JP2022183120A - シクロアルキルウレア誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】オレキシン受容体、特にオレキシン2型受容体が関与する疾患に対する治療薬または予防薬を提供する。【解決手段】式(1)で表されるウレア骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患の治療薬または予防薬に関する。TIFF2022183120000336.tif4159【選択図】なし
Description
本発明は、ウレア骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体、特にオレキシン2型受容体が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞において特異的に産生される神経ペプチドである。オレキシンは、主として脳内に存在するGタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドであり、オレキシン受容体に結合する。オレキシン受容体には1型と2型の2種類のサブタイプが知られている(非特許文献1)。
オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにおいて生じるナルコレプシー様症状がオレキシンペプチドの脳室内投与で改善することが報告されており(非特許文献2)、またオレキシンの前駆タンパクであるプレプロオレキシンのノックアウト(KO)によりナルコレプシー様の症状が惹起されることも報告されており(非特許文献3)、さらにナルコレプシー患者の脳脊髄液中オレキシン濃度が顕著に低下していることが明らかとなっており(非特許文献4)、ナルコレプシーはオレキシンの欠乏により惹起されることが示唆された。
また、遺伝性のナルコレプシーのイヌにおいてオレキシン2型受容体の変異が報告されており(非特許文献5)、睡眠覚醒に対するオレキシン2型受容体の関与が示唆され、さらにオレキシン2型受容体のKOマウスにおいてもナルコレプシー様の症状が惹起されることが明らかとなっており(非特許文献6)、オレキシン2型受容体刺激の覚醒維持作用への関与が強く示唆されている。このような背景からオレキシン2型受容体作動薬はナルコレプシーをはじめとした過眠症状を呈する疾患に対する有望な治療薬として期待されている。
また、遺伝性のナルコレプシーのイヌにおいてオレキシン2型受容体の変異が報告されており(非特許文献5)、睡眠覚醒に対するオレキシン2型受容体の関与が示唆され、さらにオレキシン2型受容体のKOマウスにおいてもナルコレプシー様の症状が惹起されることが明らかとなっており(非特許文献6)、オレキシン2型受容体刺激の覚醒維持作用への関与が強く示唆されている。このような背景からオレキシン2型受容体作動薬はナルコレプシーをはじめとした過眠症状を呈する疾患に対する有望な治療薬として期待されている。
近年、オレキシン2型受容体作動作用を有する化合物が報告されている(特許文献1)。
セル、第92巻、573-585頁、1998年(Cell, Vol.92,573-585,1998)
プロシーディングズ オブ ナショナル アカデミー オブ サイエンス オブ ユナイデッド ステイツ オブ アメリカ、第101巻、4649-4654頁、2004年(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.101,4649-4654,2004)
セル、第98巻、437-451頁、1999年(Cell,Vol.98,437-451,1999)
ザ ランセット、第355巻、39-40頁、2000年(THE LANCET,Vol.355,39-40,2000)
セル、第98巻、365-376頁、1999年(Cell,Vol.98,365-376,1999)
ニューロン、第38巻、715-730頁、2003年(Neuron,Vol.38,715-730,2003)
ブレイン、第130巻、1577-1585頁、2007年(Brain, Vol.130,1577-1585,2007)
ニューロサイエンス レターズ、第569巻、68-73頁、2014年(Neuroscience Letters,Vol.569,68-73,2014)
本発明の課題は、オレキシン2型受容体が関与する疾患、具体的にはナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式(1)で表される化合物(本明細書において、「式(I)で表される化合物」と称することもある。)又はその製薬学的に許容される塩が、オレキシン2型受容体が関与する疾患、具体的にはナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の疾患に対し治療および予防効果を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[項A1]
式(1):
[式中、
R1は、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基、又はシアノを表し;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
またL1が単結合の場合、R1とR2が一緒になってスピロ環となり、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環または置換されていてもよい4~10員の飽和複素環を形成してもよく;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-(C=O)NR5R6、カルボキシ基、-(C=O)O-R7、置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていてもよいC1-4アルコキシを表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
R5~R7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
nは1又は2の整数であり;
環Gは、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、又は置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子を表し;
破線部分は、単結合または二重結合を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
式(1):
R1は、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基、又はシアノを表し;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
またL1が単結合の場合、R1とR2が一緒になってスピロ環となり、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環または置換されていてもよい4~10員の飽和複素環を形成してもよく;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-(C=O)NR5R6、カルボキシ基、-(C=O)O-R7、置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていてもよいC1-4アルコキシを表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
R5~R7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
nは1又は2の整数であり;
環Gは、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、又は置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子を表し;
破線部分は、単結合または二重結合を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項A2]
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項A1に記載の医薬組成物。
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項A1に記載の医薬組成物。
[項A3]
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」の置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項A1又は項A2のいずれかに記載の医薬組成物。
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」の置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項A1又は項A2のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A4]
R1が、下記式(1a-1)から(1a-4):
[式中、
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つである項A1~項A3のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つである項A1~項A3のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A5]
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
選択されるいずれか一つである項A1~項A4のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
選択されるいずれか一つである項A1~項A4のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A6]
式(2):
[式中、
R1は、下記式(1a-1)から(1a-4):
[式中、
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各CRa6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つであり;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキル置換されていてもよい)を表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
から選択されるいずれか一つであり;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子で表される]で表される項A1~項A5のいずれかに記載の医薬組成物。
式(2):
R1は、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各CRa6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つであり;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキル置換されていてもよい)を表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
から選択されるいずれか一つであり;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子で表される]で表される項A1~項A5のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A7]
R1が、以下の式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1):
[式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1)中、
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3、Ra6及びRa7は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。]
から選択されるいずれか一つである、項A6に記載の医薬組成物。
R1が、以下の式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1):
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3、Ra6及びRa7は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。]
から選択されるいずれか一つである、項A6に記載の医薬組成物。
[項A8]
環Gが、下記(1b-1)、(1b-2)又は(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項A6又は項A7のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)、(1b-2)又は(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項A6又は項A7のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A9]
環Gが、下記(1b-1)又は(1b-2):
[式中、
W1およびW3は、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項A6~項A8のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)又は(1b-2):
W1およびW3は、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項A6~項A8のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A10]
式(3):
[式中、
R1は、以下の式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-3-1):
(式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1)中、
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3及びRa6は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。)
で表され;
L1及びL2は、各々独立して、単結合又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)を表し;
R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン原子を表し;
環Gは、以下の式(1b-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3):
(式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3)中、
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表す。]
で表される、項A1~項A9のいずれかに記載の医薬組成物。
式(3):
R1は、以下の式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-3-1):
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3及びRa6は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。)
で表され;
L1及びL2は、各々独立して、単結合又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)を表し;
R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン原子を表し;
環Gは、以下の式(1b-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3):
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表す。]
で表される、項A1~項A9のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A11]
R1が上記式(1a-2)であり、Ra1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるいずれかを表す、項A4~項A10のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が上記式(1a-2)であり、Ra1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるいずれかを表す、項A4~項A10のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A12]
R1が上記式(1a-2)であり、かつX4及びX5がいずれも窒素原子である項A10又は項A11のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が上記式(1a-2)であり、かつX4及びX5がいずれも窒素原子である項A10又は項A11のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A13]
環Gが上記式(1b-1-1)で表され、かつRb5が、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである項A10~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-1-1)で表され、かつRb5が、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである項A10~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A14]
環Gが上記式(1b-2-1)で表され、かつRb5が、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す項A10~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-2-1)で表され、かつRb5が、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す項A10~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A15]
式(4):
[式中、
R1は、以下の式(1a-2-1):
(式(1a-2-1)中、
Q2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra2は、C3-7シクロアルキル基(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はシクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
で表され;
R2は、C1-4アルキルを表し;
環Gは、以下の式(1b-1)又は(1b-2-1):
(式(1b-1-1)又は(1b-2-1)中、
Rb5は、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)を表す。)
を表し;
L2は単結合又は酸素原子を表す。]
で表される、項A1~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
式(4):
R1は、以下の式(1a-2-1):
Q2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra2は、C3-7シクロアルキル基(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はシクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
で表され;
R2は、C1-4アルキルを表し;
環Gは、以下の式(1b-1)又は(1b-2-1):
Rb5は、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)を表す。)
を表し;
L2は単結合又は酸素原子を表す。]
で表される、項A1~項A12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A16]
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基であり、かつR2がメチル基である項A15に記載の医薬組成物。
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基であり、かつR2がメチル基である項A15に記載の医薬組成物。
[項A17]
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル基であり、かつR2がメチル基である項A15または項A16のいずれかに記載の医薬組成物。
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル基であり、かつR2がメチル基である項A15または項A16のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A18]
環Gが上記式(1b-2-1)であり、かつRb8がイソプロピル基である項A15~項A17のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-2-1)であり、かつRb8がイソプロピル基である項A15~項A17のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A19]
環Gが上記式(1b-1-1)であり、Rb5がイソプロピル基であり、かつL2が酸素原子である項A15~項A17のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-1-1)であり、Rb5がイソプロピル基であり、かつL2が酸素原子である項A15~項A17のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A20]
Q2が酸素原子である項A15~項A19のいずれかに記載の医薬組成物。
Q2が酸素原子である項A15~項A19のいずれかに記載の医薬組成物。
[項A21]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項A1に記載の医薬組成物。
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例23:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例62:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例63:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例65:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例66:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例68:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例69:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例79:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
実施例80:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド。
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項A1に記載の医薬組成物。
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項A22]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項A1に記載の医薬組成物。
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例67:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例71:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例72:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例73:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例74:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例75:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例76:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項A1に記載の医薬組成物。
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項A23]
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、オレキシン受容体が関与する疾患の治療薬。
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、オレキシン受容体が関与する疾患の治療薬。
[項A24]
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、または外傷性脳障害の治療薬。
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、または外傷性脳障害の治療薬。
[項A25]
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
[項A26]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療するための方法。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療するための方法。
[項A27]
ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療剤を製造するための、項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療剤を製造するための、項A1~項A22のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
本発明はまた、以下も提供する。
[項1]
式(1):
[式中、
R1は、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基、又はシアノを表し;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、メチレン(該メチレンは1以上の同一または異なるC1-4アルキルで置換されていてもよい)、-NR8-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-SO-、-SO2-、-S-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
またL1が単結合の場合、R1とR2が一緒になってスピロ環となり、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環または置換されていてもよい4~10員の飽和複素環を形成してもよく;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-(C=O)NR5R6、カルボキシ基、-(C=O)O-R7、置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていてもよいC1-4アルコキシを表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
R5~R7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R8は、各々独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
nは1、2、3又は4の整数であり;
環Gは、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、又は置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NR8-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子を表し;
破線部分は、各々独立して、単結合または二重結合を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
式(1):
R1は、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基、又はシアノを表し;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、メチレン(該メチレンは1以上の同一または異なるC1-4アルキルで置換されていてもよい)、-NR8-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-SO-、-SO2-、-S-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
またL1が単結合の場合、R1とR2が一緒になってスピロ環となり、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環または置換されていてもよい4~10員の飽和複素環を形成してもよく;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-(C=O)NR5R6、カルボキシ基、-(C=O)O-R7、置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていてもよいC1-4アルコキシを表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
R5~R7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R8は、各々独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
nは1、2、3又は4の整数であり;
環Gは、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、又は置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NR8-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子を表し;
破線部分は、各々独立して、単結合または二重結合を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項2]
R2~R8における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、C6-10芳香族炭素環基、またはC3-7シクロアルキルであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項1に記載の医薬組成物。
R2~R8における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、C6-10芳香族炭素環基、またはC3-7シクロアルキルであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項1に記載の医薬組成物。
[項3]
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」の置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項1又は項2のいずれかに記載の医薬組成物。
R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」の置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
項1又は項2のいずれかに記載の医薬組成物。
[項4]
R1が、下記式(1a-1)から(1a-4):
[式中、
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つである項1~項3のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つである項1~項3のいずれかに記載の医薬組成物。
[項5]
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6、W7、W11、W12、W13、W15、W16、W17、W19、およびW25は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4、W8、W9、W10、W14、W18、W20、W21、W22、W23、およびW24は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、-N(Rb8)Rb9、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく;
Rb8およびRb9は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)、又は5~10員の芳香族複素環基で置換されていてもよく)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、
ここで、Rb8およびRb9は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に3~7員の含窒素飽和複素環を形成してもよい]
選択されるいずれか一つである項1~項4のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6、W7、W11、W12、W13、W15、W16、W17、W19、およびW25は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4、W8、W9、W10、W14、W18、W20、W21、W22、W23、およびW24は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、-N(Rb8)Rb9、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく;
Rb8およびRb9は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)、又は5~10員の芳香族複素環基で置換されていてもよく)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、
ここで、Rb8およびRb9は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に3~7員の含窒素飽和複素環を形成してもよい]
選択されるいずれか一つである項1~項4のいずれかに記載の医薬組成物。
[項6]
式(2):
[式中、
R1は、下記式(1a-1)から(1a-4):
[式中、
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各CRa6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つであり;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキル置換されていてもよい)を表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
から選択されるいずれか一つであり;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子で表される項1~項5のいずれかに記載の医薬組成物。
式(2):
R1は、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各CRa6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つであり;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキル置換されていてもよい)を表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
から選択されるいずれか一つであり;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子で表される項1~項5のいずれかに記載の医薬組成物。
[項7]
R1が、以下の式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1):
[式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1)中、
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3、Ra6及びRa7は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。]
から選択されるいずれか一つである、項6に記載の医薬組成物。
R1が、以下の式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1):
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3、Ra6及びRa7は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。]
から選択されるいずれか一つである、項6に記載の医薬組成物。
[項8]
環Gが、下記(1b-1)、(1b-2)又は(1b-4):
[式中、
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項6又は項7のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)、(1b-2)又は(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項6又は項7のいずれかに記載の医薬組成物。
[項9]
環Gが、下記(1b-1)又は(1b-2):
[式中、
W1およびW3は、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項6~項8のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが、下記(1b-1)又は(1b-2):
W1およびW3は、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、項6~項8のいずれかに記載の医薬組成物。
[項10]
式(3):
[式中、
R1は、以下の式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-3-1):
(式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1)中、
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3及びRa6は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。)
で表され;
L1及びL2は、各々独立して、単結合又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)を表し;
R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン原子を表し;
環Gは、以下の式(1b-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3):
(式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3)中、
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表す。]
で表される、項1~項9のいずれかに記載の医薬組成物。
式(3):
R1は、以下の式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-3-1):
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3及びRa6は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。)
で表され;
L1及びL2は、各々独立して、単結合又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)を表し;
R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン原子を表し;
環Gは、以下の式(1b-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3):
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表す。]
で表される、項1~項9のいずれかに記載の医薬組成物。
[項11]
R1が上記式(1a-2)であり、Ra1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるいずれかを表す、項4~項10のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が上記式(1a-2)であり、Ra1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるいずれかを表す、項4~項10のいずれかに記載の医薬組成物。
[項12]
R1が上記式(1a-2)であり、かつX4及びX5がいずれも窒素原子である項10又は項11のいずれかに記載の医薬組成物。
R1が上記式(1a-2)であり、かつX4及びX5がいずれも窒素原子である項10又は項11のいずれかに記載の医薬組成物。
[項13]
環Gが上記式(1b-1-1)で表され、かつRb5が、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである項10~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-1-1)で表され、かつRb5が、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである項10~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項14]
環Gが上記式(1b-2-1)で表され、かつRb5が、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す項10~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-2-1)で表され、かつRb5が、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す項10~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項15]
式(4):
[式中、
R1は、以下の式(1a-2-1):
(式(1a-2-1)中、
Q2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra2は、C3-7シクロアルキル基(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はシクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
で表され;
R2は、C1-4アルキルを表し;
環Gは、以下の式(1b-1-1)又は(1b-2-1):
(式(1b-1-1)又は(1b-2-1)中、
Rb5は、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
を表し;
L2は単結合又は酸素原子を表す。]
で表される、項1~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
式(4):
R1は、以下の式(1a-2-1):
Q2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra2は、C3-7シクロアルキル基(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はシクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
で表され;
R2は、C1-4アルキルを表し;
環Gは、以下の式(1b-1-1)又は(1b-2-1):
Rb5は、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
を表し;
L2は単結合又は酸素原子を表す。]
で表される、項1~項12のいずれかに記載の医薬組成物。
[項16]
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基であり、かつR2がメチル基である項15に記載の医薬組成物。
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基であり、かつR2がメチル基である項15に記載の医薬組成物。
[項17]
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル基であり、かつR2がメチル基である項15または項16のいずれかに記載の医薬組成物。
Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル基であり、かつR2がメチル基である項15または項16のいずれかに記載の医薬組成物。
[項18]
環Gが上記式(1b-2-1)であり、かつRb5がイソプロピル基である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-2-1)であり、かつRb5がイソプロピル基である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
[項19]
環Gが上記式(1b-1-1)であり、かつRb5がイソブチル基である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-1-1)であり、かつRb5がイソブチル基である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
[項20]
環Gが上記式(1b-1-1)であり、Rb5がイソプロピル基であり、かつL2が酸素原子である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
環Gが上記式(1b-1-1)であり、Rb5がイソプロピル基であり、かつL2が酸素原子である項15~項17のいずれかに記載の医薬組成物。
[項21]
Q2が酸素原子である項15~項20のいずれかに記載の医薬組成物。
Q2が酸素原子である項15~項20のいずれかに記載の医薬組成物。
[項22]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例23:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例62:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例63:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例65:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例66:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例68:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例69:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例79:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
実施例80:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド。
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項23]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例67:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例71:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例72:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例73:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例74:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例75:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例76:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項24]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例82:N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例95:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例96:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例97:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例99:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例110:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2S)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例111:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2R)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例112:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3R)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例114:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例115:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例128:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例134:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{メチル[(1-メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例136:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{[(1-フルオロシクロプロピル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例137:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例138:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例139:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,2R,6S)-2-フルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例152:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例156-A:4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-N-{(1R,2S,6S)-2-フルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例156-B:4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-N-{(1S,2R,6R)-2-フルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例157:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例158:N-[(1R,6S)-6-{4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例159:N-[(1R,6S)-6-{4-[シクロブチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例161:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例82:N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項25]
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例83:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例84:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例102:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例103:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-エチル-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例107:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例116:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例118:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例119:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例120:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例121:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例122:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例126:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例133:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例134:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{メチル[(1-メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例143:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、項1に記載の医薬組成物。
実施例83:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
[項26]
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、オレキシン受容体が関与する疾患の治療薬。
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、オレキシン受容体が関与する疾患の治療薬。
[項27]
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、または外傷性脳障害の治療薬。
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、または外傷性脳障害の治療薬。
[項28]
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
[項29]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療するための方法。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症を治療するための方法。
[項30]
ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療剤を製造するための、項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療剤を製造するための、項1~項25のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
本発明により、ウレア骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、オレキシン受容体に対して強い作動活性を示す医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、オレキシン受容体、特にオレキシン2型受容体が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群等の患者に適用可能である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1-6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1-6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「C1-6アルキル」とは、「非置換C1-6アルキル」であることを意味する。
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。なお、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
「C1-4アルキル」とは、炭素数が1~4個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「C1-6アルキル」とは、炭素数が1~6個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1-4アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルが挙げられ、「C1-6アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「C1-6アルキル」または「C1-4アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが好ましく、メチルおよびイソプロピルがより好ましい。
「C1-6アルキレン」とはとは、炭素原子数1~6個を有し、直鎖状又は分枝鎖状の2価の飽和炭化水素基を意味する。「C1-6アルキレン」として、好ましくは「C1-4アルキレン」が挙げられ、より好ましくは「C1-3アルキレン」が挙げられる。「C1-3アルキレン」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン等が挙げられる。「C1-4アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「C1-3アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ブチレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン等が挙げられる。「C1-6アルキレン」の具体例としては、例えば、前記「C1-4アルキレン」の具体例として挙げたものに加え、ペンチレン、1,1-ジメチルトリメチレン、1,2-ジメチルトリメチレン、1-メチルブチレン、2-メチルブチレン、1-メチルペンチレン、2-メチルペンチレン、3-メチルペンチレン、ヘキシレン等が挙げられる。
「C3-7シクロアルキル」とは、炭素数3~7個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基(飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基)を意味する。好ましくは「C3-6シクロアルキル」である。「C3-7シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「C3-7シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。
前記「C3-7シクロアルキル」には、「C3-7シクロアルキル」と、ベンゼン環または5員もしくは6員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2~4個)含有する環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「4~10員の飽和複素環」のうち5または6員の環)とが縮環した2環式の基も包含される。
「C1-4アルコキシ」とは、前記「C1-4アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「C1-4アルコキシ」とは、前記「C1-4アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「C1-4アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。「C1-4アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
「C3-7シクロアルコキシ」とは、前記「C3-7シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。好ましくは「C3-6シクロアルコキシ」である。「C3-7シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。
「C6-10芳香族炭素環基」とは、炭素数6~10個を有する芳香族炭化水素基であり、「C6-10アリール」とも称す。より好ましくはフェニルである。「C6-10芳香族炭素環基」の具体例としては、例えば、フェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル等が挙げられる。
前記「C6-10芳香族炭素環基」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2~4個)含有する5もしくは6員の環(例えば、下記で説明する「5または6員の単環式芳香族複素環基」、下記で説明する「4~10員の飽和複素環」のうち5または6員の環)、または5~7員のシクロアルキル環(例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン)とが縮環した基も包含される。
「5~10員の芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を1個、または同一または異なって2個以上(例えば2~4個)含有する単環式もしくは多環式の5~10員の芳香族基を意味し、好ましくは、「5または6員の単環式芳香族複素環基」である。「5または6員の単環式芳香族複素環基」とは、「5~10員の芳香族複素環基」のうち単環式の5または6員の芳香族基を意味する。
前記「5~10員の芳香族複素環基」における多環式芳香族複素環基としては、具体的には同一または異なる二つの単環式芳香族複素環が縮環したもの、あるいは単環式芳香族複素環と芳香環(例えばベンゼンなど)または非芳香族環(例えばシクロヘキサンなど)とが縮環したものが挙げられる。
「5~10員の芳香族複素環基」の具体例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。
「5~10員の芳香族複素環基」の具体例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル(結合位置は、ヘテロアリール(フラン)環上)、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。
「C3-6飽和炭素環」とは、炭素原子数3から6の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素環を意味する。「C3-6飽和炭素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。好ましくは、シクロプロパン又はシクロブタンが挙げられる。
「4~10員の飽和複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる1又は2個以上(例えば、2~4個、好ましくは、2~3個、より好ましくは2個)のヘテロ原子を含む、4~10個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。好ましくは5員もしくは6員の飽和複素環である。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環とベンゼン又は単環式の5から6員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、1又は2個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、4~10員の数(環の大きさ)及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「4~10員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「4~8員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「4~6員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「5又は6員の飽和複素環」が挙げられる。「4~10員の飽和複素環」の具体例としては、ピペラジン、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、オキセタニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。二環式の飽和複素環の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
「4~6員の飽和複素環基」とは、上記「4~10員の飽和複素環」のうち、「4~6員の飽和複素環」が1価基となっている置換基を意味する。好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。
Rb8およびRb9は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成される「3~7員の含窒素飽和複素環」とは、上記「4~10員の飽和複素環」の環を構成する原子を3~7個とし、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素原子を一つ含む「3~7員の飽和複素環」をいう。
Rb8およびRb9は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成される「3~7員の含窒素飽和複素環」とは、上記「4~10員の飽和複素環」の環を構成する原子を3~7個とし、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素原子を一つ含む「3~7員の飽和複素環」をいう。
式(I)で表される化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。
また、式(I)で表される化合物は、同位体元素(例えば、D、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、35S、18F、125I等)で置換されていてもよく、これらの化合物も式(I)で表される化合物に含まれる。
本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、N-アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩;リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩;モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩;アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
式(I)で表される化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤、医薬または医薬組成物にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
式(I)で表される化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり
、下限として0.01mg、上限として10000mgであり、この量を1日1回または数回に分けて投与することができる。
、下限として0.01mg、上限として10000mgであり、この量を1日1回または数回に分けて投与することができる。
式(I)で表される化合物は、オレキシン受容体に対して作動活性を持つ化合物である。従って、オレキシン受容体に関連する疾患に対して有用な予防または治療剤となりえる。これらの疾患の具体例としては、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害が挙げられる。好ましくは、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症が挙げられる。
以下に、本発明における式(1)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
製造法
式(I)で表される化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で式(I)で表される化合物を製造することもできる。
式(I)で表される化合物は、下記に示す製造法、および公知の合成方法を組み合わせた方法により合成してもよい。
反応式中の化合物はそれぞれ塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、上記「製薬学的に許容される塩」と同様のものが挙げられる。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で式(I)で表される化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
保護基としては、例えば、文献(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-トルエンスルホニル、o-ニトロベンゼンスルホニル、テトラヒドロピラニル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル等を、アルデヒド基の保護基としては、例えば、ジアルキルアセタール、環状アルキルアセタール等を、カルボキシル基の保護基としては、例えば、tert-ブチルエステル、オルトエステル、アミド等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)に記載されている方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法1:
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A3が窒素原子である式(s-1-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1~R4、L1、L2、n、環G、A1、および破線部分は、項1と同義である。)
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A3が窒素原子である式(s-1-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(1-1):
化合物(s-1-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるウレア結合形成条件で化合物(s-1-2)および化合物(s-1-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばトリホスゲン、4-ニトロフェニルクロロホルメート、1,1’-カルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-1-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるウレア結合形成条件で化合物(s-1-2)および化合物(s-1-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばトリホスゲン、4-ニトロフェニルクロロホルメート、1,1’-カルボニルジイミダゾールまたはチオホスゲンを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(1-1)において、中間体であるイソシアネート等を単離して続く変換を行ってもよい。
製造法2:
式(s-1-3)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有さない式(s-2-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。(ただしL2が酸素原子または-NR10-の化合物又はL2が単結合でありかつ環Gが窒素原子を介してシクロアルキルと連結している化合物に限る。ここでR10はHまたはC1-4アルキルを表し、以下説明がない場合も同義である。)
(式中、R3、R4、L2、n、環G、および破線部分は、項1と同義である。またP1は適当な保護基を示し、LGは適当な脱離基を示し、以下説明がない場合も同義である。)
式(s-1-3)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有さない式(s-2-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。(ただしL2が酸素原子または-NR10-の化合物又はL2が単結合でありかつ環Gが窒素原子を介してシクロアルキルと連結している化合物に限る。ここでR10はHまたはC1-4アルキルを表し、以下説明がない場合も同義である。)
化合物(s-2-1)は化合物(s-2-2)から工程(2-1)および工程(2-2)を経て合成できる。
工程(2-1):
化合物(s-2-4)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-2)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、反応させることにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-4)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-2)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、反応させることにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(2-2):
化合物(s-2-1)は適切な不活性溶媒中もしくは必要な場合には水素雰囲気下、通常用いられるニトロ基還元反応条件で化合物(s-2-4)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば鉄や亜鉛、塩化スズ(II)、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)を用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-1)は適切な不活性溶媒中もしくは必要な場合には水素雰囲気下、通常用いられるニトロ基還元反応条件で化合物(s-2-4)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば鉄や亜鉛、塩化スズ(II)、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)を用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-1)は化合物(s-2-5)から工程(2-3)および工程(2-4)を経ても合成できる。
工程(2-3):
化合物(s-2-6)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-5)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、通常用いられるアジリジンの開環反応条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-6)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-5)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、通常用いられるアジリジンの開環反応条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、三フッ化ホウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(2-4):
化合物(s-2-1)は化合物(s-2-6)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等に記載の方法)と同様の方法で保護基の脱保護を行うことにより製造される。
化合物(s-2-1)は化合物(s-2-6)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等に記載の方法)と同様の方法で保護基の脱保護を行うことにより製造される。
化合物(s-2-1)は化合物(s-2-7)をから工程(2-5)~工程(2-7)および工程(2-4)を経ても合成できる。
工程(2-5):
化合物(s-2-8)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-7)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、通常用いられるエポキシドの開環反応条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-8)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-7)と化合物(s-2-3)を、添加物なしの条件下または酸存在下あるいは塩基存在下、通常用いられるエポキシドの開環反応条件に付すことにより製造することができる。本反応で用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のプロトン酸や、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛(II)、スカンジウムトリフレート(III)、塩化銅(I)、ボロン酸、ボロン酸エステル等のルイス酸等が挙げられる。また本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(2-6):
化合物(s-2-9)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-8)を通常用いられるヒドロキシ基から脱離基への変換反応条件に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばメタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いた条件が挙げられる。また本反応では塩基を使用し、使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-9)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-8)を通常用いられるヒドロキシ基から脱離基への変換反応条件に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばメタンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いた条件が挙げられる。また本反応では塩基を使用し、使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(2-7):
化合物(s-2-6)は化合物(s-2-9)とP1NH2および塩基を用いて一般的な求核置換反応条件で反応させることで合成できる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-6)は化合物(s-2-9)とP1NH2および塩基を用いて一般的な求核置換反応条件で反応させることで合成できる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(2-6)および工程(2-7)は中間体を単離せず1段階で行ってもよい。または光延反応の条件を用いることで工程(2-6)および工程(2-7)を1段階で行ってもよい。
製造法3-1:
式(s-2-1)で表される化合物のうち、L2が単結合かつ環Gが窒素原子を介してシクロアルキルと連結している式(s-3-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
(式中、R3、R4、n、および環Gは、項1と同義である。)
式(s-2-1)で表される化合物のうち、L2が単結合かつ環Gが窒素原子を介してシクロアルキルと連結している式(s-3-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(s-3-1)は化合物(s-2-2)から工程(3-1)~工程(3-3)を経て製造できる。
工程(3-1):
化合物(s-3-2)は、化合物(s-2-2)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて工程(2-1)と同様な条件で反応させることにより製造することができる。
化合物(s-3-2)は、化合物(s-2-2)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて工程(2-1)と同様な条件で反応させることにより製造することができる。
工程(3-2):
化合物(s-3-3)は化合物(s-3-2)を用いて含窒素ヘテロ環を形成する反応工程によって製造できる。例えば環Gがピペラジンの場合は、N-ベンジル-ビス(2-クロロエチル)アミンと反応させた後に脱保護反応とアルキル化を行う工程等で製造できる。
化合物(s-3-3)は化合物(s-3-2)を用いて含窒素ヘテロ環を形成する反応工程によって製造できる。例えば環Gがピペラジンの場合は、N-ベンジル-ビス(2-クロロエチル)アミンと反応させた後に脱保護反応とアルキル化を行う工程等で製造できる。
工程(3-3):
化合物(s-3-1)は化合物(s-3-3)を用いて工程(2-2)と同様な条件により製造することができる。
化合物(s-3-1)は化合物(s-3-3)を用いて工程(2-2)と同様な条件により製造することができる。
化合物(s-3-1)は化合物(s-2-5)から工程(3-4)~工程(3-6)を経ても合成できる。
工程(3-4):
化合物(s-3-4)は、化合物(s-2-5)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて工程(2-3)と同様な条件で反応させることにより製造することができる。
化合物(s-3-4)は、化合物(s-2-5)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて工程(2-3)と同様な条件で反応させることにより製造することができる。
工程(3-5):
化合物(s-3-5)は化合物(s-3-4)を用いて工程(3-2)と同様な反応工程によって合成できる。
化合物(s-3-5)は化合物(s-3-4)を用いて工程(3-2)と同様な反応工程によって合成できる。
工程(3-6):
化合物(s-3-1)は化合物(s-3-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-3-1)は化合物(s-3-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-3-1)は化合物(s-3-6)から工程(3-7)および工程(3-8)を経て製造できる。
工程(3-7):
化合物(s-3-6)は製造法2で示した化合物(s-2-9)のうち、L2が単結合かつG環が窒素原子を介してシクロアルキルと連結している化合物である。化合物(s-3-7)は化合物(s-3-6)と一般的に使用される塩基を用いて工程(2-7)と同様な一般的な分子内求核置換反応条件で反応させることで合成できる。化合物(s-3-7)は単離せずに次の反応に用いてもよい。
化合物(s-3-6)は製造法2で示した化合物(s-2-9)のうち、L2が単結合かつG環が窒素原子を介してシクロアルキルと連結している化合物である。化合物(s-3-7)は化合物(s-3-6)と一般的に使用される塩基を用いて工程(2-7)と同様な一般的な分子内求核置換反応条件で反応させることで合成できる。化合物(s-3-7)は単離せずに次の反応に用いてもよい。
工程(3-8):
化合物(s-3-1)は、化合物(s-3-7)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて一般的な開環反応の条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-3-1)は、化合物(s-3-7)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入反応剤を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を用いて一般的な開環反応の条件に付すことによって製造できる。
製造法4:
式(s-2-1)で表される化合物のうち、L2がOまたはNR10である式(s-4-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
(式中、R3、R4、n、および環Gは、項1と同義である。またYはOまたはNR10あり、以下説明がない場合も同義である。)
式(s-2-1)で表される化合物のうち、L2がOまたはNR10である式(s-4-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(s-4-1)は化合物(s-2-2)から工程(4-1)~工程(4-3)を経て合成できる。
工程(4-1):
化合物(s-4-2)はYH2または同等な試薬(保護された試薬P2YHと反応させ、続いて脱保護反応を行う場合を含む:ここでP2は適当な保護基を示し、以下説明がない場合も同義である。)を用いて工程(2-1)と同様な条件で化合物(s-2-2)を反応させることにより製造することができる。
化合物(s-4-2)はYH2または同等な試薬(保護された試薬P2YHと反応させ、続いて脱保護反応を行う場合を含む:ここでP2は適当な保護基を示し、以下説明がない場合も同義である。)を用いて工程(2-1)と同様な条件で化合物(s-2-2)を反応させることにより製造することができる。
工程(4-2):
化合物(s-4-3)は化合物(s-4-2)と脱離基を有する環G、および塩基を用いて一般的な求核置換反応条件または芳香族求核置換反応条件で反応させることで合成できる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-4-3)は化合物(s-4-2)と脱離基を有する環G、および塩基を用いて一般的な求核置換反応条件または芳香族求核置換反応条件で反応させることで合成できる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(4-3):
化合物(s-4-1)は化合物(s-4-3)を用いて工程(2-2)と同様な条件により製造することができる。
化合物(s-4-1)は化合物(s-4-3)を用いて工程(2-2)と同様な条件により製造することができる。
化合物(s-4-1)は化合物(s-2-5)から工程(4-4)~工程(4-6)を経ても合成できる。
工程(4-4):
化合物(s-4-4)はYH2または同等な試薬(保護された試薬P2YHと反応させ、続いて脱保護反応を行う場合を含む)を用いて工程(2-3)と同様な条件で化合物(s-2-5)を反応させることにより製造することができる。
化合物(s-4-4)はYH2または同等な試薬(保護された試薬P2YHと反応させ、続いて脱保護反応を行う場合を含む)を用いて工程(2-3)と同様な条件で化合物(s-2-5)を反応させることにより製造することができる。
工程(4-5):
化合物(s-4-5)は化合物(s-4-4)を用いて工程(4-2)と同様な反応工程によって合成できる。
化合物(s-4-5)は化合物(s-4-4)を用いて工程(4-2)と同様な反応工程によって合成できる。
工程(4-6):
化合物(s-4-1)は化合物(s-4-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-4-1)は化合物(s-4-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-2-5)は化合物(s-5-1)から工程(5-1)~工程(5-4)を経て合成できる。
工程(5-1):
化合物(s-2-7)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるエポキシド形成条件で化合物(s-5-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば過酸化水素水、mCPBA、tert-ブチルヒドロペルオキシドまたはオキソン等の酸化剤用いた条件が挙げられる。また本反応では、必要に応じてV、Mo、Al、Ti、Fe、Ta、Zr、Nb、W、Re等を含む金属触媒を添加してもよい。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-7)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるエポキシド形成条件で化合物(s-5-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば過酸化水素水、mCPBA、tert-ブチルヒドロペルオキシドまたはオキソン等の酸化剤用いた条件が挙げられる。また本反応では、必要に応じてV、Mo、Al、Ti、Fe、Ta、Zr、Nb、W、Re等を含む金属触媒を添加してもよい。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(5-2):
化合物(s-5-2)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-7)とP1NH2を工程(2-5)と同様な条件に付すことによって合成できる。
化合物(s-5-2)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-2-7)とP1NH2を工程(2-5)と同様な条件に付すことによって合成できる。
工程(5-2)は、化合物(s-2-7)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入試薬を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を反応させた後に、保護基P1で保護する条件でも合成できる。
工程(5-3):
化合物(s-5-3)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-5-2)を用いて工程(2-6)と同様な条件に付すことにより製造することができる。
化合物(s-5-3)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-5-2)を用いて工程(2-6)と同様な条件に付すことにより製造することができる。
工程(5-4):
化合物(s-2-5)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-5-3)を塩基存在下、通常用いられる分子内環化反応の条件に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-2-5)は適切な不活性溶媒中で化合物(s-5-3)を塩基存在下、通常用いられる分子内環化反応の条件に付すことにより製造することができる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはDBU等の有機塩基や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、tert-ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、n-ブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリド等の有機金属試薬、LDAやLHMDS等の金属アミド試薬等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(5-3)および工程(5-4)は中間体を単離せずに一段階で行ってもよい。または光延反応の条件を用いることで工程(5-3)および工程(5-4)を1段階で行ってもよい。
化合物(s-2-5)は化合物(s-5-1)から工程(5-5)を経ることでも合成できる。
工程(5-5):
化合物(s-2-5)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアジリジン形成条件で化合物(s-5-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばP1NH2とヨードシルベンゼン等の酸化剤を金属触媒下用いる条件やヒドロキシルアミン誘導体P1N(H)O-LGと金属触媒を用いる条件等である。
化合物(s-2-5)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアジリジン形成条件で化合物(s-5-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばP1NH2とヨードシルベンゼン等の酸化剤を金属触媒下用いる条件やヒドロキシルアミン誘導体P1N(H)O-LGと金属触媒を用いる条件等である。
製造法6:
式(s-1-1)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有する式(s-6-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R3、R4、L2、n、および環Gは、項1と同義である。またZはボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、BF3Na、トリアルキルスズ、ハロゲン化亜鉛または水素原子を表わし、Xはハロゲンを表す。)
式(s-1-1)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有する式(s-6-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
化合物(s-6-1)は化合物(s-6-6)から工程(6-7)を経て合成できる。また化合物(s-6-6)は化合物(s-6-2)から工程(6-1)~工程(6-3)を経るか、または工程(6-4)~工程(6-6)を経て合成できる。
工程(6-1):
化合物(s-6-4)のうちL2が単結合またはメチレン(該メチレンは1以上の同一又は異なるC1-4アルキルで置換されていてもよい)である化合物は、適切な不活性溶媒中で化合物(s-6-2)を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下、場合により塩基の存在下、Zがボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、BF3Na、トリアルキルスズまたはハロゲン化亜鉛で表される化合物(s-6-3)と反応させることにより製造される。化合物(s-6-3)は市販品として購入したもの、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(0)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)等が挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えばo-トリルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(S-Phos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANT-Phos)、ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル(DPE-Phos)等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば1,4-ジオキサン、THF、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-6-4)のうちL2が単結合またはメチレン(該メチレンは1以上の同一又は異なるC1-4アルキルで置換されていてもよい)である化合物は、適切な不活性溶媒中で化合物(s-6-2)を適当な不活性溶媒中で、パラジウム触媒およびホスフィン配位子の存在下、場合により塩基の存在下、Zがボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、BF3Na、トリアルキルスズまたはハロゲン化亜鉛で表される化合物(s-6-3)と反応させることにより製造される。化合物(s-6-3)は市販品として購入したもの、または公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成されたものを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(0)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)等が挙げられる。
ホスフィン配位子としては、例えばo-トリルホスフィン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(S-Phos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(BINAP)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(XANT-Phos)、ビス(2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル)エーテル(DPE-Phos)等が挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば1,4-ジオキサン、THF、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリル、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
また化合物(s-6-4)のうちL2がOまたはNR10である化合物は、化合物(s-6-2)を適当な不活性溶媒中でパラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下、Zが水素原子で表される化合物(s-6-3)と反応させることによっても製造される。
工程(6-2):
化合物(s-6-5)は化合物(s-6-4)を用いて工程(2-6)と同様な条件にて製造することができる。
化合物(s-6-5)は化合物(s-6-4)を用いて工程(2-6)と同様な条件にて製造することができる。
工程(6-3):
化合物(s-6-6)は化合物(s-6-5)とP1NH2を工程(2-7)と同様な条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-6-6)は化合物(s-6-5)とP1NH2を工程(2-7)と同様な条件に付すことによって製造できる。
工程(6-3)は化合物(s-6-5)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入試薬を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を反応させた後に、保護基P1で保護する条件でもよい。
工程(6-2)および工程(6-3)は中間体を単離せずに一段階で行ってもよい。または光延反応の条件を用いることで工程(6-2)および工程(6-3)を1段階で行ってもよい。
工程(6-4):
化合物(s-6-7)は化合物(s-6-2)を用いて工程(6-2)と同様な条件にて製造することができる。
化合物(s-6-7)は化合物(s-6-2)を用いて工程(6-2)と同様な条件にて製造することができる。
工程(6-5):
化合物(s-6-8)は化合物(s-6-7)を用いて工程(6-3)と同様な条件にて製造することができる。
化合物(s-6-8)は化合物(s-6-7)を用いて工程(6-3)と同様な条件にて製造することができる。
工程(6-5)は化合物(s-6-7)とアンモニアもしくはアンモニアと同等な試薬(保護されたアミン試薬と反応させた後に脱保護反応を行う場合や、アジド導入試薬を反応させた後に還元反応によってアミノ基へ変換する場合を含む)を反応させた後に、保護基P1で保護する条件でもよい。
工程(6-4)および工程(6-5)は中間体を単離せずに一段階で行ってもよい。または光延反応の条件を用いることで工程(6-4)および工程(6-5)を1段階で行ってもよい。
工程(6-6):
化合物(s-6-6)は化合物(s-6-8)を用いて工程(6-1)と同様な条件にて製造することができる。
化合物(s-6-6)は化合物(s-6-8)を用いて工程(6-1)と同様な条件にて製造することができる。
工程(6-7):
化合物(s-6-1)は化合物(s-6-6)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-6-1)は化合物(s-6-6)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
製造法7:
式(s-1-1)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有さない式(s-7-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
(式中、R1~R4、L1、L2、n、環G、およびA1は、項1と同義である。)
式(s-1-1)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有さない式(s-7-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
化合物(s-7-1)は化合物(s-7-4)から工程(7-6)を経て合成できる。また化合物(s-7-4)は化合物(s-5-3)から工程(7-1)~工程(7-3)を経るか、化合物(s-2-5)から工程(7-4)および工程(7-5)を経ることで合成できる。
工程(7-1):
化合物(s-7-2)は化合物(s-5-3)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-7-2)は化合物(s-5-3)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
工程(7-2):
化合物(s-7-3)は化合物(s-7-2)と化合物(s-1-2)を用いて工程(1-1)と同様なウレア化条件により製造することができる。この工程において必要な場合にはヒドロキシ基の保護と脱保護を行ってもよい。
化合物(s-7-3)は化合物(s-7-2)と化合物(s-1-2)を用いて工程(1-1)と同様なウレア化条件により製造することができる。この工程において必要な場合にはヒドロキシ基の保護と脱保護を行ってもよい。
工程(7-3):
化合物(s-7-4)は化合物(s-7-3)を用いて工程(5-3)および工程(5-4)と同様な工程を経ることで製造することができる。
化合物(s-7-4)は化合物(s-7-3)を用いて工程(5-3)および工程(5-4)と同様な工程を経ることで製造することができる。
工程(7-4):
化合物(s-7-5)は化合物(s-2-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
化合物(s-7-5)は化合物(s-2-5)を用いて工程(2-4)と同様な脱保護条件により製造することができる。
工程(7-5):
化合物(s-7-4)は化合物(s-7-5)と化合物(s-1-2)を用いて工程(1-1)と同様なウレア化条件により製造することができる。
化合物(s-7-4)は化合物(s-7-5)と化合物(s-1-2)を用いて工程(1-1)と同様なウレア化条件により製造することができる。
工程(7-6):
化合物(s-7-1)は化合物(s-7-4)と化合物(s-2-3)を用いて工程(2-3)と同様なアジリジン開環反応条件により製造することができる。
化合物(s-7-1)は化合物(s-7-4)と化合物(s-2-3)を用いて工程(2-3)と同様なアジリジン開環反応条件により製造することができる。
製造法8:
式(s-1-1)で表される化合物は、化合物(s-8-1)から工程(8-1)~工程(8-3)を経ることによっても製造することができる。
(式中、R1~R4、L1、L2、n、環G、A1、および破線部分は、項1と同義である。)
式(s-1-1)で表される化合物は、化合物(s-8-1)から工程(8-1)~工程(8-3)を経ることによっても製造することができる。
工程(8-1):
化合物(s-8-2)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアシルアジド形成条件で化合物(s-8-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばジフェニルリン酸アジドを用いる条件や、酸ハロゲン化物に変換した後に金属アジドを作用させる条件などである。不活性溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-8-2)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアシルアジド形成条件で化合物(s-8-1)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばジフェニルリン酸アジドを用いる条件や、酸ハロゲン化物に変換した後に金属アジドを作用させる条件などである。不活性溶媒としてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(8-2):
化合物(s-8-3)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるクルチウス転位反応条件で化合物(s-8-2)を反応に付すことにより製造することができる。ここで用いる化合物(s-8-2)は前の工程において単離しなくてもよい。
化合物(s-8-3)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるクルチウス転位反応条件で化合物(s-8-2)を反応に付すことにより製造することができる。ここで用いる化合物(s-8-2)は前の工程において単離しなくてもよい。
工程(8-3):
化合物(s-1-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる付加反応条件で化合物(s-8-3)と化合物(s-1-2)を反応に付すことにより製造することができる。ここで用いる化合物(s-8-3)は前の工程において単離しなくてもよい。
化合物(s-1-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる付加反応条件で化合物(s-8-3)と化合物(s-1-2)を反応に付すことにより製造することができる。ここで用いる化合物(s-8-3)は前の工程において単離しなくてもよい。
製造法9:
化合物(s-8-1)のうち環内に不飽和結合を有さない式(s-9-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R3、R4、L2、n、および環Gは、項1と同義である。またP3は適当な保護基またはC1-3アルキルを示し、以下説明がない場合も同義である。)
化合物(s-8-1)のうち環内に不飽和結合を有さない式(s-9-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
化合物(s-9-1)は化合物(s-9-2)から工程(9-1)および工程(9-2)を経て合成できる。
工程(9-1):
化合物(s-9-3)は化合物(s-9-2)と化合物(s-2-3)を工程(2-1)と同様な条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-9-3)は化合物(s-9-2)と化合物(s-2-3)を工程(2-1)と同様な条件に付すことによって製造できる。
工程(9-2):
化合物(s-9-1)は化合物(s-9-3)を一般的な加水分解条件に付すか、脱保護条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-9-1)は化合物(s-9-3)を一般的な加水分解条件に付すか、脱保護条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-9-1)は化合物(s-2-9)から工程(9-3)および工程(9-4)を経て合成できる。
工程(9-3):
化合物(s-9-4)は化合物(s-2-9)と金属シアニドを工程(2-7)と同様な条件に付すことによって製造できる。
化合物(s-9-4)は化合物(s-2-9)と金属シアニドを工程(2-7)と同様な条件に付すことによって製造できる。
工程(9-4):
化合物(s-9-1)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる加水分解条件で化合物化合物(s-9-4)を反応に付すことによって製造できる。
化合物(s-9-1)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる加水分解条件で化合物化合物(s-9-4)を反応に付すことによって製造できる。
製造法10:
化合物(s-8-1)のうち環内に不飽和結合を有する式(s-10-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
(式中、R3、R4、L2、n、および環Gは、項1と同義である。またZはボロン酸、ボロン酸エステル、BF3K、BF3Na、トリアルキルスズ、ハロゲン化亜鉛または水素原子を表し、Xはハロゲンを表す。)
化合物(s-8-1)のうち環内に不飽和結合を有する式(s-10-1)で表される化合物は、例えば下記の製法によって製造することができる。
化合物(s-10-1)は化合物(s-10-2)から工程(10-2)を経て合成できる。また化合物(s-10-2)は化合物(s-6-5)から工程(10-1)を経るか、化合物(s-6-7)から工程(10-3)および工程(10-4)を経ることで合成できる。
工程(10-1):
化合物(s-10-2)は、化合物(s-6-5)および金属シアニドを用いて工程(2-7)と同様な条件にて製造できる。
化合物(s-10-2)は、化合物(s-6-5)および金属シアニドを用いて工程(2-7)と同様な条件にて製造できる。
工程(10-2):
化合物(s-10-1)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる加水分解条件で化合物化合物(s-10-2)を反応に付すことによって製造できる。
化合物(s-10-1)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる加水分解条件で化合物化合物(s-10-2)を反応に付すことによって製造できる。
工程(10-3):
化合物(s-10-3)は、化合物(s-6-7)および金属シアニドを用いて工程(10-1)と同様な条件にて製造できる。
化合物(s-10-3)は、化合物(s-6-7)および金属シアニドを用いて工程(10-1)と同様な条件にて製造できる。
工程(10-4):
化合物(s-10-2)は、化合物(s-10-3)および化合物(s-6-3)を用いて工程(6-1)と同様な条件にて製造できる。
化合物(s-10-2)は、化合物(s-10-3)および化合物(s-6-3)を用いて工程(6-1)と同様な条件にて製造できる。
製造法11:
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A3が炭素原子で表される式(s-11-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1~R4、L1、L2、n、環G、および破線部分は、項1と同義である。)
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A3が炭素原子で表される式(s-11-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(11-1):
化合物(s-11-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアミド結合形成条件で化合物(s-11-2)および化合物(s-1-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、縮合剤と塩基を用いた条件が挙げられ、例えば縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-11-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるアミド結合形成条件で化合物(s-11-2)および化合物(s-1-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、縮合剤と塩基を用いた条件が挙げられ、例えば縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、1,1’-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム テトラヒドロボレイト(TBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート(HATU)等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-11-1)は化合物(s-11-2)から工程(11-2)および工程(11-3)を経ても合成できる。
工程(11-2):
化合物(s-11-3)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる酸ハロゲン化物形成条件に化合物(s-11-2)を付すことにより合成できる。本反応の条件は、ハロゲン化剤を用いる条件が挙げられ、例えばハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-11-3)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる酸ハロゲン化物形成条件に化合物(s-11-2)を付すことにより合成できる。本反応の条件は、ハロゲン化剤を用いる条件が挙げられ、例えばハロゲン化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(11-3):
化合物(s-11-1)は適切な不活性溶媒中で塩基存在下、化合物(s-11-3)および化合物(s-1-3)を作用させることで得られる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-11-1)は適切な不活性溶媒中で塩基存在下、化合物(s-11-3)および化合物(s-1-3)を作用させることで得られる。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
製造法12:
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A2が酸素原子で表される式(s-12-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1~R4、L1、L2、n、環G、A1、および破線部分は、項1と同義である。)
式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩のうち、A2が酸素原子で表される式(s-12-1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(12-1):
化合物(s-12-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるカーバメート形成条件で化合物(s-1-2)および化合物(s-12-2)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばトリホスゲン、4-ニトロフェニルクロロホルメートまたはチオホスゲンを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-12-1)は適切な不活性溶媒中で通常用いられるカーバメート形成条件で化合物(s-1-2)および化合物(s-12-2)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばトリホスゲン、4-ニトロフェニルクロロホルメートまたはチオホスゲンを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
式(s-12-2)で表される化合物のうち、環内に不飽和結合を有さない場合は、化合物(s-2-8)の製造法と同一となる。また環内に不飽和結合を有する場合は、化合物(s-6-4)の製造法と同一となる。
製造法13:
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-13-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R2は項1と同義である。Ra1およびQ2は項4と同義である。またP4は適当な保護基を示し、以下説明がない場合も同様である。)
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-13-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(13-1):
化合物(s-13-4)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる付加反応条件で化合物(s-13-2)および化合物(s-13-3)を反応に付すことにより製造することができる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-13-4)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる付加反応条件で化合物(s-13-2)および化合物(s-13-3)を反応に付すことにより製造することができる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノールやエタノール等のアルコール系溶媒、水が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(13-2):
化合物(s-13-6)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる縮合反応条件で化合物(s-13-4)および化合物(s-13-5)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばHATU、DCCまたはCDIを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-13-6)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる縮合反応条件で化合物(s-13-4)および化合物(s-13-5)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばHATU、DCCまたはCDIを用いた条件が挙げられる。本反応では塩基を使用し、使用する塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(13-3):
化合物(s-13-7)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件で化合物(s-13-6)を反応に付すことにより製造することができる。本反応は、場合によってトリエチルアミンやDBUなどの塩基を用いてもよい。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-13-7)は適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件で化合物(s-13-6)を反応に付すことにより製造することができる。本反応は、場合によってトリエチルアミンやDBUなどの塩基を用いてもよい。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(13-4):
化合物(s-13-1)は化合物(s-13-7)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等に記載の方法)と同様の方法で保護基の脱保護を行うことにより製造される。
化合物(s-13-1)は化合物(s-13-7)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等に記載の方法)と同様の方法で保護基の脱保護を行うことにより製造される。
製造法14:
式(s-1-2)で表される化合物のうち、L1が単結合でありかつR1が置換されていてもよい5員の芳香族複素環基である式(s-14-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R2は項1と同義であり、X4およびRa1は項4と同義である。)
式(s-1-2)で表される化合物のうち、L1が単結合でありかつR1が置換されていてもよい5員の芳香族複素環基である式(s-14-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
化合物(s-14-1)は化合物(s-14-2)から工程(14-1)~工程(14-3)を経て合成できる。
工程(14-1):
化合物(s-14-3)は適切な不活性溶媒中、通常用いられるクロロ化反応条件で化合物(s-14-2)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば塩素、N-クロロスクシンイミド、テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムを用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-14-3)は適切な不活性溶媒中、通常用いられるクロロ化反応条件で化合物(s-14-2)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば塩素、N-クロロスクシンイミド、テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムを用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(14-2):
化合物(s-14-5)は適切な不活性溶媒中、通常用いられる1,3-双極子環化反応条件で化合物(s-14-3)と化合物(s-14-4)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば塩基を用いた条件が挙げられ、用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt-ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-14-5)は適切な不活性溶媒中、通常用いられる1,3-双極子環化反応条件で化合物(s-14-3)と化合物(s-14-4)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えば塩基を用いた条件が挙げられ、用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt-ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(14-3):
化合物(s-14-1)は、化合物(s-14-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-14-1)は、化合物(s-14-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
製造法15:
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-15-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R2は項1と同義であり、X1~X3、Q1およびRa6は項4と同義である。)
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-15-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(15-1):
化合物(s-15-4)は、適切な不活性溶媒中で工程(13-2)と同様な縮合反応条件で化合物(s-15-2)および化合物(s-15-3)を反応に付すことにより製造することができる。
化合物(s-15-4)は、適切な不活性溶媒中で工程(13-2)と同様な縮合反応条件で化合物(s-15-2)および化合物(s-15-3)を反応に付すことにより製造することができる。
工程(15-2):
化合物(s-15-5)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件、もしくはローソン試薬等による処理の後の環化反応条件で化合物(s-15-4)を反応に付すことにより製造することができる。
化合物(s-15-5)は、適切な不活性溶媒中で通常用いられる脱水反応条件、もしくはローソン試薬等による処理の後の環化反応条件で化合物(s-15-4)を反応に付すことにより製造することができる。
工程(15-3):
化合物(s-15-1)は、化合物(s-15-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-15-1)は、化合物(s-15-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
製造法16:
式(s-1-2)で表される化合物のうち、L1が単結合でありかつR1が置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、または置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基である式(s-16-5)で表される化合物、または式(s-16-8)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1およびR2は項1と同義である。Zは下記の工程(16-1)で例示される。Xはハロゲンである。)
式(s-1-2)で表される化合物のうち、L1が単結合でありかつR1が置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、または置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基である式(s-16-5)で表される化合物、または式(s-16-8)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
化合物(s-16-5)は化合物(s-16-1)から工程(16-1)~工程(16-3)を経て合成できる。
工程(16-1):
化合物(s-16-1)に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物(例えばZがB(OH)2等)、有機亜鉛化合物(例えばZがZnCl等)、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物(例えばZがOH等)、アミン化合物(例えばZがNH2等)、金属シアン化物(例えばCuCN等)等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、(s-16-3)の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt-ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス(トリス tert-ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリス o-トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリス o-トリルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム(アセトニトリル)、ビス(トリス o-トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPr((1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド)などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、palladium reagents and catalysts, John Wiley & Sons Inc.(2004年)に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃~約250℃であり、好ましくは約20℃~約200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
化合物(s-16-1)に対して、塩基および金属触媒存在下に有機ホウ素化合物(例えばZがB(OH)2等)、有機亜鉛化合物(例えばZがZnCl等)、アルケニル化合物、アルキニル化合物、ヒドロキシ化合物(例えばZがOH等)、アミン化合物(例えばZがNH2等)、金属シアン化物(例えばCuCN等)等を作用させることにより種々のカップリング反応を行い、(s-16-3)の化合物を製造することができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムt-ブトキサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、DBN、DABCO、DBU、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、またはNMM等の有機塩基が用いられる。カップリングの種類により、塩基を用いない場合もある。金属触媒としては例えば、ビス(トリス tert-ブチルホスフィン)パラジウム、ビス(トリス o-トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、ビス(トリス o-トリルホスフィン)パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム(アセトニトリル)、ビス(トリス o-トリルホスフィン)ジクロロパラジウム、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム、PEPPSITM・IPr((1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン) (3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロライド)などの触媒が使用できる。酢酸パラジウムや塩化パラジウムに対して、palladium reagents and catalysts, John Wiley & Sons Inc.(2004年)に記載されている配位子またはその類縁配位子から適切なものを選択して使用することもできる。用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソールまたは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸メチル等のエステル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、またはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約0℃~約250℃であり、好ましくは約20℃~約200℃である。反応時間は、通常30分間から48時間であり、好ましくは1時間から24時間である。
工程(16-2):
化合物(s-16-4)は適切な不活性溶媒中もしくは必要な場合には水素雰囲気下、通常用いられるアルケン還元反応条件で化合物(s-16-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)、プラチナ炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ルテニウム炭素、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等の還元剤を用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-16-4)は適切な不活性溶媒中もしくは必要な場合には水素雰囲気下、通常用いられるアルケン還元反応条件で化合物(s-16-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム(II)、プラチナ炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ルテニウム炭素、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等の還元剤を用いる条件等が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(16-3):
化合物(s-16-5)は、化合物(s-16-4)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-16-5)は、化合物(s-16-4)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-16-8)は化合物(s-16-1)から工程(16-1)および工程(16-4)~工程(16-6)を経て合成できる。
工程(16-4):
化合物(s-16-6)は適切な不活性溶媒中、アルキル化反応条件で化合物(s-16-3)、アルキル化剤R2-Xおよび塩基を反応に付すことにより製造することができる。本反応で用いられる塩基としては、LDA、LHMDS、n-ブチルリチウム等である。不活性溶媒としてはジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒やベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-16-6)は適切な不活性溶媒中、アルキル化反応条件で化合物(s-16-3)、アルキル化剤R2-Xおよび塩基を反応に付すことにより製造することができる。本反応で用いられる塩基としては、LDA、LHMDS、n-ブチルリチウム等である。不活性溶媒としてはジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒やベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(16-5):
化合物(s-16-7)は適切な不活性溶媒中、工程(16-2)と同様の方法(但し、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いてもよい)で化合物(s-16-6)を反応に付すことにより製造することができる。
化合物(s-16-7)は適切な不活性溶媒中、工程(16-2)と同様の方法(但し、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いてもよい)で化合物(s-16-6)を反応に付すことにより製造することができる。
工程(16-6):
化合物(s-16-8)は、化合物(s-16-7)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-16-8)は、化合物(s-16-7)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
製造法17:
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-17-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
(式中、R1は項1と同義である。R8はC1-3アルキルを表す。)
式(s-1-2)で表される化合物のうち式(s-17-1)で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
工程(17-1):
化合物(s-17-3)は適切な不活性溶媒中、工程(16-4)と同様なアルキル化反応条件で化合物(s-17-2)およびアルキル化剤R1-X(Xはハロゲンを表す)を反応に付すことにより製造することができる。
化合物(s-17-3)は適切な不活性溶媒中、工程(16-4)と同様なアルキル化反応条件で化合物(s-17-2)およびアルキル化剤R1-X(Xはハロゲンを表す)を反応に付すことにより製造することができる。
工程(17-2):
化合物(s-17-4)は適切な不活性溶媒中、通常用いられる還元反応条件で化合物(s-17-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばLAHやDIBALを用いた条件が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
化合物(s-17-4)は適切な不活性溶媒中、通常用いられる還元反応条件で化合物(s-17-3)を反応に付すことにより製造することができる。本反応の条件は、例えばLAHやDIBALを用いた条件が挙げられる。不活性溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約1時間から24時間であり、反応温度は-20℃から溶媒の沸点までである。
工程(17-3):
化合物(s-17-5)は適切な不活性溶媒中、バートン・マッコンビー脱酸素化反応条件で化合物(s-17-4)を反応に付すことにより製造することができる。
化合物(s-17-5)は適切な不活性溶媒中、バートン・マッコンビー脱酸素化反応条件で化合物(s-17-4)を反応に付すことにより製造することができる。
工程(17-4):
化合物(s-17-1)は、化合物(s-17-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
化合物(s-17-1)は、化合物(s-17-5)を用いて工程(13-4)と同様な方法にて製造できる。
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
Rt:保持時間
min:分
HATU:O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
CDI:カルボニルジイミダゾール
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Ns:2-ニトロベンゼンスルホニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホニル基
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DBN:1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
DABCO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
NMM:N-メチルモルホリン
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
Abs:絶対立体配置(Absolute Configuration);四角で囲んだAbsの略語を付記した化合物の化学構造は、くさび型の結合を絶対立体配置として表記していることを表す。ただし当該略語を付記していない化合物の化学構造が絶対立体配置の表記ではないことを必ずしも意味するわけではなく、本明細書中での対象化合物に関する記載、文脈及び当業者の常識に従って判断される。
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
Rt:保持時間
min:分
HATU:O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
CDI:カルボニルジイミダゾール
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
Ns:2-ニトロベンゼンスルホニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホニル基
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DBN:1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mCPBA:メタクロロ過安息香酸
DABCO:1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
NMM:N-メチルモルホリン
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウム
Abs:絶対立体配置(Absolute Configuration);四角で囲んだAbsの略語を付記した化合物の化学構造は、くさび型の結合を絶対立体配置として表記していることを表す。ただし当該略語を付記していない化合物の化学構造が絶対立体配置の表記ではないことを必ずしも意味するわけではなく、本明細書中での対象化合物に関する記載、文脈及び当業者の常識に従って判断される。
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。TLCを使用して精製した際のTLC(シリカゲルプレート)にはSilica gel 60F254(メルク)、TLC(NHシリカゲルプレート)にはTLCプレートNH(FujiSilysia)を使用した。
参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の物理化学データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
1H-NMR:JEOL JNM-AL400;JEOL JNM-ECS400;Brucker AVANCE 400 Spectrometer
マイクロウェーブ反応装置:Biotage AB Initiator
1H-NMR:JEOL JNM-AL400;JEOL JNM-ECS400;Brucker AVANCE 400 Spectrometer
NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重の二重線、dddは二重の二重の二重線、ddddは二重の二重の二重の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い一重線または多重線、およびJは結合定数を意味する。
実施例および参考例の各化合物のLC/MSデータは、以下のいずれかの機器で取得した。
Method A
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ deteceter(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7μm,2.1 mm × 30 mm)
Method B
検出機器:島津 LCMS-2020
カラム:Phenomenex Kinetex(C18,1.7μm,2.1 mm × 50 mm)
Method C
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ deteceter(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1 mm × 30 mm)
Method A
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ deteceter(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7μm,2.1 mm × 30 mm)
Method B
検出機器:島津 LCMS-2020
カラム:Phenomenex Kinetex(C18,1.7μm,2.1 mm × 50 mm)
Method C
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ deteceter(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)SYSTEM
カラム:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1 mm × 30 mm)
高速液体クロマト質量分析計;LC/MSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]を[M+H]+で、保持時間をRt(min)で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をA~Dのいずれかで付記する。
Method A
溶媒:A液;0.06%ギ酸/H2O、B液;0.06%ギ酸/アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.3分(linear gradient from B 2% to B 96%)
流速:0.8 mL/分;検出UV:220 nm and 254 nm;温度:40℃
以下、LC-MSデータは、特に断りがなければMethod Aで測定したものを示す。
Method B
溶媒:A液;0.05%TFA/H2O、B液;アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.7分(linear gradient from B 10% to B 99%)
流速:0.5 mL/分;検出UV:220 nm;温度:40℃
Method C
溶媒:A液;0.05%ギ酸/H2O、B液;アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.3分(linear gradient from B 10% to B 95%)1.3-1.5分(B 10%)
流速:0.8 mL/分;検出UV:220 nm and 254 nm;温度:40℃
Method A
溶媒:A液;0.06%ギ酸/H2O、B液;0.06%ギ酸/アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.3分(linear gradient from B 2% to B 96%)
流速:0.8 mL/分;検出UV:220 nm and 254 nm;温度:40℃
以下、LC-MSデータは、特に断りがなければMethod Aで測定したものを示す。
Method B
溶媒:A液;0.05%TFA/H2O、B液;アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.7分(linear gradient from B 10% to B 99%)
流速:0.5 mL/分;検出UV:220 nm;温度:40℃
Method C
溶媒:A液;0.05%ギ酸/H2O、B液;アセトニトリル
グラジエント条件:0.0-1.3分(linear gradient from B 10% to B 95%)1.3-1.5分(B 10%)
流速:0.8 mL/分;検出UV:220 nm and 254 nm;温度:40℃
実施例1:
rac-4-(4-メチルフェニル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
参考例1(211mg)(原料A)、トリエチルアミン(0.391mL)、およびクロロホルム(3mL)の混合物に0℃下、クロロギ酸4-ニトロフェニル(208mg)を加えそのままの温度で40分攪拌した。反応混合液に0℃下、4-(4-メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩(238mg)(原料B)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(346mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.04-1.11 (1H, m), 1.12-1.40 (3H, m), 1.58-1.71 (3H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 2.27 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.35-2.54 (6H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
rac-4-(4-メチルフェニル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.04-1.11 (1H, m), 1.12-1.40 (3H, m), 1.58-1.71 (3H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 2.27 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 2.32 (3H, s), 2.35-2.54 (6H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.78-2.91 (2H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 5.76 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz).
実施例2~16:
実施例1に記載の原料Aおよび原料Bに対応する化合物として、下記表に記載の市販化合物または参考例の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、下記表に示す実施例2~16の化合物を製造した。
実施例1に記載の原料Aおよび原料Bに対応する化合物として、下記表に記載の市販化合物または参考例の化合物を用いて、実施例1と同様の方法で、下記表に示す実施例2~16の化合物を製造した。
以下に実施例2~実施例16の化合物名を記載する。
実施例2:rac-N-[(1R,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例3:rac-4-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例4:rac-N-{(1R,2S,6S)-2-メトキシ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例5:rac-4-(4-メチルフェニル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロペンチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例6:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチル-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロペンチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例7:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,2S)-3,3-ジフルオロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例8:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例9:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例10:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例11:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例12:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-[5-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例13:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例14:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例15:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[6-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例16:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[6-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例2:rac-N-[(1R,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例3:rac-4-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例4:rac-N-{(1R,2S,6S)-2-メトキシ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例5:rac-4-(4-メチルフェニル)-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロペンチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例6:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチル-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロペンチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例7:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,2S)-3,3-ジフルオロ-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例8:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例9:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例10:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例11:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例12:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-[5-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例13:rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例14:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例15:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[6-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例16:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[6-(プロパン-2-イル)ピリジン-3-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例17:
rac-N-[(1S,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
参考例2(73.7mg)、酢酸ナトリウム(18.9mg)、アセトアルデヒド(0.054ml)、およびジクロロメタン(2mL)の混合物に0℃下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(122mg)を加え室温に昇温して1.5時間攪拌した。反応混合液に0℃下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(24mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.12 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.41 (3H, m), 1.57-1.71 (3H, m), 1.75-1.96 (5H, m), 2.16-2.78 (15H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 5.72 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz).
rac-N-[(1S,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02-1.12 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14-1.41 (3H, m), 1.57-1.71 (3H, m), 1.75-1.96 (5H, m), 2.16-2.78 (15H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 5.72 (1H, s), 7.09 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.9 Hz).
実施例18:
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
参考例13(13.5mg)のクロロホルム溶液(2mL)に塩化水素/酢酸溶液(4M、0.198mL)を加え、室温下攪拌した。原料消失を確認後減圧濃縮し、酢酸ナトリウム(8.66mg)、アセトン(0.058mL)、およびクロロホルム(2mL)を加え、0℃下トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(33.6mg)を加え室温に昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に氷冷下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(10mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.17-1.22 (4H, m), 1.23-1.32 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.43-1.66 (3H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.08-2.26 (6H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 11.2, 7.2, 4.8 Hz), 2.63-2.76 (2H, m), 2.97-3.13 (3H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.52-3.63 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.63-4.69 (1H, m), 5.78-5.84 (1H, m), 5.85-5.91 (1H, m).
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{2-[1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]シクロヘキサ-2-エン-1-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.17-1.22 (4H, m), 1.23-1.32 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.43-1.66 (3H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.08-2.26 (6H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 11.2, 7.2, 4.8 Hz), 2.63-2.76 (2H, m), 2.97-3.13 (3H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.52-3.63 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.63-4.69 (1H, m), 5.78-5.84 (1H, m), 5.85-5.91 (1H, m).
実施例19:
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
参考例14(84.6mg)(原料A)、トリエチルアミン(0.318mL)、およびクロロホルム(2mL)の混合物に0℃下、トリホスゲン(27.1mg)を加えそのままの温度で40分攪拌した。反応混合液に0℃下、参考例8(66.7mg)(原料B)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物(99.1mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.17-1.22 (4H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.30-1.48 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.10-2.27 (4H, m), 2.32-2.53 (7H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz), 3.16 (1H, ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 13.6, 4.7, 4.1 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 13.6, 4.7, 4.1 Hz), 4.10-4.21 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 7.3 Hz).
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.17-1.22 (4H, m), 1.23-1.30 (1H, m), 1.30-1.48 (2H, m), 1.31 (3H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.10-2.27 (4H, m), 2.32-2.53 (7H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.68-2.78 (2H, m), 3.08 (1H, ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz), 3.16 (1H, ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz), 3.66 (1H, ddd, J = 13.6, 4.7, 4.1 Hz), 3.77 (1H, ddd, J = 13.6, 4.7, 4.1 Hz), 4.10-4.21 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 7.3 Hz).
以下に実施例20~実施例76の化合物名を記載する。
実施例20:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例21:rac-4-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例23:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例26:rac-4-シクロペンチル-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例27:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例28:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例29:rac-4-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例30:rac-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例31:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例32:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例33:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
実施例34:rac-4-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例35:rac-4-シクロヘキシル-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例36:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例37:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例38:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例39:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例40:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例41:rac-4-(4-クロロフェニル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキサミド
実施例42:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例43: 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例44: 4-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例45:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例46:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例47:rac-4-(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例48:rac-4-(5-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例49:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例50:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例51:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例52:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例53:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例54:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例55:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例56:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例57:4-[5-(シクロプロピルオキシ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例58:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例59:rac-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例60:4-(2-シアノ-4-メチルフェニル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例61:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[6-(プロパン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例62:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例63:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例65:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例66:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例67:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例68:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例69:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例70:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例71:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例72:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例73:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例74:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例75:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例76:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例20:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例21:rac-4-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例22:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例23:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例24:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例25:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例26:rac-4-シクロペンチル-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例27:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例28:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例29:rac-4-(1-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例30:rac-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例31:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例32:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例33:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキサミド
実施例34:rac-4-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例35:rac-4-シクロヘキシル-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例36:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例37:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例38:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例39:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例40:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例41:rac-4-(4-クロロフェニル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキサミド
実施例42:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-[(ピリジン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例43: 4-(5-シクロプロピル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例44: 4-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例45:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メトキシ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例46:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-フルオロ-4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例47:rac-4-(2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例48:rac-4-(5-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例49:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例50:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例51:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(3-フルオロ-5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例52:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例53:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例54:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(5-メチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例55:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例56:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例57:4-[5-(シクロプロピルオキシ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例58:rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例59:rac-4-[4-(ジフルオロメチル)フェニル]-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例60:4-(2-シアノ-4-メチルフェニル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例61:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[6-(プロパン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例62:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例63:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例64:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例65:4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例66:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例67:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例68:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例69:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例70:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチル-4-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例71:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例72:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例73:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例74:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例75:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例76:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例77:
rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4’-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキサミド
4-(4-メチルフェニル)-シクロヘキサ-1-エン-カルボン酸(64.3mg)のクロロホルム溶液(2mL)に塩化オキサリル(0.036mL)とDMF(5μL)を加え室温下3時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、そこにクロロホルム(2mL)、トリエチルアミン(0.120mL)、および参考例14(53.3mg)を加え攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(55.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.23-1.50 (2H, m), 1.71-1.91 (4H, m), 1.93-2.11 (2H, m), 2.13-2.68 (14H, m), 2.69-2.89 (4H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 5.68-5.77 (1H, m), 6.67-6.77 (1H, m), 7.09-7.20 (4H, m).
rac-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4’-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.23-1.50 (2H, m), 1.71-1.91 (4H, m), 1.93-2.11 (2H, m), 2.13-2.68 (14H, m), 2.69-2.89 (4H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 5.68-5.77 (1H, m), 6.67-6.77 (1H, m), 7.09-7.20 (4H, m).
実施例78:
rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4’-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシレート
実施例77における参考例14に代わり、参考例6を用いて、実施例77と同様の方法で、下記表に示す実施例78の化合物を製造した。
rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル 4’-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ[1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシレート
実施例77における参考例14に代わり、参考例6を用いて、実施例77と同様の方法で、下記表に示す実施例78の化合物を製造した。
実施例79:
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
参考例14(10.0mg)(原料A)、N,N-ジイソプロピルアミン(0.034mL)、およびクロロホルム(0.2mL)の混合物に0℃下、チオホスゲン(4.40mg)を加えそのままの温度で40分攪拌した。反応混合液に0℃下、参考例8(66.7mg)(原料B)を加え室温にて1時間攪拌し反応液をそのままをアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(9.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 5.6 Hz), 1.14-1.27 (4H, m), 1.27-1.50 (2H, m), 1.50-1.91 (8H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.35-2.55 (5H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.33 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.49 (1H, t, J = 11.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.02-5.26 (1H, m), 5.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).
rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6H, d, J = 5.6 Hz), 1.14-1.27 (4H, m), 1.27-1.50 (2H, m), 1.50-1.91 (8H, m), 1.91-2.04 (1H, m), 2.08-2.24 (2H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.35-2.55 (5H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.33 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.49 (1H, t, J = 11.2 Hz), 4.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.02-5.26 (1H, m), 5.42 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例80:
4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
実施例79における原料Aとして参考例15、実施例79における原料Bとして参考例8を用いて、実施例79と同様の方法で、下記表に示す実施例80の化合物を製造した。
4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボチオアミド
実施例79における原料Aとして参考例15、実施例79における原料Bとして参考例8を用いて、実施例79と同様の方法で、下記表に示す実施例80の化合物を製造した。
実施例81:
rac-4-(4-メチルフェニル)-N-[(1S,4R)-3-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
参考例40(20mg)のクロロホルム溶液(0.5mL)に室温下TFA(0.057ml)を加えそのままの温度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣をクロロホルム(0.284mL)に溶解し0℃下、N,N-ジイソプロピルエチアミン(36.8mg)とトリホスゲン(8.4mg)を加えそのままの温度で1時間攪拌した。その後4-(4-メチルフェニル)ピペリジン(0.057mL)を加え室温にて1時間攪拌し反応液をそのままをアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物(8mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.31-1.49 (7H, m), 1.54-1.67 (4H, m), 1.84 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.80-2.99 (4H, m), 3.06-3.49 (8H, m), 4.05-4.14 (3H, m), 7.07-7.13 (4H, m).
rac-4-(4-メチルフェニル)-N-[(1S,4R)-3-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]ピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.31-1.49 (7H, m), 1.54-1.67 (4H, m), 1.84 (2H, m), 2.24 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.63 (2H, m), 2.80-2.99 (4H, m), 3.06-3.49 (8H, m), 4.05-4.14 (3H, m), 7.07-7.13 (4H, m).
以下に実施例82~実施例155の化合物名を記載する。
実施例82:N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例83:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例84:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例85:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例86:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例87:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例88:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例89:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例90:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例91:N-[(1R,6S)-6-{ベンジル[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例92:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例93:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例94:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(2-メチルプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例95:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例96:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例97:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例98:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3s,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例99:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例100:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8r)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例101:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例102:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例103:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-エチル-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例104:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例105:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例106:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例107:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例108:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R,4R)-4-メトキシ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例109:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例110:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2S)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例111:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2R)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例112:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3R)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例113:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例114:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例115:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例116:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例117:N-[(1R,6R)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例118:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例119:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例120:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例121:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例122:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例123:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例124:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例125:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例126:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例127:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[2-(プロパン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例128:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例129:N-{(1R,6S)-6-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジフルオロシクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例130:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例131:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-メチル-4-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例132:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例133:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例134:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{メチル[(1-メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例135:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例136:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{[(1-フルオロシクロプロピル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例137:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例138:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例139:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,2R,6S)-2-フルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例140:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(メチル{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例141:N-[(1R,6S)-6-{(1R,3R,5S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例142:N-[(1R,6S)-6-{(1R,3S,5S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例143:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例144:N-[(1R,6S)-6-{(4S)-4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例145:N-[(1R,6S)-6-{(4R)-4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例146:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-N,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例147:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6S)-2,2-ジメチル-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例148:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]アゼチジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例149:N-[(1R,6S)-6-{3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例150:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例151:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘプチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例152:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例153:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-2-[(4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル 4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例154:N-[(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファニル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例155:N-{(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例82:N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例83:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例84:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例85:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例86:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例87:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例88:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例89:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例90:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例91:N-[(1R,6S)-6-{ベンジル[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例92:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例93:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例94:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(2-メチルプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例95:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例96:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例97:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例98:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3s,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例99:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例100:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8r)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例101:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例102:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例103:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-エチル-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例104:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例105:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例106:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例107:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例108:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R,4R)-4-メトキシ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例109:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例110:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2S)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例111:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2R)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例112:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3R)-3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例113:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例114:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例115:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[シクロプロピル(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例116:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例117:N-[(1R,6R)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例118:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例119:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例120:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例121:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例122:N-[(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例123:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{メチル[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例124:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例125:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例126:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例127:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[2-(プロパン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例128:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{(3S)-3-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピロリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例129:N-{(1R,6S)-6-[4-(ジエチルアミノ)ピペリジン-1-イル]-2,2-ジフルオロシクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例130:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例131:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-メチル-4-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例132:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例133:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例134:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{メチル[(1-メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例135:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例136:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-(4-{[(1-フルオロシクロプロピル)メチル](メチル)アミノ}ピペリジン-1-イル)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例137:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例138:N-[(1R,6S)-6-{(3S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピロリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例139:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1R,2R,6S)-2-フルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例140:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(メチル{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}アミノ)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例141:N-[(1R,6S)-6-{(1R,3R,5S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例142:N-[(1R,6S)-6-{(1R,3S,5S)-3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例143:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例144:N-[(1R,6S)-6-{(4S)-4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例145:N-[(1R,6S)-6-{(4R)-4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼパン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例146:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-N,4-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例147:4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-{(1S,6S)-2,2-ジメチル-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例148:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{3-[メチル(プロパン-2-イル)アミノ]アゼチジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例149:N-[(1R,6S)-6-{3-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例150:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例151:rac-4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチル-N-{(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘプチル}ピペリジン-1-カルボキサミド
実施例152:N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例153:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-2-[(4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル 4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例154:N-[(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファニル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例155:N-{(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
ジアステレオ混合物である上記の参考例124の化合物もしくはその合成に至るまでの中間体は、例えばキラルカラムクロマトグラフィーによる光学分割、または不斉点を有する酸との晶析により、単一のエナンチオマーを得ることが可能である。また参考例124の化合物は、原料に光学活性なエポキシドを用いることによって単一エナンチオマーを合成することも可能である。よって、参考例124をさらに分取または不斉合成して特定し、実施例156の化合物のジアステレオ混合物について、各ジアステレオマーを任意に作り分けて特定することが可能である。
また、ジアステレオ混合物である実施例156の化合物はキラルカラムクロマトグラフィーによる光学分割または不斉点を有する酸との晶析により単一エナンチオマーを得ることが可能である。よって実施例156が含む2種の各ジアステレオマーについて、さらに分取して、特定することが可能である。
実施例156の化合物は、異なる2種のジアステレオマーを含むジアステレオ混合物である。これらは上述の通り、作り分けやキラルクロマトグラフィーによる分取も可能である。すなわち、該2種のジアステレオマーを実質的に合成したといえる。
以下に実施例157~実施例160の化合物名を記載する。
実施例157:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例158:N-[(1R,6S)-6-{4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例159:N-[(1R,6S)-6-{4-[シクロブチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例160:N-[(1R,6S)-6-{4-[エチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例157:N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例158:N-[(1R,6S)-6-{4-[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例159:N-[(1R,6S)-6-{4-[シクロブチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例160:N-[(1R,6S)-6-{4-[エチル(メチル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジフルオロシクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
実施例161:
N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
参考例90(175mg)とエタノール(1.3mL)の混合物に室温下、パラジウム炭素(6.4mg)を加え、水素雰囲気下攪拌をした。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をHPLC(溶出液:アセトニトリル/水/TFA)で精製し、表題化合物(44.1mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.31 (2H, m), 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, s), 1.38-1.88 (13H, m), 1.91-2.23 (3H, m), 2.27 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 2.95-3.21 (2H, m), 3.32-3.54 (1H, brs), 3.58-3.80 (2H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.93 (1H, dddd, J = 63.6, 6.4, 6.4, 4.0 Hz).
N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03-1.31 (2H, m), 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.34 (3H, s), 1.38-1.88 (13H, m), 1.91-2.23 (3H, m), 2.27 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 2.95-3.21 (2H, m), 3.32-3.54 (1H, brs), 3.58-3.80 (2H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.93 (1H, dddd, J = 63.6, 6.4, 6.4, 4.0 Hz).
工程(i):
化合物1(1.13g)とジクロロメタン(2mL)の混合物に室温下、1-イソプロピルピペラジン(1.14g)を加え17時間攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液にジエチルエーテルを加え沈殿物をろ過にて除去し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物2(1.82g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 256/0.48
化合物1(1.13g)とジクロロメタン(2mL)の混合物に室温下、1-イソプロピルピペラジン(1.14g)を加え17時間攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液にジエチルエーテルを加え沈殿物をろ過にて除去し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物2(1.82g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 256/0.48
工程(ii):
化合物2(1.14g)、酢酸(2.04mL)、およびエタノール(15mL)の混合物に室温下、パラジウム炭素(0.95g)を加え、水素雰囲気下18時間攪拌をした。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製し、表題化合物3(0.370g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 226/0.31
化合物2(1.14g)、酢酸(2.04mL)、およびエタノール(15mL)の混合物に室温下、パラジウム炭素(0.95g)を加え、水素雰囲気下18時間攪拌をした。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製し、表題化合物3(0.370g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 226/0.31
工程(i):
化合物1(1.17g)と1-Boc-ピペラジン(1.72g)を用いて、参考例1の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物4(1.28g)を得た。
化合物1(1.17g)と1-Boc-ピペラジン(1.72g)を用いて、参考例1の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物4(1.28g)を得た。
工程(ii):
化合物4(593mg)のエタノール溶液(9mL)に室温下、水酸化パラジウム(266mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物5(560mg)を得た。
化合物4(593mg)のエタノール溶液(9mL)に室温下、水酸化パラジウム(266mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物5(560mg)を得た。
工程(iii):
化合物5(370mg)、トリエチルアミン(0.91mL)、およびジクロロメタン(5mL)の混合溶液に0℃下、クロロギ酸4-ニトロフェニル(316mg)を加えて2時間攪拌した。その後、0℃にて4-(4-メチルフェニル)ピペリジン(297mg)を加え室温にて攪拌を行った。反応中間体の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物6(435mg)を得た。
化合物5(370mg)、トリエチルアミン(0.91mL)、およびジクロロメタン(5mL)の混合溶液に0℃下、クロロギ酸4-ニトロフェニル(316mg)を加えて2時間攪拌した。その後、0℃にて4-(4-メチルフェニル)ピペリジン(297mg)を加え室温にて攪拌を行った。反応中間体の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物6(435mg)を得た。
工程(iv):
化合物6(430mg)とクロロホルム(3mL)の混合溶液に0℃下、塩化水素/ジオキサン溶液(4M、2.22mL)を加え16時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物7(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 385/0.71
化合物6(430mg)とクロロホルム(3mL)の混合溶液に0℃下、塩化水素/ジオキサン溶液(4M、2.22mL)を加え16時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物7(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 385/0.71
参考例3:
rac-(1R,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン
工程(i):
化合物8(312mg)と酢酸(5mL)の混合物に、酸化白金(IV)(86mg)を加え水素雰囲気下70℃にて6時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物9(9mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 212/0.15
rac-(1R,2S)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)シクロヘキサン-1-アミン
化合物8(312mg)と酢酸(5mL)の混合物に、酸化白金(IV)(86mg)を加え水素雰囲気下70℃にて6時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物9(9mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 212/0.15
工程(i):
化合物10(407mg)を用いて、参考例3の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物11(424mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 146/0.15
化合物10(407mg)を用いて、参考例3の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物11(424mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 146/0.15
工程(ii):
化合物11(424mg)、トリエチルアミン(1.22mL)、およびアセトニトリル(10mL)の混合液に室温下、Boc2O(765mg)を加え、室温下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物12(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 246/0.78
化合物11(424mg)、トリエチルアミン(1.22mL)、およびアセトニトリル(10mL)の混合液に室温下、Boc2O(765mg)を加え、室温下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物12(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 246/0.78
工程(iii):
化合物12(141mg)、トリエチルアミン(0.160mL)、およびTHF(3mL)の混合液に氷冷下、エタンスルホニルクロリド(0.160mL)を加え、室温に昇温して攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物13(180mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 338/0.86
化合物12(141mg)、トリエチルアミン(0.160mL)、およびTHF(3mL)の混合液に氷冷下、エタンスルホニルクロリド(0.160mL)を加え、室温に昇温して攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物13(180mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 338/0.86
工程(iv):
化合物13(155mg)、1-イソプロピルピペラジン(236mg)、および1,4-ジオキサン(4mL)の混合溶液に室温下、炭酸カリウム(76mg)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃で13時間加熱攪拌した。その後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物14(17mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 356/0.81
化合物13(155mg)、1-イソプロピルピペラジン(236mg)、および1,4-ジオキサン(4mL)の混合溶液に室温下、炭酸カリウム(76mg)を加え、マイクロウェーブ照射下150℃で13時間加熱攪拌した。その後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物14(17mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 356/0.81
工程(v):
化合物14(16.3mg)を用いて参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物15(16.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 256/0.32
化合物14(16.3mg)を用いて参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物15(16.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 256/0.32
工程(i):
化合物16(315mg)、トリエチルアミン(0.289mL)、およびTHF(5mL)の混合液にエタンスルホニルクロリド(0.15mL)を加え、室温にて15時間攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物17(140mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 231/0.44
化合物16(315mg)、トリエチルアミン(0.289mL)、およびTHF(5mL)の混合液にエタンスルホニルクロリド(0.15mL)を加え、室温にて15時間攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物17(140mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 231/0.44
工程(ii):
化合物17(136mg)とDMF(4mL)の混合液にアジ化ナトリウム(77mg)を加え、80℃にて3.5時間攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物18(137mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 238/0.42
化合物17(136mg)とDMF(4mL)の混合液にアジ化ナトリウム(77mg)を加え、80℃にて3.5時間攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物18(137mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 238/0.42
工程(iii):
化合物18(42.4mg)、塩酸/酢酸エチル溶液(4.0M、0.711mL)、およびエタノール(2.8mL)の混合液にパラジウム炭素(202mg)を加え、水素雰囲気下8時間攪拌をした。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液にメタノールと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトにてろ過し、クロロホルム/メタノール(6/1)溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物19(98.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 212/0.15
化合物18(42.4mg)、塩酸/酢酸エチル溶液(4.0M、0.711mL)、およびエタノール(2.8mL)の混合液にパラジウム炭素(202mg)を加え、水素雰囲気下8時間攪拌をした。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液にメタノールと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトにてろ過し、クロロホルム/メタノール(6/1)溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物19(98.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 212/0.15
参考例6:
rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-オール
工程(i):
化合物20(688mg)とエタノール(20mL)の混合物に室温下、1-イソプロピルピペラジン(723mg)を加え80℃に加熱して9時間加熱攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、減圧濃縮して、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物21(830mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.35
rac-(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-オール
化合物20(688mg)とエタノール(20mL)の混合物に室温下、1-イソプロピルピペラジン(723mg)を加え80℃に加熱して9時間加熱攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、減圧濃縮して、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物21(830mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.35
工程(i):
DMSO(0.081mL)とジクロロメタン(2mL)の混合液にオキサリルクロリド(0.075mL)を-78℃にて加え、20分攪拌をした。その後化合物21(150mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、さらに-78℃にて30分攪拌した。トリエチルアミン(0.398mL)を加え0℃まで昇温後、30分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて30分攪拌した。そして反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物22(27mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.38
DMSO(0.081mL)とジクロロメタン(2mL)の混合液にオキサリルクロリド(0.075mL)を-78℃にて加え、20分攪拌をした。その後化合物21(150mL)のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、さらに-78℃にて30分攪拌した。トリエチルアミン(0.398mL)を加え0℃まで昇温後、30分攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウムを加えて30分攪拌した。そして反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物22(27mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.38
工程(ii):
化合物22(27mg)、トリエチルアミン(0.029mL)、およびTHF(2mL)の混合液にエタンスルホニルクロリド(0.015mL)を加え、室温にて攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物23(23mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 354/0.65
化合物22(27mg)、トリエチルアミン(0.029mL)、およびTHF(2mL)の混合液にエタンスルホニルクロリド(0.015mL)を加え、室温にて攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物23(23mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 354/0.65
工程(iii):
化合物23(23.4mg)を用いて参考例5の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物24(16.0mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 288/0.60
化合物23(23.4mg)を用いて参考例5の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物24(16.0mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 288/0.60
工程(iv):
化合物24(14mg)、THF(1mL)、および水(1mL)の混合液にトリフェニルホスフィン(25.6mg)を室温下加え、50℃に加熱して4.5時間加熱攪拌した。その後室温まで冷却後、塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで洗ったのち水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム/メタノール(3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物25(7.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.31
化合物24(14mg)、THF(1mL)、および水(1mL)の混合液にトリフェニルホスフィン(25.6mg)を室温下加え、50℃に加熱して4.5時間加熱攪拌した。その後室温まで冷却後、塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで洗ったのち水層に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム/メタノール(3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物25(7.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.31
工程(i):
化合物26(50.0g)のエタノール(446mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(132mL)を加え、70℃にて8時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水(892mL)を加え、室温で30分撹拌した。得られた白色結晶をろ取した後、室温にて再度、水(344mL)で30分懸濁撹拌した。得られた白色固体をろ取・乾燥することで、表題化合物27(52.3g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 258/0.52(Method C)
化合物26(50.0g)のエタノール(446mL)溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(132mL)を加え、70℃にて8時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に水(892mL)を加え、室温で30分撹拌した。得られた白色結晶をろ取した後、室温にて再度、水(344mL)で30分懸濁撹拌した。得られた白色固体をろ取・乾燥することで、表題化合物27(52.3g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 258/0.52(Method C)
工程(ii):
氷浴下、化合物27(52.3g)、シクロプロパンカルボン酸(18.4g)、HATU(85g)およびTHF(406mL)の混合物にトリエチルアミン(142mL)をゆっくり滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル(406mL)を加え、水(406mL)、飽和食塩水(406mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物28(59.1g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/0.77(Method C)
氷浴下、化合物27(52.3g)、シクロプロパンカルボン酸(18.4g)、HATU(85g)およびTHF(406mL)の混合物にトリエチルアミン(142mL)をゆっくり滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチル(406mL)を加え、水(406mL)、飽和食塩水(406mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物28(59.1g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/0.77(Method C)
工程(iii):
化合物28(59.1g)、DBU(54.2mL)およびトルエン(727mL)の混合物を加熱還流下、1時間攪拌した。室温に冷却後、水(727mL)で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物29(54.5g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 308/1.11
化合物28(59.1g)、DBU(54.2mL)およびトルエン(727mL)の混合物を加熱還流下、1時間攪拌した。室温に冷却後、水(727mL)で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物29(54.5g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 308/1.11
工程(iv):
化合物29(54.5g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物30(35.3g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 208/0.30(Method C)
化合物29(54.5g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物30(35.3g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 208/0.30(Method C)
参考例9:4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例10:4-[5-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例11:4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例12:4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン一塩酸塩
参考例12’:4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン一塩酸塩
参考例10:4-[5-(ジフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例11:4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例12:4-メチル-4-{5-[(1R,2S)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン一塩酸塩
参考例12’:4-メチル-4-{5-[(1S,2R)-2-メチルシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン一塩酸塩
参考例13:
rac-tert-ブチル 4-(6-{[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボニル]アミノ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
rac-tert-ブチル 4-(6-{[4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-1-カルボニル]アミノ}シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
工程(i):
化合物35(192mg)、塩化セリウム(III)7水和物(309mg)、およびメタノール(3mL)の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(51.4mg)を加えそのままの温度で3時間攪拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム/メタノール(6/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物36(120mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 280/0.97
化合物35(192mg)、塩化セリウム(III)7水和物(309mg)、およびメタノール(3mL)の混合物に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(51.4mg)を加えそのままの温度で3時間攪拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム/メタノール(6/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物36(120mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 280/0.97
工程(ii):
化合物36(115mg)、トリエチルアミン(0.143mL)、およびTHF(2mL)の混合物にエタンスルホニルクロリド(0.058mL)を氷冷下加え30分攪拌した。その後、反応液にアジ化ナトリウム(107mg)を加え室温まで昇温後攪拌を行った。反応中間体の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物37(80mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 305/1.25
化合物36(115mg)、トリエチルアミン(0.143mL)、およびTHF(2mL)の混合物にエタンスルホニルクロリド(0.058mL)を氷冷下加え30分攪拌した。その後、反応液にアジ化ナトリウム(107mg)を加え室温まで昇温後攪拌を行った。反応中間体の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物37(80mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 305/1.25
工程(iii)
化合物37(73mg)を用いて、参考例7の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物38(35mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 279/0.74
化合物37(73mg)を用いて、参考例7の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物38(35mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 279/0.74
工程(iv)
化合物38(14.4mg)を用いて、参考例2の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物39(14.0mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 512/1.14
化合物38(14.4mg)を用いて、参考例2の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物39(14.0mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 512/1.14
工程(i):
化合物40(1.69g)を用いて、参考例4の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物41(1.59g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 252/0.73
化合物40(1.69g)を用いて、参考例4の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物41(1.59g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 252/0.73
工程(ii):
化合物41(1.5g)とTHF(30mL)の混合液にカリウムtert-ブトキシド(1.01g)を氷冷下加えそのままの温度で20分攪拌した。その後、トシルクロリド(1.37g)を氷冷下加えさらに2.5時間攪拌した。その後、反応混合液に氷冷下水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン(30mL)に溶かし、トシルクロリド(1.37g)を氷冷下加え100℃に加熱し30分攪拌行った。反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルム/エタノール(3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物42(1.09g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 234/1.01
化合物41(1.5g)とTHF(30mL)の混合液にカリウムtert-ブトキシド(1.01g)を氷冷下加えそのままの温度で20分攪拌した。その後、トシルクロリド(1.37g)を氷冷下加えさらに2.5時間攪拌した。その後、反応混合液に氷冷下水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン(30mL)に溶かし、トシルクロリド(1.37g)を氷冷下加え100℃に加熱し30分攪拌行った。反応液を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルム/エタノール(3/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物42(1.09g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 234/1.01
工程(iii):
化合物42(1.09g)、1-イソプロピルピペラジン(0.899g)、およびエタノール(10mL)の混合液をマイクロウェーブ照射下120℃にて8時間加熱攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物43(1.32g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 362/0.74
化合物42(1.09g)、1-イソプロピルピペラジン(0.899g)、およびエタノール(10mL)の混合液をマイクロウェーブ照射下120℃にて8時間加熱攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物43(1.32g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 362/0.74
工程(iv):
化合物43(1.31g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物44(1.40g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.19
化合物43(1.31g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物44(1.40g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.19
参考例15~17
参考例14における工程(i)における化合物40の代わりに化合物40の光学活性体(原料A)を用いて、及び工程(iii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例14記載の方法に準じ、下記表に示す参考例15~17の化合物を合成した。
参考例14における工程(i)における化合物40の代わりに化合物40の光学活性体(原料A)を用いて、及び工程(iii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例14記載の方法に準じ、下記表に示す参考例15~17の化合物を合成した。
参考例15:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン三塩酸塩
参考例15’:(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例16:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[6-(プロパン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例17:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例15’:(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例16:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[6-(プロパン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例17:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[3-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]シクロヘキサン-1-アミン
工程(i):
化合物48(5.94g)、炭酸水素ナトリウム(13.2g)、およびTHF(131mL)の混合物に室温下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10.5g)を加えそのままの温度で16時間攪拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(131mL)に溶解し、トリエチルアミン(11mL)とメタンスルホニルクロリド(3.67mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(393mL)に溶解し、炭酸カリウム(16.3mg)を加えて、80℃にて1時間加熱攪拌した。その後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物49(9.25g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 319/0.94
化合物48(5.94g)、炭酸水素ナトリウム(13.2g)、およびTHF(131mL)の混合物に室温下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(10.5g)を加えそのままの温度で16時間攪拌した。反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(131mL)に溶解し、トリエチルアミン(11mL)とメタンスルホニルクロリド(3.67mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(393mL)に溶解し、炭酸カリウム(16.3mg)を加えて、80℃にて1時間加熱攪拌した。その後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物49(9.25g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 319/0.94
工程(ii):
化合物49(7.1g)、1-イソプロピルピペラジン(3.56mL)およびトルエン(22.3mL)の混合物を110℃で1時間加熱攪拌した。原料消失を確認後、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物50(9.79g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 447/0.68
化合物49(7.1g)、1-イソプロピルピペラジン(3.56mL)およびトルエン(22.3mL)の混合物を110℃で1時間加熱攪拌した。原料消失を確認後、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物50(9.79g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 447/0.68
工程(iii):
ベンゼンチオール(0.530mL)とトルエン(11.2mL)の混合物に水素化ナトリウム(55%、0.215g)を氷冷下加え、室温に昇温しながら10分攪拌した。その後、化合物50(1g)のトルエン溶液(9mL)を加え60℃で加熱攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を0℃に冷却し40%水酸化ナトリウム水溶液を加えてトルエンで抽出を行った。有機層に氷冷下5M塩酸を加え、水層で抽出を行い、さらに得られた水層に40%水酸化ナトリウム水溶液を加えて再びトルエンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物51(0.47g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.17
ベンゼンチオール(0.530mL)とトルエン(11.2mL)の混合物に水素化ナトリウム(55%、0.215g)を氷冷下加え、室温に昇温しながら10分攪拌した。その後、化合物50(1g)のトルエン溶液(9mL)を加え60℃で加熱攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を0℃に冷却し40%水酸化ナトリウム水溶液を加えてトルエンで抽出を行った。有機層に氷冷下5M塩酸を加え、水層で抽出を行い、さらに得られた水層に40%水酸化ナトリウム水溶液を加えて再びトルエンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物51(0.47g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 262/0.17
参考例19:
2-(4-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
工程(i):
化合物52(120mg)、2-クロロシクロヘキサノン(68.9mg)およびDMF(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下130℃にて11時間加熱攪拌した。その後、反応液に塩化水素/1、4-ジオキサン溶液(0.25mL)を加え、マイクロウェーブ照射下130℃にて6時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、エタノールに溶解し、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えマイクロウェーブ照射下150℃にて3時間加熱攪拌した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物53(14mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 221/0.57
2-(4-メチルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
化合物52(120mg)、2-クロロシクロヘキサノン(68.9mg)およびDMF(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下130℃にて11時間加熱攪拌した。その後、反応液に塩化水素/1、4-ジオキサン溶液(0.25mL)を加え、マイクロウェーブ照射下130℃にて6時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、エタノールに溶解し、15%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えマイクロウェーブ照射下150℃にて3時間加熱攪拌した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物53(14mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 221/0.57
工程(i):
化合物54(900mg)、酢酸ナトリウム(650mg)、およびメタノール(5mL)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(550mg)を加え、室温下24時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却して水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して表題化合物55(1.23g)を得た。
化合物54(900mg)、酢酸ナトリウム(650mg)、およびメタノール(5mL)の混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(550mg)を加え、室温下24時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却して水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して表題化合物55(1.23g)を得た。
工程(ii):
化合物55(416mg)とDMF(4mL)の混合物にN-クロロスクシイミド(252mg)を加え3時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(6mL)を加え、析出した個体をろ過・乾燥し、表題化合物56(326mg)を得た。
化合物55(416mg)とDMF(4mL)の混合物にN-クロロスクシイミド(252mg)を加え3時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(6mL)を加え、析出した個体をろ過・乾燥し、表題化合物56(326mg)を得た。
工程(iii):
エチニルシクロプロパン(117mg)とトルエン(5mL)の混合物に化合物56(326mg)と炭酸水素ナトリウム(198mg)を加え、室温にて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物57(348mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 307/1.13
エチニルシクロプロパン(117mg)とトルエン(5mL)の混合物に化合物56(326mg)と炭酸水素ナトリウム(198mg)を加え、室温にて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物57(348mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 307/1.13
工程(iv):
化合物57(337mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物58(307mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 207/0.49
化合物57(337mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物58(307mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 207/0.49
工程(i):
化合物59(1.46g)のTHF溶液(30mL)にクロロギ酸イソブチル(819mg)とジイソプロピルエチルアミン(3.88g)を氷冷下加え1時間攪拌した。その後、2-アミノフェノール(655mg)を氷冷下加え、70℃にて6時間加熱攪拌した。反応液をそのままアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物60(710mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 335/2.28(Method B)
化合物59(1.46g)のTHF溶液(30mL)にクロロギ酸イソブチル(819mg)とジイソプロピルエチルアミン(3.88g)を氷冷下加え1時間攪拌した。その後、2-アミノフェノール(655mg)を氷冷下加え、70℃にて6時間加熱攪拌した。反応液をそのままアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物60(710mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 335/2.28(Method B)
工程(ii):
化合物60(204mg)と酢酸(1.10mL)の混合物を90℃で2時間加熱攪拌し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をクロロホルム(2mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(2.1mL)を加え、1時間室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物61(99mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 217/1.36(Method B)
化合物60(204mg)と酢酸(1.10mL)の混合物を90℃で2時間加熱攪拌し、減圧濃縮を行った。得られた残渣をクロロホルム(2mL)に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸(2.1mL)を加え、1時間室温にて攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物61(99mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 217/1.36(Method B)
工程(i):
化合物62(700mg)とTHF(14mL)の混合液にリチウムジイソプロピルアミド(2M、5.18mL)を-78℃にて加え、そのままの温度で2時間攪拌をした。その後、反応混合液にブロモシクロペンタン(1.23mL)とヨウ化カリウム(478mg)を加え室温まで昇温し終夜攪拌を行った後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物63(468mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 312/1.26
化合物62(700mg)とTHF(14mL)の混合液にリチウムジイソプロピルアミド(2M、5.18mL)を-78℃にて加え、そのままの温度で2時間攪拌をした。その後、反応混合液にブロモシクロペンタン(1.23mL)とヨウ化カリウム(478mg)を加え室温まで昇温し終夜攪拌を行った後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物63(468mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 312/1.26
工程(ii):
水素化アルミニウムリチウム(104mg)とTHF(3mL)の混合物に、氷冷下化合物63(371mg)とTHF(6mL)の混合物を加え4時間攪拌を行った。原料の消失を確認後、反応混合液に水(0.104mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.104mL)、および水(0.312mL)を順次0℃にて加え攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物64(320mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 284/1.06
水素化アルミニウムリチウム(104mg)とTHF(3mL)の混合物に、氷冷下化合物63(371mg)とTHF(6mL)の混合物を加え4時間攪拌を行った。原料の消失を確認後、反応混合液に水(0.104mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.104mL)、および水(0.312mL)を順次0℃にて加え攪拌した。反応液を濾過し濾液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物64(320mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 284/1.06
工程(iii):
化合物64(314mg)、トリエチルアミン(0.309mL)、およびTHF(5mL)の混合液にメタンルホニルクロリド(0.104mL)を加え、室温にて攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物65(290mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 362/1.15
化合物64(314mg)、トリエチルアミン(0.309mL)、およびTHF(5mL)の混合液にメタンルホニルクロリド(0.104mL)を加え、室温にて攪拌をした。原料の消失を確認後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物65(290mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 362/1.15
工程(iv):
化合物65(278mg)とTHF(3mL)の混合物に水素化トリエチルホウ素リチウム(0.99M、1.55mL)を加え、室温下攪拌した。その後反応液を70℃に加熱し、原料消失を確認後0℃に冷却して塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物66(100mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 268/1.42
化合物65(278mg)とTHF(3mL)の混合物に水素化トリエチルホウ素リチウム(0.99M、1.55mL)を加え、室温下攪拌した。その後反応液を70℃に加熱し、原料消失を確認後0℃に冷却して塩化アンモニウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物66(100mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 268/1.42
工程(v):
化合物66(90mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物67(58.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 168/0.62
化合物66(90mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物67(58.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 168/0.62
参考例23:
4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例22における工程(i)のブロモシクロペンタンの代わりに、1,1-ジフルオロ-4-ヨードシクロヘキサンを用いて、上記参考例22記載の方法に準じ、下記表に示す参考例23の化合物を合成した。
4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例22における工程(i)のブロモシクロペンタンの代わりに、1,1-ジフルオロ-4-ヨードシクロヘキサンを用いて、上記参考例22記載の方法に準じ、下記表に示す参考例23の化合物を合成した。
工程(i):
化合物59(399mg)、シクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩(269mg)、およびDMF(5mL)の混合物にHATU(686mg)とジイソプロピルエチルアミン(1.15mL)を加え、3時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物69(520mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/0.74
化合物59(399mg)、シクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩(269mg)、およびDMF(5mL)の混合物にHATU(686mg)とジイソプロピルエチルアミン(1.15mL)を加え、3時間室温にて攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物69(520mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/0.74
工程(ii):
化合物69(255mg)とトルエン(6mL)の混合物にローソン試薬(349mg)を加え、還流条件下1時間加熱攪拌した。反応液を0℃に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)、その後アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物70(102mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 324/1.08
化合物69(255mg)とトルエン(6mL)の混合物にローソン試薬(349mg)を加え、還流条件下1時間加熱攪拌した。反応液を0℃に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)、その後アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物70(102mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 324/1.08
工程(iii):
化合物70(92mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物71(78mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 224/0.45
化合物70(92mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物71(78mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 224/0.45
工程(i):
化合物59(718mg)と2-アミノ-1-シクロプロピルエタン-1-オン塩酸塩(400mg)を用いて、参考例24の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物72(796mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 325/0.83
化合物59(718mg)と2-アミノ-1-シクロプロピルエタン-1-オン塩酸塩(400mg)を用いて、参考例24の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物72(796mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 325/0.83
工程(ii):
化合物72(127mg)、ピリジン(0.063mL)、およびトルエン(3mL)の混合物にローソン試薬(205mg)を加え、還流条件下14時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物73(76.3mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 323/1.43
化合物72(127mg)、ピリジン(0.063mL)、およびトルエン(3mL)の混合物にローソン試薬(205mg)を加え、還流条件下14時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮してアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物73(76.3mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 323/1.43
工程(iii):
化合物73(77mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物74(66.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 223/0.67
化合物73(77mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物74(66.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 223/0.67
工程(i):
化合物75(532mg)とシクロプロパンカルボチオアミド(168mg)のメタノール溶液(6mL)を加熱還流下で2時間半撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物76(119mg)を得た。
化合物75(532mg)とシクロプロパンカルボチオアミド(168mg)のメタノール溶液(6mL)を加熱還流下で2時間半撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物76(119mg)を得た。
工程(ii):
化合物76(119mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物77(137mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 223/0.572
化合物76(119mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物77(137mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 223/0.572
工程(i):
化合物59(611mg)とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩(300mg)を用いて、参考例24の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物78(648mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 298/0.80
化合物59(611mg)とシクロプロピルヒドラジン塩酸塩(300mg)を用いて、参考例24の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物78(648mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 298/0.80
工程(ii):
化合物78(374mg)、ギ酸アンモニウム(1.43g)およびオルトギ酸トリメチル(2.78mL)の混合物を100℃に加熱し攪拌を行った。反応終結後、反応液を濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物79(163mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 307/0.89
化合物78(374mg)、ギ酸アンモニウム(1.43g)およびオルトギ酸トリメチル(2.78mL)の混合物を100℃に加熱し攪拌を行った。反応終結後、反応液を濃縮し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物79(163mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 307/0.89
工程(iii):
化合物79(144mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物80(142mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 207/0.39
化合物79(144mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物80(142mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 207/0.39
工程(i):
化合物27(1.04g)のTHF溶液(15mL)にチオカルボニルイミダゾール(0.864mg)を氷冷下加え室温にて攪拌した。原料消失後、反応液を0℃に冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF(15mL)に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.52mL)を0℃で加え、攪拌しながら室温に昇温した。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。
精製して得られた化合物のTHF溶液(15mL)に塩化水素/ジオキサン溶液(4M、5.05mL)を0℃にて加え、室温に昇温し攪拌を行った。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をTHF(15mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(3.38ml)と2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.985g)を加えて、室温下攪拌を行った。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物81(627mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 385/0.93
化合物27(1.04g)のTHF溶液(15mL)にチオカルボニルイミダゾール(0.864mg)を氷冷下加え室温にて攪拌した。原料消失後、反応液を0℃に冷却して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF(15mL)に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.52mL)を0℃で加え、攪拌しながら室温に昇温した。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。
精製して得られた化合物のTHF溶液(15mL)に塩化水素/ジオキサン溶液(4M、5.05mL)を0℃にて加え、室温に昇温し攪拌を行った。反応終結後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をTHF(15mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(3.38ml)と2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.985g)を加えて、室温下攪拌を行った。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物81(627mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 385/0.93
工程(ii):
化合物81(590mg)、ピリジン(0.248mL)およびトルエン(7mL)の混合物に塩化ホスホリル(0.572mL)を加えて加熱還流を行った。反応終結後、反応液を0℃に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液の中に加え、ろ過した後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物82(432mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 403/1.21
化合物81(590mg)、ピリジン(0.248mL)およびトルエン(7mL)の混合物に塩化ホスホリル(0.572mL)を加えて加熱還流を行った。反応終結後、反応液を0℃に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液の中に加え、ろ過した後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物82(432mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 403/1.21
工程(iii):
化合物82(210mg)、臭化シクロプロピル亜鉛(II)(0.5M、3.13mL)およびTHF(2mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30.1mg)を加えて60℃で1.5時間攪拌を行った。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物83(84mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 409/1.24
化合物82(210mg)、臭化シクロプロピル亜鉛(II)(0.5M、3.13mL)およびTHF(2mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30.1mg)を加えて60℃で1.5時間攪拌を行った。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物83(84mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 409/1.24
工程(iv):
化合物83(71.4mg)、1-ドデカンチオール(0.251mL)およびアセトニトリル(3mL)の混合物に炭酸カリウム(145mg)を加えて80℃で攪拌を行った。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルム/メタノール(6/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル→クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物84(38mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 224/0.52
化合物83(71.4mg)、1-ドデカンチオール(0.251mL)およびアセトニトリル(3mL)の混合物に炭酸カリウム(145mg)を加えて80℃で攪拌を行った。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルム/メタノール(6/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル→クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物84(38mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 224/0.52
工程(i):
化合物82(119mg)のメタノール溶液(2mL)にメトキシナトリウム(28%、285mg)を加えて室温下攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧濃縮して表題化合物85(97.1mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 399/1.18
化合物82(119mg)のメタノール溶液(2mL)にメトキシナトリウム(28%、285mg)を加えて室温下攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、減圧濃縮して表題化合物85(97.1mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 399/1.18
工程(ii):
化合物85(91.6mg)を用いて、参考例28の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物86(14.9mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 214/0.48
化合物85(91.6mg)を用いて、参考例28の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物86(14.9mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 214/0.48
参考例30:
4-[5-(シクロプロピルオキシ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン
参考例29における工程(i)のメトキシナトリウムの代わりに、シクロプロピルアルコールと水素化ナトリウムを用いて、上記参考例29記載の方法に準じ、下記表に示す参考例30の化合物を合成した。
4-[5-(シクロプロピルオキシ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]-4-メチルピペリジン
参考例29における工程(i)のメトキシナトリウムの代わりに、シクロプロピルアルコールと水素化ナトリウムを用いて、上記参考例29記載の方法に準じ、下記表に示す参考例30の化合物を合成した。
工程(i):
化合物88(183mg)のDMF溶液(2mL)に水素化ナトリウム(55%、48.2mg)を氷冷下加えて20分攪拌した。その後、2-フルオロピリジン(0.109mL)を加え室温にて攪拌した。反応終結後、0℃に冷却して水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物89(18mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 293/1.29
化合物88(183mg)のDMF溶液(2mL)に水素化ナトリウム(55%、48.2mg)を氷冷下加えて20分攪拌した。その後、2-フルオロピリジン(0.109mL)を加え室温にて攪拌した。反応終結後、0℃に冷却して水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物89(18mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 293/1.29
工程(ii):
化合物89(14.7mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物90(13.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 193/0.48
化合物89(14.7mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物90(13.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 193/0.48
工程(i):
化合物91(211mg)、1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(274mg)、炭酸カリウム(386mg)、1,2-ジメトキシメタン(4mL)、および水(1mL)の混合物にジクロロ(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(45.6mg)を室温下加え、その後加熱還流を行った。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物92(32mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 206/0.51
化合物91(211mg)、1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(274mg)、炭酸カリウム(386mg)、1,2-ジメトキシメタン(4mL)、および水(1mL)の混合物にジクロロ(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(45.6mg)を室温下加え、その後加熱還流を行った。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物92(32mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 206/0.51
工程(ii):
化合物92(137mg)のTHF溶液(3mL)にn-ブチルリチウム溶液(1.57M,0.68mL)を-18℃にて加え、さらに反応液を-50℃まで冷却した。ジメチル硫酸を反応液にゆっくり滴下し-50℃にて1時間攪拌した。反応液にアンモニア水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣を得た。
得られた残渣をメタノール(3mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(80mg)を氷冷下加えた。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物93(32mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 222/0.63
化合物92(137mg)のTHF溶液(3mL)にn-ブチルリチウム溶液(1.57M,0.68mL)を-18℃にて加え、さらに反応液を-50℃まで冷却した。ジメチル硫酸を反応液にゆっくり滴下し-50℃にて1時間攪拌した。反応液にアンモニア水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣を得た。
得られた残渣をメタノール(3mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(80mg)を氷冷下加えた。反応終結後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物93(32mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 222/0.63
工程(iii):
化合物93(30.4mg)の1,2-ジクロロエタン溶液(3mL)にクロロギ酸1-クロロエチル(0.045mL)を室温下加え、加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムと水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物94(22mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 208/0.66
化合物93(30.4mg)の1,2-ジクロロエタン溶液(3mL)にクロロギ酸1-クロロエチル(0.045mL)を室温下加え、加熱還流を行った。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムと水酸化ナトリウム水溶液を加え室温にて攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物94(22mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 208/0.66
工程(i):
化合物95(490mg)のTHF溶液(6mL)にn-ブチルリチウム溶液(1.57M,1.15mL)を-78℃にて加え、30分攪拌した。その後、反応液にDMF(0.535mL)を加え、0℃まで昇温した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物96(256mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 304/1.10
化合物95(490mg)のTHF溶液(6mL)にn-ブチルリチウム溶液(1.57M,1.15mL)を-78℃にて加え、30分攪拌した。その後、反応液にDMF(0.535mL)を加え、0℃まで昇温した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物96(256mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 304/1.10
工程(ii):
化合物96(157mg)のジクロロメタン溶液(2mL)にDeoxo-Fluor(R)(0.285mL)を氷冷下加え、その後室温にて攪拌した。反応終結後、反応液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物97(110mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/1.20
化合物96(157mg)のジクロロメタン溶液(2mL)にDeoxo-Fluor(R)(0.285mL)を氷冷下加え、その後室温にて攪拌した。反応終結後、反応液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物97(110mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 326/1.20
工程(iii):
化合物97(104.8mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物98(84.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 226/0.60
化合物97(104.8mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物98(84.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 226/0.60
工程(i):
化合物99(267mg)とm-クレゾール(1.20mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸(1.01mL)を加え室温で攪拌した。反応終結後、反応液を0℃に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物100(388mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 278/1.01
化合物99(267mg)とm-クレゾール(1.20mL)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸(1.01mL)を加え室温で攪拌した。反応終結後、反応液を0℃に冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物100(388mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 278/1.01
工程(ii):
化合物100(113mg)、炭酸カリウム(169mg)、およびTHF(4mL)の混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(175mg)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて加熱攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物101(138mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 410/1.26
化合物100(113mg)、炭酸カリウム(169mg)、およびTHF(4mL)の混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(175mg)を加えマイクロウェーブ照射下、120℃にて加熱攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物101(138mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 410/1.26
工程(iii):
化合物101(130mg)とシアン化亜鉛(55.8mg)を用いて、参考例28の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物102(40.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 287/1.07
化合物101(130mg)とシアン化亜鉛(55.8mg)を用いて、参考例28の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物102(40.8mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 287/1.07
工程(iv):
化合物102(40mg)の2-プロパノール溶液(3ml)に水酸化カリウム(78mg)を室温下加えた後、マイクウェーブ照射下110℃にて攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルム/エタノール(4/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物103(20.6mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 215/0.57
化合物102(40mg)の2-プロパノール溶液(3ml)に水酸化カリウム(78mg)を室温下加えた後、マイクウェーブ照射下110℃にて攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルム/エタノール(4/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物103(20.6mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 215/0.57
参考例35:
(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-オール
工程(i):
化合物104(500mg)のクロロホルム溶液(2mL)に塩化水素/1,4-ジオキサン(4M、6mL)を0℃にて加え、室温に昇温して攪拌を行った。原料消失を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(2mL)に溶解し、アセトン(1.79mL)、酢酸ナトリウム(200mg)、およびトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.03g)を0℃にて加え室温に昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に0℃下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム/メタノール(5/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物105(348mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 148/0.17
(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-オール
化合物104(500mg)のクロロホルム溶液(2mL)に塩化水素/1,4-ジオキサン(4M、6mL)を0℃にて加え、室温に昇温して攪拌を行った。原料消失を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム(2mL)に溶解し、アセトン(1.79mL)、酢酸ナトリウム(200mg)、およびトリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.03g)を0℃にて加え室温に昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に0℃下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム/メタノール(5/1)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物105(348mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 148/0.17
参考例36:
(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-オール
参考例35における工程(i)の化合物104の代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例35記載の方法に準じ、下記表に示す参考例36の化合物を合成した。
(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-オール
参考例35における工程(i)の化合物104の代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例35記載の方法に準じ、下記表に示す参考例36の化合物を合成した。
工程(i):
化合物49(1.5g)、(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オール(0.792mg)およびNMP(1mL)の混合物を150℃で加熱攪拌した。原料消失を確認後、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン)、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物106(1.03g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 448/0.78
化合物49(1.5g)、(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オール(0.792mg)およびNMP(1mL)の混合物を150℃で加熱攪拌した。原料消失を確認後、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール/トリエチルアミン)、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物106(1.03g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 448/0.78
工程(ii):
化合物106(100mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物107(43mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.22
化合物106(100mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物107(43mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.22
参考例38~40:
参考例37における工程(i)の(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オールの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例37記載の方法に準じ、下記表に示す参考例38の化合物を合成した。
参考例37における工程(i)の(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オールの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例37記載の方法に準じ、下記表に示す参考例38の化合物を合成した。
参考例38:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例39:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例40:(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
参考例39:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S,4S)-4-フルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例40:(1R,6S)-6-{[(3R)-4,4-ジフルオロ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
工程(i):
化合物108(72.4mg)と1-カルボベンゾキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、参考例32の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物109(90.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 327/1.04(Method C)
化合物108(72.4mg)と1-カルボベンゾキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、参考例32の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物109(90.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 327/1.04(Method C)
工程(ii):
化合物109(88.0mg)の酢酸エチル溶液(1.5mL)にパラジウム炭素(88.0mg)を加え、水素雰囲気下8時間攪拌をした。反応液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物110(22.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 195/0.35(Method C)
化合物109(88.0mg)の酢酸エチル溶液(1.5mL)にパラジウム炭素(88.0mg)を加え、水素雰囲気下8時間攪拌をした。反応液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物110(22.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 195/0.35(Method C)
工程(i):
化合物111(300mg)と炭酸水素ナトリウム(634mg)のエタノール溶液(10mL)にN-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(586mg)を加え、マイクロウェーブ照射下120℃にて加熱攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物112(398mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 311/0.46
化合物111(300mg)と炭酸水素ナトリウム(634mg)のエタノール溶液(10mL)にN-ベンジル-N,N-ビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(586mg)を加え、マイクロウェーブ照射下120℃にて加熱攪拌した。反応終結後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物112(398mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 311/0.46
工程(ii):
化合物112(389mg)を用いて、参考例2の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物113(289mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 221/0.16
化合物112(389mg)を用いて、参考例2の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物113(289mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 221/0.16
工程(iii):
化合物113(389mg)、アセトン(1.73mL)、およびジクロロメタン(6mL)の混合物に0℃下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.5g)を加え室温に昇温して1.5時間攪拌した。反応混合液に0℃下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物114(255mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.36
化合物113(389mg)、アセトン(1.73mL)、およびジクロロメタン(6mL)の混合物に0℃下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(1.5g)を加え室温に昇温して1.5時間攪拌した。反応混合液に0℃下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物114(255mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 263/0.36
参考例43:
tert-ブチル [(1S,4R)-3-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]カルバメート
工程(i):
化合物115(239mg)、1-イソプロピルアジリジン(128mg)、酢酸(0.086mL)、およびTHF(2.5mL)の混合物に室温下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(635mg)を加えそのままの温度で3時間攪拌した。反応混合液に0℃下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物116(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 352/1.35(Method B)
tert-ブチル [(1S,4R)-3-{[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]カルバメート
化合物115(239mg)、1-イソプロピルアジリジン(128mg)、酢酸(0.086mL)、およびTHF(2.5mL)の混合物に室温下、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム(635mg)を加えそのままの温度で3時間攪拌した。反応混合液に0℃下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物116(310mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 352/1.35(Method B)
工程(i):
化合物117(350mg)、6-イソプロピルピリジン-3-イルボロン酸(273mg)、炭酸セシウム(1.28g)、1,4-ジオキサン(5mL)、および水(1mL)の混合物に室温下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(129mg)を加え90℃で3時間攪拌した。反応混合液に0℃下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物118(168mg)を得た。
化合物117(350mg)、6-イソプロピルピリジン-3-イルボロン酸(273mg)、炭酸セシウム(1.28g)、1,4-ジオキサン(5mL)、および水(1mL)の混合物に室温下、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(129mg)を加え90℃で3時間攪拌した。反応混合液に0℃下、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物118(168mg)を得た。
工程(ii)~工程(iv):
化合物118(68.2mg)を用いて、参考例13の工程(i)~(iii)と同様の方法に従い、表題化合物121(29.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 217/0.39
化合物118(68.2mg)を用いて、参考例13の工程(i)~(iii)と同様の方法に従い、表題化合物121(29.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 217/0.39
工程(i):
tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(584mg)と1-メチルシクロプロパン―1-カルボン酸(300mg)、トリエチルアミン(0.76ml)のDMF溶液(4ml)にHATU(1.24g)を加え反応液を室温下攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物123(926mg)を得た。
tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(584mg)と1-メチルシクロプロパン―1-カルボン酸(300mg)、トリエチルアミン(0.76ml)のDMF溶液(4ml)にHATU(1.24g)を加え反応液を室温下攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物123(926mg)を得た。
工程(ii):
化合物123(806mg)のクロロホルム溶液(4.5ml)に塩酸(CPME溶液、5M、2.7ml)を0℃で加え反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液を減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物124(477mg)を得た。
化合物123(806mg)のクロロホルム溶液(4.5ml)に塩酸(CPME溶液、5M、2.7ml)を0℃で加え反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液を減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物124(477mg)を得た。
工程(iii):
化合物124(413mg)を用いて、参考例22の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物125(203mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):183/0.15
化合物124(413mg)を用いて、参考例22の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物125(203mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):183/0.15
参考例46~47
参考例45における工程(i)の1-メチルシクロプロパン―1-カルボン酸の代わりに対応する原料化合物を用いて、上記参考例45記載の方法に準じ、下記表に示す参考例46~47の化合物を合成した。
参考例45における工程(i)の1-メチルシクロプロパン―1-カルボン酸の代わりに対応する原料化合物を用いて、上記参考例45記載の方法に準じ、下記表に示す参考例46~47の化合物を合成した。
参考例46:N-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]-N-メチルピペリジン-4-アミン
参考例47:N-メチル-N-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例47:N-メチル-N-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピペリジン-4-アミン
工程(i):
(S)-3-ピロリジノール(103mg)と1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン―1-カルボン酸(200mg)を用いて、参考例45の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物127(196mg)を得た。
(S)-3-ピロリジノール(103mg)と1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン―1-カルボン酸(200mg)を用いて、参考例45の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物127(196mg)を得た。
工程(ii):
化合物127(184mg)を用いて、参考例45の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物128(87.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):210/0.30
化合物127(184mg)を用いて、参考例45の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物128(87.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):210/0.30
工程(i):
化合物129(146mg)とシクロプロパンカルボアルデヒド(170mg)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物130(178mg)を得た。
化合物129(146mg)とシクロプロパンカルボアルデヒド(170mg)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物130(178mg)を得た。
工程(ii):
化合物130(166mg)を用いて、参考例45の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物131(106mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 195/0.14
参考例50~52
参考例49における工程(i)の化合物129の代わりに対応する原料化合物を用いて、上記参考例49記載の方法に準じ、下記表に示す参考例50~52の化合物を合成した。
化合物130(166mg)を用いて、参考例45の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物131(106mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 195/0.14
参考例50~52
参考例49における工程(i)の化合物129の代わりに対応する原料化合物を用いて、上記参考例49記載の方法に準じ、下記表に示す参考例50~52の化合物を合成した。
参考例50:(1R,3r,5S)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
参考例51:(4S)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例52:(4R)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例51:(4S)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例52:(4R)-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
工程(i):
化合物132(3g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物を得た。
工程(ii):
化合物133とアセトン(1.3g)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物134(1.98g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 170/0.15
化合物132(3g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物を得た。
工程(ii):
化合物133とアセトン(1.3g)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物134(1.98g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 170/0.15
参考例54:(1R,5S,8r)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール
参考例55:(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール
参考例56:(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
参考例57:(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール
参考例55:(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール
参考例56:(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
参考例57:(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-オール
参考例58:(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例59:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
参考例60:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキサン-1-アミン
参考例61:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2S)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例62:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2R)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例63:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-N1-メチル-N1-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]シクロヘキサン-1,2-ジアミン
参考例64:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例65:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例66:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[2-(プロパン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例67:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン
参考例68:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N,4-ジメチル-N-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
参考例69:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピペリジン-4-アミン
参考例70:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]-N-メチルピペリジン-4-アミン
参考例71:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例72:(1R,3R,5S)-8-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
参考例73:(1R,3S,5S)-8-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
参考例74:(4S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例75:(4R)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例76:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-アミン
参考例77:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
参考例78:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例79:tert-ブチル {1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]ピペリジン-4-イル}メチルカルバメート
参考例59:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
参考例60:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}シクロヘキサン-1-アミン
参考例61:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2S)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例62:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[(2R)-2-メチル-4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例63:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-N1-メチル-N1-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]シクロヘキサン-1,2-ジアミン
参考例64:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例65:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[5-(プロパン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例66:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[2-(プロパン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例67:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N,N-ジエチルピペリジン-4-アミン
参考例68:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N,4-ジメチル-N-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
参考例69:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピペリジン-4-アミン
参考例70:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]-N-メチルピペリジン-4-アミン
参考例71:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピペリジン-4-アミン
参考例72:(1R,3R,5S)-8-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
参考例73:(1R,3S,5S)-8-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
参考例74:(4S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例75:(4R)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼパン-4-アミン
参考例76:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-アミン
参考例77:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルアゼチジン-3-アミン
参考例78:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例79:tert-ブチル {1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]ピペリジン-4-イル}メチルカルバメート
参考例80:
N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
N-{(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
工程(i):
参考例79の化合物(2.61g)を用いて、実施例19と同様の方法に従い、表題化合物136(2.92g)を得た。
参考例79の化合物(2.61g)を用いて、実施例19と同様の方法に従い、表題化合物136(2.92g)を得た。
工程(ii):
化合物136(2.92g)のトルエン溶液(24ml)にTFA(5.56g)を加え、室温下3.5時間攪拌を行った。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出を行い、有機層を濃縮して表題化合物137(2.38g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):499/0.49 (Method C)
化合物136(2.92g)のトルエン溶液(24ml)にTFA(5.56g)を加え、室温下3.5時間攪拌を行った。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出を行い、有機層を濃縮して表題化合物137(2.38g)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):499/0.49 (Method C)
工程(i):
参考例18における工程(ii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにtert-ブチル (3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、参考例18の工程(ii)に記載の方法に従って化合物138(2.61g)を合成した。
参考例18における工程(ii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにtert-ブチル (3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、参考例18の工程(ii)に記載の方法に従って化合物138(2.61g)を合成した。
工程(ii):
化合物138(2.61g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物139(2.59g)を得た。
化合物138(2.61g)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物139(2.59g)を得た。
工程(iii):
化合物139(2.59g)とアセトン(3.87ml)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物140(1.97g)を得た。
化合物139(2.59g)とアセトン(3.87ml)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物140(1.97g)を得た。
工程(iv):
化合物140(1.97g)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物141(925mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):276/0.15
化合物140(1.97g)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物141(925mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):276/0.15
参考例82~88
参考例81の工程(i)におけるtert-ブチル (3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにそれぞれ対応する原料(原料A)を用いて、及び工程(iii)のアセトンの代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例81記載の方法に準じ、下記表に示す参考例82~88の化合物を合成した。
参考例81の工程(i)におけるtert-ブチル (3S)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりにそれぞれ対応する原料(原料A)を用いて、及び工程(iii)のアセトンの代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例81記載の方法に準じ、下記表に示す参考例82~88の化合物を合成した。
参考例82:(3R)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-アミン
参考例83:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-N1-メチル-N1-[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]シクロヘキサン-1,2-ジアミン
参考例84:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
参考例85:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-シクロプロピル-N-メチルピロリジン-3-アミン
参考例86:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-アミン
参考例87:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルピロリジン-3-アミン
参考例88:(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファニル}シクロヘキサン-1-アミン
参考例83:(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-N1-メチル-N1-[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]シクロヘキサン-1,2-ジアミン
参考例84:1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン
参考例85:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-シクロプロピル-N-メチルピロリジン-3-アミン
参考例86:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-メチル-N-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-アミン
参考例87:(3S)-1-[(1S,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシル]-N-(シクロプロピルメチル)-N-メチルピロリジン-3-アミン
参考例88:(1S,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファニル}シクロヘキサン-1-アミン
工程(i):
参考例18における工程(ii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにtert-ブチル (3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、参考例18の工程(ii)に記載の方法に従って化合物142(2.19g)を合成した。
参考例18における工程(ii)の1-イソプロピルピペラジンの代わりにtert-ブチル (3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、参考例18の工程(ii)に記載の方法に従って化合物142(2.19g)を合成した。
工程(ii):
化合物142(990mg)とベンズアルデヒド(312mg)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物143(240mg)を得た。
化合物142(990mg)とベンズアルデヒド(312mg)を用いて、参考例42の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物143(240mg)を得た。
工程(iii):
化合物143(235mg)を用いて、参考例81の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物144(161mg)を得た。
化合物143(235mg)を用いて、参考例81の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物144(161mg)を得た。
工程(iv):
化合物144(158mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物145(87.4mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 352/0.42 (Method C)
化合物144(158mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物145(87.4mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 352/0.42 (Method C)
参考例90:
ベンジル {(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-2-[(4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
ベンジル {(1S,2R)-3,3-ジフルオロ-2-[(4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル}[(3S)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
工程(i):
化合物142(680mg)のジオキサン/水混合溶液(10ml/3.3ml)にクロロギ酸ベンジル(345mg)と酢酸ナトリウム(116mg)を0℃で加えた後、反応液を2時間加熱還流した。反応終結後、クロロホルムで抽出を行い、有機層を濃縮して表題化合物146(530mg)を得た。
化合物142(680mg)のジオキサン/水混合溶液(10ml/3.3ml)にクロロギ酸ベンジル(345mg)と酢酸ナトリウム(116mg)を0℃で加えた後、反応液を2時間加熱還流した。反応終結後、クロロホルムで抽出を行い、有機層を濃縮して表題化合物146(530mg)を得た。
工程(ii):
化合物146(530mg)を用いて、参考例81の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物147(256mg)を得た。
化合物146(530mg)を用いて、参考例81の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物147(256mg)を得た。
工程(iii):
化合物147(254mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物148(137mg)を得た。
化合物147(254mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物148(137mg)を得た。
工程(iv):
化合物148(135mg)を用いて、実施例19と同様の方法に従い、表題化合物149(175mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):647/0.79 (Method C)
化合物148(135mg)を用いて、実施例19と同様の方法に従い、表題化合物149(175mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):647/0.79 (Method C)
工程(i):
化合物49(2.01g)のアセトニトリル溶液(12.6ml)にシアン化ナトリウム(495mg)と過塩素酸リチウム(67mg)を加えた反応液を3時間加熱還流した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物150(2.05g)を得た。
化合物49(2.01g)のアセトニトリル溶液(12.6ml)にシアン化ナトリウム(495mg)と過塩素酸リチウム(67mg)を加えた反応液を3時間加熱還流した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物150(2.05g)を得た。
工程(ii):
化合物150(2.04g)を用いて、参考例8の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物151(1.88g)を得た。
化合物150(2.04g)を用いて、参考例8の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物151(1.88g)を得た。
工程(iii):
化合物151(200mg)とイソ酪酸(53.6mg)を用いて、参考例8の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物152(89.7mg)を得た。
化合物151(200mg)とイソ酪酸(53.6mg)を用いて、参考例8の工程(ii)および工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物152(89.7mg)を得た。
工程(iv):
化合物152(87.7mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物153(41.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):246/0.37 (Method C)
化合物152(87.7mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物153(41.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):246/0.37 (Method C)
工程(i):
化合物49(1.6g)のアセトニトリル/水混合溶液(23ml/2.5ml)にアジ化ナトリウム(490mg)を加えた後、反応液を1.5時間70℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物154(1.78g)を得た。
化合物49(1.6g)のアセトニトリル/水混合溶液(23ml/2.5ml)にアジ化ナトリウム(490mg)を加えた後、反応液を1.5時間70℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物154(1.78g)を得た。
工程(ii):
化合物154(550mg)のメタノール/THF混合溶液(11.4ml/2.3ml/4ml)にアスコルビン酸ナトリウム(30.2mg)、トリス(2-ベンゾイミダゾリルメチル)アミン(46.5mg)および3-メチルブタ-1-イン(156mg)を加えた。その後硫酸銅(18.2mg)の水溶液(3.8ml)を反応液に加え、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物155(353mg)を得た。
化合物154(550mg)のメタノール/THF混合溶液(11.4ml/2.3ml/4ml)にアスコルビン酸ナトリウム(30.2mg)、トリス(2-ベンゾイミダゾリルメチル)アミン(46.5mg)および3-メチルブタ-1-イン(156mg)を加えた。その後硫酸銅(18.2mg)の水溶液(3.8ml)を反応液に加え、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物155(353mg)を得た。
工程(iii):
化合物155(353mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物156(168mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):245/0.42
化合物155(353mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物156(168mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min):245/0.42
参考例93:
(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(2-メチルプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例92における工程(ii)の3-メチルブタ-1-インの代わりに、4-メチルペンタ-1-インを用いて、上記参考例92の記載の方法に準じ、下記表に示す参考例93の化合物を合成した。
(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(2-メチルプロピル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]シクロヘキサン-1-アミン
参考例92における工程(ii)の3-メチルブタ-1-インの代わりに、4-メチルペンタ-1-インを用いて、上記参考例92の記載の方法に準じ、下記表に示す参考例93の化合物を合成した。
工程(i):
化合物150(555mg)のDMSO溶液(6ml)に塩酸水溶液(9ml)を加えた反応液を120℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物157(600mg)を得た。
化合物150(555mg)のDMSO溶液(6ml)に塩酸水溶液(9ml)を加えた反応液を120℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物157(600mg)を得た。
工程(ii):
化合物157(476mg)のDMF溶液(1.5ml)に1-イソプロピルピペラジン(234mg)とトリエチルアミン(308mg)、HATU(753mg)を加え、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物158(610mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 475/0.59
化合物157(476mg)のDMF溶液(1.5ml)に1-イソプロピルピペラジン(234mg)とトリエチルアミン(308mg)、HATU(753mg)を加え、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物158(610mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 475/0.59
工程(iii):
化合物158(605mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物159(180mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 290/0.16
化合物158(605mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物159(180mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 290/0.16
工程(i):
化合物159(171mg)を用いて、参考例22の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物160(112mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 276/0.24
化合物159(171mg)を用いて、参考例22の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物160(112mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 276/0.24
参考例96~114:
参考例37における工程(i)の(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オールの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例37記載の方法に準じ、下記表に示す参考例の化合物を合成した。
参考例37における工程(i)の(S)-1-イソプロピルピロリジン-3-オールの代わりに、対応する原料化合物を用いて、上記参考例37記載の方法に準じ、下記表に示す参考例の化合物を合成した。
参考例96:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例97:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例98:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例99:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例100:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3s,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例101:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8r)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例102:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例103:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例104:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例105:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例106:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R,4R)-4-メトキシ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例107:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例108:(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
参考例109:(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
参考例110:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例111:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例112:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例113:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例114:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例97:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[3-(プロパン-2-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例98:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例99:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例100:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3s,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例101:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8r)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例102:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,8s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例103:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,3r,5S)-8-(プロパン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例104:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(1R,5S,6s)-3-(プロパン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例105:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例106:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R,4R)-4-メトキシ-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例107:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[4-メチル-1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例108:(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
参考例109:(1R,6S)-6-{[(3S)-1-(2,2-ジメチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}-2,2-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン
参考例110:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例111:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(1-フルオロシクロプロピル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例112:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-{[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例113:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3S)-1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキサン-1-アミン
参考例114:(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-({(3S)-1-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]ピロリジン-3-イル}オキシ)シクロヘキサン-1-アミン
参考例115~118
参考例8における工程(i)における化合物26の代わりにそれぞれ対応する原料(原料A)を用いて、及び工程(iii)のシクロプロパンカルボン酸の代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例8記載の方法と同様に、下記表に示す参考例115~118の化合物を合成した。
参考例8における工程(i)における化合物26の代わりにそれぞれ対応する原料(原料A)を用いて、及び工程(iii)のシクロプロパンカルボン酸の代わりにそれぞれ対応する原料化合物(原料B)を用いて、上記参考例8記載の方法と同様に、下記表に示す参考例115~118の化合物を合成した。
参考例115:4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン
参考例116:4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン
参考例117:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例118:4-エチル-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン
参考例116:4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン
参考例117:4-(5-シクロブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン一塩酸塩
参考例118:4-エチル-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピペリジン
工程(i):
文献既知の化合物161(148mg)のTHF溶液(3ml)に水素化ナトリウム(55%、30mg)を0℃で加えた後、4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)ピリミジンを加え、反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物162(209mg)を得た。
文献既知の化合物161(148mg)のTHF溶液(3ml)に水素化ナトリウム(55%、30mg)を0℃で加えた後、4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)ピリミジンを加え、反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物162(209mg)を得た。
工程(ii):
化合物162(113mg)の酢酸エチル溶液(2mL)に室温下、水酸化パラジウム(17mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物163(33.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 272/0.47
化合物162(113mg)の酢酸エチル溶液(2mL)に室温下、水酸化パラジウム(17mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結をLC-MSにて確認後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物163(33.5mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 272/0.47
工程(i):
化合物50(173mg)のDMF溶液(3ml)に炭酸セシウム(253mg)とヨウ化メチル(72mg)を0℃で加えた後、反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物164(159mg)を得た。
化合物50(173mg)のDMF溶液(3ml)に炭酸セシウム(253mg)とヨウ化メチル(72mg)を0℃で加えた後、反応液を室温まで昇温して攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物164(159mg)を得た。
工程(ii):
化合物164(134mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物165(71mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 276/0.15
化合物164(134mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物165(71mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 276/0.15
工程(i):
化合物166(283mg)の2-プロパノール溶液(8ml)にアンモニア水(6g)を加え、加熱還流を行った。原料消失後、反応液を濃縮し続く反応に用いた。
化合物166(283mg)の2-プロパノール溶液(8ml)にアンモニア水(6g)を加え、加熱還流を行った。原料消失後、反応液を濃縮し続く反応に用いた。
工程(ii):
化合物167を用いて、参考例18の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物168(64.3mg)を得た。
化合物167を用いて、参考例18の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物168(64.3mg)を得た。
工程(iii):
化合物168(60.8mg)を用いて、参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物169(102mg)を得た。
化合物168(60.8mg)を用いて、参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物169(102mg)を得た。
工程(iv):
化合物169(102mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物170(40.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 254/0.43
化合物169(102mg)を用いて、参考例18の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物170(40.2mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 254/0.43
参考例122:
rac-(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘプタン-1-アミン
参考例120における工程(i)の化合物166の代わりに8-オキサビシクロ[5.1.0]オクタンを用いて、上記参考例120記載の方法に準じ、下記表に示す参考例の化合物を合成した。
rac-(1S,2S)-2-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘプタン-1-アミン
参考例120における工程(i)の化合物166の代わりに8-オキサビシクロ[5.1.0]オクタンを用いて、上記参考例120記載の方法に準じ、下記表に示す参考例の化合物を合成した。
工程(i):
化合物171(403mg)とテトラブチルアンモニウム三フッ化2水素(1.78g)のトルエン溶液(1ml)をマイクロウェーブ照射下150℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物172(323mg)を得た。
化合物171(403mg)とテトラブチルアンモニウム三フッ化2水素(1.78g)のトルエン溶液(1ml)をマイクロウェーブ照射下150℃に加熱した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物172(323mg)を得た。
工程(ii):
化合物172(457mg)をTHF(4.1mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.13mL)とメタンスルホニルクロリド(0.318mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物173(578mg)を得た。
化合物172(457mg)をTHF(4.1mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.13mL)とメタンスルホニルクロリド(0.318mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物173(578mg)を得た。
工程(iii):
化合物173(571mg)のエタノール溶液(3.5mL)に室温下、水酸化パラジウム(20%、133mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物174(400mg)を得た。
化合物173(571mg)のエタノール溶液(3.5mL)に室温下、水酸化パラジウム(20%、133mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物174(400mg)を得た。
工程(iv):
化合物174(176mg)を1,4-ジオキサン(3.5mL)に溶解し、DBU(0.25mL)を加えて85℃にて加熱攪拌した。原料消失を確認後、続いて参考例121の工程(i)および工程(ii)のメタンスルホニル化までの条件に付した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物175(86mg)を得た。
化合物174(176mg)を1,4-ジオキサン(3.5mL)に溶解し、DBU(0.25mL)を加えて85℃にて加熱攪拌した。原料消失を確認後、続いて参考例121の工程(i)および工程(ii)のメタンスルホニル化までの条件に付した。反応混合液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物175(86mg)を得た。
工程(v):
化合物175(86mg)を用いて、参考例121の工程(ii)の環化反応の条件と参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物176(92.8mg)を得た。
化合物175(86mg)を用いて、参考例121の工程(ii)の環化反応の条件と参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物176(92.8mg)を得た。
工程(vi):
化合物176(86.1mg)を用いて、参考例18の工程(iii)条件と同様の方法に従い、表題化合物177(35.1mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 244/0.19
化合物176(86.1mg)を用いて、参考例18の工程(iii)条件と同様の方法に従い、表題化合物177(35.1mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 244/0.19
工程(i):
化合物178(929mg)を用いて、参考例123の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物179(953mg)を得た。
化合物178(929mg)を用いて、参考例123の工程(i)と同様の方法に従い、表題化合物179(953mg)を得た。
工程(ii):
化合物179(283mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、ピリジン(0.51mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.256mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物180(424mg)を得た。
化合物179(283mg)をクロロホルム(6mL)に溶解し、ピリジン(0.51mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.256mL)を氷冷下加えて攪拌した。原料消失を確認後、反応混合液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物180(424mg)を得た。
工程(iii):
化合物180(418mg)のDMF溶液(4ml)にアジ化ナトリウム(229mg)を加えた後、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物181(102mg)を得た。
化合物180(418mg)のDMF溶液(4ml)にアジ化ナトリウム(229mg)を加えた後、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物181(102mg)を得た。
工程(iv):
化合物181(102mg)のエタノール溶液(2mL)に室温下、水酸化パラジウム(20%、58mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮後再びエタノール(2ml)に溶かし、塩化水素溶液(シクロペンチルメチル溶液、5M、0.327ml)とパラジウム炭素(10%、71mg)を加え水素雰囲気下攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物182(76.8mg)を得た。
化合物181(102mg)のエタノール溶液(2mL)に室温下、水酸化パラジウム(20%、58mg)を加え、水素雰囲気下攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮後再びエタノール(2ml)に溶かし、塩化水素溶液(シクロペンチルメチル溶液、5M、0.327ml)とパラジウム炭素(10%、71mg)を加え水素雰囲気下攪拌した。反応終結後、反応混合液をセライトにてろ過し、減圧濃縮して表題化合物182(76.8mg)を得た。
工程(v):
化合物182(103mg)を用いて、参考例18の工程(i)および工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物183(69mg)を得た。
化合物182(103mg)を用いて、参考例18の工程(i)および工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物183(69mg)を得た。
工程(vi):
化合物183(72mg)を用いて、参考例18の工程(iii)条件と同様の方法に従い、表題化合物184(34.3mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 244/0.14
化合物183(72mg)を用いて、参考例18の工程(iii)条件と同様の方法に従い、表題化合物184(34.3mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 244/0.14
工程(i):
文献既知の化合物185のアセトニトリル溶液(3ml)にBoc2O(238mg)を加え、反応液を室温で攪拌した。反応終結後、反応混合液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物186(216mg)を得た。
文献既知の化合物185のアセトニトリル溶液(3ml)にBoc2O(238mg)を加え、反応液を室温で攪拌した。反応終結後、反応混合液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物186(216mg)を得た。
工程(ii):
化合物186(95.7mg)を用いて、参考例2の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物187(118mg)を得た。
化合物186(95.7mg)を用いて、参考例2の工程(iii)と同様の方法に従い、表題化合物187(118mg)を得た。
工程(iii):
化合物187(118mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物188(99.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 306/0.25
化合物187(118mg)を用いて、参考例2の工程(iv)と同様の方法に従い、表題化合物188(99.7mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 306/0.25
工程(i):
化合物49(399mg)とtert-ブチル 4-スルファニルピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)を用いて、参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物189(402mg)を得た。
化合物49(399mg)とtert-ブチル 4-スルファニルピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)を用いて、参考例18の工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物189(402mg)を得た。
工程(ii):
化合物189(210mg)のクロロホルム溶液(2ml)にm-CPBA(242mg)を加えた後、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物190(250mg)を得た。
化合物189(210mg)のクロロホルム溶液(2ml)にm-CPBA(242mg)を加えた後、反応液を室温にて攪拌した。反応終結後、反応混合液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物190(250mg)を得た。
工程(iii):
化合物190(250mg)を用いて、参考例53の工程(i)および工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物191(223mg)を得た。
化合物190(250mg)を用いて、参考例53の工程(i)および工程(ii)と同様の方法に従い、表題化合物191(223mg)を得た。
工程(iv):
化合物191(223mg)を用いて、参考例18の(iii)と同様の方法に従い、表題化合物192(102mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 325/0.21
化合物191(223mg)を用いて、参考例18の(iii)と同様の方法に従い、表題化合物192(102mg)を得た。
LCMS: [M+H]+/Rt (min): 325/0.21
試験例1:オレキシン2型受容体アゴニスト活性の測定
CHO細胞にヒトオレキシン2型受容体およびapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は384ウェルプレートに2,000cells/wellで播き、16~22時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp(終濃度:1μM)を加え室温で2時間静置したのち、Orexin A(株式会社ペプチド研究所、Lot.641114)または被験化合物を添加しFDSS7000(浜松ホトニクス社製)で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin Aおよび被験化合物はDMSOに溶解し(終濃度0.1%)、buffer(Hanks、20mM HEPES、0.1%BSA)で希釈した。また、被験化合物のオレキシン2型受容体作動性はOrexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した。
CHO細胞にヒトオレキシン2型受容体およびapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は384ウェルプレートに2,000cells/wellで播き、16~22時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp(終濃度:1μM)を加え室温で2時間静置したのち、Orexin A(株式会社ペプチド研究所、Lot.641114)または被験化合物を添加しFDSS7000(浜松ホトニクス社製)で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin Aおよび被験化合物はDMSOに溶解し(終濃度0.1%)、buffer(Hanks、20mM HEPES、0.1%BSA)で希釈した。また、被験化合物のオレキシン2型受容体作動性はOrexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した。
試験結果:
実施例で得られた化合物について、オレキシン2型受容体作動性を測定した結果、式(I)で表される化合物がオレキシン2型受容体に対して作動作用を示すことが観察された。実施例で得られた化合物の10μMにおけるオレキシン2型受容体作動性は、Orexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とした場合の相対値を下記表に示す。
実施例で得られた化合物について、オレキシン2型受容体作動性を測定した結果、式(I)で表される化合物がオレキシン2型受容体に対して作動作用を示すことが観察された。実施例で得られた化合物の10μMにおけるオレキシン2型受容体作動性は、Orexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とした場合の相対値を下記表に示す。
試験例2:オレキシン2型受容体アゴニスト活性の測定
CHO細胞にヒトオレキシン2型受容体およびapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は384ウェルプレートに2,000cells/wellで播き、16~22時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp(終濃度:1μM)を加え室温で2時間静置したのち、Orexin A(株式会社ペプチド研究所、Lot.671009)または被験化合物を添加しFDSS7000(浜松ホトニクス社製)で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin Aおよび被験化合物はDMSOに溶解し(終濃度0.1%)、buffer(Hanks、20mM HEPES、0.1%BSA)で希釈した。また、被験化合物のオレキシン2型受容体作動性はOrexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した。
CHO細胞にヒトオレキシン2型受容体およびapoaequorinを一過的に発現させ、リガンド刺激により細胞内に流入するカルシウム量を指標として作動性を評価した。一過性発現させた細胞は384ウェルプレートに2,000cells/wellで播き、16~22時間培養した。プレートを室温に戻した後、Coelenterazine hcp(終濃度:1μM)を加え室温で2時間静置したのち、Orexin A(株式会社ペプチド研究所、Lot.671009)または被験化合物を添加しFDSS7000(浜松ホトニクス社製)で細胞の発光量を測定した。なお、Orexin Aおよび被験化合物はDMSOに溶解し(終濃度0.1%)、buffer(Hanks、20mM HEPES、0.1%BSA)で希釈した。また、被験化合物のオレキシン2型受容体作動性はOrexin A(100 pM)処置時の発光値を100%とし、その相対値として算出した。
本発明の医薬組成物は、オレキシン受容体に対して強い作動活性を示し、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症等の治療薬または予防薬として有用である。
Claims (29)
- 式(1):
R1は、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基、又はシアノを表し;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、メチレン(該メチレンは1以上の同一または異なるC1-4アルキルで置換されていてもよい)、-NR8-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-SO-、-SO2-、-S-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
またL1が単結合の場合、R1とR2が一緒になってスピロ環となり、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環または置換されていてもよい4~10員の飽和複素環を形成してもよく;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、-(C=O)NR5R6、カルボキシ基、-(C=O)O-R7、置換されていてもよいC1-4アルキル、又は置換されていてもよいC1-4アルコキシを表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
R5~R7は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R8は、各々独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
nは1、2、3又は4の整数であり;
環Gは、置換されていてもよいC6-10芳香族炭素環基、置換されていてもよい5~10員の芳香族複素環基、置換されていてもよいC3-6飽和炭素環基、又は置換されていてもよい4~10員の飽和複素環基を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NR8-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子を表し;
破線部分は、各々独立して、単結合または二重結合を表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 - R2~R8における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、C6-10芳香族炭素環基、またはC3-7シクロアルキルであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
請求項1に記載の医薬組成物。 - R2~R7における「置換されていてもよいC1-4アルキル」における置換可能な置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシであり、「置換されていてもよいC1-4アルコキシ」の置換基が、それぞれ独立して、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルであり、
R1のC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)及び5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であり、
環GのC6-10芳香族炭素環基、5~10員の芳香族複素環基、C3-6飽和炭素環基、及び4~10員の飽和複素環基における置換可能な置換基がそれぞれ独立して、ハロゲン原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-6アルキルアミノ(該アルキルアミノにおけるアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、及びC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)からなる群から選択される1以上の置換基であるか、置換基が複数ある場合、その内の2つがC1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい、
請求項1又は請求項2のいずれかに記載の医薬組成物。 - R1が、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つである請求項1~請求項3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6、W7、W11、W12、W13、W15、W16、W17、W19、およびW25は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4、W8、W9、W10、W14、W18、W20、W21、W22、W23、およびW24は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、-N(Rb8)Rb9、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよく;
Rb8およびRb9は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルコキシ、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子又はC1-4アルキルで置換されていてもよく、該C1-4アルキルはハロゲン原子で置換されていてもよい)、又は5~10員の芳香族複素環基で置換されていてもよく)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、5~10員の芳香族複素環基(該芳香族複素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、
ここで、Rb8およびRb9は一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に3~7員の含窒素飽和複素環を形成してもよい]
選択されるいずれか一つである請求項1~請求項4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(2):
R1は、下記式(1a-1)から(1a-4):
X1~X7は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra7は、各々独立して(CRa6が複数存在する場合は、各CRa6も各々独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-6シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し、Ra4及びRa5は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよく;
q1は、1又は2の整数である。]
から選択されるいずれか一つであり;
L1及びL2は、各々独立して、単結合、-CH2-、又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ、又は置換されていてもよいC1-4アルキルを表し;
R3及びR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ、またはC3-7シクロアルキルで置換されていてもよい)、又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC3-7シクロアルキル置換されていてもよい)を表し、またR3及びR4は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく、R3及びR4が環上の別の炭素原子に結合する場合、互いにC1-6アルキレンを介して結合して縮合環または架橋環を形成してもよく;
環Gが、下記(1b-1)から(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2、W4およびW8は、NRb5、酸素原子又はCRb6Rb7を表し;
Rb1~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、縮合環、スピロ環、又は架橋環のうち化学的に可能な任意の二環式構造を形成してもよい]
から選択されるいずれか一つであり;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
A2は、酸素原子又は-NH-を表し;
A3は、-CH-、窒素原子又は炭素原子で表される請求項1~請求項5のいずれかに記載の医薬組成物。 - R1が、以下の式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1):
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子、-NRa7-又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3、Ra6及びRa7は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで置換されていてもよい)又は5~10員の芳香族複素環基を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。]
から選択されるいずれか一つである、請求項6に記載の医薬組成物。 - 環Gが、下記(1b-1)、(1b-2)又は(1b-4):
W1、W3、W5、W6およびW7は、各々独立して、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して(CRb4が複数存在する場合は、各Rb4も各々独立して)、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、請求項6又は請求項7のいずれかに記載の医薬組成物。 - 環Gが、下記(1b-1)又は(1b-2):
W1およびW3は、窒素原子又はCRb4を表し;
W2およびW4は、NRb5又はCRb6Rb7を表し;
Rb1、Rb2およびRb4~Rb7は、各々独立して、水素原子、C1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C6-10芳香族炭素環基(該C6-10芳香族炭素環基は1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、又はC3-7シクロアルコキシ(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し、Rb1及びRb2は化学的に可能であれば同一の炭素原子に結合してもよく;
ここで、Rb1およびRb2は、C1-6アルキレンを介して結合して、架橋式二環構造を形成してもよい。]
で表される、請求項6~請求項8のいずれかに記載の医薬組成物。 - 式(3):
R1は、以下の式(1a-1)、(1a-2)又は(1a-3-1):
(式(1a-1)、(1a-2)及び(1a-3-1)中、
X1~X6は各々独立して、窒素原子又はCRa6を表し;
Q1及びQ2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra1~Ra3及びRa6は、各々が独立して(CRa6が複数存在する場合は、各Ra6も各々が独立して)、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、シアノ、C1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;ただし、X1及びX3がいずれもCRa6の場合、Ra6及びRa6と結合する炭素原子は共に、X1、X2及びX3により構成される5員環と縮合する6員の炭素環を形成してもよい。)
で表され;
L1及びL2は、各々独立して、単結合又は酸素原子を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はヒドロキシ基で置換されていてもよい)を表し;
R3及びR4は、各々独立して、ハロゲン原子を表し;
環Gは、以下の式(1b-1)、(1b-2-1)、(1b-2-2)又は(1b-2-3):
Rb5は、水素原子、又はC1-6アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表し;
A1は、酸素原子又は硫黄原子を表す。]
で表される、請求項1~請求項9のいずれかに記載の医薬組成物。 - R1が上記式(1a-2)であり、Ra1が、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)、C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はC1-4アルコキシ(該アルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択されるいずれかを表す、請求項4~請求項10のいずれかに記載の医薬組成物。
- R1が上記式(1a-2)であり、かつX4及びX5がいずれも窒素原子である請求項10又は請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 環Gが上記式(1b-1-1)で表され、かつRb5が、1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよいC1-4アルキルである請求項10~請求項12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 環Gが上記式(1b-2-1)で表され、かつRb5が、水素原子又はC1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す請求項10~請求項12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(4):
R1は、以下の式(1a-2-1):
Q2は、酸素原子又は硫黄原子を表し;
Ra2は、C3-7シクロアルキル基(該シクロアルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)又はシクロアルコキシ基(該シクロアルコキシは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
で表され;
R2は、C1-4アルキルを表し;
環Gは、以下の式(1b-1-1)又は(1b-2-1):
Rb5は、C1-4アルキル(該アルキルは1または2以上の同一又は異なるハロゲン原子、又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい)を表す。)
を表し;
L2は単結合又は酸素原子を表す。]
で表される、請求項1~請求項12のいずれかに記載の医薬組成物。 - Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル基であり、かつR2がメチル基である請求項15に記載の医薬組成物。
- Ra2が1または2以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよいシクロプロピル基であり、かつR2がメチル基である請求項15または請求項16のいずれかに記載の医薬組成物。
- 環Gが上記式(1b-2-1)であり、かつRb5がイソプロピル基である請求項15~請求項17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 環Gが上記式(1b-1-1)であり、かつRb5がイソブチル基である請求項15~請求項17のいずれかに記載の医薬組成物。
- 環Gが上記式(1b-1-1)であり、Rb5がイソプロピル基であり、かつL2が酸素原子である請求項15~請求項17のいずれかに記載の医薬組成物。
- Q2が酸素原子である請求項15~請求項20のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
4-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
- 式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
4-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[(3R)-1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
- 式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
N-{(1S,6R)-2,2-ジフルオロ-6-[4-(プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル]シクロヘキシル}-4-{5-[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
- 式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、以下の化合物名称又は構造式で表されるいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
N-[(1R,6S)-2,2-ジフルオロ-6-{[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}シクロヘキシル]-4-{5-[(1S,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド
- 請求項1~請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、オレキシン受容体が関与する疾患の治療薬。
- 請求項1~請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、レビー小体型認知症に伴う過眠症、日中の過眠を伴う過眠症症候群(たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病C型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症)、昏睡、意識の消失、肥満( 例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満)、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、REM 睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダウィリー症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群X 、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器/ 泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性I障害、双極性II障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害(ADHD)、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、または外傷性脳障害の治療薬。
- 請求項1~請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療薬。
- ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、パーキンソン病に伴う過眠症、またはレビー小体型認知症に伴う過眠症の治療剤を製造するための、請求項1~請求項25のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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