ES2907373T3 - Compuesto de piperidina sustituida y uso de la misma - Google Patents

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Kentaro Rikimaru
Koichiro Fukuda
Hiromichi Sugimoto
Takahiro Matsumoto
Norihito Tokunaga
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo cicloalquilo C3-10, (v) un grupo alcoxi C1-6, (vi) un grupo arilo C6- 14, (vii) un grupo ariloxi C6-14, (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xi) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo, (xii) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino, (xv) un grupo (alquil C1-6)-carbonilamino y (xvi) un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil) amino, (3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo C1-6, (4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14, (5) un grupo cicloalquiloxi C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6, (6) un grupo aril C6-14-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14, (7) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, (8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6, (9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo o un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-cabonilo y un grupo alquilsulfonilo C1-6, (10) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6, (11) un grupo mono- o di-(cicloalquil C3-10)-carbamoilo, (12) un grupo mono- o di-(aril C6-14)-carbamoilo, (13) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-10, (15) un grupo arilsulfonilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6, (17) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-sulfamoilo o (18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo; R2 es un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14, (5) un grupo cicloalquilo C3-10, (6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10, (7) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi, (8) un grupo ariloxi C6-14, (9) un grupo tri-(alquil C1-6)-sililoxi, (10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, y (11) un grupo aril C6-14-carbonilo; y R3 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo mono o di-alquil C1-6 amino, o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de piperidina sustituida y uso de la misma
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de piperidina sustituida, en particular, un compuesto de piperidina sustituida que tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2.
Antecedentes de la invención
La orexina es un neuropéptido producido específicamente en neuronas particulares ubicadas escasamente en el hipotálamo lateral y su zona circundante, y consiste en dos subtipos, orexina A y orexina B. Tanto la orexina A como la orexina B son ligandos endógenos de los receptores de orexina, que son receptores acoplados a la proteína G presentes principalmente en el cerebro, y se conocen dos tipos de subtipos, tipo 1 y tipo 2 , para los receptores de orexina (documento no de patente 1 ).
Dado que las neuronas productoras de orexina (neuronas de orexina) se localizan en las proximidades del centro de alimentación, y la administración intraventricular de péptido de orexina produce un aumento de la ingesta de alimentos, la orexina inicialmente atrajo la atención como un neuropéptido que tiene una regulación del comportamiento de la alimentación. A partir de entonces, sin embargo, se registró que la causa de la narcolepsia del perro es la variación genética del receptor de orexina tipo 2 (documento no de patente 2), y el papel de la orexina en el control del sueño y la vigilia también se ha atraído.
A partir de los estudios que utilizan un ratón transgénico que tiene neuronas de orexina desnaturalizadas y un ratón transgénico doble obtenido al cruzar este ratón con un ratón transgénico que sobreexpresa orexina, se aclaró que los síntomas similares a la narcolepsia que aparecen por degeneración de las neuronas de orexina desaparecen debido a la expresión sostenida de orexina. Del mismo modo, cuando se administró péptido de orexina por vía intraventricular a un ratón transgénico que tenía una neurona de orexina desnaturalizada, también se observó una mejora de los síntomas similares a la narcolepsia (documento no de patente 3). Los estudios de ratones con inactivación del receptor de orexina tipo 2 han sugerido que el receptor de orexina tipo 2 es importante para mantener la excitación (documento no de patente 4, documento no de patente 5). Dichos antecedentes sugieren que los agonistas del receptor de orexina tipo 2 se convierten en fármacos terapéuticos para la narcolepsia o fármacos terapéuticos para otros trastornos del sueño que muestran somnolencia excesiva (documento no de patente 6).
Además, se sugiere que un agonista peptídico que actúa selectivamente sobre el receptor de orexina tipo 2 mejora la obesidad debido a la alta carga de grasa en la dieta en ratones (documento no de patente 7).
Además, se sugiere que la administración intraventricular de péptido de orexina acorta el tiempo de anestesia sistémica de la rata (documento no de patente 8).
Además, se sugiere que los pacientes con síndrome de apnea del sueño muestren niveles bajos de orexina A en plasma (documento no de patente 9).
Además, se sugiere que la administración intraventricular del péptido orexina mejora la retención de memoria del ratón modelo acelerado por senescencia (SAMP8) con disfunción cognitiva (documento no de patente 10).
Además, se sugiere que el agonista del receptor de orexina tipo 2 sea un fármaco para la insuficiencia cardíaca (documento de patente 1 , documento no de patente 11 ).
Además, se sugiere que la somnolencia diurna de los pacientes con enfermedad de Parkinson es provocada por la deposición nerviosa de la orexina (documento no de patente 12 ).
Además, se sugiere que la orexina regula la formación ósea y la pérdida ósea, y el agonista del receptor de orexina tipo 2 será un fármaco para enfermedades relacionadas con la pérdida ósea como la osteoporosis, artritis reumatoide y similares (documento de patente 2).
Además, se sugiere que el agonista del receptor de orexina es útil para la profilaxis o el tratamiento de la sepsis, sepsis grave y choque séptico, ya que la mortalidad mejoró considerablemente por la mera administración continua de orexina desde la periferia en ratones modelo de choque séptico (documento de patente 3).
Por lo tanto, se espera que un compuesto que tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 sea útil como un nuevo fármaco para la narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, alteración de la conciencia tal como coma y similares, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a la narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Kleine Levin), Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con pérdida ósea, sepsis y similares, además, antagonista anestésico, un fármaco profiláctico o terapéutico para efectos secundarios y complicaciones debido a la anestesia.
Algunos de estos compuestos han sido registrados (documento de patente 4, documento de patente 5, documento de patente 6 , documento no patente 13).
Por ejemplo, dichos compuestos incluyen un compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000003_0001
Además, por ejemplo, dichos compuestos incluyen un compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000003_0002
Sin embargo, se considera que estos compuestos no son satisfactorios en términos de actividad, farmacocinética o seguridad, y aún se desea el desarrollo de un compuesto que tenga una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2.
[Lista de documentos]
[Documentos de patente]
Documento de patente 1: WO 2015/073707 Al
Documento de patente 2: WO 2015/048091 Al
Documento de patente 3: WO 2015/147240 Al
Documento de patente 4: US 8.258.163 B2
Documento de patente 5: WO 2015/088000 Al
Documento de patente 6 : WO 2014/198880 Al
[Documentos no de patente]
Documento no de patente 1: Cell, Vol.92, 573-585, 1998
Documento no de patente 2: Cell, Vol.98, 365-376, 1999
Documento no de patente 3: Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol.101,4649-4654, 2004
Documento no de patente 4: Cell, Vol.98, 437-451, 1999
Documento no de patente 5: Neuron, Vol.38, 715-730, 2003
Documento no de patente 6: CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013
Documento no de patente 7: Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009
Documento no de patente 8: Neuroscience, Vol.121,855-863, 2003
Documento no de patente 9: Respiration, Vol.71, 575-579, 2004
Documento no de patente 10: Peptides, Vol.23, 1683-1688, 2002
Documento no de patente 11: Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, páginas 2522-2533 Documento no de patente 12: Brain, Vol. 130, 2007, páginas 1586-1595 Documento no de patente 13: Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 58, páginas 7931-7937
Compendio de la invención
[Problemas a resolver por la invención]
La presente invención pretende proporcionar un compuesto de piperidina sustituida que tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2.
[Medios para resolver los problemas]
Los presentes inventores han descubierto que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o una sal de este (que a veces se denomina compuesto (I) en la presente memoria descriptiva) tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2. Como resultado de estudios adicionales, han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a [
1] un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000004_0001
R1 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre
(i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo cicloalquilo C3-10, (v) un grupo alcoxi C1-6, (vi) un grupo arilo C6-14, (vii) un grupo ariloxi C6-14, (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xi) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo, (xii) un grupo alquil C1-6 carbonilo,(xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino, (xv) un grupo alquil C1-6-carbonilamino y (xvi) un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil) amino,
(3) un grupo cicloalquil C3-10 carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo C1-6,
(4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(5) un grupo cicloalquiloxi C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(6) un grupo aril C6-14-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(7) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo o un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-cabonilo y un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(10) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6,
(11) un grupo mono- o di-(cicloalquil C3-10)-carbamoilo,
(12) un grupo mono- o di-(aril C6-14)-carbamoilo,
(13) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-10,
(15) un grupo arilsulfonilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(17) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-sulfamoilo o
(18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo;
R2 es
un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio,
(2) un átomo de halógeno,
(3) un grupo hidroxi,
(4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(5) un grupo cicloalquilo C3-10,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10,
(7) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi,
(8) un grupo ariloxi C6-14,
(9) un grupo tri-(alquil C1-6)-sililoxi,
(10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, y
(11) un grupo aril C6-i4-carbonilo; y
R3 es un grupo alquilo C1-6, o un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino, o una sal de este;
[2] el compuesto de [1], que está representado por la fórmula:
Figure imgf000006_0001
[3] el compuesto de [1] o [2], donde R1 es
(1) un átomo de hidrógeno.
(2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi,
(3) un grupo ciclopropanocarbonilo,
(4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo o
(5) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo;
R2 es
(A) un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
(1) un grupo alquilo C1-6 y
(2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo alcoxi C1-6 o
(B) un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos pirimidinilo; y
R3 es un grupo alquilo C1-6o un grupo di-alquil C1-6 amino, o una sal de este;
[4] el compuesto de [1] o [2], donde R1 es
(1) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi,
(2) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo o
(3) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo;
R2 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
(1) un grupo alquilo C1-6 y
(2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y
R3 es un grupo alquilo C1-6, o una sal de este;
[5] el compuesto según [1], que es (2R, 3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de metilo o una sal de este;
[6] el compuesto según [1], que es N-((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6- trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida o una sal de este;
[7] el compuesto según [1], que es (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1 -carboxamida o una sal de este;
[8] un fármaco que comprende el compuesto de [1 ] o una sal del mismo;
[9] el compuesto de [1] o una sal de este para su uso en la profilaxis o tratamiento de la narcolepsia.
[Efecto de la invención]
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos en el Ejemplo 5A.
(Descripción detallada de la invención)
La definición de cada sustituyente utilizado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique lo contrario, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «átomo de halógeno» incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo alquilo C1-6» incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenilo C2-6» incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo cicloalquilo C3-10» incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo arilo C6-14» incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo alcoxi C1-6» incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo cicloalquiloxi C3-10» incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo alquil carbonilo C1-6» incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo alcoxi C1-6-cabonilo» incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo aril C6-14-carbonilo» incluyen benzoilo, 1 -naftoilo y 2-naftoilo. En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo» incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo y N-etil-N-metilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo alquilsulfonilo C1-6» incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, secbutilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo arilsulfonilo C6-14» incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2 -naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del «grupo cicloalquilo C3-6» incluyen el «grupo cicloalquilo C3-10» mencionado anteriormente, donde el número de carbono es de 3 a 6.
En la presente especificación, los ejemplos del «grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino» incluyen un grupo amino monoo disustituido con el «grupo alquilo C1-6» mencionado anteriormente. Cuando es un grupo dialquilamino C1-6, dos grupos alquilo C1-6 pueden ser iguales o distintos (p. ej., N-etil-N-metilamino).
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se describe en detalle a continuación.
R1 es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2 ) un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, neopentilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre (i) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (p. ej., ciclopropilo), (v) un grupo alcoxi C1-6 ( p. ej., metoxi), (vi) un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (vii) un grupo ariloxi C6-14 (p. ej., fenoxi), (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. Ej., metilcarbonilo), (xi) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo), (xii) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), (xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-amino (p. ej., dimetilamino), (xv) un grupo (alquil C1-6)-carbonilamino (p. ej., acetilamino) y (xvi) un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil) amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino), (3) un grupo cicloalquil C3-10 carbonilo (preferiblemente C3-6) (p. ej., ciclopropanocarbonilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (5) un grupo cicloalquiloxi C3-10-carbonilo (p. ej., ciclopropiloxicarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (6) un grupo aril C6-14-carbonilo (p. ej. , fenilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro) y un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (7) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo), (8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo ), (9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo 0 un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6 carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo) y un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (10) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilo carbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), (11) un grupo mono- o di-(cicloalquil C3-1ü)-carbamoilo(p. ej., ciclopropilcarbamoílo), (12) un grupo mono- o di-(aril C6-14)-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoílo), (13) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-10 (p. ej., ciclopropilsulfonilo), (15) un grupo arilsulfonilo C6-14 (p. ej., fenilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de cloro), (16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (17) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-sulfamoilo (p. ej., dimetilsulfamoílo) o (18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo (p. ej., metilcarbonilcarbonilo).
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente un grupo alquil C1-6 carbonilo, un grupo alcoxi C1-6 carbonilo, un grupo cicloalquil C3-10)-carbonilo o un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización más de la presente invención, R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, (3) un grupo ciclopropanocarbonilo, (4) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo o (5) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo.
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente (1) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, (2) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo o (3) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo.
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente un grupo alcoxi C1-6-cabonilo (preferiblemente metoxicarbonilo).
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi.
En otra realización de la presente invención, R1 es preferiblemente un grupo alquilcarbamoílo mono- o di- C1-6. R2 es un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14, (5) un grupo cicloalquilo C3-10, (6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10, (7) un grupo arilo C6-144 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi, (8) un grupo ariloxi C6 -14, (9) un grupo tri-alquilsililoxi C1-6, (10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 y un grupo calcoxi, y (11) un grupo aril C6-i4-carbonilo.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo fenilo, (5) un grupo ciclohexilo, (6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo, (7) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi, (8) un grupo fenoxi, (9) un grupo trialquilsililoxi C1-6, (10 ) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, y (11 ) un grupo benzoilo.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente (A) un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1 ) un grupo alquilo C1-6 y (2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo alcoxi C1-6 o (B) un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos pirimidinilo.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1 ) un grupo alquilo C1-6 y (2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
En otra realización de la presente invención, R2 es preferiblemente un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6.
R3 es un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo) o un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino (p. ej., etilamino, dimetilamino), más preferiblemente, un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), o un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino (p. ej., dimetilamino).
En otra realización de la presente invención, R3 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 o un grupo dialquilamino C1-6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 (preferiblemente metilo).
En una realización preferida de la presente invención, el compuesto (I) está representado por la fórmula:
Figure imgf000009_0001
donde R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
Como una realización preferible del compuesto (I), se pueden mencionar los compuestos siguientes.
[Compuesto 1-2]
Compuesto (I) donde R1 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. ej., metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, neopentilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre (i) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (p. ej., ciclopropilo), (v) un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), (vi) un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (vii) un grupo ariloxi C6-14 (p. ej., fenoxi), (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), (xi) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo (p. ej., metoxicarbonilo), (xii) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (p. ej., metilcarboniloxi), (xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-amino (p. ej., dimetilamino), (xv) un grupo (alquil C1-6)-carbonilamino (p. ej., acetilamino) y (xvi) un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil) amino (p. ej., N-acetil-N-metilamino), (3) un grupo cicloalquil C3-10 carbonilo (preferiblemente C3-6) (p. ej., ciclopropanocarbonilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo (p. ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (5) un grupo cicloalquiloxi C3-10-carbonilo (p. ej., ciclopropiloxicarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (6) un grupo aril C6-14-carbonilo (p. ej. , fenilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro) y un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (7) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo), (8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo o un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo (p. ej., metilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6 carbonilo (p. ej., terc-butoxicarbonilo) y un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (10) un grupo monoo di-(alquil C1-6)-carbamoílo (p. ej., metilcarbamoílo, etilo carbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi), (11) un grupo mono- o di-(cicloalquil C3-1ü)-carbamoilo(p. ej., ciclopropilcarbamoílo), (12) un grupo mono- o di-(aril C6-u)-carbamoilo (p. ej., fenilcarbamoílo), (13) un grupo alquilsulfonilo C1-6 (p. ej., metilsulfonilo), (14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-10 (p. ej., ciclopropilsulfonilo), (15) un grupo arilsulfonilo C6-14 (p. ej., fenilsulfonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de cloro), (16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo), (17) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-sulfamoilo (p. ej., dimetilsulfamoílo) o (18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo (p. ej., metilcarbonilcarbonilo);
R2 es un grupo cicloalquilo C3-6 (p. ej., ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) o un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio, (2) un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo, isopropilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo), (5) un grupo cicloalquilo C3-10 (p. ej., ciclohexilo), (6) un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10 (p. ej., ciclopropilo), (7) un grupo arilo C6-14 (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo, etilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor) y un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (p. ej., átomo de flúor), (8) un grupo ariloxi C6-14 (p. ej., fenoxi), (9) un grupo tri(alquil C1-6) sililo (p. ej., terc-butil(dimetil)sililo) y (10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno (p. ej., átomo de flúor, átomo de cloro), un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo) y un grupo alcoxi C1-6 (p. ej., metoxi); y R3 es un grupo alquilo C1-6 (p. ej., metilo) o un grupo mono o di-alquil C1-6 amino (p. ej., dimetilamino).
[Compuesto I-7]
Compuesto (I), donde R1 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo ciclopropilo, (v) un grupo alcoxi C1-6, (vi) un grupo fenilo, (vii) un grupo fenoxi, (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xi) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo, (xii) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino, (xv) un grupo alquil carbonilo C1-6 y (xvi) un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil)amino,
(3) un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo, un grupo ciclopentanocarbonilo o un grupo ciclohexanocarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo Ci-6, (4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno y un grupo fenilo,
(5) un grupo ciclopropiloxicarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(6) un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo fenilo,
(7) un grupo feniloxicarbonilo,
(8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo o un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-cabonilo y un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(10) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6,
(11) un grupo ciclopropilcarbamoilo,
(12) un grupo fenilcarbamoilo,
(13) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(14) un grupo ciclopropilsulfonilo,
(15) un grupo fenilsulfonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (17) un grupo dimetilsulfamoilo o
(18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo;
R2 es un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre (1) deuterio,
(2) un átomo de halógeno,
(3) un grupo hidroxi,
(4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo fenilo,
(5) un grupo ciclohexilo,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo,
(7) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi,
(8) un grupo fenoxi,
(9) un grupo tri-(alquil C1-6)-sililoxi,
(10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, y
(11) un grupo benzoilo; y
R3 es un grupo alquilo Ci-6 o un grupo mono o di-alquil Ci-6 amino.
[Compuesto I-8]
Compuesto (I), que es el compuesto de [3] mencionado anteriormente.
[Compuesto I-9]
Compuesto (I), que es el compuesto de [4] mencionado anteriormente.
[Compuesto I-10]
Compuesto (I), donde R1 es un grupo alcoxi C1-6-cabonilo;
R2 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; y
R3 es un grupo alquilo C1-6.
[Compuesto I-11]
Compuesto (I), donde R1 es un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;
R2 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y
R3 es un grupo alquilo C1-6.
[Compuesto I-12]
Compuesto (I), donde R1 es un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo;
R2 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6; y
R3 es un grupo alquilo C1-6.
Los ejemplos específicos del compuesto (I) incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 - 372 que se mencionan a continuación, de los cuales se prefieren (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxamida (Ejemplo 2),
N-((2R,3S)-1 -acetil-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 4), (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 5),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 8), (2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 11),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 14), N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 16), N-((2R,3S)-1 -acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 19), (2R,3S)-2-((((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxilato de metilo (Ejemplo 20),
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 22), N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 24), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-1-glicoloilpiperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 25), N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 28), (2R,3S)-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il) oxi) metil) piperidin-1-carboxilato de isopropilo (Ejemplo 29),
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2-((((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxamida (Ejemplo 30), N-((2R,3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 31), (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi) metil)piperidin-1 -carboxilato de metilo (Ejemplo 32),
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 7), N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 13),
N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 15), y
N-((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (Ejemplo 340).
Como una sal de un compuesto representado por la fórmula (I), es preferible una sal farmacológicamente aceptable, y los ejemplos de dicha sal incluyen una sal con base inorgánica, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido.
Los ejemplos preferibles de la sal con base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de aluminio, sal de amonio.
Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina [tris(hidroximetil)metilamina], terc-butilamina, ciclohexilamina, bencilamina, diciclohexilamina, N,N-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico.
Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina.
Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico.
El compuesto (I) se puede utilizar como profármaco. Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico bajo la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención con oxidación, reducción, hidrólisis según una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) de la presente invención mediante hidrólisis debida a ácido gástrico.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (p. ej., un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloximetilación y terc-butilación); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (p. ej., un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación); un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación o amidación (p. ej., un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación con etilo, esterificación con fenilo, esterificación con carboximetilo, esterificación con dimetilaminometilo, esterificación con pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo y metilamidación). Cualquiera de estos compuestos se puede producir a partir del compuesto (I) mediante un procedimiento conocido en sí mismo.
Un profármaco para el compuesto (I) también puede ser uno que se convierte en el compuesto (I) bajo una condición fisiológica, tal como los descritos en IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, un profármaco puede formar una sal y, como tal, se pueden mencionar las que se ejemplifican como una sal del compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
El compuesto (I) se puede etiquetar con un isótopo (p. ej., 3H,13C, 14C, 18F, 35S, 125I).
El compuesto (I) etiquetado con o sustituido con un isótopo se puede usar, por ejemplo, como un trazador utilizado para la tomografía por emisión de positrones (PET) (trazador PET), y es útil en el campo del diagnóstico médico.
Además, el compuesto (I) puede ser un hidrato o un no hidrato, o un no solvato (p. ej., anhídrido), o un solvato (p. ej., hidrato).
El compuesto (I) también comprende una forma de conversión de deuterio donde 1H se convierte en 2H(D).
Además, el compuesto (I) puede ser una sal de cocristal o cocristal farmacéuticamente aceptable. La sal de cocristal o cocristal significa una sustancia cristalina constituida por dos o más sólidos especiales a temperatura ambiente, cada uno con propiedades físicas distintas (p. ej., estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad). El cocristal o la sal de cocristal se pueden producir mediante un procedimiento de cocristalización conocido en sí mismo.
El compuesto (I) (en lo sucesivo, a veces abreviado simplemente como el compuesto de la presente invención) o un profármaco de este tiene una toxicidad baja y puede utilizarse tal como es o en forma de una composición farmacéutica (también denominada fármaco) mediante mezcla con un portador farmacológicamente aceptable para mamíferos (p. ej., humano, ratón, rata, conejo, perro, gato, vaca, caballo, cerdo, mono) como un agente para la profilaxis o el tratamiento de distintas enfermedades mencionadas a continuación.
Como portadores farmacológicamente aceptables, se pueden usar varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas utilizadas convencionalmente como materiales de preparación. Estos se incorporan como excipiente, lubricante, aglutinante y desintegrante para preparaciones sólidas; o disolvente, agente solubilizante, agente de suspensión, agente de isotonicidad, amortiguador y agente calmante para preparaciones líquidas; y se pueden agregar aditivos de preparación tales como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante según sea necesario.
Los ejemplos preferibles del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidón, almidón gelatinizado, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa de sodio, goma arábiga, pululano, ácido silícico anhidro ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato de alúmina de magnesio.
Ejemplos preferibles del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal.
Los ejemplos preferibles del aglutinante incluyen almidón gelatinizado, sacarosa, gelatina, goma arábiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos preferibles del desintegrante incluyen lactosa, sacarosa, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, ácido silícico anhidro ligero e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen agua para inyección, salmuera fisiológica, solución de Ringer, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y aceite de semilla de algodón.
Los ejemplos preferidos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos preferibles del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, laurilaminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerol; polímeros hidrofílicos tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polisorbatos; y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Ejemplos preferibles del agente de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos preferibles del amortiguador incluyen amortiguadores de fosfato, acetato, carbonato, citrato.
Ejemplos preferibles del agente calmante incluyen alcohol bencílico.
Los ejemplos preferibles del conservante incluyen ésteres de p-oxibenzoato, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetilo, ácido deshidroacético y ácido sórbico.
Los ejemplos preferibles del antioxidante incluyen sales de sulfito y sales de ascorbato.
Los ejemplos preferibles del colorante incluyen colorantes de alquitrán de alimentos acuosos (p. ej., colorantes de alimentos tales como los colorantes de alimentos rojo n.° 2 y 3, colorantes de alimentos amarillo n.° 4 y 5, colorantes de alimentos azul n.° 1 y 2), colorantes de lago insolubles en agua (p. ej., sal de aluminio del colorante de alquitrán de alimentos acuoso mencionado anteriormente), colorantes naturales (p. ej., 0-caroteno, clorofila, óxido de hierro rojo).
Ejemplos preferibles del agente edulcorante incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartamo y estevia.
Los ejemplos de la forma de dosificación de la composición farmacéutica mencionada anteriormente incluyen preparaciones orales tales como comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales, comprimidos de desintegración oral), cápsulas (que incluyen cápsulas blandas, microcápsulas), gránulos, polvo, troche, jarabe, emulsión, suspensión, películas (p. ej., películas desintegrables por vía oral); y agentes parenterales tales como inyección (p. ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión por goteo), preparación externa (p. ej., preparación dérmica, ungüento), supositorio (p. ej., supositorio rectal, supositorio vaginal), sedimento, preparación nasal, preparación pulmonar (inhalante), gotas oftálmicas, que pueden administrarse respectivamente de forma segura por vía oral o parenteral (p. ej., administración tópica, rectal, intravenosa).
Estas preparaciones pueden ser una preparación de control de liberación (p. ej., microcápsula de liberación sostenida) tal como una preparación de liberación inmediata, una preparación de liberación sostenida.
La composición farmacéutica se puede producir según un procedimiento utilizado convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el procedimiento descrito en la Farmacopea Japonesa.
Si bien el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica de la presente invención varía según la forma de dosificación, una dosis del compuesto de la presente invención, está comprendida, por ejemplo, entre alrededor de un 0,1 y un 100 % en peso.
Cuando se produce una preparación oral, se puede aplicar recubrimiento cuando sea necesario para el enmascaramiento del sabor, la solubilidad entérica o la sostenibilidad.
Los ejemplos de la base de recubrimiento utilizada para el recubrimiento incluyen la base de recubrimiento de azúcar, la base de recubrimiento de película hidrosoluble, la base de recubrimiento de película entérica y la base de recubrimiento de película de liberación sostenida.
Como base de recubrimiento de azúcar, se utiliza sacarosa, y uno o más tipos seleccionados de entre talco, carbonato de calcio precipitado, gelatina, goma arábiga, pululano y cera de carnauba se pueden usar además en combinación.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película hidrosoluble incluyen polímeros de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa; polímeros sintéticos tales como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero de aminoalquilmetacrilato E [Eudragit E (nombre comercial)], polivinilpirrolidona; y polisacáridos tales como pululano.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película entérica incluyen polímeros de celulosa tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D-55 (nombre comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nombre comercial)]; y sustancias de origen natural tales como goma laca.
Los ejemplos de la base de recubrimiento de película de liberación sostenida incluyen polímeros de celulosa tales como etilcelulosa; y polímeros de ácido acrílico tales como copolímero de aminoalquilmetacrilato RS [Eudragit RS (nombre comercial)], suspensión de copolímero de etil acrilato-metilmetacrilato [Eudragit NE (nombre comercial)].
Se pueden usar dos o más tipos de las bases de recubrimiento mencionadas con anterioridad en una mezcla en una proporción adecuada. Además, por ejemplo, también se pueden usar agentes de protección ligera tales como óxido de titanio u óxido férrico rojo durante el recubrimiento.
Dado que el compuesto de la presente invención muestra baja toxicidad (p. ej., toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad) y menos efectos secundarios, se puede utilizar como un agente profiláctico o terapéutico, o agente de diagnóstico para distintas enfermedades en mamíferos (p. ej., humano, vaca, caballo, perro, gato, mono, ratón, rata).
Se ha considerado que los receptores de orexina tipo 2 están involucrados en un amplio intervalo de funciones biológicas. Esto sugiere que este receptor cumple una función en distintos procedimientos de enfermedades en humanos u otras especies. El compuesto de la presente invención es útil para tratar, prevenir o mejorar el riesgo de uno o más de los siguientes síntomas o enfermedades de distintas enfermedades neurológicas y psiquiátricas asociadas con uno o más receptores de orexina tipo 2. Es decir, narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., síndrome de Kleine Levin, depresión mayor con hipersomnia, demencia del cuerpo de Lewy, enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Mobius, síndrome de hipoventilación, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, contusión cerebral, infarto cerebral, tumor cerebral, distrofia muscular, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, síndrome de Guillain-Barré, encefalitis de Rasmussen, encefalitis de Wernicke, encefalitis límbica, encefalopatía de Hashimoto), coma, pérdida de conciencia, obesidad (p. ej., mastocitosis maligna, obesidad exógena, obesidad hiperinsulínica, obesidad hiperplasmática, adiposidad hipopisal, obesidad hipoplasmática, obesidad hipotiroidea, obesidad hipotalámica, obesidad sintomática, obesidad infantil, obesidad de la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal, mastocitosis sistémica, obesidad simple, obesidad central), síndrome de resistencia a la insulina, Alzheimer, alteración de la conciencia como coma, efectos secundarios y complicaciones debido a la anestesia, alteración del sueño, problema del sueño, insomnio, sueño intermitente, mioclono nocturno, interrupción del sueño REM, jet lag, síndrome de jet lag, trastorno del sueño del trabajador alterno, trastorno del sueño, terror nocturno, depresión, depresión mayor, enfermedad de sonambulismo, enuresis, trastorno del sueño, síndrome del atardecer en Alzheimer, enfermedades asociadas con el ritmo circadiano, fibromialgia, alteración que surja de la disminución en la calidad del sueño, comer en exceso, trastorno alimentario obsesivo compulsivo, enfermedad relacionada con la obesidad, hipertensión, diabetes, concentración elevada de insulina en plasma y resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hiperlipemia, cáncer endometrial, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, colelitiasis, cálculos biliares, enfermedad cardíaca, latido cardíaco anormal, arritmia, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca coronaria, trastorno cardiovascular, muerte súbita, enfermedad poliquisticovárica, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Froelich, deficiencia de la hormona de crecimiento, estatura corta mutante normal, Síndrome de Turner, niños que sufren de leucemia linfoblástica aguda, síndrome X, anomalía de la hormona reproductiva, disminución de la fertilidad, infertilidad, disminución de la función gonadal masculina, disfunción sexual y reproductiva, como hirsutismo masculino femenino, defectos fetales asociados con la obesidad de las mujeres embarazadas, trastornos de la motilidad gastrointestinal, como reflujo gastroesofágico relacionado con la obesidad, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), enfermedades respiratorias, como disnea, inflamación, como inflamación sistémica del sistema vascular, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, dolor lumbar, enfermedad de la vesícula biliar, gota, cáncer renal, riesgo de resultados secundarios de obesidad, como disminución del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda, migraña, dolor de cabeza, dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, psicosis, esquizofrenia, enrojecimiento facial, sudores nocturnos, enfermedades del sistema genital/urinario, enfermedades relacionadas con la función o fertilidad sexual, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social, trastorno de ansiedad, trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como cirugía de derivación cardíaca y déficit cerebral postrasplante, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia cerebral, traumatismo de médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión del nervio hipoglucémico, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatía, deterioro cognitivo, espasmo muscular, temblor, epilepsia, trastornos asociados con espasticidad muscular, delirio, trastorno amnésico, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, adicción a las drogas, discinesia, síndrome de fatiga crónica, cansancio, síndrome de Parkinson inducido por fármacos, síndrome de Jill-do La Tourette, corea, mioclono, tic, síndrome de piernas inquietas, distonía, discinesia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno del comportamiento, incontinencia urinaria, síntomas de abstinencia, neuralgia trigéminal, pérdida de audición, tinnitus, daño nervioso, retinopatía, degeneración macular, vómitos cerebrales, edema, dolor, dolor óseo, artralgia, dolor de muelas, cataplejía y traumatismo craneoencefálico (TCE).
En particular, el compuesto de la presente invención es útil como un fármaco o profiláctico para narcolepsia, hipersomnia idiopática, hipersomnia, síndrome de apnea del sueño, síndrome de narcolepsia acompañado de síntomas similares a narcolepsia, síndrome de hipersomnia acompañado de hipersomnia diurna (p. ej., enfermedad de Parkinson, síndrome de Guillain-Barré y síndrome de Kleine Levin), Alzheimer, obesidad, síndrome de resistencia a la insulina, insuficiencia cardíaca, enfermedades relacionadas con pérdida ósea, sepsis, alteración de la conciencia tal como coma, efectos secundarios y complicaciones debido a la anestesia o antagonista anestésico.
Si bien la dosis del compuesto de la presente invención varía según el sujeto de administración, vía de administración, enfermedad diana, síntoma, por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se administra por vía oral o parenteral a un paciente adulto, su dosis es, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dosis, preferiblemente 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por dosis y más preferiblemente 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Esta cantidad se administra deseablemente en una a 3 porciones diarias.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar junto con otros fármacos (en lo sucesivo abreviado como fármaco concomitante).
Al combinar el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se puede lograr un efecto superior, por ejemplo,
(1 ) la dosis se puede reducir en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante,
(2 ) el fármaco que se va a combinar con el compuesto de la presente invención se puede seleccionar según la enfermedad de los pacientes (caso leve, caso grave),
(3) el período de tratamiento se puede establecer más tiempo seleccionando un fármaco concomitante que tiene una acción y mecanismo distintos a los del compuesto de la presente invención,
(4) se puede diseñar un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que tenga una acción y mecanismo distintos a los del compuesto de la presente invención,
(5) se puede proporcionar un efecto sinérgico mediante un uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante.
En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante utilizado en combinación se denominan «agente de combinación de la presente invención»,
Cuando se utiliza el agente de combinación de la presente invención, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está restringido, y el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este, o el fármaco concomitante o una composición farmacéutica de este puede administrarse a un sujeto de administración simultáneamente, o puede administrarse en momentos distintos. La dosificación del fármaco concomitante se puede determinar según la dosis utilizada clínicamente, y se puede seleccionar adecuadamente en función de un sujeto de administración, vía de administración, enfermedad o combinación.
El modo de administración del agente de combinación de la presente invención y el fármaco concomitante no está en particular limitado, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante solo necesitan combinarse en la administración. Los ejemplos de dicho modo de administración incluyen los siguientes:
(1) administración de una única preparación obtenida mediante el procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante la misma vía de administración, (3) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante la misma vía de administración de forma escalonada, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante distintas vías de administración, (5) administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, mediante distintas vías de administración de manera escalonada (p. ej., administración en el orden del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, o en el orden inverso).
La dosis del fármaco concomitante se puede determinar adecuadamente en función de la dosis empleada en situaciones clínicas. La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se puede determinar adecuadamente en función del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad diana, síntoma, combinación.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención difiere en función de la forma de una preparación, y en general es de alrededor de 0,01 a alrededor del 100 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor del 50 % en peso, además preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor del 20 % en peso, en base a la preparación completa.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención difiere en función de la forma de una preparación, y en general es de alrededor de 0,01 a alrededor del 100 % en peso, preferiblemente de alrededor de 0,1 a alrededor del 50 % en peso, además preferiblemente de alrededor de 0,5 a alrededor del 20 % en peso, en base a la preparación completa.
El contenido de aditivos tales como un vehículo en el agente de combinación de la presente invención difiere en función de la forma de una preparación, y en general se encuentra entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 99,99 % en peso, preferiblemente entre aproximadamente un 10 y aproximadamente un 90 % en peso, en base a la preparación.
Pueden emplearse contenidos similares incluso cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se formulan por separado en preparaciones.
Los ejemplos del fármaco concomitante incluyen, pero no se limitan a, los siguientes. Un fármaco para la narcolepsia (p. ej., metilfenidato, anfetamina, pemolina, fenelzina, protriptilina, oxibato de sodio, modafinilo, cafeína), fármaco contra la obesidad (anfetamina, benzfetamina, bromocriptina, bupropión, dietilpropión, exenatida, fenfluramina, liotironina, liraglutida, mazindol, metanfetamina, octreotida, orlistat, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, Qnexa (marca registrada), fenilpropanolamina, pramlintida, propilhexedrina, leptina recombinante, sibutramina, topiramato, zimelidina, zonisamida, lorcaserina, metformina), inhibidor de la acetilcolina esterasa (p. ej., donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, idebenona, tacrina), agente antidemencia (p. ej., memantina), inhibidor de la producción, secreción, acumulación, agregación y/o depósito de la proteína p amiloide, inhibidor de la p secretasa (p. ej., 6-(4-bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(4-bifenilil)metoxi-2-(N,N-dimetilamino)metiltetralina, 6-(4-bifenilo)lil)metoxi-2-(N,N-dipropilamino)metiltetralina, 2-(N,N-dimetilamino)metil-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(4bifenilil)metoxi-2-[2-(N,N-dietilamino)etil]tetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metilbifenil-4-il)metoxitetralina, 2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-6-(4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6-(2',4'- dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, 6-(3',4'-dimetoxibifenil-4-il)metoxi-2-[2-(N,N-dimetilamino)etil]tetralina, una de sus formas ópticamente activas, una de sus sales y uno de sus hidratos, OM99-2 (W001/00663)), e inhibidor de la secretasa, inhibidor de agregación de proteína p amiloide (p. ej., PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Publicación Nacional de Solicitud de Patente Internacional n.° 11-514333), PPI-558 (Publicación Nacional de Solicitud de Patente Internacional n.° 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacuna de p amiloide, enzima degradante de amiloide p, potenciador de la función cerebral (p. ej., aniracetam, nicergolina), fármaco para la enfermedad de Parkinson (p. ej., agonista del receptor de dopamina [p. ej., L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, cabergolina, amantadina], inhibidor de la enzima monoaminooxidasa [MAO] [p. ej., deprenil, selegilina, remacemida, riluzol], agente anticolinérgico [p. ej., trihexifenidilo, biperideno], inhibidor de la COMt [p. ej., entacapona]), fármaco para la esclerosis lateral amiotrófica (p. ej., riluzol, factor neurotrófico), fármaco para el comportamiento anormal que acompaña al progreso de la demencia, deambulación (p. ej., sedantes, ansiolíticos), inhibidor de la apoptosis (p. ej., CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotor regenerador de la diferenciación neuronal (p. ej., leteprinim, xaliproden; SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 5,6-dimetoxi-2-[3-(4-isopropilfenilo)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina, 6-[3-(4-isopropilfenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il]-6,7-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]isoindol y una forma ópticamente activa, sal o hidrato del mismo), agentes antiinflamatorios no esteroideos (meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina), fármaco esteroide (dexametasona, hexestrol, acetato de cortisona), fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), fármaco anticitocina (p. ej, inhibidor de TNF, inhibidor de MAP quinasa), agente terapéutico para la incontinencia, micción frecuente (p. ej., clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina), inhibidor de la fosfodiesterasa (p. ej., sildenafil (citrato)), agonista de la dopamina (p. ej., apomorfina), fármacos antiarrítmicos (p. ej., mexiletina), hormona sexual o un derivado de la misma (p. ej., progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agente terapéutico para la osteoporosis (p. ej., alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, alendronato sódico hidrato, incadronato disódico), hormona paratiroidea (PTH), antagonistas de los receptores de calcio, fármaco para el insomnio (p. ej., fármaco con benzodiacepinas, fármaco sin benzodiazepinas, agonista de melatonina, antagonistas de los receptores de orexina), fármaco para la esquizofrenia (p. ej., agentes antipsicóticos típicos como haloperidol; agentes antipsicóticos atípicos como clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol; fármaco que actúa sobre el receptor de glutamato metabotrópico o el receptor de glutamato de tipo conjugado con canal iónico; inhibidor de la fosfodiesterasa), fármaco benzodiacepínico (clordiazepóxido, diazepam, clorazepato potásico, lorazepam, clonazepam, alprazolam), inhibidor de los canales de calcio tipo L (pregabalina), antidepresivo tricíclico o tetracíclico (clorhidrato de imipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de clomipramina), inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (maleato de fluvoxamina, clorhidrato de fluoxetina, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de sertralina, clorhidrato de paroxetina, oxalato de escitalopram), inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de desvenlafaxina), inhibidor de la recaptación de noradrenalina (mesilato de reboxetina), mirtazapina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de nefazodona, clorhidrato de bupropión, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A, (clorhidrato de buspirona, citrato de tandospirona, clorhidrato de osemozotán), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, antagonista de 5 -HT3 (ciamemazina), inhibidor p no selectivo cardíaco (clorhidrato de propranolol, clorhidrato de oxprenolol), antagonista de histamina H1 (clorhidrato de hidroxizina), antagonista de CRF, otro ansiolítico (meprobamato), antagonista de taquiquinina (MK-869, saredutant), fármaco que actúa sobre el receptor metabotrópico de glutamato, antagonista de CCK, antagonista de la adrenalina p3 (clorhidrato de amibegron), inhibidor de GAT-1 (clorhidrato de tiagabina), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica II, agonista de la fracción de glicina de NMDA, antagonista de NMDA (memantina), agonista del receptor de benzodiazepina periférico, antagonista de la vasopresina, antagonista de vasopresina V1b, antagonista de vasopresina V1 a, inhibidor de la fosfodiesterasa, antagonista opioide, uridina, agonista del receptor del ácido nicotínico, hormona tiroidea (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de la MAO (sulfato de fenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida), inhibidor de la COMT (entacapona), fármaco para el trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato), antagonista cannabinoide CB1 (rimonabant), inhibidor de FAAH, inhibidor del canal de sodio, fármaco contra el TDAH (clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de metanfetamina), fármaco para el alcoholismo, fármaco para el autismo, fármaco para el síndrome de fatiga crónica, fármaco para el espasmo, fármaco para el síndrome de fibromialgia, fármaco para el dolor de cabeza, fármaco para dejar de fumar, fármaco para la miastenia grave, fármaco para el infarto cerebral, fármaco para la manía, fármaco para la hipersomnia, fármaco para el dolor, fármaco para la distimia, fármaco para la ataxia autonómica, fármaco para la disfunción sexual masculina y femenina, fármaco para la migraña, fármaco para el jugador patológico, fármaco para síndrome de piernas inquietas, fármaco para la adicción a sustancias, fármaco para el síndrome relacionado con el alcohol, fármaco para el síndrome del intestino irritable, fármaco para la ELA (riluzol, factor neurotrófico), fármaco para la anomalía de los lípidos, como el fármaco para reducir el colesterol (serie de estatinas [pravastatina sódica, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina], fibrato [clofibrato], inhibidor de la escualeno sintetasa), fármaco para el comportamiento anormal o supresor de la dromomanía debida a la demencia (sedantes, ansiolíticos), fármaco contra la obesidad, fármaco para la diabetes, agente terapéutico para las complicaciones diabéticas, fármaco para la hipertensión, fármaco para la hipotensión, diurético, agente quimioterapéutico, agente inmunoterapéutico, agente antitrombótico, agente anticancerígeno.
Se pueden usar dos o más tipos del fármaco concomitante mencionado anteriormente en una mezcla en una proporción apropiada.
Cuando el compuesto de la presente invención se aplica a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, también puede usarse junto con productos biológicos (p. ej., fármaco de anticuerpo, ácido nucleico o derivado de ácido nucleico, fármaco aptámero, preparación de vacuna), o puede combinarse con un procedimiento de terapia génica y aplicado como terapia combinada, o también puede usarse junto con un tratamiento en el campo psiquiátrico sin usar fármacos.
Ejemplos de preparación de vacuna y anticuerpo incluyen preparación de vacuna contra angiotensina II, preparación de vacuna contra CETP, anticuerpo de CETP, anticuerpo contra TNFa y otras citoquinas, preparación de vacuna amiloide p, vacuna para diabetes tipo 1 (p. ej., DIAPEP-277 de Peptor), preparación de anticuerpos anti-VIH y vacunas contra el VIH, así como anticuerpos o preparaciones de vacunas contra citocinas, enzimas de tipo renina-angiotensina y sus productos, anticuerpos o preparaciones de vacunas contra enzimas o proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos en sangre, anticuerpos o vacunas relacionadas con enzimas y proteínas implicados en la coagulación de la sangre o el sistema de fibrinólisis, anticuerpos o preparaciones de vacunas contra proteínas implicadas en el metabolismo del azúcar y la resistencia a la insulina. Además, se puede utilizar junto con biológicos relacionados con factores de crecimiento como GH, IGF.
Los ejemplos del procedimiento de terapia génica incluyen un procedimiento de tratamiento que usa un gen relacionado con la citocina, enzima de tipo renina-angiotensina y su producto, proteína G, receptor conjugado de proteína G y enzima fosforilante del mismo, un procedimiento de tratamiento que usa un señuelo de ADN tal como un señuelo NFkB, un procedimiento de tratamiento que usa antisentido, un procedimiento de tratamiento que usa un gen relacionado con una enzima o proteína implicada en el metabolismo de los lípidos en sangre (p. ej., un gen relacionado con el metabolismo, la excreción y la absorción de colesterol o triglicéridos o colestero1HDL o fosfolípidos en sangre), un procedimiento de tratamiento usando un gen relacionado con una enzima o proteína involucrada en la terapia de angiogénesis para la obstrucción vascular periférica (p. ej., factores de crecimiento como HGF, VEGF), un procedimiento de tratamiento que usa un gen relacionado con una proteína involucrada en el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina, antisentido contra citoquinas como TNF.
Los ejemplos del procedimiento de tratamiento en el campo psiquiátrico sin el uso de fármaco incluyen terapia electroconvulsiva modificada, terapia de estimulación cerebral profunda, terapia de estimulación magnética transcraneal repetitiva, psicoterapia que incluye terapia cognitivo-conductual.
También se puede utilizar junto con diversos procedimientos de regeneración de órganos tales como regeneración cardíaca, regeneración renal, regeneración pancreática, revascularización, terapia de trasplante celular que utiliza células de médula ósea (célula mononuclear derivada de médula ósea, célula madre mielogénica) u órgano artificial que utiliza ingeniería tisular (p. ej., vaso sanguíneo artificial, lámina de cardiomiocitos).
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral, parenteral (p. ej., inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intraventricular, intracisternal; inyección subcutánea; o implante), y por vía tópica tal como pulverización por inhalación, administración por instilación intratraqueal, nasal, vaginal, rectal, sublingual, subdérmica, transdérmica y ocular, en una forma de dosificación unitaria adecuada que contiene un portador, adyuvante y vehículo no tóxico convencional farmacéuticamente aceptable adecuado para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratón, rata, caballo, vaca, oveja, perro, gato, mono, el compuesto de la presente invención es eficaz para su uso en seres humanos.
Una composición farmacéutica para la administración del compuesto de la presente invención se puede dar convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico. Todos los procedimientos incluyen una etapa de mezcla del ingrediente activo y uno o más portadores que constituyen los componentes auxiliares. En general, la composición farmacéutica se prepara mezclando de manera uniforme y completa el ingrediente activo con portador líquido o portador sólido finamente dividido o ambos, y a continuación moldeando el producto en una forma de dosificación deseable según sea necesario. En una composición farmacéutica, el compuesto activo de interés se incluye en una cantidad suficiente como para producir un efecto deseado sobre el procedimiento o alteración de una enfermedad. Como se emplea en esta memoria, el término «composición» pretende abarcar un producto que comprende cantidades especificadas de ingredientes especificados y todos los productos obtenidos directa o indirectamente de la combinación de las cantidades especificadas de los ingredientes especificados.
Una composición farmacéutica para uso oral se puede preparar según cualquier procedimiento conocido en este campo relacionado con la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dicha composición puede contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste en edulcorante, sabor, colorante y conservante para proporcionar una preparación que tiene alta calidad farmacéutica y buen sabor. Un comprimido contiene un ingrediente activo en mezcla con un excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable adecuado para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, fosfato de sodio; agente de granulación y desintegrante tales como almidón de maíz, ácido algínico; aglutinante tal como almidón, gelatina, acacia; y lubricante tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco. Los comprimidos no pueden estar recubiertos o recubiertos por una técnica conocida para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, por lo que se proporciona una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. También se puede proporcionar una composición para uso oral como una cápsula de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín, o como una cápsula de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, tal como aceite de maní, parafina líquida y aceite de oliva. Una suspensión acuosa contiene un material activo en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa. Se puede formular una suspensión oleosa mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite adecuado. También podrá adoptarse una emulsión de aceite en agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan un ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. La composición farmacéutica del presente compuesto puede tener la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. El compuesto de la invención también se puede administrar en forma de un supositorio para la administración por vía rectal. Para uso tópico, se puede emplear crema, ungüento, gelatina, solución o suspensión que contiene el compuesto de la presente invención. El compuesto de la presente invención también se puede formular para la administración por inhalación. El compuesto de la presente invención también se puede administrar mediante un parche transdérmico según un procedimiento conocido en este campo.
Si bien se consideran varios procedimientos de producción del compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo (denominado en lo sucesivo simplemente compuesto (I)), en el siguiente esquema 1 se muestra un ejemplo representativo del mismo. En la explicación del siguiente procedimiento de producción, un compuesto y un producto de reacción de este para ser los materiales de partida pueden formar una sal que no influya negativamente en la reacción. El compuesto (I) se produce, por ejemplo, mediante el procedimiento que se muestra en el siguiente esquema 1. (Esquema 1)
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donde R5 es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo sustituido con R3, y otros símbolos son como se definió anteriormente.
Como compuesto (II) para ser un material de partida, por ejemplo, se puede utilizar un compuesto comercialmente disponible o un compuesto conocido en sí mismo o un compuesto producido mediante un procedimiento análogo al procedimiento de producción de este (p. ej., Organic Letters 2008, V10(13), 2701-2704)).
La etapa 1 se puede realizar mediante un procedimiento conocido en sí mismo o un procedimiento análogo al mismo. Por ejemplo, se puede utilizar una reacción de alquilación (p. ej., S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Grou Preparations I, 2nd ed., Academic Press, 1983, Chapter 13)).
Para la etapa 2, por ejemplo, se puede usar un procedimiento conocido en sí mismo (p. ej., Journal of Organic Chemistry, 77(16), 6908-6916; 2012).
La etapa 3 muestra la producción del compuesto (V) mediante reacción del compuesto (IV) con cloruro de sulfonilo, cloruro de acilo o isocianato en presencia de una base.
Como base, se utilizan bases orgánicas (p. ej., trietilamina, piridina, dietilisopropilamina, metóxido de sodio, etóxido de sodio), bases inorgánicas (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, sodio metálico). La cantidad de la base a utilizar es en general de 1 a 10 mol, preferiblemente de 1 a 3 mol, por 1 mol de compuesto (IV). Como tipo de base es preferible una base orgánica, y son preferibles la trietilamina, piridina y dietilisopropilamina, en particular la piridina.
Esta reacción se puede realizar ventajosamente en un disolvente. Como disolvente, se utilizan hidrocarburos (p. ej., pentano, hexano, ciclohexano, benceno, tolueno), éteres (p. ej., éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano), amidas (p. ej., N, N-dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico), hidrocarburos halogenados (p. ej., diclorometano, cloroformo), sulfóxidos (p. ej., dimetilsulfóxido), ureas (p. ej., 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina). Cuando la base orgánica mencionada anteriormente es un líquido (p. ej., trietilamina, piridina, dietilisopropilamina), también puede usarse como disolvente. Estos disolventes pueden usarse solos o dos o más tipos de estos pueden mezclarse en una proporción adecuada y usarse. La cantidad del disolvente a utilizar es en general de 1 a 100 ml, preferiblemente de 5 a 20 ml, por 1 g de compuesto (IV). La temperatura de reacción es en general de -20°C hasta el punto de ebullición del disolvente que se utilizará para la reacción, preferiblemente de 0°C a 60°C. Si bien el tiempo de reacción varía en función del tipo y la cantidad de la base a utilizar, es de 10 min a 3 días, preferiblemente de 1 h a 24 h.
La etapa 4 se puede realizar según, por ejemplo, un procedimiento conocido en sí mismo (p. ej., Organic Letters 2011, V13(10), 2564- 2567)).
La etapa 5 se puede realizar según, por ejemplo, un procedimiento conocido en sí mismo (p. ej., WO 2011119541 Al).
La etapa 6 se puede realizar según un procedimiento conocido en sí mismo (p. ej., S.R. Sandler and W. Karo, Organic Functional Group Preparations II, 2nd ed., Academic Press, 1989, Chapter 6)).
En el compuesto así obtenido (VII), un grupo funcional intramolecular también se puede convertir en un grupo funcional objeto mediante una combinación de reacciones químicas conocidas en sí mismas. Los ejemplos de la reacción química incluyen reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alquilación, reacción de acilación, reacción de ureación, reacción de hidrólisis, reacción de aminación, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento arilo, reacción de desprotección.
En el procedimiento de producción mencionado anteriormente, cuando un compuesto de partida tiene un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, se puede introducir un grupo protector en general utilizado en la química de péptidos en estos grupos, y el compuesto objeto se puede obtener retirando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
Los ejemplos del grupo amino-protector incluyen grupo formilo, grupo alquil C1-6-carbonilo, grupo alcoxi C1-6-cabonilo, grupo benzoilo, grupo aralquil C7-14-carbonilo (p. ej., bencilcarbonilo), grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), grupo tritilo, grupo ftaloilo, grupo N,N-dimetilaminometileno, grupo sililo sustituido (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), grupo alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector carboxilo incluyen grupo alquilo C1-6, grupo aralquilo C7-14 (p. ej., bencilo), grupo fenilo, grupo tritilo, grupo sililo sustituido (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, tercbutildietilsililo), grupo alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector hidroxilo incluyen grupo alquilo C1-6, grupo fenilo, grupo tritilo, grupo aralquilo C7-14 (p. ej., bencilo), grupo formilo, grupo alquil C1-6-carbonilo, grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-14-carbonilo (p. ej., bencilcarbonilo), grupo 2 -tetrahidropiranilo, grupo 2 -tetrahidrofuranilo, grupo sililo sustituido (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildietilsililo), grupo alquenilo C2-6 (p. ej., 1-alilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los ejemplos del grupo protector de carbonilo incluyen acetal cíclico (p. ej., 1,3-dioxano), acetal no cíclico (p. ej., di­ alquil C1-6-acetal).
Los ejemplos del grupo mercapto-protector incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo C7-14 (p. ej., bencilo), un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo benzoilo, un grupo aralquil C7-14-carbonilo (p. ej., bencilcarbonilo), un grupo alcoxi C1-6-cabonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (p. ej., feniloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-14-carbonilo (p. ej., benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo alquilamino C1-6-carbonilo (p. ej., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo). Estos grupos pueden sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo nitro.
Los grupos protectores mencionados anteriormente se pueden eliminar mediante una reacción de desprotección conocida en sí misma.
El compuesto (I) obtenido mediante el procedimiento de producción mencionado anteriormente puede aislarse y purificarse mediante un medio conocido, tal como extracción con disolvente, conversión líquida, transferencia de fase, cristalización, recristalización, cromatografía.
Cuando el compuesto (I) contiene isómero óptico, estereoisómero, isómero de regio y rotámero, estos compuestos también se incluyen en el compuesto (I), y cada uno se puede obtener como un solo producto mediante un procedimiento de síntesis o un procedimiento de separación conocido en sí mismo. Por ejemplo, cuando existe un isómero óptico en el compuesto (I), un isómero óptico resuelto a partir del compuesto también está comprendido en el compuesto (I).
Aquí, se puede producir un isómero óptico mediante un procedimiento conocido en sí mismo.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
Un cristal del compuesto (I) (en lo sucesivo, a veces abreviado como el cristal de la presente invención) se puede producir mediante la cristalización del compuesto (I), mediante la aplicación de un procedimiento de cristalización conocido en sí mismo.
El cristal de la presente invención es superior en las propiedades fisicoquímicas (p. ej., punto de fusión, solubilidad, estabilidad) y propiedades biológicas (p. ej., farmacocinética [absorbibilidad, distribución, metabolismo, excreción], expresión de eficacia), y es extremadamente útil como fármaco.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle a continuación haciendo referencia a Ejemplos, Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Formulación. Sin embargo, los ejemplos no limitan la presente invención y la presente invención se puede modificar dentro del alcance de la presente invención.
La «temperatura ambiente» en los siguientes Ejemplos es en general de aproximadamente 10°C a aproximadamente 35°C. La relación para un disolvente mezclado es, a menos que se especifique lo contrario, una relación de mezcla de volumen y % significa % en peso a menos que se especifique lo contrario.
La elución por cromatografía en columna en los Ejemplos se realizó bajo la observación por TLC (cromatografía en capa fina) a menos que se especifique lo contrario. En la observación por TLC se utilizó 60 F254 fabricado por Merck como una placa de TLC, el disolvente utilizado como disolvente de elución en cromatografía en columna se utilizó como un eluyente, y el detector UV se utilizó para la detección. En la cromatografía en columna de gel de sílice, la indicación de NH significa el uso de gel de sílice unido a aminopropilsilano y la indicación de Diol significa el uso de gel de sílice unido a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano. En la HPLC preparativa (cromatografía líquida de alta resolución), la indicación de C18 significa el uso de gel de sílice unido a octadecilo. La relación de disolventes de elución es, a menos que se especifique lo contrario, una relación de mezcla de volumen.
En los siguientes ejemplos, se utilizan las siguientes abreviaturas.
THF: tetrahidrofurano, DMSO: dimetilsulfóxido, DME: 1,2-dimetoxietano, IPE: éter isopropílico, PdCl2(dppf): 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro, NMP: 1-metil-2-pirrolidona, MPa: megapascal, psi: psi, CDCI3: deuterocloroformo, DMSO-dg: deuterodimetilsulfóxido 1H NMR (RMN, del inglés proton nuclear magnetic resonance) se midió mediante RMN con transformada de Fourier. Para el análisis de
1H NMR, se utilizó el software ACD/SpecManager (nombre comercial). Los picos muy leves de protones del grupo hidroxilo, grupo amino no se describen a veces.
Se midió MS (espectro de masa) mediante LC/MS (espectrómetro de masa de cromatógrafo líquido). Como procedimiento de ionización, se utilizó el procedimiento ESI (ionización por electropulverización) o el procedimiento APCI (ionización química por presión atomosférica). Los datos indican los encontrados. Si bien en general se observa un pico de iones moleculares, a veces se observa un fragmento de ión. En el caso de una sal, en general se observa un pico iónico molecular o un pico iónico de fragmento de forma libre. Los picos por difracción de rayos X en polvo en los Ejemplos significan picos medidos a temperatura ambiente usando Ultima IV (Rigaku Corporation, Japón) usando radiación Cu Ka como fuente de radiación. Las condiciones de medición son las siguientes.
Presión eléctrica / Corriente eléctrica: 40 kV/50 mA
Velocidad de escaneo: 6 grados/min
Intervalo de escaneo de 2 Theta: 2-35 grados
La cristalinidad por difracción de rayos X en polvo en los ejemplos se calculó mediante el procedimiento de Hermans.
Ejemplo 1
N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 3-bromo-2-((((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piridina
A una suspensión de hidruro de sodio al 60 % (7,00 g) en THF (80 ml) se añadió cis-4-isopropilciclohexanol (19,91 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadió 3-bromo-2-(bromometil)piridina (17,56 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (17,30 g).
MS, encontrado: 312,2, 314,2.
B) N-(2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de 3-bromo-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piridina (3,0 g), metanosulfonamida (1,097 g), diterc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,408 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,440 g), carbonato de cesio (4,70 g) y THF (40 ml) con calentamiento bajo radiación de microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,310 g).
MS, encontrado: 327,3.
C) N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(2-((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (2,285 g), óxido de platino (0,079 g), metanol (15 ml) y ácido acético (15 ml) durante la noche en una atmósfera de hidrógeno de 0,6 MPa a 50 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,630 g).
1H NMR (300 MHz, CDC1 3) 5 0,78-0,90 (6 H,m), 0,96-14.15 (1H,m), 1,20- 1,48 (8H,m), 1,48-1,77 (9H,m), 1,79-1,90 (2H,m), 1,91-2,03 (1H,m), 2,67(1H,td,J= ll.8 , 2,8Hz), 2,86 (1H,ddd,J= 7,9, 4,5, 1,9Hz), 3,04 (1H,dt,J= ll.4, 2,4 Hz), 3,33 (1 H,dd,J= 9,4, 7,9 Hz), 3,46 (2H,dd,J= 9,4, 4,5 Hz), 3,59 (1H,brs), 5,36 (1H,d,J= 8,3 Hz).
Ejemplo 2
(2R,3S)-N-etil-2-((((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxamida
A una solución de ácido (2S,3S)-2,3-bis((4-metilbenzoil)oxi)succínico (579 mg) en etanol (4 ml) se le añadió una solución de N-(cis-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (498 mg) en etanol (4 ml) a temperatura ambiente, y la solución se dejó en reposo durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar un sólido (270 mg). A una solución del sólido obtenido (100 mg) y trietilamina (0,078 ml) en THF (2 ml) se añadió etilisocianato (14,83 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (54 mg).1
1H NMR (300 MHz, CDC1 3) 5 0,8 6 (6 H, d, J= 6,8 Hz), 1,20-1,25 (1H,m), 1,34-1,53 (5H,m), 1,56-h . 71 (8H,m), 1,71­ 1,81 (1 H,m), 1,89 (2H,d,J= 13,4 Hz), 2,82 (1H,td,J= 12,7, 2,7 Hz), 3,00 (3H,s), 3,25 (2H,qd,J= 7,2, 5,4 Hz), 3,48-3,61 (3H,m), 3,66-3,79 (1 H,m), 3,87 (1 H,dd,J= 9,3, 7,8 Hz), 4,44-4,56 (1 H,m), 4,66 (1 H,t,J= 4,9 Hz), 5,73 (1 H,d,J= 7,7 Hz)
Ejemplo 3.
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 3-bromo-2-((((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piridina
A una solución de cis-4-fenilciclohexanol (50,8 g) en THF (300 ml) se añadió hidruro de sodio al 60 % (17,29 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(bromometil)piridina (72,3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (84,43 g).
MS, encontrado: 346,0, 348,0.
B) N-(2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una mezcla de 3-bromo-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piridina (38 g) en DME (450 ml) se le añadió di-tercbutil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (9,32 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (10,05 g), carbonato de cesio (53,6 g) y metanosulfonamida (12,53 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar un sólido de color naranja pálido, que se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título (17,19 g).
MS, encontrado: 361,2.
C) N-((2R,3S)-2-((((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(2-((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (6,48 g), 5 % de rodio/carbono (7,40 g) y solución de etanol/ácido acético (9:1) (222,22 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 23,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. A una solución del residuo obtenido (6,80 g) en acetato de etilo (48 ml) se añadió una solución de ácido (+)-mandélico (2,82 g) en acetato de etilo (20 ml) a 60°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Se añadió cristal de semilla a la mezcla de reacción a 50°C y la mezcla se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La sal se recogió por filtración y se lavó con un disolvente mixto de acetato de etilo/IPE (2:3). El sólido se recristalizó a partir de un disolvente mixto de acetato de etilo/acetonitrilo (1:1). El cristal obtenido se disolvió en solución acuosa de carbonato de potasio al 10 % de acetato de etilo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,09 g).
1H NMR (300 MHz, CDC1 3) 5 1,47-1,86 (10H,m), 1,92-2,08 (3H,m), 2,53 (1H,tt,J= ll.4, 3,7 Hz), 2,69 (1H,td,J= 11,6, 2,8 Hz), 2,86-2,94 (1H,m), 2,98 (3H,s), 3,02-3,12 (1H,m), 3,32-3,42 (1H,m), 3,51 (1H,dd,J= 9,3, 4,4 Hz), 3,57-3,68 (2H,m), 5,38(1 H,d,J= 7,2 Hz), 7,13-7,37 (5H,m).
Ejemplo 4
N-((2R,3S)-1-acetil-2-((((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida.
Una mezcla de reacción de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (220 mg), piridina (4 ml) y anhídrido acético (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (249 mg). TH NMR (300 MHz, CDC13) 51,48-2,65 (15H,m), 2,94-3,16 (4H,m), 3,43-5,20 (7H,m), 5,31-6,22(1H,m), 7,13-7,36(5H,m).
Ejemplo 5
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo.
A una mezcla de reacción de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) en THF (3 ml) se le agregó cloroformiato de metilo (0,024 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (64 mg). TH NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,48-1,58 (2H,m), 1,59-1,67 (2H,m), 1,68- 1,89 (6H,m), 2,01-2,12 (3H,m), 2,47-2,61 (1H,m), 2,73-2,88 (1H,m), 2,99 (3H,s), 3,53-3,63 (2H,m), 3,64-3,69 (1 H,m), 3,70-3,77 (3H,m), 4,00-4,10 (1 H,m), 4,48-4,73 (1 H,m), 6,00 (1 H,brs), 7,14­ 7,26 (3H,m), 7,27-7,35 (2H,m).
Ejemplo 5A
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo.
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (1,09 g) en THF (25 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (337 mg) y trietilamina (0,622 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante el fin de semana. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol caliente (3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después de que los cristales comenzaron a precipitarse, se añadió agua (3 ml) a la solución y a continuación se agitó durante la noche. Los cristales se recogieron por filtración para dar cristales del compuesto del título (1,023 g). Los patrones de difracción de rayos X en polvo de los cristales obtenidos se generaron utilizando Ultima IV con radiación Cu Ka.
El cristal obtenido mostró un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos en el ángulo de difracción (26) de 8,8°, 11,0°, 13,4°, 15,3°, 17,6°, 19,2°, 20,4° y 23,4°.
Ejemplo 6
Acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
Se enfrió una solución de cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexanol (1,91 g) en THF (40 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,720 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(bromometil)piridina (2,416 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 70 °C durante 3 h. A la mezcla se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,33 g).
MS, encontrado: 382,0, 384,0.
B) N-(2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se calentó una mezcla de 3-bromo-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi) metil)piridina (3,3 g), metanosulfonamida (0,985 g), di-terc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,440 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,395 g), carbonato de cesio (4,22 g) y DME (40 ml) con reflujo a 95 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,20 g).
MS, encontrado: 397,2.
C) Acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(2 -((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (1,95 g), 5 % de rodio/carbono (2,025 g), etanol (45 ml) y ácido acético (5,0 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 h. La mezcla se filtró, se añadió tolueno al filtrado y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con IPE para proporcionar el compuesto del título (1,5045 g).
MS, encontrado: 403,2.
Ejemplo 7
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se disolvió acetato de N-(cis-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (1,15 g) en acetato de etilo y la mezcla se basificó con solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se separaron 295,5 mg del residuo (0,976 g) mediante HPLC (columna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 700/300/1) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (0,143 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,45-1,59 (3H,m), 1,60-1,77 (6H,m), 1,81- 1,89 (1H,m), 1,89-2,04 (2H,m), 2,52 (1H,tt,J= 11,1,4,0 Hz), 2,64-2,76 (1 H,m), 2,90 (1 H,ddd,J= 8,1,4,4, 1,9 Hz), 2,94-3,01 (3H,m), 3,07(1 H,dt,J=ll.5, 2,4 Hz), 3,30­ 3,42 (1 H,m), 3,46-3,55 (1H,m), 3,56-3,67 (2H,m), 3,71-3,79 (1H,m), 5,35 (1H,d,J= 8.0 Hz), 6,61 (1H,tt,J= 8,9, 2,3 Hz), 6,69-6,79 (2H,m).
Ejemplo 8
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (200 mg) y trietilamina (0,138 ml) en THF (5 ml) se le agregó cloruro de acetilo (0,068 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo una atmósfera seca de tubo de cloruro de calcio durante 30 min. A la mezcla se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (218 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 51,52 (1H, brs), 1,58-1,88 (7H,m), 1,97- 2,25 (6H,m), 2,44-2,66 (1H,m), 2,92-3,14 (4H,m), 3,39-3,75 (4,5H,m), 3,84-4,08 (1H,m), 4,38 (0,5H,brs), 5,11 (1H,brs), 5,24-6,18 (1H,m), 6,62 (1H,tt,J= 9,0, 2,3 Hz), 6,76 (2H,d,J= 6,8 Hz).
Ejemplo 9
N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno
A una solución mezclada de ácido (2,5-difluorofenil)borónico (4,11 g), trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ilo (5 g), carbonato de sodio (7,35 g) y cloruro de litio (0,037 g) en DME (60 ml)-agua (15,00 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,002 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. A la mezcla se le añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,582 g).
MS, encontrado: 253,0.
B) 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
A una solución de 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno(800 mg) en etanol (15 ml) se añadió paladio/carbono al 10 % (337 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (754 mg).
MS, encontrado: 255,0.
C) 4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanona
A una solución de 8-(2,5-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (4,15 g) en acetona (30 ml) se añadió ácido clorhídrico a 2 mol/L (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,32 g).
MS, encontrado: 211,0.
D) cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanol
A una solución de 4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanona (3,32 g) en THF (150 ml) se le añadió solución de 1 mol/L de tri-(secbutil)borohidruro de litio en THF (46,0 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. A la mezcla se añadió agua con peróxido de hidrógeno al 30 % por goteo a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió acetona (22 ml), agua (52 ml), agua con peróxido de hidrógeno al 30 % (22 ml) en este orden, y la mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,85 g). TH NMR (300 MHz,CDC1a) 51,31 (1H,d,J=2,3 Hz), 1,64-1,99 (8H,m), 2,75-2,98 (1H,m), 4,07-4,23 (1H,m), 6,74-7,06 (3H,m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
Se enfrió una solución de cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanol (2,85 g) en THF (60 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,074 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(clorometil)piridina (3,60 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 70°C durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (4,33 g).
MS, encontrado: 382,0, 383,9.
F) N-(2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina (4,33 g), metanosulfonamida (1,293 g), di-terc-butil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,962 g) y carbonato de cesio (5,54 g) en DME (65 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1,037 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,95 g).
MS, encontrado: 397,1.
G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de N-(2-((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (3,76 g) en etanol (99 ml) y ácido acético (11,00 ml) se le agregó 5 % de rodio/carbono (3,90 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 11 h. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Después del lavado con IPE-metanol, el residuo se suspendió en solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio y la suspensión se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (2,015 g).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 51,44-1,65 (7H,m), 1,69-1,82 (3H,m), 2,02 (3H,d,J= 13,3 Hz), 2,59-2,75 (1H,m), 2,80-2,94 (2H,m), 2,96-3,00 (3H,m), 3,08 (1 H,dt,J=ll.5, 2,4 Hz), 3,31-3,42 (1H,m), 3,51 (1H,dd,J= 9,3, 4,4 Hz), 3,62 (2H,d,J= 2,7 Hz), 5,37 (1 H,d,J= 6,1 Hz), 6,73-6,87 (1H,m), 6,89-7,02 (2H,m).
Ejemplo 10
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se separó N-(cis-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida mediante HPLC (columna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 700/300/l) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (0,718 g). TH NMR (300 MHz, CDCI3) 5 1,48-1,65 (6 H,m), 1,70-1,83 (4H,m), 1,93- 2,12 (3H,m), 2,70 (1 H,td,J= ll.6 , 2,8 Hz), 2,80-2,95 (2H,m), 2,98 (3H,s), 3,09 (1 H,dt,J=ll.5, 2,2 Hz), 3,30-3,43 (1H,m), 3,48-3,55 (1 H,m), 3,59-3,70 (2H,m), 5,30-5,60 (1H,m), 6,76-6,87 (1H,m) 6,88-7,04 (2H,m).
Ejemplo 11
(2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxilato de metilo
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (300 mg) y trietilamina (0,207 ml) en THF (5 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (0,115 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (329 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,50-1,56 (1H,m), 1,59-1,91 (8H,m), 2,03 (1H,brs), 2,08 (2H,brs), 2,70-2,95 (2H,m), 3,01 (3H,s), 3,53-3,71 (3H,m), 3,73 (3H,s), 3,84-4,08 (2H,m), 4,63 (1 H,brs), 5,96 (1 H,brs), 6,77-6,88 (1 H,m), 6,89-7,06 (2H,m).
Ejemplo 12
N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanol
A una solución de 4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanona (2,71 g) en THF (120 ml) se le añadió solución de 1 mol/L de tri-(secbutil)borohidruro de litio en THF (37,0 ml) a -78 °C. La mezcla se calentó a 0 °C durante 3 h. A la mezcla se añadieron gota a gota acetona, agua y agua con peróxido de hidrógeno al 30 % a 0°C y la mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,69 g).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 51,40 (1H,d,J= 4,5 Hz), 1,56-14.74 (4H,m), 1,84-2,01 (2H,m), 2,25 (2H,d,J= 14,0 Hz), 3,02 (1 H,tt, J=12,6, 3,3 Hz), 4,13 (1H,brs), 6,73-6,92 (2H,m), 7,01-7,20 (1H,m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
Se enfrió una solución de cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexanol (2,69 g) en THF (60 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,014 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio a durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(clorometil)piridina (3,40 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 70°C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,96 g).
MS, encontrado: 382,0, 384,0.
C) N-(2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se calentó una mezcla de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi) metil)piridina (3,96 g) (1,183 g), di-tercbutil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,880 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,949 g), carbonato de cesio (5,06 g) y DME (60 ml) con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,76 g).
MS, encontrado: 397,1.
D) N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(2 -((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (3,76 g), 5 % de rodio/carbono (3,90 g), etanol (99 ml) y ácido acético (11,0 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 9 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con IPE. El sólido obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y a continuación se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,84 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,40-1,80 (8H,m), 1,92-2,22 (5H,m), 2,71 (1H,td,J= ll.7, 2,6 Hz), 2,89-3,13 (6 H,m), 3,35­ 3,44 (1 H,m), 3,45-3,53 (1H,m), 3,63 (2H,brs), 5,40 (1H,brs), 6,69-6,94 (2H,m), 7,01-7,22 (1H,m).
Ejemplo 13
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se separó N-(cis-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida mediante HPLC (1800 mg) (columna: Ch IRa LpAK AD (LF001), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2 -propanol/dietilamina= 800/200/l) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (593,2 mg). 41 NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,51 (4H,dd,J= 9,8, 4,2 Hz), 1,65-1,82 (4H,m), 1,93­ 2,28 (5H,m), 2,71 (1H,td,J= 11,6, 2,8 Hz), 2,85-3,13 (6H,m), 3,31-3,44 (1H,m), 3,44-3,51 (1H,m), 3,63 (2H,brs), 5,40 (1 H,brs), 6,70-6,94 (2H,m), 7,10 (1H,tt,J=8,3, 6,4 Hz).
Ejemplo 14
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-((cis-4-(2,6-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (51,9 mg) en piridina (2,0 ml) se le añadió anhídrido acético (0,036 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio durante 30 min. Se añadió tolueno a la mezcla y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (53,1 mg). TH NMR (300 MHz,CDC1a) 51,56-h , 65 (3H,m), 1,68-2,24 (11 H,m), 2,60-3,35 (5H,m), 3,44-3,81 (4H,m), 3,82-3,95 (1H,m), 4,26-4,66 (1H,m), 4,98-5,47 (1H,m), 5,72 (1H,d, J= 8,3Hz), 6,82 (2H,t,J= 8,5 Hz), 7,11 (1 H,tt,J=8,3, 6,3 Hz).
Ejemplo 15
N-(2 -(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno
A una solución mezclada de ácido (3-fluorofenil)borónico (7,28 g), trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-ilo (10 g), carbonato de sodio (7,35 g) y cloruro de litio (0,147 g) en DME (150 ml)-agua (30,0 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,005 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,13 g).
MS, encontrado: 235,0.
B) 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
A una solución de 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno(2,40 g) en etanol (30 ml) se añadió paladio/carbono al 10 % (1,090 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,900 g).
MS, encontrado: 237,0.
C) 4-(3-fluorofenil)ciclohexanona
A una solución de 8-(3-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (3,96 g) en acetona (30 ml) se añadió ácido clorhídrico a 6 mol/L (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. A la mezcla se le añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,01 g).
MS, encontrado: 193,1.
D) cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol
A 4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (380 mg) en THF (15 ml) se le añadió una solución de 1 mol/L de tri-(secbutil)borohidruro de litio en THF (3,95 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (325 mg). TH NMR (300 MHz, CDC1a) 51,31 (1H, s), 1,60-1,76 (4H,m), 1,77-1,98 (4H,m), 2,45-2,62 (1 H,m), 4,10­ 4,18 (1 H,m), 6,82-6,97 (2H,m), 7,01 (1H,d,J= 7,6 Hz), 7,18-7,26 (1H,m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
Se enfrió una solución de cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexanol (1,0 g) en THF (20 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (0,412 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio a durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(clorometil)piridina (1,382 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 70°C durante 2,5 h. A la mezcla se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,580 g).
MS, encontrado: 363,9, 365,9.
F) N-(2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 3-bromo-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina (1,15 g), metanosulfonamida (0,601 g), di-terc-butil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,134 g) y carbonato de cesio (2,057 g) en DME (20 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,289 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo radiación de microondas a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,100 g).
MS, encontrado: 379.0.
G) N-((2R,3S)-2-((((cis-4-(3- fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de una solución de N-(2-((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (2,82 g) en etanol (40 ml) y ácido acético (2,105 ml) se le agregó 5 % de rodio/carbono (3,07 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separó por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (AF003), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 650/350/1) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (1,040 g).1
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,50-1,76 (10H,m), 1,92-2,07 (3H,m), 2,54 (1H,tt,J= 11,4, 4,0 Hz), 2,69 (1H,td,J= 11,7, 2,7 Hz), 2,90 (1 H,ddd,J= 8,0, 4,3, 2,1 Hz), 2,97 (3H,s), 3,07 (1 H,dt,J=ll.5, 2,4 Hz), 3,29-3,42 (1H,m), 3,49-3,54 (1H,m), 3,49-3,54 (1 H,m), 3,56-3,66 (2H,m), 5,38 (1 H,d,J= 7,6 Hz), 6,82- 6,95 (2H,m), 6,99 (1 H,d,J= 7,6 Hz), 7,18-7,26 (1 H,m).
Ejemplo 16
N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-((cis-4-(3-fluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (60 mg), trietilamina (0,043 ml) en THF (4 ml) se le añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,028 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (59,3 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 0,8 0 (2H, dd, J= 7,8, 3,6 Hz), 0,92-1,05 (2H,m), 1,52 (1H,d,J= 2,3 Hz), 1,59-2,25 (12H,m), 2,54 (1H,dt,J= 15,0, 7 Hz), 2,92-3,20 (4H,m), 3,43-3,73 (3H,m), 4,00(1H,t,J= 9,1 Hz), 4,50 (1 H,brs), 4,65-5,23 (1H,m), 5,42-6,37 (1H,m), 6,81-6,97 (2H,m), 7,01 (1H,d,J= 7,6 Hz), 7,19-7,26 (1H, m).
Ejemplo 17
N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno A una solución de trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (20,0 g) en DME/agua (4:1) (250 ml) se le agregaron ácido 2,3-difluorofenilborónico (16,45 g), cloruro de litio (1,0 g) y carbonato de sodio (29,8 g).
Se añadió tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (6,42 g) y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento con reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (11,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 1,80 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,38 (2H,s), 2,50 (2H,brs), 3,93 (4H,s), 5,88 (1H,s), 7,12-7,19 (1 H,m), 7,25-7,34 (1H,m), 7,41 (1H,t,J= 7,6 Hz).
B) 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
Se desaireó una solución de 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (10,0 g) en etanol (500 ml) con una corriente de argón durante 15 min y se añadió paladio/carbono al 10 % (1 g). La mezcla de reacción se agitó a presión normal en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,0 g).
1H NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) 5 1,61-1,78 (8H, m), 2,90-2,93 (1H, m), 3,89 (4H,s), 7,11-7,18 (1H,m), 7,21 (1H,m), 7,40 (1 H,t,J=8,1 Hz).
C) 4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanona
A una solución de 8-(2,3-difluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (8,0 g) en THF/agua (1:1) (100 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (6,4 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de carbonato de sodio a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (6,0 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 1,87-1,98 (2H,m), 2,03-2,07 (2H,m), 2,26-2,29 (2H,m), 2,59-2,67 (2H,m), 3,35-3,44 (1 H,m), 7,14- 7,22 (1H,m), 7,25-7,31 (1H,m), 7,41 (1H, t,J=7,7 Hz).
D) cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanol
A una solución de 4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanona (3,0 g) en THF (20 ml) se le añadió solución de 1 mol/L de tri(secbutil)borohidruro de litio en THF (21,43 ml) a -78°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 0°C y se agitó a 0°C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió sucesivamente gota a gota a 0 °C agua y solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,3 g).1
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 1,49-1,59 (4H,m), 1,73-1,77 (2H,m), 1,82-1,91 (2H,m), 2,80-2,86 (1H,m), 3,90-3,91 (1 H,m), 4,38- 4,39 (1H,m), 7,12-7,26 (3H,m).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
A una solución de cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexanol (1,3 g) en THF (5 ml) se añadió hidruro de sodio al 60 % (610 mg) a 0°C y la mezcla se agitó con calentamiento con reflujo durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió lentamente una solución de 3-bromo-2-(bromometil)piridina (2,31 g) en THF (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento con reflujo durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico a 1 mol/L y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (810 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 51,52-1,60 (4H,m), 1,75-1,85 (2H,m), 2,00-2,03 (2H,m), 2,86-2,92 (1H,m), 3,78 (1H,s), 4,60 (2H,s), 7,10- 7,20 (2H,m), 7,22-7,26 (1H,m), 7,32-7,35 (1H,m), 8,10 (1H,dd,J= 8,1, 1,1 Hz), 8,55 (1H,dd,J=4,5, 1,2 Hz).
F) N-(2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cidohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)cidohexil)oxi)metil)piridina (800 mg) en dioxano (5 ml) se le agregaron metanosulfonamida (345 mg) y carbonato de cesio (1,02 g). La mezcla de reacción se aireó con una corriente de argón durante 20 min, se agregaron di-terc-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (178 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (192 mg) y la mezcla se selló y agitó en una atmósfera de argón a 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (620 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 51,53-1,61 (4H,m), 1,70-1,76 (2H,m), 1,99-2,05 (2H,m), 2,87-2,93 (1H,m), 3,10 (3H,s), 3,79 (1 H,brs), 4,75 (2H,s), 7,10-7,15 (2H,m), 7,22-7,24 (1H,m), 7,37-7,41 (1H,m), 7,79 (1H,d,J=8,0 Hz), 8,37-8,38 (1 H,m), 9,11 (1 H,brs).
G) N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-(2-((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (600 mg) en metanol/ácido acético (10:1) (66 ml) se le agregó óxido de platino (60 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 40 psi durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (400 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 1,35-1,38 (1 H,m), 1,50-1,56 (5H,m), 1,68-1,98 (7H,m), 2,54-2,57 (1H, m), 2,84-2,90 (3H,m), 2,93 (3H,s), 3,36-3,40 (2H,m), 3,51 (1H,brs), 3,59 (1H,brs), 6,72 (1H,brs), 7,11-7,18 (2H,m), 7,19-7,26 (1H,m).
Ejemplo 18
1H-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se separó N-(cis-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida mediante HPLC (3,5 g) (columna: CHIRALPAK A d (LF001), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 700/100/1) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (1,57g).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) a 1,48-1,64 (6H,m), 1,70-1,86 (3H,m), 2,69 (1H,td,J= ll.7, 2,7 Hz), 2,85-1,96 (2H,m), 2,97­ 3,00 (3H,m), 3,07 (1 H,dt,J=ll.5, 2,4 Hz), 3,28-3,56 (3H,m), 3,63 (2H,d,J= 2,7 Hz), 5,38 (1 H,dt,J= 8,3 Hz), 6,90-7,06 (3H,m).
Ejemplo 19
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (300 mg) en THF (15 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,079 ml) y trietilamina (0,208 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (315 mg).1
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,59-1,90 (8H,m), 1,95-2,24 (6 H,m), 2,79- 4,43 (10H,m), 4,48-6,25 (2H,m), 6,87-7,16 (3H,m).
Ejemplo 20
(2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1-carboxilato de metilo
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il) metanosulfonamida (50 mg) en THF (5 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (18 mg) y trietilamina (38 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (52 mg).
1H NMR (300 MHz,CDCl3) 5 1,51-2,12 (12H,m), 2,74-2,86 (1H,m), 2,87-2,98 (1H,m), 3,00 (3H,s), 3,54-3,65 (2H,m), 3,68(1 H,t,J= 2,5 Hz), 3,72 (3H,s), 3,90-4,07 (2H,m), 4,64 (1H,brs), 6,02 (1H,brs), 6,86-7,16 (3H,m).
Ejemplo 21
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno
A una solución mezclada de 8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (1 g), 2-bromo-1,3,4-trifluorobenceno (1,189 g) y carbonato de hidrógeno de sodio (0,631 g) en DME (15 ml)-agua (3,00 ml) se añadió PdCl2 (dppf) (0,275 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0,970 g).
MS, encontrado: 271,0.
B) 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano
A una solución de 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno(6,94 g) en etanol (60 ml) se añadió paladio/carbono al 10 % (2,73 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 7 h. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (4,23 g).
MS, encontrado: 273,0.
C) 4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanona
A una solución mezclada de 8-(2,3,6-trifluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (6,49 g) en acetona (100 ml) y agua (20 ml) se añadió ácido clorhídrico a 6 mol/L (7,95 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70°C durante 1 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió salmuera saturada a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (5,24 g).
MS, encontrado: 229,1.
D) cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanol
A una solución de 4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanona (3,98 g) en THF (50 ml) se le añadió solución de 1 mol/L de tri-(secbutil)borohidruro de litio en THF (22,67 ml) a -78 °C.
La mezcla se agitó a -78°C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. A la mezcla se añadió agua con peróxido de hidrógeno al 30 % por goteo a -78 °C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,66 g).
1HNMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,39 (1H,d,J= 3,0 Hz), 1,54 (1H, d, J= 2,7 Hz), 1,58-1,74 (3H,m), 1,84-1,98 (2H,m), 2,15­ 2,37 (2H,m), 3,02 (1H,tt,J= 12,6, 3,3 Hz), 4,11-4,19 (1H,m), 6,76 (1H,tdd,J= 9,5, 4,2, 2,3 Hz), 6,95 (1H,qd,J=9,1,4,9 Hz).
E) 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
Se enfrió una solución de cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexanol (3,66 g) en THF (100 ml) a 0°C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (1,272 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(clorometil)piridina (4,92 g) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,73 g).
MS, encontrado: 401,0, 403,0.
F) N-(2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de 3-bromo-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina (4,0 g), metanosulfonamida (1,901 g), di-terc-butil(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,424 g) y carbonato de cesio (6,51 g) en DME (100 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,915 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,97 g).
MS, encontrado: 415,2.
G) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de N-(2-((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (3,95 g) en etanol (100 ml) y ácido acético (11,11 ml) se le agregó 5 % de rodio/carbono (3,92 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 h. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo-hexano y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El precipitado obtenido se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se separó por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (AF003), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 700/300/l) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (1,02 g)^
1H NMR (300 MHz, CDC13) 51,39-1,85 (12H,m), 1,89-2,04 (2H,m), 2,06-2,24 (2H,m), 2,70 (1 H,td,J= ll.7, 2,7 Hz), 2,92 (1 H,ddd,J= 8, 2,4, 2,1 Hz), 3,00-3,14 (2H,m), 3,33-3,43 (1 H,m), 3,45-3,55 (1 H,m), 3,63 (2H,d,J= 2,3 Hz), 5,37 (1 H,brs), 6,68-6,80 (1 H,m), 6,94 (1H,qd,J=9,1,4,9 Hz).
Ejemplo 22
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (900 mg) y trietilamina (0,893 ml) en THF (15 ml) se le añadió cloruro de acetilo (0,303 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (920 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC 3) 5 1,45-1,57 (3H,m), 1,58-1,69 (3H,m), 1,74-2,10 (6H,m), 2,18 (2H,s), 2,97-3,06 (4H,m), 3,06-3,30 (1 H,m), 3,51- 3,79 (4H,m), 3,81-3,96 (1H,m), 4,24-4,64 (1H,m), 4,98-5,28 (1H,m), 5,67 (1H,d,J= 8,7 Hz), 6,68-6,82 (1 H,m), 6,88-7,03 (1H,m).
Ejemplo 23
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) cis-4-(2-trifluorometil)fenil)ciclohexanol
A una solución de 4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexanona (2,56 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota durante 4 min a -78°C solución de 1 mol/L de tri-(sec-butil)borohidruro de litio en THF (13,74 ml). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h y a 0°C durante la noche. A la mezcla se añadió gota a gota acetona, agua y agua con peróxido de hidrógeno al 30 % a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (2,13 g).
1H NMR (300 MHz,CDC13) 5 1,31 (1H,d,J=2,3 Hz), 1,58-1,79 (4H, m), 1,83-2,01 (4H,m), 2,95 (1 H,t,J=ll. 2 Hz), 4,14­ 4,25 (1 H,m), 7,22-7,31 (1H,m), 7,46-7,65 (3H,m).
B) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina.
A una solución de cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexanol (9,36 g) en THF (150 ml) se le añadió a 0°C solución de 1 mol/L de hexametil disilazida de potasio en éter metílico de terc-butilo (57,5 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2(bromometil)piridina (19,26 g), y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio a 60°C durante 5 horas, se añadió carbonato de potasio (15,89 g) y ácido 2-mercaptoacético (5,32 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NH y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (3,87 g).
MS, encontrado: 414,1,416,1.
C) N-(2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de 3-bromo-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina (3,87 g) en DME (25 ml) se le agregó metanosulfonamida (1,066 g), di-terc-butilo (2’,4’,6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,159 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,171 g) y carbonato de cesio (4,57 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (3,85 g).
MS, encontrado: 429,2.
D) N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se agitó una mezcla de N-(2 -(((cis-4-(2-trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (0,93 g), 5 % de rodio/carbono (0,893 g), etanol (27 ml) y ácido acético (3,00 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 11 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con IPE y se recristalizó a partir de etanol/hexano para proporcionar un sólido blanco (361 mg). El licor madre se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para proporcionar un sólido blanco (208 mg). Los sólidos blancos obtenidos (361 mg y 208 mg) se combinaron y se separaron mediante HPLC (columna: CHIRALPAK AD (LF001), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 900/100/1) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (0,257 g).
1H NMR (300 MHz, CDC1 3) 5 1,51 (2H, brs), 1,57-1,88 (8H,m), 2,03 (3H,d,J= 13,0 Hz), 2,71 (1H,td,J= 12,0, 2,8 Hz), 2,86-2,96 (2H,m), 2,99 (3H,s), 3,09 (1H,d,J= ll. O Hz), 3,39 (1H,dd,J= 9,3, 7,8 Hz), 3,54 (1H,dd,J= 9,5, 4,5 Hz), 3,60­ 3,69 (2H,m), 5,35 (1H,d,J= 7,6 Hz), 7,27-7,33 (1H,m), 7,43-7,54 (2H,m), 7,61 (1H,s).
Ejemplo 24
N-((2R,3S)-1-acetil-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (97,2 mg) y trietilamina (0,094 ml) en THF (5 ml) se le agregó anhídrido acético (0,042 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio durante la noche. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice y cromatografía en columna de gel de sílice NH (etil acetato/hexano) para proporcionar el compuesto del título (87,8 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,48-2,31 (14H,m), 2,50-3,22 (5H,m), 3,31-3,79 (3H,m), 3,84-4,06 (1H,m), 4,30-4,65 (1 H,m), 5,17 (1H, dt,J= 9,0, 4,4 Hz), 5,63 (1H,brs), 6,31 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,20-7,29 (1H,m), 7,47-7,64 (3H,m).
Ejemplo 25
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)-1-glicoloilpiperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3-difluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (100,2 mg) en piridina (2 ml) se le agregó acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (51 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en una atmósfera seca de tubo de cloruro de calcio a la misma temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico a 1 mol/L a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (2 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L (1,25 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (104 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,58-2,23 (11H,m), 2,70-3,00 (2H,m), 3,01 (3H,s), 3,05-3,37 (1H,m), 3,44-4,00 (5H,m), 4,01-4,62 (3H,m), 4,79-5,29 (1H,m), 5,89 (1H,d,J= 7,95 Hz), 6,81-7,15 (3H,m).
Ejemplo 26
N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A) 8-(2-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno
A una solución mezclada de 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-ilo trifluorometanosulfonato (3,00 g), ácido (2-metoxifenil)borónico (2,37 g), carbonato de sodio (4,41 g) y cloruro de litio (22 mg) en DME (40 ml)/agua (10 ml) se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (601 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 90 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,60 g).
MS, encontrado: 247,1.
B) 4-(2-metoxifenil)ciclohexanona
A una solución de 8-(2-metoxifenil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-eno (1,60 g) en etanol (25 ml) se añadió paladio al 10 %/carbono (346 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo en acetona (15 ml) se añadió ácido clorhídrico a 2 mol/L (15 ml) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (1,02 g).
MS, encontrado: 205,1.
C) cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexanol
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de 4-(2-metoxifenil)ciclohexanona (1,00 g) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota solución de 1 mol/L de tri(sec-butil)borohidruro de litio en THF (6,4 ml) a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacción
sucesivamente se añadió agua y agua con peróxido de hidrógeno al 30 % a 0°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (893 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 51,36-h .59 (4H,m), 1,66-m .87 (4H,m), 2,80-2,95 (1 H,m), 3,76 (3H,s), 3,86-3,94 (1 H,m), 4,22-4,39 (1 H,m), 6,76-7,00 (2H,m), 7,04-7,27 (2H,m).
D) 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piridina
A una solución de cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexanol (889 mg) en THF (20 ml) se añadió hidruro de sodio al 60 % (345 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió 3-bromo-2-(clorometil)piridina (1,16 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 70°C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida sucesivamente se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (743 mg).
MS, encontrado: 376,0, 378,0.
E) N-(2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida
Se calentó una mezcla de 3-bromo-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi) metil)piridina (740 mg) (224 mg), di-tercbutil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (100 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (90 mg), carbonato de cesio (961 mg) y DME (10 ml) con reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (723 mg).
MS, encontrado: 391.2.F) N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución mezclada de N-(2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piridin-3-il)metanosulfonamida (669 mg) en etanol (9 ml)/ácido acético (1 ml) se le agregó 5 % de rodio/carbono (705 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (presión normal) a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtró rodio/carbono, se añadió tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con éter de diisopropilo y el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (123 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 1,48-1,89 (9H, m), 1,94-2,11 (4H,m), 2,59- 2,76 (1H,m), 2,84-3,15 (6H,m), 3,28-3,43 (1 H,m), 3,45-3,54 (1H,m), 3,56-3,69 (2H,m), 3,82 (3H,s), 5,27-5,54 (1H,m), 6,81-6,88 (1H,m), 6,89-6,98 (1H,m), 7,09­ 7,24 (2H,m).
Ejemplo 27
N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
Se separó N-(cis-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida mediante HPLC (2,0 g) (columna: CHIRALPAK AD (AF003), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol/dietilamina= 700/300/l) y una fracción que tiene un tiempo de retención más corto se obtuvo como el compuesto del título (783 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,45-1,83 (9H,m), 1,90-2,10 (4H,m), 2,62- 2,76 (1H,m), 2,86-3,13 (6H,m), 3,32-3,42 (1 H,m), 3,46-3,55 (1H,m), 3,56-3,68 (2H,m), 3,82 (3H,s), 5,30-5,51 (1H,m), 6,82-6,88 (1H,m), 6,88-6,97 (1H,m), 7,10­ 7,24 (2H,m).
Ejemplo 28
N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-metoxifenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (200 mg) y trietilamina (102 mg) en THF (5 ml) se le agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (79 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (227 mg).
1H NMR (300 MHz,DMSO-ds) 50,57-0,87 (4H,m), 1,31-1,81 (10H,m), 1,83-2,07 (3H,m), 2,56-3,07 (4H,m), 3,10-3,88 (8H,m), 3,99-5,01 (2H,m), 6,80-7,39 (5H,m). Ejemplo 29 isopropil cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato A) 4-((3-bromopiridin-2-il)metoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se enfrió una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (9,63 g) en THF (100 ml) a 0 °C, se añadió hidruro de sodio al 60 % (3,19 g) y la mezcla se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 3-bromo-2-(bromometil)piridina (10,00 g) en THF (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante la noche. A la mezcla se le añadió agua a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (13,12 g).
MS, encontrado: 371,1,373,1.
B) 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoxi)piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución mezclada de 4-((3-bromopiridin-2-il)metoxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5 g), diamida de ácido N,N-dimetilsulfúrico (2,007 g), di-terc-butilo(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (0,686 g) y carbonato de cesio (6,58 g) en DME (50 ml) se le añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,617 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó con reflujo a 100 °C en una atmósfera de argón durante 20 h. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico a 1 mol/L y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano, metanol/acetato de etilo) y cromatografía en gel de sílice NH (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título (4,10 g).
MS, encontrado: 415,2.
C) 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución mezclada de 4-((3-((dimetilsulfamoil)amino)piridin-2-il)metoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,00 g) en etanol (100 ml) y ácido acético (10,00 ml) se le añadió rodio/carbono al 5 °% (3,97 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La solución mezclada se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de etilo y hexano y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio agudo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,870 g).
MS, encontrado: 421,2.
D) cis-2-(((1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)metil)-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
A una solución de 4-((cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-2-il)metoxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (100 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,164 ml) en THF (3 ml) se le añadió cloroformiato de isopropilo (29,1 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 días.
Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (120 mg).
MS, encontrado: 407,2.
E) clorhidrato de cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-((piperidin-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo
A cis-2-(((1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)metil)-3-((dimetilsulfamoil)amino)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo (120 mg) se le añadió solución de 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. El disolvente en la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (106 mg).
MS, encontrado: 407,2.
F) cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-(((1 -(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de isopropilo
A una solución de clorhidrato de cis-3-((dimetilsulfamoil)amino)-2-((piperidin-4-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de isopropilo (106 mg) y carbonato de cesio (235 mg) en NMP (2 ml) se le añadió 2-cloropirimidina (41,2 mg) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (89 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 1,24 (3H,s), 1,26 (3H,s), 1,42-1,58 (2H,m), 1,60-1,66 (1H,m), 1,67-1,79 (2H,m), 1,88­ 2,00 (2H,m), 2,00- 2,11 (1H,m), 2,69-2,78 (1H, m), 2,80 (6H, s), 3,35-3,54 (3H, m), 3,62 (1H, tt, J= 8,2, 3,9 Hz), 3,70 (1H, dd, J= 9,7, 4,4 Hz), 3,96 (2H, dd, J= 9,8, 8,3 Hz), 4,26 (2H, dt, J= 13,3, 5,1 Hz), 4,46- 4,69 (1H, m), 4,93 (1H, spt, J= 6,2 Hz), 5,51 (1H, J=8,0 Hz), 6,47 (1 H,J= 4,79), 8,29 (dH,J= 4,5 Hz).
Ejemplo 30
(2R,3S)-N-etil-3-((metilsulfonil)amino)-2(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxamida
A una solución de N-[cis-2-(4-fenil-ciclohexiloximetil)-piperidin-3-il]-metanosulfonamida (280 mg), trietilamina (0,319 ml) en THF (2 ml) se le añadió etilisocianato (81 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano). El compuesto obtenido se separó por HPLC (columna: CHIRALPAK IC (MEOOl), 50 mmIDx500 mml, fabricado por Daicel Corporation, fase móvil: hexano/2-propanol = 200/800), y una fracción que tiene un tiempo de retención más largo se obtuvo como el compuesto del título (153 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC 3) 5 1,14 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,5 6-14,80 (9H,m), 1,98-2,10 (3H,m), 2,45-2,59 (1H,m), 2,84 (1 H,qd,J= 12,7, 2,8 Hz), 3,01 (3H,s), 3,26 (2H,qd,J= 7,2, 5,3 Hz), 3,52-3,81 (4H,m), 3,93 (1H,dd,J= 9,2, 7,7 Hz), 4,48­ 4,59 (1 H,m), 4,70 (1 H,t,J= 5,1 Hz), 5,74 (1H,d, J= 7,7 Hz), 7,14-7,35 (5H,m).
Ejemplo 31
N-((2R,3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida.
A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (58 mg), trietilamina (0,044 ml) en THF (3 ml) se le agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,022 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó en una atmósfera seca con tubo de cloruro de calcio durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (62 mg).
1H NMR (300 MHz, CDC1a) 5 0,74-0,85 (2H,m), 0,94-1,05 (2H,m), 1,58-1,88 (10H,m), 2,01-2,23 (3H,m), 2,45-2,63 (1 H,m), 2,92-3,18 (4H,m), 3,41-3,77 (3H,m), 3,89-4,60 (2H,m), 4,69-5,23 (1H,m), 5,46- 6,39 (1H,m), 7,13-7,25 (3H,m), 7,27-7,34 (2H,m).
Ejemplo 32
(2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de metilo A una solución de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2-(trifluorometil)fenil)ciclohexil)oxi) metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (51,2 mg) y trietilamina (0,049 ml) en THF (2 ml) se le agregó cloroformiato de metilo (0,018 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó en una atmósfera seca de tubo de cloruro de calcio durante la noche. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (56,3 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 61,55-1,89 (9H,m), 1,97-2,19 (3H,m), 2,80 (1 H,td,J= 13,3, 3,0 Hz), 2,88-3,10 (4H,m), 3,44­ 3,71 (3H,m), 3,72-3,78 (3H,m), 4,02 (2H,t,J= 9,1 Hz), 4,67 (1 H,brs), 6,15 (1 H,brs), 7,19-7,31 (1 H,m), 7,47-7,67 (3H,m). Ejemplo 340
N-((2R,3S)-1-glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida
A una mezcla de N-((2R,3S)-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida (100,8 mg) y piridina (2,0 ml) se le añadió acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (49,1 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico a 1 mol/L a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo y metanol (2,0 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio a 1 mol/L a 0 °C.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (108,1 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 1,48-1,68 (6H,m), 1,85-2,19 (6H,m), 2,75- 3,12 (4H,m), 3,13-3,89 (6H,m), 3,93-4,66 (3H,m), 4,87-5,16 (1 H,m), 5,40 (1 H,d,J= 8,7 Hz), 6,66-6,83 (1 H,m), 6,96 (1 H,qd,J=9,1,4,9 Hz).
Los compuestos de los Ejemplos 33-339 y 341-372 se produjeron según los procedimientos de producción mencionados anteriormente, un procedimiento mostrado en los Ejemplos o un procedimiento análogo al mismo. Los compuestos de ejemplo producidos se muestran en las tablas siguientes. Los compuestos de los Ejemplos 80, 82, 103, 104, 274, 275, 349 y 353-363 se proporcionan para fines de referencia. En las Tablas, MS muestra los valores medidos.
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[Tabla 1-2]
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[Tabla 1-3]
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[Tabla 1-4]
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[Tabla 1 -5]
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[Tabla 1 -6]
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[Tabla 1 -7]
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[Tabla 1-8]
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[Tabla 1-9]
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[Tabla 1-10]
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[Tabla 1-11]
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[Tabla 1-12]
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[Tabla 1-13]
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[Tabla 1-14]
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[Tabla 1-15]
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[Tabla 1-16]
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[Tabla 1-17]
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[Tabla 1-18]
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[Tabla 1-19]
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[Tabla 1-20]
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[Tabla 1-21]
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[Tabla 1-22]
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[Tabla 1-23]
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[Tabla 1-24]
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[Tabla 1-25]
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[Tabla 1-26]
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[Tabla 1-27]
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[Tabla 1-28]
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[Tabla 1-29]
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[Tabla 1-30]
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[Tabla 1-311
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[Tabla 1-32]
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[Tabla 1-33]
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[Tabla 1 -34]
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[Tabla 1-35]
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[Tabla 1-36]
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[Tabla 1-37]
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[Tabla 1-38]
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[Tabla 1-39]
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[Tabla 1 -40]
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[Tabla 1-41]
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[Tabla 1-42]
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[Tabla 1-43]
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[Tabla 1-45]
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[Tabla 1-46]
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[Tabla 1-47]
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[Tabla 1 -48]
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[Tabla 1-49]
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[Tabla 1-50]
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[Tabla 1-51]
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[Tabla 1-52]
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[Tabla 1-53]
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[Tabla 1-54]
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[Tabla 1-55]
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[Tabla 1-56]
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[Tabla 1 -57]
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[Tabla 1-58]
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[Tabla 1-59]
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[Tabla 1-60]
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[Tabla 1-61]
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[Tabla 1-62]
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Ejemplo experimental 1: Obtención de receptor de orexina humana tipo 2 que expresa de forma estable las células (procedimiento)
Para obtener un clon celular que expresase de forma estable el receptor de orexina humana tipo 2, se insertó ADNc del receptor de orexina humana tipo 2 en el vector de plásmido pcDNA3.1(+) (Invitrogen) y se clonó un ADN de plásmido para la expresión del receptor de orexina humana tipo 2 (pcDNA3.1(+)/hOX2R). El ADN del plásmido se introdujo en la célula CHO-dhfr mediante un procedimiento de electroporación, y las células clon que expresan el receptor de orexina tipo 2 humano se obtuvieron mediante el procedimiento de dilución limitante mediante el uso de resistencia al fármaco G418 como marcador de selección.
Ejemplo Experimental 2-1: Medición de la actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 (procedimiento)
Las células dhfr de ovario de hámster chino (CHO) que expresan forzosamente el receptor de orexina humana tipo 2 (hOX2R) se cultivaron en cada pocillo de placa de fondo transparente negro (384 pocillos) (Becton, Dickinson and Company) por 10 000 células y se cultivaron durante 16 horas en un medio MEM-alfa (Nikken-Bio Co., Ltd.) que contenía 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina, 0,5 g/ml de G418 (todo sobre Invitrogen) y un 10 % de suero fetal de ternera (Thermo), en las condiciones de 37°C, 5 % de CO2. Después de retirar el medio, se añadieron 30 pl de amortiguador de ensayo 1 (albúmina de suero bovino al 0,1 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), probenecid 1,25 mM, B2-Quencher al 10 %, 2,5 pg/ml de Fluo-4AM, HEPES 10 mM (DOJINDO)) y las células se incubaron durante 60 min en las condiciones de 37 °C, 5 % de CO2. Se disolvió un compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo a 10 mM y a continuación se diluyó con amortiguador de ensayo 2 (HEPES 20 mM, solución salina equilibrada de Hanks (Invitrogen), albúmina de suero bovino al 0,1 %). Para la reacción, se agregó una solución de compuesto de prueba (10 pl) usando el lector de placas de imagenología fluorescente TETRA (FLIPR TETRA; fabricado por Molecular Devices), se midió un valor de fluorescencia (longitud de onda de excitación 488 nm, longitud de onda de medición 570 nm) de cada pocillo cada segundo durante 1 minuto, y se determinó la actividad agonista usando el área del valor de fluorescencia como indicador de la concentración intracelular de Ca2+. La actividad agonista del compuesto de prueba se calculó suponiendo que el valor de fluorescencia del pocillo agregado con solo el amortiguador de dilución fue 0 % y el valor de fluorescencia del pocillo agregado con 10 nM de amortiguador de orexina B humana (PEPTIDE INSTITu Te , INC.) fue 100 %. Los valores de actividad agonista EC50 y Emax de cada compuesto se muestran a continuación. Como se emplea en esta memoria, Emax indica el valor a una concentración de 30 uM cuando la orexina B se convierte en un agonista completo (valor máximo de actividad del agonista: 100 %).
Como se desprende claramente de los resultados, se demostró que el compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista en hOX2R.
[Tabla
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[Tabla 2-2]
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[Tabla 2-3]
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Ejemplo Experimental 2-2: Medición de la actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 (procedimiento)
Las células CHO que expresan forzadamente el receptor 0X2 humano se cultivaron en cada pocillo de cada placa de 384 pocillos de fondo transparente negro (BD Falcon) a 7.500 células/pocillo, y se cultivaron durante un día en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Después de retirar el medio en la placa celular, se añadió amortiguador de ensayo A que contenía un indicador de calcio (HBSS (Life Technologies), HEPES 20 mM (Life Technologies), BSA al 0,1 % (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2,5 pg/ml de Fluo-4 a M (DOJINDO Chemical), Pluronic F127 al 0,08 % (DOJINDO Chemical), probenecid 1,25 mM (DOJINDO Chemical)) a 30 |Jl/pocillo. La placa se colocó durante 30 min en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C, y además se colocó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió un compuesto de prueba preparado mediante dilución con amortiguador de ensayo B (HBSS, 20 mM de HEPES, 0,1 % de BSA) a 10 J l/pocillo, y el valor de fluorescencia se midió mediante FDSS JCELL (Hamamatsu Photonics K.K.) cada segundo durante 1 minuto, y a continuación cada dos segundos durante 1 minuto y 40 segundos. La actividad (%) del compuesto de prueba se calculó suponiendo que la variación en el valor de fluorescencia cuando se añadió DMSO en lugar del compuesto de prueba fue 0 % de inhibición, y la variación en el valor de fluorescencia cuando se añadió OX­ A a la concentración final de 10 nM fue 100 % de inhibición.
[Tabla 2-4]
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Ejemplo experimental 3: Medición de la actividad locomotora en ratones
El aumento de la actividad locomotora es uno de los índices de la acción de la excitación junto con el aumento del tiempo de vigilia, el aumento de la temperatura corporal, la mejora de los parámetros del sistema cardiovascular. En este Ejemplo Experimental, la acción de excitación eficaz para el tratamiento de la narcolepsia se evaluó midiendo la actividad locomotora del ratón. Se utilizaron ratones C57BL/6J macho (6-140 semanas de edad, Japan CLEA) para la medición de la actividad locomotora (8 ratones por grupo), se irradiaron rayos infrarrojos desde la parte superior de la jaula y se utilizó un dispositivo de medición de la actividad locomotora (MDc system - Neurosciences Idea) capaz de cuantificar la cantidad de veces que los ratones pasan a través de los rayos irradiados. Para ser específicos, los ratones se colocaron en la jaula del dispositivo y se aclimataron durante 4 horas o más, y se administró un compuesto de prueba por vía intraperitoneal (dosis: 30 mg/kg de peso corporal). La actividad locomotora se midió durante 2 h después de la administración. En el grupo del compuesto de ensayo se administró a los ratones una solución obtenida disolviendo el compuesto de ensayo en un disolvente (composición: 10 % DMSO, 10 % Cremophor EL (nombre comercial), 20 % polietilenglicol 400 (20 % PEG400, 60 % H2O)). Por otro lado, en el grupo de control, solo se administró a los ratones el disolvente mencionado anteriormente que no contenía el compuesto de prueba.
Los resultados se muestran en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3
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Como se desprende claramente de la Tabla 3, el compuesto de la presente invención mejoró la actividad locomotora de los ratones.
Es decir, el compuesto de la presente invención tiene un efecto de despertar y se demostró que es eficaz para el tratamiento de la narcolepsia.
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsula)
1) compuesto del ejemplo 1 30 mg
2) celulosa cristalina 10 mg
3) lactosa 19 mg
4) estearato de magnesio 1 mg
Total 60 mg
1), 2), 3) y 4) se mezclan y se rellenan en una cápsula de gelatina.
Ejemplo de formulación 2 (producción de comprimidos)
1) compuesto del ejemplo 1 30 mg
2) lactosa 50 mg
3) aceite de maíz 15 g
4) carboximetilcelulosa de calcio 44 g
5) estearato de magnesio 1 g
1000 comprimidos 140 g en total
La cantidad total de 1), 2), 3) y 30 g de 4) se amasan con agua, se secan al vacío y se tamizan. El polvo tamizado se mezcla con 14 g de 4) y 1 g de 5), y la mezcla se perfora con una máquina de formación de comprimidos. De esta manera, se obtienen 1000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido. Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una actividad agonista del receptor de orexina tipo 2 y es útil como agente profiláctico o terapéutico para la narcolepsia.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000113_0001
R1 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 7 sustituyentes seleccionados de entre
(i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo cicloalquilo C3-10, (v) un grupo alcoxi C1-6, (vi) un grupo arilo C6- 14, (vii) un grupo ariloxi C6-14, (viii) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo o un grupo piridazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un grupo oxo, (ix) un grupo pirazoliloxi opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6, (x) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xi) un grupo alcoxi C1-6 carbonilo, (xii) un grupo alquil C1-6 carbonilo, (xiii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xiv) un grupo mono- o di-(alquil C1-6) amino, (xv) un grupo (alquil C1-6)-carbonilamino y (xvi) un grupo (alquil C1-6) (alquil C1-6-carbonil) amino,
(3) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo oxo y un grupo alquilo C1-6,
(4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes seleccionados de entre deuterio, un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(5) un grupo cicloalquiloxi C3-10-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(6) un grupo aril C6-14-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(7) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(8) un grupo furilcarbonilo, un grupo tienilcarbonilo, un grupo pirazolilcarbonilo, un grupo isoxazolilcarbonilo o un grupo piridilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(9) un grupo azetidinilcarbonilo, un grupo oxetanilcarbonilo, un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo tetrahidrofuranilcarbonilo, un grupo tetrahidropiranilcarbonilo o un grupo morfolinilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo oxo, un grupo alquil C1-6 carbonilo, un grupo alcoxi C1-6-cabonilo y un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(10) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6,
(11) un grupo mono- o di-(cicloalquil C3-10)-carbamoilo,
(12) un grupo mono- o di-(aril C6-u)-carbamoilo,
(13) un grupo alquilsulfonilo C1-6,
(14) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-10,
(15) un grupo arilsulfonilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(16) un grupo tienilsulfonilo, un grupo pirazolilsulfonilo, un grupo imidazolilsulfonilo, un grupo piridilsulfonilo o un grupo dihidrocromenilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo alquilo C1-6,
(17) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-sulfamoilo o
(18) un grupo alquil C1-6-carbonil carbonilo;
R2 es
un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo dioxanilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
(1) deuterio,
(2) un átomo de halógeno,
(3) un grupo hidroxi,
(4) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno y un grupo arilo C6-14,
(5) un grupo cicloalquilo C3-10,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-10,
(7) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo hidroxi,
(8) un grupo ariloxi C6-14,
(9) un grupo tri-(alquil C1-6)-sililoxi,
(10) un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo benzotiazolilo o un grupo isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo alcoxi C1-6, y
(11) un grupo aril C6-14-carbonilo; y
R3 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo mono o di-alquil C1-6 amino,
o una sal del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la fórmula:
Figure imgf000114_0001
donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, o una sal de estos.
3. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es
(1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi,
(3) un grupo ciclopropanocarbonilo,
(4) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo o
(5) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo;
R2 es
(A) un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
(1) un grupo alquilo C1-6 y
(2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo alcoxi C1-6 o
(B) un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos pirimidinilo; y
R3 es un grupo alquilo C1-6 o un grupo di-alquil C1-6 amino, o una sal de este.
4. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es
(1) un grupo alquil C1-6 carbonilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi,
(2) un grupo alcoxi C1-6-cabonilo o
(3) un grupo mono- o di-(alquil C1-6)-carbamoílo;
R2 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre
(1) un grupo alquilo C1-6 y
(2) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y
R3 es un grupo alquilo C1-6, o una sal de este.
5. El compuesto según la reivindicación 1, que es (2R,3S)-3-((metilsulfonil)amino)-2-(((cis-4-fenilciclohexil)oxi)metil)piperidin-1 -carboxilato de metilo o una sal de este.
6. El compuesto según la reivindicación 1, que es N-((2R,3S)-1 -glicoloil-2-(((cis-4-(2,3,6-trifluorofenil)ciclohexil)oxi)metil)piperidin-3-il)metanosulfonamida o una sal de esta.
7. El compuesto según la reivindicación 1, que es (2R,3S)-N-etil-2-(((cis-4-isopropilciclohexil)oxi)metil)-3-((metilsulfonil)amino)piperidin-1 -carboxamida o una sal de esta.
8. Un fármaco que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal de este.
9. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal de este para su uso en la profilaxis o el tratamiento de la narcolepsia.
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