EA036166B1 - Замещенное пиперидиновое соединение и его применение - Google Patents

Замещенное пиперидиновое соединение и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA036166B1
EA036166B1 EA201891742A EA201891742A EA036166B1 EA 036166 B1 EA036166 B1 EA 036166B1 EA 201891742 A EA201891742 A EA 201891742A EA 201891742 A EA201891742 A EA 201891742A EA 036166 B1 EA036166 B1 EA 036166B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
optionally substituted
cis
methyl
oxy
Prior art date
Application number
EA201891742A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891742A1 (ru
Inventor
Тацухико Фудзимото
Кентаро Рикимару
Коитиро Фукуда
Хиромити Сугимото
Такахиро Мацумото
Норихито Токунага
Марико Хиродзане
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201891742A1 publication Critical patent/EA201891742A1/ru
Publication of EA036166B1 publication Critical patent/EA036166B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Представлено замещенное пиперидиновое соединение, обладающее активностью агониста рецептора орексина 2 типа. Соединение, представленное формулой (I)где каждый символ имеет значение, как определено в описании, или его соль обладает активностью агониста рецептора орексина 2 типа и является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при нарколепсии.

Description

Область техники
Изобретение относится к замещенному пиперидиновому соединению, в частности к замещенному пиперидиновому соединению, обладающему активностью агониста рецептора орексина типа 2.
Уровень техники
Орексин представляет собой нейропептид, специфически продуцируемый, в частности, нейронами, расположенными частично в латеральном гипоталамусе и его прилегающей области, и состоит из двух подтипов, орексин А и орексин В. Оба орексин А и орексин В являются эндогенными лигандами орексиновых рецепторов, которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, в основном присутствующие в головном мозге, и два типа подтипов известны для орексиновых рецепторов, тип 1 и тип 2 (непатентный документ 1).
Поскольку орексин-продуцирующие нейроны (орексиновые нейроны) локализуются вблизи пищевого центра, и внутрижелудочковое введение орексинового пептида приводит к увеличению потребления пищи, орексин изначально привлекал внимание как нейропептид, обладающий регуляцией пищевого поведения. Впоследствии, однако, сообщалось, что причиной нарколепсии собак является генетическая вариация рецептора орексина 2 типа (непатентный документ 2), и также привлекает внимание роль орексина в контроле сна и бодрствования.
Из исследований с использованием трансгенной мыши, имеющей денатурированные орексиновые нейроны, и двойной трансгенной мыши, полученной путем скрещивания этой мыши с орексин сверхэкспрессирующей трансгенной мышью, выяснилось, что подобные нарколепсии симптомы, возникающие при дегенерации орексиновых нейронов, исчезают вследствие устойчивой экспрессии орексина. Аналогично, при внутрижелудочковом введении орексинового пептида трансгенной мыши с денатурированным орексиновым нейроном, также наблюдалось улучшение подобных нарколепсии симптомов (непатентный документ 3). Исследования мышей с нокаутом рецептора орексина 2 типа показали, что рецептор орексина 2 типа важен для поддержания активации (непатентный документ 4, непатентный документ 5). Такие данные предполагают, что агонисты рецептора орексина 2 типа являются терапевтическими лекарственными средствами при нарколепсии или терапевтическими лекарственными средствами при других расстройствах сна, характеризующихся повышенной сонливостью (непатентный документ 6).
Кроме того, предполагается, что агонист пептида, который селективно воздействует на рецептор орексин 2 типа, улучшает ожирение вследствие нагрузки рационом с высоким содержанием жиров у мышей (непатентный документ 7).
Кроме того, предполагается, что внутрижелудочковое введение орексинового пептида сокращает время системной анестезии у крыс (непатентный документ 8).
Кроме того, предполагается, что пациенты с синдром апноэ во сне демонстрируют низкие уровни концентрации орексина А в плазме (непатентный документ 9).
Кроме того, предполагается, что внутрижелудочковое введение орексинового пептида улучшает сохранение памяти модели искусственно состаренной мыши (SAMP8) с когнитивной дисфункцией (непатентный документ 10).
Кроме того, предполагается, что агонист рецептора орексина типа 2 будет терапевтическим лекарственным средством при сердечной недостаточности (патентный документ 1, непатентный документ 11).
Кроме того, предполагается, что дневная сонливость пациентов с болезнью Паркинсона вызвана исчезновением орексиновых нейронов (непатентный документ 12).
Кроме того, предполагается, что орексин регулирует костеобразование и потерю костной массы, и агонист рецептора орексина 2 типа будет терапевтическим лекарственным средством при заболеваниях, связанных с потерей костной массы, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и т.п. (патентный документ 2).
Кроме того, предполагается, что агонист рецептора орексина является полезным для профилактики или лечения сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока, поскольку смертность была значительно уменьшена путем простого непрерывного введения орексина из периферии в мышиной модели септического шока (патентный документ 3).
Таким образом, ожидается, что соединение, обладающее активностью агониста рецептора орексина типа 2, будет полезным в качестве нового терапевтического лекарственного средства при нарколепсии, идиопатической гиперсомнии, гиперсомнии, синдроме апноэ во сне, нарушении сознания, таком как кома и т.п., синдроме нарколепсии, сопровождающемся подобными нарколепсии симптомами, синдроме гиперсомнии, сопровождающимся дневной гиперсомнией (например, болезнь Паркинсона, синдром Г ийена-Барре и синдром Клейне-Левина), болезни Альцгеймера, ожирении, синдроме инсулинорезистентности, сердечной недостаточности, заболевании, связанном с потерей костной массы, сепсисе и т.п., кроме того, антагониста анестетика, профилактического или терапевтического лекарственного средства при побочных эффектах и осложнениях вследствие анестезии.
Сообщалось о некоторых из таких соединений (патентный документ 4, патентный документ 5, патентный документ 6, непатентный документ 13).
- 1 036166
Например, такие соединения включают соединение, представленное формулой
Кроме того, например, такие соединения включают соединение, представленное формулой
Также, например, такие соединения включают соединение, представленное формулой
Однако, считается, что эти соединения не являются удовлетворительными с точки зрения активности, фармакокинетики или безопасности, и разработка соединения, обладающего активностью агониста рецептора орексина 2 типа, по-прежнему является желательной.
Список цитирования
Патентная литература.
Патентная литература 1: WO 2015/073707 А1.
Патентная литература 2: WO 2015/048091 А1.
Патентная литература 3: WO 2015/147240 А1.
Патентная литература 4: US 8258163 В2.
Патентная литература 5: WO 2015/088000 А1.
Патентная литература 6: WO 2014/198880 А1.
Непатентная литература.
Непатентная литература 1: Cell, vol. 92, 573-585, 1998.
Непатентная литература 2: Cell, vol. 98, 365-376, 1999.
Непатентная литература 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 101, 4649-4654, 2004.
Непатентная литература 4: Cell, vol. 98, 437-451, 1999.
Непатентная литература 5: Neuron, vol. 38, 715-730, 2003.
Непатентная литература 6: CNS Drugs, vol. 27, 83-90, 2013.
Непатентная литература 7: Cell Metabolism, vol. 9, 64-76, 2009.
Непатентная литература 8: Neuroscience, vol. 121, 855-863, 2003.
Непатентная литература 9: Respiration, vol. 71, 575-579, 2004.
Непатентная литература 10: Peptides, vol. 23, 1683-1688, 2002.
Непатентная литература 11: Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, pages 25222533.
Непатентная литература 12: Brain, vol. 130, 2007, pages 1586-1595.
Непатентная литература 13: Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, pages 7931-7937.
Сущность изобретения
Техническая задача
Настоящее изобретение направлено на получение замещенного пиперидинового соединения, обладающего активностью агониста рецептора орексина типа 2. Решение задачи Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), или его соль (иногда упоминаемое как соединение (I) в настоящем описании), обладает активностью агониста рецептора орексина типа 2. В результате дальнейших исследований они завершили настоящее изобретение.
- 2 036166
Соответственно, настоящее изобретение относится к: 1) соединению, представленному формулой
(I) где R1 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) C1-6αлкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) цианогруппы, (iii) гидроксигруппы, (iv) С3-10циклоалкильной группы, (v) С1-6алкоксигруппы, (vi) С6-14арильной группы, (vii) С6-14арилоксигруппы, (viii) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиримидинильной группы или пиридазинильной группы, каждая из которых необязательно замещена оксогруппой, (ix) пиразолилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (х) С1-6алкилкарбонильной группы, (xi) С1-6алкоксикарбонильной группы, (xii) С1-6алкилкарбонилоксигруппы, (xiii) С1-6алкилсульфонильной группы, (xiv) моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, (xv) С1-6алкилкарбониламиногруппы и (xvi) (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппы, (3) С3-10циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и С1-6алкильной группы, (4) С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (6) С6-14арилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (7) С6-14арилоксикарбонильную группу, (8) фурилкарбонильную группу, тиенилкарбонильную группу, пиразолилкарбонильную группу, изоксазолилкарбонильную группу или пиридилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (9) азетидинилкарбонильную группу, оксетанилкарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу или морфолинилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы и С1-6алкилсульфонильной группы, (10) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы, (11) моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу, (12) моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу, (13) С1-6алкилсульфонильную группу, (14) Сз-10циклоалкилсульфонильную группу, (15) С6-14арилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, (16) тиенилсульфонильную группу, пиразолилсульфонильную группу, имидазолилсульфонильную группу, пиридилсульфонильную группу или дигидрохроменилсульфонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (17) моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу или (18) С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу;
R2 представляет собой С3-6циклоалкильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или диоксанильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкильной группы, (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой, (7) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена,
- 3 036166
С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы, (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы, (10) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиридильной группы, пиримидинильной группы, хиназолинильной группы, бензотиазолильной группы или изохинолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6алкильной группы и C1-6алкоксигруппы, и (11) С6-14арилкарбонильной группы; и
R3 представляет собой C1-6алкильную группу или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу, или его фармакологически приемлемой соли;
2) соединению по п.1, которое представлено формулой
(II) где R1, R2 и R3 имеют значения, как определено в п.1, или его фармакологически приемлемой соли;
3) к соединению по п.1, где R1 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) C1-6αлкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (3) циклопропанкарбонильную группу, (4) С1-6алкоксикарбонильную группу или (5) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой:
(A) циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) C1-6αлкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и C1-6aлкоксигруппы или (B) пиперидинильную группу, необязательно замещенную 1-3 пиримидинильными группами; и R3 представляет собой С1-6алкильную группу или ди-С1-6алкиламиногруппу, или его фармакологически приемлемой соли;
4) к соединению по п.1, где R1 представляет собой:
(1) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (2) С1-6алкоксикарбонильную группу или (3) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С1-6алкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу, или его фармакологически приемлемой соли;
5) метил-(2R,3S)-3 -((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин1-карбоксилату или его фармакологически приемлемой соли;
6) N-((2R,3 S)-1 -гликолоил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 - ил)метансульфонамиду или его фармакологически приемлемой соли;
7) (2R,3S)-N-этил-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)-3 -((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксамиду или его фармакологически приемлемой соли;
8) лекарственному средству, обладающему активностью агониста рецептора орексина 2 типа, содержащему соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемую соль;
9) лекарственному средству для профилактики или лечения нарколепсии, содержащему соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемую соль;
10) применению соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли для профилактики или лечения нарколепсии;
11) способу активации рецептора орексина 2 типа у млекопитающего, включающему введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли млекопитающему;
12) способу профилактики или лечения нарколепсии у млекопитающего, включающему введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли млекопитающему; и
- 4 036166
13) применению соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения нарколепсии.
Полезные эффекты изобретения
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью агониста рецептора орексина 2 типа и является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нарколепсии.
Краткое описание чертежа
Фигура представляет собой диаграмму порошковой рентгеновской дифракции кристаллов, полученных в примере 5(2).
Описание вариантов осуществления
Подробное описание изобретения
Определение каждого заместителя, используемого в настоящем описании, подробно описано ниже. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.
В настоящем описании примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры С1-6алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры С2-балкенильной группы включают этенил, 1-пропенил, 2пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры С2-6алкинильной группы включают этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры Cз-10циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры Cз-10циклоалкенильной группы включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры С6-14арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры С7-16аралкильной группы включают бензил, фенетил, нафтилметил и фенилпропил.
В настоящем описании примеры C1-6алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры Cз-10циклоалкилоксuгруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры С1-6алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры С1-6алкилкарбонильной группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры С1-6алкоксикарбонильной группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры С6-14арилкарбонильной группы включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры С7-16аралкилкарбонильной группы включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и №этил-Ы-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы включают бензилкарбамоил и фенетилкарбамоил.
В настоящем описании примеры С1-6алкилсульфонильной группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и третбутилсульфонил.
В настоящем описании примеры С6-14арилсульфонильной группы включают фенилсульфонил, 1нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
В настоящем описании примеры заместителя включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую
- 5 036166 группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры углеводородной группы (включая углеводородную группу необязательно замещенной углеводородной группы) включают C1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, С3-10циклоалкильную группу, С3-10циклоалкенильную группу, ^-^арильную группу и ^-^аралкильную группу.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной углеводородной группы включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из следующей группы заместителей А.
Группа заместителей А:
(1) атом галогена, (2) нитрогруппа, (3) цианогруппы, (4) оксогруппы, (5) гидроксигруппа, (6) необязательно галогенированная C1—6алкоксигруппа, (7) C6-14арилоксигруппы (например, фенокси, нафтокси), (8) C7-16аралкuлоксигруппа (например, бензилокси), (9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси), (10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси), (11) C1-6алкuлкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси), (12) C6-14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси), (13) C1-6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси), (14) моно- или ди^^алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси), (15) C6-14арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси), (16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси), (17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси), (18) необязательно галогенированная Cl-6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси), (19) С6-14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная ^^алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси), (20) необязательно галогенированная C1-6алкилтиогруппа, (21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, (22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа, (23) формильная группа, (24) карбоксильная группа, (25) необязательно галогенированная ^^алкилкарбонильная группа, (26) C6-l4арилкарбонильная группа, (27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа, (29) Cl-6алкоксикарбонильная группа, (30) C6-l4арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2нафтилоксикарбонил), (31) С7-16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), (32) карбамоильная группа, (33) тиокарбамоильная группа, (34) моно- или ди^^алкилкарбамоильная группа, (35) С,-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил), (36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил), (37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил), (38) необязательно галогенированная ^^алкилсульфонильная группа, (39) С,-14арилсульфонильная группа, (40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),
- 6 036166 (41) необязательно галогенированная С1-6алкилсульфинильная группа, (42) С6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2нафтилсульфинил), (43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил), (44) аминогруппа, (45) моно- или ди-С1-6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, К-этил-Кметиламино), (46) моно- или ди-С6-14ариламиногруппа (например, фениламино), (47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино), (48) С7-16аралкиламиногруппа (например, бензиламино), (49) формиламиногруппа, (50) С1-6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), (51) (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-К-метиламино), (52) С6-14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино), (53) С1-6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино), (54) С7-16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино), (55) С1-6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), (56) С6-14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная С1-6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино), (57) необязательно галогенированная С1-6алкильная группа, (58) С2-6алкенильная группа, (59) С2-6алкинильная группа, (60) С3-10циклоалкильная группа, (61) С3-10циклоалкенильная группа и (62) С6-14арильная группа.
Количество вышеупомянутых заместителей в необязательно замещенной углеводородной группе составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры гетероциклической группы (включая гетероциклическую группу необязательно замещенной гетероциклической группы) включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
В настоящем описании примеры ароматической гетероциклической группы (включая 5-14членную ароматическую гетероциклическую группу) включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и т.п.; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-Ь]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1Ниндазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, b-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п.
В настоящем описании примеры неароматической гетероциклической группы (включая 3-14членную неароматическую гетероциклическую группу) включают 3-14-членную (предпочтительно 410-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве составляющего кольцо атома, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролиди- 7 036166 нил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и т.п.; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафтоР^-^тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4Н-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-с]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-b-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и т.п.
В настоящем описании предпочтительные примеры 7-10-членной мостиковой гетероциклической группы включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В настоящем описании примеры примеры азотсодержащей гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве составляющего кольцо атома.
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из вышеупомянутой группы заместителей А.
Количество заместителей в необязательно замещенной гетероциклической группе составляет, например, 1-3. Когда число заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиновую группу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая необязательно имеющая 1 или 2 заместителя, выбранные из Ci-балкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С3-10циклоалкенильной группы, ^-^арильной группы, C7-16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной Cl-6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппу и карбамоильной группы.
Примеры ацильной группы также включают углеводородсульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородсульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В настоящем описании углеводород-сульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводород-сульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильну группу.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксильную группу, C1-6алкилкарбонильную группу, С2-6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), С3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), ^-цщиклоалкенил-карбонильную группу (например, 2циклогексанкарбонил), ^-^арилкарбонильную группу, C7-16аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6алкоксикарбонильную группу, ^-^арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), ^-^аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильнαя группа, моно- или ди-^^алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или диС3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-^-^аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди^^алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, №этил-Ы-метилтиокарбамоил), моно- или ди-С2-6алкенил-тиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или диС3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиновую группу, C1-6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, ^^алкилсульфонильную группу, ^-^арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и
- 8 036166 моно- или ди-С1-6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильная группа, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, С1-6алкилсульфонильной группы и С6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированную С1-6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-С2-6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-С3-10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-С6-14ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-С7-16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированную С1-6алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-С6-14арил-карбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-С7-16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-С1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-С1-6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоил) аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), С1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
С6-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппу (например, №ацетил-Ы-метиламино) и (С1-6алкил)(С6-14арилкарбонил)аминогруппу (например, №бензоил-Ы-метиламино).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группу, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильная группа, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы и моноили ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-С2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильная группа, моно- или ди-С1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-С6-14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенная сульфамоильная группа включает сульфамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, С1-6алкилкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, №этил-Ы-метилсульфамоил), моно- или диС2-6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-С3-10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или
- 9 036166 ди-С6-14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-С7-16аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-С1-6алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или диС6-14арил-карбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из С1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкuлкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, С7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-С7-16аралкилкарбамоильной группы, С1-6алкилсульфонильной группы и С6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, С1-6алкоксигруппу, С2-6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3гексенилокси), С3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), С6-14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), С7-16аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенетилокси), C1-6алкuлкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), С7-16аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), С1-6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 514-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, C1-6алкuлкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси),
С7-16аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C1-6алкuлсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, метилсульфонилокси) и С6-14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной сульфанильной включают сульфанильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, С3-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы, С7-16аралкильной группы, C1-6алкuлкарбонильной группы, С6-14арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А и галогенированной сульфанильной группы.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, С1-6алкилтиогруппу, С2-6алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2пентенилтио, 3-гексенилтио), С3-10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), С^арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), С7-16аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенетилтио), C1-6алкuлкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), С6-14арилкарбонилтиогруппа (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
В настоящем описании примеры необязательно замещенной силильной группы включают силильную группу, необязательно имеющую 1-3 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, С2-6алкенильной группы, Cз-10циклоалкильной группы, С6-14арильной группы и С7-16аралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы заместителей А.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-С1-6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
В настоящем описании примеры С3-6циклоалкильной группы включают вышеупомянутую С3-10циклоалкильную группу, где число атомов углерода составляет 3-6.
В настоящем описании примеры 3-6-членной насыщенной циклической группы включают вышеупомянутую C3-10циклоалкильную группу, где число атомов углерода составляет 3-6 (С3-6циклоалкильную группу), вышеупомянутую 3-8-членную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, которая является 3-6-членной и насыщенной (3-6-членная насыщенная моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа).
В настоящем описании примеры моно- или ди-C1-6алкиламиногруппы включают аминогруппу, моно- или ди-замещенную вышеуказанной С1-6алкильной группой. Когда это ди-С1-6алкиламино группа, две С1-6алкильные группы могут быть одинаковыми или различными (например, №этил-Ы-метиламино и т.п.).
Определение каждого символа в формуле (I) подробно описано ниже.
R1 представляет собой ацильную группу или атом водорода.
В качестве ацильной группы для R1 можно упомянуть вышеупомянутую ацильную группу.
- 10 036166
R1 предпочтительно представляет собой (1) атом водорода, (2) необязательно замещенную С1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, неопентилкарбонил), (3) необязательно замещенную С3-10 (предпочтительно, С3-6) циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), (5) необязательно замещенную С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу (например, циклопропилоксикарбонил), (6) необязательно замещенную С6-14арилкарбонильную группу (например, фенилкарбонил), (7) необязательно замещенную С6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), (8) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пиразолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил), (9) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, азетидинилкарбонил, оксетанилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, морфолинилкарбонил), (10) необязательно замещенную моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил), (11) необязательно замещенную моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), (12) необязательно замещенную моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), (13) необязательно замещенную C1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил), (14) необязательно замещенную С3-10циклоалкилсульфонильную группу (например, циклопропилсульфонил), (15) необязательно замещенную С6-14арилсульфонильную группу (например, фенилсульфонил), (16) необязательно замещенную гетероциклилсульфонильную группу (например, тиенилсульфонил, пиразолилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиридилсульфонил, дигидрохроменилсульфонил), (17) необязательно замещенную моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, диметилсульфамоил) и (18) необязательно замещенную С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу (например, метилкарбонилкарбонил). R1 представляет собой более предпочтительно (1) атом водорода, (2) С1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, третбутилкарбонил, неопентилкарбонил), необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), цианогруппы, гидроксигруппы, С3-10циклоалкильной группы (например, циклопропил), С1-6алкоксигруппы (например, метокси), С6-14арильной группы (например, фенил), С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиримидинил, пиридазинил), необязательно замещенной оксогруппой, 5-14-членной ароматической гетероциклилоксигруппы (например, пиразолилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), С1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонил), С1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонил), С1-6алкилкарбонилоксигруппы (например, метилкарбонилокси), С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы (например, диметиламино), С1-6алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино) и (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппы (например, №ацетил-№метиламино), (3) C3-10 (предпочтительно C3-6) циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и С1-6алкильной группы (например, метил), (4) С1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена (например, атома фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (5) C310циклоалкилоксикарбонильную группу (например, циклопропилоксикарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (6) С6-14арилкарбонильную группу (например, фенилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (7) С6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), (8) 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пиразолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (9) 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, азетидинилкарбонил, оксетанилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, морфолинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонил), С1-6алкоксикарбонильной группы (например, трет-бутоксикарбонил) и С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), (10) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора), цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (11) моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), (12) моно- или
- 11 036166 ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), (13) С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил), (14) С3-10циклоалкилсульфонильную группу (например, циклопропилсульфонил), (15) С6-14арилсульфонильную группу (например, фенилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атом хлора), (16) гетероциклилсульфонильную группу (например, тиенилсульфонил, пиразолилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиридилсульфонил, дигидрохроменилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (17) моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, диметилсульфамоил) или (18) C1-6алкилкарбонилкарбонильную группу (например, метилкарбонилкарбонил).
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную одной гидроксигруппой, C1-6алкоксикарбонильную группу, С3-6циклоалкилкарбонильную группу или моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (3) циклопропанкарбонильную группу, (4) С1-6алкоксикарбонильную группу или (5) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой (1) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (2) С1-6алкоксикарбонильную группу или (3) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой C1-6алкоксикарбонильную группу (предпочтительно, метоксикарбонил).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой C1-6алкuлкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 предпочтительно представляет собой моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу.
R2 представляет собой необязательно замещенную 3-6-членную насыщенную циклическую группу.
В качестве 3-6-членной насыщенной циклической группы необязательно замещенной 3-6членной насыщенной циклической группы для R2 можно указать С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил) или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил).
В качестве заместителя необязательно замещенной 3-6-членной насыщенной циклической группы для R2 можно указать вышеупомянутый заместитель, и (1) дейтерий, (2) атом галогена (например, атом фтора), (3) гидроксигруппа, (4) необязательно замещенная С1-6алкильная группа (например, метил, изопропил), (5) С3-10циклоалкильная группа (например, циклогексил), (6) необязательно замещенная C1-6алкоксигруппа (например, метокси), (7) необязательно замещенная С6-14арильная группа (например, фенил), (8) C6-14арилоксигруппа (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппа (например, третбутил(диметил)силилокси), (10) необязательно замещенная 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил) или (11) необязательно замещенная С6-14арилкарбонильная группа (например, бензоил) является предпочтительной, (1) дейтерий, (2) атом галогена (например, атом фтора), (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильная группа (например, метил, изопропил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (5) С3-10циклоалкильная группа (например, циклогексил), (6) С1-6алкоксигруппа (например, метокси), необязательно замещенная С3-10циклоалкильной группой (например, циклопропил), (7) С6-14арильная группа (например, фенил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), цианогруппы, С1-6алкильной группы (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), и гидроксигруппы, (8) С614арилоксигруппа (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппа (например, третбутил(диметил)силилокси), (10) 5-14-членная ароматическая гетероциклическоая группа (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6алкильной группы (например, метил) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси) или (11) С6-14арилкарбонильная группа (например, бензоил) является более предпочтительной.
В настоящем описании, когда необязательно замещенная 3-6-членная насыщенная циклическая группа для R2 имеет два заместителя на одном углероде, составляющем 3-6-членную насыщенную циклическую группу, он включает в себя вариант, в котором указанные два заместителя соединены друг с другом с образованием спироциклической системы (например, 3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'циклогексан]-4'-ил, 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил) вместе с 3-6-членной насыщенной циклической группой.
- 12 036166
R2 предпочтительно представляет собой С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил) или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена (например, атом фтора), (3) гидроксигруппы, (4) необязательно замещеннуой Cl-6алкuльной группы (например, метил, изопропил), (5) C3-l0циклоалкuльной группы (например, циклогексил), (6) необязательно замещенной Cl-6алкоксигруппы (например, метокси), (7) необязательно замещенной С6-14арильной группы (например, фенил), (8) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (9) три-C1-6алкuлсилилоксигруппы (например, трет-бутил(диметил)силилокси), (10) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил) и (11) необязательно замещенной С6-14арилкарбонильной группы (например, бензоил), более предпочтительно С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил) или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена (например, атом фтора), (3) гидроксигруппы, (4) Cl-6алкильной группы (например, метил, изопропил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (5) С310циклоалкильной группы (например, циклогексил), (6) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой (например, циклопропил), (7)
С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), цианогруппы, Cl-6алкильной группы (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы (например, трет-бутил(диметил)силилокси), (10) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6алкильной группы (например, метил) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (11) С6-14арилкарбонильной группы (например, бензоил).
R2 еще более предпочтительно представляет собой (А) С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена (например, атом фтора), (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы (например, метил, изопропил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (5) С3-10циклоалкильной группы (например, циклогексил), (6) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой (например, циклопропил), (7) С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), цианогруппы, С1-6алкильной группы (например, метил, этил), необязательно замещенной 13 атомами галогена (например, атом фтора), С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора) и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы (например, трет-бутил(диметил)силилокси), (10) 514-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы (например, метил) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (11) С6-14арилкарбонильной группы (например, бензоил) или (В) 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атом фтора), (2) С1-6алкильной группы (например, метил), (3) С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), и С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6алкильной группы (например, метил) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой С3-6циклоалкильную группу, замещенную одной необязательно замещенной фенильной группой.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой С3-6циклоалкильную группу, замещенную одной фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 13 атомами галогена, и С1-6алкоксигруппы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет
- 13 036166 собой пиперидинильную группу, замещенную одной пиримидинильной группой.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой С3-6циклоалкильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или диоксанильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкильной группы, (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой, (7) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, циано группы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы, (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы, (10) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиридильной группы, пиримидинильной группы, хиназолинильной группы, бензотиазолильной группы или изохинолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы, и (11) С6-14арилкарбонильной группы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или диоксанильную группу, каждая из которых необязательно замещена 13 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы, (5) циклогексильной группы, (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной циклопропильной группой, (7) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) феноксигруппы, (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы, (10) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиридильной группы, пиримидинильной группы, хиназолинильной группы, бензотиазолильной группы или изохинолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы, и (11) бензоильной группы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой (А) циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) С1-6алкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и С1-6алкоксигруппы или (В) пиперидинильную группу, необязательно замещенную 1-3 пиримидинильными группами.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) С1-6алкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой циклогексильную группу необязательно замещенную фенильной группой.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную фенильной группой, необязательно замещенной 13 атомами галогена.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 предпочтительно представляет собой циклогексильную группу необязательно замещенную С1-6алкильной группой.
R3 представляет собой необязательно замещенную С1-6алкильную группу, моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу или С3-6циклоалкильную группу; предпочтительно необязательно замещенную С1-6алкильную группу или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу.
В качестве заместителя необязательно замещенной С1-6алкильной группы для R3, можно указать вышеупомянутый заместитель, и атом галогена (например, атом фтора) или С6-14арильная группа (например, фенил) является предпочтительным.
R3 предпочтительно представляет собой С1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу (например, этиламино, диметиламино), более предпочтительно, С1-6алкильную группу (например, метил) или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу (например, диметиламино).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную С1-6алкильную группу.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 предпочтительно представляет собой С1-6алкильную группу или ди-С1-6алкиламиногруппу, более предпочтительно С1-6алкильную группу (предпочтительно метил).
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение (I) представлено формулой
- 14 036166
где R1, R2 и R3 имеют значения, как определено выше.
В качестве предпочтительного варианта осуществления соединения (I) можно указать следующие соединения.
Соединение I-1.
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) необязательно замещенную C1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, неопентилкарбонил), (3) необязательно замещенную С3-10 (предпочтительно С3-6) циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), (5) необязательно замещенную С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу (например, циклопропилоксикарбонил), (6) необязательно замещенную С6-14арилкарбонильную группу (например, фенилкарбонил), (7) необязательно замещенную С6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), (8) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пиразолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил), (9) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, азетидинилкарбонил, оксетанилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, морфолинилкарбонил), (10) необязательно замещенную моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил), (11) необязательно замещенную моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), (12) необязательно замещенную моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), (13) необязательно замещенную С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил), (14) необязательно замещенную С3-10циклоалкилсульфонильную группу (например, циклопропилсульфонил), (15) необязательно замещенную С6-14арилсульфонильную группу (например, фенилсульфонил), (16) необязательно замещенную гетероциклилсульфонильную группу (например, тиенилсульфонил, пиразолилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиридилсульфонил, дигидрохроменилсульфонил), (17) необязательно замещенную моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, диметилсульфамоил) или (18) необязательно замещенную С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу (например, метилкарбонилкарбонил);
R2 представляет собой С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил) или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена (например, атома фтора), (3) гидроксигруппы, (4) необязательно замещенной С1-6алкильной группы (например, метил, изопропил), (5) С3-10циклоалкильной группы (например, циклогексил), (6) необязательно замещенной С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (7) необязательно замещенной С6-14арильной группы (например, фенил), (8) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилильной группы (например, третбутил(диметил)силил) и (10) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил); и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу (например, этиламино, диметиламино).
Соединение I-2.
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, неопентилкарбонил), необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора), цианогруппы, гидроксигруппы, С3-10циклоалкильной группы (например, циклопропил), С1-6алкоксигруппы (например, метокси), С6-14арильной группы (например, фенил), С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиримидинил, пиридазинил), необязательно замещенной оксогруппой, 5-14-членной ароматической гетероциклилоксигруппы (например, пиразолилокси), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), С1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонил), С1-6алкоксикарбонильной группы (напри- 15 036166 мер, метоксикарбонил), С1-6алкилкарбонилоксигруппы (например, метилкарбонилокси),
С1—балкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы (например, диметиламино), C1-6алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино) и (С1-6алкил) (C1-6алкилкарбонил)аминогруппы (например, №ацетил-Ы-метиламино), (3) C3-10 (предпочтительно С3-6) циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора), цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и C1-6алкuльной группы (например, метил), (4) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил), необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена (например, атома фтора) и С.'6-|4арильной группы (например, фенил), (5) С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу (например, циклопропилоксикарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (6) С6-14арилкарбонильную группу (например, фенилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (7) С6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), (8) 5-14членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, фурилкарбонил, тиенилкарбонил, пиразолилкарбонил, изоксазолилкарбонил, пиридилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (9) 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу (например, азетидинилкарбонил, оксетанилкарбонил, пирролидинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, морфолинилкарбонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонил), С1-6алкоксикарбонильной группы (например, трет-бутоксикарбонил) и С1-6алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонил), (10) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы (например, метокси), (11) моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), (12) моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), (13) С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил), (14) С3-10циклоалкилсульфонильную группу (например, циклопропилсульфонил), (15) С6-14арилсульфонильную группу (например, фенилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атом хлора), (16) гетероциклилсульфонильную группу (например, тиенилсульфонил, пиразолилсульфонил, имидазолилсульфонил, пиридилсульфонил, дигидрохроменилсульфонил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы (например, метил), (17) моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу (например, диметилсульфамоил) или (18) С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу (например, метилкарбонилкарбонил);
R2 представляет собой С3-6циклоалкильную группу (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил) или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пиперидинил, диоксанил), каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из (1) дейтерия, (2) атома галогена (например, атома фтора), (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы (например, метил, изопропил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и С6-14арильной группы (например, фенил), (5) С3-10циклоалкильной группы (например, циклогексил), (6) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой (например, циклопропил), (7) С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), цианогруппы, С1-6алкильной группы (например, метил, этил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), и С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), (8) С6-14арилоксигруппы (например, фенокси), (9) три-С1-6алкилсилильной группы (например, трет-бутил(диметил)силил) и (10) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, хиназолинил, бензотиазолил, изохинолинил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора), С1-6алкильной группы (например, метил) и С1-6алкоксигруппы (например, метокси); и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу (например, метил), или моно- или ди-С1-6алкиламиногруппу (например, диметиламино).
Соединение I-3.
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) С1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил), необязательно замещенную гидроксигруппой, (2) С3-6циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропанкарбонил), (3) С1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, изопропоксикарбонил) или (4) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу (например, этилкарбамоил);
R2 представляет собой (А) С3-6циклоалкильную группу (например, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (1) С1-6алкильной группы (например, изопропил) и (2)
- 16 036166
С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атом фтора), С1-6алкильной группы (например, метил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атом фтора), и С1-6алкоксигруппы (например, метокси) или (В) 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу (например, пиперидинил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиримидинил); и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу (например, метил) или ди-С1-6алкиламиногруппу (например, диметиламино).
Соединение I-4.
Соединение (I), которое представляет собой соединение по п.7, указанное выше.
Соединение I-5.
Соединение (I), где R1 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) цианогруппы, (iii) гидроксигруппы, (iv) С3-10циклоалкильной группы, (v) С1-6алкоксигруппы, (vi) С6-14арильной группы, (vii) С6-14арилоксигруппы, (viii) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной оксогруппой, (ix) 5-14-членной ароматической гетероциклилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (х) С1-6алкилкарбонильной группы, (xi) С1-6алкоксикарбонильной группы, (xii) С1-6алкилкарбонилоксигруппы, (xiii) С1-6алкилсульфонильной группы, (xiv) моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, (xv) С1-6алкилкарбониламиногруппы и (xvi) (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппы, (3) С3-10циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и С1-6алкильной группы, (4) С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (6) С6-14арилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (7) С6-14арилоксикарбонильную группу, (8) 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (9) 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы и С1-6алкилсульфонильной группы, (10) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы, (11) амоно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу, (12) амоно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу, (13) С1-6алкилсульфонильную группу, (14) С3-10циклоалкилсульфонильную группу, (15) С6-14арилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, (16) гетероциклилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (17) моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу или (18) С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу;
R2 представляет собой С3-6циклоалкильную группу или 3-6-членную насыщенную моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкильной группы, (6) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной С3-10циклоалкильной группой, (7) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы, (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы, (10) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 замес
- 17 036166 тителями, выбранными из атома галогена, С1-балкильной группы и С1-6алкоксигруппы и (11) Сб-34арилкарбонильной группы; и
R3 представляет собой C1-балкильную группу или моно- или ди-^^алкиламино группу.
Соединение I-6.
Соединение (I), которое представляет собой соединение по п.8, указанное выше.
Соединение I-7.
Соединение (I), где R1 представляет собой:
(1) атом водорода, (2) ^^алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) цианогруппы, (iii) гидроксигруппы, (iv) циклопропильной группы, (v) Сь^лкоксигруппы, (vi) фенильной группы, (vii) феноксигруппы, (viii) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиримидинильной группы или пиридазинильной группы, каждая из которых необязательно замещена оксогруппой, (ix) пиразолилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из С1-балкильной группы, (х) С1-балкилкарбонильной группы, (xi) С1-балкоксикарбонильной группы, (xii) C1-балкuлкарбонилоксигруппы, (xiii) C1-балкилсульфонильной группы, (xiv) моно- или диC1-балкuламиногруппы, (xv) C1-балкuлкарбониламиногруппы и (xvi) (C1-балкuл)(C1-балкилкарбонил)аминогруппы, (3) циклопропанкарбонильную группу, циклобутанкарбонильную группу, циклопентанкарбонильную группу или циклогексанкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и С1-балкильной группы, (4) C1-балкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена и фенильной группы, (5) циклопропилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (6) фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы, (7) фенилоксикарбонильную группу, (8) фурилкарбонильную группу, тиенилкарбонильную группу, пиразолилкарбонильную группу, изоксазолилкарбонильную группу или пиридилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 С1-6алкильными группами, (9) азетидинилкарбонильную группу, оксетанилкарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу или морфолинилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, ^^алкилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы и С^лкилсульфонильной группы, (10) моно- или ди-^^алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы, (11) циклопропилкарбамоильную группу, (12) фенилкарбамоильную группу, (13) C1-6алкuлсульфонильную группу, (14) циклопропилсульфонильную группу, (15) фенилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, (16) тиенилсульфонильную группу, пиразолилсульфонильную группу, имидазолилсульфонильную группу, пиридилсульфонильную группу или дигидрохроменилсульфонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 Cl-6алкuльными группами, (17) диметилсульфамоильную группу или (18) Cl-6алкuлкарбонилкарбонильную группу;
R2 представляет собой циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или диоксанильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы, (5) циклогексильной группы, (6) Cl-6алкоксигруппы, необязательно замещенной циклопропильной группой, (7) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, C1-балкuльной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, C1-балкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) феноксигруппы,
- 18 036166 (9) три-С1-6алкилсилилоксигруппы, (10) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиридильной группы, пиримидинильной группы, хиназолинильной группы, бензотиазолильной группы или изохинолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6алкильной группы и С1-6алкоксигруппы, и (11) бензоильной группы; и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу или моно- или ди-С1-6алкиламино группу.
Соединение I-8.
Соединение (I), которое представляет собой соединение по п.9, указанное выше.
Соединение I-9.
Соединение (I), которое представляет собой соединение по п.10, указанное выше.
Соединение I-10.
Соединение (I), где R1 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу;
R2 представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную фенильной группой; и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу.
Соединение I-11.
Соединение (I), где R1 представляет собой С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой;
R2 представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную фенильной группой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу.
Соединение I-12.
Соединение (I), где R1 представляет собой моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу;
R2 представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную С1-6алкильной группой; и
R3 представляет собой С1-6алкильную группу.
Конкретные примеры соединения (I) включают соединения нижеприведенных примеров 1-372, из которых:
(2R,3S)-N-этил-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)-3-((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксамид (пример 2),
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфонамид (пример 4), метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат (пример 5),
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид (пример 8), метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (пример 11),
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид (пример 14),
N-((2R,3 S)-1 -(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-(3 -фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин3-ил)метансульфонамид (пример 16),
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид (пример 19), метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (пример 20),
N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид (пример 22),
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид (пример 24),
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-1-гликолоилпиперидин-3ил)метансульфонамид (пример 25),
N-((2R,3S)-1-(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид (пример 28), изопропил-(2R,3 S)-3 -((диметилсульфамоил)амино)-2-((( 1 -(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 29), (2R,3S)-N-этил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1карбоксамид (пример 30),
N-((2R,3 S)-1 -(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид (пример 31), метил-(2R,3S)-3 -((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-(2(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (пример 32),
- 19 036166
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид (пример 7),
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид (пример 13), №(2-(((цис-4-(3-фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид (пример 15), и
N-((2R,3S)-1-гликолоил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид (пример 340) являются предпочтительными.
В качестве соли соединения, представленного формулой (I), предпочтительной является фармакологически приемлемая соль, и примеры такой соли включают соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, соль калия и т.п., соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и т.п., соль алюминия, соль аммония и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамин[трис-(гидроксиметил)метиламин], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином, N.N-дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфокислотой и т.п.
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Соединение (I) также охватывает форму дейтериевого превращения, в которой 1H превращен в 2H(D).
Соединение (I) или его пролекарство (далее в настоящем документе иногда просто сокращенное как соединение по настоящему изобретению) имеет низкую токсичность и может быть использовано как есть или в форме фармацевтической композиции (также называемой лекарственным средством) путем смешивания с фармакологически приемлемым носителем и т.п. для млекопитающих (например, человека, мыши, крысы, кролика, собаки, кошки, быка, лошади, свиней, обезьян) в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, упомянутых ниже.
В качестве фармакологически приемлемых носителей можно использовать различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для получения. Носители вводят в качестве эксципиента, лубриканта, связующего вещества и разрыхлителя для твердых препаратов; или растворителя, солюбилизирующего средства, суспендирующего средства, изотонического средства, буфера и смягчающего средства для жидких препаратов; и т.п.; и при необходимости могут быть добавлены добавки для получения, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и т.п.
Предпочтительные примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик, пуллулан, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат и алюмометасиликат магния.
Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Предпочтительные примеры связующего вещества включают желатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
- 20 036166
Предпочтительные примеры солюбилизирующего средства включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, тризаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего средства включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт), поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п., полисорбаты; и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры изотонического средства включают хлорид натрия, глицерин, Dманнит, D-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буфера включают буферный раствор фосфата, ацетата, карбоната, цитрата и т.п.
Предпочтительные примеры смягчающего средства включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают сложные эфиры п-оксибензоата, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфитные соли и соли аскорбата.
Предпочтительные примеры красителя включают водорастворимые пищевые красители на основе каменноугольной смолы (например, пищевые красители, такие как пищевой краситель красный № 2 и 3, пищевой краситель желтый № 4 и 5, пищевой краситель синий № 1 и 2 и подобные пищевые цвета), водонерастворимые лакообразующие красители (например, алюминиевые соли вышеупомянутых водорастворимых пищевых красителей на основе каменноугольной смолы), природные красители (например, βкаротин, хлорофилл, красный оксид железа) и т.п.
Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрия, дикалий глицирризинат, аспартам и стевию.
Примеры лекарственной формы вышеуказанной фармацевтической композиции включают пероральные препараты, такие как таблетка (включая таблетку, покрытую сахарной оболочкой, таблетку, покрытую пленочной оболочкой, сублингвальную таблетку, таблетку, растворяющуюся во рту), капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия, суспензия, пленки (например, перорально дезинтегрируемые пленки) и т.п.; и парентеральные средства, такие как инъекция (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, капельная инфузия), препарат для местного применения (например, дермальный препарат, мазь), суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пеллеты, назальный препарат, препараты для ингаляций (ингалянт), глазные капли и т.п., которые можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, местное, ректальное, внутривенное введение).
Эти препараты могут представлять собой препарат с контролируемым высвобождением (например, микрокапсула с замедленным высвобождением), такой как препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением и т.п.
Фармацевтическая композиция может быть получена в соответствии со способом, обычно используемым в области фармацевтического производства, например, способом, описанным в Японской фармакопее, и тому подобными.
Хотя содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируется в зависимости от лекарственной формы, доза соединения по настоящему изобретению и тому подобного, составляет, например, приблизительно 0,1 до 100 мас.%.
При получении перорального препарата может применяться покрытие, когда это необходимо, для целей достижения маскировки вкуса, растворимости в кишечнике или устойчивости.
Примеры покрывающей основы, используемой для покрытия, включают основу для сахарного покрытия, водорастворимую пленкообразующую основу, энтеросолюбильную пленкообразующую основу и пленкообразующую основу с замедленным высвобождением.
В качестве основы для сахарного покрытия используют сахарозу, и один или несколько видов, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и т.п. могут быть дополнительно использованы в комбинации.
Примеры водорастворимой пленкообразующей основы включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.п.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер Е [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.п.
Примеры энтеросолюбильной пленкообразующей основы включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, целлюлозы ацетат фталат и т.п.; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD
- 21 036166
[Eudragit L-30D-55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговое название)] и т.п.; и вещества, встречающиеся в природе, такие как шеллак и т.п.
Примеры пленкообразующего основания с замедленным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.п.; и полимеры акриловой кислоты, такие как аминоалкилметакрилатный сополимер RS [Eudragit RS (торговое название)], суспензия сополимера на основе этилакрилата и метилметакрилата [Eudragit NE (торговое название)] и т.п.
Два или несколько видов вышеупомянутых покрывающих основ могут использоваться в смеси при соответствующем соотношении. Кроме того, в процессе покрытия также могут использоваться светозащитные средства, такие как оксид титана, красный оксид железа и т.п.
Поскольку соединение по настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность) и меньшими побочными эффектами, его можно использовать в качестве профилактического или терапевтического средства или диагностического средства для различных заболеваний у млекопитающих (например, человек, бык, лошадь, собака, кошка, обезьяна, мышь, крыса).
Считается, что рецепторы орексина типа 2 участвуют в широком спектре биологических функций. Это говорит о том, что этот рецептор играет роль в различных болезненных процессах у людей или других видов. Соединение по настоящему изобретению являются полезными для лечения, профилактики или уменьшения риска одного или нескольких из следующих симптомов или заболеваний различных неврологических и психиатрических заболеваний, связанных с одним или несколькими рецепторами орексина 2 типа. Это, нарколепсия, идиопатическая гиперсомния, гиперсомния, синдром апноэ во сне, синдром нарколепсии, сопровождающийся подобными нарколепсии симптомами, синдром гиперсомнии, сопровождающийся дневной гиперсомнией (например, синдром Клейне-Левина, большая депрессия с гиперсомнией, деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Прадера-Вилли, синдром Мебиуса, синдром гиповентиляции, болезнь Ниманна-Пика тип С, ушиб головного мозга, церебральный инфаркт, опухоль головного мозга, мышечная дистрофия, рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, энцефалит Расмуссена, энцефалит Вернике, лимбический энцефалит, энцефалопатия Хашимото), кома, потеря сознания, ожирение (например, злокачественный мастоцитоз, экзогенное ожирение, гиперинсулинарное ожирение, гиперплазматическое ожирение, гипоплазматическое ожирение, гипоплазматическое ожирение, гипотиреоидное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, инфантильное ожирение, ожирение верхней части тела, алиментарное ожирение, гипогонадальное ожирение, системный мастоцитоз, простое ожирение, центральное ожирение), синдром инсулинорезистентности, болезнь Альцгеймера, нарушение сознания, такое как кома и т.п., побочные эффекты и осложнения вследствие анестезии, нарушение сна, проблема со сном, инсомния, прерывистый сон, ночной миоклонус, прерывание сна в фазе REM, джетлаг, синдром смены часового пояса, нарушение сна посменного рабочего, нарушение сна, ночной кошмар, депрессия, большая депрессия, сомнамбулическое расстройство, энурез, расстройство сна, болезнь Альцгеймера в сумерках, болезни, связанные с циркадным ритмом, фибромиалгия, состояние, связанное с ухудшением качества сна, переедание, обсессивно-компульсивное расстройство пищевого поведения, заболевание, связанное с ожирением, гипертензия, диабет, повышенная концентрация инсулина в плазме и резистентность к инсулину, гиперлипидемия, гиперлипемия, рак эндометрия, рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак, остеоартрит, синдром обструктивного апноэ во сне, холелитиаз, камни в желчном пузыре, болезнь сердца, аномальное сердцебиение, аритмия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, коронарное заболевание сердца, сердечно-сосудистые расстройства, внезапная смерть, поликистозная болезнь яичников, краниофарингиома, синдром Прадера-Вилли, синдром Фрэлиха, дефицит гормона роста, мутант небольшого роста с пропорциональным телосложением, синдром Тернера, дети, страдающие острым лимфобластным лейкозом, синдром X, нарушение репродуктивного гормона, снижение детородной функции, бесплодие, снижение гонадной функции у мужчин, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такая как женский мужской гирсутизм, дефекты плода, связанные с ожирением беременных женщин, расстройства моторики желудочно-кишечного тракта, такие как гастроэзофагеальный рефлюкс, связанный с ожирением, синдром гиповентиляции вследствие ожирения (синдром Пиквика), респираторные заболевания, такие как одышка, воспаление, такое как системное воспаление сосудистой системы, артериосклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в пояснице, заболевание желчного пузыря, подагра, рак почки, риск вторичных исходов ожирения, таких как снижение риска гипертрофии левого желудочка, мигреневая боль, цефалгия, невропатическая боль, болезнь Паркинсона, психоз, шизофрения, приливы жара к лицу, ночные приливы, заболевания половой/мочевыделительной системы, заболевания, связанные с сексуальной функцией или фертильностью, дистимическое расстройство, биполярное расстройство, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, острое стрессовое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство, обсессивное расстройство, паническая атака, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социофобия, тревожное расстройство, ост- 22 036166 рые неврологические и психические расстройства, такие как сердечное шунтирование и посттрансплантационный церебральный дефицит, инсульт, ишемический инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, повреждение нерва при гипогликемии, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, рассеяныый склероз, повреждение глаза, ретинопатия, когнитивное нарушение, мышечный спазм, тремор, эпилепсия, нарушения, связанные с мышечной спастичностью, делирий, амнестическое расстройство, возрастное снижение когнитивных функций, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, лекарственное привыкание, дискинезия, синдром хронической усталости, патологическая усталость, лекарственно-индуцированный синдром Паркинсонизма, синдром Жиля де ла Туретта, хорея, миоклонус, тик, синдром усталых ног, дистония, дискинезия, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD), расстройство поведения, недержание мочи при напряжении, абстинентный синдром, тригеминальная невралгия, тугоухость, шум в ушах, повреждение нерва, ретинопатия, дегенерация желтого пятна, срыгивание, отек головного мозга, боль, боль в костях, артралгия, одонталгия, катаплексия, и травматическое повреждение головного мозга (TBI).
В частности, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нарколепсии.
Хотя доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от субъекта введения, способа введения, целевого заболевания, симптома и тому подобного, например, когда соединение по настоящему изобретению вводят перорально или парентерально взрослым пациентам, его доза составляет, например, примерно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела на дозу, предпочтительно 0,1-50 мг/кг массы тела на дозу и более предпочтительно 0,5-20 мг/кг массы тела на дозу. Это количество желательно вводить одной-тремя частями в день.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, интравентрикулярно, интрацистернальное введение или инфузия, подкожная инъекция или имплантат) и с помощью местного пути введения, такого как ингаляционный спрей, интратрахеальное, назальное, вагинальное, ректальное, подъязычное, подкожное, трансдермальное и глазное введение, в подходящей стандартной дозированной форме, содержащей фармацевтически приемлемый обычный нетоксичный носитель, адъювант и носитель, подходящий для каждого пути введения. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мышь, крыса, лошадь, бык, овец, собака, кошка, обезьяна и тому подобных, соединение по настоящему изобретению является эффективным для использования у человека.
Фармацевтическая композиция для введения соединения по настоящему изобретению может быть удобно представлена в виде стандартной дозированной формы и может быть получена любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Все способы включают стадию смешивания активного ингредиента и одного или более носителей, составляющих вспомогательные компоненты. Как правило, фармацевтическую композицию получают путем равномерного и полного смешивания активного ингредиента с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем или обоими, а затем формования продукта в желаемую дозированную форму по мере необходимости. В фармацевтической композиции активное соединение, представляющее интерес, содержится в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта на процесс или состояние заболевания. Как используется в настоящем описании, термин композиция относится к продукту, содержащему определенные количества указанных ингредиентов и всех продуктов, полученных прямо или опосредованно из комбинации определенных количеств определенных ингредиентов.
Фармацевтическая композиция для перорального применения может быть получена любым способом, известным в данной области, относящимся к производству фармацевтических композиций, и такая композиция может содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителя, ароматизатора, красителя и консерванта для обеспечения препарата, имеющего фармацевтически высокое качество и хороший вкус. Таблетка содержит активный ингредиент в смеси с фармацевтически приемлемым нетоксичным эксципиентом, подходящим для получения таблеток. Этими эксципиентами могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция, фосфат натрия и т.п.; гранулирующее средство и разрыхлитель, такой как кукурузный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; связующее, такое как крахмал, желатин, аравийская камедь и т.п.; и лубрикант, такой как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и т.п. Таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрыты с использованием известного методами для задержки дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте для обеспечения продолжительного действия в течение более длительного периода времени. Композиция для перорального применения также может быть представлена в виде твердой желатиновой капсулы, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, таким как карбонат кальция, фосфат кальция и каолин, или в виде мягкой желатиновой капсулы, в которой активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин и оливковое масло. Водная суспензия содержит активный материал в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водной суспензии. Масляную суспензию можно получить путем суспендирования активного ингредиента в подходящем масле. Также может быть применена
- 23 036166 эмульсия типа масло-в-воде. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Фармацевтическая композиция настоящего соединения может быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Соединение по изобретению можно также вводить в виде суппозитория для ректального введения. Для местного применения могут быть использованы крем, мазь, желе, раствор, суспензия и т.п., содержащие соединение по настоящему изобретению. Соединение по настоящему изобретению также может быть составлено для введения путем ингаляции. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить с помощью трансдермального пластыря в соответствии со способом, известным в данной области.
Хотя рассматриваются различные способы получения соединения (I) по настоящему изобретению или его соли (далее просто называемое соединением (I)), его репрезентативный пример показан на следующей схеме 1. При объяснении следующего способа получения соединение и его продукт реакции в качестве исходных материалов могут образовывать соль, которая не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию.
Соединение (I) получают, например, способом, показанным на следующей схеме 1.
Схема 1
где R5 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу, замещенную R3, и другие символы являются такими, как определено выше.
В качестве соединения (II), являющегося исходным веществом, можно использовать, например, коммерчески доступное соединение или хорошо известное соединение или соединение, полученное способом, аналогичным способу его получения (например, Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704) и т.п.).
Стадию 1 можно выполнить хорошо известным способом или способом, аналогичным этому. Например, можно использовать реакцию алкилирования (например, S.R. Sandier and W. Karo, Organic Functional Group Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13) и т.п.) и т.п.
Для стадии 2, например, можно использовать хорошо известный способ (например, Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012 и т.п.) и т.п.
Стадия 3 показывает получение соединения (V) путем взаимодействия соединения (IV) с сульфонилхлоридом, ацилхлоридом или изоцианатом в присутствии основания.
В качестве основания используют органические основания (например, триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин, метоксид натрия, этоксид натрия и т.п.), неорганические основания (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, металлический натрий и т.п.) и т.п. Количество используемого основания обычно составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, на 1 моль соединения (IV). В качест- 24 036166 ве вида основания предпочтительным является органическое основание, и триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин и т.п., в частности, пиридин, являются предпочтительными.
Эту реакцию можно эффективно проводить в растворителе. В качестве растворителя используют углеводороды (например, пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), амиды (например, ^^диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты и т.п.), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.п.), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид и т.п.), мочевины (например, 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидин) и т.п. Когда вышеупомянутое органическое основание представляет собой жидкость (например, триэтиламин, пиридин, диэтилизопропиламин и т.п.), его также можно использовать в качестве растворителя. Эти растворители могут использоваться отдельно или два или более их видов могут быть смешаны в подходящим соотношении и использованы. Количество используемого растворителя обычно составляет 1-100 мл, предпочтительно 5-20 мл, на 1 г соединения (IV). Температура реакции обычно составляет -20°C до температуры кипения растворителя, используемого для реакции, предпочтительно от 0 до 60°C. Хотя время реакции варьируется в зависимости от вида и количества используемого основания и тому подобного, оно составляет от 10 мин до 3 дней, предпочтительно от 1 часа до 24 ч.
Стадия 4 может быть выполнена в соответствии, например, с хорошо известным способом (например, Organic Letters 2011, V13(10), 2564-2567) и т.п.).
Стадия 5 может быть выполнена в соответствии, например, с хорошо известным способом (например, WO 2011119541 А1 и т.п.).
Стадия 6 может быть выполнена в соответствии с хорошо известным способом (например, S.R. Sandier and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6) и т.п.).
В полученном таким образом соединении (VII) внутримолекулярная функциональная группа также может быть превращена в целевую функциональную группу комбинацией хорошо известных химических реакций. Примеры химической реакции включают реакцию окисления, реакцию восстановления, реакцию алкилирования, реакцию ацилирования, реакцию уреации, реакцию гидролиза, реакцию аминирования, реакцию этерификации, реакцию сочетания арила, реакцию удаления защитной группы и т.п.
В вышеупомянутом способе получения, когда исходное соединение имеет аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу, карбонильную группу или меркаптогруппу в качестве заместителя, в эти группы может быть введена защитная группа, обычно используемая в химии пептидов, и целевое соединение может быть получено удалением защитной группы по мере необходимости после реакции.
Примеры аминозащитной группы включают формильную группу, Cl-6алкилкарбонильную группу, Cl-6алкоксикарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), ^-^аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9флуоренилметоксикарбонил), тритильную группу, фталоильную группу, N,Nдиметиламинометиленовую группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, Cl-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры карбоксилзащитной группы включают C1-6алкильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, Cl-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры гидроксизащитной группы включают О-щлкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, О-щлкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдиэтилсилил), С2-6алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, Cl-6алкильной группы, C1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Примеры карбонил-защитной группы включают циклический ацеталь (например, 1,3-диоксан), нециклический ацеталь (например, ди-О-щлкилацеталь) и т.п.
Примеры меркаптозащитной группы включают О-щлкильную группу, фенильную группу, тритильную группу, С7-10аралкильную группу (например, бензил), О-щлкилкарбонильную группу, бензоильную группу, С7-10аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), О-щлкоксикарбонильную группу, ^-^арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил), С7-14аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), 2тетрагидропиранильную группу, О-щлкиламинокарбонильную группу (например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил) и т.п. Эти группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из атома
- 25 036166 галогена, С1-6алкильной группы, С1-6алкоксигруппы и нитрогруппы.
Вышеупомянутые защитные группы могут быть удалены с помощью хорошо известной реакции удаления защитной группы.
Соединение (I), полученное с помощью вышеуказанного способа получения, можно выделить и очистить с помощью известных способов, таких как экстракция растворителем, конверсия жидкости, фазовый перенос, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и тому подобных.
Когда соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер и ротамер, эти соединения также включены в соединение (I) и каждый может быть получен в виде единственного соединения известным способом синтеза или известным методом разделения. Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, отделенный от соединения, также охватывается соединением (I).
Здесь оптический изомер может быть получен известным способом.
Соединение (I) может быть кристаллом.
Кристалл соединения (I) (далее иногда сокращаемый как кристалл по настоящему изобретению) может быть получен кристаллизацией соединения (I) путем применения хорошо известного способа кристаллизации.
Кристалл по настоящему изобретению является превосходным по физико-химическим свойствам (например, температура плавления, растворимость, стабильность) и биологическим свойствам (например, фармакокинетика (абсорбция, распределение, обмен веществ, экскреция), эффективность экспрессии) и весьма полезен в качестве лекарственного средства.
Пример.
Настоящее изобретение подробно поясняется ниже со ссылкой на примеры, экспериментальные примеры и примеры состава. Однако примеры не ограничивают настоящее изобретение, и настоящее изобретение может быть модифицировано в рамках настоящего изобретения.
Комнатная температура в следующих примерах обычно составляет от около 10 до около 35°C. Соотношение для смешанного растворителя представляет собой, если не указано иное, отношение объемного смешивания и означает мас.%, если не указано иное.
Элюирование с помощью колоночной хроматографии в примерах проводили при наблюдении с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография), если не указано иное. При наблюдении с помощью ТСХ 60, использовали F254, изготовленный Merck, в качестве пластины ТСХ, растворитель, используемый в качестве элюирующего растворителя в колоночной хроматографии, использовали в качестве элюента, и для детектирования использовали УФ-детектор. В колоночной хроматографии на силикагеле обозначение NH обозначает использование силикагеля, связанного с аминопропилсиланом, и указание на диол означает использование силикагеля, связанного с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом. В препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) С18 обозначает использование силикагеля, связанного с октадецилом. Соотношение растворителей для элюирования, если не указано иное, представляют собой соотношения смешиваемых объемов.
В следующих примерах используются следующие сокращения.
THF: тетрагидрофуран,
DMSO: диметилсульфоксид,
DME: 1,2-диметоксиэтан,
IPE: изопропиловый эфир,
PdCl2(dppf): 1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид,
NMP: 1-метил-2-пирролидон,
МПа: мегапаскаль, фунт/кв.дюйм: фунт на квадратный дюйм,
CDCl3: дейтерохлороформ,
DMSO-d6: дейтеродиметилсульфоксид.
1H ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс) измеряли ЯМР с преобразованием Фурье. Для анализа 1H ЯМР использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое название) и т.п. Слабовыраженные пики протонов гидроксильной группы, аминогруппы и т.п. иногда не описываются.
MS (масс-спектр) измеряли с помощью LC/MS (жидкостной хроматограф с масс-спектрометром). В качестве метода ионизации использовали метод ионизации ESI (электрораспылительная ионизация) или метод APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении). Данные показывают найденные. В то время как обычно наблюдается пик молекулярных ионов, иногда наблюдается ионный фрагмент. В случае соли обычно наблюдается пик молекулярного иона или пик ионного фрагмента свободной формы. Пики при порошковой рентгеновскаой дифракции в примерах означают пики, измеренные при комнатной температуре с помощью Ultima IV (Rigaku Corporation, Япония) с использованием излучения Cu Ka в качестве источника излучения. Условия измерения следующие.
Электрическое напряжение/Электрический ток: 40 кВ/50 мА.
Скорость сканирования: 6 град./мин.
Диапазон сканирования 2 тета: 2-35°.
- 26 036166
Степень кристалличности при порошковой рентгеновской дифракции в примерах рассчитывали по методу Германа.
Пример 1.
№(цис-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
А) 3 -Бром-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиридин.
К суспензии 60% гидрида натрия (7,00 г) в THF (80 мл) добавляли цис-4-изопропилциклогексанол (19,91 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, 3-бром-2-(бромметил)пиридин (17,56 г) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (17,30 г).
MS, найдено: 312,2, 314,2.
B) №(2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь 3-бром-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиридина (3,0 г), метансульфонамида (1,097 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,408 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,440 г), карбоната цезия (4,70 г) и THF (40 мл) перемешивали при нагревании под микроволновым излучением при 120°C в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,310 г).
MS, найдено: 327,3.
C) №(цис-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь №(2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (2,285 г), оксида платины (0,079 г), метанола (15 мл) и уксусной кислоты (15 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода 0,6 МПа при 50°C. Смесь фильтровали, и фильтрат нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,630 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,78-0,90 (6Н, м), 0,96-1,15 (1Н, м), 1,20-1,48 (8Н, м), 1,48-1,77 (9Н, м), 1,79-1,90 (2Н, м), 1,91-2,03 (1Н, м), 2,67 (1Н, тд, J=11,8, 2,8 Гц), 2,86 (1Н, ддд, J=7,9, 4,5, 1,9 Гц), 3,04 (1Н, дт, J=11,4, 2,4 Гц), 3,33 (1Н, дд, J=9,4, 7,9 Гц), 3,46 (2Н, дд, J=9,4, 4,5 Гц), 3,59 (1Н, ушир.с), 5,36 (1Н, д, J=8,3 Гц).
Пример 2.
(2R,3S)-N-этил-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)-3 -((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксамид.
К раствору (2S,3S)-2,3-бис-((4-метилбензоил)окси)янтарной кислоты (579 мг) в этаноле (4 мл) добавляли раствор №(цис-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамида (498 мг) в этаноле (4 мл) при комнатной температуре, и раствор оставляли отстаиваться в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ацетонитрилом с получением твердого вещества (270 мг). К раствору полученного твердого вещества (100 мг) и триэтиламина (0,078 мл) в THF (2 мл) добавляли этилизоцианат (14,83 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,86 (6Н, д, J=6,8 Гц), 1,20-1,25 (1Н, м), 1,34-1,53 (5Н, м), 1,56-1,71 (8Н, м), 1,71-1,81 (1Н, м), 1,89 (2Н, д, J=13,4 Гц), 2,82 (1Н, тд, J=12,7, 2,7 Гц), 3,00 (3H, с), 3,25 (2Н, квд, J=7,2, 5,4 Гц), 3,48-3,61 (3H, м), 3,66-3,79 (1Н, м), 3,87 (1Н, дд, J=9,3, 7,8 Гц), 4,44-4,56 (1Н, м), 4,66 (1Н, т, J=4,9 Гц), 5,73 (1Н, д, J=7,7 Гц).
Пример 3.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
A) 3 -Бром-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиридин.
К раствору цис-4-фенилциклогексанола (50,8 г) в THF (300 мл) добавляли 60% гидрид натрия (17,29 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2(бромметил)пиридин (72,3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт
- 27 036166 промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (84,43 г).
MS, найдено: 346,0, 348,0.
B) №(2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
К смеси 3-бром-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиридина (38 г) в DME (450 мл) добавляли ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (9,32 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10,05 г), карбоната цезия (53,6 г) и метансульфонамид (12,53 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением бледно-оранжевого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (17,19 г).
MS, найдено: 361,2.
С) N-((2R,3 S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфонамид.
Смесь №(2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пирндин-3-ил)метансульфонамида (6,48 г), 5% родий/углерод (7,40 г), и раствора этанол/уксусная кислота (9:1) (222,22 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 23,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка (6,80 г) в этилацетате (48 мл) добавляли раствор (+)-миндальной кислоты (2,82 г) в этилацетате (20 мл) при 60°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Затравочный кристалл добавляли к реакционной смеси при 50°C, и смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Соль собирали фильтрованием и промывали смешанным растворителем этилацетат/IPE (2:3). Твердое вещество перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетата/ацетонитрила (1:1). Полученный кристалл растворяли в этилацетате-10% водном растворе карбоната калия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,47-1,86 (10H, м), 1,92-2,08 (3H, м), 2,53 (1Н, тт, J=11,4, 3,7 Гц), 2,69 (1Н, тд, J=11,6, 2,8 Гц), 2,86-2,94 (1Н, м), 2,98 (3H, с), 3,02-3,12 (1Н, м), 3,32-3,42 (1Н, м), 3,51 (1Н, дд, J=9,3, 4,4 Гц), 3,57-3,68 (2Н, м), 5,38 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,13-7,37 (5Н, м).
Пример 4.
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфонамид.
Реакционную смесь N-((2R,3 S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамида (220 мг), пиридина (4 мл), и уксусного ангидрида (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (249 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-2,65 (15Н, м), 2,94-3,16 (4Н, м), 3,43-5,20 (7Н, м), 5,31-6,22 (1Н, м), 7,13-7,36 (5Н, м).
Пример 5.
(1) Метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К реакционной смеси N-((2R,3S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперuдин-3ил)метансульфонамида (58 мг), триэтиламина (0,044 мл) в THF (3 мл) добавляли метилхлорформиат (0,024 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,58 (2Н, м), 1,59-1,67 (2Н, м), 1,68-1,89 (6Н, м), 2,01-2,12 (3H, м), 2,47-2,61 (1Н, м), 2,73-2,88 (1Н, м), 2,99 (3H, с), 3,53-3,63 (2Н, м), 3,64-3,69 (1Н, м), 3,70-3,77 (3H, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,48-4,73 (1Н, м), 6,00 (1Н, ушир.с), 7,14-7,26 (3H, м), 7,27-7,35 (2Н, м).
(2) Метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамида (1,09 г) в THF (25 мл) добавляли метилхлорформиат (337 мг) и триэтиламин (0,622 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение выходных. Добавляли насыщенный водный рас- 28 036166 твор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в горячем этаноле (3 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. После того как кристаллы начали осаждаться, к раствору добавляли воду (3 мл) и затем перемешивали в течение ночи. Кристаллы собирали фильтрованием с получением кристаллов указанного в заголовке соединения (1,023 г).
Порошковые рентгеновские дифрактограммы полученных кристаллов были получены с использованием Ultima IV с излучением Cu Ka.
Полученный кристалл показал порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные пики при угле дифракции (2θ) 8,8, 11,0, 13,4, 15,3, 17,6, 19,2, 20,4 и 23,4°.
Пример 6.
№(цис-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид ацетат.
А) 3-Бром-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
Раствор цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексанола (1,91 г) в THF (40 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (0,720 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-(бромметил)пиридин (2,416 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и при 70°C в течение 3 ч. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,33 г).
MS, найдено: 382,0, 384,0.
B) №(2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь 3-бром-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (3,3 г), метансульфонамида (0,985 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,440 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,395 г), карбоната цезия (4,22 г) и DME (40 мл) нагревали с обратным холодильником при 95°C в атмосфере азота в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г).
MS, найдено: 397,2.
C) №(цис-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфон- амид ацетат.
Смесь №(2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (1,95 г), 5% родий/углерода (2,025 г), этанола (45 мл) и уксусной кислоты (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Смесь фильтровали, толуол добавляли к фильтрату и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (1,5045 г).
MS, найдено: 403,2.
Пример 7.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
№(цис-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид ацетат (1,15 г) растворяли в этилацетате и смесь подщелачивали 1 моль/л водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Из остатка (0,976 г) отделяли 295,5 мг при помощи ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD (LF001), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=700/300/1) и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (0,143 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,45-1,59 (3H, м), 1,60-1,77 (6Н, м), 1,81-1,89 (1Н, м), 1,89-2,04 (2Н, м), 2,52 (1Н, тт, J=11,1, 4,0 Гц), 2,64-2,76 (1Н, м), 2,90 (1Н, ддд, J=8,1, 4,4, 1,9 Гц), 2,94-3,01 (3H, м), 3,07 (1Н, дт, J=11,5, 2,4 Гц), 3,30-3,42 (1Н, м), 3,46-3,55 (1Н, м), 3,56-3,67 (2Н, м), 3,71-3,79 (1Н, м), 5,35 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,61 (1Н, тт, J=8,9, 2,3 Гц), 6,69-6,79 (2Н, м).
Пример 8.
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (200 мг) и триэтиламина (0,138 мл) в THF (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,068 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в
- 29 036166 течение 30 мин. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (218 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,52 (1Н, ушир.с), 1,58-1,88 (7Н, м), 1,97-2,25 (6Н, м), 2,44-2,66 (1Н, м), 2,92-3,14 (4Н, м), 3,39-3,75 (4,5Н, м), 3,84-4,08 (1Н, м), 4,38 (0,5Н, ушир.с), 5,11 (1Н, ушир.с), 5,24-6,18 (1Н, м), 6,62 (1Н, тт, J=9,0, 2,3 Гц), 6,76 (2Н, д, J=6,8 Гц).
Пример 9.
№(цис-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
A) 8-(2,5-Дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
К смешанному раствору (2,5-дифторфенил)бороновой кислоты (4,11 г), 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7ен-8-илтрифторметансульфоната (5 г), карбоната натрия (7,35 г) и хлорида лития (0,037 г) в DME (60 мл)-воде (15,00 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,002 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. К смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом.
Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,582 г).
MS, найдено: 253,0.
B) 8-(2,5-Дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
К раствору 8-(2,5-дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (800 мг) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладий/углерод (337 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 ч. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (754 мг).
MS, найдено: 255,0.
C) 4-(2,5-Дифторфенил)циклогексанон.
К раствору 8-(2,5-дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (4,15 г) в ацетоне (30 мл) добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли путем добавления этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,32 г).
MS, найдено: 211,0.
D) цис-4-(2,5-Дифторфенил)циклогексанол.
К раствору 4-(2,5-дифторфенил)циклогексанона (3,32 г) в THF (150 мл) добавляли литий три-(вторбутил)боргидрид 1 моль/л раствора THF (46,0 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. К смеси добавляли по каплям 30% водный раствор перекиси водорода при 0°C, и смесь перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли ацетон (22 мл), воду (52 мл), 30% водный раствор перекиси водорода (22 мл) в указанном порядке и смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31 (1Н, д, J=2,3 Гц), 1,64-1,99 (8Н, м), 2,75-2,98 (1Н, м), 4,07-4,23 (1Н, м), 6,74-7,06 (3H, м).
E) 3-Бром-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
Раствор цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексанола (2,85 г) в THF (60 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (1,074 г), и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2(хлорметил)пиридин (3,60 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 70°C в течение 3 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,33 г).
MS, найдено: 382,0, 383,9.
F) №(2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
К смешанному раствору 3-бром-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина
- 30 036166 (4,33 г), метансульфонамида (1,293 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,962 г) и карбоната цезия (5,54 г) в DME (65 мл) добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,037 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,95 г).
MS, найдено: 397,1.
G) №(цис-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфон- амид.
К смешанному раствору №(2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3ил)метансульфонамида (3,76 г) в этаноле (99 мл) и уксусной кислоте (11,00 мл) добавляли 5% родий/углерод (3,90 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 11 ч. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. После промывки IPE-метанолом остаток суспендировали в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и суспензию экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,015 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,44-1,65 (7Н, м), 1,69-1,82 (3H, м), 2,02 (3H, д, J=13,3 Гц), 2,59-2,75 (1Н, м), 2,80-2,94 (2Н, м), 2,96-3,00 (3H, м), 3,08 (1Н, дт, J=11,5, 2,4 Гц), 3,31-3,42 (1Н, м), 3,51 (1Н, дд, J=9,3, 4,4 Гц), 3,62 (2Н, д, J=2,7 Гц), 5,37 (1Н, д, J=6,1 Гц), 6,73-6,87 (1Н, м), 6,89-7,02 (2Н, м).
Пример 10.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
№(цис-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид разделяли ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(LF001), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=700/300/1) и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (0,718 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,65 (6Н, м), 1,70-1,83 (4Н, м), 1,93-2,12 (3H, м), 2,70 (1Н, тд, J=11,6, 2,8 Гц), 2,80-2,95 (2Н, м), 2,98 (3H, с), 3,09 (1Н, дт, J=11,5, 2,2 Гц), 3,30-3,43 (1Н, м), 3,48-3,55 (1Н, м), 3,59-3,70 (2Н, м), 5,30-5,60 (1Н, м), 6,76-6,87 (1Н, м) 6,88-7,04 (2Н, м).
Пример 11.
Метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-3-((метилсульфонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (300 мг) и триэтиламина (0,207 мл) в THF (5 мл) добавляли метилхлорформиат (0,115 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (329 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-1,56 (1Н, м), 1,59-1,91 (8Н, м), 2,03 (1Н, ушир.с), 2,08 (2Н, ушир.с), 2,70-2,95 (2Н, м), 3,01 (3H, с), 3,53-3,71 (3H, м), 3,73 (3H, с), 3,84-4,08 (2Н, м), 4,63 (1Н, ушир.с), 5,96 (1Н, ушир.с), 6,77-6,88 (1Н, м), 6,89-7,06 (2Н, м).
Пример 12.
№(цис-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
А) цис-4-(2,6-Дифторфенил)циклогексанол.
К раствору 4-(2,6-дифторфенил)циклогексанона (2,71 г) в THF (120 мл) добавляли раствор 1 моль/л литий три(втор-бутил)боргидрида THF (37,0 мл) при -78°C. Смесь нагревали до 0°C в течение 3 ч. К смеси добавляли по каплям ацетон, воду и 30% водный раствор перекиси водорода при 0°C и смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,69 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,40 (1Н, д, J=4,5 Гц), 1,56-1,74 (4Н, м), 1,84-2,01 (2Н, м), 2,25 (2Н, д, J=14,0 Гц), 3,02 (1Н, тт, J=12,6, 3,3 Гц), 4,13 (1Н, ушир.с), 6,73-6,92 (2Н, м), 7,01-7,20 (1Н, м).
B) 3-Бром-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
Раствор цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексанола (2,69 г) в THF (60 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (1,014 г) и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-(хлорметил)пиридин (3,40 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, и при 70°C в течение ночи. К смеси при комнатной
- 31 036166 температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,96 г).
MS, найдено: 382,0, 384,0.
C) №(2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь 3-бром-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (3,96 г), метансульфонамида (1,183 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,880 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,949 г), карбоната цезия (5,06 г) и DME (60 мл) нагревали с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,76 г).
MS, найдено: 397,1.
D) №(цис-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь №(2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (3,76 г), 5% родий/углерода (3,90 г), этанола (99 мл) и уксусной кислоты (11,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 9 ч. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали IPE. Полученное твердое вещество растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и затем нейтрализовали, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,40-1,80 (8Н, м), 1,92-2,22 (5Н, м), 2,71 (1Н, тд, J=11,7, 2,6 Гц), 2,893,13 (6Н, м), 3,35-3,44 (1Н, м), 3,45-3,53 (1Н, м), 3,63 (2Н, ушир.с), 5,40 (1Н, ушир.с), 6,69-6,94 (2Н, м), 7, 01-7,22 (1Н, м).
Пример 13.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
№(цис-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид (1800 мг) разделяли ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(LF001), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=800/200/1) и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (593,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,51 (4Н, дд, J=9,8, 4,2 Гц), 1,65-1,82 (4Н, м), 1,93-2,28 (5Н, м), 2,71 (1Н, тд, J=11,6, 2,8 Гц), 2,85-3,13 (6H, м), 3,31-3,44 (1Н, м), 3,44-3,51 (1Н, м), 3,63 (2Н, ушир.с), 5,40 (1Н, ушир.с), 6,70-6,94 (2Н, м), 7,10 (1Н, тт, J=8,3, 6,4 Гц).
Пример 14.
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,6-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (51,9 мг) в пиридине (2,0 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,036 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение 30 мин. К смеси добавляли толуол и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (53,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,56-1,65 (3H, м), 1,68-2,24 (11Н, м), 2,60-3,35 (5Н, м), 3,44-3,81 (4Н, м), 3,82-3,95 (1Н, м), 4,26-4,66 (1Н, м), 4,98-5,47 (1Н, м), 5,72 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,82 (2Н, т, J=8,5 Гц), 7,11 (1Н, тт, J=8,3, 6,3 Гц).
Пример 15.
№(2-(((цис-4-(3-фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
А) 8-(3-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
К смешанному раствору (3-фторфенил)бороновой кислоты (7,28 г), 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8илтрифторметансульфоната (10 г), карбоната натрия (7,35 г), и хлорида лития (0,147 г) в DME (150 мл)воде (30,0 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2,005 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение 3 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,13 г).
- 32 036166
MS, найдено: 235,0.
B) 8-(3-Фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
К раствору 8-(3-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (2,40 г) в этаноле (30 мл) добавляли 10% палладий/углерод (1,090 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,900 г).
MS, найдено: 237,0.
C) 4-(3-Фторфенил)циклогексанон.
К раствору 8-(3-фторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (3,96 г) в ацетоне (30 мл) добавляли 6 моль/л хлористоводородной кислоты (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К смеси добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,01 г).
MS, найдено: 193,1.
D) цис-4-(3 -Фторфенил)циклогексанол.
К 4-(3-фторфенил)циклогексанону (380 мг) в THF (15 мл) добавляли раствор 1 моль/л литий три(втор-бутил)боргидрида THF (3,95 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (325 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31 (1Н, с), 1,60-1,76 (4Н, м), 1,77-1,98 (4Н, м), 2,45-2,62 (1Н, м), 4,104,18 (1Н, м), 6,82-6,97 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,18-7,26 (1Н, м).
E) 3 -Бром-2-(((цис-4-(3 -фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
Раствор цис-4-(3-фторфенил)циклогексанола (1,0 г) в THF (20 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (0,412 г) и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-(хлорметил)пиридин (1,382 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 70°C в течение 2,5 ч. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,580 г).
MS, найдено: 363,9, 365,9.
F) №(2-(((цис-4-(3 -фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3 -ил)метансульфонамид.
К раствору 3-бром-2-(((цис-4-(3-фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (1,15 г), метансульфонамида (0,601 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,134 г) и карбоната цезия (2,057 г) в DME (20 мл) добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,289 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали под микроволновым излучением при 120°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,100 г).
MS, найдено: 379,0.
G) N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3-фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
К смешанному раствору раствора №(2-(((цис-4-(3-фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3ил)метансульфонамида (2,82 г) в этаноле (40 мл) и уксусной кислоте (2,105 мл) добавляли 5% родий/углерод (3,07 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(AF003), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=650/350/1) и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (1,040 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-1,76 (10H, м), 1,92-2,07 (3H, м), 2,54 (1Н, тт, J=11,4, 4,0 Гц), 2,69 (1Н, тд, J=11,7, 2,7 Гц), 2,90 (1Н, ддд, J=8,0, 4,3, 2,1 Гц), 2,97 (3H, с), 3,07 (1Н, дт, J=11,5, 2,4 Гц), 3,293,42 (1Н, м), 3,49-3,54 (1Н, м), 3,49-3,54 (1Н, м), 3,56-3,66 (2Н, м), 5,38 (1Н, д, J=7,6 Гц), 6,82-6,95 (2Н, м),
- 33 036166
6,99 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,18-7,26 (1Н, м).
Пример 16.
N-((2R,3 S)-1 -(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-(3 -фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин3 -ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3 S)-2-(((uhc-4-(3 -фторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамида (60 мг), триэтиламина (0,043 мл) в THF (4 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,028 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (59,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,80 (2Н, дд, J=7,8, 3,6 Гц), 0,92-1,05 (2Н, м), 1,52 (1Н, д, J=2,3 Гц), 1,59-2,25 (12Н, м), 2,54 (1Н, дт, J=15,0, 7,7 Гц), 2,92-3,20 (4Н, м), 3,43-3,73 (3H, м), 4,00 (1Н, т, J=9,1 Гц), 4,50 (1Н, ушир.с), 4,65-5,23 (1Н, м), 5,42-6,37 (1Н, м), 6,81-6,97 (2Н, м), 7,01 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,19-7,26 (1Н, м).
Пример 17.
№(цис-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
А) 8-(2,3-Дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоната (20,0 г) в DME/воде (4:1) (250 мл) добавляли 2,3-дифторфенилбороновую кислоту (16,45 г), хлорид лития (1,0 г), и карбонат натрия (29,8 г). Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,42 г) и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,80 (2Н, т, J=6,4 Гц), 2,38 (2Н, с), 2,50 (2Н, ушир.с), 3,93 (4Н, с), 5,88 (1Н, с), 7,12-7,19 (1Н, м), 7,25-7,34 (1Н, м), 7,41 (1Н, т, J=7,6 Гц).
B) 8-(2,3-Дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
Раствор 8-(2,3-дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (10,0 г) в этаноле (500 мл) деаэрировали с помощью потока аргона в течение 15 мин и добавляли 10% палладий/уголь (1 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода с нормальным давлением при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,61-1,78 (8Н, м), 2,90-2,93 (1Н, м), 3,89 (4Н, с), 7,11-7,18 (1Н, м), 7,21 (1Н, м), 7,40 (1Н, т, J=8,1 Гц).
C) 4-(2,3-Дифторфенил)циклогексанон.
К раствору 8-(2,3-дифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (8,0 г) в THF/воде (1:1) (100 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (6,4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната натрия при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,87-1,98 (2Н, м), 2,03-2,07 (2Н, м), 2,26-2,29 (2Н, м), 2,59-2,67 (2Н, м), 3,35-3,44 (1Н, м), 7,14-7,22 (1Н, м), 7,25-7,31 (1Н, м), 7,41 (1Н, т, J=7,7 Гц).
D) цис-4-(2,3-Дифторфенил)циклогексанол.
К раствору 4-(2,3-дифторфенил)циклогексанона (3,0 г) в THF (20 мл) добавляли раствор 1 моль/л литий три(втор-бутил)боргидрида THF (21,43 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь постепенно нагревали до 0°C, и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси последовательно добавляли по каплям при 0°C воду и 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,49-1,59 (4Н, м), 1,73-1,77 (2Н, м), 1,82-1,91 (2Н, м), 2,80-2,86 (1Н, м), 3,90-3,91 (1Н, м), 4,38-4,39 (1Н, м), 7,12-7,26 (3H, м).
E) 3 -Бром-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
К раствору цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексанола (1,3 г) в THF (5 мл) добавляли 60% гидрид натрия (610 мг) при 0°C и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси медленно добавляли раствор 3-бром-2-(бромметил) пиридина (2,31 г) в THF (5 мл)
- 34 036166 при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь нейтрализовали 1 моль/л хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-de) δ 1,52-1,60 (4Н, м), 1,75-1,85 (2Н, м), 2,00-2,03 (2Н, м), 2,86-2,92 (1Н, м), 3,78 (1Н, с), 4,60 (2Н, с), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,32-7,35 (1Н, м), 8,10 (1Н, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 8,55 (1Н, дд, J=4,5, 1,2 Гц).
F) №(2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3 -ил)метансульфонамид.
К раствору 3-бром-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (800 мг) в диоксане (5 мл) добавляли метансульфонамид (345 мг) и карбонат цезия (1,02 г). Реакционную смесь аэрировали с помощью потока аргона в течение 20 мин, добавляли ди-трет-бутил (2',4',6'триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (178 мг) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (192 мг), и смесь герметизировали и перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,53-1,61 (4Н, м), 1,70-1,76 (2Н, м), 1,99-2,05 (2Н, м), 2,87-2,93 (1Н, м), 3,10 (3H, с), 3,79 (1Н, ушир.с), 4,75 (2Н, с), 7,10-7,15 (2Н, м), 7,22-7,24 (1Н, м), 7,37-7,41 (1Н, м), 7,79 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,37-8,38 (1Н, м), 9,11 (1Н, ушир.с).
G) №(цис-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфон- амид.
К раствору №(2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (600 мг) в метаноле/уксусной кислоте (10:1) (66 мл) добавляли оксид платины (60 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 40 фунт/кв.дюйм в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и остаток промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате и смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,35-1,38 (1Н, м), 1,50-1,56 (5Н, м), 1,68-1,98 (7Н, м), 2,54-2,57 (1Н, м), 2,84-2,90 (3H, м), 2,93 (3H, с), 3,36-3,40 (2Н, м), 3,51 (1Н, ушир.с), 3,59 (1Н, ушир.с), 6,72 (1Н, ушир.с), 7,11-7,18 (2Н, м), 7,19-7,26 (1Н, м).
Пример 18.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
№(цис-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид (3,5 г) разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(LF001), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=700/100/1), и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (1,57 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,64 (6Н, м), 1,70-1,86 (3H, м), 2,69 (1Н, тд, J=11,7, 2,7 Гц), 2,851,96 (2Н, м), 2,97-3,00 (3H, м), 3,07 (1Н, дт, J=11,5, 2,4 Гц), 3,28-3,56 (3H, м), 3,63 (2Н, д, J=2,7 Гц), 5,38 (1Н, дт, J=8,3 Гц), 6,90-7,06 (3H, м).
Пример 19.
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (300 мг) в THF (15 мл) добавляли ацетилхлорид (0,079 мл) и триэтиламин (0,208 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (315 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,59-1,90 (8Н, м), 1,95-2,24 (6Н, м), 2,79-4,43 (10H, м), 4,48-6,25 (2Н, м), 6,87-7,16 (3H, м).
- 35 036166
Пример 20.
Метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-3-((метилсульфонил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (50 мг) в THF (5 мл) добавляли метилхлорформиат (18 мг) и триэтиламин (38 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,51-2,12 (12Н, м), 2,74-2,86 (1Н, м), 2,87-2,98 (1Н, м), 3,00 (3H, с), 3,543,65 (2Н, м), 3,68 (1Н, т, J=2,5 Гц), 3,72 (3H, с), 3,90-4,07 (2Н, м), 4,64 (1Н, ушир.с), 6,02 (1Н, ушир.с), 6,86-7,16 (3H, м).
Пример 21.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
A) 8-(2,3,6-Трифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
К смешанному раствору 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец7-ена (1 г), 2-бром-1,3,4-трифторбензола (1,189 г), и гидрокарбоната натрия (0,631 г) в DME (15 мл)-воде (3,00 мл) добавляли PdCl2(dppf) (0,275 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,970 г).
MS, найдено: 271,0.
B) 8-(2,3,6-Трифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан.
К раствору 8-(2,3,6-трифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (6,94 г) в этаноле (60 мл) добавляли 10% палладий/уголь (2,73 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 7 ч. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,23 г).
MS, найдено: 273,0.
C) 4-(2,3,6-Трифторфенил)циклогексанон.
К смешанному раствору 8-(2,3,6-трифторфенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декана (6,49 г) в ацетоне (100 мл) и воде (20 мл) добавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (7,95 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,24 г).
MS, найдено: 229,1.
D) цис-4-(2,3,б-Трифторфенил)циклогексанол.
К раствору 4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексанона (3,98 г) в THF (50 мл) добавляли раствор 1 моль/л литий три(втор-бутил)боргидрида THF (22,67 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в атмосфере азота в течение 1 ч. К смеси добавляли по каплям 30% водный раствор перекиси водорода при -78°C, и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,66 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,39 (1Н, д, J=3,0 Гц), 1,54 (1Н, д, J=2,7 Гц), 1,58-1,74 (3H, м), 1,84-1,98 (2Н, м), 2,15-2,37 (2Н, м), 3,02 (1Н, тт, J=12,6, 3,3 Гц), 4,11-4,19 (1Н, м), 6,76 (1Н, тдд, J=9,5, 4,2, 2,3 Гц), 6,95 (1Н, квд, J=9,1, 4,9 Гц).
E) 3 -Бром-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
Раствор цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексанола (3,66 г) в THF (100 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (1,272 г) и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2(хлорметил)пиридин (4,92 г), и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насы- 36 036166 щенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,73 г).
MS, найдено: 401,0, 403,0.
F) №(2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
К смешанному раствору 3-бром-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (4,0 г), метансульфонамида (1,901 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,424 г), и карбоната цезия (6,51 г) в DME (100 мл) добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,915 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).
MS, найдено: 415,2.
G) N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
К смешанному раствору №(2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3ил)метансульфонамида (3,95 г) в этаноле (100 мл) и уксусной кислоте (11,11 мл) добавляли 5% родий/углерод (3,92 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 ч. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате-гексане и полученный осадок собирали фильтрованием. Полученный осадок растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(AF003), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=700/300/1), и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (1,02 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 1,39-1,85 (12Н, м), 1,89-2,04 (2Н, м), 2,06-2,24 (2Н, м), 2,70 (1Н, тд, J=11,7, 2,7 Гц), 2,92 (1Н, ддд, J=8,2, 4,4, 2,1 Гц), 3,00-3,14 (2Н, м), 3,33-3,43 (1Н, м), 3,45-3,55 (1Н, м), 3,63 (2Н, д, J=2,3 Гц), 5,37 (1Н, ушир.с), 6,68-6,80 (1Н, м), 6,94 (1Н, квд, J=9,1, 4,9 Гц).
Пример 22.
N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (900 мг) и триэтиламина (0,893 мл) в THF (15 мл) добавляли ацетилхлорид (0,303 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (920 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 1,45-1,57 (3H, м), 1,58-1,69 (3H, м), 1,74-2,10 (6Н, м), 2,18 (2Н, с), 2,973,06 (4Н, м), 3,06-3,30 (1Н, м), 3,51-3,79 (4Н, м), 3,81-3,96 (1Н, м), 4,24-4,64 (1Н, м), 4,98-5,28 (1Н, м), 5,67 (1Н, д, J=8,7 Гц), 6,68-6,82 (1Н, м), 6,88-7,03 (1Н, м).
Пример 23.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперuдин-3ил)метансульфонамид.
A) цис-4-(2-(Трифторметил)фенил)циклогексанол.
К раствору 4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексанона (2,56 г) в THF (50 мл) добавляли по каплям в течение 4 мин при -78°C раствор 1 моль/л литий три(втор-бутил)боргидрида THF (13,74 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч, и при 0°C в течение ночи. К смеси добавляли по каплям ацетон, воду и 30% водный раствор перекиси водорода при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31 (1Н, д, J=2,3 Гц), 1,58-1,79 (4Н, м), 1,83-2,01 (4Н, м), 2,95 (1Н, т, J=11,2 Гц), 4,14-4,25 (1Н, м), 7,22-7,31 (1Н, м), 7,46-7,65 (3H, м).
B) 3-Бром-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
К раствору цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексанола (9,36 г) в THF (150 мл) добавляли при 0°C раствор калий гексаметилдисилазид-трет-бутилметиловый эфир 1,0 моль/л (57,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-(бромметил)пиридин (19,26 г) и
- 37 036166 смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере при 60°C в течение 5 ч, добавляли карбонат калия (15,89 г) и 2-меркаптоуксусную кислоту (5,32 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1 моль/л водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на NH силикагеле и колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,87 г).
MS, найдено: 414,1, 416,1.
С) М-(2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
К раствору 3-бром-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (3,87 г) в DME (25 мл) добавляли метансульфонамид (1,066 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил) фосфин (0,159 г), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,171 г) и карбонат цезия (4,57 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,85 г).
MS, найдено: 429,2.
D) N-((2R,3 S)-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфонамид.
Смесь №(2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамида (0,93 г), 5% родий/углерода (0,893 г), этанола (27 мл) и уксусной кислоты (3,00 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 11 ч. Смесь фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, органический слой промывали 1 моль/л водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали IPE, и перекристаллизовывали из этанола/гексана с получением белого твердого вещества (361 мг). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением белого твердого вещества (208 мг). Полученные белые твердые вещества (361 мг и 208 мг) объединяли и разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(LF001), 50 мм В.Д.х500 мм дл.Ь, изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=900/100/1), и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (0,257 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,51 (2Н, ушир.с), 1,57-1,88 (8Н, м), 2,03 (3H, д, J=13,0 Гц), 2,71 (1Н, тд, J=12,0, 2,8 Гц), 2,86-2,96 (2Н, м), 2,99 (3H, с), 3,09 (1Н, д, J=11,0 Гц), 3,39 (1Н, дд, J=9,3, 7,8 Гц), 3,54 (1Н, дд, J=9,5, 4,5 Гц), 3, 60-3,69 (2Н, м), 5,35 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,27-7,33 (1Н, м), 7,43-7,54 (2Н, м), 7,61 (1Н, с).
Пример 24.
N-((2R,3 S)-1 -ацетил-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (97,2 мг) и триэтиламина (0,094 мл) в THF (5 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,042 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение ночи. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (87,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-2,31 (14Н, м), 2,50-3,22 (5Н, м), 3,31-3,79 (3H, м), 3,84-4,06 (1Н, м), 4,30-4,65 (1Н, м), 5,17 (1Н, дт, J=9,0, 4,4 Гц), 5,63 (1Н, ушир.с), 6,31 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,47-7,64 (3H, м).
Пример 25.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)-1-гликолоилпиперидин-3ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3-дифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (100,2 мг) в пиридине (2 мл) добавляли 2-хлор-2-оксоэтилацетат (51 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере при той же температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородную кислоту при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и насыщенным солевым раствором, сушили над
- 38 036166 безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1,25 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 1,58-2,23 (11Н, м), 2,70-3,00 (2Н, м), 3,01 (3H, с), 3,05-3,37 (1Н, м), 3,444,00 (5Н, м), 4,01-4,62 (3H, м), 4,79-5,29 (1Н, м), 5,89 (1Н, д, J=7,95 Гц), 6,81-7,15 (3H, м).
Пример 26.
№(цис-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
A) 8-(2-Метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен.
К смешанному раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-илтрифторметансульфоната (3,00 г), (2метоксифенил)бороновой кислоты (2,37 г), карбоната натрия (4,41 г) и хлорида лития (22 мг) в DME (40 мл)/воде (10 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (601 мг), и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г).
MS, найдено: 247,1.
B) 4-(2-Метоксифенил)циклогексанон.
К раствору 8-(2-метоксифенил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ена (1,60 г) в этаноле (25 мл) добавляли 10% палладий/углерод (346 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в ацетоне (15 мл) добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты (15 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г).
MS, найдено: 205,1.
C) цис-4-(2-Метоксифенил)циклогексанол.
В атмосфере азота к раствору 4-(2-метоксифенил)циклогексанона (1,00 г) в THF (20 мл) добавляли по каплям раствор 1 моль/л литий три (втор-бутил) боргидрида THF (6,4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси последовательно добавляли воду и 30% водный раствор перекиси водорода при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (893 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,36-1,59 (4Н, м), 1,66-1,87 (4Н, м), 2,80-2,95 (1Н, м), 3,76 (3H, с), 3,86-3,94 (1Н, м), 4,22-4,39 (1Н, м), 6,76-7,00 (2Н, м), 7,04-7,27 (2Н, м).
D) 3-Бром-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиридин.
К раствору цис-4-(2-метоксифенил)циклогексанола (889 мг) в THF (20 мл) добавляли 60% гидрид натрия (345 мг) при 0°C, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 3-бром-2-(хлорметил)пиридин (1,16 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и при 70°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (743 мг).
MS, найдено: 376,0, 378,0.
E) №(2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3-ил)метансульфонамид.
Смесь 3-бром-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиридина (740 мг), метансульфонамида (224 мг), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (100 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (90 мг), карбоната цезия (961 мг) и DME (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором,
- 39 036166 сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (723 мг).
MS, найдено: 391,2.
F) №(цис-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид.
К смешанному раствору №(2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиридин-3ил)метансульфонамида (669 мг) в этаноле (9 мл)/уксусной кислоте (1 мл) добавляли 5% родий/углерод (705 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 20 ч. Родий/углерод отфильтровывали, добавляли толуол, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром, и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (123 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,89 ( 9Н, м), 1,94-2,11 ( 4Н, м), 2,59-2,76 (1Н, м), 2,84-3,15 (6Н, м), 3,28-3,43 (1Н, м), 3,45-3,54 (1Н, м), 3,56-3,69 (2Н, м), 3,82 (3H, с), 5,27-5,54 (1Н, м), 6,81-6,88 (1Н, м), 6,89-6,98 (1Н, м), 7,09-7,24 (2Н, м).
Пример 27.
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
№(цис-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамид (2,0 г) разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK AD(AF003), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол/диэтиламин=700/300/1), и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (783 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,45-1,83 (9Н, м), 1,90-2,10 (4Н, м), 2,62-2,76 (1Н, м), 2,86-3,13 (6Н, м), 3,32-3,42 (1Н, м), 3,46-3,55 (1Н, м), 3,56-3,68 (2Н, м), 3,82 (3H, с), 5,30-5,51 (1Н, м), 6,82-6,88 (1Н, м), 6,88-6,97 (1Н, м), 7,10-7,24 (2Н, м).
Пример 28.
N-((2R,3S)-1-(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3 -ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2-метоксифенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (200 мг) и триэтиламина (102 мг) в THF (5 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (79 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,57-0,87 (4Н, м), 1,31-1,81 (10H, м), 1,83-2,07 (3H, м), 2,56-3,07 (4Н, м), 3,10-3,88 (8Н, м), 3,99-5,01 (2Н, м), 6,80-7,39 (5Н, м).
Пример 29.
Изопропил-цис-3 -((диметилсульфамоил)амино)-2-((( 1 -(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
А) трет-Бутил-4-((3 -бромпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1 -карбоксилат.
Раствор трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (9,63 г) в THF (100 мл) охлаждали до 0°C, добавляли 60% гидрид натрия (3,19 г) и смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор 3-бром-2-(бромметил)пиридина (10,00 г) в THF (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. К смеси добавляли воду при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (13,12 г).
MS, найдено: 371,1, 373,1.
B) трет-Бутил-4-((3 -((диметилсульфамоил)амино)пиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1 -карбоксилат.
К смешанному раствору трет-бутил-4-((3-бромпиридин-2-ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилата (5 г), N.N-диметилсерная кислота диамида (2,007 г), ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропилбифенил-2ил)фосфина (0,686 г) и карбоната цезия (6,58 г) в DME (50 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,617 г) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником при 100°C в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и растворитель выпаривали при пониженном давлении.
- 40 036166
Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан, метанол/этилацетат) и хроматографии на NH силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,10 г).
MS, найдено: 415,2.
C) трет-Бутил-4-((цис-3 -((диметилсульфамоил)амино)пиперидин-2-ил)метокси)пиперидин-1 карбоксилат.
К смешанному раствору трет-бутил-4-((3-((диметилсульфамоил)амино)пиридин-2ил)метокси)пиперидин-1-карбоксилата (4,00 г) в этаноле (100 мл) и уксусной кислоте (10,00 мл) добавляли 5% родий/углерод (3,97 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смешанный раствор фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и гексан, и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество растворяли в насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,870 г).
MS, найдено: 421,2.
D) Изопропил-цис-2-((( 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-3 -((диметилсульфамоил)амино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-((цис-3 -((диметилсульфамоил)амино)пиперидин-2-ил)метокси)пиперидин1-карбоксилата (100 мг) и Ы,М-диизопропилэтиламина (0,164 мл) в THF (3 мл) добавляли изопропилхлорформиат (29,1 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 дней. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг).
MS, найдено: 407,2.
E) Изопропил-цис-3-((диметилсульфамоил)амино)-2-((пиперидин-4-илокси)метил)пиперидин-1карбоксилат гидрохлорид.
К изопропил-цис-2-((( 1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)метил)-3 -((диметилсульфамоил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (120 мг) добавляли 4 моль/л раствор хлороводорода этилацетата (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель в смеси выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (106 мг).
MS, найдено: 407,2.
F) Изопропил-цис-3 -((диметилсульфамоил)амино)-2-((( 1 -(пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору изопропил-цис-3 -((диметилсульфамоил)амино)-2-((пиперидин-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат гидрохлорида (106 мг) и карбоната цезия (235 мг) в NMP (2 мл) добавляли 2хлорпиримидин (41,2 мг), и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24 (3H, с), 1,26 (3H, с), 1,42-1,58 (2Н, м), 1,60-1,66 (1Н, м), 1,67-1,79 (2Н, м), 1,88-2,00 (2Н, м), 2,00-2,11 (1Н, м), 2,69-2,78 (1Н, м), 2,80 (6Н, с), 3,35-3,54 (3H, м), 3,62 (1Н, тт, J=8,2, 3,9 Гц), 3,70 (1Н, дд, J=9,7, 4,4 Гц), 3,96 (2Н, дд, J=9,8, 8,3 Гц), 4,26 (2Н, дт, J=13,3, 5,1 Гц), 4,464,69 (1Н, м), 4,93 (1H, spt, J=6,2 Гц), 5,51 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,47 (1Н, т, J=4,7 Гц), 8,29 (2Н, д, J=4,5 Гц).
Пример 30.
(2R,3S)-N-этил-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-1карбоксамид.
К раствору Ы-[цис-2-(4-фенил-циклогексилоксиметил)-пиперидин-3-ил]-метансульфонамида (280 мг), триэтиламина (0,319 мл) в THF (2 мл) добавляли этилизоцианат (81 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное соединение разделяли с помощью ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IC (МЕ001), 50 мм В.Д.х500 мм дл., изготовленная Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/2-пропанол =200/800), и фракцию, имеющую более длительное время удерживания, получали в виде указанного в заголовке соединения (153 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,14 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,56-1,80 (9Н, м), 1,98-2,10 (3H, м), 2,45-2,59 (1Н, м), 2,84 (1Н, квд, J=12,7, 2,8 Гц), 3,01 (3H, с), 3,26 (2Н, квд, J=7,2, 5,3 Гц), 3,52-3,81 (4Н, м), 3,93 (1Н, дд, J=9,2, 7,7 Гц), 4,48-4,59 (1Н, м), 4,70 (1Н, т, J=5,1 Гц), 5,74 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,14-7,35 (5Н, м).
- 41 036166
Пример 31.
N-((2R,3 S)-1 -(циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3 ил)метансульфонамид.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин-3-ил)метансульфонамида (58 мг), триэтиламина (0,044 мл) в THF (3 мл) добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,022 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,74-0,85 (2Н, м), 0,94-1,05 (2Н, м), 1,58-1,88 (10H, м), 2,01-2,23 (3H, м), 2,45-2,63 (1Н, м), 2,92-3,18 (4Н, м), 3,41-3,77 (3H, м), 3,89-4,60 (2Н, м), 4,69-5,23 (1Н, м), 5,46-6,39 (1Н, м), 7,13-7,25 (3H, м), 7,27-7,34 (2Н, м).
Пример 32.
Метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-(2(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2-(трифторметил)фенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (51,2 мг) и триэтиламина (0,049 мл) в THF (2 мл) добавляли метилхлорформиат (0,018 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали под хлоркальциевой трубкой в сухой атмосфере в течение ночи. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (56,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,55-1,89 (9Н, м), 1,97-2,19 (3H, м), 2,80 (1Н, тд, J=13,3, 3,0 Гц), 2,883,10 (4Н, м), 3,44-3,71 (3H, м), 3,72-3,78 (3H, м), 4,02 (2Н, т, J=9,1 Гц), 4,67 (1Н, ушир.с), 6,15 (1Н, ушир.с), 7,19-7,31 (1Н, м), 7,47-7,67 (3H, м).
Пример 33.
N-((2R,3S)-1-гликолоил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид.
К смеси N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамида (100,8 мг) и пиридина (2,0 мл) добавляли 2-хлор-2-оксоэтилацетат (49,1 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты при комнатной температуре и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и метанола (2,0 мл) добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси при комнатной температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (108,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48-1,68 (6Н, м), 1,85-2,19 (6Н, м), 2,75-3,12 (4Н, м), 3,13-3,89 (6Н, м), 3,93-4,66 (3H, м), 4,87-5,16 (1Н, м), 5,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,66-6,83 (1H, м), 6,96 (1H, квд, J=9,1, 4,9 Гц).
Соединения примеров 33-339 и 341-372 получали в соответствии с вышеупомянутыми способами получения, способом, показанным в примерах, или способом, аналогичным этому. Примеры полученных соединений показаны в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренные значения.
- 42 036166
Таблица 1
Пр. Название IUPAC Структура No. MS
N- (ц и с -2- ( ( (цис-4- 'Ία''', о о LJx .'s' 1 изопропилциклогексил) окси) метил) пипе ° ридин-3-ил)метансульфонамид hn J 333,2
404,2
2R,3S)-Ы-этил-2-(((цис-4-
о о изопропилциклогексил) окси) метил)-3- Hns- 2 ι ι
(метилсульфонил)амино)пиперидин-1- н уф
карбоксамид о
L· 3 <3 ь- Т- ( (2R,3S) -2- ( ( (цис-4- зенилциклогексил)окси)метил)пиперид ι-3-ил)метансульфонамид И QI HN-'S(° 367,1
L· 4 3 ь- Т-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4зенилциклогексил)окси)метил)пиперид ι-3-ил)метансульфонамид 00 и З-Аэ нА- vJ 409, 2
к 1етил- (2R, 3S) -3- Cv.
(метилсульфонил)амино)-2-( ( (цис-4- Un U°
5 3 г зенилциклогексил)окси)метил) типеридин-1-карбоксилат A ^,0 ^,Ν 425, 1
L· 6 1 Ь Т-(ц и с -2-(( (цис-4-(30 дафторфенил)циклогексил)окси)метил) шеридин-3-ил)метансульфонамид щетат π F^'T% 00 R-U HN S- Vo HN 403,2
7 8 9 10 11 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3,5дифторфенил) циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(3,5- дифторфенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид Ы-(ц и с -2-(( (цис-4-(2,5- дифторфенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5дифторфенил) циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,5дифторфенил) циклогексил)окси)мети л)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат 0-0 A-у Др ,° )=0 ___f t__Г )=o 11 Ll_ L*- 403,2 445, 3 403,2 403,2 461,2
12 N-(ц и с -2-( ( (цис-4-(2,6дифторфенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид F Ou TT] 0 0 F /Uo нАu 403,2
- 43 036166
N- ( (2R, 3S) -2-( ( (цис-4-(2, 6- ,^f дифторфенил) циклогексил) окси) мет Т | | °.,° 13 F Ao HNA ил)пиперидин-3- LA , , ΗΝ J ил)метансульфонамид 403,2
Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4- (2,6- ΧζΑ 111 °s° 14 дифторфенил) циклогексил) окси)мет ° НФ SA ил) пиперидин-3- дАА ил)метансульфонамид 445, 2
F N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(3- А, 15 фторфенил)циклогексил)окси)метил н№° )пиперидин-3-ил)метансульфонамид ХХ 385, 1
N-((2R,3S)-1- f А (циклопропилкарбонил) -2- ( ( (цис- Г ll Κ'ϊ'Α 0 о 16 4-(3- АА0 hn'A фторфенил) циклогексил) окси) метил д ХА )пиперидин-3-ил)метансульфонамид о 453,2
N-(ц и с -2-( ( (цис-4-(2,3- γ f дифторфенил) циклогексил) окси) мет 1Адд 00 17 s ил) пиперидин- 3 - АА ил) метансульфонамид HNX 403, 1
N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3- f дифторфенил) циклогексил) окси) мет ААд 00 1 θ И s ил) пиперидин-3- ? jA ι ι ил) метансульфонамид ΗΝΑ 403,2 445, 2 459, 2 421,1 463,2 435, 1
19 20 21 22 23 Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(2,3- дифторфенил)циклогексил)окси)метил) пиперидин-3-ил)метансульфонамид метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3дифторфенил)циклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксилат Ν-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,6трифторфенил)циклогексил)окси)метил )пиперидин-3-ил)метансульфонамид Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(2,3, 6- трифторфенил)циклогексил)окси)метил )пиперидин-3-ил)метансульфонамид Ν-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2(трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Al V А^0 ΗΝ «% Ϊ Al V sa Оч N J ^0 All °s° ΗΝ SA ΗΝ χ. Αχ χ Α дА Α AL ° » ΗΝ %
24 Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4-(2(трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид cA SAo ΗΝ % X 477,2
- 44 036166
25 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3дифторфенил) циклогексил)окси)метил) -1-гликолоилпиперидин-3ил)метансульфонамид X - ЧУ hnr Y ноу R 461,2
26 N-(ц и с -2-(( (цис-4-(2- метоксифенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 0 0 о L 1 s' / HN- У 397,2
27 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2метоксифенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Сх^ γγΐ 0 0 о II s’ HN- У 397,2
28 N-((2R,3S)-1-(циклопропилкарбонил)- 2- ( ( (цис-4-(2- метоксифенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид X - н№- кУ с/ 465, 2
29 изопропил-ц и с -3- ((диметилсульфамоил)амино)-2-(((1— (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ay О о 1 1 s / ^^0 ΗΝ Ν % .о nJ А 485, 2
30 (2R,3S)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид УД hnS; °Х) ΗΝ 438,3
- 45 036166
31 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис- 4- фенилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)метансульфонамид HN' Δ.φ 435, 2
32 метил-(2R,3S)-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((цис-4-(2- (трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пипериди н-1-карбоксилат 0 N J О 493,2
33 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил )пиперидин-3-ил)этансульфонамид у 0 389, 2
34 N- (ц и с -1-бензоил-2- ( ( (цис-4метилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)этансульфонамид =3 'СО /----\ ’Я 423,2
35 N- (ц и с -1-бутирил-2- ( ( (цис-4изопропилциклогексил)окси)метил )пиперидин-3ил)метансульфонамид О · / о-/ Ъо г ' 403,2
36 N- (ц и с -2-( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил )-1-(метилсульфонил)пиперидин3-ил)метансульфонамид HN'®'' 409, 2
- 46 036166
37 цис-3- ( (этилсульфонил)амино)-2(((цис-4- метилциклогексил)окси)метил)-N- фенилпиперидин-1-карбоксамид XX X- X о. nJ V /х ΝΗ ст 438,1
38 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 1-(морфолин-4- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 446, 2
39 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 1-(пирролидин-1- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 0 430,2
40 цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)N,N-диметил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксамид ^^^^0 ΗΝ®,ν/0 404,2
41 бензил-цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат „у X 0 N J ύ 465, 1
42 этил-цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксилат ι ο 403,2
- 47 036166
43 фенил-цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат .....Vx „я % о 453,2
44 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил) -1-(феноксиацетил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Χλ „у .....Υ)ι 0 X о ό 467,2
45 N-(цис-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил) -1-(метоксиацетил)пиперидин-3ил)метансульфонамид ΗΝ-Ύ 405, 2
46 N-(цис-1-(2-фуроил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил) пиперидин-3-ил)метансульфонамид X Ч г° О-5 о / '° 427,2
47 2-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-ил)-2-оксоэтилацетат ТХ 0.0 HNS·,..у 431,1
48 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил) -1-(1,2-оксазол-5- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид HN-X ух 426,2
- 48 036166
49 N-(цис-1-(4-фторбензоил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид HN·'®' 'up 0 453, 1
50 N-(цис-1-(4-хлорбензоил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид о ΗΝ·®'- Ύφ/ό 469, 1
51 N-(цис-1-(бифенил-4-илкарбонил)-2- (((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид ην·®·' иЭфО 513,2
52 N-(цис-1-(2,2,3,3,4,4,4- гептафторбутаноил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид Vx „х Γ'·| 527,1
53 N-(цис-1-(2,2-диметилпропаноил)-2- (((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид 415, 1
54 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- (3-фенилпропаноил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид r.....5Φ 0 465, 2
- 49 036166
55 метил-4-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1- ил)-4-оксобутаноат ν ,.......ή οΧ,Ι 447,2
56 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1(2-тиенилкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид р X” J-O О-5 о / '° 441, 1
57 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1(пиридин-3-илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид НМ·®'- γ/ό 438,2
58 N-(цис-1-изоникотиноил-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид HN'% оу 438,1
59 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ((1-метил-1Н-пиразол-4- ил)карбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид нм·®'- оу 441,3
60 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- (тетрагидро-2Н-пиран-4- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ΗΝ·®'ο оу 445, 3
- 50 036166
61 цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)N,N-диметил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-сульфонамид Τ X 's' HN' \ о'-'Ь 438,1
62 N-(цис-1-(циклопропилсульфонил)- 2- ( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)метансульфонамид ΗΝ'®'' А1 435, 1
63 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)1-(2-тиенилсульфонил)пиперидин-3ил)метансульфонамид ΗΝ'®'. А 477
64 N-(цис-1-( (4 — хлорфенил)сульфонил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)метансульфонамид X X 's' HN' 505, 1
65 N-(цис-1-((1,2-диметил-1Нимидазол-4-ил)сульфонил)-2(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)метансульфонамид HN'®'. ΑΧ 491,2
66 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)1-(пиридин-3- илсульфонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид HN'®'. СУ: 474,2
- 51 036166
67 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ((1-метил-1Н-пиразол-4- ил)сульфонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Т 2L 's' HN' \ 475, 1
68 N-(цис-1-(3,4-дигидро-2Н-хромен-билсульфонил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид HN-% 0¾¾ 527,2
69 N-((2R,3S)-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид ((2S,3S)-2,3-бис((4-метилбензоил)окси )сукцинат θ,ρ Е'-'Ю HN'S^ й 333, 1
70 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид ΗΝ'Ύ /0 375, 1
71 N- (цис-1-ацетил-2- ( ( (1з,4з)-1,Г- би(циклогексил)-4- илокси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид θΤΦ ν V γ 415, 1
72 N-(цис-1-(3-гидроксипропаноил)-2- ( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид ΗΙ\|Ύ 405, 2
- 52 036166
Ν-(цис-1-(З-гидрокси-З-
73 метилбутаноил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)п hn'% 433, 1
иперидин-3-ил)метансульфонамид ноТ 8
N-(цис-2-(((цис-4-
изопропилциклогексил)окси)метил)- о о
74 1- (3- HN'3'' 467,2
(метилсульфонил)пропаноил)пиперид
ин-3-ил)метансульфонамид
N-(цис-2-(((цис-4-
75 изопропилциклогексил)окси)метил)- 1-(4-оксопентаноил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4- ΗΝ·3· 429, 1
76 изопропилциклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)пропан-2сульфонамид N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4- ΗΝ'3χΧ A 403, 1
77 изопропилциклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)пропан-1сульфонамид диамид Ν'- (цис-1-ацетил-2- ( ( (цис- 403,2
78 4- изопропилциклогексил)окси)метил)п A HN'3'N'' 404,2
иперидин-3-ил)-Ν,Ν-диметилсерной A
кислоты
диамид Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4- Q Q
79 изопропилциклогексил)окси)метил)пип HN-S-n^\ L I H 404,2
еридин-3-ил) -N'-этилсерной кислоты yO
Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-
80 изопропилциклогексил)окси)метил)пип ην'3Ύ 429,2
еридин-3-ил)-1,1,1-
трифторметансульфонамид
Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-
81 изопропилциклогексил)окси)метил)пип HN'3A\ 417,2
еридин-3-ил)-2-метилпропан-1-
сульфонамид
Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-
82 изопропилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)-1- Aa HN Y 451,2
фенилметансульфонамид
Ν-(2-(цис-2-(((цис-4-
83 изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1- HN·3'' AA^ 432,1
ил)-2-оксоэтил)ацетамид
Ν-((2R,3S)-2-(((цис-4-
изопропилциклогексил)окси)метил)-1- 0 0
84 (((1-метил-1Н-пиразол-3- HN-S^ 471,2
ил)окси)ацетил)пиперидин-3- 'n/a a?o N 0
ил)метансульфонамид
- 53 036166
85 N-(цис-l-(N,N-диметил-бета-аланил)2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)метансульфонамид hn'% 430,2
86 трет-бутил-3-((цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1ил)карбонил)азетидин-1-карбоксилат ΗΝ·®Γ 514,1
87 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- (5-оксопролил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ΗΝ·®Γ 0=Oy0 444,2
88 N-(цис-1-(азетидин-3-илкарбонил)-2( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)метансульфонамид ΗΝ'% 416, 2
89 N-(цис-1-((1-ацетилазетидин-З- ил)карбонил)-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пип еридин-3-ил)метансульфонамид ΗΝ·®Γ 458,2
90 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ((1-(метилсульфонил)азетидин-3- ил)карбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ην'®- 494,2
- 54 036166
91 N-((2R,3S)-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ( (3- оксоциклобутил)карбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид О' / о-/ Ъо 427,1
92 N-((2R,3S)-1-((3- гидроксициклобутил)карбонил)-2- (((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид оД го '-----' (f)Z / '° 431,2
93 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ( ( 6-оксопиримидин-1(6Н)- ил)ацетил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид HN о SA IX Ν 467
94 N-(цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-1- ( (4-оксопиридазин-1(4Н)- ил)ацетил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид о ° ΗΝ 5 ,.............A 0Y,N 0 469, 2
95 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2фторпропан-2- ил)циклогексил)окси)метил)пиперидин3-ил)метансульфонамид HN·®/ 391
96 цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-N- (2-метоксиэтил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид X0 HN’K 434,2
- 55 036166
97 цис-N-(2-гидроксиэтил)-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид но^ 420,2
98 цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)-N-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-1-карбоксамид F ΐ Н 'j’'1'/ 456
99 цис-Ы-циклопропил-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид HN'®'' Η ι ] 416, 2
100 цис-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)-Nпропилпиперидин-1-карбоксамид XyJ 418,2
101 цис-Ы-изопропил-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-3((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид ΗΝ'®'- 418,2
102 (2R,3S)-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)-Nметил-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид ΗΝ-®'' Η<Λ 390,2
- 56 036166
103 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4изопропил(1,2,3,4,5,6- d6)циклогексил)окси)метил)пиперидин -3-ил)метансульфонамид уу =о HN-S-x D L χ^ 381,2
104 цис-Ы-этил-2-(((цис-4- изопропил(1,2,3,4,5,6- d6)циклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид м D τ τ ° ° ° худ Η Τ| ο 410,3
105 цис-2-(((4-((трет- бутил (диметил)силил)окси)циклогекси л)окси)метил)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксамид Х_С> \^S| ιι °.° ' 1 Χ%Ό ΗΝ-Χ н 1 о 492,3
106 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4- (трифторметил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 400, 9
107 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4- (трифторметил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-1-карбоксамид ην'% 430
108 L ί 1 в 1ис-2- ( ( (4,4 — дафторциклогексил)окси)метил)-Ν- этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1/арбоксамид F °„° Уо ΗΝ'θΧ дУ о 398,1
109 диамид Ν, Ы-диметил-Ы'-(цис-2- (((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)серной кислоты [У ХХХ о о 1 X к ΗΝ У 396, 2
110 Ν-(цис-2-(((цис-4-(4фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 'ХУх °-s·0 ХД HN- 385
111 диамид Ν'- (цис-1-ацетил-2- ( ( (цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)-Ν,Ν-диметилсерной кислоты Худ х° ДДО HN'S'N'' L Ϊ yj 438,1
112 Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(4фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Дй 5° ΗΝ УД N J О 427,1
113 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис- 3-фенилциклобутил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид У ^хх °--s° ΗΝ- о 410, 1
114 Ν-(цис-1-ацетил-2-(((цис-3фенилциклобутил)окси)метил)пиперид ин-3-ил)метансульфонамид Од о. „ ΗΝ'5''' ¢0 381
- 57 036166
115 N-(цис-2-( ( (цис-4- (2фторфенил)циклогексил)окси)метил)п иперидин-3-ил)метансульфонамид А %·0 HN- X 385
116 N-(цис-1-ацетил-2-(((1-(пиридин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид fl N N А 0 0 1 A s HN X 411,1
117 цис-Ы-этил-2-(((цис-4-(2- фторфенил)циклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксамид Ai HN О 456, 1
118 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1- (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксамид А N О °s° нА \ N ,N J О 441, 1
119 N-(цис-1-(метоксиацетил)-2-(((цис- 4- фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид ^^0 ΗΝ 439, 1
120 N-(цис-1-(оксетан-3-илкарбонил)-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид ^V1 00 ТА HN v-A^n А О 451
- 58 036166
N-(цис-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)-1- 00 121 (тетрагидро-2Н-пиран-4- 0 ™ Т1 илкарбонил) пиперидин-3ил)метансульфонамид 479, 1
Ν- (цис-2- ( ( (цис-4- ΥΑ °° Α-Ύ HN'S\ 122 метилциклогексил)окси)метил)пипе i j ридин-3-ил)метансульфонамид hn J 305, 1
цис-Ы-этил-З- ( (метилсульфонил) амино) -2- ( ( (1- Al. k/L 0 s° 123 фенилпиперидин-4- ° Y н ил) окси) метил) пиперидин-1- карбоксамид 439, 1
Ν-(цис-2-(((цис-4-(1-метил-1Н- \ я Ν\ Ί пиразол-4- 0 0 124 ΧΑ0 ΗΝ·% ил) циклогексил) окси) метил) пипери дин-3-ил) метансульфонамид ΗΝΑ 371,1
N-(цис-1-ацетил-2-( ( (4- Т Ί °х° HN' 125 метоксициклогексил)окси)метил)пи А-А \ N J перидин-З-ил) метансульфонамид д' 0 363, 1
цис-Ы-этил-2-(((4метоксициклогексил)окси)метил)- Т Ί ο-° 126 3- Hl] . Μ Μ 392,1 399 347,1 376, 1 410, 1 381,1
( I (метилсульфонил)амино)пиперидин Y
0 -1-карбоксамид
127 128 129 130 131 N-(цис-1-ацетил-2-(((4-(1Н— пиразол-1- ил)циклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4метилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид цис-Ы-этил-2-(((цис-4метилциклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид цис-Ы-этил-З((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (транс-3- фенилциклобутил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид N-(цис-1-ацетил-2-(((транс-3фенилциклобутил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид N 0,0 IX 's' HN- \ YA °0 '^o ηνΆ Μ 0 YA °° AA0 hn-A h Y^ | 0 ¢1 o o 9^-o HN-5''' о ¢1 o o ''O HN-5' y0
132 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-2фенил-1,З-диоксан-5ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Cm Ί o . o о A s hn N J 0 413, 1
- 59 036166
133 N- (цис-1- (Ν,Ν-диметилглицил) -2- <, <, (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид Аа °» ΗΝ X - .......А 452,2
134 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(1- метил-1Н-пиразол-4- ил)циклогексил)окси)метил)пипериди н-3-ил)метансульфонамид N nJ ^^44 o.o 4-^0 ΗΝ·4 Υ 413, 1
135 N-(цис-2-(((цис-4-(3,4дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 4a %» ^^^0 ΗΝ ΑΑ ΗΝ 403,2
136 цис-2-(((цис-4-(2,3- дифторфенил)циклогексил)окси)метил )-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксамид Aar Η SA Ν Ν J Α 474,1
137 цис-Ы-этил-2-(((цис-4-(1-метил-1Н- пиразол-4- ил)циклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксамид Na ν\ °· ·° ΗΝ·% η AS \,Ν ^Ν J Ο 442,1
138 N-(цис-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)-1- (1Н-пиразол-1-илацетил)пиперидин3-ил)метансульфонамид Άι °° ΑΑ ΗΝ% .......Й (AN^f Αν ο 475, 1
- 60 036166
139 Ν-(цис-1-(дифторацетил)-2-(((цис4- фенилциклогексил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид Ογ, о о HN S- АУ F О 443,2
140 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис2-фенил-1,З-диоксан-5- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксамид η 0 0 о A s ^^0 ΗΝ „ ЗХ Ν N J О 442,1
141 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(3,4дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 445, 1
142 N-(цис-2-(((цис-4-(2,4дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид η ο ο L A 's' ΗΝ' й 403
143 N-(цис-2-(((цис-4-(1-метил-1Нпиразол-3- ил)циклогексил)окси)метил)пипериди н-3-ил)метансульфонамид \ Ν-ν HN'So А 369
144 цис-2-(((цис-4-(3,4- дифторфенил)циклогексил)окси)метил )-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксамид 474,1
- 61 036166
145 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2,4дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Соу ^фР 0.0 Р^О HN S — А О 445, 2
146 цис-2-(((цис-4-(2,4дифторфенил)циклогексил)окси) метил)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид Ар «« ^^0 HN нДЛ N N Д У 474,1
147 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(3-фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Uxa и 427,2
148 (2R,3S)-Ы-этил-2-(((цис-4-(3фторфенил)циклогексил)окси)метил ) -з- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид Ίχ .:=° ρχ 456
149 N-(цис-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)-1- ( (3S)-тетрагидрофуран-3- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ux у ρδ 465, 1
150 N-(цис-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)-1- ((3R)-тетрагидрофуран-3- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид С\р op РД HN S- op 0 465, 1
- 62 036166
151 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((Ι- Ο пиримидин— 2 —ил ) пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат XX Ν N 0 оо L 1 s HN aS zoyl О 428,1
152 Ν-(цис-1-(метилсульфонил)-2-(((цис4- фенилциклогексил)окси)метил)пиперид ин-3-ил)метансульфонамид °° HN'S'' 443, 1
153 Ν-(цис-1-ацетил-2-(((4- (циклопропилметокси)циклогексил)оке и)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид MN'K A 403,2
154 метил-цис-2-(((цис-4-(1-метил-1Н- пиразол-3- ил)циклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин-1карбоксилат χ HNS'' χχ Ο J A 429, 3
155 трет-бутил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат Χ·3 ν XX \ θ Ν J X ΰ 465, 2
156 N-метил-Ы-(2-(цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пиперид ин-1-ил)-2-оксоэтил)ацетамид CXr αΊ 00 IX ΗΝ ο χχ ΑΝ·γΧ 480,3
- 63 036166
157 N-(цис-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)-1- (1,З-тиазол-2- илацетил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид У)1 v HN- SA s G А-N О 492,2
158 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(1- метил-1Н-пиразол-3- ил)циклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид N-N <GA ° ° ύό о 413,2
159 цис-Ы-этил-2-(((цис-4-(1-метил- 1Н-пиразол-3- ил)циклогексил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксамид „я я 442,2
160 метил-цис-2-( ( (1- (3- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат Cl F N Л ОО s „ф 444,2
161 метил-цис-2-( ( (1- (4- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат Ν Ί 0 0 к К S ^-^0 ΗΝ SA 444,2
162 метил-цис-2-( ( (1- (2- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат G ΗΝ> SA 0 Ν J 444,2
- 64 036166
163 метил-цис-2-(((1-(3,5- дифторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат ОО ХХо HN% л 0 N J К о 462,2
164 метил-цис-2-( ( (1- (2- метоксифенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат схх 'Χ'Ν-φ о О °л У 456, 1
165 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1- (2- (трифторметил)фенил)пиперидин4-ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат сЛ Ν Ц ОО ΗΝ-Υ хг о nJ о 494,2
166 метил-цис-2-( ( (1- (3- хлорфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат Jjl CI^-XX О О к Λ s ΗΝ л 460,3
167 метил-цис-2-( ( (1- (2- хлорфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат CI ¢1 Ν 1 оо L 1 s О ΗΝ Х| О N J О 460,2
168 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1— (пиридин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ν Ν Д ОО 0-0 ΗΝ Υ Л 427,2
- 65 036166
169 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((1-(1,З-тиазол-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ад м'У'Х оо ΗΝ'®'' О N J ' ί 433, 1
170 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((1-(1,3-тиазол-4- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат /^Ν s -X L I 's' HN' \ 433, 1
171 метил-цис-2-( ( (1- (4- метилпиримидин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат гидрохлорид I N О °s° HN -A 442,2
172 метил-цис-2-(((1-(5- метилпиримидин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат гидрохлорид N N A 0 0 ΉΥο ΗΝ5' Ή 0 Ν J О 442,2
173 метил-цис-2-( ( (1- (4- метоксипиримидин-2- ил)пиперидин-4-ил)окси)метил)3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат гидрохлорид Λ [Α ιΝ Ή Ny 00 ΗΝ θ ' X 0 458,2
174 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((1-(пиримидин-2- ил)пирролидин-3- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат г-N ο Ο ΑΝΧ 'S' ο 414,2
- 66 036166
175 N-(цис-1-ацетил-2-(((4- (дифторметил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид F ΗΝ'®'. χο 383, 1
176 N-(цис-1-((1- гидроксициклопропил)карбонил)- 2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид СА ОО XI ΗΝ® А 451,1
177 N-(цис-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)1-пирувоилпиперидин-3- ил)метансульфонамид Ά1 0 ΗΝ о XI 435, 1
178 метил-цис-2-(((4-метил-1- (пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат гидрохлорид А Ν 'Ή ''4 О О %4~О ΗΝ ®·. % О N J 442,2
179 цис-N-(цианометил)-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид °=° ^^0 ΗΝ . Ν , Η XX А 447,1
180 N-((2R,3S)-1-(цианоацетил)-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид 00 ΗΝ ®·. Ν^ύ0 N^Qf 432,1
- 67 036166
181 Ν-((2R,3S)-1- ((метилсульфонил)ацетил)-2- (((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Ау - УЛ HN > •У-Х1 485, 1
182 N-((2R,3S)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)1-пропионилпиперидин-3ил)метансульфонамид 0 О УЛ н№.......X 423,2
183 N-((2R,3S)-1-(((2R)-5оксотетрагидрофуран-2ил)карбонил)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Ха« „х ήΧ 479, 2
184 N-((2R,3S)-1-(((2S)-5оксотетрагидрофуран-2ил)карбонил)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Лх „у «<Л 479, 2
185 N-((2R,3S)-1-ГЛИКОЛОИЛ-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Ах У ......А Ηογ 425, 1
186 метил-цис-2-(((1-(2,6- дихлорфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат ci йу γ Ν у ОО С1 <Л ΗΝ X % О Ν У н 494
- 68 036166
187 N-( (2R,3S)-1-( (1- цианоциклопропил) карбонил)-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид ¢1........, .....А „0 АЙ ν<: ΰ 460,3
188 N-( (2R,3S)-1-( (2S)-2гидроксипропаноил)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Aq о8о ^^0 HN «и 439, 2
189 N-(цис-1-(2-гидрокси-2метилпропаноил)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид Дх у ^^0 ΗΝ pGO н 453,2
190 метил-цис-2-( ( (1- (3- хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат и γ Ν 1 оо С| АД ΗΝ А ДР 0 Ν Д У 461,2
191 метил-63 (2R,3S)-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (цис-4- фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат До ^^0 ΗΝ' о ЗА D , О Ν Д 0 А D О 428,3
192 цис-Ы-этил-2-(((цис-3-(4метилфенил)циклобутил)окси)мет ил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксамид о .о hn's^ н Т| 424,2
- 69 036166
193 Ν-(цис-1- (циклопропилкарбонил)-2- (((цис-3- фенилциклобутил)окси)метил)пип еридин-3-ил)метансульфонамид (А Άρ °-° 'Ά hn-s^ о 407,2
194 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((цис-3- фенилциклобутил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксилат ОСу ОО 'Ά) ΗΝ'®''* О 395, 1
195 цис-Ы-этил-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксамид γ ν 4 оо F 1 Λ S О HN - А о 457,2
196 N-(цис-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((1(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид AS Ν N у ОО HNS- AS 438,2
197 N-(цис-1- (циклопропилкарбонил)-2- ( ( (цис-4- метилциклогексил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид 44 0-° »0 ΗΝ'5''· а 0 371,2
198 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4- (2,5- дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 4 - F LAo ΗΝ % ύό ο 445, 3
- 70 036166
199 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1- фенилпиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат N 1 00 HN S- A 426, 2
200 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(3фторфенил)циклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат Ад „у А 0 N J О 441
201 N-(цис-2-( ( (1- (2- хлорфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-1- (циклопропилкарбонил)пиперидин-3ил)метансульфонамид А Ν Д 00 ci L Λ s' A0 О 470,3
202 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)-2- ( ( (1- (5-фторпиримидин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид FA1 Ν Ν Л ОО д A 's' ^-^0 HN ' A 456, 2
203 метил-цис-2-(((цис-3-(4метилфенил)циклобутил)окси) метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат П °.'s° HN' \ A 409, 1
204 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(3- (трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин- 3-ил)метансульфонамид 1' Αχ у A 0 477,2
- 71 036166
205 N-(цис-2-(((цис-4-(3(трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пипериди н-3-ил)метансульфонамид X Αχ. Аф HN 435, 2
206 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-3-(4метилфенил)циклобутил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид XX П °А '^О ΗΝ' уА 395, 3
207 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (цис-4-(3- (трифторметил)фенил)циклогексил )окси)метил)пиперидин-1карбоксамид 1' Ха ν ^^0 ΗΝ ......А1 0 506, 2
208 N-(цис-1-(циклогексилкарбонил)- 2 - ( ( (1-(пиримидин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Xi Ν Ν ^ф о О х A sθχ 480,3
209 N-(цис-2-(((1-(2-хлор-Зфторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1- (циклопропилкарбонил)пиперидин3-ил)метансульфонамид XX F Д- Ν ] 0 ° Cl %Х ην Α Αϋ О 488,1
210 N-(цис-1-((4,4диметилциклогексил)карбонил)-2(((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Ад Ν N А ОО ΑΧ hn > AAiA^ 508,3
- 72 036166
211 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)-2- ( ( (3,З-дифтор-1-(пиримидин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид о 0 1 1 s ^^0 HN L Ί A/J 474,2
212 N-(цис-2-(((1-(2-хлор-5фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1- (циклопропилкарбонил)пиперидин-3ил)метансульфонамид а N Ц ОО С1 Зф0 HN А ФЬ 488,1
213 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4- (2, 6- дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ах „У я Сф N J Σ 471,2
214 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4(2,5- дифторфенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид °s° О HNф 471,2
215 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2,6дифторфенил)циклогексил)окси)мети л) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат Ay v ^^0 HN SA о ,N J 461,3
216 N-(цис-1-ацетил-2-(((4-фтор-4-(3фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 1 Φΐφ Al °s° ^^0 HN A 445, 2
- 73 036166
217 N-( (2R, 3S)-1-ацетил-2-( ( (цис-4- (2,5- дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид у HN 445, 2
218 N-(цис-2-( ( (1-(2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1гликолоилпиперидин-3ил)метансульфонамид Ύ N 1 ОО f L 1 s ΗΝ ·~- ......φφ нофг 444,2
219 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1пропионилпиперидин-3ил)метансульфонамид Γφΐ % 35’ О 442,2
220 N-(цис-1-((1- фторциклопропил)карбонил)-2-(((1- (2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ¢3 -, I N ф О О F HN S cf 472,2
221 N-(цис-1-( ( (IS,2S)-2- фторциклопропил)карбонил)-2-(((1(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ri °s° HN O0 472,2
222 N-(цис-1-(((1R,2S)-2- фторциклопропил)карбонил)-2-(((1(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид CO I N ] 0 0 F HNS'' 472,2
- 74 036166
223 N- (цис-1- (циклобутилкарбонил) -2- (((1-(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид \ Ν Ί О О F 440 hn r ούϋ 0 468,2
224 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1изобутирилпиперидин-3ил)метансульфонамид Ύ Ν 1 0 0 f 4% s' X 0 456, 3
225 N-(цис-1-((2,2- дифторциклопропил) карбонил)-2- ( ( (1-(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ο- Ύ Ν 4 οο f 44 s F 0 490,2
226 N-(цис-1-(циклопропилацетил)-2( ( (1-(2-фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 0- ϊ N 1 οο F 4A0 HN S' ,N J V 5 468,2
227 N-(цис-1-бутирил-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 0- TO °s° .............A 456, 2
228 этил-цис-2-( ( (1- (2- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат T n | oo F 440 HN s 4 \/°^NX 458,2
- 75 036166
229 Ν- (цис-1- (циклопентилкарбонил) -2- (((1-(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид У ϊ 'Cl о о F HN х оУ 482,2
230 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1-(3метилбутаноил)пиперидин-3ил)метансульфонамид С/ X Ύ 2 о о F L Λ S .......% Г.....S....... 470,2
231 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбонил)пиперидин-3ил)метансульфонамид О- X о о F У HN^ пХ 498,2
232 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1-(3гидроксипропаноил)пиперидин-3ил)метансульфонамид С/ X т С 1 оо F Уо HN^ SY .....'X1 458,2
233 N-(цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1-((3оксоциклобутил)карбонил)пиперидин -3-ил)метансульфонамид k......] о о F 11 S 0 HN у SY 482,2
234 N-(цис-1-(3,3-диметилбутаноил)-2( ( (1-(2-фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид ιΥ . τ N 1 оо F Уо ΗΝ®'' v.......k -ΐ ΐ 484,3
- 76 036166
235 N-(цис-2-( ( (1-(2фторфенил)пиперидин-4ил)окси)метил)-1-(оксетан-3илкарбонил)пиперидин-3ил)метансульфонамид А Αλ нА Α^ν а 470,2
236 N-(цис-1-(циклогексилкарбонил)2-(((1-(2-фторфенил)пиперидин4-ил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид Τ Ν ; ОО f L 1 s О ΗΝ оХ ό 496, 3
237 изопропил-цис-2-( ( (1- (2- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат - F X A S О HN % \ о N J X 472,2
238 N-(цис-1-((4,4- дифторциклогексил) карбонил)-2(((1-(2-фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид О 1 Ν ] ОО f LX s ^^0 HN ΑΧ 532,3
239 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2,3,5трифторфенил) циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид A v ^^0 HN X 421,2
240 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(2-фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид cf......, ......u„ „ф? Λϋ 0 427,1
- 77 036166
241 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(3,5дифторфенил)циклогексил)окси)метил )-з- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат °s° ^^0 ΗΝ -А 459, 1
242 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4- (3,5-дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Д......., θθ HN.y д 469, 1
243 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(2,3,5- трифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид рХх „у X 463, 1
244 метил-(2R,3S)-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис- 4- (2,3,5- трифторфенил) циклогексил)окси)мети л)пиперидин-1-карбоксилат нА У У) 477,1
245 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4- (2,3,5- трифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Αχ ν ^^0 HN А) 489, 1
246 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-( ( (1-(2фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ν X ОО F Λο hn V ДУ 454,2
- 78 036166
247 Ν- (цис-1- (циклопропилкарбонил) -2(((1-фенилпиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ¢1 ν у оо д A s а А Ak N J О 436, 2
248 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис- 3-(4-(трифторметил)фенил) циклобутил)окси)метил)пиперидин- 1-карбоксамид o,so н SA \ N nJ О 478,2
249 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис4-(2-(трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин1-карбоксамид Ад „У н АА \ Ν N J А 506, 2
250 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4- (2,3- дифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид A f ^Aal 00 kA HN S- A 471,2
251 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)-2( ( (4 —(пиридин-2- ил)циклогексил)окси)метил)пиперид ин-3-ил)метансульфонамид ija nAA °s° aAS 0 436, 2
252 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(3цианофенил)циклогексил)окси)метил )пиперидин-3-ил)метансульфонамид N Al °s° HN A A 0 434,1
- 79 036166
253 N-(цис-2-(((цис-4-(3цианофенил)циклогексил)окси)мет ил)пиперидин-3ил)метансульфонамид N Λ 4, - 1А н№- SA ΗΝ Μ 392,2
254 цис-2-(((цис-4-(3- цианофенил)циклогексил)окси)мет ил)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксамид Ν Λ 4> °s° AY HN аХС А 0 463,2
255 изопропил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1— (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат м Ν Ν 3 ОО kA S ^-^0 HN A \ ο N J r / 456, 2
256 изопропил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1- (хиназолин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Cl A 1 N ЫЖ 0 0 A h№. SA \ 0 N J А У 506,2
257 метил-(2R,3S)-3- ((метилсульфонил)амино)-2- (((цис-4-(2,3,6- трифторфенил) циклогексил)окси)м етил)пиперидин-1-карбоксилат A......, Αχ „у о A 477,1
258 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис- 4- (2,3, 6- трифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ar 489, 1
- 80 036166
259 изопропил-цис-2- ( ( (1-(1,3бензотиазол-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат (\ /У-N S N4 о о L 1 s' HN’ 4] \ о N J А 5 511,2
260 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 04 ^44 %° ΑΑ0 ΗΝ- \ Α 385, 1
261 изопропил-цис-2-( ( (1 — (изохинолин-1-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат Α4 Ν Ν А ο 0 4 ΗΝ θ 1 4 4 ν 1 0 505, 2
262 N-(цис-2-(((цис-4-(2цианофенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3ил)метансульфонамид /,Ν ΟΟ 0 0 4Ο0 ην·4 392,2
263 цис-2-(((цис-4-(2- цианофенил)циклогексил)окси)мети л)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид 41 ν Α^Ο ΗΝ Η 4 ^^4 463, 1
264 изопропил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(3фторфенил)циклогексил)окси)метил ) -з- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат 4ί XX „У ay τ ί 471,2
- 81 036166
265 метил-цис-2-(((цис-4-(2цианофенил)циклогексил)окси)мети л)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат / N Ххд А 450, 1
266 цис-2-(((цис-3бензилциклобутил)окси)метил)-Nэтил-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид ' · „А „А 424,2
267 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2фторфенил)циклогексил)окси)метил )-з- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат Χφί °s° ^^0 ΗΝ А О N J о 443,3
268 N-((2R,3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис- 4-(2-фторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ga оо F G_Ao HN У Αϋ с/ 453,2
269 N-(цис-2-(((цис-4-(3метоксифенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид А......., .......Ад д А 397,2
270 метил-цис-2-(((цис-4-(3метоксифенил)циклогексил)окси)ме тил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат As, о о GAo HNs - s 0 N J / v ^A 0 455, 2
- 82 036166
271 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(3метоксифенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид (А А АО °.° А0 н№ = А 0 439, 2
272 циклопропил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(3фторфенил)циклогексил)окси)метил)3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксилат °s° ^^^0 HN /д 0 N J \д д 469, 2
273 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-( ( (3 — феноксициклопентил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат А = = О-Д I 's' HN' \ Ο N J 427,1
274 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (1г, 4'г)-ЗН-спиро[2-бензофуран- 1, 1'-циклогексан] -4'- илокси)метил)пиперидин-1карбоксилат y^o θ,° хД' Uo hn-A ,=)0 0 453, 1
275 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (Is, 4's)-ЗН-спиро[2-бензофуран- 1, 1'-циклогексан] -4'- илокси)метил)пиперидин-1карбоксилат po 0 0 \—/ L X s' A--7 AZ>0 HN' \ ορό 453, 1
276 2,2,2-трифторэтил-(2R,3S)-2- ( ( (цис-4-(3- фторфенил)циклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- Д1 Ай h№- X Ab 509, 2
1-карбоксилат
- 83 036166
277 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2метоксифенил)циклогексил)окси)ме тил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат А~1 V / HN SA 455, 2
278 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2цианофенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3ил)метансульфонамид / N Άι - HN Ф 434,1
279 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)этансульфонамид HN Ab 449, 2
280 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ((транс-3- феноксициклобутил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксилат -A о 411,1
281 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (транс-3- феноксициклобутил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксамид АГ°А1 A GG О HN' Η ΊΓ I о 426, 1
282 (2R,3S)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- (((цис-4-(2-(трифторметил)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин -1-карбоксамид 1A л» Α^ό 506, 2
- 84 036166
283 N-((2R,3S)-1-ГЛИКОЛОИЛ-2-(((цис- 4- (2- (трифторметил) фенил)циклогексил) окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид осО ^^^00 о о н№- .....,γ но Xf 493,2
284 1-метилциклопропил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1— (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат XN Ν X О О ΗΝ Υ Ту 0° 468,2
285 цис-2-(((транс-3- бензилциклобутил)окси)метил)-N- этил-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксамид (ΟΓΧλ °x° ΗΝ' \ η Τ| 424,2
286 2,2,2-трифторэтил-цис-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1— (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ν Ν 3 0 0 HNS- F S3 Χ»χ 496, 1
287 циклопропил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1— (пиримидин-2-ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ox Ν Ν η ОО X 1, s X] 0 N 0 V J 454,2
288 2,2,2-трифторэтил-цис-2-( ( (1- (2фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат Cl X Ν ф 0 0 F HN®'' F OS Xy J 512,2
- 85 036166
289 2,2,2-трифторэтил-цис-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((1фенилпиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1- карбоксилат А N / ОО L 1 s' ΗΝ d......о X F П ~ о 494,2
290 циклопропил-цис-2-( ( (1- (2- фторфенил)пиперидин-4- ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксилат N X о 0 F Э%О HN S % %A 470,2
291 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4-(2метоксифенил)циклогексил)окси)мети л)пиперидин-3-ил)метансульфонамид Χλ „X X О 439, 2
292 N- (цис-2- ( ( (цис-4- (2- (трифторметокси)фенил)циклогексил) окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид FtF A - ЭХ HNS. Al HN A 451,1
293 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2- (трифторметокси)фенил)циклогексил) окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид FtF oA нА Al Π 0 493,2
294 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)-2- ( ( (цис-4-(2- (трифторметокси)фенил)циклогексил) окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид X A v 0 519, 2
- 86 036166
295 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис4-(2-(трифторметокси)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин1-карбоксамид X .. ......У 0 522,2
296 N-(цис-2-(((цис-4-(3(трифторметокси)фенил) циклогексил)окси)метил)пиперидин3-ил)метансульфонамид Λ Al - 440 нмs ' X HN X 451,1
297 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(3- (трифторметокси)фенил)циклогексил )окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид F^O X-, °s° ^^0 HN- 4 0 493,2
298 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис- 4- (3- (трифторметокси)фенил)циклогексил )окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ί °° XX ΗΐΑ4 X 0 507,2
299 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)-2- (((цис-4-(3- (трифторметокси)фенил)циклогексил )окси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид Ao Iq 00 XI HNS- A-1 519, 1
300 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис- 4- (3- (трифторметокси)фенил)циклогексил )окси)метил)пиперидин-1карбоксамид I V HN- n Ab ' Y 0 522,2
- 87 036166
метил-цис-З-((этилсульфонил)амино)-2- γ. ( ( (цис-4- γΊ °Д зо1 γ фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин- Ύ| О N J 1-карбоксилат о 439, 2
метил-цис-З-((метилсульфонил)амино)-2- (((3- °s° 302 ГА феноксициклопентил)окси)метил)пипериди тА ζ°νΆ -1г- X н-1-карбоксилат о 427,2
этил-(2R, 3S )-3- χχ ( (метилсульфонил) амино) - 2- ( ( (цис-4- \ °.-„-р 303 Al hn· ч фенилциклогексил) окси) метил) пиперидин- ч SAM q VJ 1-карбоксилат о 439, 2
Ν- ( (2R, 3S)-1-(циклопропилкарбонил)-2- у (((цис-4-(3- Сх 3 04 АА „А0 465, 2
метоксифенил)циклогексил)окси)метил' ) пи 7 '
α-νΟ перидин-З-ил)метансульфонамид о
2,2,2-трифторэтил-(2R,3S)-3- 1' 2 Ζ4 ( (метил сульфонил) амино) - 2-(((1- N А А 305 Ад (пиримидин-2-ил) пиперидин-4- F f ДД Ao N A F A ил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилат о 496, 2
N-((2R,3S)-2-(((цис-4- χχ Дд фенилциклогексил) окси) метил)-1-(3,3,3- 0«-° 30 6 ХД hn' \ трифторпропаноил) пиперидин-3- F °АА F χγγ ил)метансульфонамид F о 477,2 425, 2 421,2 454,2 464,2 395, 3
307 308 309 310 311 изопропил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((цис3- фенилциклобутил)окси)метил)пипери дин-1-карбоксилат N-(цис-1-(циклопропилацетил)-2(((цис-3- фенилциклобутил)окси)метил)пипери дин-3-ил)метансульфонамид метил-(2R,3S)-3- ((диметилсульфамоил)амино)-2- (((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат диамид Ν'-( (2R, 3S)-1- (циклопропилкарбонил)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)-Ν,Ν-диметилсерной кислоты Ν- (цис-2- ( ( (цис-4- (,2этилфенил) циклогексил)окси)метил) пиперидин-3-ил)метансульфонамид CVx νλ0 Н°Д а°4 Cl ΎΆ °.у-° HN-b\ ^^АА^ V 0 О 'уд Ci Ci hn''S-n- ДА ССй j] AA0 hn-s\ A
312 Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4- (2- этилфенил)циклогексил)окси)метил) пиперидин-3-ил)метансульфонамид Οχ Ад χό 437,2
- 88 036166
313 1,1,1-трифторпропан-2-ил-цис-3((метилсульфонил)амино)-2-(((ΙΟ пиримидин— 2 —ил ) пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат n nA о о HN®'' УF О N J АХ 510, 1
314 1,1,1,3,3,З-гексафторпропан-2ил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2-(((Ι- Ο пиримидин— 2 —ил ) пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ху N XX н х а χχ F 564,1
315 2,2,2-трифторэтил-цис-З- ((диметилсульфамоил)амино)-2- (((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ху .. иУУ о о »0 HN S N - у А А о N J F Ϊ 525, 2
316 1,1,1-трифторпропан-2-ил-цис-3((диметилсульфамоил)амино)-2- (((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин4-ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Ху n nA о о L 1 s . ΗΝ Ν у А А о N J F 1 ΰ 539, 2
317 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- (((цис-3- феноксициклобутил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид Q О < \—/ ώ / Ό 426, 1
318 Ν-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2метилфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид γη о о LA ’s' 0 HN' X 381,2
- 89 036166
319 Ν-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4(2-метилфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид ОСх 0.0 HN S х У 423,2
320 N-((2R,3S)-2-(((цис-4-(2- (дифторметил)фенил)циклогексил)о кси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 41 ν ΗΝ X % 417,1
321 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2,6диметилфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид 4(1 ν ΗΝ X У 437,2
322 метил-цис-2-(((цис-4-(2- (дифторметил)фенил)циклогексил)о кси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат °s° ^^0 ΗΝ χ у О N J 4 473, 1
323 N-((2R,3S)-1-ацетил-2-(((цис-4- (2- (дифторметил)фенил)циклогексил)о кси)метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 459, 2
324 метил-(2R,3S)-2-(((цис-4-(2- (дифторметил)фенил)циклогексил)о кси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат 4i - У Ο ΗΝ X «% ί 473, 1
- 90 036166
325 N-(цис-2-(((4-(3,5- дифторфенил) -4фторциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид У А....... Q °s° зУ 421,2
326 N-(цис-2-(((цис-4-(пиримидин-2ил)циклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид αΛν 0 0 LA ’s' 0 HN' \ A 369, 1
327 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)2- ( ( (4-(3,5-дифторфенил)-4фторциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид 2 о ..v % 489, 2
328 N-(цис-1-(циклопропилкарбонил)2-(((цис-4-(пиримидин-2ил)циклогексил)окси)метил)пипер идин-3-ил)метансульфонамид ΧΛ Ν уф OO У-Λ HN S a A 437,2
329 изопропил-цис-2-(((цис-2-метил1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат ifl N ΛΛ ° ° HN5'' УД УЛ 470,2
330 изопропил-цис-2-(((транс -2метил-1-(пиримидин-2- ил)пиперидин-4-ил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат N A о 0 Λ'·Ο HNS~- УД 470,2
- 91 036166
331 метил-цис-2-(((транс-4-гидрокси4-фенилциклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат САа ^АА 0.0 ЭА0 н№- AS 439, 1
332 N-(цис-2-(((цис-4-(2хлорфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид ci СКА θ,° hn-®A A 401, 1
333 N-((2R,3S)-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид (s)манделат Q. o-xj hn\A? 367,2
334 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4-(2хлорфенил)циклогексил)окси)метил )пиперидин-3-ил)метансульфонамид Cl A....., »» Ao HN ®'' A7 A 443,2
335 метил-цис-2-(((цис-4-(2хлорфенил)циклогексил)окси)метил )-з- ((метилсульфонил)амино)пиперидин -1-карбоксилат °A v A 0 N J A 459, 2
336 N-(цис-2-( ( (3 — фенилциклопентил)окси)метил)пипе ридин-3-ил)метансульфонамид AA ν \A 'Ά ни- \ У) 353,2
- 92 036166
337 N-(цис-1-ацетил-2-(((3фенилциклопентил)окси)метил)пи перидин-3-ил)метансульфонамид °0 \ —н N . S X, 0 395, 3
338 метил-цис-3- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (3- фенилциклопентил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат JAAG °s° \φ ^^0 HN- 0 411,2
339 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( (3- фенилциклопентил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид A 7--k s \_—7 HN' \ h \ N N J о 424,1
340 N-((2R,3S)-1-ГЛИКОЛОИЛ-2- (((цис-4-(2,3,6- трифторфенил)циклогексил)окси) метил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 7х „3° G 479, 2
341 изопропил-цис-2- ( ( (транс-3-фтор1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат 71 N Ф 0 0 1 A s ^^0 HN ' Y \A nJ 7 474,2
342 изопропил-цис-2- ( ( (цис-3-φτορ1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пиперид ин-1-карбоксилат G N NY о о A-о HN5 f Go ,N J г Г 474,2
- 93 036166
343 метил-цис-2-(((цис-4-(3гидроксифенил)циклогексил)окси) метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат ОН X 4 оо А н№% 4 О N J У 441,2
344 метил-цис-2-(((цис-4-(4метоксифенил)циклогексил)окси)м етил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат 41 д 4о HN 4 4 х0А J 0 455, 2
345 метил-цис-2-(((цис-4-(4гидроксифенил)циклогексил)окси) метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат но 11....... ......хх а А 439, 0
346 метил-цис-2-(((4-гидрокси-4-(2метоксифенил)циклогексил)окси)м етил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат ci°% 1IX „X А X-.....1 469, 1
347 метил-цис-2-(((цис-4-(2гидроксифенил)циклогексил)окси) метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат У;....... АХ „X А О N J У 439,2
348 метил-(2R,3S)-2-( ( (цис-4-(4гидроксифенил)циклогексил)окси) метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипериди н-1-карбоксилат НО IX......... .....XX „х А О N J Н 439, 1
- 94 036166
349 метил-цис-2-((1,4диоксаспиро [4.5]дек-8илокси)метил)-3- ((метилсульфонил)амино)пипер идин-1-карбоксилат СрД θ.,θ Р-Р нА- О 405, 1
350 цис-Ы-этил-З- ((метилсульфонил)амино)-2- ( ( ( (1S,2S)-2- феноксициклопентил)окси)мети л)пиперидин-1-карбоксамид О. °А’ О HN' \ рА° н ДД о 438,0
351 цис-2-( ( ( (3S)-1- бензоилпирролидин-3- ил)окси)метил)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пипер идин-1-карбоксамид θΐΐ °3·° ААО НАХ н ДД Ν N Д У 453,3
352 цис -2-((((3R)-1- бензоилпирролидин-3- ил)окси)метил)-N-этил-З- ((метилсульфонил)амино)пипер идин-1-карбоксамид °S'° Ό HN Д рУ 451,0
353 N-(цис-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-3- ил)циклопропансульфонамид о о \А0 нАу-7 У) 393,2
354 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-3- ил)циклопропансульфонамид Дф HN >—7 Р 435, 1
- 95 036166
355 цис-3- ((циклопропилсульфонил)амино)- Ы-этил-2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксамид Ά »» A HN^ 464,1
356 изопропил-цис-3- ((циклопропилсульфонил)амино)- 2-(((1-(пиримидин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат А N О О L 1 s ΗΝ V, % \ о N J А а 1 о 482,2
357 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил )пиперидин-3- ил)циклопропансульфонамид ^0 ΗΝ' 4^/ ^А^ 401,1
358 N-(цис-1-ацетил-2-(((цис-4изопропилциклогексил)окси)метил )пиперидин-3- ил)циклогексансульфонамид 443,2
359 цис-3- ((циклопропилсульфонил)амино)Ы-метил-2-(((цис-4фенилциклогексил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксамид СА О О L A S' ^^0 HN >-7 н А /Νγ^Ν А 450, 1
360 2,2,2-трифторэтил-цис-З- ((циклопропилсульфонил)амино)- 2-(((1-(пиримидин-2- ил)пиперидин-4- ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат А Ν Ν^ι О 0 4.....А F 1 522,2
- 96 036166
361 1,1,1,3,3,З-гексафторпропан-2-илцис-3- ((циклопропилсульфонил)амино)-2- (((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат У Ν NX О о L 1 s HN У к F 590,2
362 1,1,1-трифторпропан-2-ил-цис-3- ((циклопропилсульфонил)амино)-2- (((1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4ил)окси)метил)пиперидин-1карбоксилат Xn dik'd о о Н1\Г®>^7 1 о 536, 3
363 N-(1-ацетил-2-(((цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)(2, 3,4,5,6-d5)пиперидин-3- ил)метансульфонамид 0 D 380,2
364 этил-3-((этилсульфонил)амино)-2- ( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)пип еридин-1-карбоксилат ДД О .О уд °γΝχ/ °Ί 417,2
365 этил-3-((этилсульфонил)амино)-2( ( (цис-4- метилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксилат У] 0.0 х>0 HN'SX' °yNx Ί 391,2
366 N-(1-ацетил-2-(((цис-4-третбутилциклогексил)окси)метил)пиперид ин-3-ил)этансульфонамид ^ЧДо ΗΝ'®·-'' у0 403, 1
- 97 036166
367 N- (2- ( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 1-(тетрагидрофуран-3- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид °. О 4Д hn 4 °дуД 4, 431,2
368 N- (2- ( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 1-(оксетан-3- илкарбонил)пиперидин-3- ил)метансульфонамид ^АА hn 4 д>АА л 417,1
369 Ы-этил-2-( ( (цис-4- изопропилциклогексил)окси)метил)- 3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин- 1-карбоксамид А; УД и« 404,2
370 N-этил-З-((метилсульфонил)амино)2-(((цис-4- фенилциклогексил)окси)метил) пиперидин-1-карбоксамид η 0 4Д HN Д °°д0 HN 438,2
371 транс -Ы-этил-2-(((цис-4-(3фторфенил)циклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксамид 40 HN н Ад 456, 0
372 транс -Ы-этил-2-(((цис-4-(2фторфенил)циклогексил)окси)метил) -3- ((метилсульфонил)амино)пиперидин1-карбоксамид н АА 456, 1
Экспериментальный пример 1. Получение клетки, стабильно экспрессирующей рецептор орексина 2 типа человека.
Для получения клеточного клона, стабильно экспрессирующего рецептор орексина 2 типа человека, кДНК рецептор орексина 2 типа человека встраивали в плазмидный вектор pcDNA3.1(+) (Invitrogen), и плазмидную ДНК для экспрессии рецептор орексина 2 типа человека (pcDNA3.1(+)/hOX2R) клонировали. Плазмидную ДНК вводили в клетку CHO-dhfr способом электропорации, и клеточный клон с экспрессией рецептора орексина 2 типа человека получали путем метода серийных разведений с использованием лекарственной устойчивости к G418 в качестве селективного маркера.
Экспериментальный пример 2-1. Измерение активности агониста рецептора орексина 2 типа.
Клетки китайского хомячка (СНО) dhfr, принудительно экспрессирующие рецептор человеческого орексина типа 2 (hOX2R), высевали в каждую лунку черного планшета с прозрачным дном (384 лунки) (Becton, Dickinson and Company) на 10000 клеток и культивировали в течение 16 ч в среде MEM-альфа (Nikken-Bio Co., Ltd.), содержащей 100 ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 0,5 г/мл G418 (все выше Invitrogen) и 10% фетальной телячьей сыворотки (Thermo), в условиях 37°C, 5% СО2. После удаления среды, добавляли 30 мкл аналитического буфера 1 (0,1% бычьего сывороточного альбумина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 1,25 мМ пробенецида, 10% B2-Quencher, 2,5 мкг/мл Fluo-4AM, 10 мМ HEPES (DOJINDO)), и клетки инкубировали в течение 60 мин в условиях 37°C, 5% СО2. Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде до 10 мМ и затем разбавляли аналитическим буфером 2 (20 мМ HEPES, сбалансированный солевой раствор Хенкса (Invitrogen), 0,1% бычий сывороточный альбумин). Для реакции добавляли раствор тестируемого соединения (10 мкл) с использованием спектрофотометра для чтения планшетов для визуализации флуоресценции TETRA (FLIPR TETRA, производства Molecular Devices), измеряли значение флуоресценции (длина волны возбуждения 488 нм, длина волны измерения 570 нм) каждой лунки каждую секунду в течение 1 мин и активность агониста определяли с использованием площади флуоресцентных значений в качестве индикатора внутриклеточной концентрации Са2+. Агонистическую активность тестируемого соединения рассчитывали исходя из того, что значение флуоресценции лунки, с добавлением только буфера для разведения, составляло 0%, а значение
- 98 036166 флуоресценции лунки, с добавлением 10 нМ буфера с орексином В человека (PEPTIDE INSTITUTE, INC.), составляло 100%. Значения агонистической активности ЕС50 и Emax каждого соединения показаны ниже. Как используется здесь, Emax указывает значение при концентрации 30 мкМ, когда орексин В превращается в полный агонист (максимальное значение агонистической активности:100%). Как видно из результатов, было показано, что соединение по настоящему изобретению обладает агонистической активностью в отношении hOX2R.
Пр. No. ЕСм(нМ) Emax(%)
2 1.9 99
3 540 96’
4 44 106
5 2.2 98
7 250 400
8 5.6 96’
10 220 113
11 2.0 114
13 130 115
14 6.6 105
15 280 105
16 0.84 99
18 520 96’
19 12 102
20 3.4 100
21 200 10’8
22 5.3 98
23 1200 90
24 21 102
25 7.9 94
27 310 108
28 2.7 96’
29 17 104
30 0.11 113
31 0.66 95
32 15 102
33 68 98
36’ 93’ 90
36 880 74
37 880 97
39 940 93
40 720 91
42 210’ 97
43 1100 93
44 1300 96
45 330’ 100’
47 60 101
53 980 96·
54 4100 88
55 140 97
60 140’ 101
62 2300 93
Таблица 2-1
Пр. No. ЕСМ(НМ) Emax(%)
65 1300 95
66 3800 87
67 910’ 93
70 97 98
71 4300 83
72 89 96’
73 560· 92
74 750 89
75 220 88
76 300 103
77 1000 91
78 63: 91
79 330 85
80 660' 98
84 840 98
87 4900 82
90 2800 74
91 39 89
92 370 92
93 2300 84
95 4300 89
96· 26 95
97 4.5 108
98 2.9 107
99 13 112
100 2.2 112
101 2.3 115
102 1.2 101
103 170 98
104 2.2 100
106 4800 89
107 120 75
109 480 102
111 13 97
112 420 94
113 59 93
114 3500 79
115 770 97
117 0.12 91
118 4.6 105
119 30 107
120 61 96’
- 99 036166
121 8.8 111
123 390 120
126 2600 85
128 2400 88
129 39 96
130 460 96
133 1000 97
136 0.22 102
137 240 101
138 22 94
139 31 103
140 390 92
141 460 95
142 4000 96
143 590 96
144 1.0 104
145 810 106
146 2.5 100
147 10 100
148 0.053 103
149 25 100
150 30 99
151 490 107
152 290 96
154 2400 94
155 1700 95
156 350 95
157 140 91
158 1600 83
159 140 96
165 3800 80
167 2400 83
176 45 98
177 190 96
179 0.31 100
180 17 106
181 240 89
182 2.3 92
183 40 94
184 9.3 93
185 21 98
186 3300 86
187 370 93
188 23 97
189 78 88
191 2.9 107
192 150 108
193 300 88
194 2400 81
195 250 102
196 30 104
197 100 90
198 56 92
200 2.2 95
201 2000 92
202 19 97
204 710 102
207 26 110
208 940 93
209 1900 89
210 3600 86
211 1100 94
212 2200 89
213 0.44 102
214 1.5 105
215 2.5 105
216 210 105
217 13 110
219 3000 91
221 1600 96
222 2100 102
223 1100 110
224 1700 90
225 1000 98
226 2200 86
227 2400 102
228 2100 89
229 1500 85
230 2600 80
233 5000 83
236 1800 86
237 490 90
238 2100 91
239 280 102
- 100 036166
240 24 107
241 1 .2 97
242 0.88 99
243 17 97
244 2:..6 97
245 2.0 97
246 730: 113
247 960 102
249 0.61 99
250 1.7 105
251 240 98
252 2900 93
254 88 105
255 8.1 102
257 .2..6- 97
258 0.72 101
260 550 99
262 2500 94
263 57 88
264 21 91
265 2300 94
266 3700 95
267 3.4 94
268 1.5 103
269 3000 95
270 80 102
271 660 104
272 28 96-
274 260 118
275 3100 87
276 110 95
277 2.9 95
279 5.2 97
281 3300 81
282 0.56 93
283 8.9 95
284 260' 96
286 130 93
287 150 99
290 3300 79
291 26- 98
2.9-3: 540 78
294 130 95
295 4.2 93
297 2100 76
298 280 92
299 95 90
300- 9.7 94
301 21 105
303: 15 102
304 23 106
305 53 106
306 13 101
307 1600 98
308 590 109
309' 3.1 106
310 2.2 101
311 3200 98
312 32 98
313 270 95
315 170 103
316 330 91
318 1100 99
319 29 106
320- 2000 74
321 2200 37
322 25 71
32:3: 96 96
324 8.0 95
325 5000 75
327 2600 86
328 7100 72
329 22 93
331 1500 98
332. 61:0 93
333: 340 87
334 27 93
335 6.1 101
337 2400 88
338 490 83
339 11 101
340 2.6 109
341 13 103
342 30 104
Экспериментальный пример 2-2. Измерение активности агониста рецептора орексина типа 2.
Клетки СНО, принудительно экспрессирующие рецептор человеческого OX2, высевали в каждую лунку 384-луночного черного планшета с прозрачным дном (BD Falcon) при 7500 клеток/лунку и культивировали в течение одного дня в 5% CO2 инкубаторе при 37°C. После удаления среды в планшете для клеток, аналитический буфер А, содержащий индикатор кальция (HBSS (Life Technologies), 20 мМ HEPES (Life Technologies), 0,1% BSA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 мкг/мл Fluo-4 AM (DOJINDO Chemical), 0,08% Pluronic F127 (DOJINDO Chemical), 1,25 мМ пробенецида (DOJINDO Chemical)) добавляли при 30 мкл/лунку. Планшет выдерживали в течение 30 мин в 5% СО2 инкубаторе при 37°C, и далее выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Тестируемое соединение, полученное путем разбавления аналитическим буфером В (HBSS, 20 мМ HEPES, 0,1% BSA), добавляли при 10 мкл/лунку и значение флуоресценции измеряли с помощью FDSSμCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) каждую секунду в течение 1 мин, а затем каждые две секунды в течение 1 мин 40 с. Активность (%) тестируемого соединения рассчитывали с учетом того, что изменение значения флуоресценции при добавлении DMSO вместо тестируемого соединения составляло 0% ингибирования и изменение значения флуоресценции при добавлении ОХ-А при конечной концентрации 10 нМ составляло 100% ингибирова ния.
- 101 036166
Таблица 2-2
Пр. No. ЕС0О (нМ) Emax. (%)
343 150 109
344 290 109
345 21 105
347 260 94
348 9.5 92
350 1600 116
353 1300 100
354 51 104
355 0 44 108
356 21 98
357 84 101
359 1 1 97
360 210 98
362 390 95
Экспериментальный пример 3. Измерение локомоторной активности у мышей.
Повышенная локомоторная активность является одним из показателей реакции активации вместе с увеличением времени бодрствования, увеличением температуры тела, повышением параметров сердечно-сосудистой системы и т.п. В этом экспериментальном примере реакцию активации, эффективную для лечения нарколепсии, оценивали путем измерения локомоторной активности мыши. Самцов мышей C57BL/6J (6-10 недельного возраста, Япония CLEA) использовали для измерения локомоторной активности (8 мышей в каждой группе), инфракрасные лучи иррадиировали из верхней части клетки, и было использовано устройство измерения локомоторной активности (MDC система - Neurosciences Idea), способное количественно подсчитывать количество раз, когда мыши проходили через исходящие лучи. Конкретно, мышей помещали в клетку устройства и акклиматизировали в течение 4 ч или дольше, и тестируемое соединение вводили внутрибрюшинно (доза: 30 мг/кг массы тела). Локомоторную активность измеряли на 2 ч после введения. В группе с тестируемым соединением раствор, полученный растворением тестируемого соединения в растворителе (композиция: 10% DMSO, 10% Cremophor EL (торговое название), 20% полиэтиленгликоль 400 (20% PEG400, 60% H2O)) вводили мышам. С другой стороны, в контрольной группе мышам вводили только вышеупомянутый растворитель, не содержащий тестируемого соединения.
Результаты показаны в табл. 3 ниже.
Таблица 3
тестируемое соединение контрольная группа Пример 2 Пример 5 Пример 340
локомоторная активность (колич.) (среднее+S.Ε.М. , п=8) 372,00 ± 24,23 817,00 ± 67,88 1175,25 ± 61,97 979,25 ± 109,96
Как видно из табл. 3, соединение по настоящему изобретению повышает локомоторную активность мышей.
То есть соединение по настоящему изобретению обладает пробуждающим эффектом, и как было показано, эффективно для лечения нарколепсии.
Пример состава 1 (получение капсулы)
1) соединение примера 1 30 мг
2) кристаллическая целлюлоза 10 мг
3) лактоза 19 мг
4) стеарат магния 1 мг
Всего 60 мг
1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли желатиновую капсулу.
Пример состава 2 (получение таблетки)
1) соединение примера 130 г
2) лактоза50 г
3) кукурузный крахмал15 г
4) карбоксиметилцеллюлоза кальция44 г
5) стеарат магния1 г
1000 таблеток 140 г в целом
Общее количество 1), 2), 3) и 30 г 4) замешивали водой, сушили в вакууме и просеивали. Просеянный порошок смешивали с 14 г 4) и 1 г 5), и смесь штамповали таблетирующей машиной. Таким образом, получали 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения примера 1 на таблетку.
- 102 036166
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью агониста рецептора орексина типа и является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нарколепсии.
Заявка на настоящий патент основана на заявке на патент № 2016-019834, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящее описание.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой
    где R1 представляет собой:
    (1) атом водорода, (2) С1-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-7 заместителями, выбранными из (i) атома галогена, (ii) цианогруппы, (iii) гидроксигруппы, (iv) С3-10циклоалкильной группы, (v) С^алкоксигруппы, (vi) С6-14арильной группы, (vii) С6-14арилоксигруппы, (viii) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиримидинильной группы или пиридазинильной группы, каждая из которых необязательно замещена оксогруппой, (ix) пиразолилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 С1-6алкильными группами, (х) С1-6алкилкарбонильной группы, (xi) С1-6алкоксикарбонильной группы, (xii) С1-6алкилкарбонилоксигруппы, (xiii) С1-6алкилсульфонильной группы, (xiv) моно- или ди-С1-6алкиламиногруппы, (xv) С1-6алкилкарбониламиногруппы и (xvi) (С1-6алкил)(С1-6алкилкарбонил)аминогруппы, (3) С3-10циклоалкилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и С1-6алкильной группы, (4) С1-6алкоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-6 заместителями, выбранными из дейтерия, атома галогена и С6-14арильной группы, (5) С3-10циклоалкилоксикарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (6) С6-14арилкарбонильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и С6-14арильной группы, (7) С6-14арилоксикарбонильную группу, (8) фурилкарбонильную группу, тиенилкарбонильную группу, пиразолилкарбонильную группу, изоксазолилкарбонильную группу или пиридилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (9) азетидинилкарбонильную группу, оксетанилкарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу, тетрагидрофуранилкарбонильную группу, тетрагидропиранилкарбонильную группу или морфолинилкарбонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, С1-6алкилкарбонильной группы, С1-6алкоксикарбонильной группы и С1-6алкилсульфонильной группы, (10) моно- или ди-С1-6алкилкарбамоильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, гидроксигруппы и С1-6алкоксигруппы, (11) моно- или ди-С3-10циклоалкилкарбамоильную группу, (12) моно- или ди-С6-14арилкарбамоильную группу, (13) С1-6алкилсульфонильную группу, (14) С3-10циклоалкилсульфонильную группу, (15) С6-14арилсульфонильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, (16) тиенилсульфонильную группу, пиразолилсульфонильную группу, имидазолилсульфонильную группу, пиридилсульфонильную группу или дигидрохроменилсульфонильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из С1-6алкильной группы, (17) моно- или ди-С1-6алкилсульфамоильную группу или (18) С1-6алкилкарбонилкарбонильную группу;
    R2 представляет собой С3-6циклоалкильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или диоксанильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) дейтерия, (2) атома галогена, (3) гидроксигруппы, (4) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома га-
    - 103 036166 логена и А-14арильной группы, (5) C3-10циклоалкильной группы, (6) А-6алкоксигруппы, необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группой, (7) А-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, цианогруппы, Аралкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, А-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и гидроксигруппы, (8) С6-14арилоксигруппы, (9) три-А -6алкилсилилоксигруппы, (10) пиразолильной группы, тиазолильной группы, пиридильной группы, пиримидинильной группы, хиназолинильной группы, бензотиазолильной группы или изохинолинильной группы, каждая из которых необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, А-6алкильной группы и А-6алкоксигруппы, и (11) С6-14арилкарбонильной группы; и
    R3 представляет собой А-6алкильную группу или моно- или ди-А-6алкиламиногруппу, или его фармакологически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представлено формулой
    где R1, R2 и R3 имеют значения, как определено в п.1, или его фармакологически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой:
    (1) атом водорода, (2) А-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (3) циклопропанкарбонильную группу, (4) А-6алкоксикарбонильную группу или (5) моно- или ди-А-6алкилкарбамоильную группу;
    R2 представляет собой:
    (A) циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) А-6алкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, А-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и А-6алкоксигруппы или (B) пиперидинильную группу, необязательно замещенную 1 -3 пиримидинильными группами; и R3 представляет собой А-6алкильную группу или ди-А-6алкиламиногруппу, или его фармакологически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой:
    (1) А-6алкилкарбонильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, (2) А-6алкоксикарбонильную группу или (3) моно- или ди-А-6алкилкарбамоильную группу;
    R2 представляет собой циклогексильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) А-6алкильной группы и (2) фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена; и
    R3 представляет собой А-6алкильную группу, или его фармакологически приемлемая соль.
  5. 5. Метил-(2R,3S)-3-((метилсульфонил)амино)-2-(((цис-4-фенилциклогексил)окси)метил)пиперидин1-карбоксилат или его фармакологически приемлемая соль.
  6. 6. N-((2R,3S)-1-гликолоил-2-(((цис-4-(2,3,6-трифторфенил)циклогексил)окси)метил)пиперидин-3ил)метансульфонамид или его фармакологически приемлемая соль.
  7. 7.
    (2R,3S)-N-этил-2-(((цис-4-изопропилциклогексил)окси)метил)-3-((метилсульфонил)амино) пиперидин-1-карбоксамид или его фармакологически приемлемая соль.
  8. 8. Лекарственное средство, обладающее активностью агониста рецептора орексина 2 типа, содержащее соединение по п.1 или его фармакологически приемлемую соль.
  9. 9. Лекарственное средство для профилактики или лечения нарколепсии, содержащее соединение по п.1 или его фармакологически приемлемую соль.
  10. 10. Применение соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли для профилактики или лечения нарколепсии.
    - 104 036166
  11. 11. Способ активации рецептора орексина 2 типа у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли млекопитающему.
  12. 12. Способ профилактики или лечения нарколепсии у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли млекопитающему.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения нарколепсии.
EA201891742A 2016-02-04 2017-02-01 Замещенное пиперидиновое соединение и его применение EA036166B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016019834 2016-02-04
PCT/JP2017/003610 WO2017135306A1 (en) 2016-02-04 2017-02-01 Substituted piperidine compound and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201891742A1 EA201891742A1 (ru) 2019-01-31
EA036166B1 true EA036166B1 (ru) 2020-10-08

Family

ID=58054473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891742A EA036166B1 (ru) 2016-02-04 2017-02-01 Замещенное пиперидиновое соединение и его применение

Country Status (35)

Country Link
US (6) US10508083B2 (ru)
EP (2) EP3984994B1 (ru)
JP (1) JP6609060B2 (ru)
KR (1) KR20180103985A (ru)
CN (2) CN108884043B (ru)
AR (1) AR107519A1 (ru)
AU (1) AU2017215021B2 (ru)
BR (1) BR112018015574B1 (ru)
CA (1) CA3013428C (ru)
CL (1) CL2018002099A1 (ru)
CO (1) CO2018008705A2 (ru)
CY (1) CY1125003T1 (ru)
DK (1) DK3411358T3 (ru)
EA (1) EA036166B1 (ru)
EC (1) ECSP18066504A (ru)
ES (1) ES2907373T3 (ru)
HR (1) HRP20220127T1 (ru)
HU (1) HUE057696T2 (ru)
IL (1) IL260835B (ru)
LT (1) LT3411358T (ru)
MA (1) MA43963A (ru)
MX (1) MX2018009494A (ru)
MY (1) MY186905A (ru)
PH (1) PH12018501666A1 (ru)
PL (1) PL3411358T3 (ru)
PT (1) PT3411358T (ru)
RS (1) RS62861B1 (ru)
SG (1) SG11201806429PA (ru)
SI (1) SI3411358T1 (ru)
TN (1) TN2018000262A1 (ru)
TW (2) TWI755374B (ru)
UA (1) UA122433C2 (ru)
UY (1) UY37103A (ru)
WO (1) WO2017135306A1 (ru)
ZA (1) ZA201805544B (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3984994B1 (en) * 2016-02-04 2024-07-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound as orexin type 2 agonist for the treatment of narcolepsy
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
WO2018164192A1 (ja) 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
US11059780B2 (en) 2017-03-08 2021-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrrolidine compound and use thereof
JP7189140B2 (ja) * 2017-08-03 2022-12-13 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CA3071972A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JP7170996B2 (ja) 2017-12-12 2022-11-15 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
EA202192934A1 (ru) * 2017-12-25 2022-02-09 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Гетероциклическое соединение и его применение
JP7339250B2 (ja) * 2018-06-29 2023-09-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7413261B2 (ja) * 2018-06-29 2024-01-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
EP3896060B1 (en) 2018-12-12 2023-08-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3895707B1 (en) 2018-12-12 2023-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20211700A1 (es) * 2019-01-31 2021-09-01 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico y su uso
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2020346456A1 (en) * 2019-09-13 2022-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited TAK-925 for use in treating narcolepsy
CN114555083A (zh) * 2019-09-13 2022-05-27 武田药品工业株式会社 食欲素2受体激动剂用于治疗过度嗜睡的用途
JP2023502441A (ja) * 2019-11-25 2023-01-24 アルカームス インコーポレーテッド 置換大環状化合物および関連する治療方法
JPWO2021106975A1 (ru) 2019-11-27 2021-06-03
US11352357B2 (en) 2019-11-27 2022-06-07 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Cycloalkylurea derivative
BR112022009861A2 (pt) 2019-11-27 2022-08-02 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivado de cicloalquil ureia
BR112022013547A2 (pt) 2020-01-10 2022-09-06 Takeda Pharmaceuticals Co Métodos para potencializar a farmacocinética, para aumentar a concentração plasmática e a vigília ou diminuir a sonolência excessiva, e, composição
US20230257348A1 (en) * 2020-08-18 2023-08-17 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclopentapyrrole orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑
EP4247801A1 (en) * 2020-11-23 2023-09-27 Merck Sharp & Dohme LLC 3-amino pyrrolidine and piperidine macrocyclic orexin receptor agonists
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
US12006330B2 (en) 2020-12-21 2024-06-11 Alkermes, Inc. Substituted macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2022190060A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited An orexin 2 receptor agonist for the treatment of an orexin-mediated disease or disorder
JP2024511676A (ja) 2021-04-02 2024-03-14 武田薬品工業株式会社 術後回復のためのオレキシン２受容体アゴニストの使用
CA3215210A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Younggi Choi Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity
EP4334323A1 (en) * 2021-05-03 2024-03-13 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Orexin receptor agonists and uses thereof
WO2022251302A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
CA3219888A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Masafumi KOMIYA Phenyl urea derivative
AU2022280804A1 (en) 2021-05-26 2023-11-30 Alkermes, Inc. Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
WO2023199091A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2023204291A1 (ja) * 2022-04-22 2023-10-26 住友ファーマ株式会社 ビシクロアミンカルボキサミド誘導体
WO2023249873A2 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
WO2023249872A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted fused bicyclic compounds and related methods of treatment
WO2023249871A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment
WO2024095133A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2024116086A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012137982A2 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
WO2014006402A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2608602A1 (fr) 1986-12-23 1988-06-24 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
SE9003652D0 (sv) 1990-11-15 1990-11-15 Astra Ab New heterocyclic compounds
US5854204A (en) 1995-03-14 1998-12-29 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Aβ peptides that modulate β-amyloid aggregation
DE59710417D1 (de) 1996-03-15 2003-08-14 Novartis Ag N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[ 2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
JP2001500852A (ja) 1996-08-27 2001-01-23 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド Ｄ―アミノ酸を含むβ―アミロイドペプチド凝集のモジュレーター
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6545127B1 (en) 1999-06-28 2003-04-08 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
WO2001008720A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
AU2001251306A1 (en) 2000-04-04 2001-10-15 Siegel, Jerome M. Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
EP1581648A2 (en) 2002-09-09 2005-10-05 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
CA2509215A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method for identifying modulators of human orexin-2 receptor
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
WO2011119541A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Schering Corporation Novel spiro imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
JP2014520876A (ja) 2011-07-20 2014-08-25 ウニヴェルシテ ピエール エ マリー キュリー（パリ ６） イミノ糖ｃ−グリコシド、その製造および使用
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2015048091A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
CA2930693A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
SG11201604639YA (en) 2013-12-12 2016-07-28 Univ Tsukuba Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof
CN106414439B (zh) 2014-03-06 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
WO2015147240A1 (ja) 2014-03-28 2015-10-01 国立大学法人筑波大学 敗血症の予防治療剤
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
JP6746107B2 (ja) 2015-02-19 2020-08-26 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP6189905B2 (ja) 2015-09-30 2017-08-30 株式会社スクウェア・エニックス ビデオゲーム処理プログラム、及びビデオゲーム処理システム
EP3984994B1 (en) 2016-02-04 2024-07-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound as orexin type 2 agonist for the treatment of narcolepsy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012137982A2 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
WO2014006402A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-09 Heptares Therapeutics Limited Orexin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20170226137A1 (en) 2017-08-10
MX2018009494A (es) 2018-09-06
HRP20220127T1 (hr) 2022-04-15
MY186905A (en) 2021-08-26
ZA201805544B (en) 2019-11-27
TW201731817A (zh) 2017-09-16
TW202220959A (zh) 2022-06-01
US20190031611A1 (en) 2019-01-31
EP3411358B1 (en) 2021-11-24
BR112018015574A2 (pt) 2018-12-26
PT3411358T (pt) 2022-01-19
IL260835A (en) 2019-02-28
UY37103A (es) 2017-08-31
EA201891742A1 (ru) 2019-01-31
PH12018501666A1 (en) 2019-06-17
EP3984994B1 (en) 2024-07-03
AU2017215021B2 (en) 2020-07-23
PL3411358T3 (pl) 2022-02-28
CY1125003T1 (el) 2023-01-05
SI3411358T1 (sl) 2022-04-29
US10508083B2 (en) 2019-12-17
CN108884043B (zh) 2021-11-26
JP2019504098A (ja) 2019-02-14
SG11201806429PA (en) 2018-08-30
IL260835B (en) 2021-10-31
WO2017135306A1 (en) 2017-08-10
CO2018008705A2 (es) 2018-11-13
HUE057696T2 (hu) 2022-05-28
ECSP18066504A (es) 2018-10-31
KR20180103985A (ko) 2018-09-19
EP3411358A1 (en) 2018-12-12
UA122433C2 (uk) 2020-11-10
TN2018000262A1 (en) 2020-01-16
MA43963A (fr) 2018-12-12
US20190263843A1 (en) 2019-08-29
US20220081399A1 (en) 2022-03-17
ES2907373T3 (es) 2022-04-25
CL2018002099A1 (es) 2018-11-09
LT3411358T (lt) 2022-04-25
CA3013428A1 (en) 2017-08-10
JP6609060B2 (ja) 2019-11-20
US20240174610A1 (en) 2024-05-30
RS62861B1 (sr) 2022-02-28
US20200115399A1 (en) 2020-04-16
TWI755374B (zh) 2022-02-21
EP3984994A1 (en) 2022-04-20
US10898737B2 (en) 2021-01-26
AR107519A1 (es) 2018-05-09
BR112018015574B1 (pt) 2023-11-28
CN108884043A (zh) 2018-11-23
US11292766B2 (en) 2022-04-05
AU2017215021A1 (en) 2018-08-30
US10287305B2 (en) 2019-05-14
CA3013428C (en) 2024-02-13
CN114181136A (zh) 2022-03-15
DK3411358T3 (da) 2022-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036166B1 (ru) Замещенное пиперидиновое соединение и его применение
JP6382403B2 (ja) Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
KR20200035984A (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 이의 용도
TW202043196A (zh) 雜環化合物及其用途
EP3156397A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
TWI648276B (zh) 雜環化合物
CA3163200A1 (en) Heterocyclic compound
JP7114594B2 (ja) 複素環化合物
JP6247697B2 (ja) スピロアゼチジンイソキサゾール誘導体及びそのｓｓｔｒ５アンタゴニストとしての使用
JP2022519301A (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
JP2021183586A (ja) 複素環化合物
EA039459B1 (ru) Гетероциклическое соединение и его применение в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с рецептором орексина 2 типа

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM