressão atmosférica) foi usado. Os dados indicam aqueles encontrados. Embora o pico de íon molecular seja geralmente observado, um íon fragmentar é algumas vezes observado. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou pico de íon fragmentar de forma livre é geralmente observado. Os picos pela difração de raio X no pó nos Exemplos significam os picos medidos na temperatura ambiente usando-se Ultima IV (Rigaku Corporation, Japão) usando radiação Cu Ka como uma fonte de radiação. As condições de medição são como segue. Pressão elétrica/Corrente elétrica: 40 kV/50 mA Velocidade de varredura: 6 graus/min Faixa de varredura de 2 Theta: 2 a 35 graus
[00232] A cristalinidade pela difração de raio X no pó nos Exemplos foi calculada pelo método de Hermans. Exemplo 1 N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metano- sulfonamida A) 3-bromo-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)piridina
[00233] A uma suspensão de hidreto de sódio a 60% (7,00 g) em THF (80 ml) foi adicionado cis-4-isopropilciclohexanol (19,91 g) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, 3-bromo-2-(bromometil)piridina (17,56 g) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. À mistura foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (17,30 g). MS, encontrado: 312,2, 314,2. B) N-(2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)- metanossulfonamida
[00234] Uma mistura de 3-bromo-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)- óxi)metil)piridina (3,0 g), metanossulfonamida (1,097 g), di-terc-butil (2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,408 g), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (0,440 g), carbonato de césio (4,70 g) e THF (40 ml) foi agitada com aquecimento sob radiação de micro-onda a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2,310 g). MS, encontrado: 327,3. C) N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)piperidin- 3- il)metanossulfonamida
[00235] Uma mistura de N-(2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)- metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (2,285 g), óxido de platina (0,079 g), metanol (15 ml) e ácido acético (15 ml) foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio de 0,6 MPa a 50°C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio a 0°C e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,630 g). 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 0,78-0,90 (6H, m), 0,96-1,15 (1H, m), 1,20- 1,48(8H,m), 1,48-1,77(9H,m), 1,79-1,90(2H,m), 1,91-2,03(1H,m), 2,67(1H,td,J=11,8,2,8Hz), 2,86(1H,ddd,J=7,9,4,5,1,9Hz), 3,04(1H,dt,J=11,4, 2,4Hz), 3,33(1H,dd,J=9,4,7,9Hz), 3,46(2H,dd,J=9,4,4,5Hz), 3,59(1H,brs), 5,36(1H,d,J=8,3Hz). Exemplo 2 (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)-3-((metilsulfonil)- amino)piperidino-1-carboxamida
[00236] A uma solução do ácido (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)- óxi)succínico (579 mg) em etanol (4 ml) foi adicionada uma solução de N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metano- sulfonamida (498 mg) em etanol (4 ml) na temperatura ambiente e a solução foi deixada repousar durante a noite. O sólido resultante foi coletado pela filtração e lavado com acetonitrila para dar um sólido (270 mg). A uma solução do sólido obtido (100 mg) e trietilamina (0,078 ml) em THF (2 ml) foi adicionado isocianato de etila (14,83 mg) a 0°C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (54 mg). 1H RMN (300 MHz,CDC13) δ 0,86(6H,d,J=6,8Hz), 1,20-1,25(1H,m), 1,34- 1,53(5H,m), 1,56-1,71(8H,m), 1,71-1,81(1H,m), 1,89(2H,d,J=13,4Hz), 2,82(1H,td,J=12,7,2,7Hz), 3,00(3H,s), 3,25(2H,qd,J=7,2,5,4Hz), 3,48- 3,61(3H,m), 3,66-3,79(1H,m), 3,87(1H,dd,J=9,3,7,8Hz), 4,44-4,56(1H,m), 4,66(1H,t,J=4,9Hz), 5,73(1H,d,J=7,7Hz). Exemplo 3 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metano- sulfonamida A) 3-bromo-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)piridina
[00237] A uma solução de cis-4-fenilciclohexanol (50,8 g) em THF (300 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (17,29 g) a 0°C e a mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2- (bromometil)piridina (72,3 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (84,43 g). MS, encontrado: 346,0, 348,0. B) N-(2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)- metanossulfonamida
[00238] A uma mistura de 3-bromo-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)- metil)piridina (38 g) em DME (450 ml) foram adicionados di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (9,32 g), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (10,05 g), carbonato de césio (53,6 g) e metano- sulfonamida (12,53 g) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C por 5 horas. Água foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar sólido laranja claro, que foi recristalizado a partir do acetato de etila/hexano para dar o composto do título (17,19 g). MS, encontrado: 361,2. C) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)piperidin- 3-il)metanossulfonamida
[00239] Uma mistura de N-(2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida (6,48 g), ródio a 5%/carbono (7,40 g) e solução de etanol/ácido acético (9:1) (222,22 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 23,5 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado sucessivamente com solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma solução de resíduo obtido (6,80 g) em acetato de etila (48 ml) foi adicionada uma solução de (+)-ácido mandélico (2,82 g) em acetato de etila (20 ml) a 60°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. Cristal semente foi adicionado à mistura de reação a 50°C e a mistura foi gradualmente resfriada até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. O sal foi coletado pela filtração e lavado com um solvente misto de acetato de etila/IPE (2:3). O sólido foi recristalizado a partir de um solvente misto de acetato de etila/acetonitrila (1:1). O cristal obtido foi dissolvido em solução aquosa de acetato de etila-carbonato de potássio a 10% e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,09 g). 1H RMN (300 MHz,CDC13) δ 1,47-1,86(10H,m), 1,92-2,08(3H,m), 2,53(1H,tt,J=11,4,3,7Hz), 2,69(1H,td,J=11,6,2,8Hz), 2,86-2,94(1H,m), 2,98(3H,s), 3,02-3,12(1H,m), 3,32-3,42(1H,m), 3,51(1H,dd,J=9,3,4,4Hz), 3,57-3,68(2H,m), 5,38(1H,d,J=7,2Hz), 7,13-7,37(5H,m). Exemplo 4 N-((2R,35)-1-acetil-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)- metanossulfonamida
[00240] Uma mistura de reação de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclo- hexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (220 mg), piridina (4 ml) e anidrido acético (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (249 mg). 1H RMN (300 MHz,CDC13) δ 1,48-2,65(15H,m), 2,94-3,16(4H,m), 3,43- 5,20(7H,m), 5,31-6,22(1H,m), 7,13-7,36(5H,m). Exemplo 5 (1) (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclo- hexil)óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de metila
[00241] A uma mistura de reação de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenil- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) em THF (3 ml) foi adicionado cloroformiato de metila (0,024 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/ hexano) para dar o composto do título (64 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) 8 1,48-1,58(2H,m), 1,59-1,67(2H,m), 1,68- 1,89(6H,m), 2,01-2,12(3H,m), 2,47-2,61(1H,m), 2,73-2,88(1H,m), 2,99(3H,s), 3,53-3,63(2H,m), 3,64-3,69(1H,m), 3,70-3,77(3H,m), 4,00- 4,10(1H,m), 4,48-4,73(1H,m), 6,00(1H,brs), 7,14-7,26(3H,m), 7,27- 7,35(2H,m). (2) (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclo-hexil)óxi)metil) piperidino-1-carboxilato de metila
[00242] A uma solução de N-(2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)- óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (1,09 g) em THF (25 ml) foram adicionados cloroformiato de metila (337 mg) e trietilamina (0,622 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante o final de semana. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol quente (3 ml) e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. Depois que os cristais começaram a precipitar, água (3 ml) foi adicionada à solução e depois agitada durante a noite. Os cristais foram coletados pela filtração para dar cristais do composto do título (1,023 g).
[00243] Padrões de difração de raio-X no pó dos cristais obtidos foram gerados usando Ultima IV com radiação Cu Ka.
[00244] O cristal obtido mostrou um padrão de difração de raio-X no pó tendo picos característicos no ângulo de difração (20) de 8,8°, 11,0°, 13,4°, 15,3°, 17,6°, 19,2°, 20,4° e 23,4°. Exemplo 6 Acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida A) 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)-metil) piridina
[00245] Uma solução de cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexanol (1,91 g) em THF (40 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (0,720 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio por 2 h. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2-(bromometil)piridina (2,416 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e a 70°C por 3 h. À mistura foi adicionada água na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,33 g). MS, encontrado: 382,0, 384,0. B) N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida
[00246] Uma mistura de 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridina (3,3 g), metanossulfonamida (0,985 g), di-terc-butil (2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,440 g), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,395 g), carbonato de césio (4,22 g) e DME (40 ml) foi aquecida sob refluxo a 95°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. À mistura de reação foi adicionada água na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,20 g). MS, encontrado: 397,2. C) Acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00247] Uma mistura de N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)- óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (1,95 g), ródio a 5%/carbono (2,025 g), etanol (45 ml) e ácido acético (5,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 6 h. A mistura foi filtrada, tolueno foi adicionado ao filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com IPE para dar o composto do título (1,5045 g). MS, encontrado: 403,2. Exemplo 7 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il) metanossulfonamida
[00248] Acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)- óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (1,15 g) foi dissolvido em acetato de etila e a mistura foi basificada com solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Do resíduo (0,976 g) foram separados 295,5 mg pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricado pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/2-propanol/dietilamina = 700/300/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (0,143 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,45-1,59(3H,m), 1,60-1,77(6H,m), 1,81- 1,89(1H,m), 1,89-2,04(2H,m), 2,52(1H,tt,J=11,1,4,0Hz), 2,64-2,76(1H,m), 2,90(1H,ddd,J=8,1,4,4,1,9Hz), 2,94-3,01(3H,m), 3,07(1H,dt,J=11,5,2,4Hz), 3,30-3,42(1H,m), 3,46-3,55(1H,m), 3,56-3,67(2H,m), 3,71-3,79(1H,m), 5,35(1H,d,J=8,0Hz), 6,61(1H,tt,J=8,9,2,3Hz), 6,69-6,79(2H,m). Exemplo 8 N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00249] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (200 mg) e trietilamina (0,138 ml) em THF (5 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,068 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio por 30 min. À mistura foi adicionada água na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (218 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,52(1H,brs), 1,58-1,88(7H,m), 1,97- 2,25(6H,m), 2,44-2,66(1H,m), 2,92-3,14(4H,m), 3,39-3,75(4,5H,m), 3,84- 4,08(1H,m), 4,38(0,5H,brs), 5,11(1H,brs), 5,24-6,18(1H,m), 6,62(1H,tt,J=9,0,2,3Hz), 6,76(2H,d,J=6,8Hz). Exemplo 9 N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)- metanossulfonamida A) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno
[00250] A uma solução mista do ácido (2,5-difluorofenil)borônico (4,11 g), trifluorometanossulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ila (5 g), carbonato de sódio (7,35 g) e cloreto de lítio (0,037 g) em DME (60 ml)- água (15,00 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (1,002 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. À mistura foi adicionada água na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,582 g). MS, encontrado: 253,0. B) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
[00251] A uma solução de 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]dec-7-eno (800 mg) em etanol (15 ml) foi adicionado paládio a 10% /carbono (337 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (754 mg). MS, encontrado: 255,0. C) 4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanona
[00252] A uma solução de 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]- decano (4,15 g) em acetona (30 ml) foram adicionados 2 mol/l de ácido clorídrico (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C por 2 h. A mistura de reação foi particionada adicionando-se acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,32 g). MS, encontrado: 211,0. D) cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanol
[00253] A uma solução de 4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanona (3,32 g) em THF (150 ml) foi adicionada solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec- butil)borohidreto de lítio (46,0 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a 0°C por 3 h. À mistura foi adicionado às gotas peróxido de hidrogênio a 30 % em água a 0°C e a mistura foi agitada por 5 min. À mistura de reação foram adicionados acetona (22 ml), água (52 ml), peróxido de hidrogênio a 30 % em água (22 ml) nesta ordem e a mistura foi agitada por 5 min e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2,85 g). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)8 1,31(1H,d,J=2,3Hz), 1,64-1,99(8H,m), 2,75- 2,98(1H,m), 4,07-4,23(1H,m), 6,74-7,06(3H,m). E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)- metil)-piridina
[00254] Uma solução de cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanol (2,85 g) em THF (60 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (1,074 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio na temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2-(clorometil)piridina (3,60 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e a 70°C por 3 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (4,33 g). MS, encontrado: 382,0, 383,9. F) N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida
[00255] A uma solução mista de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluoro- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piridina (4,33 g), metanossulfonamida (1,293 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,962 g) e carbonato de césio (5,54 g) em DME (65 ml) foi adicionado tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (1,037 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,95 g). MS, encontrado: 397,1. G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00256] A uma solução mista de N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil) ciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (3,76 g) em etanol (99 ml) e ácido acético (11,00 ml) foi adicionado ródio a 5%/carbono (3,90 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 11 h. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Depois da lavagem com IPE- metanol, o resíduo foi colocado em suspensão na solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a suspensão foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,015 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,44-1,65(7H,m), 1,69-1,82(3H,m), 2,02(3H,d,J=13,3Hz), 2,59-2,75(1H,m), 2,80-2,94(2H,m), 2,96-3,00(3H,m), 3,08(1H,dt,J=11,5,2,4Hz), 3,31-3,42(1H,m), 3,51(1H,dd,J=9,3,4,4Hz), 3,62(2H,d,J=2,7Hz), 5,37(1H,d,J=6,1Hz), 6,73-6,87(1H,m), 6,89-7 Exemplo 10 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3- il)metanossulfonamida
[00257] N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida foi separada pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/ 2-propanol/dietilamina = 700/300/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (0,718 g).1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,48-1,65(6H,m), 1,70- 1,83(4H,m), 1,93-2,12(3H,m), 2,70(1H,td,J=11,6,2,8Hz), 2,80-2,95(2H,m), 2,98(3H,s), 3,09(1H,dt,J=11,5,2,2Hz), 3,30-3,43(1H,m), 3,48-3,55(1H,m), 3,59-3,70(2H,m), 5,30-5,60(1H,m), 6,76-6,87(1H,m)6,88-7,04(2H,m). Exemplo 11 (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)-3-((metilsulfonil) amino)piperidino-1-carboxilato de metila
[00258] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (300 mg) e trietil- amina (0,207 ml) em THF (5 ml) foi adicionado cloroformiato de metila (0,115 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (329 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,50-1,56(1H,m), 1,59-1,91(8H,m), 2,03(1H,brs), 2,08(2H,brs), 2,70-2,95(2H,m), 3,01(3H,s), 3,53-3,71(3H,m), 3,73(3H,s), 3,84-4,08(2H,m), 4,63(1H,brs), 5,96(1H,brs), 6,77-6,88(1H,m), 6,89-7,06(2H,m). Exemplo 12 N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3- il)metanossulfonamida A) cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanol
[00259] A uma solução de 4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanona (2,71 g) em THF (120 ml) foi adicionada solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec- butil)borohidreto de lítio (37,0 ml) a -78°C. A mistura foi aquecida até 0°C over 3 h. À mistura foram adicionados às gotas acetona, água e peróxido de hidrogênio a 30 % em água a 0°C e a mistura foi agitada por 5 min e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2,69 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,40(1H,d,J=4,5Hz), 1,56-1,74(4H,m), 1,84- 2,01(2H,m), 2,25(2H,d,J=14,0Hz), 3,02(1H,tt,J=12,6,3,3Hz), 4,13(1H,brs), 6,73-6,92(2H,m), 7,01-7,20(1H,m). B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)-metil) piridina
[00260] Uma solução de cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanol (2,69 g) em THF (60 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (1,014 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio por 2 h. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2- (clorometil)piridina (3,40 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e a 70°C durante a noite. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,96 g). MS, encontrado: 382,0,384,0. C) N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin3-il)metanossulfonamida
[00261] Uma mistura de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridina (3,96 g), metanossulfonamida (1,183 g), di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,880 g), tris(dibenzilideno- acetona)di-paládio (0) (0,949 g), carbonato de césio (5,06 g) e DME (60 ml) foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. Água foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,76 g). MS, encontrado: 397,1. D) N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00262] Uma mistura de N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil) óxi)-metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (3,76 g), ródio a 5%/carbono (3,90 g), etanol (99 ml) e ácido acético (11,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 9 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com IPE. O sólido obtido foi dissolvido na solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e depois neutralizada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,84 g). 1H RMN (300 MHz ,CDCl3) δ 1,40-1,80(8H,m), 1,92-2,22(5H,m), 2,71(1H,td,J=11,7,2,6Hz), 2,89-3,13(6H,m), 3,35-3,44(1H,m), 3,45- 3,53(1H,m), 3,63(2H,brs), 5,40(1H,brs), 6,69-6,94(2H,m), 7,01-7,22(1H,m). Exemplo 13 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il- metanossulfonamida
[00263] N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida (1800 mg) foi separada pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/ 2-propanol/dietilamina = 800/200/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (593,2 mg).1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 1,51(4H,dd,J=9,8,4,2Hz), 1,65-1,82(4H,m), 1,93-2,28(5H,m), 2,71(1H,td,J=11,6,2,8Hz), 2,85-3,13(6H,m), 3,31-3,44(1H,m), 3,44- 3,51(1H,m), 3,63(2H,brs), 5,40(1H,brs), 6,70-6,94(2H,m), 7,10(1H,tt,J=8,3,6,4Hz). Exemplo 14 N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00264] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (51,9 mg) em piridina (2,0 ml) foi adicionado anidrido acético (0,036 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca em tubo de cloreto de cálcio por 30 min. Tolueno foi adicionado à mistura e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (53,1 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 1,56-1,65(3H,m), 1,68-2,24(11H,m), 2,60- 3,35(5H,m), 3,44-3,81(4H,m), 3,82-3,95(1H,m), 4,26-4,66(1H,m), 4,98- 5,47(1H,m), 5,72(1H,d,J=8,3Hz), 6,82(2H,t,J=8,5Hz), 7,11(1H,tt,J= 8,3,6,3Hz). Exemplo 15 N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)metano- sulfonamida A) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno
[00265] A uma solução mista do ácido (3-fluorofenil)borônico (7,28 g), trifluorometanossulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ila (10 g), carbonato de sódio (7,35 g) e cloreto de lítio (0,147 g) em DME (150 ml)- água (30,0 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (2,005 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (5,13 g). MS, encontrado: 235,0. B) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
[00266] A uma solução de 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7- eno (2,40 g) em etanol (30 ml) foi adicionado paládio a 10% /carbono (1,090 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 h. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,900 g). MS, encontrado: 237,0. C) 4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
[00267] A uma solução de 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7- eno (3,96 g) em acetona (30 ml) foi adicionado 6 mol/l de ácido clorídrico (3 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. À mistura foi adicionada salmoura saturada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,01 g). MS, encontrado: 193,1. D) cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol
[00268] À 4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (380 mg) em THF (15 ml) foi adicionada solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec-butil)borohidreto de lítio (3,95 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. À mistura de reação foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (325 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,31(1H,s),1,60-1,76(4H,m), 1,77-1,98(4H,m), 2,45-2,62(1H,m), 4,10-4,18(1H,m), 6,82-6,97(2H,m), 7,01(1H,d,J=7,6Hz), 7,18-7,26(1H,m). E) 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)óxi)metil) piridina
[00269] Uma solução de cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol (1,0 g) em THF (20 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (0,412 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio por 1 h. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2- (clorometil)piridina (1,382 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e a 70°C por 2,5 h. À mistura foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,580 g). MS, encontrado: 363,9,365,9. F) N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piridin-3- il)metanossulfonamida
[00270] A uma solução de 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridina (1,15 g), metanossulfonamida (0,601 g), di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,134 g) e carbonato de césio (2,057 g) em DME (20 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio (0) (0,289 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob radiação de micro-onda a 120°C por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,100 g). MS, encontrado: 379,0. G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)óxi)- metil) piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00271] A uma solução mista de uma solução de N-(2-(((cis-4-(3- fluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (2,82 g) em etanol (40 ml) e ácido acético (2,105 ml) foi adicionado ródio a 5%/carbono (3,07 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido na solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, extraída com acetato de etila e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD(AF003), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/2-propanol/dietilamina = 650/350/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (1,040 g). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,50-1,76(10H,m), 1,92-2,07(3H,m), 2,54(1H,tt,J=11,4,4,0Hz), 2,69(1H,td,J=11,7,2,7Hz), 2,90(1H,ddd,J= 8,0,4,3,2,1Hz), 2,97(3H,s), 3,07(1H,dt,J=11,5,2,4Hz), 3,29-3,42(1H,m), 3,49- 3,54(1H,m), 3,49-3,54(1H,m), 3,56-3,66(2H,m), 5,38(1H,d,J=7,6Hz), 6,82- 6,95(2H,m), 6,99(1H,d,J=7,6Hz), 7,18-7,26(1H,m). Exemplo 16 N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)-óxi) metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00272] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (60 mg), trietilamina (0,043 ml) em THF (4 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,028 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (59,3 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 0,80(2H,dd,J=7,8,3,6Hz), 0,92-1,05(2H,m), 1,52(1H,d,J=2,3Hz), 1,59-2,25(12H,m), 2,54(1H,dt,J=15,0,7,7Hz), 2,92- 3,20(4H,m), 3,43-3,73(3H,m), 4,00(1H,t,J=9,1Hz), 4,50(1H,brs), 4,65- 5,23(1H,m), 5,42-6,37(1H,m), 6,81-6,97(2H,m), 7,01(1H,d,J=7,6Hz), 7,19- 7,26(1H,m). Exemplo 17 N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)- metanossulfonamida A) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno
[00273] A uma solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il- trifluorometanossulfonato (20,0 g) em DME/água (4:1) (250 ml) foram adicionados ácido 2,3-difluorofenilborônico (16,45 g), cloreto de lítio (1,0 g) e carbonato de sódio (29,8 g). Tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (6,42 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada com aquecimento sob refluxo por 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (11,0 g). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,80(2H,t,J=6,4Hz), 2,38(2H,s), 2,50(2H,brs), 3,93(4H,s),5,88(1H,s),7,12-7,19(1H,m), 7,25-7,34(1H,m), 7,41(1H,t,J=7,6Hz). B) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
[00274] Uma solução de 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]dec-7-eno (10,0 g) em etanol (500 ml) foi desairada com uma corrente de argônio por 15 min e paládio a 10%/carbono (1 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na pressão normal na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (8,0 g). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,61-1,78(8H,m), 2,90-2,93(1H,m), 3,89(4H,s),7,11-7,18(1H,m), 7,21(1H,m), 7,40(1H,t,J=8,1Hz). C) 4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanona
[00275] A uma solução de 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]decano (8,0 g) em THF/ água (1:1) (100 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (6,4 ml) a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. À mistura de reação foi adicionada solução aquosa de carbonato de sódio a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/ hexano) para dar o composto do título (6,0 g). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,87-1,98(2H,m), 2,03-2,07(2H,m), 2,26- 2,29(2H,m), 2,59-2,67(2H,m), 3,35-3,44(1H,m), 7,14-7,22(1H,m), 7,25- 7,31(1H,m), 7,41(1H,t,J=7,7Hz). D) cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanol
[00276] A uma solução de 4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanona (3,0 g) em THF (20 ml) foi adicionada solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec- butil)borohidreto de lítio (21,43 ml) a -78°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi gradualmente aquecida até 0°C e agitada a 0°C por 2 h. À mistura de reação foram sucessivamente adicionados às gotas a 0°C água e solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,3 g). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,49-1,59(4H,m), 1,73-1,77(2H,m), 1,82- 1,91(2H,m), 2,80-2,86(1H,m), 3,90-3,91(1H,m), 4,38-4,39(1H,m), 7,12- 7,26(3H,m). E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)-metil) piridina
[00277] A uma solução de cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanol (1,3 g) em THF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (610 mg) a 0°C e a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo por 2 h. À mistura de reação foi lentamente adicionada uma solução de 3-bromo-2-(bromometil)- piridina (2,31 g) em THF (5 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada com aquecimento sob refluxo por 4 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi neutralizada com 1 mol/l de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (810 mg). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)8 1,52-1,60(4H,m), 1,75-1,85(2H,m), 2,00- 2,03(2H,m), 2,86-2,92(1H,m), 3,78(1H,s),4,60(2H,s),7,10-7,20(2H,m), 7,22- 7,26(1H,m), 7,32-7,35(1H,m), 8,10(1H,dd,J=8,1,1,1Hz), 8,55(1H,dd,J= 4,5,1,2Hz). F) N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida
[00278] A uma solução de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piridina (800 mg) em dioxano (5 ml) foram adicionados metanossulfonamida (345 mg) e carbonato de césio (1,02 g). A mistura de reação foi aerada com uma corrente de argônio por 20 min, di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (178 mg) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (192 mg) foram adicionados e a mistura foi selada e agitada sob atmosfera de argônio a 120°C por 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi sucessivamente lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (620 mg). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,53-1,61(4H,m), 1,70-1,76(2H,m), 1,99- 2,05(2H,m), 2,87-2,93(1H,m), 3,10(3H,s), 3,79(1H,brs), 4,75(2H,s),7,10- 7,15(2H,m), 7,22-7,24(1H,m), 7,37-7,41(1H,m), 7,79(1H,d,J=8,0Hz), 8,37- 8,38(1H,m), 9,11(1H,brs). G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00279] A uma solução de N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclo- hexil) óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (600 mg) em metanol/ácido acético (10:1) (66 ml) foi adicionado óxido de platina (60 mg). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 40 psi (276 kPa) por 16 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o resíduo foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a mistura foi sucessivamente lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (400 mg). 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6)δ 1,35-1,38(1H,m), 1,50-1,56(5H,m), 1,68-1,98 (7H,m), 2,54-2,57(1H,m), 2,84-2,90(3H,m), 2,93(3H,s), 3,36- 3,40(2H,m), 3,51(1H,brs), 3,59(1H,brs), 6,72(1H,brs), 7,11-7,18(2H,m), 7,19- 7,26(1H,m). Exemplo 18 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)- metanossulfonamida
[00280] N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida (3,5 g) foi separada pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD(LF001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/ 2-propanol/dietilamina = 700/100/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (1,57 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)δ 1,48-1,64(6H,m), 1,70-1,86(3H,m), 2,69(1H,td,J=11,7,2,7Hz), 2,85-1,96(2H,m), 2,97-3,00(3H,m), 3,07(1H,dt,J= 11,5,2,4Hz), 3,28-3,56(3H,m), 3,63(2H,d,J=2,7Hz), 5,38(1H,dt,J=8,3Hz), 6,90-7,06(3H,m). Exemplo 19 N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00281] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (300 mg) em THF (15 ml) foram adicionados cloreto de acetila (0,079 ml) e trietilamina (0,208 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 4 h. À mistura de reação foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (315 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,59-1,90(8H,m), 1,95-2,24(6H,m), 2,79-4,43 (10H,m), 4,48-6,25(2H,m), 6,87-7,16(3H,m). Exemplo 20 (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)-3- ((metilsulfonil)amino)piperidino-1-carboxilato de metila
[00282] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (50 mg) em THF (5 ml) foram adicionados cloroformiato de metila (18 mg) e trietilamina (38 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. À mistura de reação foi adicionada solução saturada aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (52 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,51-2,12(12H,m), 2,74-2,86(1H,m), 2,87- 2,98(1H,m), 3,00(3H,s), 3,54-3,65(2H,m), 3,68(1H,t,J=2,5Hz), 3,72(3H,s), 3,90-4,07(2H,m), 4,64(1H,brs), 6,02(1H,brs), 6,86-7,16(3H,m). Exemplo 21 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3- il)-metanossulfonamida A) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno
[00283] A uma solução mista de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno (1 g), 2-bromo-1,3,4-trifluoro- benzeno (1,189 g) e hidrogeno carbonato de sódio (0,631 g) em DME (15 ml)-água (3,00 ml) foi adicionado PdC12(dppf) (0,275 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (0,970 g). MS, encontrado: 271,0. B) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
[00284] A uma solução de 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]dec-7-eno (6,94 g) em etanol (60 ml) foi adicionado paládio a 10% /carbono (2,73 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 7 h. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (4,23 g). MS, encontrado: 273,0. C) 4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanona
[00285] A uma solução mista de 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxa- espiro[4,5]decano (6,49 g) em acetona (100 ml) e água (20 ml) foram adicionados 6 mol/l de ácido clorídrico (7,95 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70°C por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, salmoura saturada foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (5,24 g). MS, encontrado: 229,1. D) cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanol
[00286] A uma solução de 4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanona (3,98 g) em THF (50 ml) foi adicionada solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec- butil)borohidreto de lítio (22,67 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 h. À mistura foi adicionado às gotas peróxido de hidrogênio a 30 % em água a -78°C e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 5 min. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,66 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,39(1H,d,J=3,0Hz), 1,54(1H,d,J=2,7Hz), 1,58-1,74(3H,m), 1,84-1,98(2H,m), 2,15-2,37(2H,m), 3,02(1H,tt,J= 12,6,3,3Hz), 4,11-4,19(1H,m), 6,76(1H,tdd,J=9,5,4,2,2,3Hz), 6,95(1H,qd,J =9,1,4,9Hz). E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)óxi)- metil)piridina
[00287] Uma solução de cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanol (3,66 g) em THF (100 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (1,272 g) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio na temperatura ambiente por 10 min. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2-(clorometil)piridina (4,92 g) e a mistura foi agitada a 70°C por 3 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,73 g). MS, encontrado: 401,0, 403,0. F) N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida
[00288] A uma solução mista de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluoro- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piridina (4,0 g), metanossulfonamida (1,901 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,424 g) e carbonato de césio (6,51 g) em DME (100 ml) foi adicionado tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (0,915 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,97 g). MS, encontrado: 415,2. G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)- óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00289] A uma solução mista de N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (3,95 g) em etanol (100 ml) e ácido acético (11,11 ml) foi adicionado ródio a 5%/ carbono (3,92 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 6 h. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila-hexano e o precipitado resultante foi coletado pela filtração. O precipitado obtido foi dissolvido na solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAKAD (AF003), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/2-propanol/dietilamina = 700/300/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (1,02 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)δ 1,39-1,85(12H,m), 1,89-2,04(2H,m), 2,06- 2,24(2H,m), 2,70(1H,td,J=11,7,2,7Hz), 2,92(1H,ddd,J=8,2,4,4,2,1Hz), 3,00- 3,14(2H,m), 3,33-3,43(1H,m), 3,45-3,55(1H,m), 3,63(2H,d,J=2,3Hz), 5,37(1H,brs), 6,68-6,80(1H,m), 6,94(1H,qd,J=9,1,4,9Hz). Exemplo 22 N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00290] A uma solução de N-(2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6- trifluorofenil) ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (900 mg) e trietil- amina (0,893 ml) em THF (15 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,303 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (920 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,45-1,57(3H,m), 1,58-1,69(3H,m), 1,74- 2,10(6H,m), 2,18(2H,s), 2,97-3,06 (4H,m), 3,06-3,30(1H,m), 3,51-3,79 (4H,m), 3,81-3,96(1H,m), 4,24-4,64(1H,m), 4,98-5,28(1H,m), 5,67(1H,d,J =8,7Hz), 6,68-6,82(1H,m), 6,88-7,03(1H,m). Exemplo 23 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)óxi)metil)-piperidin- 3-il)metanossulfonamida A) cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexanol
[00291] A uma solução de 4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexanona (2,56 g) em THF (50 ml) foi adicionado às gotas em 4 min a -78°C solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec-butil)borohidreto de lítio (13,74 ml). A mistura foi agitada a -78°C por 2 h e a 0°C durante a noite. À mistura foram adicionados às gotas acetona, água e peróxido de hidrogênio a 30 % em água a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (2,13 g). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,31(1H,d,J=2,3Hz), 1,58-1,79(4H,m), 1,83- 2,01(4H,m), 2,95(1H,t,J=11,2Hz), 4,14-4,25(1H,m), 7,22-7,31(1H,m), 7,46- 7,65(3H,m). B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)- óxi) metil)piridina
[00292] A uma solução de cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexanol (9,36 g) em THF (150 ml) foi adicionada a 0°C solução a 1,0 mol/l em éter terc-butil metílico de hexametil dissilazida de potássio (57,5 ml) e a mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2- (bromometil)piridina (19,26 g) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio a 60°C por 5 h, carbonato de potássio (15,89 g) e ácido 2-mercaptoacético (5,32 ml) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica NH e cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,87 g). MS, encontrado: 414,1, 416,1. C) N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridin-3-il)metanossulfonamida
[00293] A uma solução de 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piridina (3,87 g) em DME (25 ml) foram adicionados metanossulfonamida (1,066 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-tri-iso- propilbifenil-2-il)fosfina (0,159 g), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,171 g) e carbonato de césio (4,57 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. Água foi adicionada à mistura de reação na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/ hexano) para dar o composto do título (3,85 g). MS, encontrado: 429,2. D) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)- óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00294] Uma mistura de N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (0,93 g), ródio a 5%/carbono (0,893 g), etanol (27 ml) e ácido acético (3,00 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 11 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com IPE e recristalizado a partir do etanol/hexano para dar um sólido branco (361 mg). O líquido mãe foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar um sólido branco (208 mg). Os sólidos brancos obtidos (361 mg e 208 mg) foram combinados e separados pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/ 2-propanol/dietilamina = 900/100/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (0,257 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)δ 1,51(2H,brs), 1,57-1,88(8H,m), 2,03(3H,d,J=13,0Hz), 2,71(1H,td,J=12,0,2,8Hz), 2,86-2,96(2H,m), 2,99(3H,s), 3,09(1H,d,J=11,0Hz), 3,39(1H,dd,J=9,3,7,8Hz), 3,54(1H,dd,J=9,5,4,5Hz), 3,60-3,69(2H,m), 5,35(1H,d,J=7,6Hz), 7,27- 7,33(1H,m), 7,43-7,54(2H,m), 7,61(1H,s). Exemplo 24 N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00295] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (97,2 mg) e trietilamina (0,094 ml) em THF (5 ml) foi adicionado anidrido acético (0,042 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio durante a noite. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica e cromatografia de coluna em gel de sílica em NH (acetato de etila/ hexano) para dar o composto do título (87,8 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)δ 1,48-2,31(14H,m), 2,50-3,22(5H,m), 3,31- 3,79(3H,m), 3,84-4,06(1H,m), 4,30-4,65(1H,m), 5,17(1H,dt,J=9,0,4,4Hz), 5,63(1H,brs), 6,31(1H,d,J=7,6Hz), 7,20-7,29(1H,m), 7,47-7,64(3H,m). Exemplo 25 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)-1-glicoloil- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00296] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (100,2 mg) em piridina (2 ml) foram adicionados 2-cloro-2-oxoacetato de etila (51 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio na mesma temperatura durante a noite. À mistura de reação foi adicionado 1 mol/l de ácido clorídrico na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi sucessivamente lavado com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml), solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio (1,25 ml) foi adicionado a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. À mistura de reação foi adicionada água na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (104 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,58-2,23(11H,m), 2,70-3,00(2H,m), 3,01(3H,s), 3,05-3,37(1H,m), 3,44-4,00(5H,m), 4,01-4,62(3H,m), 4,79- 5,29(1H,m), 5,89(1H,d,J=7,95Hz), 6,81-7,15(3H,m). Exemplo 26 N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metano- sulfonamida A) 8-(2-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno
[00297] A uma solução mista de trifluorometanossulfonato de 1,4- dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ila (3,00 g), ácido (2-metoxifenil)borônico (2,37 g), carbonato de sódio (4,41 g) e cloreto de lítio (22 mg) em DME (40 ml)/água (10 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (601 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 2 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,60 g). MS, encontrado: 247,1. B) 4-(2-metoxifenil)ciclohexanona
[00298] A uma solução de 8-(2-metoxifenil)-1,4-dioxaespiro- [4,5]dec- 7-eno (1,60 g) em etanol (25 ml) foi adicionado paládio a 10% /carbono (346 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em acetona (15 ml) foram adicionados 2 mol/l de ácido clorídrico (15 ml) e a mistura foi agitada a 60°C por 2 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada sucessivamente com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (1,02 g). MS, encontrado: 205,1. C) cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexanol
[00299] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4-(2- metoxifenil)ciclohexanona (1,00 g) em THF (20 ml) foi adicionada às gotas solução em THF a 1 mol/l de tri-(sec-butil)borohidreto de lítio (6,4 ml) a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 h. À mistura de reação foram sucessivamente adicionados água e peróxido de hidrogênio aquoso a 30% a 0°C e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 mm e extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (893 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 1,36-1,59(4H,m), 1,66-1,87(4H,m), 2,80- 2,95(1H,m), 3,76(3H,s), 3,86-3,94(1H,m), 4,22-4,39(1H,m), 6,76-7,00 (2H, m), 7,04-7,27(2H,m). D) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)- piridina
[00300] A uma solução de cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexanol (889 mg) em THF (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60% (345 mg) a 0°C e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio na temperatura ambiente por 2 h. À mistura de reação foi adicionada 3-bromo-2-(clorometil)piridina (1,16 g) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h e a 70°C por 3 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (743 mg). MS, encontrado: 376,0, 378,0. E) N-(2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)piridin-3- il)metanossulfonamida
[00301] Uma mistura de 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridina (740 mg), metanossulfonamida (224 mg), di-terc- butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (90 mg), carbonato de césio (961 mg) e DME (10 ml) foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 6 h. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (723 mg). MS, encontrado: 391,2. F) N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00302] A uma solução mista de N-(2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piridin-3-il)metanossulfonamida (669 mg) em etanol (9 ml)/ácido acético (1 ml) foi adicionado ródio a 5%/carbono (705 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão normal) na temperatura ambiente por 20 h. Ródio/carbono foi separado por filtração, tolueno foi adicionado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter di-isopropílico e o sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila. A solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura saturada, secadas em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (123 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3)δ 1,48-1,89(9H,m), 1,94-2,11(4H,m), 2,59-2,76 (1H,m), 2,84-3,15(6H,m), 3,28-3,43(1H,m), 3,45-3,54(1H,m), 3,56- 3,69(2H,m), 3,82(3H,s), 5,27-5,54(1H,m), 6,81-6,88(1H,m), 6,89- 6,98(1H,m), 7,09-7,24(2H,m). Exemplo 27 N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)- metanossulfonamida
[00303] N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida (2,0 g) foi separada pela HPLC (coluna: CHIRALPAK AD(AFO03), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/ 2-propanol/dietilamina = 700/300/1) e uma fração tendo um tempo de retenção mais curto foi obtida como o composto do título (783 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,45-1,83(9H,m), 1,90-2,10(4H,m), 2,62- 2,76(1H,m), 2,86-3,13(6H,m), 3,32-3,42(1H,m), 3,46-3,55(1H,m), 3,56- 3,68(2H,m), 3,82(3H,s), 5,30-5,51(1H,m), 6,82-6,88(1H,m), 6,88- 6,97(1H,m), 7,10-7,24(2H,m). Exemplo 28 N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)- óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00304] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)- ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (200 mg) e trietilamina (102 mg) em THF (5 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (79 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 mm. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (227 mg). 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6) δ 0,57-0,87(4H,m), 1,31-1,81(10H,m), 1,83- 2,07(3H,m), 2,56-3,07(4H,m), 3,10-3,88(8H,m), 3,99-5,01(2H,m), 6,80- 7,39(5H,m). Exemplo 29 cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)óxi)- metil)piperidino-1-carboxilato de isopropila A) 4-((3-bromopiridin-2-il)metóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00305] Uma solução de 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc- butila (9,63 g) em THF (100 ml) foi resfriada até 0°C, hidreto de sódio a 60% (3,19 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 min. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 3-bromo-2-(bromometil)piridina (10,00 g) em THF (100 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de argônio durante a noite. À mistura foi adicionada água a 0°C e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (13,12 g). MS, encontrado: 371,1, 373,1. B) 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metóxi)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00306] A uma solução mista de 4-((3-bromopiridin-2-il)metóxi)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (5 g), diamida do ácido N,N-dimetil- sulfúrico (2,007 g), di-terc-butil(2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,686 g) e carbonato de césio (6,58 g) em DME (50 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,617 g) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo a 100°C sob atmosfera de argônio por 20 h. A mistura de reação foi neutralizada com 1 mol/l de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano, metanol/acetato de etila) e Cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (4,10 g). MS, encontrado: 415,2. C) 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)- metóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00307] A uma solução mista de 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)- piridin-2-il)metóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (4,00 g) em etanol (100 ml) e ácido acético (10,00 ml) foi adicionado ródio a 5%/carbono (3,97 g) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A solução mista foi filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados acetato de etila e hexano e o sólido precipitado foi coletado pela filtração. O sólido obtido foi dissolvido na solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,870 g). MS, encontrado: 421,2. D) cis-2-(((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)metil)- 3- ((dimetilsulfamoil)amino)piperidino-1-carboxilato de isopropila
[00308] A uma solução de 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)- piperidin-2-il)metóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00309] (100 mg) e N,N-di-isopropiletilamina (0,164 ml) em THF (3 ml) foi adicionado cloroformiato de isopropila (29,1 mg) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 dias. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (120 mg). MS, encontrado: 407,2. E) cloridreto do cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2- ((piperidin-4-ilóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de isopropila
[00310] Ao cis-2-(((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)óxi)metil)-3- ((dimetilsulfamoil)amino)piperidino-1-carboxilato de isopropila (120 mg) foi adicionada solução em acetato de etila a 4 mol/l de cloreto de hidrogênio (5 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 h. O solvente na mistura foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (106 mg). MS, encontrado: 407,2. F) cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)- piperidin-4-il)óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de isopropila
[00311] A uma solução de cloridreto do cis-3-((dimetilsulfamoil)- amino)-2-((piperidin-4-ilóxi)metil)piperidino-1-carboxilato de isopropila (106 mg) e carbonato de césio (235 mg) em NMP (2 ml) foi adicionada 2- cloropirimidina (41,2 mg) e a mistura foi agitada a 90°C por 2 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (89 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,24(3H,s), 1,26(3H,s), 1,42-1,58(2H,m), 1,60- 1,66(1H,m), 1,67-1,79(2H,m), 1,88-2,00(2H,m), 2,00-2,11(1H,m), 2,69- 2,78(1H,m), 2,80(6H,s), 3,35-3,54(3H,m), 3,62(1H,tt,J=8,2,3,9Hz), 3,70(1H,dd,J=9,7,4,4Hz), 3,96(2H,dd,J=9,8,8,3Hz), 4,26(2H,dt,J= 13,3,5,1Hz), 4,46-4,69(1H,m), 4,93(1H,spt,J=6,2Hz), 5,51(1H,d,J=8,0Hz), 6,47(1H,t,J=4,7Hz), 8,29(2H,d,J=4,5Hz). Exemplo 30 (2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)- metil)piperidino-1-carboxamida
[00312] A uma solução de N-[cis-2-(4-fenil-ciclohexiloximetil)- piperidin-3-il]-metanossulfonamida (280 mg), trietilamina (0,319 ml) em THF (2 ml) foi adicionado isocianato de etila (81 mg) a 0°C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano). O composto obtido foi separado pela HPLC (coluna: CHIRALPAK IC(ME001), 50 mm DI x 500 mm C, fabricada pela Daicel Corporation, fase móvel: hexano/2-propanol =200/800) e uma fração tendo um tempo de retenção mais longo foi obtida como o composto do título (153 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3)δ 1,14(3H,t,J=7,2Hz), 1,56-1,80(9H,m), 1,98- 2,10(3H,m), 2,45-2,59(1H,m), 2,84(1H,qd,J=12,7,2,8Hz), 3,01(3H,s), 3,26 (2H,qd,J=7,2,5,3Hz), 3,52-3,81(4H,m), 3,93(1H,dd,J=9,2,7,7Hz), 4,48-4,59 (1H,m), 4,70(1H,t,J=5,1Hz), 5,74(1H,d,J=7,7Hz), 7,14-7,35(5H,m). Exemplo 31 N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00313] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)- óxi)- metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) em THF (3 ml) foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,022 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, secado em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (62 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 0,74-0,85(2H,m), 0,94-1,05(2H,m), 1,58- 1,88(10H,m), 2,01-2,23(3H,m), 2,45-2,63(1H,m), 2,92-3,18(4H,m), 3,41- 3,77(3H,m), 3,89-4,60(2H,m), 4,69-5,23(1H,m), 5,46-6,39(1H,m), 7,13- 7,25(3H,m), 7,27-7,34(2H,m). Exemplo 32 (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclo- hexil)óxi)metil)piperidino-1-carboxilato de metila
[00314] A uma solução de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (51,2 mg) e trietilamina (0,049 ml) em THF (2 ml) foi adicionado cloroformiato de metila (0,018 ml) na temperatura ambiente e a mistura foi agitada sob uma atmosfera seca de tubo de cloreto de cálcio durante a noite. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (56,3 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 1,55-1,89(9H,m), 1,97-2,19(3H,m), 2,80(1H,td,J=13,3,3,0Hz), 2,88-3,10(4H,m), 3,44-3,71(3H,m), 3,72- 3,78(3H,m), 4,02(2H,t,J=9,1Hz), 4,67(1H,brs), 6,15(1H,brs), 7,19- 7,31(1H,m), 7,47-7,67(3H,m). Exemplo 340 N-((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)óxi)metil)- piperidin-3-il)metanossulfonamida
[00315] A uma mistura de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluoro- fenil)ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3-il)metanossulfonamida (100,8 mg) e piridina (2,0 ml) foi adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de etila (49,1 mg) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. À mistura foi adicionado 1 mol/l de ácido clorídrico na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com a solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. A uma mistura de resíduo e metanol (2,0 ml) foi adicionada solução 1 mol/l aquosa de hidróxido de sódio a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Água foi adicionada à mistura na temperatura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (108,1 mg). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ 1,48-1,68(6H,m), 1,85-2,19(6H,m), 2,75- 3,12(4H,m), 3,13-3,89(6H,m), 3,93-4,66(3H,m), 4,87-5,16(1H,m), 5,40(1H,d,J=8,7Hz), 6,66-6,83(1H,m), 6,96(1H,qd,J=9,1,4,9Hz).
[00316] Os compostos dos Exemplos 33 a 339 e 341 a 372 foram produzidos de acordo com os métodos de produção anteriormente mencionados, um método mostrado nos Exemplos, ou um método análogo a este. Os compostos de Exemplo produzidos são mostrados nas seguintes Tabelas. Nas Tabelas, MS mostra os valores medidos.
Exemplo Experimental 1: Obtenção da célula que expressa estavelmente o receptor tipo 2 de orexina humano
[00317] Para se obter um clone de célula que expresse estavelmente o receptor tipo 2 de orexina humano, o cDNA do receptor tipo 2 de orexina humano foi inserido no vetor plasmídico pcDNA3.1(+) (Invitrogen), e um DNA plasmídico para a expressão do receptor tipo 2 de orexina humano (pcDNA3.1(+)/h0X2R) foi clonado. O DNA plasmídico foi introduzido dentro da célula CHO-dhfr por um método de eletroporação e as células de clone que expressam o receptor tipo 2 de orexina humano foram obtidas pelo método da diluição limitante usando-se a resistência ao fármaco G418 como um marcador de seleção.
Exemplo Experimental 2-1: Medição da atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina
[00318] As células dhfr do ovário do hamster chinês (CHO) forçosamente expressando o receptor tipo 2 de orexina humano (hOX2R) foram semeadas em cada "poço de placa preta de fundo claro (384 poços) (Becton, Dickinson and Company) em 10.000 células e cultivadas durante 16 h em um meio MEM-alfa (Nikken-Bio Co., Ltd.) contendo 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina, 0,5 g/ml de G418 (todos da Invitrogen acima) e 10 % de soro de bezerro fetal (Thermo), sob as condições de 37°C, 5% de CO2. Depois da remoção do meio, 30 μL de tampão de ensaio 1 (0,1% de albumina sérica bovina (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1,25 mM de probenecid, 10% de B2-Quencher, 2,5 μg/mL de Fluo-4AM, 10 mM de HEPES (DOJINDO)) foram adicionados e as células foram incubadas durante 60 min sob as condições de 37°C, 5% de CO2. Um composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila a 10 mM e depois diluído com tampão de ensaio 2 (20 mM de HEPES, solução salina balanceada de Hanks (Invitrogen), 0,1% de albumina sérica bovina). Para a reação, uma solução de composto de teste (10 μL) foi adicionada usando Fluorescent Imaging Plate Reader TETRA (FLIPR TETRA; fabricado pela Molecular Devices), um valor de fluorescência (comprimento de onda de excitação 488 nm, comprimento de onda de medição 570 nm) de cada poço foi medido a cada um segundo durante 1 min e a atividade agonista foi determinada usando a área do valor de fluorescência como um indicador da concentração de Ca2+ intracelular. A atividade agonista do composto de teste foi calculada assumindo que o valor de fluorescência do poço adicionado apenas com o tampão de diluição foi de 0% e o valor de fluorescência do poço adicionado com 10 nM do tampão de orexina B humana (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) foi de 100%. Os valores EC50 e Emax da atividade agonista de cada composto são mostrados abaixo. Como aqui usado, Emax indica o valor na concentração de 30 uM quando a orexina B é convertida para um agonista completo (valor máximo de atividade agonista: 100%). Como está claro a partir dos resultados, o composto da presente invenção foi mostrado ter uma atividade agonista sobre hOX2R.
Exemplo Experimental 2-2: Medição da atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina
[00319] As células CHO forçosamente expressando o receptor da OX2 humana foram semeadas em cada poço de placas pretas de fundo transparente de 384 poços (BD Falcon) a 7.500 células/poço e cultivadas durante um dia em uma incubadora com 5% de CO2 a 37°C. Depois da remoção do meio na placa de célula, tampão de ensaio A contendo um indicador de cálcio (HBSS (Life Technologies), 20 mM de HEPES (Life Technologies), 0,1% de BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 μg/mL de Fluo-4 AM (DOJINDO Chemical), 0,08% de Pluronic F127 (DOJINDO Chemical), 1,25 mM de probenecid (DOJINDO Chemical)) foram adicionados a 30 μL/poço. A placa foi repousada durante 30 min em uma incubadora com 5% de CO2 a 37°C e repousada ainda na temperatura ambiente durante 30 min. Um composto de teste preparado diluindo-se com tampão de ensaio B (HBSS, 20 mM de HEPES, 0,1 % de BSA) foi adicionado a 10 μL/poço e o valor da fluorescência foi medido pela FDSSμCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) a cada um segundo durante 1 min e depois disso a cada dois segundos durante 1 min 40 s. A atividade (%) do composto de teste foi calculada assumindo que a variação no valor da fluorescência quando DMSO foi adicionado ao invés do composto de teste foi 0% de inibição e a variação no valor de fluorescência quando OX-A foi adicionada na concentração final de 10 nM foi 100% de inibição.
Exemplo Experimental 3: Medição da atividade locomotora em camundongos
[00320] A atividade locomotora aumentada é um dos índices da ação de estimulação junto com aumento no tempo vigília, aumento na temperatura corporal, realce dos parâmetros do sistema cardiovascular e os seus semelhantes. Neste Exemplo Experimental, a ação de estimulação eficaz para o tratamento de narcolepsia foi avaliada medindo-se a atividade locomotora de camundongo. Camundongos C57BL/6J machos (6 a 10 semanas de idade, Japan CLEA) foram usados para a medição da atividade locomotora (8 camundongos cada grupo), raios infravermelhos foram irradiados da parte de topo da gaiola e um dispositivo de medição da atividade locomotora (MDC system - Neurosciences Idea) capaz de quantificar o número de vezes que os camundongos passam através dos raios irradiados foi usado. Para ser específico, os camundongos foram colocados na gaiola do dispositivo e aclimatizado durante 4 horas ou mais longo e um composto de teste foi intraperitonealmente administrado (dose: 30 mg/kg de peso corporal). A atividade locomotora foi medida durante 2 horas depois da administração. No grupo do composto de teste, uma solução obtida dissolvendo-se o composto de teste em um solvente (composição: 10% de DMSO, 10% de Cremophor EL (nome comercial), 20% de polietileno glicol 400 (20% de PEG400, 60% de H2O)) foi administrada aos camundongos. Por outro lado, no grupo de controle, apenas o solvente mencionado acima não contendo o composto de teste foi administrado aos camundongos.
[00321] Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.
[00322] Como está evidente da Tabela 3, o composto da presente invenção realçou a atividade locomotora dos camundongos.
[00323] Isto é, o composto da presente invenção tem um efeito de despertamento e foi mostrado ser eficaz para o tratamento da narcolepsia. Exemplo de Formulação 1 (produção de cápsula) 1) composto do Exemplo 1 30 mg 2) celulose cristalina 10 mg 3) lactose 19 mg 4) estearato de magnésio 1 mg total 60 mg 1), 2), 3) e 4) são misturados e enchidos em uma cápsula de gelatina. Exemplo de Formulação 2 (produção de tablete) 1) composto do Exemplo 1 30 g 2) lactose 50 g 3) amido de milho 15 g 4) carboximetilcelulose cálcica 44 g 5) estearato de magnésio 1 g 1000 tabletes 140 g no total A quantidade total de 1), 2), 3) e 30 g de 4) é misturada mediante amassamento com água, secada a vácuo e peneirada. O pó peneirado é misturado com 14 g de 4) e 1 g de 5) e a mistura é puncionada por uma máquina de tabletagem. Deste modo, 1000 tabletes contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 por tablete são obtidos.
Aplicabilidade Industrial
[00324] O composto da presente invenção tem uma atividade agonística do receptor tipo 2 da orexina, e é útil como um agente profilático ou terapêutico para narcolepsia.
[00325] Este pedido está fundamentado no pedido de patente No. 2016-019834 depositado no Japão, os conteúdos do qual são aqui abrangidos integralmente.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado em que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 7 substituintes selecionados de (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo hidróxi, (iv) um grupo cicloalquila C3-10, (v) um grupo alcóxi C1-6, (vi) um grupo arila C6-14, (vii) um grupo arilóxi C6-14, (viii) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo pirimidinila ou um grupo piridazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um grupo oxo, (ix) um grupo pirazolilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos alquila C1-6, (x) um grupo alquila C1-6 carbonila, (xi) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (xii) um grupo alquila C1-6 carbonilóxi, (xiii) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (xiv) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, (xv) um grupo alquila C1-6 carbonil- amino e (xvi) um grupo (alquila C1-6)( alquila C1-6 carbonil)amino, (3) um grupo cicloalquila C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo alquila C1-6, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes selecionados de deutério, um átomo de halogênio e um grupo arila C6-14, (5) um grupo cicloalquilóxi C3-10 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (6) um grupo arila C6-14 carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo arila C6-14, (7) um grupo arilóxi C6-14 carbonila, (8) um grupo furilcarbonila, um grupo tienilcarbonila, um grupo pirazolilcarbonila, um grupo isoxazolilcarbonila ou um grupo piridilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (9) um grupo azetidinilcarbonila, um grupo oxetanilcarbonila, um grupo pirrolidinilcarbonila, um grupo tetrahidrofuranoilcarbonila, um grupo tetrahidropiranilcarbonila ou um grupo morfolinilcarbonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo oxo, um grupo alquila C1-6 carbonila, um grupo alcóxi C1-6 carbonila e um grupo alquila C1-6 sulfonila, (10) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi e um grupo alcóxi C1-6, (11) um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-10 carbamoíla, (12) um grupo mono- ou di-arila C6-14 carbamoíla, (13) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (14) um grupo cicloalquila C3-10 sulfonila, (15) um grupo arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (16) um grupo tienilsulfonila, um grupo pirazolilsulfonila, um grupo imidazolilsulfonila, um grupo piridilsulfonila ou um grupo dihidrocromenilsulfonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um grupo alquila C1-6, (17) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 sulfamoíla ou (18) um grupo alquila C1-6 carbonil-carbonila; R2 é um grupo cicloalquila C3-6, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidinila ou um grupo dioxanila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (19) deutério, (20) um átomo de halogênio, (21) um grupo hidróxi, (22) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e um grupo arila C6-14, (23) um grupo cicloalquila C3-10, (24) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por um grupo cicloalquila C3-10, (25) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e um grupo hidróxi, (26) um grupo arilóxi C6-14, (27) um grupo tri-alquila C1-6 sililóxi, (28) um grupo pirazolila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo quinazolinila, um grupo benzotiazolila ou um grupo isoquinolinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, e (29) um grupo arila C6-14 carbonila; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, ou um sal do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (3) um grupo ciclopropanocarbonila, (4) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (5) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla; R2 é (A) um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo alquila C1-6 e (2) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio e um grupo alcóxi C1-6 ou (B) um grupo piperidinila opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos pirimidinila; e R3 é um grupo alquila C1-6 ou um grupo dialquila C1-6 amino, ou um sal do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é (1) um grupo alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo hidróxi, (2) um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou (3) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 carbamoíla; R2 é um grupo ciclohexila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (4) um grupo alquila C1-6 e (5) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e R3 é um grupo alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2R,3S)-3- ((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclo-hexil)óxi)metil)piperidino-1- carboxilato de metila ou um sal do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser N-((2R,3S)-1- glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)-ciclohexil)óxi)metil)piperidin-3- il)metanossulfonamida ou um sal do mesmo.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser (2R,3S)-N-etil-2- (((cis-4-isopropilciclohexil)óxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidino-1- carboxamida ou um sal do mesmo.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso na profilaxia ou tratamento da narcolepsia.
10.Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um agente profilático ou terapêutico para a narcolepsia ou para ativar um receptor tipo 2 da orexina em um mamífero.
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