WO2023204291A1 - ビシクロアミンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、オレキシン２型受容体が関与する疾患、具体的にはナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患に対し治療及び予防効果を有する、式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子等を表し；Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子等を表し；Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；－Ｌ１－環Ｇは、－環Ｇ、－ＣＨ２－環Ｇ等を表し；Ｒ６は、各々独立して、水素原子等を表し；ｎは、１又は２の整数であり；環Ｇは、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭素環基等を表し；Ａ１は、酸素原子等を表し；Ａ２は、酸素原子等を表し；ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；破線部分は、単結合又は二重結合を表し；Ｘは、－ＣＲ７－等を表し；Ｒ７は水素原子等を表し；環Ｅは、式（１ａ－１）、（１ａ－２）、又は（１ａ－３）を表す。］

Description

ビシクロアミンカルボキサミド誘導体
　本発明は、縮環骨格を有する新規な化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体、特にオレキシン２型受容体が関与する疾患に対する治療薬又は予防薬に関する。具体的には、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患の治療薬又は予防薬に関する。
　オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞において特異的に産生される神経ペプチドである。オレキシンは、主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドであり、オレキシン受容体に結合する。オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。
　オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにおいて生じるナルコレプシー様症状がオレキシンペプチドの脳室内投与で改善することが報告されており（非特許文献２）、またオレキシンの前駆タンパクであるプレプロオレキシンのノックアウト（ＫＯ）によりナルコレプシー様の症状が惹起されることも報告されており（非特許文献３）、さらにナルコレプシー患者の脳脊髄液中オレキシン濃度が顕著に低下していることが明らかとなっており(非特許文献４)、ナルコレプシーはオレキシンの欠乏により惹起されることが示唆された。
　また、遺伝性のナルコレプシーのイヌにおいてオレキシン２型受容体の変異が報告されており（非特許文献５）、睡眠覚醒に対するオレキシン２型受容体の関与が示唆され、さらにオレキシン２型受容体のＫＯマウスにおいてもナルコレプシー様の症状が惹起されることが明らかとなっており（非特許文献６）、オレキシン２型受容体刺激の覚醒維持作用への関与が強く示唆されている。このような背景からオレキシン２型受容体作動薬はナルコレプシーをはじめとした過眠症状を呈する疾患に対する有望な治療薬として期待されている。
　近年、オレキシン２型受容体作動作用を有する化合物が報告されている（特許文献１又は２）。
国際公開第２０１７／１３５３０６号 国際公開第２０２１／１０７０２３号
セル、第９２巻、５７３－５８５頁、１９９８年（Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.９２,５７３-５８５,１９９８） プロシーディングズ　オブ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンス　オブ　ユナイデッド　ステイツ　オブ　アメリカ、第１０１巻、４６４９－４６５４頁、２００４年（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649-4654,2004） セル、第９８巻、４３７－４５１頁、１９９９年（Cell,Vol.98,437-451,1999） ザ　ランセット、第３５５巻、３９－４０頁、２０００年（THE LANCET,Vol.355,39-40,2000） セル、第９８巻、３６５－３７６頁、１９９９年（Cell,Vol.98,365-376,1999） ニューロン、第３８巻、７１５－７３０頁、２００３年（Neuron,Vol.38,715-730,2003） ブレイン、第１３０巻、１５７７－１５８５頁、２００７年（Brain, Vol.130,1577-1585,2007） ニューロサイエンス　レターズ、第５６９巻、６８－７３頁、２０１４年（Neuroscience Letters,Vol.569,68-73,2014）
　本発明の課題は、オレキシン２型受容体が関与する疾患、具体的にはナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患に対する治療薬又は予防薬を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が、オレキシン２型受容体が関与する疾患、具体的にはナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患に対し治療及び予防効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［項１］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、カルボキシ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－Ｒ５、置換されていてもよいＣ１－４アルキル、又は置換されていてもよいＣ１－４アルコキシを表し、またＲ１及びＲ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、Ｒ１及びＲ２が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにＣ１－６アルキレンを介して結合して縮合環又は架橋環を形成してもよく；
　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　－Ｌ１－環Ｇは、－環Ｇ、－ＣＨ２－環Ｇ（該ＣＨ２は１以上の同一又は異なるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、－ＮＲ６－環Ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＳＯ－環Ｇ、－ＳＯ２－環Ｇ、－Ｓ－環Ｇ、又は－Ｏ－環Ｇを表し；
　Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　ｎは、１又は２の整数であり；
　環Ｇは、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭素環基、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ３－６飽和炭素環基、又は置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環基を表し；
　Ａ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し；
　Ａ２は、酸素原子又は－ＮＨ－を表し；
　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
　環Ｅは、下記式（１ａ－１）、（１ａ－２）、又は（１ａ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
　Ｘ１～Ｘ８は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｑ１及びＱ２は、酸素原子又は－ＮＲａ５－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれもＣＲａ４の場合、２つのＲａ４とそれらに結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
　Ｒ１～Ｒ７における、「置換されていてもよいＣ１－４アルキル」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルであり、「置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキルであり、
　環ＧのＣ６－１０芳香族炭素環基、５～１０員の芳香族複素環基、Ｃ３－６飽和炭素環基、及び４～１０員の飽和複素環基における置換可能な置換基が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、及びＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の２つがＣ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］
　Ｒ１～Ｒ７における「置換されていてもよいＣ１－４アルキル」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシであり、「置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子であり、
　環ＧのＣ６－１０芳香族炭素環基、５～１０員の芳香族複素環基、Ｃ３－６飽和炭素環基、及び４～１０員の飽和複素環基における置換可能な置換基が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、及びＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の２つがＣ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、項１又は項２のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
　環Ｅが、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、
　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、Ｒａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
を表す、項１～項３のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
　環Ｇが、下記式（１ｂ－１）又は（１ｂ－２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
　Ｗ１及びＷ３は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲｂ３－を表し；
　Ｗ２及びＷ４は、各々独立して、－ＮＲｂ４－、酸素原子、又は－ＣＲｂ５Ｒｂ６－を表し；
　Ｒｂ１～Ｒｂ６は、各々独立して、水素原子、－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１または２以上の同一又は異なるハロゲン原子またはＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、またＲｂ１及びＲｂ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；
　ここで、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｃ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく；
　Ｒｂ７及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基で置換されていてもよい）、５～１０員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、
　ここで、Ｒｂ１～Ｒｂ６が－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８である場合、Ｒｂ７及びＲｂ８は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に３～７員の含窒素飽和複素環を形成してもよい］
を表す、項１～項４のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、
　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキル置換されていてもよい）を表し；
　－Ｌ１－環Ｇは、－環Ｇ、－ＣＨ２－環Ｇ（該ＣＨ２は１以上の同一又は異なるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、－ＮＲ６－環Ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＳＯ－環Ｇ、－ＳＯ２－環Ｇ、－Ｓ－環Ｇ、又は－Ｏ－環Ｇを表し；
　Ｒ６は、各々独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　環Ｇは、下記式（１ｂ－１）又は（１ｂ－２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、
　Ｗ１及びＷ３は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲｂ３－を表し；
　Ｗ２及びＷ４は、各々独立して、－ＮＲｂ４－、酸素原子、又は－ＣＲｂ５Ｒｂ６－を表し；
　Ｒｂ１～Ｒｂ６は、各々独立して、水素原子、－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１または２以上の同一又は異なるハロゲン原子またはＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、またＲｂ１及びＲｂ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；
　ここで、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｃ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく；
　Ｒｂ７及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基で置換されていてもよい）、５～１０員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、
　ここで、Ｒｂ１～Ｒｂ６が－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８である場合、Ｒｂ７及びＲｂ８は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に３～７員の含窒素飽和複素環を形成してもよい］
を表し；
　Ａ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し；
　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中、
　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
を表す、項１～項５のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　Ｌ１が、単結合又は酸素原子を表し；
　環Ｇが、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
を表す、項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
　式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、
　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
を表し；
　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、
　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
を表す、項１～項７のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
　式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、
　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
を表し；
　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
　Ｒ７は、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式中、
　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、Ｒａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
を表す、項１～項８のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
　環Ｅが、上記式（１ａ－２－１）又は（１ａ－３－１）：
［式中、
　Ｘ４～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す］
を表す、項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
　環Ｅが、下記式（１ａ－２－２）又は（１ａ－３－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式中、
　Ｒａ１～Ｒａ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す]
を表す、項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 ［式中、
　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）又は（１ｂ－２－１）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ［式中、Ｒｂ４は、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
を表し；
　Ｒ７は、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
　環Ｅは、下記式（１ａ－２－２）又は（１ａ－３－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 ［式中、Ｒａ１～Ｒａ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す]
を表す］
で表される、項１～項１１のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
　環Ｇが、上記式（１ｂ－１－１）を表し、かつＲｂ４が、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
　環Ｇが、上記式（１ｂ－２－１）を表し、かつＲｂ４が、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す、項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
　Ｒ７が水素原子である、項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２：（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド、
実施例４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド、
実施例６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例８：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例９：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１１：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１２：（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１３：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１４：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１５：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例５－Ａ：（１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボキサミド、
実施例５－Ｂ：（１Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）－８－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボキサミド、
実施例１０－Ａ：（３aＳ，６aＲ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニル－３，３a，４，６a－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１０－Ｂ：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニル－３，３a，４，６a－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１８：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例１９：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２０：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２１：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２２：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２３：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２４：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２５：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２８：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例２９：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３０：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３１：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３２：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３３：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
実施例３４：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド。
［項１７］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１８］
　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療における使用のための、項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１９］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療薬。
［項２０］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群（例えば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、又は外傷性脳障害の治療薬。
［項２１］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
［項２２］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシーの治療薬。
［項２３］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、特発性過眠症の治療薬。
［項２４］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、オレキシン２型受容体が関与する疾患を治療する方法。
［項２５］
　治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療する方法。
［項２６］
　オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２７］
　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療及び／又は予防に使用するための、項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２８］
　オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療薬の製造における項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項２９］
　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬を製造するための、項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３０］
　項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬、又はパーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項３１］
　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬、又はパーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用してオレキシン２型受容体が関与する疾患を治療するための、項１～項１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」又は「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１－６アルキル」とは、「非置換Ｃ１－６アルキル」であることを意味する。
　また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。なお、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、又は炭素原子及び窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。また、本明細書中の構造式において、くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、太線の実線および破線は相対配置を表す。
　「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素又は塩素である。
　「Ｃ１－４アルキル」とは、炭素数が１～４個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数が１～６個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１－６アルキル」又は「Ｃ１－４アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが好ましく、メチル及びイソプロピルがより好ましい。
　「Ｃ１－６アルキレン」とは、炭素原子数１～６個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキレン」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキレン」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－３アルキレン」が挙げられる。「Ｃ１－３アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン等が挙げられる。「Ｃ１－４アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－３アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ブチレン、１，１－ジメチルエチレン、１，２－ジメチルエチレン、１－メチルトリメチレン、２－メチルトリメチレン等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ１－４アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ペンチレン、１，１－ジメチルトリメチレン、１，２－ジメチルトリメチレン、１－メチルブチレン、２－メチルブチレン、１－メチルペンチレン、２-メチルペンチレン、３－メチルペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルキル」とは、炭素数３～７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基及び一部不飽和炭化水素基）を意味する。好ましくは「Ｃ３－６シクロアルキル」である。「Ｃ３－７シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ３－７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。
　前記「Ｃ３－７シクロアルキル」には、「Ｃ３－７シクロアルキル」と、ベンゼン環又は５員もしくは６員の窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、又は同一又は異なって２個以上（例えば２～４個）含有する環（例えば、下記で説明する「４～１０員の飽和複素環」のうち５又は６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。
　「Ｃ１－４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－４アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、前記「Ｃ１－６アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、前記「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ」として、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシである。
　「Ｃ３－７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。好ましくは「Ｃ３－６シクロアルコキシ」である。「Ｃ３－７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。
　「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」とは、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基であり、「Ｃ６－１０アリール」とも称す。「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。より好ましくはフェニルである。
　前記「Ｃ６－１０芳香族炭素環基」には、「フェニル」と、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、又は同一又は異なって２個以上（例えば２～４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５又は６員の単環式芳香族複素環基」、下記で説明する「４～１０員の飽和複素環」のうち５又は６員の環）、又は５～７員のシクロアルキル環（例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。
　「５～１０員の芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄又は酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、又は同一又は異なって２個以上（例えば２～４個）含有する単環式もしくは多環式の５～１０員の芳香族基を意味する。好ましくは、「５又は６員の単環式芳香族複素環基」である。「５又は６員の単環式芳香族複素環基」とは、「５～１０員の芳香族複素環基」のうち単環式の５又は６員の芳香族基を意味する。
　前記「５～１０員の芳香族複素環基」における多環式芳香族複素環基としては、具体的には同一又は異なる二つの単環式芳香族複素環が縮環したもの、あるいは単環式芳香族複素環と芳香族環（例えばベンゼンなど）又は非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
　「５～１０員の芳香族複素環基」の具体例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。
　「Ｃ３－６飽和炭素環」とは、炭素原子数３から６の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「Ｃ３－６飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。
　「４～１０員の飽和複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個以上（例えば、２～４個、好ましくは、２～３個、より好ましくは２個）のヘテロ原子を含む、４～１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の５から６員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、４～１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４～１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「４～８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４～６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「４～１０員の飽和複素環」の具体例としては、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモピペリジン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソイミダゾリジン、オキソオキサゾリジン、ジオキソオキサゾリジン、ジオキソチアゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンである。二環式の飽和複素環の具体例としては、インドリン、イソインドリン、ジヒドロプリン、ジヒドロチアゾロピリミジン、ジヒドロベンゾジオキサン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロピロロピリジン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロピリドアゼピン等が挙げられる。
　「４～６員の飽和複素環基」とは、上記「４～１０員の飽和複素環」のうち、「４～６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
　本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物及び結晶多形も含まれる。
　また、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
　本発明の化合物には、あらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びこれらの混合物も含まれる。
　例えば、本発明の化合物の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いることによりあるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。
　本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用することが許容されている酸付加塩及び塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ－アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩；モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
　本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤、医薬又は医薬組成物にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
　これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重及び症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ、上限として１００００ｍｇであり、この量を１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、オレキシン２型受容体に対して作動活性を持つ化合物である。従って、オレキシン２型受容体が関与する疾患に対して有用な治療薬又は予防薬となりうる。これらの疾患の具体例としては、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群（例えば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害が挙げられる。好ましくは、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症が挙げられる。
　本発明の化合物は、オレキシン２型受容体に対して作動活性を持つ化合物である。従って、オレキシン２型受容体が関与する疾患に対して有用な治療薬又は予防薬治療剤となりうる。本発明の化合物は、特に睡眠－覚醒障害群に有効であり、この疾患の具体例としては、不眠障害、過眠障害、ナルコレプシー、情動脱力発作を伴わないがオレキシン（ヒポクレチン）欠乏を伴うナルコレプシー、情動脱力発作を伴うがオレキシン（ヒポクレチン）欠乏を伴わないナルコレプシー、聾とナルコレプシーを伴う常染色体優性小脳失調、肥満と２型糖尿病を伴う常染色体優性ナルコレプシー、他の医学的疾患に続発するナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害群、概日リズム睡眠－覚醒障害群、睡眠時随伴症群、レストレスレッグス症候群（むずむず脚症候群）、物質・医薬品誘発性睡眠障害、他の特定される不眠障害、特定不能の不眠障害、他の特定される過眠障害、特定不能の過眠障害、他の特定される睡眠－覚醒障害、特定不能の睡眠－覚醒障害が挙げられる。
　本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の化合物を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の化合物を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
　本発明の化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬、又はパーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬を併用薬物として併用することができる。ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬としては、例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、アルモダフィニル、ナトリウムオキシベート、ピトリサント、ソルリアムフェトル等が挙げられる。パーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬としては、例えば、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン、ＭＡＯＢ阻害剤（例えば、ゾニサミド、セレギリン、ラサギリン、サフィナミド等）、ドパミン受容体アゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネ等）、アマンタジン、ドロキシドパ、イストラデフィリン、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）等が挙げられる。
　本発明の化合物および併用薬物の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬物の合剤としてもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
　以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
　本発明化合物は、下記に示す製造法、及び公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
　反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、例えば、文献（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、オルトエステル、アミド等をそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１：
　式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、j、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、環Ｇ、Ａ１、破線部分、Ｘ、及び環Ｅは、項１と同義である。）
工程（１－１）：
　化合物（ｓ－１－１）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられるウレア結合形成条件で化合物(ｓ－１－２)及び化合物（ｓ－１－３）を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばトリホスゲン、４－ニトロフェニルクロロホルメート、１，１’－カルボニルジイミダゾール又はチオホスゲンを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
　工程（１－１）において、中間体であるイソシアネート等を単離して続く変換を行ってもよい。
製造法２：
　式（ｓ－１－２）で表される化合物のうち、式（ｓ－２－１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、Ｒ７、Ｒａ１、Ｑ２、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは項１と同義である。またＰ１は適当な保護基を示し、以下説明がない場合も同義である。）
工程（２－１）：
　化合物（ｓ－２－４）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる付加反応条件で化合物(ｓ－２－２)及び化合物（ｓ－２－３）を反応に付すことにより製造することができる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
工程（２－２）：
　化合物（ｓ－２－６）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる縮合反応条件で化合物（ｓ－２－４）及び化合物（ｓ－２－５）を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばＨＡＴＵ、ＤＣＣ又はＣＤＩを用いた条件が挙げられる。本反応では場合によっては塩基を使用し、使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
工程（２－３）：
　化合物（ｓ－２－７）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件で化合物（ｓ－２－６）を反応に付すことにより製造することができる。本反応は、場合によってトリエチルアミンやＤＢＵなどの塩基を用いてもよい。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
工程（２－４）：
　化合物（ｓ－２－１）は、化合物（ｓ－２－７）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等に記載の方法）と同様の方法で保護基の脱保護を行うことにより製造される。
製造法３：
　式（ｓ－１－２）で表される化合物のうち、式（ｓ－３－１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ8、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは項１と同義である。またＭはリチウムやハロゲン化マグネシウムなどの金属を表す。さらにＺはボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、ＢＦ３Ｎａ、トリアルキルスズ、ハロゲン化亜鉛又は水素原子を表し、Ｙはハロゲンを表す。）
　化合物（ｓ－３－１）は、化合物（ｓ－３－２）から工程（３－１）～工程（３－３）を経て合成できる。
工程（３－１）：
　化合物（ｓ－３－４）は、適切な不活性溶媒中で化合物（ｓ－３－２）と化合物（ｓ－３－３）を、添加物なしの条件下又はルイス酸存在下、通常用いられるケトンへの付加反応条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いるルイス酸としては、例えば塩化亜鉛（ＩＩ）、スカンジウムトリフレート（ＩＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－７８℃から溶媒の沸点までである。
工程（３－２）：
　化合物（ｓ－３－５）は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件で化合物（ｓ－３－４）を反応に付すことにより製造することができる。脱水反応の条件とは、酸やバージェス試薬等の脱水剤を用いる条件や光延反応等の条件、又は水酸基を（メタンスルホニル化やｐ－トルエンスルホニル化、もしくはハロゲン置換等を経て）脱離基に変換後、塩基等を用いて脱離反応を行う条件である。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、塩化亜鉛（II）、スカンジウムトリフレート（ＩＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵ等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、ＬＤＡやＬＨＭＤＳ等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－７８℃から溶媒の沸点までである。
工程（３－３）：
　化合物（ｓ－３－１）は、化合物（ｓ－３－５）を用いて工程（２－４）と同様な条件にて製造することができる。
　化合物（ｓ－３－５）は、化合物（ｓ－３－２）から工程（３－４）及び工程（３－５）を経ても合成できる。
工程（３－４）：
　化合物（ｓ－３－６）は、適切な不活性溶媒中で、添加物なしの条件下又は酸存在下あるいは塩基存在下（もしくは酸と塩基が同時に存在下）、通常用いられるトリフラート化剤と化合物（ｓ－３－２）を反応に付すことにより製造することができる。本反応で使用するトリフラート化剤としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物やＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。本反応で用いる酸としては、例えば塩化亜鉛（II）、スカンジウムトリフレート（III）、塩化銅（Ｉ）、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵ等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、ＬＤＡやＬＨＭＤＳ等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－７８℃から溶媒の沸点までである。
工程（３－５）：
　化合物（ｓ－３－５）は、適切な不活性溶媒中で化合物（ｓ－３－６）を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、必要な場合には塩基の存在下、Ｚがボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ３Ｋ、ＢＦ３Ｎａ、トリアルキルスズ又はハロゲン化亜鉛で表される化合物（ｓ－３－７）と反応させることにより製造される。化合物（ｓ－３－７）は、市販品として購入したもの、又は公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、水及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
　化合物（ｓ－３－５）は、化合物（ｓ－３－２）から工程（３－６）及び工程（３－７）を経ても合成できる。
工程（３－６）：
　化合物（ｓ－３－８）は、適切な不活性溶媒中で、通常用いられるビニルハライド生成反応の条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いられるビニルハライド生成反応の条件は、例えばヒドラジンを作用させた後にテトラメチルグアニジンとヨウ素を作用させる条件や、亜リン酸とブロミンをトリエチルアミン存在下作用させる条件、又は五塩化リンや三塩化リンなどのクロロ化試薬を作用させる条件等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－７８℃から溶媒の沸点までである。
工程（３－７）：
　化合物（ｓ－３－５）は、化合物（ｓ－３－８）を用いて工程（３－５）と同様な条件にて製造することができる。
製造法４：
　式（ｓ－１－２）で表される化合物のうち、式（ｓ－４－１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは項１と同義である。）
　化合物（ｓ－４－１）は、化合物（ｓ－３－５）から工程（４－１）及び工程（４－２）を経るか、もしくは化合物（ｓ－３－１）から工程（４－３）を経て合成できる。
工程（４－１）：
　化合物（ｓ－４－２）は、適切な不活性溶媒中もしくは必要な場合には水素雰囲気下、添加物なしの条件下又は酸存在下、通常用いられる二重結合の還元反応条件で化合物（ｓ－３－５）を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム炭素や水酸化パラジウム（II）、ラネーニッケルを用いる条件やトリエチルシランなどのヒドリド還元剤を用いる条件等が挙げられる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等のプロトン酸が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
工程（４－２）：
　化合物（ｓ－４－１）は、化合物（ｓ－４－２）を用いて工程（２－４）と同様な条件にて製造することができる。
工程（４－３）：
　化合物（ｓ－４－１）は、化合物（ｓ－３－１）を用いて工程（４－１）と同様な条件にて製造することができる。
製造法５：
　式（ｓ－１－２）で表される化合物のうち、式（ｓ－５－１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは項１と同義である。またＹはハロゲンを表す。）
　化合物（ｓ－５－１）は、化合物（ｓ－５－２）から工程（５－１）及び工程（５－２）を経て合成できる。
工程（５－１）：
　化合物（ｓ－５－４）は、適切な不活性溶媒中で化合物（ｓ－５－２）を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒及びホスフィン配位子及び塩基の存在下、化合物（ｓ－５－３）と反応させることにより製造される。化合物（ｓ－５－３）は、市販品として購入したもの、又は公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（０）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロライド、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリルホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＰＰＢ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ）、ビス（２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル）エーテル（ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ）等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば１，４－ジオキサン、ＴＨＦ、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、水及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約１時間から２４時間であり、反応温度は－２０℃から溶媒の沸点までである。
　工程（５－１）において化合物（ｓ－５－３）が、芳香族求核置換反応が進行する化合物である場合には、その反応条件で化合物（ｓ－５－２）と化合物（ｓ－５－３）を反応させることで化合物（ｓ－５－４）を合成することもできる。
工程（５－２）：
　化合物（ｓ－５－１）は、化合物（ｓ－５－４）を用いて工程（２－４）と同様な条件にて製造することができる。
　以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ｎ－：ノルマル－
ｔｅｒｔ－：ターシャリー－
ｐ－：パラ－
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ｒｔ：保持時間
ｍｉｎ：分
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
　参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはSilica gel 60F254（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（FujiSilysia）を使用した。
　参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例記載の物理化学データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Biotage AB Initiator
１Ｈ－ＮＭＲ：JEOL JNM-AL400；JEOL JNM-ECS400；Brucker AVANCE 400 Spectrometer
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｄｄは二重の二重の二重線、ｄｄｄｄは二重の二重の二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い一重線又は多重線、及びＪは結合定数を意味する。
　実施例及び参考例の各化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下のいずれかの機器で取得した。
Ｍｅｔｈｏｄ Ａ
検出機器：ACQUITY（登録商標）SQ deteceter（Waters社）
ＨＰＬＣ：ACQUITY UPLC（登録商標）SYSTEM
カラム：Waters ACQUITY UPLC（登録商標） BEH C18（1.7μm，2.1 mm × 30 mm）
Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ
検出機器：島津 LCMS-2020
カラム：Phenomenex Kinetex（C18，1.7μm，2.1 mm × 50 mm）
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を[Ｍ+Ｈ]＋で、保持時間をＲｔ（min）で示す。
Ｍｅｔｈｏｄ Ａ
溶媒：Ａ液；0.06％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；0.06％ギ酸／アセトニトリル
グラジエント条件：0.0－1.3分（linear gradient from Ｂ 2％ to Ｂ 96％）
流速：0.8 mL／分；検出ＵＶ：220 nm and 254 nm；温度：40℃
　以下、ＬＣ－ＭＳデータは、特に断りがなければＭｅｔｈｏｄ Ａで測定したものを示す。
Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ
溶媒：Ａ液；0.05％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液；アセトニトリル
グラジエント条件：0.0－1.7分（linear gradient from Ｂ 10％ to Ｂ 99％）、1.7－1.9分（Ｂ 99％）、1.9－3.0分（Ｂ 10％）
流速：0.5 mL／分；検出ＵＶ：254 nm；温度：40℃
実施例１：
（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　トリホスゲン（３８．６ｍｇ）のクロロホルム溶液（０．４ｍＬ）に文献既知の化合物１（１００ｍｇ）（原料Ａ）のクロロホルム溶液（１．４ｍＬ）とトリエチルアミン（１６０μＬ）のクロロホルム溶液（０．４ｍＬ）を－２０℃下で加え、そのままの温度で４０分攪拌した。反応混合液を０℃下、参考例４の化合物（９２ｍｇ）（原料Ｂ）とトリエチルアミン（１０７μＬ）のクロロホルム溶液（０．５ｍＬ）に加え室温にて１時間攪拌した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物２（１６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.17-1.23 (4H, m), 1.23-1.47 (2H, m), 1.60-1.87 (2H, m), 1.89-2.02 (3H, m), 2.10-2.24 (4H, m), 2.33-2.52 (7H, m), 2.69 (1H, sep, J = 6.4 Hz),  2.69-2.81 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, ddd, J = 20.8, 10.4, 4.0 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 4.04-4.20 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例２～１７：
　実施例１に記載の原料Ａ及び原料Ｂに対応する化合物として、下記表に記載の文献既知品又は参考例の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、下記表に示す実施例２～１７の化合物を製造した。





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　以下に実施例２～４、実施例６～９、及び実施例１１～１７の化合物名を記載する。
実施例２：（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド
実施例４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド
実施例６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例８：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例９：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１１：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１２：（３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１３：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１４：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１５：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
　実施例５及び実施例１０の化合物は、それぞれ異なる２種のジアステレオマーを含むジアステレオ混合物である。これらは不斉合成やキラルクロマトグラフィーによる分取も可能である。すなわち、それぞれ該２種のジアステレオマーを実質的に合成したといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
実施例１８～３４：
　実施例１に記載の原料Ａ及び原料Ｂに対応する化合物として、下記表に記載の文献既知品又は参考例の化合物を用いて、実施例１と同様の方法で、下記表に示す実施例１８～３４の化合物を製造した。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　以下に実施例１８～３４の化合物名を記載する。
実施例１８：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例１９：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２０：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２１：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２２：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２３：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２４：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２５：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２６：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２７：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２８：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例２９：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３０：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３１：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３２：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３３：（３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
実施例３４：（３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド
参考例１：
ｔｅｒｔ－ブチル　（３aＲ，５s，６aＳ）－５－シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物２）及びｔｅｒｔ－ブチル　（３aＲ，５r，６aＳ）－５－シアノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物１（３３１ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（６．７ｍＬ）／エタノール（０．６７ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスホニルメチルイソシアニド（３７３ｍｇ）とｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（３９６ｍｇ）を０℃で加え、４０℃にて４時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物２（８０ｍｇ）及び表題化合物３（５９．４ｍｇ）を得た。
化合物２：LCMS: [M+H]+/Rt(min):237/0.89
化合物３：LCMS: [M+H]+/Rt(min): 237/0.88
参考例２：
ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－シアノ－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
工程（ｉ）：
　化合物４（６００ｍｇ）のクロロホルム（７．８ｍＬ）溶液にクロロギ酸イソブチル（３５２μＬ）とトリエチルアミン（３９３μＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。その後、反応液にアンモニア水を０℃で加え、室温まで昇温して１時間攪拌した後、反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物５（３７２ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):255/0.72
工程（ｉｉ）：
　化合物５（３６４ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７ｍＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。その後、反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６（３２０ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):237/0.93
参考例３：
ｔｅｒｔ－ブチル　（３aＲ，５r，６aＳ）－５－シアノ－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　化合物２（２．０５ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をリチウムジイソプロピルアミド（１．０９Ｍ　ｎ－ヘキサン溶液、１６ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に－７８℃でゆっくり滴下し、滴下後１．５時間攪拌した。次にヨードメタン（２．７ｍＬ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を－７８℃で加え、０℃に昇温後２時間攪拌した。反応液に１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液を加え室温に昇温し、ヘキサンで抽出を行った。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物７（０．８ｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):251/0.93
参考例４：
（３aＲ，５s，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程（ｉ）：
　化合物２（７．３ｇ）のエタノール（６２ｍＬ）溶液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（２０ｍＬ）を加え、７０℃にて１１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水（１２０ｍＬ）を加えトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して化合物８（４．６ｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):270/0.52
工程（ｉｉ）：
　氷浴下、化合物８（１．４７ｇ）、シクロプロパンカルボン酸（０．４９３ｇ）、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ）及びＴＨＦ（１１ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（３．８０ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル（１１ｍＬ）を加え、水（１１ｍＬ）、飽和食塩水（１１ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物９（３．７１ｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):338/0.82
工程（ｉｉｉ）：
　化合物９（４００ｍｇ）、ＤＢＵ（１７７μＬ）、トルエン（２．２ｍＬ）及びアセトニトリル（０．７４１ｍＬ）の混合物を加熱還流下、１時間攪拌した。室温に冷却後、水で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１０（１０６ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min):320/1.04
工程（ｉｖ）：
　化合物１０（８８０ｍｇ）のトルエン溶液（２．８ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮して、トルエン（２．７６ｍＬ）／アセトニトリル（０．９ｍＬ）と炭酸ナトリウム（２．９２ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮して、表題化合物１１（６９０ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 220/0.39
参考例５～１１：
　参考例４における工程（ｉｉ）のシクロプロパンカルボン酸の代わりに、下記表に記載のカルボン酸Ｂを用いて、上記参考例４記載の方法に準じ、下記表に示す参考例５を合成し、また、参考例４における工程（ｉ）の原料（化合物２）と工程（ｉｉ）のシクロプロパンカルボン酸の代わりに、それぞれ対応する原料Ａとカルボン酸Ｂを用いて、上記参考例４記載の方法に準じ、下記表に示す参考例６～１１の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　以下に参考例５～１１の化合物名を記載する。
参考例５：（３aＲ，５s，６aＳ）－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
参考例６：（１Ｒ，５Ｓ，６r）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン一塩酸塩
参考例７：（１Ｒ，５Ｓ，６s）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン一塩酸塩
参考例８：（１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン一塩酸塩
参考例９：（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－５－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
参考例１０：（３aＲ，５r，６aＳ）－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－５－メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
参考例１１：（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
参考例１２：
（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（４－メチルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
工程（ｉ）：
　化合物１２（３２６ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）溶液に４－メチルフェニルボロン酸（１４９ｍｇ）と炭酸カリウム水溶液（０．４５６ｍｌ、２Ｍ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２１１ｍｇ）を室温で加え、８０℃にて１１時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１３（１３９ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 300/2.313（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
工程（ｉｉ）：
　化合物１３（１３９ｍｇ）のメタノール（３．９ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム―活性炭素（２６．１ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、ろ液を濃縮して化合物１４（９８ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 302/2.346（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
工程（ｉｉｉ）：
　化合物１４（９８ｍｇ）のクロロホルム（０．３３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．１２５ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物１５（２９．５ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 202/1.481（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
参考例１３～１６：
　参考例１２における工程（ｉ）の４－メチルフェニルボロン酸の代わりに、それぞれ対応する原料Ｃを用いて、上記参考例１２記載の方法に準じ、下記表に示す参考例１３～１６の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
参考例１３： （３aＲ，５r，６aＳ）－５－（２－メチルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール一塩酸塩
参考例１４： （３aＲ，５r，６aＳ）－５－（４－フルオロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール一塩酸塩
参考例１５： （３aＲ，５r，６aＳ）－５－（３－フルオロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール一塩酸塩
参考例１６： （３aＲ，５r，６aＳ）－５－（２－フルオロフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール一塩酸塩
参考例１７：
（３aＲ，６aＳ）－２－（２－フルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール一塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程（ｉ）：
　化合物１６（４１３ｍｇ）のトルエン（６．８ｍＬ）溶液に１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（３０９ｍｇ）とｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム（４２４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１２９ｍｇ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－ビフェニルホスフィン（４２．２ｍｇ）を室温で加え、９０℃にて３０分攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１７（２７０ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 307/2.15（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
工程（ｉｉ）：
　化合物１７（３０５ｍｇ）のクロロホルム溶液（４ｍｌ）に塩酸（４Ｍシクロペンチルメチル溶液、１．２ｍｌ）を加えて室温下２．５時間攪拌した。その後反応溶液を濃縮し、表題化合物１８（２８７ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 207/1.28（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
参考例１８：
（３aＲ，６aＳ）－２－（３－フルオロフェニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール一塩酸塩
　参考例１７における工程（ｉ）の１－ブロモ－２－フルオロベンゼンの代わりに、１－ブロモ－３－フルオロベンゼンを用いて、上記参考例１７記載の方法に準じ、下記表に示す参考例１８の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
参考例１９：
（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（３－メチルフェニル）オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール一塩酸塩
　参考例１２における工程（ｉ）の４－メチルフェニルボロン酸の代わりに、３－メチルフェニルボロン酸を用いて、上記参考例１２記載の方法に準じ、下記表に示す参考例１９の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
参考例２０：
（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（ピリジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール一塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程（ｉ）：
　化合物１２（３．０４ｇ）の１，４－ジオキサン（２８．４ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（２．５９ｇ）と酢酸カリウム（２．５１ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７８ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８９ｍｇ）を室温で加え、８０℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物１９（２．８２ｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 672/1.158
工程（ｉｉ）：
　化合物１９（２９３ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（３．６ｍＬ）溶液に２－ブロモピリジン（１１５ｍｇ）と炭酸カリウム水溶液（０．７２８ｍｌ、２Ｍ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６８ｍｇ）を室温で加え、８０℃にて２時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２０（１３０ｍｇ）を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 287/1.46（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
工程（ｉｉｉ）：
　化合物２０を用いて参考例１２の工程（ｉｉｉ）と同様な方法にて化合物２１を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 289/1.49（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
工程（ｉｖ）：
　化合物２１を用いて参考例１７の工程（ｉｉ）と同様な方法にて表題化合物２２を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt(min): 189/0.778（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
参考例２１及び２２：
　参考例１９における工程（ｉｉ）の２－ブロモピリジンの代わりに、それぞれ対応する原料Ｄを用いて、上記参考例１９記載の方法に準じ、下記表に示す参考例２１及び２２の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
　以下に参考例２１及び２２の化合物名を記載する。
参考例２１：（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（ピリミジン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール一塩酸塩
参考例２２：（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（ピリジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール一塩酸塩
参考例２３：
（３aＲ，５r，６aＳ）－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［c］ピロール一塩酸塩
　参考例４における工程（ｉ）の原料（化合物２）の代わりに参考例１の化合物、工程（ｉｉ）のシクロプロパンカルボン酸とＨＡＴＵの代わりに塩化アセチルを用いて、上記参考例４記載の方法に準じ、下記表に示す参考例２３の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
試験例１：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
　ＣＨＯ細胞にヒトオレキシン２型受容体及びapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は３８４ウェルプレートに２，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、１６～２２時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp（終濃度：１μＭ）を加え室温で２時間静置したのち、Orexin A（株式会社ペプチド研究所、Ｌｏｔ．６７１００９）又は被験化合物を添加しＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製）で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin A及び被験化合物はＤＭＳＯに溶解し（終濃度０．１％）、ｂｕｆｆｅｒ（Ｈａｎｋｓ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した。また、被験化合物のオレキシン２型受容体作動性はOrexin A（１００ ｐＭ）処置時の発光値を１００％とし、その相対値として算出した。
試験結果：
　実施例で得られた化合物について、オレキシン２型受容体作動性を測定した結果、本発明化合物がオレキシン２型受容体に対して作動作用を示すことが観察された。実施例で得られた化合物の１０μＭにおけるオレキシン２型受容体作動性を、Orexin A（１００ ｐＭ）処置時の発光値を１００％とした場合の相対値を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
試験例２：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
　ＣＨＯ細胞にヒトオレキシン２型受容体及びapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は３８４ウェルプレートに２，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播き、１６～２２時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp（終濃度：１μＭ）を加え室温で２時間静置したのち、Orexin A（株式会社ペプチド研究所、Ｌｏｔ．７１１１０１）又は被験化合物を添加しＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製）で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin A及び被験化合物はＤＭＳＯに溶解し（終濃度０．１％）、ｂｕｆｆｅｒ（Ｈａｎｋｓ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）で希釈した。また、被験化合物のオレキシン２型受容体作動性はOrexin A（１００ ｐＭ）処置時の発光値を１００％とし、その相対値として算出した。
試験結果：
　実施例で得られた化合物について、オレキシン２型受容体作動性を測定した結果、本発明化合物がオレキシン２型受容体に対して作動作用を示すことが観察された。実施例で得られた化合物の１０μＭにおけるオレキシン２型受容体作動性を、Orexin A（１００ ｐＭ）処置時の発光値を１００％とした場合の相対値を下記表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　本発明の化合物は、オレキシン２型受容体に対して強い作動活性を示し、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症等の疾患の治療薬又は予防薬として有用である。

Claims (31)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、カルボキシ基、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－Ｒ５、置換されていてもよいＣ１－４アルキル、又は置換されていてもよいＣ１－４アルコキシを表し、またＲ１及びＲ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、Ｒ１及びＲ２が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにＣ１－６アルキレンを介して結合して縮合環又は架橋環を形成してもよく；
    　Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　－Ｌ１－環Ｇは、－環Ｇ、－ＣＨ２－環Ｇ（該ＣＨ２は１以上の同一又は異なるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、－ＮＲ６－環Ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＳＯ－環Ｇ、－ＳＯ２－環Ｇ、－Ｓ－環Ｇ、又は－Ｏ－環Ｇを表し；
    　Ｒ６は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　ｎは、１又は２の整数であり；
    　環Ｇは、置換されていてもよいＣ６－１０芳香族炭素環基、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ３－６飽和炭素環基、又は置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環基を表し；
    　Ａ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し；
    　Ａ２は、酸素原子又は－ＮＨ－を表し；
    　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
    　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
    　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
    　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルを表し；
    　環Ｅは、下記式（１ａ－１）、（１ａ－２）、又は（１ａ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　Ｘ１～Ｘ８は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｑ１及びＱ２は、酸素原子又は－ＮＲａ５－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ５は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれもＣＲａ４の場合、２つのＲａ４とそれらに結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
    を表す］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１～Ｒ７における、「置換されていてもよいＣ１－４アルキル」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルであり、「置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキルであり、
    　環ＧのＣ６－１０芳香族炭素環基、５～１０員の芳香族複素環基、Ｃ３－６飽和炭素環基、及び４～１０員の飽和複素環基における置換可能な置換基が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、及びＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の２つがＣ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、請求項１の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１～Ｒ７における「置換されていてもよいＣ１－４アルキル」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシであり、「置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ」における置換可能な置換基が、各々独立して、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子であり、
    　環ＧのＣ６－１０芳香族炭素環基、５～１０員の芳香族複素環基、Ｃ３－６飽和炭素環基、及び４～１０員の飽和複素環基における置換可能な置換基が、各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、及びＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）からなる群から選択される１以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の２つがＣ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　環Ｅが、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、Ｒａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
    を表す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　環Ｇが、下記式（１ｂ－１）又は（１ｂ－２）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　Ｗ１及びＷ３は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲｂ３－を表し；
    　Ｗ２及びＷ４は、各々独立して、－ＮＲｂ４－、酸素原子、又は－ＣＲｂ５Ｒｂ６－を表し；
    　Ｒｂ１～Ｒｂ６は、各々独立して、水素原子、－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１または２以上の同一又は異なるハロゲン原子またはＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、またＲｂ１及びＲｂ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；
    　ここで、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｃ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく；
    　Ｒｂ７及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基で置換されていてもよい）、５～１０員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、
    　ここで、Ｒｂ１～Ｒｂ６が－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８である場合、Ｒｂ７及びＲｂ８は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に３～７員の含窒素飽和複素環を形成してもよい］
    を表す、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    　Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ３－７シクロアルキル置換されていてもよい）を表し；
    　－Ｌ１－環Ｇは、－環Ｇ、－ＣＨ２－環Ｇ（該ＣＨ２は１以上の同一又は異なるＣ１－６アルキルで置換されていてもよい）、－ＮＲ６－環Ｇ、－Ｃ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＯＣ（＝Ｏ）－環Ｇ、－ＳＯ－環Ｇ、－ＳＯ２－環Ｇ、－Ｓ－環Ｇ、又は－Ｏ－環Ｇを表し；
    　Ｒ６は、各々独立して、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　環Ｇは、下記式（１ｂ－１）又は（１ｂ－２）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    　Ｗ１及びＷ３は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲｂ３－を表し；
    　Ｗ２及びＷ４は、各々独立して、－ＮＲｂ４－、酸素原子、又は－ＣＲｂ５Ｒｂ６－を表し；
    　Ｒｂ１～Ｒｂ６は、各々独立して、水素原子、－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ３－６シクロアルキル（該シクロアルキルは、１または２以上の同一又は異なるハロゲン原子またはＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、またＲｂ１及びＲｂ２は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；
    　ここで、Ｒｂ１及びＲｂ２は、Ｃ１－６アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく；
    　Ｒｂ７及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子、Ｃ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルキルで置換されていてもよく、該Ｃ１－４アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基で置換されていてもよい）、５～１０員の芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表し、
    　ここで、Ｒｂ１～Ｒｂ６が－Ｎ（Ｒｂ７）Ｒｂ８である場合、Ｒｂ７及びＲｂ８は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に３～７員の含窒素飽和複素環を形成してもよい］
    を表し；
    　Ａ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し；
    　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
    　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
    　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
    　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
    を表す、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ１及びＲ２が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　Ｌ１が、単結合又は酸素原子を表し；
    　環Ｇが、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
    を表す、請求項６に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、
    　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
    　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
    を表し；
    　ｊ、ｋ、ｌ、及びｍは、各々独立して、０、１、又は２の整数であり；
    　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
    　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
    　Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、
    　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、またＲａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
    を表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、
    　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
    　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）、（１ｂ－２－１）、（１ｂ－１－２）、又は（１ｂ－２－２）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、Ｒｂ４、Ｒｂ７、及びＲｂ８は、各々独立して、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
    を表し；
    　破線部分は、単結合又は二重結合を表し；
    　Ｘは、－ＣＲ７－、窒素原子、又は炭素原子を表し；
    　Ｒ７は、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　環Ｅは、下記式（１ａ－１－１）、（１ａ－２－１）、（１ａ－３－１）、（１ａ－３－２）、（１ａ－３－３）、又は（１ａ－３－４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、
    　Ｘ１～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ６－１０芳香族炭素環基（該Ｃ６－１０芳香族炭素環基は、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルコキシ（該シクロアルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又は５～１０員の芳香族複素環基を表し、Ｒａ２及びＲａ３は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく；ただし、Ｘ１及びＸ３がいずれも－ＣＲａ４－の場合、２つのＲａ４とそれらが結合する炭素原子は共に、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３により構成される５員環と縮合する６員の炭素環を形成してもよい]
    を表す、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　環Ｅが、上記式（１ａ－２－１）又は（１ａ－３－１）：
    ［式中、
    　Ｘ４～Ｘ５は、各々独立して、窒素原子又は－ＣＲａ４－を表し；
    　Ｒａ１～Ｒａ４は、各々独立して（ＣＲａ４が複数存在する場合は、各Ｒａ４も各々独立して）、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、Ｃ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ１－４アルコキシ（該アルコキシは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す］
    を表す、請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　環Ｅが、下記式（１ａ－２－２）又は（１ａ－３－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、
    　Ｒａ１～Ｒａ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す]
    を表す、請求項９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、
    　Ｌ１は、単結合又は酸素原子を表し；
    　環Ｇは、下記式（１ｂ－１－１）又は（１ｂ－２－１）： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｒｂ４は、水素原子又はＣ１－６アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す］
    を表し；
    　Ｒ７は、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ、又はＣ３－７シクロアルキルで置換されていてもよい）を表し；
    　環Ｅは、下記式（１ａ－２－２）又は（１ａ－３－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式中、Ｒａ１～Ｒａ３は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）、又はＣ３－７シクロアルキル（該シクロアルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル、又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す]
    を表す］
    で表される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  13. 　環Ｇが、上記式（１ｂ－１－１）を表し、かつＲｂ４が、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、請求項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  14. 　環Ｇが、上記式（１ｂ－２－１）を表し、かつＲｂ４が、水素原子又はＣ１－４アルキル（該アルキルは、１又は２以上の同一又は異なるハロゲン原子又はＣ１－４アルコキシで置換されていてもよい）を表す、請求項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｒ７が水素原子である、請求項１２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  16. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    （３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド、
    （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－｛５－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－５－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－５－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｓ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （１Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボキサミド、
    （１Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）－８－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボキサミド、
    （３aＳ，６aＲ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニル－３，３a，４，６a－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－フェニル－３，３a，４，６a－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（４－メチルフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（３－メチルフェニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリミジン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（ピリジン－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－｛（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］シクロヘキシル｝－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ｝シクロヘキシル］－５－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，５Ｒ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド、
    （３aＲ，６aＳ）－Ｎ－［（１Ｒ，６Ｓ）－２，２－ジフルオロ－６－｛メチル［（３Ｓ）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキサミド。
  17. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  18. 　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療における使用のための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  19. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療薬。
  20. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群（例えば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、又は外傷性脳障害の治療薬。
  21. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
  22. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、ナルコレプシーの治療薬。
  23. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、特発性過眠症の治療薬。
  24. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、オレキシン２型受容体が関与する疾患を治療する方法。
  25. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療する方法。
  26. 　オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  27. 　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  28. 　オレキシン２型受容体が関与する疾患の治療薬の製造における請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  29. 　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、又はレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬を製造するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  30. 　請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬と、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬、又はパーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  31. 　ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群などの疾患の治療薬、又はパーキンソン病もしくはレビー小体型認知症の治療薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用してオレキシン２型受容体が関与する疾患を治療するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025069A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Merck & Co., Inc. Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
WO2017135306A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound and use thereof
WO2021107023A1 (ja) * 2019-11-27 2021-06-03 大日本住友製薬株式会社 シクロアルキルウレア誘導体
WO2022250108A1 (ja) * 2021-05-26 2022-12-01 住友ファーマ株式会社 フェニルウレア誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025069A2 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Merck & Co., Inc. Diazaspirodecane orexin receptor antagonists
WO2017135306A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound and use thereof
WO2021107023A1 (ja) * 2019-11-27 2021-06-03 大日本住友製薬株式会社 シクロアルキルウレア誘導体
WO2022250108A1 (ja) * 2021-05-26 2022-12-01 住友ファーマ株式会社 フェニルウレア誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Latest Drug Discovery Chemistry: From Exploratory Research to Development", 1 January 1998, TECHNOMIC CO., LTD. , JP , ISBN: 4-924746-59-2, article WERMUTH, C.G.: "Part III Fundamentals of structure-activity relationship research: Chapter 14 Transformation of ring structures", pages: 273 - 296, XP009550335 *

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