TW202330472A - 化合物、組合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文闡述用於調節細胞中與神經退化性疾病、肌肉骨骼疾病、癌症、眼科疾病及病毒感染之發作相關之包涵體形成及壓力顆粒之化合物、組合物及方法。

Description

化合物、組合物及使用方法
本發明係關於用於調節細胞中之包涵體形成及壓力顆粒且用於治療神經退化性疾病、肌肉骨骼疾病、癌症、眼科疾病及病毒感染之化合物、組合物及方法。
許多神經退化性疾病之標誌之一在於蛋白質包涵體於腦及中樞神經系統中之累積。該等包涵體係蛋白質及其他細胞組分之不溶性聚集物，其會引起細胞損害並導致功能受損。已發現，諸如tau、α-突觸核蛋白、杭丁頓蛋白(huntingtin)及β-類澱粉等蛋白質皆會在腦中形成包涵體且與諸多神經退化性疾病(包含阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及亨廷頓氏病(Huntington’s disease))之發生相關。最近，將TDP-43蛋白鑑別為代表神經生成疾病肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)及額顳葉失智症伴泛素包涵體(FTLD-U)之蛋白質包涵體之主要組分之一(Ash, P.E.等人，(2010) Hum Mol Genet19(16):3206-3218；Hanson, K.A.等人，(2010) J Biol Chem285:11068-11072；Li, Y.等人，(2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A.107(7):3169-3174；Neumann, M.等人，(2006) Science314:130-133；Tsai, K.J.等人，(2010) J Exp Med207:1661-1673；Wils, H.等人，(2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A.170:3858-3863)。TDP-43生物學異常似乎足以引起神經退化性疾病，此乃因研究已指示TDP-43突變出現於家族性ALS中(Barmada, S.J.等人，(2010) J Neurosci30:639-649；Gitcho, M.A.等人，(2008) Ann Neurol 63(4): 535-538；Johnson, B.S.等人，(2009) J Biol Chem284:20329-20339；Ling, S.C.等人，(2010) Proc Natl Acad Sci U.S.A.107:13318-13323；Sreedharan, J.等人，(2008) Science319:1668-1672)。另外，已發現，TDP-43在壓力顆粒機制中發揮作用(Colombrita, C.等人，(2009) J Neurochem111(4):1051-1061；Liu-Yesucevitz, L.等人，(2010) PLoS One5(10):e13250)。在其他神經退化性疾病中累積之主要蛋白質之生物學分析大大促進了對TDP-43包涵體之病理生理學的理解以及新藥物開發平臺之研發。
當前，據信，在神經退化性疾病(如ALS、FTLD-U、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨廷頓氏病)中累積之聚集物之累積較為緩慢且極難解聚或可能不能解聚。因此，業內需要可快速解聚該等累積蛋白、更具體地TDP-43及/或完全抑制聚集物之形成之組合物及方法。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之賦形劑及式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中其變量及子變量中之每一者在本文中闡述於(例如)下述實施方式中。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ia)： 式(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中其變量及子變量中之每一者在本文中闡述於(例如)下述實施方式中。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(Ib)： 式(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽，其中其變量及子變量中之每一者在本文中闡述於(例如)下述實施方式中。
在實施例中，將式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物調配為組合物(例如醫藥組合物)。
在另一態樣中，本發明提供治療受試者之神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染之方法，該方法包括向有需要之受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。
在另一態樣中，本發明提供診斷受試者之神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染之方法，該方法包括向受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。為用於診斷中，可使用標記修飾式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。
在另一態樣中，本發明提供調節壓力顆粒之方法，其包括向細胞或有需要之受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。在實施例中，受試者患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染。
在另一態樣中，本發明提供調節TDP-43包涵體形成之方法，其包括向細胞或有需要之受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。在實施例中，受試者患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染。
在另一態樣中，本發明提供篩選TDP-43聚集之調節劑之方法，其包括使式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物與表現TDP-43且產生自發性包涵體之細胞接觸。
熟習此項技術者自本文之揭示內容將明瞭本發明之再其他目標及優點，該揭示內容僅係闡釋性且並無限制性。因此，其他實施例將由熟習此項技術者認可且並不背離本發明之精神及範圍。
相關申請案交叉參考本申請案主張2021年10月6日提出申請之美國臨時專利申請案第63/252,844號之權益及優先權。前述申請案之內容以全文引用方式併入本文中。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)亦稱為盧-格理格氏病(Lou Gehrig’s disease)或夏科病(Charcot disease)，其係發生率為大約1/100,000之致死性神經退化性疾病(Mitchell, J.D.及Borasio, G.D., (2007) Lancet369:2031-41)。當前並無ALS療法，且患者自疾病發作開始之平均存活時間為大約4年。ALS呈現為遠端肢體運動無力且向近端快速發展(Mitchell, J.D.及Borasio, G.D., (2007) Lancet369:2031-41；Lambrechts, D.E.等人，(2004) Trends Mol Med10:275-282)。過去十年之研究指示，TDP-43係在散發性ALS中累積於受影響運動神經元中之主要蛋白質(Neumann, M.等人，(2006) Science314:130-133)。散發性ALS之病因未知，但累積於ALS患者脊髓中之主要病理物質之鑑別代表了ALS研究之重大進展。迄今為止，TDP-43係在基因上及病理學上與散發性ALS (其代表主要疾病形式)相關之唯一蛋白質。許多論文已鑑別出與散發性及家族性ALS有關之TDP-43突變(Sreedharan, J.等人，(2008) Science319:1668-1672；Gitcho, M.A.等人，(2008) Ann Neurol63(4):535-538；Neumann, M.等人，(2006) Science314:130-133)。與TDP-43相關之細胞死亡及包涵體之抑制劑代表了ALS之新穎治療方式，且亦可闡明與TDP-43包涵體之形成相關之生物化學路徑(Boyd, J.B.等人，(2014) J Biomol Screen19(1):44-56)。因此，TDP-43代表用於ALS藥物療法之最有前景靶之一。
TDP-43係在細胞壓力時異位至細胞質(在此其形成細胞質包涵體)之核RNA結合蛋白。該等包涵體然後與稱為「壓力顆粒」 (SG)之可逆蛋白質-mRNA聚集物共存(Anderson P.及Kedersha, N. (2008) Trends Biochem Sci33:141-150；Kedersha, N.及Anderson, P. (2002) Biochem Soc Trans30:963-969；Lagier-Tourenne, C.等人，(2010) Hum Mol Genet19:R46-R64)。在許多壓力誘導條件(例如亞砷酸鹽治療、營養缺乏)下，TDP-43可與SG共存。基於SG之聚集之可逆性提供了可用於逆轉與TDP-43包涵體形成有關之病理學及毒性之生物路徑。研究展示，抑制SG形成之藥劑亦抑制TDP-43包涵體之形成(Liu-Yesucevitz, L.等人，(2010) PLoS One5(10):e13250)。TDP-43與壓力顆粒之間之關係較為重要，此乃因其提供了使用通常調控此可逆SG過程之生理學路徑來分散TDP-43包涵體之新穎方式。探究SG路徑中調控TDP-43包涵體形成之特定要素可鑑別用於治療干預以延遲或終止疾病進展之選擇性方式。壓力顆粒生物學亦調控皆與神經退化相關之自體吞噬及細胞凋亡。因此，抑制TDP-43聚集之化合物可在抑制神經退化中發揮作用。
化合物因此，在一態樣中，本發明提供式(I)化合物： 式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係 Y係C=O或S(O) 2； G係N或CR 3； R 2係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； R 3係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； 其中R 2及R 3中之至少一者係不為H之取代基； R 6係H或視情況經1至4個R 8取代之C 1-C 6烷基； R 7係C 1-C 6烷基或-N(R 10)-C 1-C 6烷基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R 6及R 7與其所連接之原子一起形成視情況經1至5個R 8取代之4至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基環除與R 6連接之N及與R 7連接之Y基團中者外不包含環雜原子，或包含一個經R 10取代之其他N環原子； 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；其中每一環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代； 每一R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
在另一態樣中，化合物具有式(I)： 式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係 Y係C=O或S(O) 2； G係N或CR 3； R 2係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； R 3係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； 其中R 2及R 3中之至少一者係不為H之取代基； R 6係H或視情況經1至4個R 8取代之C 1-C 6烷基； R 7係C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、-N(R 10)-C 1-C 6烷基或-N(R 10)-C 3-C 7環烷基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R 6及R 7與其所連接之原子一起形成視情況經1至5個R 8取代之4至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基環除與R 6連接之N及與R 7連接之Y基團中者外不包含環雜原子，或包含一個經R 10取代之其他N環原子； 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；或 兩個R 11與其所連接之原子一起形成C(O)； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
在一些實施例中，化合物具有式(Ia)： 式(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係 Y係C=O或S(O) 2； R 2係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； R 3係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； 其中R 2及R 3中之至少一者非為H； R 6係H或視情況經1至4個R 8取代之C 1-C 6烷基； R 7係C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、-N(R 10)-C 1-C 6烷基或-N(R 10)-C 3-C 7環烷基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R 6及R 7與其所連接之原子一起形成視情況經1至5個R 8取代之4至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基環不包含除與R 6連接之N及與R 7連接之Y基團中者外之雜原子，或包含一個經R 10取代之其他N環原子； 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；或 兩個R 11與其所連接之原子一起形成C(O)； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
在一些實施例中，X係 或 且 其中m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，X係 或 其中m為0或1。
在一些實施例中，X係 。
在一些實施例中，m為0。
在一些實施例中，R 2係Me或Cl。
在一些實施例中，R 3係H、Me或Cl。
在一些實施例中，R 2係H且R 3係Me或Cl。
在一些實施例中，R 2係Me或Cl，且R 3係H或G係N。
在一些實施例中，化合物具有式(Ib)： 式(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；或 兩個R 11與其所連接之原子一起形成C(O)； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
在一些實施例中，每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、-O-C 1-C 6鹵代烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中每一環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代。在一些實施例中，至少一個R 9基團係甲基或氯。
在一些實施例中，一個R 9係氯或甲基且另一R 9係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中每一環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代。在一些實施例中，一個R 9係氯、甲基、甲氧基、CF 3、-OCF 3或CN，且另一R 9係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中每一環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代。在一些實施例中，一個R 9係氯、甲基、甲氧基、CF 3、-OCF 3或CN，且另一R 9係苯基、C 3-C 7環烷基、單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)或單環5至6員雜芳基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)；其中苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經1至3個R 11取代。
在一些實施例中，一個R 9係氯且另一R 9係苯基、C 3-C 7環烷基、單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)或單環5至6員雜芳基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)；其中苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經1至3個R 11取代。
在一些實施例中，一個R 9係氯且另一R 9係C 3-C 7環烷基或單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)，其中環烷基或雜環烷基視情況經1至3個R 11取代。
在一些實施例中，一個R 9基團係氯且另一R 9基團係選自由以下組成之群： 及 其中n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，一個R 9基團係氯且另一R 9基團係選自由以下組成之群： 及 其中n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，化合物係 或 。
在一些實施例中，雜環烷基係單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)。在一些實施例中，雜芳基係單環5至6員雜芳基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)；其中雜環烷基或雜芳基視情況經1至3個R 11取代。
在一些實施例中，L係鍵。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係選自說明書中所闡述之化合物。
在另一態樣中，本發明提供包括醫藥上可接受之載劑及本文所揭示之化合物之醫藥組合物。
氘代化合物在一些實施例中，本文所闡述之化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)之一些化合物)富集氘。
氘(D或 2H)係氫之穩定、非放射性同位素且具有2.0144之原子重量。氫以同位素 1H (氫或氕)、D ( 2H或氘)及T ( 3H或氚)之混合物形式天然存在。氘之天然豐度為0.015%。熟習此項技術者認識到，在具有H原子之所有化學化合物中，H原子實際上代表H及D之混合物，且約0.015%係D。因此，氘含量已富集至大於其天然豐度0.015%之化合物應視為非天然的且由此相對於其非富集對應體較為新穎。
氘修飾對化合物之代謝性質之效應不可預測，即使在將氘原子納入已知代謝位點處時。僅藉由實際製備及測試氘代化合物方可確定其代謝速率是否及如何與其非氘代對應體之代謝速率不同。例如參見Fukuto等人，(J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76)。許多化合物具有多個可能之代謝位點。每一化合物中需要氘取代之位點及觀察到代謝效應所需之氘化程度(若存在)不同。
除非另外陳述，否則在將某一位置特定地指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為具有天然豐度同位素組成之氫。另外，除非另外陳述，否則在將某一位置特定地指定為「D」或「氘」時，該位置應理解為具有豐度至少3000倍於天然氘豐度(0.015%)之氘(亦即，術語「D」或「氘」指示納入至少45%之氘)。
本文所用之術語「同位素富集因子」意指本發明化合物中指定位置處之D同位素豐度與該同位素之天然豐度之間的比率。
增加存在於化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)中之氘量稱為「氘富集」，且該等化合物稱為「氘富集」之化合物。若未具體說明，則富集百分比係指存在於化合物中之氘之百分比。
在其他實施例中，本發明化合物中存在於指定為化合物上之潛在氘化位點之位點處之每一氘的同位素富集因子為至少3500 (52.5%氘納入)、至少4000 (60%氘納入)、至少4500 (67.5%氘納入)、至少5000 (75%氘納入)、至少5500 (82.5%氘納入)、至少6000 (90%氘納入)、至少6466.7 (97%氘納入)、至少6633.3 (99.5%氘納入)。應理解，存在於指定為氘代位點之位點處之每一氘之同位素富集因子獨立於其他氘代位點。舉例而言，若在化合物上存在兩個氘化位點，則一個位點可為52.5%氘代，而另一位點可為75%氘代。所得化合物將視為同位素富集因子為至少3500 (52.5%)之化合物。
因氘之天然豐度為約0.015%，故較小百分比之式(I)、(Ia)或(Ib)之天然化合物預計具有一種存在一個氘之天然化合物。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物所包括之氘富集量大於存在於式(I)、(Ia)或(Ib)之天然化合物之氘富集量。
所有針對氘存在量給出之百分比皆係莫耳百分比。
在實驗室中，可能難以在實驗室規模量之化合物(例如毫克或更大)之任一位點處達成100%氘化。在引述100%氘化或在結構中特定展示氘原子時，假設較小百分比之氫仍可存在。可藉由使用氘交換質子或藉由使用經富集起始材料合成分子來達成氘富集。
在一些實施例中，化合物係表1之化合物。 表1：實例性化合物
使用方法在下列方法中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之使用亦可係指包含式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物的醫藥組合物之使用。
在另一態樣中，本發明提供調節壓力顆粒形成之方法，該方法包括使細胞與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物接觸。在一些實施例中，抑制壓力顆粒形成。在一些實施例中，解聚壓力顆粒。在一些實施例中，刺激壓力顆粒形成。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物抑制壓力顆粒之形成。相對於對照，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可將壓力顆粒之形成抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100% (亦即完全抑制)。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物解聚壓力顆粒。相對於對照，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可使壓力顆粒分散或解聚至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100% (亦即完全分散)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括tar DNA結合蛋白-43 (TDP-43)、T細胞細胞內抗原1 (TIA-1)、TIA1細胞毒性顆粒相關性RNA結合蛋白樣1 (TIAR、TIAL1)、GTPase活化蛋白結合蛋白1 (G3BP-1)、GTPase活化蛋白結合蛋白2 (G3BP-2)、三四脯胺酸(TTP、ZFP36)、肉瘤融合蛋白(FUS)或脆性X智力缺陷蛋白(FMRP、FMR1)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括tar DNA結合蛋白-43 (TDP-43)、T細胞細胞內抗原1 (TIA-1)、TIA1細胞毒性顆粒相關性RNA結合蛋白樣1 (TIAR、TIAL1)、GTPase活化蛋白結合蛋白1 (G3BP-1)、GTPase活化蛋白結合蛋白2 (G3BP-2)、肉瘤融合蛋白(FUS)或脆性X智力缺陷蛋白(FMRP、FMR1)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括tar DNA結合蛋白-43 (TDP-43)、T細胞細胞內抗原1 (TIA-1)、TIA1細胞毒性顆粒相關性RNA結合蛋白樣1 (TIAR、TIAL1)、GTPase活化蛋白結合蛋白1 (G3BP-1)、GTPase活化蛋白結合蛋白2 (G3BP-2)或肉瘤融合蛋白(FUS)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括tar DNA結合蛋白-43 (TDP-43)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括T細胞細胞內抗原1 (TIA-1)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括TIA-1細胞毒性顆粒相關性RNA結合蛋白樣1 (TIAR、TIAL1)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括GTPase活化蛋白結合蛋白1 (G3BP-1)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括GTPase活化蛋白結合蛋白2 (G3BP-2)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括三四脯胺酸(TTP、ZFP36)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括肉瘤融合蛋白(FUS)。
在一些實施例中，壓力顆粒包括脆性X智力缺陷蛋白(FMRP、FMR1)。
在另一態樣中，本發明提供調節TDP-43包涵體形成之方法，該方法包括使細胞與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物接觸。在一些實施例中，T抑制DP-43包涵體形成。在一些實施例中，解聚TDP-43包涵體。在一些實施例中，刺激TDP-43包涵體形成。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物抑制TDP-43包涵體之形成。相對於對照，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可將TDP-43包涵體之形成抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100% (亦即完全抑制)。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物解聚TDP-43包涵體。相對於對照，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可使TDP-43包涵體分散或解聚至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或100% (亦即完全分散)。
在另一態樣中，本發明提供治療神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染之方法，該方法包括向有需要之受試者投與有效量之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。
在一些實施例中，在患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染之受試者中實施該等方法。
在一些實施例中，在患有神經退化性疾病或病症之受試者中實施該等方法。在一些實施例中，在患有肌肉骨骼疾病或病症之受試者中實施該等方法。在一些實施例中，在患有癌症之受試者中實施該等方法。在一些實施例中，在患有眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)之受試者中實施該等方法。在一些實施例中，在患有一或多種病毒感染之受試者中實施該等方法。
在一些實施例中，該等方法包括向有需要之受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。在一些實施例中，受試者係哺乳動物。在一些實施例中，受試者係線蟲。在一些實施例中，受試者係人類。
在一些實施例中，該等方法進一步包括在投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之前診斷患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)或病毒感染之受試者之步驟。在一些實施例中，該等方法進一步包括在投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之前診斷患有神經退化性疾病或病症之受試者之步驟。
在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTLD-U、由前顆粒體蛋白或tau蛋白之突變引起之FTD (例如前顆粒體蛋白缺陷型FTLD)、額顳葉失智症伴包涵體肌肉病變(IBMPFD)、額顳葉失智症伴運動神經元疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病(HD)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、朊病毒疾病(例如克雅二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、牛海綿狀腦病變、庫魯病(Kuru)及癢病)、路易體病(Lewy Body disease)、瀰漫性路易體病(DLBD)、聚麩醯胺酸(polyQ)重複病、三核苷酸重複病、大腦退化性疾病、老年前期失智症、老年失智症、染色體17相關性帕金森症(FTDP-17)、進展性核上性麻痺(PSP)、進展性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、脊髓延髓性肌萎縮(SBMA)、原發性側索硬化、皮克氏病(Pick's disease)、原發性進展性失語症、皮質基底失智症、HIV相關性失智症、帕金森氏病、帕金森氏病伴失智症、路易體失智症、唐氏症候群(Down's syndrome)、多系統萎縮、脊髓性肌萎縮(SMA，例如I型SMA(例如韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))、II型SMA、III型SMA (例如庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease))及先天性SMA伴關節彎曲)、進展性脊髓延髓性肌萎縮(例如肯尼迪病(Kennedy disease))、小兒麻痹症後症候群(PPS)、脊髓小腦性共濟失調、泛酸鹽激酶相關性神經退化(PANK)、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、上運動神經元病症、下運動神經元病症、年齡相關性病症及失智症、哈勒沃登-施帕茨症候群(Hallervorden-Spatz syndrome)、大腦梗塞、大腦創傷、慢性創傷性腦病變、短暫性缺血發作、來替格-柏迪哥病(Lytigo-bodig)(肌萎縮性側索硬化-帕金森失智症)、關島型帕金森失智症(Guam-Parkinsonism dementia)、海馬體硬化、皮質基底退化、亞歷山大病(Alexander disease)、阿爾珀斯氏病(Alper's disease)、克拉伯氏病(Krabbe’s disease)、神經螺旋體病、神經梅毒、山德霍夫病(Sandhoff disease)、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、謝耳德氏病(Schilder’s disease)、巴登病(Batten disease)、科凱恩症候群(Cockayne syndrome)、科姆斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、吉斯特曼-施特勞斯-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及其他傳播性海綿狀腦病變、遺傳性痙攣性輕截癱、利氏症候群(Leigh’s syndrome)、去髓鞘疾病、神經元蠟樣脂褐質沈積症、癲癇、顫抖、抑鬱症、狂躁、焦慮及焦慮病症、睡眠病症(例如嗜睡病、致死性家族性失眠)、急性腦損傷(例如中風、頭部損傷)、自閉症、與TDP-43異常表現及蛋白質穩態改變相關之其他疾病或病症及其任何組合。
在一些實施例中，神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTLD-U、由前顆粒體蛋白或tau蛋白突變引起之FTD (例如前顆粒體蛋白缺陷型FTLD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病(HD)、亨廷頓氏舞蹈症、克雅二氏病、老年失智症、染色體17相關性帕金森症(FTDP-17)、進展性核上性麻痺(PSP)、皮克氏病、原發性進展性失語症、皮質基底失智症、帕金森氏病、帕金森氏病伴失智症、路易體失智症、唐氏症候群、多系統萎縮、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦性共濟失調、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、哈勒沃登-施帕茨症候群、大腦梗塞、大腦創傷、慢性創傷性腦病變、短暫性缺血發作、來替格-柏迪哥病(肌萎縮性側索硬化-帕金森失智症)、海馬體硬化、皮質基底退化、亞歷山大病、科凱恩症候群及其任何組合。
在一些實施例中，神經退化性疾病係額顳葉失智症(FTD)。在一些實施例中，神經退化性疾病係阿茲海默氏病或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
在一些實施例中，肌肉骨骼疾病係選自由以下組成之群：肌肉營養不良症、面肩胛臂肌肉營養不良症(例如FSHD1或FSHD2)、弗理德賴希共濟失調(Freidrich’s ataxia)、進展性肌萎縮(PMA)、粒線體腦肌病(MELAS)、多發性硬化、包涵體肌病變、包涵體肌炎(例如散發性包涵體肌炎)、小兒麻痹症後肌萎縮(PPMA)、運動神經元疾病、肌強直、肌強直性營養不良、肌少症、多病灶運動神經病變、發炎性肌病變、癱瘓及與TDP-43異常表現及蛋白質穩態改變相關之其他疾病或病症。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可用於預防或治療由該等肌肉骨骼疾病引起或與其相關之症狀，該等肌肉骨骼疾病係(例如)駝背、低張症、足下垂、運動功能障礙、肌肉無力、肌肉萎縮、神經元損失、肌肉痙攣、步態改變或異常、肌張力障礙、星形細胞增生(例如脊髓星形細胞增生)、肝病、呼吸疾病或呼吸衰竭、發炎、頭痛及疼痛(例如背痛、頸痛、腿痛或發炎性疼痛)。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、黑色素瘤、腎上腺癌、膽道癌、膀胱癌、腦或中樞神經系統癌、支氣管癌、母細胞瘤、癌瘤、軟骨肉瘤、口腔或咽癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸道癌、神經膠母細胞瘤、肝癌、肝細胞瘤、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌、眼科癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、周邊神經系統癌、前列腺癌、肉瘤、唾液腺癌、小腸或闌尾癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮或子宮內膜癌、外陰癌及其任何組合。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：母細胞瘤、癌瘤、神經膠母細胞瘤、肝癌、淋巴瘤、白血病及其任何組合。
在一些實施例中，癌症係選自何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)或非何傑金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群之非何傑金氏淋巴瘤：B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結節外邊緣B細胞淋巴瘤、黏膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、毛細胞白血病及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)及T細胞淋巴瘤(例如前體T-淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤(例如陰燃性成人T細胞淋巴瘤、慢性成人T細胞淋巴瘤、急性成人T細胞淋巴瘤、淋巴瘤性成人T細胞淋巴瘤)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、鼻型結節外天然殺手T細胞淋巴瘤(ENKL)、腸病變相關性腸T細胞淋巴瘤(EATL)(例如I型EATL及II型EATL)及間變性大細胞淋巴瘤(ALCL))。
在一些實施例中，眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)係選自黃斑退化(例如年齡相關性黃斑退化)、糖尿病視網膜病變、組織胞漿菌病、黃斑裂孔、黃斑皺褶、比埃蒂氏結晶性營養不良(Bietti’s crystalline dystrophy)、視網膜脫離、視網膜變薄、視網膜母細胞瘤、早產兒視網膜病變、厄舍氏症候群(Usher’s syndrome)、玻璃體脫離、雷夫蘇姆氏病(Refsum disease)、色素性視網膜炎、盤尾絲蟲病、無脈絡膜、萊伯先天性黑矇(Leber congenital amaurosis)、視網膜劈裂症(例如幼年型視網膜劈裂症)、斯塔加特病(Stargardt disease)、眼肌麻痹及諸如此類。
在一些實施例中，眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)係選自黃斑退化(例如年齡相關性黃斑退化)、糖尿病視網膜病變、組織胞漿菌病、黃斑裂孔、黃斑皺褶、比埃蒂氏結晶性營養不良、視網膜母細胞瘤、早產兒視網膜病變、厄舍氏症候群、雷夫蘇姆氏病、色素性視網膜炎、盤尾絲蟲病、無脈絡膜、萊伯先天性黑矇、視網膜劈裂症(例如幼年型視網膜劈裂症)、斯塔加特病及諸如此類。
在一些實施例中，病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：西尼羅病毒(West Nile virus)、呼吸道融合病毒(RSV)、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘、禽流感病毒、天花、脊髓灰白質炎病毒、HIV-1、HIV-2、埃博拉病毒(Ebola virus)及其任何組合。
在一些實施例中，病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾司坦-巴爾病毒(EBV)、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HIV-1、HIV-2、埃博拉病毒及其任何組合。
在一些實施例中，病毒感染係HIV-1或HIV-2。
在一些實施例中，神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症(例如視網膜疾病或病症)及/或病毒感染之病狀包括壓力顆粒。
在一些實施例中，疾病或病症之病狀包括壓力顆粒。包括壓力顆粒意味著，受試者細胞中壓力顆粒之數量相對於對照及/或健康受試者或相對於該疾病或病症發作之前有所改變。納入壓力顆粒之實例性疾病及病症病狀包含(但不限於)神經退化性疾病、肌肉骨骼疾病、癌症、眼科疾病(例如視網膜疾病)及病毒感染。
在另一態樣中，本發明提供診斷受試者之神經退化性疾病、肌肉骨骼疾病、癌症、眼科疾病(例如視網膜疾病)或病毒感染之方法，該方法包括向受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。在一些實施例中，本發明提供診斷受試者之神經退化性疾病之方法，該方法包括向受試者投與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。為用於診斷中，可使用標記修飾式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物。
在另一態樣中，本發明提供調節壓力顆粒之方法，其包括使細胞與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明提供調節TDP-43包涵體形成之方法，其包括使細胞與式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物接觸。在一些實施例中，誘導性表現TDP-43。在一些實施例中，細胞系係神經元細胞系。
在一些實施例中，使用生理化學壓力原處理細胞。在一些實施例中，物理化學壓力原係選自亞砷酸鹽、營養缺乏、熱擊、滲透衝擊、病毒、遺傳毒性壓力、輻射、氧化壓力、氧化壓力、粒線體抑制劑及內質網壓力原。在一些實施例中，物理化學壓力原係紫外或x射線輻射。在一些實施例中，物理化學壓力原係由FeCl 2或CuCl 2及過氧化物誘導之氧化壓力。
在又一態樣中，本發明提供篩選TDP-43聚集之調節劑之方法，其包括使式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物與表現TDP-43且產生自發性包涵體之細胞接觸。
在一些實施例中，壓力顆粒包括TDP-43，亦即係TDP-43包涵體。因此，在一些實施例中，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係TDP-43包涵體之調節劑。
在一些實施例中，受試者係哺乳動物。在一些實施例中，受試者係人類。
在一些實施例中，該方法進一步包括在開始該投與之前診斷患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症或病毒感染之受試者之步驟。在一些實施例中，該神經退化性疾病或病症、該肌肉骨骼疾病或病症、該癌症、該眼科疾病或病症及該病毒感染之病狀包括壓力顆粒。在一些實施例中，該神經退化性疾病或病症、該肌肉骨骼疾病或病症、該癌症、該眼科疾病或病症及該病毒感染之病狀包括TDP-43包涵體。
TDP-43及其他RNA結合蛋白在細胞核及細胞質中用於(例如)藉由剪接mRNA、裂解mRNA內含子、裂解mRNA之未轉譯區或修飾突觸、軸突、樹突或胞體處之蛋白質轉譯來處理mRNA。因此，靶向以類似於TDP-43之方式或藉由處理mRNA來發揮作用之其他蛋白質亦可有益於預防及治療源自疾病之神經退化。舉例而言，脆性X智力缺陷1 (FMRP)蛋白對於正常認知發育至關重要(Nakamoto, M.等人，(2007) Proc Natl Acad Sci U.S.A.104:15537-15542)。影響TDP-43功能之信號傳導系統亦可影響此蛋白質，由此改良認知功能。此在傳遞神經元之突觸處可能尤其重要。不期望受限於理論，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物所靶向之信號傳導系統亦可修飾在神經退化或精神健康病況(例如精神分裂症)中發揮作用之該等過程。
細胞壓力反應遵循U形曲線。此路徑之過度誘導(例如觀察於許多神經退化性疾病中)可有害於細胞。然而，降低此路徑之刺激亦可有害於細胞，例如在急性壓力(例如中風)之情形下。因此，用於一些疾病之適當作用係抑制壓力顆粒形成，而對於其他疾病而言刺激壓力顆粒形成則較為有益。
在一些實施例中，壓力顆粒中之TDP-43蛋白可為TDP-43之野生型或突變形式。在一些實施例中，TDP-43之突變形式(例如)相對於TDP-43之野生型序列包括胺基酸添加、缺失或取代。在一些實施例中，TDP-43之突變形式相對於野生型序列包括胺基酸取代，例如G294A、A135T、Q331K或Q343R取代。在一些實施例中，壓力顆粒中之TDP-43蛋白包括轉譯後修飾，例如胺基酸側鏈(例如T103、S104、S409或S410)之磷酸化。在一些實施例中，可藉由使用本發明化合物進行處理來調節壓力顆粒中之TDP-43蛋白之轉譯後修飾。
治療方法 神經退化性疾病 ： 不期望受限於理論，可使用式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物來延遲其中病狀納入壓力顆粒之神經退化性病況之進展。該等病況包含ALS及額顳葉失智症，其中TDP-43係累積形成病狀之主要蛋白質。此群組亦包含阿茲海默氏病及FTLD-U，其中TDP-43及其他壓力顆粒蛋白與tau病狀共存。因TDP-43包涵體之調節劑(例如式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)可用於阻斷告知壓力顆粒形成之酶(例如磷酸化eIF2a之三種酶：PERK、GCN2及HRI)，故式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物亦可逆轉可不包含TDP-43之壓力顆粒。因此，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可用於治療其中病狀納入壓力顆粒之神經退化性疾病及病症(例如亨廷頓氏舞蹈症及克雅二氏病)。式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物亦可用於治療涉及TDP-43多系統蛋白質病變之神經退化性疾病及病症。
本文所用之術語「神經退化性疾病」係指特徵在於神經元損失或退化之神經學疾病。術語「神經退化性疾病」包含由遺傳因子參與或造成異常蛋白質累積之神經元細胞死亡(細胞凋亡)等引起之疾病。另外，神經退化性疾病包含神經退化性運動病症及與記憶損失及/或失智症相關之神經退化性病狀。神經退化性疾病包含tau蛋白病變及α-突觸核蛋白病變。實例性神經退化性疾病包含(但不限於)阿茲海默氏病、額顳葉失智症(FTD)、FTLD-U、由前顆粒體蛋白或tau蛋白之突變引起之FTD (例如前顆粒體蛋白缺陷型FTLD)、額顳葉失智症伴包涵體肌肉病變(IBMPFD)、額顳葉失智症伴運動神經元疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症伴失智症(ALSD)、亨廷頓氏病(HD)、亨廷頓氏舞蹈症、朊病毒疾病(例如克雅二氏病、牛海綿狀腦病變、庫魯病或癢病)、路易體病、瀰漫性路易體病(DLBD)、聚麩醯胺酸(polyQ)重複病、三核苷酸重複病、大腦退化性疾病、老年前期失智症、老年失智症、染色體17相關性帕金森症(FTDP-17)、進展性核上性麻痺(PSP)、進展性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、脊髓延髓性肌萎縮(SBMA)、原發性側索硬化、皮克氏病、原發性進展性失語症、皮質基底失智症、HIV相關型失智症、帕金森氏病、帕金森氏病伴失智症、路易體失智症、唐氏症候群、多系統萎縮、脊髓性肌萎縮(SMA，例如I型SMA (例如韋德尼希-霍夫曼病)、II型SMA、III型SMA (例如庫格爾貝格-韋蘭德病)及先天性SMA伴關節彎曲)、進展性脊髓延髓性肌萎縮(例如肯尼迪病)、小兒麻痹症後症候群(PPS)、脊髓小腦性共濟失調、泛酸鹽激酶相關性神經退化(PANK)、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、上運動神經元病症、下運動神經元病症、年齡相關性病症及失智症、哈勒沃登-施帕茨症候群、來替格-柏迪哥病(肌萎縮性側索硬化-帕金森失智症)、關島型帕金森失智症、海馬體硬化、皮質基底退化、亞歷山大病、阿爾珀斯氏病、克拉伯氏病、神經螺旋體病、神經梅毒、山德霍夫病、謝耳德氏病、巴登病、科凱恩症候群、科姆斯-塞爾症候群、吉斯特曼-施特勞斯-史茵克症候群、遺傳性痙攣性輕截癱、利氏症候群、去髓鞘疾病、癲癇、顫抖、抑鬱症、狂躁、焦慮及焦慮病症、睡眠病症(例如嗜睡病、致死性家族性失眠)、急性腦損傷(例如中風、頭部損傷)及自閉症。 如本文中所使用，術語「α-突觸核蛋白病變」係指涉及腦神經細胞中之α-突觸核蛋白聚集或α-突觸核蛋白異常之神經退化性病症或疾病(Ostrerova, N.等人，(1999) J Neurosci19:5782:5791；Rideout, H.J.等人，(2004) J Biol Chem279:46915-46920)。α-突觸核蛋白病變包含(但不限於)帕金森氏病、帕金森氏病伴失智症、路易體失智症、皮克氏病、唐氏症候群、多系統萎縮、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、哈勒沃登-施帕茨症候群及諸如此類。
如本文中所使用，術語「tau蛋白病變」係指與tau蛋白在腦中之病理聚集有關之神經退化性疾病。tau蛋白病變包含(但不限於)阿茲海默氏病、皮克氏病、皮質基底退化、嗜銀顆粒病(AGD)、進展性核上性麻痺、額顳葉失智症、額顳葉退化或皮克氏複雜病(Pick's complex)。
肌肉骨骼疾病 ：如本文所定義之肌肉骨骼疾病及病症係影響肌肉、韌帶、肌腱及關節以及支撐其之骨骼結構之病狀。不期望受限於理論，某些蛋白質(例如DUX4之全長同種型)之異常表現已展示會抑制蛋白質更新並增加細胞毒性蛋白(包含不溶性TDP-43)在骨骼肌細胞中之表現及聚集(Homma, S.等人， Ann Clin Transl Neurol(2015) 2:151-166)。因此，可使用式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物來預防或治療肌肉骨骼疾病，例如導致TDP-43及其他壓力顆粒蛋白累積於(例如)肌細胞或運動神經元之細胞核、細胞質或細胞體中之肌肉骨骼疾病。實例性肌肉骨骼疾病包含肌肉營養不良症、面肩胛臂肌肉營養不良症(例如FSHD1或FSHD2)、弗理德賴希共濟失調、進展性肌萎縮(PMA)、粒線體腦肌病(MELAS)、多發性硬化、包涵體肌病變、包涵體肌炎(例如散發性包涵體肌炎)、小兒麻痹症後肌萎縮(PPMA)、運動神經元疾病、肌強直、肌強直性營養不良、肌少症、痙攣狀態、多病灶運動神經病變、發炎性肌病變、癱瘓及與TDP-43異常表現及蛋白質穩態改變相關之其他疾病或病症。另外，式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物可用於預防或治療由該等肌肉骨骼疾病引起或與其相關之症狀，該等肌肉骨骼疾病係(例如)駝背、低張症、足下垂、運動功能障礙、肌肉無力、肌肉萎縮、神經元損失、肌肉痙攣、步態改變或異常、肌張力障礙、星形細胞增生(例如脊髓星形細胞增生)、肝病、發炎、頭痛、疼痛(例如背痛、頸痛、腿痛、發炎性疼痛)及諸如此類。在一些實施例中，肌肉骨骼疾病或肌肉骨骼疾病之症狀可與神經退化性疾病或神經退化性疾病之症狀重疊。
癌症 ： 癌細胞回在低氧環境中藉由活化細胞壓力反應之不同要素來迅速生長。研究已展示，靶向壓力反應之不同要素之藥物可抗腫瘤。舉例而言，雷帕黴素(rapamycin)會阻斷mTOR，上調自體吞噬並抑制一些類型之腫瘤。使用蛋白酶體抑制劑(例如萬珂(velcade)(Millenium Pharma))來治療一些癌症。HSP90抑制劑(例如17-烯丙基胺基格爾德黴素(17-allylaminogeldanamycin, 17AAG))當前正處於癌症臨床試驗中。不期望受限於理論，亦可使用式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物來治療癌症，此乃因最近已開始更深入地理解TDP-43在RNA處理及轉錄因子信號傳導中之作用(Lagier-Tourenne, C.等人，(2010) Hum Mol Genet19:R46-R64；Ayala, Y. M.等人，(2008) Proc Natl Acad Sci U.S.A.105(10):3785-3789)。另外，TDP-43調節劑可與一或多種癌症療法(例如化學療法及輻射療法)進行組合。
受試者之「癌症」係指存在擁有致癌細胞之典型特性(例如不受控增殖、不死性、轉移性可能性、快速生長及增殖速率及某些特徵性形態特徵)之細胞。通常，癌細胞呈腫瘤形式，但該等細胞可單獨存在於動物內，或可為非致瘤性癌細胞(例如白血病細胞)。在一些情況下，癌細胞呈腫瘤形式；該等細胞可局部性存在於動物內，或作為獨立細胞(例如白血病細胞)循環於血液流中。癌症之實例包含(但不限於)乳癌、黑色素瘤、腎上腺癌、膽道癌、膀胱癌、腦或中樞神經系統癌、支氣管癌、母細胞瘤、癌瘤、軟骨肉瘤、口腔或咽癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸道癌、神經膠母細胞瘤、肝癌、肝細胞瘤、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌、眼科癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、周邊神經系統癌、前列腺癌、肉瘤、唾液腺癌、小腸或闌尾癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮或子宮內膜癌、外陰癌及諸如此類。
其他實例性癌症包含(但不限於)產生ACTH之腫瘤、急性淋巴球性白血病、急性非淋巴球性白血病、腎上腺皮質癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、膽囊癌、毛細胞白血病、頭頸癌、眼科癌、何傑金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、肝癌、肺癌(小及/或非小細胞)、惡性腹膜滲液、惡性胸膜滲液、黑色素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、非何傑金氏淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖細胞)癌、前列腺癌、胰臟癌、陰莖癌、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、滋養層贅瘤、子宮癌、陰道癌、外陰癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)及諸如此類。
實例性淋巴瘤包含何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤。非何傑金氏淋巴瘤之其他實例包含(但不限於)B細胞淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結節外邊緣B細胞淋巴瘤、黏膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞白血病及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤)及T細胞淋巴瘤(例如前體T-淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤(例如陰燃性成人T細胞淋巴瘤、慢性成人T細胞淋巴瘤、急性成人T細胞淋巴瘤、淋巴瘤性成人T細胞淋巴瘤)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、鼻型結節外天然殺手T細胞淋巴瘤(ENKL)、腸病變相關性腸T細胞淋巴瘤(EATL)(例如I型EATL及II型EATL)及間變性大細胞淋巴瘤(ALCL))。
眼科疾病 ：如本文所定義之眼科疾病及病症(例如視網膜疾病及病症)會影響視網膜及其他眼睛部分且可造成視力受損及失明。若干眼科疾病(例如視網膜疾病)之特徵在於蛋白質包涵體及壓力顆粒累積於眼細胞(例如視網膜細胞)與周圍組織內或之間。另外，眼科疾病(例如視網膜疾病)亦可為神經生成疾病(例如ALS及FTD)之症狀或前兆(Ward, M.E.等人，(2014) J Exp Med211(10):1937)。因此，使用可抑制蛋白質包涵體及壓力顆粒之形成之化合物(包含式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)可在預防或治療眼科疾病(例如視網膜疾病)中發揮重要作用。
實例性眼科疾病(例如視網膜疾病)包含(但不限於)黃斑退化(例如年齡相關性黃斑退化)、糖尿病視網膜病變、組織胞漿菌病、黃斑裂孔、黃斑皺褶、比埃蒂氏結晶性營養不良、視網膜脫離、視網膜變薄、視網膜母細胞瘤、早產兒視網膜病變、厄舍氏症候群、玻璃體脫離、雷夫蘇姆氏病、色素性視網膜炎、盤尾絲蟲病、無脈絡膜、萊伯先天性黑矇、視網膜劈裂症(例如幼年型視網膜劈裂症)、斯塔加特病、眼肌麻痹及諸如此類。
病毒感染 ： 壓力顆粒通常形成於病毒病況期間，此乃因病毒感染通常涉及劫持細胞生殖機制以產生病毒蛋白。在此情形下，壓力顆粒之抑制劑可用於干擾病毒功能。其他病毒似乎可抑制SG形成以防止細胞動員壓力反應。在此一情形下，壓力顆粒之誘導劑可干擾病毒活性並幫助抵抗病毒感染(例如薩伯利諾(Salubrinal)，一種eIF2a磷酸酶抑制劑及壓力顆粒誘導劑)。用於探究SG生物學之兩種病毒包含西尼羅病毒及呼吸道融合病毒(RSV) (Emara, M.E.及Brinton, M. A.  (2007) Proc. Natl. Acad. Sci.USA104 (21): 9041-9046)。因此，使用可抑制蛋白質包涵體及壓力顆粒之形成之化合物(包含式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)可用於預防及/或治療病毒感染。
實例性病毒包含(但不限於)西尼羅病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、艾司坦-巴爾病毒(EBV)、A、B、C及D型肝炎病毒、皰疹病毒、流行性感冒病毒、水痘、禽流感病毒、天花、脊髓灰白質炎病毒、HIV、埃博拉病毒及諸如此類。
定義除非另外陳述或自上下文暗示，否則以下術語及片語包含下文所提供之含義。除非另外明確陳述或自上下文明了，否則下文術語及片語不排除其所屬領域中獲取之術語或片語的含義。提供定義以有助於闡述特定實施例，且並不意欲限制所主張之發明，此乃因本發明範圍僅由申請專利範圍限制。另外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包含複數，且複數術語應包含單數。
如本文中所使用，術語「化合物」及「藥劑」可互換使用以係指本發明之抑制劑/拮抗劑/激動劑。在某些實施例中，化合物係小有機或無機分子，例如分子量小於7500 amu、較佳地小於5000 amu及甚至更佳地小於2000、1500、1000、750、600或500 amu。在某些實施例中，一個種類之小有機或無機分子係(例如)含有2、1或0個肽及/或醣鍵聯之非肽基。
除非另外指示，否則所有表達本文所用之成分或反應條件之量之數值應理解為在所有情況下皆由術語「約」修飾。在與百分比連用時，術語「約」可意指±1%。
除非上下文另外明確指示，否則單數術語「一個(a、an)」及「該」係指一個或一個以上。類似地，除非上下文另外明確指示，否則詞語「或」意欲包含「及」。
儘管在本發明之實踐或測試中可使用與本文所闡述者類似或等效之方法及材料，但下文仍對適宜之方法及材料加以闡述。
如本文中所使用，術語「投與」係指藉由將組合物至少部分地定位於期望部位處以便產生期望效應之方法或途徑將組合物置於受試者中。本文所闡述之化合物或組合物可藉由業內已知之任何適當途徑來投與，包含(但不限於)口服途徑或非經腸途徑(包含靜脈內、肌內、皮下、經真皮、經氣道(氣溶膠)、經肺、經鼻、經直腸、鞘內及局部(包含經頰及舌下)投與)。
術語「降低」、「減小(reduced、reduction)」、「降低」或「抑制」在本文中通常皆用於意指降低統計學顯著之量。在一些實施例中，術語「減小(reduced、reduction)」、「降低」或「抑制」意指與參考值相比降低至少0.1%，例如與參考值相比降低至少約1%或至少約5%或至少約10%或至少約15%或至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約80%或至少約90%或最高(且包含) 100% (例如與參考試樣相比不存在之程度)或1-100%之間之任何降低(例如10-100%)。
術語「增加(increased、increase)」、「增強」或「活化」在本文中通常皆用於意指增加統計學顯著之量。在一些實施例中，術語「增加(increased、increase)」、「增強」或「活化」意指與參考值相比增加至少0.1%，例如與參考值相比降低至少約1%或至少約5%或至少約10%或至少約15%或至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%或至少約60%或至少約70%或至少約80%或至少約90%或最高(且包含) 100% (例如與參考試樣相比不存在之程度)或1-100%之間之任何增加(例如10-100%)。
疾病或病症之「治療」、「預防」或「改善」意指延遲或預防此一疾病或病症之發作，逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或停止與此一疾病或病症有關之病狀之進展、加重或惡化(進展或嚴重程度)。在一實施例中，疾病或病症之至少一種症狀緩解至少約1%或至少約5%或至少約10%或至少約15%或至少約20%或至少約30%或至少約40%或至少約50%。
如本文中所使用，化合物或組合有效治療病症(例如如本文所闡述之病症)之量、「治療有效量」或「有效量」係指化合物或組合在以單一或多個劑量投與受試者時有效治療受試者或治癒、緩解、減輕或改良受試者所患有超出在不存在該治療下所預計者之病症(例如如本文所闡述之)病症的量。治療有效量之確定在熟習此項技術者之能力之內。通常，治療有效量可根據以下因素有所變化：受試者之病史、年齡、狀況、性別以及受試者之醫學病狀之嚴重程度及類型以及所投與之其他醫藥活性劑。
如本文中所使用，「受試者」意指人類或動物。通常，動物係脊椎動物，例如靈長類動物、齧齒類動物、家畜或狩獵動物。靈長類動物包含黑猩猩、食蟹猴、蛛猴及短尾猴(例如恒河猴)。齧齒類動物包含小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔及倉鼠。家畜及狩獵動物包含牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓物種(例如家貓)、犬物種(例如狗)、狐狸、狼、鳥物種(例如雞、食火鳥、駝鳥)及魚(例如鱒魚、鯰魚及鮭魚)。患者或受試者包含前述種類之任一子組(例如所有上述種類)，但不包含一或多種群或物種(例如人類、靈長類動物或齧齒類動物)。在某些實施例中，受試者係哺乳動物，例如靈長類動物，例如人類。術語「患者」及「受試者」可在本文中互換使用。術語「患者」及「受試者」可在本文中互換使用。
本文所用之術語「核酸」係指核苷酸(核糖核苷酸或去氧核苷酸或任一類型核苷酸之經修飾形式)之聚合形式。該等術語亦應理解為包含(作為等效物)自核苷酸類似物製得之RNA或DNA之類似物及適用於所闡述實施例之單鏈(例如有義或反義)及雙鏈多核苷酸。
如本文中所使用，術語「壓力顆粒之調節劑」及「壓力顆粒調節劑」係指調節壓力顆粒之形成及/或解聚之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物及組合物。
本文所用之術語「TDP-43包涵體」係指包括TDP-43蛋白之蛋白質聚集物。包涵體中之TDP-43蛋白可為TDP-43之野生型或突變形式。
如本文中所使用，術語「TDP-43包涵體之調節劑」及「TDP-43包涵體調節劑」係指調節細胞質TDP-43包涵體之形成及/或解聚之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物及組合物。
選定之化學定義在本說明書中之各個位置處，以群或範圍形式揭示本發明化合物之取代基。具體而言，本發明預計包含該等基團及範圍之成員之每一及每個個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」具體而言意欲個別地揭示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基。
對於變量出現一次以上之本發明化合物而言，每一變量可為選自定義變量之馬庫西群(Markush group)之不同部分。舉例而言，在將結構闡述為具有兩個同時存在於相同化合物上之R基團之情形下，兩個R基團可代表獨立地選自定義R之馬庫西群之不同部分。
進一步應瞭解，為清晰起見而在單獨實施例之上下文中所闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡便起見在單一實施例上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。
若本發明化合物係以化學名稱形式來描述或描述為化學式，則在出現任何不一致時，以化學式為準。
不論用作鍵或垂直於鍵顯示，符號 指示所顯示部分連接至分子其他部分、固體載體等等之點。
以下術語意欲具有下文所述關於其之含義且可用於理解本發明之說明及既定範圍。
如本文中所使用，「烷基」係指具有1至24個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴基之基團(「C 1-C 24烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C 1-C 12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C 1-C 8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C 1-C 6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C 1-C 5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C 1-C 4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C 1-C 3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C 1-C 2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C 1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烷基」)。C 1-C 6烷基之實例包含甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、異丙基(C 3)、正丁基(C 4)、第三丁基(C 4)、第二丁基(C 4)、異丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊烷基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁烷基(C 5)、第三戊基(C 5)及正己基(C 6)。烷基之其他實例包含正庚基(C 7)、正辛基(C 8)及諸如此類。烷基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代烷基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C 1-10烷基(例如-CH 3)。在某些實施例中，烷基係經取代之C 1-6烷基。
如本文中所使用，「烯基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且不含三鍵之直鏈或具支鏈烴基之基團(「C 2-C 24烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C 2-C 10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C 2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(例如在2-丁烯基中)或末端(例如在1-丁烯基中)。C 2-C 4烯基之實例包含乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)及諸如此類。C 2-C 6烯基之實例包含上文所提及之C 2-4烯基以及戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)及諸如此類。烯基之其他實例包含庚烯基(C 7)、辛烯基(C 8)、辛三烯基(C 8)及諸如此類。烯基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代烯基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C 2-10烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C 2-6烯基。
如本文中所使用，術語「炔基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基之基團(「C 2-C 24炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至102碳原子(「C 2-C 10炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C 2-C 8炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C 2-C 6炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C 2-C 5炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C 2-C 4炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C 2-C 3炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C 2炔基」)。一或多個碳-碳三鍵可位於內部(例如在2-丁炔基中)或末端(例如在1-丁炔基中)。C 2-C 4炔基之實例包含乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)及諸如此類。炔基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代炔基」)或經一或多個取代基(例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代炔基」)。在某些實施例中，炔基係未經取代之C 2-10炔基。在某些實施例中，炔基係經取代之C 2-6炔基。
如本文中所使用，術語「雜烷基」係指包含至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子組成之穩定直鏈或具支鏈鏈或其組合，且其中氮原子及硫原子可視情況經氧化，且氮原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N、P、S及Si可置於雜烷基之任何位置處。實例性雜烷基包含(但不限於)：-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-NHCH 2-、-C(O)NH-、-C(O)N(CH 3)、-C(O)N(CH 2CH 3)-、-C(O)N(CH 2CF 3)-、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3及-O-CH 2-CH 3。最多兩個或三個雜原子可連續存在，例如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。在引述「雜烷基」且隨後引述特定雜烷基(例如-CH 2O-、-NR CR D或諸如此類)之情形下，應理解，術語雜烷基及-CH 2O-或-NR CR D係非冗餘或相互排斥的。而是，敘述特定雜烷基以更加清晰。因此，術語「雜烷基」在本文中不應詮釋為排除特定雜烷基，例如-CH 2O-、-NR CR D或諸如此類。
如本文中所使用，「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環) 4n+2芳香族環系統(例如在環狀陣列中共用6、10或14個π電子)之基團，該芳香族環系統具有6-14個環碳原子及零個雜原子(「C 6-C 14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C 6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C 10芳基」；例如萘基，例如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C 14芳基」；例如蒽基)。可將芳基闡述為(例如) C 6-C 10員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包含苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代芳基」)。在某些實施例中，芳基係未經取代之C 6-C 14芳基。在某些實施例中，芳基係經取代之C 6-C 14芳基。
如本文中所使用，「雜芳基」係指5至10員單環或雙環4n+2芳香族環系統(例如在環狀陣列中共有6或10個π電子)之基團且在香族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一或兩個環中包含一或多個雜原子。「雜芳基」亦包含其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點位於芳基或雜芳基環上，且在該等情況下，環成員之數量指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員之數量。對於一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及諸如此類)而言，連接點可位於任一環(亦即具有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基))上。可將雜芳基闡述為(例如)6-10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
在一些實施例中，雜芳基係5至10員芳香族環系統且在芳香族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係5-8員芳香族環系統且在芳香族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係5至6員芳香族環系統且在芳香族環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至6員雜芳基」)。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜芳基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基係未經取代之5至14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基係經取代之5至14員雜芳基。
含有一個雜原子之實例性5員雜芳基包含(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之實例性5員雜芳基包含(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之實例性5員雜芳基包含(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有4個雜原子之實例性5員雜芳基包含(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之實例性6員雜芳基包含(但不限於)吡啶基。含有兩個雜原子之實例性6員雜芳基包含(但不限於)噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之實例性6員雜芳基分別包含(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之實例性7員雜芳基包含(但不限於)氮呯基、氧呯基及硫呯基。實例性5,6-雙環雜芳基包含(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。實例性6,6-雙環雜芳基包含(但不限於)萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喔啉基、酞嗪基及喹唑啉基。其他實例性雜芳基包含血基質及血基質衍生物。「雜芳基」亦包含其中如上文所定義之雜芳基環與一或多個雜環烷基稠合之環系統，其中連接點位於雜芳基環上，且在該等情況下，碳數繼續指示雜芳基環系統中之碳數。此類型之實例性環系統包含7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶及1,4,6,7-四氫吡喃并[4,3-b]吡咯。
如本文中所使用，「環烷基」係指在非芳香族環系統中具有3至10個環碳原子(「C 3-C 10環烷基」)及零個雜原子之非芳香族環狀烴基之基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C 3-C 8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C 3-C 6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C 5-C 10環烷基」)。可將環烷基闡述為(例如) C 4-C 7員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。實例性C 3-C 6環烷基包含(但不限於)環丙基(C 3)、環丙烯基(C 3)、環丁基(C 4)、環丁烯基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及諸如此類。實例性C 3-C 8環烷基包含(但不限於)上文所提及之C 3-C 6環烷基以及環庚基(C 7)、環庚烯基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、環辛烯基(C 8)、立方烷基(C 8)、雙環[1.1.1]戊烷基(C 5)、雙環[2.2.2]辛烷基(C 8)、雙環[2.1.1]己烷基(C 6)、雙環[3.1.1]庚烷基(C 7)及諸如此類。實例性C 3-C 10環烷基包含(但不限於)上文所提及之C 3-C 8環烷基以及環壬基(C 9)、環壬烯基(C 9)、環癸基(C 10)、環癸烯基(C 10)、八氫-1 H-茚基(C 9)、十氫萘基(C 10)、螺[4.5]癸烷基(C 10)及諸如此類。所前述實例所闡釋，在某些實施例中，環烷基係單環(「單環環烷基」)或含有稠合、橋接或螺環系統(例如雙環系統(「雙環環烷基」))，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「環烷基」亦包含其中如上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點位於環烷基環上，且在該等情況下，碳數繼續指示環烷基環系統中之碳數。環烷基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C 3-C 10環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C 3-C 10環烷基。
本文所用之「雜環烷基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳香族環系統之基團，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3至10員雜環烷基」)。在含有一或多個氮原子之雜環烷基中，只要化合價允許，連接點可為碳或氮原子。雜環烷基可為單環(「單環雜環烷基」)或稠合、橋接或螺環系統(例如雙環系統(「雙環雜環烷基」))，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環烷基雙環系統可在一或兩個環中包含一或多個雜原子。「雜環烷基」亦包含其中如上文所定義之雜環烷基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點位於環烷基或雜環烷基環上；或其中如上文所定義之雜環烷基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點位於雜環烷基或芳基或雜芳基環上，且在該等情況下，環成員之數量繼續指示雜環烷基環系統中之環成員之數量。可將雜環烷基闡述為(例如)3至7員雜環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環烷基之每一實例可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未取代雜環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜環烷基」)。在某些實施例中，雜環烷基係未經取代之3至10員雜環烷基。在某些實施例中，雜環烷基係經取代之3至10員雜環烷基。
在一些實施例中，雜環烷基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5至10員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5至10員雜環烷基」)。在一些實施例中，雜環烷基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5至8員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至8員雜環烷基」)。在一些實施例中，雜環烷基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5至6員非芳香族環系統，其中每一雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5至6員雜環烷基」)。在一些實施例中，5至6員雜環烷基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環烷基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5至6員雜環烷基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之實例性3員雜環烷基包含(但不限於)氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。含有一個雜原子之實例性4員雜環烷基包含(但不限於)氮雜環丁基、環氧丙烷基及硫雜環丁基。含有一個雜原子之實例性5員雜環烷基包含(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之實例性5員雜環烷基包含(但不限於)二氧雜環戊烷基、氧硫呋喃基、二硫呋喃基及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之實例性5員雜環烷基包含(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之實例性6員雜環烷基包含(但不限於)六氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有兩個雜原子之實例性6員雜環烷基包含(但不限於)六氫吡嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之實例性6員雜環烷基包含(但不限於)三嗪烷基。含有一個雜原子之實例性7員雜環烷基包含(但不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之實例性8員雜環烷基包含(但不限於)氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。稠合至C 6芳基環之實例性5員雜環烷基(亦在本文中稱為5,6-雙環雜環烷基環)包含(但不限於)二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及諸如此類。稠合至芳基環之實例性6員雜環烷基(亦在本文中稱為6,6-雙環雜環烷基環)包含(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及諸如此類。
如本文中所使用，「氰基」係指基團-CN。
如本文中所使用，除非另外陳述，否則「鹵基」或「鹵素」(獨立地或作為另一取代基之一部分)意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
如本文中所使用，「鹵代烷基」可包含經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基結構。舉例而言，術語「氟烷基」包含鹵基係氟之鹵代烷基(例如-C 1-C 6烷基-CF 3、-C 1-C 6烷基-C 2F)。鹵代烷基之非限制性實例包含三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基及氟異丙基。
如本文中所使用，「羥基」係指基團-OH。
如本文中所使用，「硝基」係指-NO 2。
如本文中所使用，「側氧基」係指=O，其中來自氧之兩個鍵連結至同一原子。舉例而言，經側氧基取代之碳原子形成羰基-C=O。
兩個或更多個取代基可視情況接合形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。該等所謂的成環取代基通常但未必發現連接至環狀基礎結構。在一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之毗鄰成員。舉例而言，兩個連接至環狀基礎結構之毗鄰成員之成環取代基產生稠合環結構。在另一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之單一成員。舉例而言，兩個連接至環狀基礎結構之單一成員之成環取代基產生螺環結構。在又一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之非毗鄰成員。
本文所闡述之化合物可包括一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構形式(例如對映異構體及/或非對映異構體)存在。舉例而言，本文所闡述之化合物可呈個別對映異構體、非對映異構體或幾何異構體之形式，或可呈立體異構體之混合物形式，包含外消旋混合物及富含一或多種立體異構體之混合物。異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，包含對掌性高壓液相層析(HPLC)以及對掌性鹽之形成及結晶；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構體。例如參見Jacques等人， Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人， Tetrahedron33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen， Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L. Eliel編輯，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式且或者呈各種異構體之混合物形式的本文所闡述之化合物。
如本文中所使用，純對映異構體化合物實質上不含化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且由此相對於「R」形式對映異構體過量。術語「對映異構體純」或「純對映異構體」表示，化合物包括大於75重量%、大於80重量%、大於85重量%、大於90重量%、大於91重量%、大於92重量%、大於93重量%、大於94重量%、大於95重量%、大於96重量%、大於97重量%、大於98重量%、大於99重量%、大於99.5重量%或大於99.9重量%之對映異構體。在某些實施例中，重量係基於化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量。
在本文所提供之組合物中，對映異構體純之化合物可與其他活性或惰性成分一起存在。舉例而言，包括對映異構體純之R-化合物之醫藥組合物可包括(例如)約90%賦形劑及約10%對映異構體純之R-化合物。在某些實施例中，該等組合物中對映異構體純之R-化合物可(例如)包括至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物(基於化合物之總重量)。舉例而言，包括對映異構體純之S-化合物之醫藥組合物可包括(例如)約90%賦形劑及約10%對映異構體純之S-化合物。在某些實施例中，該等組合物中對映異構體純之S-化合物可(例如)包括至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物(基於化合物之總重量)。在某些實施例中，可使用極少賦形劑或載劑來調配活性成分。
本文所闡述之化合物亦可包括一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包含 1H、 2H (D或氘)及 3H (T或氚)；C可呈任何同位素形式，包含 12C、 13C及 14C；O可呈任何同位素形式，包含 16O及 18O；及諸如此類。
上文所給出之許多術語可重複使用於式或基團之定義中且在每一情形下具有上文所給出含義中之一者(獨立於另一含義)。
應理解，「取代」或「經取代」包含以下隱含前提：此取代與經取代原子及取代基之容許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，舉例而言，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)。
上述化合物之所考慮等效物包含以其他方式與其對應且具有其相同一般性質(例如抑制TDP-43包涵體形成之能力)之化合物，其中可對取代基作出一或多種簡單改變，此並不不良地影響化合物之效能。一般而言，可藉由一般反應圖(如例如下文所闡述)中所闡釋之方法或藉由其修改形式使用易於獲得之起始材料、試劑及習用合成程序來製備本發明化合物。在該等反應中，亦可使用本身已知但在本文中未提及之變體。
出於本發明目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87，內封面)來鑑別化學元素。亦出於本發明目的，術語「烴」考慮包含具有至少一個氫及一個碳原子之所有可允許化合物。廣義上，可允許烴包含可經取代或未經取代之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族有機化合物。
醫藥組合物及投與途徑可使用含有本文所闡述之化合物(例如式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療或改善本文所闡述之病症，例如神經退化性疾病、癌症、眼科疾病(例如視網膜疾病)或病毒感染。
醫藥組合物中之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之量及濃度以及投與受試者之醫藥組合物之量可基於臨床相關因素進行選擇，例如受試者之醫療相關特性(例如年齡、體重、性別、其他醫療狀況及諸如此類)、醫藥組合物中之化合物之溶解度、化合物之效能及活性以及醫藥組合物之投與方式。關於投與途徑及給藥方案之其他資訊，讀者可參照 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷第25.3章。
儘管本發明化合物可投與單獨，但較佳地以醫藥調配物(組合物)形式來投與化合物，其中將化合物與一或多種醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑組合。本發明化合物可經調配用於以任一便捷方式投與以用於人類或獸醫醫學。在某些實施例中，醫藥製劑中所包含之化合物可本身具有活性，或可為(例如)能夠在生理學環境中轉化成活性化合物之前藥。不論所選投與途徑如何，藉由熟習此項技術者已知之其他習用方法將可以適宜水合形式使用之本發明化合物及/或本發明醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型，例如下文所闡述者。
因此，本發明之另一態樣提供醫藥上可接受之組合物，其包括治療有效量之一或多種上述化合物，該等化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起。如下文所詳述，可以特別方式調配本發明醫藥組合物以供以固體或液體形式投與，包含適於以下投與方式者：(1)經口投與，例如獸用頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、菱形錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、錠劑(例如靶向頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉劑、顆粒劑、施加於舌之糊劑；(2)非經腸投與，例如皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射(例如)無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物；(3)局部施加，例如以乳膏、軟膏或受控釋放貼片或噴霧劑形式施加至皮膚；(4)陰道內或直腸內投與，例如陰道栓劑、乳膏或發泡劑；(5)舌下投與；(6)經眼投與；(7)經皮投與；(8)經黏膜投與；(9)經鼻投與或(10)經鞘內投與。另外，可將化合物植入患者中或使用藥物遞送系統注射。例如參見Urquhart等人，(1994) Ann Rev Pharmacol Toxicol24:199-236；Lewis編輯，「Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals」 (Plenum Press, New York, 1981)；美國專利第3,773,919號；及美國專利第353,270,960號。
本文所用之片語「治療有效量」意指包括本發明化合物之化合物、材料或組合物以可適用於任何醫療治療之合理益處/風險比有效產生一些期望治療效應之量，該效應係(例如)藉由抑制動物之至少一子細胞群中之TDP-43包涵體且由此阻斷該等經處理細胞中該功能之生物後果來達成。
本文所用之片語「全身性投與」、「以全身方式投與」、「外周性投與」及「外周方式投與」意指以除直接進入中樞神經系統外之方式投與化合物、藥物或其他材料，以使其進入患者全身且由此進行代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
片語「醫藥上可接受」在本文中用以係指彼等在合理醫學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸且無過大毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用之片語「醫藥上可接受之載劑」意指涉及將標的拮抗劑自身體之一個器官或部分攜載或傳輸至身體之另一器官或部分之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。每一載劑必須係「可接受的」，此意指可與調配物之其他成分相容且不損害患者。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包含：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，例如Captisol®；及(22)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。
術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包含使用相對無毒酸或鹼製得之活性化合物之鹽，此取決於在本文所闡述化合物上所發現之特定取代基。當本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包含鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。當本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足夠量的純淨或存於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包含衍生自諸如以下無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下有機酸之鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及諸如此類。亦包含胺基酸之鹽(例如精胺酸鹽及諸如此類)及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽(例如參見Berge等人， Journal of Pharmaceutical Science66: 1-19 (1977))。本發明之某些特定化合物含有允許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。該等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製得。熟習此項技術者已知之其他醫藥上可接受之載劑適用於本發明。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包覆劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包含：(1)水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2)油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。
本發明調配物包含適於經口、經鼻、局部(包含含服及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投與者。調配物可以便捷方式存於單位劑型中且可藉由醫藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療主體以及特定投與方式而有所變化。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量一般將為產生治療效應之化合物之量。一般而言，以100%計，此量將在約1%至約99%活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之範圍內。
製備該等調配物或組合物之方法包含使本發明化合物與載劑及視情況一或多種輔助成分混合之步驟。通常，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨後(若必要)使產物成型。
適於經口投與之本發明調配物可呈下列形式：膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以濃注、糖劑或糊劑形式投與。
在用於經口投與之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及諸如此類)中，可將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或任一以下成分混合：(1)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，例如石蠟；(6)吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7)潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包括緩衝液。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。
可藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成分。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如甘醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物之混合物來製備模製錠劑。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成分的緩慢或受控釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在即將使用前將其溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。若適當，活性劑亦可呈具有上述賦形劑中之一或多者的微囊封形式。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包含醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，該等液體劑型亦可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、加香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
用於直腸、陰道或尿道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式存在，其可藉由混合一或多種本發明化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
替代地或另外，可調配組合物以經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由該等裝置遞送對於遞送至心臟、肺、膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸可尤其有用。另外，組合物可經調配以經由透析端口遞送。
眼用調配物、眼用軟膏劑、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明範圍內。
實例性投與模式包含(但不限於)注射、輸注、滴注、吸入或攝入。「注射」包含(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、室內、莢膜內、眶內、心臟內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、腦脊髓內及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，組合物係藉由靜脈內輸注或注射來投與。
本文所用之片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與外之投與模式，通常係藉由注射且包含(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包括一或多種本發明化合物以及一或多種醫藥上可接受之無菌等滲之含水或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末，該等無菌粉末可在即將使用前重構成無菌可注射溶液或分散液，該等醫藥組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、可使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包覆材料、維持所需粒徑(對於分散劑而言)及使用表面活性劑可維持適當流動性。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保防止微生物作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。該等組合物中亦可能期望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。另外，可藉由引入吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之長效吸收。
在一些情形下，為延長藥物之效應，期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來達成。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來達成該藥物之延遲吸收。
可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。端視藥物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物係作為藥物投與人類及動物時，其可以原狀或作為含有(例如) 0.1%至99.5%(更佳0.5%至90%)活性成分與醫藥上可接受之載劑之組合的醫藥組合物給予。
較佳地藉由製備含有有效量之本發明活性化合物之適當飼料預混物並將預混物納入完整日糧中來將活性化合物添加至動物飼料中。或者，可將含有活性成分之中間濃縮物或飼料補充劑摻和至飼料中。可製備及投與該等飼料預混物及完整日糧之方式闡述於參考書(例如「Applied Animal Nutrition」, W.H. Freedman及CO., San Francisco, U.S.A., 1969或「Livestock Feeds and Feeding」 O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977)中。
引入方法亦可藉由可再充電或生物可降解裝置提供。近年來已研發並在活體內測試多種緩慢釋放聚合裝置用於受控遞送藥物，包含蛋白質性生物醫藥劑。可使用包含生物可降解及不可降解聚合物二者之多種生物相容聚合物(包含水凝膠)來形成用於在特定靶位點持續釋放化合物之移植物。
較佳地，受試者係哺乳動物。哺乳動物可為人類、非人類靈長類動物、小鼠、大鼠、狗、貓、馬或牛，但不限於該等實例。可有利地使用除人類外之哺乳動物作為代表與神經退化性疾病或病症、癌症或病毒感染有關之病症之動物模型的受試者。
另外，本文所闡述之方法可用於治療家養動物及/或寵物。受試者可為雄性或雌性。受試者可為先前已經診斷患有或鑑別為罹患或患有神經退化性疾病或病症、與癌症有關之疾病或病症、與病毒感染有關之疾病或病症或一或多種與該等疾病或病症相關之併發症但未必已經受治療者。
劑量本發明醫藥組合物中活性成分之實際劑量值可有所變化以獲得可有效地達成具體患者、組合物及投與模式之期望治療反應而對患者無毒之活性成分量。
所選劑量值將端視眾多種因素而定，該等因素包含所用本發明具體化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與路徑、投與時間、所用具體化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用具體化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。
具有一般技術之醫師或獸醫可容易地確定並規定所需醫藥組合物之有效量。例如為達成期望治療效應，醫師或獸醫開始可以低於所需值投與醫藥組合物中所用本發明化合物之劑量，並逐漸增加該劑量直至達成該期望效應為止。
可以相同醫藥組合物或以不同醫藥組合物(在相同時間或不同時間)將化合物及醫藥活性劑投與受試者。當在不同時間投與時，化合物及醫藥活性劑可在投與另一藥劑5分鐘、10分鐘、20分鐘、60分鐘、2小時、3小時、4小時、8小時、12小時、24小時內投與。在抑制劑及醫藥活性劑以不同醫藥組合物投與時，投與途徑可不同。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之化合物之量通常應為產生治療效應之抑制劑的量。通常，以100%計，此量介於約0.1%至99%抑制劑、較佳地約5%至約70%、最佳地10%至約30%之間。
可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定毒性及治療效能，例如測定LD 50(致死50%群體之劑量)及ED 50(於50%群體中治療有效之劑量)。毒性效應與治療效應間之劑量比係治療指數且可表示為比率LD 50/ED 50。展現較大治療指數之組合物較佳。
可使用自細胞培養分析及動物研究獲得之數據來調配用於人類之諸多劑量。該等化合物之劑量較佳在具有較少毒性或沒有毒性之循環濃度(包含ED 50)範圍內。該劑量可端視所用劑型及所用投與途徑在此範圍內變化。
可首先自細胞培養分析來估計治療有效劑量。可在動物模型中調配劑量以達成循環血漿濃度範圍(包含IC 50，亦即達成症狀之半最大抑制之抑制劑之濃度)，如在細胞培養中所測定。可藉由(例如)高效液相層析量測在血漿中之含量。可藉由適宜生物分析監測任何特定劑量之效應。
該劑量可由醫師確定且視需要經調節以適應所觀察到之治療效應。通常，投與組合物以便給予以下劑量之式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物：1 ng/kg至200 mg/kg、10 ng/kg至100 mg/kg、10 ng/kg至50 mg/kg、100 ng/kg至20 mg/kg、100 ng/kg至10 mg/kg、100 ng/kg至1 mg/kg、1 µg/kg至100 mg/kg、1 µg/kg至50 mg/kg、1 µg/kg至20 mg/kg、1 µg/kg至10 mg/kg、1 µg/kg至1 mg/kg、10 µg/kg至10 mg/kg、10 µg/kg至50 mg/kg、10 µg/kg至20 mg/kg、10 µg/kg至10 mg/kg、10 µg/kg至1 mg/kg、100 µg/kg至50 mg/kg、100 µg/kg至20 mg/kg、1 mg/kg至100 mg/kg、1 mg/kg至50 mg/kg、1 mg/kg至20 mg/kg、1 mg/kg至10 mg/kg、1 µg/kg至10 mg/kg、10 mg/kg至100 mg/kg、10 mg/kg至50 mg/kg、10 mg/kg至20 mg/kg或50 mg/kg至100 mg/kg。應理解，此處所給出之範圍包含所有中間範圍，舉例而言，範圍1 mg/kg至10 mg/kg包含1 mg/kg至2 mg/kg、1 mg/kg至3 mg/kg、1 mg/kg至4 mg/kg、1 mg/kg至5 mg/kg、1 mg/kg至6 mg/kg、1 mg/kg至7 mg/kg、1 mg/kg至8 mg/kg、1 mg/kg至9 mg/kg、2 mg/kg至10 mg/kg、3 mg/kg至10 mg/kg、4 mg/kg至10 mg/kg、5 mg/kg至10 mg/kg、6 mg/kg至10 mg/kg、7 mg/kg至10 mg/kg、8 mg/kg至10 mg/kg、9 mg/kg至10 mg/kg及諸如此類。進一步應理解，上文所給出之中間範圍亦在本發明範圍內，例如在範圍1 mg/kg至10 mg/kg中諸如2 mg/kg至8 mg/kg、3 mg/kg至7 mg/kg、4 mg/kg至6 mg/kg及諸如此類等劑量範圍。
就治療之持續時間及頻率而言，熟練臨床醫師通常監測受試者以確定該治療提供治療益處之時間，且確定增加或降低劑量、增加或降低投與頻率、停止治療、恢復治療抑或對治療方案作出其他改變。端視諸多臨床因素(例如受試者對藥物之敏感性)，投藥時間表可自每週一次至每天一次不等。期望劑量可一次性投與，或分成多個子劑量(例如2-4個子劑量)並經一定時間段(例如全天以適當間隔或其他適當時間表)投與。該等子劑量可以單位劑型投與。在一些實施例中，投與係長期的，例如在數週或數月之時段內每天一或多個劑量。投藥時間表之實例係在1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月或更長之時段內每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次或更多次地投與。
本發明考慮將標的化合物調配成上文所提及醫藥組合物及製劑中之任一者。另外，本發明考慮經由前述投與途徑中之任一者進行投與。熟習此項技術者可基於所治療病狀以及所治療患者之整體健康狀況、年齡及個頭來選擇適當調配物及投與途徑。
實例下文提供實例以有利於更全面地理解本發明。下列實例闡釋製備及實踐本發明之實例性模式。然而，本發明範圍並不限於揭示於該等實例中之僅用於闡釋目的之具體實施例，此乃因可利用替代方法來獲得類似結果。
概述.所有氧及/或水分敏感性反應皆係在N 2氣氛下於在使用前於真空(0.5 mmHg)下火焰乾燥並使用N 2吹掃之玻璃器皿中來實施。所有試劑及溶劑皆係購自商業供應商且按接收狀態使用，或根據腳注參考文獻合成。在Bruker 400 (400 MHz 1H, 75 MHz 13C)或Varian (400 MHz 1H, 75 MHz 13C)光譜儀上記錄NMR光譜。以參照NMR溶劑之ppm (δ)來報告質子及碳化學位移。如下所述來報告數據：化學位移，多重性(br =寬峰，s =單峰，t =三重峰，q =四重峰，m =多重峰；偶合常數，以Hz計)。除非另外指示，否則NMR數據係收集於25℃下。使用100-200網目矽膠實施急速層析。在Agilent 1200HPLC及6110MS上實施液相層析/質譜(LCMS)。在0.2 mm矽膠板上實施分析型薄層層析(TLC)。使用UV光及過錳酸鉀(KMnO 4)水溶液染色、隨後加熱來實現可視化。 表 2 ：縮寫
Boc 第三丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMP 戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO 二甲基亞碸
ESI 電噴霧離子化
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
1H-NMR 質子核磁共振
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析-質譜
MeOH 甲醇
rt 室溫
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
實例 1.2- 胺基 -5- 氯 - N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 101) 之合成 反應圖 1 化合物 101之合成 步驟 1 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 氯異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(300 mg, 1.6078 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加Boc 2O (526.4 mg, 2.4116 mmol)及TEA (488.1 mg, 4.8233 mmol)。將混合物在45℃下攪拌16 h。在反應之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮混合物且藉由急速管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(310 mg, 63.66%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 16ClN 2O 4+ [M + H]+ m/z計算值：287，實驗值：287。
步驟 2 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-5- 氯異菸鹼酸之合成 向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯異菸鹼酸甲酯(260 mg, 0.9037 mmol)於MeOH (16 mL)中之溶液中添加LiOH (216.89 mg, 9.0369 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，在減壓下濃縮混合物並使用H 2O (10 ml)稀釋。在0℃下，向此殘餘物中添加1N HCl水溶液以調節pH = 3 ~ 4並使用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之期望產物(235 mg, 85.52%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 4+ [M + H]+ m/z計算值：273，實驗值：273。
步驟 3 (5- 氯 -4-((3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成 向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯異菸鹼酸(220 mg, 0.8038 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加3-氯-5-環丙基苯胺(134.8 mg, 0.8038 mmol)、HATU (458.5 mg, 1.2057 mmol)及DIEA (519.4 mg, 4.019 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，使用H 2O (16 mL)稀釋所得混合物並使用乙酸乙酯(3*20 mL)萃取。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(210 mg, 55.55%產率)。 LCMS (ESI)：C 16H 14Cl 2N 3O 3+ [M - t Bu + H]+ m/z計算值：366.0，實驗值：366.0。
步驟 4 2- 胺基 -5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 101) 之合成 向(5-氯-4-((3-氯-5-環丙基苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(210 mg, 0.4961 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (848.48 mg, 7.4415 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之期望產物(150 mg, 89.15%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 14Cl 2N 3O + [M + H]+ m/z計算值：322.1，實驗值：322.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H)。
實例 2 ： 5- 氯 - N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 102) 之合成 反應圖 2 化合物 102之合成 步驟 1 5- 氯 -2-((3- 氯丙基 ) 磺醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下，向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(300 mg, 1.6078 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三乙胺(244.04 mg, 2.4117 mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(853.98mg, 4.8234 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮以提供黃色油狀物形式之期望產物(420 mg, 75.84%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 13Cl 2N 2O 4S + [M + H]+m/z計算值：327，實驗值：327。
步驟 2 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向5-氯-2-((3-氯丙基)磺醯胺基)異菸鹼酸甲酯(400 mg, 1.2226 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加TEA (185.6 mg, 1.8338 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。在反應之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮所得混合物且藉由急速管柱層析純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(320 mg, 81.02%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 12ClN 2O 4S + [M + H]+m/z計算值：291，實驗值：291。
步驟 3 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸甲酯(270 mg, 0.9287 mmol)於MeOH (16 mL)中之溶液中添加LiOH (111.2 mg, 4.6435 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，在減壓下濃縮混合物並使用H 2O (10 ml)稀釋。在0℃下，向此殘餘物中添加1N HCl水溶液以調節pH = 3 ~ 4並使用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。藉由Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之期望產物(190 mg, 66.54%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 10ClN 2O 4S + [M + H]+ m/z計算值：277，實驗值：277。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 102) 之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(170 mg, 0.6144 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加3-氯-5-環丙基苯胺(103 mg, 0.6144 mmol)、HATU (350.4 mg, 0.9216 mmol)及DIEA (397.0 mg, 3.0719 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，使用H 2O (16 mL)稀釋所得混合物並使用乙酸乙酯(3*20 mL)萃取。使用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(120 mg, 43.52%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 18Cl 2N 3O 3S + [M + H]+ m/z計算值：426，實驗值：426。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.74 - 0.63 (m, 2H)。
實例 3 ： 5- 氯 - N-(3- 氯 -5-( 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 103) 之合成 反應圖 3 化合物 103之合成 步驟 1 3- 氯丙烷 -1- 磺醯氯 (2) 之合成 向1,2-氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(5.0 g, 41 mmol)於SOCl 2(15 mL)中之溶液中添加DMF (300 mg, 4.1 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 hr。在反應之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮所得混合物以得到黃色油狀物形式之3-氯丙烷-1-磺醯氯(7.0 g, 91.75%產率)。
步驟 2 5- 氯 -2-((3- 氯丙基 ) 磺醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(1.18 g, 6.32 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.84 g, 38 mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(3.36 g, 18.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 hr。在減壓下濃縮所得混合物以提供黃色固體形式之5-氯-2-((3-氯丙基)磺醯胺基)異菸鹼酸甲酯(4.0 g，粗製物)。
步驟 3 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 將5-氯-2-((3-氯丙基)磺醯胺基)異菸鹼酸甲酯(4.0 g粗製物)及TEA (3.71 g, 36.6 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液在80℃下攪拌4 hr。在反應之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮所得混合物且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1/1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸甲酯(1.6 g, 42.8%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 13ClNO 4S+ [M + H]+ m/z計算值：291.02，實驗值：291.0。
步驟 4 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸甲酯(1.6 g, 5.5 mol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加LiOH (1.32 g, 55 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 hr。在反應之後，在減壓下濃縮混合物並使用H 2O (100 mL)稀釋，使用1N HCl水溶液酸化以調節pH = 3 - 4，使用EtOAc將混合物萃取3次。合併EtOAc相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供期望產物，在減壓下乾燥以得到黃色固體形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(1.056 g, 65.9%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 10ClN 2O 4S + [M + H]+ m/z計算值：277.00，實驗值：277.1。
步驟 5 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 103) 之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(300 mg, 1.08 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加3-氯-5-(噁烷-4-基)苯胺(229.5 mg, 1.08 mmol)、DIEA(420.4 mg, 3.25 mmol)及HATU (494.7 mg, 1.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 hr。在反應之後，使用H 2O (100 ml)稀釋所得混合物並使用EtOAc萃取3次。合併有機層，使用鹽水(50 mL)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1/1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(40 mg, 7.84%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 22Cl 2N 3O 4S+ [M + H]+ m/z計算值：470.06，實驗值：470.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 11.4 Hz, 2H), 2.79 (dd, J= 15.8, 7.6 Hz, 1H), 2.42 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H)。
實例 4 ： 2- 乙醯胺基 -5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 104) 之合成 反應圖 4 化合物 104之合成 步驟 1 (5- 氯 -4-((3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 胺甲醯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成 向2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯異菸鹼酸(2 g, 7.3 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加3-氯-5-環丙基苯胺(1.23 g, 7.3 mmol)、HATU (4.18 g, 11 mmol)及DIEA (4.74 g, 36.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，使用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物並使用乙酸乙酯(3*60 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(1.9 g, 55.27%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 22Cl 2N 3O 3+ [M + H]+ m/z計算值：422，實驗值：422。
步驟 2 2- 胺基 -5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向(5-氯-4-((3-氯-5-環丙基苯基)胺甲醯基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.9 g, 4.5 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (7.69 g, 67.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮以得到白色固體形式之期望產物(2 g, 98.59%產率)。 LCMS (ESI)：C15H14Cl2N3O + [M + H]+ m/z計算值：322，實驗值：322。
步驟 3 2- 乙醯胺基 -5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 104) 之合成 向2-胺基-5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)異菸鹼醯胺(1.8 g, 5.6 mmol)於HOAc (30 mL)中之溶液中添加乙酸酐(1.73 g, 16.9 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。在反應之後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮所得混合物。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(1.05 g, 46.54%產率)。 LCMS (ESI)：C 17H 16Cl 2N 3O 2+ [M + H]+ m/z計算值：364，實驗值：364。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.88 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)。
實例 5 ： 步驟 35- 氯 - N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 105) 之合成 反應圖 5 化合物 105之合成 步驟 1 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(1 g, 5.4 mmol)及4-氯丁烷-1-磺醯氯(1.24 g, 6.4 mmol)於15 mL DCM中之溶液中緩慢添加TEA (1.64 g, 16.2 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 hr。然後去除DCM且添加MeOH (15 mL)，隨後添加TEA (1.64 g, 16.2 mmol)，將混合物在80℃下攪拌4 hr。在反應之後，在減壓下去除溶劑，藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 7:3作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸甲酯(422 mg, 25.93%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 4S+ [M + H]+ m/z計算值：305.04，實驗值：305.0。
步驟 2 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸甲酯(422 mg, 1.3847 mmol)於10 mL THF/MeOH/H 2O (v:v:v = 2:2:1)中之溶液中添加LiOH (119.4 mg, 4.9849 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 hr。在反應之後，使用H 2O稀釋混合物並使用1N HCl酸化至pH = 4，使用EtOAc萃取3次。合併EtOAc相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸(315 mg, 74.33%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 12ClN 2O 4S+ [M + H]+ m/z計算值：291.02，實驗值：291.1。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 105) 之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸(100 mg, 0.344 mmol)、3-氯-5-環丙基苯胺(69.2 mg, 0.4128 mmol)及DIEA (133.4 mg, 1.032 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加HATU (156.9 mg, 0.4128 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 hr。在反應之後，添加H 2O且使用EtOAc將混合物萃取3次。合併EtOAc相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑，藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1/1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼醯胺(45 mg, 29.56%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 19Cl 2N 3O 3S+ [M + H]+ m/z計算值：440.06，實驗值：440.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.94 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。
實例 6 ： 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 106) 之合成 反應圖 6 化合物 106之合成 步驟 1 5- 氯 -2-(4- 氯丁烷醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯異菸鹼酸甲酯(1 g, 5.4 mmol)及TEA (1.09 g, 10.8 mmol)於12 mL DCM中之溶液中添加4-氯丁醯氯(1.52 g, 10.8 mol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮以提供黃色固體形式之期望產物(1.9 g，粗製物)。 LCMS (ESI)：C 11H 13Cl 2N 2O 3+ [M + H]+ m/z計算值：291，實驗值：291。
步驟 2 5- 氯 -2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下，將NaH (0.29 g, 0.0071 mol)逐份添加至5-氯-2-(4-氯丁烷醯胺基)異菸鹼酸甲酯(1.9 g，粗製物)於無水DMF (20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，藉由添加水(80 ml)來將混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。使用鹽水(50 ml)洗滌合併之有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空中蒸發。藉由急速層析純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(0.64 g, 35.38%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 12ClN 2O 3+ [M + H]+ m/z計算值：255，實驗值：255。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 106) 之合成 在0℃下，向5-氯-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)異菸鹼酸甲酯(250 mg, 0.9817 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加3-氯-5-環丙基苯胺(246.85 mg, 1.4725 mmol)及AlMe 3(141.54 mg, 1.9634 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在反應之後，將反應混合物分配於30 mL 1 M HCl與60 mL EtOAc之間。分離有機相，使用15 mL鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 7:3)純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(130 mg, 32.58%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 18Cl 2N 3O 2+ [M + H]+ m/z計算值：390，實驗值：390。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.01 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H)。
實例 7 ： 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(2- 側氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 107) 之合成 反應圖 7 化合物 107之合成 步驟 1 5- 氯 -2-(5- 氯戊烷醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯異菸鹼酸甲酯(1 g, 0.0054 mol)及TEA (1.09 g, 0.0108 mol)於10 mL DCM中之溶液中添加5-氯戊醯氯(1.67 g, 0.0108 mol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮以提供黃色油狀物形式之期望產物(2.3 g，粗製物)。 LCMS (ESI)：C 12H 15Cl 2N 2O 3+ [M + H]+ m/z計算值：305，實驗值：305。
步驟 2 5- 氯 -2-(2- 側氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下，將NaH (0.33 g, 0.0082 mol)逐份添加至5-氯-2-(5-氯戊烷醯胺基)異菸鹼酸甲酯(2.3 g，粗製物)於無水DMF (20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16 h。在反應之後，藉由添加水(80 mL)來將混合物驟冷並使用乙酸乙酯(3 × 60 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水Na 2SO 4乾燥並在真空中蒸發。藉由急速層析純化殘餘物以得到黃色固體形式之期望產物(0.55 g, 23.83%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 14ClN 2O 3+ [M + H]+ m/z計算值：269，實驗值：269。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(2- 側氧基六氫吡啶 -1- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 107) 之合成 在0℃下，向5-氯-2-(2-側氧基六氫吡啶-1-基)異菸鹼酸甲酯(350 mg, 1.3026 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加3-氯-5-環丙基苯胺(327.5 mg, 1.9539 mmol)及AlMe 3(187.8 mg, 2.6052 mmol)，將所得混合物在100℃下攪拌16 h。在反應之後，將反應混合物分配於40 mL 1 M HCl與80 mL乙酸乙酯之間。分離有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到白色固體形式之期望產物(30 mg, 5.47%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 20Cl 2N 3O 2+ [M + H]+ m/z計算值：404，實驗值：404。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.81 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.69 (m, 2H)。
實例 8 ：化合物 218 之合成 反應圖 8 化合物 218之合成 步驟 1 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(1 g, 5.4 mmol)及4-氯丁烷-1-磺醯氯(1.24 g, 6.4 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中緩慢添加TEA (1.64 g, 16.2 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 h。然後在減壓下去除DCM且添加MeOH (15 mL)，隨後添加TEA (1.64 g, 16.2 mmol)。在反應之後，將混合物在80℃下攪拌4 h。經LC-MS檢查，且完成反應。然後在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析(使用石油醚/乙酸乙酯= 7:3作為洗脫劑)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸甲酯(422 mg, 25.93%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：305.04，實驗值：305.0。
步驟 2 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸甲酯(422 mg, 1.3847 mmol)於THF/MeOH/H 2O (10 mL, v:v:v = 2:2:1)中之溶液中添加LiOH (119.4 mg, 4.9849 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。然後使用H 2O稀釋混合物並使用1N HCl酸化至pH = 4。使用乙酸乙酯將所得混合物萃取3次。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸(315 mg, 74.33%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 12ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：291.02，實驗值：291.1。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基 -1,2- 噻嗪烷 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼酸(100 mg, 0.344 mmol)、3-氯-5-環丙基苯胺(69.2 mg, 0.4128 mmol)及DIEA (133.4 mg, 1.032 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (156.9 mg, 0.4128 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。藉由添加H 2O來終止反應且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到粗產物。藉由管柱層析(使用石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼醯胺(化合物218；45 mg, 29.56%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 19Cl 2N 3O 3S +[M + H] +m/z計算值：440.06，實驗值：440.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 6.95 - 6.94 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。
實例 9 ：化合物 217 之合成 反應圖 9 化合物 217之合成 步驟 1 2- 胺基 -5- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-5-溴吡啶-4-甲酸甲酯(1.5 g, 6.5 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(3.05 g, 24.3 mmol)、K 3PO 4(2.76 g, 13 mmol)及SPhos (0.53 g, 1.3 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(145.9 mg, 0.65 mmol)，將混合物在80℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O稀釋混合物並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水處理合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化粗製殘餘物以提供黃色固體形式之2-胺基-5-甲基異菸鹼酸甲酯(0.96 g 87.69%產率)。 LCMS (ESI)：C 8H 11N 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：167.08，實驗值：167.0。
步驟 2 2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-5- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下向2-胺基-5-甲基異菸鹼酸甲酯(960 mg, 5.78 mmol)及TEA (1.17 g, 11.55 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(2.05 g, 11.55 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16 h。然後去除DCM且添加MeOH (15 mL)，隨後添加TEA (1.98 g, 19.56 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼酸甲酯(734 mg, 65.95%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14N 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：271.07，實驗值：271.0。
步驟 3 2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-5- 甲基異菸鹼酸之合成 向2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼酸甲酯(700 mg, 2.59 mmol)於THF/MeOH/H 2O (10 mL, v:v:v = 2:2:1)中之溶液中添加LiOH (217.6 mg, 9.065 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O稀釋混合物並使用1N HCl酸化至pH = 4。使用乙酸乙酯將所得混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供黃色固體形式之2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼酸(730 mg, 98.99%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 13N 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：257.05，實驗值：257.0。
步驟 4 N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-5- 甲基異菸鹼醯胺之合成 向2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼酸(100 mg, 0.39 mmol)、3-氯-5-環丙基苯胺(78.5 mg, 0.47 mmol)及DIEA (100.9 mg, 0.78 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (222.55 mg, 0.59 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加H 2O且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1/1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之 N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺(化合物217；86.9 mg, 52.13%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 21ClN 3O 3S +[M + H] +m/z計算值：406.09，實驗值：406.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.2, 6.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.40 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
N-(3-氯-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.92 (dt, J= 13.3, 5.1 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.40 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.75 - 1.57 (m, 4H)。 450.2 [M+H] +
實例 10 ：化合物 200 之合成 反應圖 10 化合物 200之合成 步驟 1 3-(3- 氯 -5-(2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-5- 甲基異菸鹼醯胺基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯之合成 向2-胺基-5-氯吡啶-4-甲酸甲酯(1.0 g, 5.4 mmol)及TEA (1.64 g, 5.4 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加乙磺醯氯(0.69 g, 5.4 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3/2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯-2-乙烷磺醯胺基吡啶-4-甲酸甲酯(0.22 g, 12.96%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 12ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：279.01，實驗值：279.00。
步驟 2 5- 氯 -2-(N- 甲基乙基磺醯胺基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 向5-氯-2-乙烷磺醯胺基吡啶-4-甲酸甲酯(200 mg, 0.7176 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (17.2 mg，60%於油中，0.7176 mmol)，將混合物在25℃下攪拌1 h。然後，將MeI (152.8 mg, 1.0764 mmol)逐滴添加至混合物中且將溶液在25℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，去除溶劑並使用H 2O稀釋，使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供白色固體形式之5-氯-2-( N-甲基乙烷磺醯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(150 mg, 64.27%產率)，其未經進一步純化即使用。 LCMS (ESI)：C 10H 14ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：293.04，實驗值：292.95。
步驟 3 5- 氯 -2-(N- 甲基乙基磺醯胺基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-( N-甲基乙烷磺醯胺基)吡啶-4-甲酸甲酯(150 mg, 0.5124 mmol)於THF/MeOH/H 2O (5 mL, v:v:v = 2:2:1)中之溶液中添加LiOH (43 mg, 1.7933 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，藉由使用1N HCl水溶液來調節pH = 3 - 4。使用乙酸乙酯將混合物萃取3次，合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供白色固體形式之5-氯-2-( N-甲基乙烷磺醯胺基)吡啶-4-甲酸(100 mg, 66.53%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 12ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：279.00，實驗值：279.00。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-2-(N- 甲基乙基磺醯胺基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯-2-( N-甲基乙烷磺醯胺基)吡啶-4-甲酸(60 mg, 0.2153 mmol)、3-氯-5-環丙基苯胺(43.3 mg, 0.2583 mmol)及DIEA (83.5 mg, 0.6459 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (98.2 mg, 0.2583 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-甲基乙烷磺醯胺基)吡啶-4-甲醯胺(化合物200；20 mg, 21.46%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 20Cl 2N 3O 3S +[M + H] +m/z計算值：428.06，實驗值：428.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-甲基甲基磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)。 414.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-乙基甲基磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.92 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.627 (m, 2H)。 427.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-乙基乙基磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.95 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.50 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。 442.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-甲基丙基磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.50 (dt, J= 7.8, 5.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 5H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。 441.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-甲基丙烷-2-磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.05 -3.95 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。 442.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-( N-甲基環丙烷磺醯胺基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H),1.04 - 0.96(m, 6H), 0.71 - 0.67 (m, 2H)。 440.2 [M+H] +
 3-(5-氯-2-( N-甲基乙基磺醯胺基)異菸鹼醯胺基)-5-丙基苯甲酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.64 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 467.85 [M+H] +
實例 11 ：化合物 194 之合成 反應圖 11 化合物 194之合成 步驟 1 N-(3- 溴 -5- 氯苯基 )-5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(2 g, 7.2 mmol)、3-溴-5-氯苯胺(1.78 g, 8.6mmol)及DIEA (2.79 g, 21.6 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (3.29 g, 8.6 mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加水且使用乙酸乙酯(25 mL * 3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1 / 1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供微黃色固體形式之 N-(3-溴-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(2.5 g, 70.83%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 13BrCl 2N 3O 3S +[M + H] +m/z計算值：465.92，實驗值：465.85。
步驟 2 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向 N-(3-溴-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(150 mg, 0.3225 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑(75 mg, 0.387 mmol)及K 3PO 4(205 mg, 0.9675 mmol)於二噁烷/ H 2O (4.5 mL, v:v = 8:1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2DCM (26 mg, 0.0322 mmol)，將混合物在95℃及N 2下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1 : 3作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(1 H-吡唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物194；70 mg, 46.23%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 16Cl 2N 5O 3S +[M + H] +m/z計算值：452.03，實驗值：452.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.05 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-(噻唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 469.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 466.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(1-乙基-1 H-吡唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 480.1 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 -2.38 (m, 2H)。 465.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(1-乙基-1 H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 -2.38 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 480.00 [M+H] +
實例 12 ：化合物 192 之合成 反應圖 12 化合物 192之合成 步驟 1 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼㖦 -2- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向 N-(3-溴-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(200 mg, 0.43 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼㖦)(131 mg, 0.516 mmol)及K 3PO 4(127 mg, 1.29 mmol)於二噁烷/ H 2O (9 mL, v:v = 8:1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2DCM (35 mg, 0.043 mmol)，將混合物在95℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之5-氯- N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(150 mg, 54.49%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 25BCl 2N 3O 5S +[M + H] +m/z計算值：512.10，實驗值：512.00。
步驟 2 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 噻唑 -2- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯- N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(65 mg, 0.1269 mmol)、2-溴噻唑(31 mg, 0.1903 mmol)、SPhos (10 mg, 0.0253 mmol)及K 2CO 3(53 mg, 0.3807 mmol)於甲苯/ EtOH / H 2O (2 mL, v:v:v = 7:2:1)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(12 mg, 0.0126 mmol)，將混合物在100℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(噻唑-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物192；50 mg, 83.29%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 15Cl 2N 4O 3S 2 +[M + H] +m/z計算值：469.00，實驗值：469.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (s,1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 482.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H)。 483.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 0.8 Hz, 1H),7.32 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 5H)。 483.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 1.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 2H)。 482.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(噻唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H)。 468.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H)。 483.0 [M+H] +
實例 13 ：化合物 160 之製備 反應圖 13 化合物 160之合成 步驟 1 4- 溴 -2H-1,2,3- 三唑之合成 向4,5-二溴-2 H-1,2,3-三唑(2 g, 8.8 mmol)於20 mL水中之溶液中添加Na 2SO 3(3.33 g, 26.4 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌24 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取混合物。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之4-溴-2 H-1,2,3-三唑(1.09 g, 79.55%產率)。 LCMS (ESI)：C 2H 2BrN 3 +[M + H] +m/z計算值：147.94，實驗值：147.9。
步驟 2 4- 溴 -2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑之合成 向4-溴-2 H-1,2,3-三唑(200 mg, 1.352 mmol)於2 mL THF中之溶液中添加NaH (40 mg，60%於油中，1.62 mmol)及SEMCl (270 mg, 1.622 mmol)於1 mL THF中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑(200 mg, 50.34%產率)。 LCMS (ESI)：C 8H 16BrN 3OSi +[M + H] +m/z計算值：278.02，實驗值：277.90。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向4-溴-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑(35 mg, 0.125 mmol)、5-氯- N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(64 mg, 0.125 mmol)及Cs 2CO 3(140 mg, 0.376 mmol)於二噁烷/H 2O (2 mL, v:v =4:1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2DCM (9 mg, 0.0125 mmol)，將反應混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒至水中並使用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。使用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物以提供無色蠟狀物形式之5-氯- N-(3-氯-5-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(30 mg, 38.95%產率)。 LCMS (ESI)：C 23H 28Cl 2N 6O 4SSi +[M + Na] +m/z計算值：605.21，實驗值：605.0。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 將5-氯- N-(3-氯-5-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(30 mg, 0.0513 mmol)於HCl (2 mL，4M於二噁烷中)中之溶液在室溫下攪拌1 h。濃縮反應混合物，向殘餘物中添加幾滴氨以調節pH = 9。使用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取反應混合物。使用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(2 H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物160；20 mg, 85.19%產率)。 LCMS (ESI)：C 17H 14Cl 2N 6O 3S +[M + H] +m/z計算值：453.02，實驗值：453.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 15.46 (s, 0.2H), 15.14 (s, 0.44H), 11.04 (s, 0.8H), 10.77 (s, 0.17H), 10.06 (s, 0.17H), 8.68 (s, 0.17H), 8.56 (s, 0.76H), 8.53 (s, 0.18H), 8.33 (s, 0.34H), 8.14 (s, 0.81H), 7.82 (s, 0.81H), 7.73 (s, 0.82H), 7.30 (s, 0.83H), 7.23 (s, 0.38H), 7.14 (s, 0.17H), 6.59 (s, 0.17H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H)。
實例 14 ：化合物 212 之合成 步驟 1 4-(3- 氯 -5- 硝基苯基 ) 嗎啉之合成 向1-氯-3-氟-5-硝基苯(500 mg, 2.85 mmol)及嗎啉(297.8 mg, 3.4179 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(787.3 mg, 5.70 mmol)，將混合物在80℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加H 2O且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之4-(3-氯-5-硝基苯基)嗎啉(513 mg, 73.48%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.88 (m, 4H), 3.28 - 3.26 (m, 4H)。
步驟 2 3- 氯 -5- 嗎啉基苯胺之合成 向4-(3-氯-5-硝基苯基)嗎啉(500 mg, 2.06 mmol)及NH 4Cl (551.1 mg, 10.30 mmol)於11 mL EtOH/H 2O (v:v = 10:1)中之溶液中添加Fe粉(575.4 mg, 10.30 mmol)，將反應混合物在80℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之3-氯-5-(嗎啉-4-基)苯胺(387 mg, 87.43%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 14ClN 2O +[M + H] +m/z計算值：213.08，實驗值：213.15。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 嗎啉基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向3-氯-5-(嗎啉-4-基)苯胺(76.9 mg, 0.36 mmol)及5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(100 mg, 0.3614 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加TCFH (121.7 mg, 0.43 mmol)及NMI (103.9 mg, 1.26 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-嗎啉基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物212；65 mg, 38.23%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 21Cl 2N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：471.06，實驗值：471.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.63-3.60 (m,2H), 3.13 - 3.11 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-(六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.40 (dd, J= 13.8, 6.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H)。 469.20 [M+H] +
N-(3-氯-5-嗎啉基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 4H), 3.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.10 (m, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。 451.00 [M+H] +
N-(3-氯-5-(4-羥基六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.22 - 7.20(m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91-3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.80 - 1.78 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H)。 465.25
N-(3-氯-5-(六氫吡啶-1-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.21 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J= 4.9 Hz, 4H), 2.40 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。 449.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-硫基嗎啉基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.22 (dd, J= 6.8, 5.2 Hz, 2H), 7.12 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.60 (m, 6H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 2.41 (t, J= 7.0 Hz, 2H)。 489.10 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(2-甲基嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 5H), 3.47 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 485.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-嗎啉基苯基)-2-(1,1-二側氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.84 (s, 2H)。 485.1 [M+H] +
N-(3-((1 R,5 S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H),3.68 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.89( m, 4H)。 497.10 [M+H] +
4-(3-氯-5-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 8.52 (d, J= 0.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 5.2, 3.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.80 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.81 (td, J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.44 (p, J= 6.8 Hz, 2H)。 514.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(2-((二甲基胺基)甲基)嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.57 - 3.48 (m,2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 5H), 2.21 (s, 6H)。 528.14 [M+H] +
4-(3-氯-5-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)苯基)- N-(2-(二甲基胺基)乙基)嗎啉-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.13 (dd, J= 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.06 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 585.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(吡啶-3-氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.98 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H)。 479.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.38 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m,, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)。 486.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 2H), 6.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H)。 482.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.41 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.25 -7.23 (m, 1H), 6.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (p, J= 6.8 Hz, 2H)。 416.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(吡啶-2-氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.34 (td, J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (p, J= 6.8 Hz, 2H)。 479.0 [M+H] +
實例 15 ：化合物 190 之合成 步驟 1 2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(4 g, 21.6 mmol)、NH 2Boc (3.83 g, 32.4 mmol)及Cs 2CO 3(21.11 g, 64.8 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加XPhos (1.54 g, 3.2 mmol)及Pd(OAc) 2(0.48 g, 2.1 mmol)，將混合物在100℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之2-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.5 g, 42.59%產率)。 LCMS (ESI)：C 13H 19N 2O 4 +[M + H] +m/z計算值：267.13，實驗值：267.10。
步驟 2 2- 胺基 -6- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向2-(( 第三丁氧基羰基)胺基)-6-甲基異菸鹼酸甲酯(2.5 g, 9.4 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (17.68 g, 155.1 mmol)，且將混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除DCM及過量TFA且使用200 mL 1N Na 2CO 3水溶液稀釋殘餘物，並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之2-胺基-6-甲基異菸鹼酸甲酯(1.33 g, 82.98%產率)。 LCMS (ESI)：C 8H 11N 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：167.08，實驗值：167.10。
步驟 3 6- 胺基 -3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 甲酸甲酯之合成 將2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.33 g, 8.0 mmol)及NCS (1.07 g, 8.0 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中在50℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之6-胺基-3-氯-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.2 g, 63.75%產率)。 LCMS (ESI)：C 8H 10ClN 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：201.12，實驗值：201.10。
步驟 4 3- 氯 -6-((3- 氯 -N-((3- 氯丙基 ) 磺醯基 ) 丙基 ) 磺醯胺基 )-2- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向6-胺基-3-氯-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.0 g, 5.0 mmol)及TEA (2.53 g, 25 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(2.66 g, 15.0 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑，使用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供褐色固體形式之3-氯-6-((3-氯- N-((3-氯丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)-2-甲基異菸鹼酸甲酯(1.5 g,  57.00%產率)。 LCMS (ESI)：C 14H 20Cl 3N 2O 6S 2 +[M + H] +m/z計算值：483.01，實驗值：483.00。
步驟 5 3- 氯 -6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向3-氯-6-((3-氯- N-((3-氯丙基)磺醯基)丙基)磺醯胺基)-2-甲基異菸鹼酸甲酯(1.5 g粗製物，4.4 mmol)於10 mL MeOH中之溶液中添加TEA (1.34 g, 13.2 mmol)，將混合物在80℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼酸甲酯(1.16 g, 84.09%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：305.04，實驗值：305.00。
步驟 6 3- 氯 -6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼酸甲酯(160 mg, 0.525 mmol)於10 mL THF/MeOH/H 2O = 2:2:1中之溶液中添加LiOH (44 mg, 1.8375 mmol)，將混合物在25℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用1N HCl水溶液將混合物調節至pH = 2~3且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼酸(150 mg, 96.30%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 12ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：291.02，實驗值：290.90。
步驟 7 3- 氯 -N-(3- 氯 -5- 嗎啉基苯基 )-6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2- 甲基異菸鹼醯胺之合成 向3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼酸(150 mg, 0.5160 mmol)、3-氯-5-(嗎啉-4-基)苯胺(120.71 mg, 0.56760 mmol)及DIEA (133.38 mg, 1.032 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加HATU (294.30 mg, 0.7740 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加H 2O且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以提供白色固體形式之3-氯- N-(3-氯-5-嗎啉基苯基)-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物190；50 mg, 19.57%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 23Cl 2N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：485.04，實驗值：485.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.10 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
3-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 7.61 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.73 - 0.64 (m, 2H)。 439.90 [M+H] +
實例 16 ：化合物 214 之製備 步驟 1 6- 胺基 -3- 溴 -2- 甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向2-胺基-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.23 g, 13.4 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NBS (2.38 g, 13.4 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O (150 ml)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。使用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 2:1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-胺基-3-溴-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.5 g, 72.4%產率)。 LCMS (ESI)：C 8H 9BrN 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：244.98，實驗值：244.95。
步驟 2 6- 胺基 -2,3- 二甲基異菸鹼酸甲酯之合成 向6-胺基-3-溴-2-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(2.5 g, 10.2 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(1.28 g, 10.2 mmol)、SPhos (628.2 mg, 1.53 mmol)、Pd(OAc) 2(229 mg, 1.02 mmol)及K 3PO 4(6.50 g, 30.6 mmol)。將混合物在80℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O (300 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。使用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物以得到黃色固體形式之6-胺基-2,3-二甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.5 g, 81.6%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 12N 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：181.09，實驗值：181.15。
步驟 3 6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2,3- 二甲基異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下，向6-胺基-2,3-二甲基吡啶-4-甲酸甲酯(1.5 g, 8.3239 mmol)及TEA (4.2 g, 41.62 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(4.42 g, 24.97 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。然後去除DCM且添加MeOH (50 mL)，隨後添加TEA (5.06 g, 50 mmol)，將混合物在80℃下攪拌4 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼酸甲酯(2.0 g, 67%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 16N 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：285.08，實驗值：285.05。
步驟 4 6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2,3- 二甲基異菸鹼酸之合成 向6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼酸甲酯(2.0 g, 7.03 mmol)於THF/MeOH/H 2O (20 mL, v:v:v = 2:2:1)中之溶液中添加LiOH (0.59 g, 24.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O稀釋混合物並使用1N HCl酸化至pH = 4，使用乙酸乙酯將所得混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼酸(1.8 g, 94.7%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 15N 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：271.08，實驗值：271.05。
步驟 5 N-(3- 氯 -5- 環丙基苯基 )-6-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-2,3- 二甲基異菸鹼醯胺之合成 向6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼酸(100 mg, 0.37 mmol)、3-氯-5-環丙基苯胺(62.02 mg, 0.37 mmol)、DIEA (143.5 mg, 1.11 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (168.82 mg, 0.44 mmol)，將混合物在室溫下攪拌2 h。在反應之後。使用H 2O (50 ml)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之 N-(3-氯-5-環丙基苯基)-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼醯胺(化合物214；8.4 mg, 5.14%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 22ClN 3O 3S +[M + H] +m/z計算值：420.11，實驗值：420.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 7.66 (dd, J= 15.6, 13.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (dd, J= 14.0, 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。
實例 17 ：化合物 211 之製備 步驟 1 (3- 氯 -5- 碘苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成 在25℃下，向3-氯-5-碘-苯甲酸(6 g, 21.2 mmol)於甲苯(35 mL)中之溶液中逐滴添加DPPA (5.83 g, 21.2 mmol)及TEA (2.14 g, 21.2 mmol)。在添加之後，將混合物在此溫度下攪拌1小時並在80℃下攪拌1小時。然後，逐滴添加第三丁醇(1.89 g, 25.4 mmol)。將所得混合物在110℃下攪拌12小時。然後使用飽和NaHCO 3及乙酸乙酯分配。分離有機相，使用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌，使用Na 2SO 4乾燥並過濾。在減壓下濃縮混合物以得到粗製 N-(3-氯-5-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯，藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化以得到黃色固體形式之純(3-氯-5-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯(5.3 g, 69.81%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.62 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 1.51 (s, 9H)。
步驟 2 四氫呋喃 -3- 甲酸 1,3- 二側氧基異二氫吲哚 -2- 基酯之合成 向2-羥基異吲哚-1,3-二酮(2 g, 12.3 mmol)、氧雜環戊烷-3-甲酸(1.43 g, 12.3 mmol)及DMAP (0.08 g, 0.6 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DCC (2.79 g, 13.5 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 h。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之四氫呋喃-3-甲酸1,3-二側氧基異二氫吲哚-2基酯(2.87 g, 84.55%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H)。
步驟 3 (3- 氯 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯之合成 將NiCl 2.DME (0.12 g, 0.5 mmol)及dtbbpy (0.17 g, 0.6 mmol)於DMAc (20 mL)中之溶液在室溫下攪拌片刻。然後，將 N-(3-氯-5-碘苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1 g, 2.8 mmol)、四氫呋喃-3-甲酸1,3-二側氧基異二氫吲哚-2-基酯(1.1 g, 4.2 mmol)及Zn (0.37 g, 5.6 mmol)添加至溶液中且將所得混合物在45℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用1N AcOH溶液將混合物驟冷並使用乙酸乙酯萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾。在減壓下去除溶劑且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 6:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供微黃色油狀物形式之(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(0.376 g, 46.43%產率)。 LCMS (ESI)：C 14H 18ClNO 3 +[M - Me + H] +m/z計算值：283.10，實驗值：283.05。
步驟 4 3- 氯 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯胺之合成 向(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(370 mg, 1.2425 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加HCl (2M於乙酸乙酯中，4 mL)，將混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物且使用乙酸乙酯將濾餅洗滌若干次以提供白色固體形式之3-氯-5-(氧雜環戊烷-3-基)苯胺(178 mg, 71.75%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 13ClNO +[M + H] +m/z計算值：198.07，實驗值：198.1。
步驟 5 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向3-氯-5-(氧雜環戊烷-3-基)苯胺鹽酸鹽(100 mg, 0.43 mmol)及5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(141.8 mg, 0.36 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加TCFH (143.8 mg, 0.51 mmol)及NMI (122.7 mg, 1.49 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物211；60 mg, 29.85%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 20Cl 2N 3O 4S +[M + H] +m/z計算值：456.05，實驗值：456.05。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.01 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.43 - 2.35(m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-環丁基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.38(m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H)。 440.00 [M+H] +
N-(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 4.00 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 3H), 3.80 - 3.75(m,1H), 3.60 - 3.55 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.34 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H)。 436.25 [M+H] +
N-(3-氯-5-環丁基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 5H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H)。 419.95 [M+H] +
實例 18 ：化合物 144 之合成 步驟 1 3- 烯丙基 -5- 甲氧基苯胺之合成 將3-溴-5-甲氧基苯胺(3 g, 14.8 mmol)、烯丙基　酸頻哪醇酯(2.98 g, 17.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2DCM (1.21 g, 1.4 mmol)、K 3PO 4(6.28 g, 29.6 mmol)於二噁烷/H 2O (20 mL, v:v = 9:1)中之混合物在95℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O稀釋混合物且使用乙酸乙酯將所得混合物萃取3次。合併有機相，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-烯丙基-5-甲氧基苯胺(1.7 g, 41.89%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 13NO +[M + H] +m/z計算值：164.10，實驗值：164.10。
步驟 2 ： 3- 甲氧基 -5- 丙基苯胺之合成 向3-烯丙基-5-甲氧基苯胺(1.7 g, 10.42 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (203.2 mg, 10.42 mmol)。將混合物在25℃及H 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供紅色油狀物形式之3-甲氧基-5-丙基苯胺(812 mg, 47.18%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 15NO +[M + H] +m/z計算值：165.12，實驗值：165.15。
步驟 3 5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 )-N-(3- 甲氧基 -5- 丙基苯基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(100 mg, 0.36 mmol)、3-甲氧基-5-丙基苯胺(72 mg, 0.43 mmol)及DIEA (94 mg, 0.72 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (164.9 mg, 0.43 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用稀釋混合物H 2O且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由急速管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-甲氧基-5-丙基苯基)異菸鹼醯胺(化合物144；100 mg, 65.27%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 22ClN 3O 4S +[M + H] +m/z計算值：424.10，實驗值：424.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H),3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.41 (m, 2H), 1.59 (dd, J= 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-甲氧基-5-丙基苯基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 404.15 [M+H] +
3-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)-5-丙基苯甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t , J= 7.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 452.05 [M+H] +
3-(2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺基)-5-丙基苯甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 432.10 [M+H] +
5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-甲基-5-丙基苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.99 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.53 (dt, J= 16.7, 7.2 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.70 -1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 407.75 [M+H] +
5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-丙基-5-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 462.0 [M+H] +
3-(3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺基)-5-丙基苯甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 466.0 [M+H] +
3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基- N-(3-甲基-5-丙基苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 422.10 [M+H] +
3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-甲氧基-5-丙基苯基)-2-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.19 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.99 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.49 (dd, J= 13.9, 7.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 438.05 [M+H] +
3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲氧基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 478.00 [M+H] +
2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基- N-(3-甲基-5-丙基苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 5H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 388.10 [M+H] +
2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲氧基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 458.10 [M+H] +
3-氯- N-(3-氰基-5-丙基苯基)-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 433.0 [M+H] +
3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲氧基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 492.00 [M+H] +
3-氯-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2-甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 476.0 [M+H] +
N-(3-氰基-5-丙基苯基)-6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 413.0 [M+H] +
3-(6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基異菸鹼醯胺基)-5-丙基苯甲酸甲酯 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.00 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.49 (t, J= 7.4Hz, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 446.10 [M+H] +
6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基- N-(3-甲基-5-丙基苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.30 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.47 (d, J= 9.5 Hz, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 402.15 [M+H] +
6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)- N-(3-甲氧基-5-丙基苯基)-2,3-二甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.00 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。 418.15 [M+H] +
6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲氧基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 472.10 [M+H] +
6-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-2,3-二甲基- N-(3-丙基-5-(三氟甲基)苯基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 456.1 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-環戊基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.41 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (dd, J= 7.5, 4.7 Hz, 2H), 1.51 (td, J= 17.2, 9.5 Hz, 2H)。 454.00 [M+H] +
N-(3-氯-5-環戊基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.89 (dd, J= 11.7, 5.2 Hz, 2H), 3.58 (dd, J= 14.3, 7.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.40 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (dd, J= 11.0, 5.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (dt, J= 7.5, 3.1 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H)。 434.05 [M+H] +
實例 19 ：化合物 195 之合成 步驟 1 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 硝基苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(500 mg, 1.81 mmol)、3-氯-5-硝基苯胺(312 mg, 1.81 mmol)及DIEA (701 mg, 5.42 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (825 mg, 2.17 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用H 2O (50 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:2)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之5-氯- N-(3-氯-5-硝基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(360 mg, 43.9%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 12Cl 2N 4O 5S +[M + H] +m/z計算值：430.99，實驗值：430.95。
步驟 2 N-(3- 胺基 -5- 氯苯基 )-5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯- N-(3-氯-5-硝基苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(360 mg, 0.83 mmol)於EtOH/H 2O (11 mL, v:v = 10:1)中之溶液中添加Fe粉(233.1 mg, 4.2 mmol)及NH 4Cl (223 mg, 4.2 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下濃縮。藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:2)純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之 N-(3-胺基-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(270 mg, 76.6%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 14Cl 2N 4O 3S +[M + H] +m/z計算值：401.02，實驗值：400.8。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(4- 氯丁烷醯胺基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向 N-(3-胺基-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(200 mg, 0.5 mmol)及TEA (151 mg, 1.5 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加4-氯丁醯氯(84 mg, 0.6 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下濃縮混合物且藉由急速層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:5)純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(4-氯丁烷醯胺基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(160 mg, 60.3%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 19Cl 3N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：505.02，實驗值：505.2。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向5-氯- N-(3-氯-5-(4-氯丁烷醯胺基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(100 mg, 0.2 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (9.5 mg，60%於油中，0.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物195；11.6 mg, 12.4%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 18Cl 2N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：469.04，實驗值：468.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.41 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J= 15.2, 7.5 Hz, 2H)。
實例 20 ：化合物 188 之合成 步驟 1 3-(3- 溴 -5- 氯苯基 ) 環氧丙烷之合成 向(3-溴-5-氯苯基)　酸(500 mg, 2.1252 mmol)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加NiI 2(133 mg, 0.4250 mmol)、NaHMDS (1169 mg, 6.3756 mmol；2 M於THF中)及反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽(97 mg, 0.6375 mol)。將混合物在25℃及N 2氣氛下攪拌片刻。然後添加3-碘環氧丙烷(782 mg, 4.2504 mmol)且將將混合物在85℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 10 : 1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之3-(3-溴-5-氯苯基)環氧丙烷(350 mg, 63.21%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 (dd, J= 3.7, 1.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 8.2, 6.2 Hz, 2H), 4.70 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H)。
步驟 2 3- 氯 -N-(4- 甲氧基苄基 )-5-( 環氧丙烷 -3- 基 ) 苯胺之合成 向3-(3-溴-5-氯苯基)環氧丙烷(500 mg, 2.0201 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加PMBNH 2(416 mg, 3.0301 mmol)、二乙酸鈀(91 mg, 0.4040 mmol)、Cs 2CO 3(1975 mg, 6.0603 mmol)及BINAP (252 mg, 0.4040 mol)，將混合物在90℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 4 :1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-氯-N-(4-甲氧基苄基)-5-(環氧丙烷-3-基)苯胺(300 mg, 46.44%產率)。 LCMS (ESI)：C 17H 19ClNO 2 +[M + H] +m/z計算值：304.11，實驗值：304.05。
步驟 3 3- 氯 -5-( 環氧丙烷 -3- 基 ) 苯胺之合成 向3-氯- N-(4-甲氧基苄基)-5-(環氧丙烷-3-基)苯胺(350 mg, 1.1521 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加Pd / C (70 mg)。將混合物在40℃及H 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾出Pd / C。然後在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5 : 1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯胺(65 mg, 29.19%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O +[M + H] +m/z計算值：225.08，實驗值：225.10。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.75 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 8.3, 6.1 Hz, 2H), 4.71 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H)。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 環氧丙烷 -3- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 188) 之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(145 mg, 0.52 mmol)、3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯胺(80 mg, 0.44 mmol)及DIEA (169 mg, 1.31 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (199 mg, 0.52 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加水且使用乙酸乙酯(15 mL)將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供微黃色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物188；80 mg, 39.23%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 18Cl 2N 3O 4S +[M + H] +m/z計算值：442.04，實驗值：441.95。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 - 7.26 (m, 2H), 4.95 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.90 (dd, J= 12.1, 5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
N-(3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 2H), 4.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.90 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.44 - 2.37(m, 2H), 2.28 (s, 3H)。 421.75 [M+H] +
實例 21 ：化合物 187 之合成 步驟 1 4-(3- 氯 -5- 硝基苯基 )-3- 甲基嗎啉之合成 向1-溴-3-氯-5-硝基苯(1.0 g, 4.2 mmol)、3-甲基嗎啉(0.42 g, 4.2 mmol)、BINAP (0.52 g, 0.8 mmol)及Cs 2CO 3(2.74 g, 8.4 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(0.09 g, 0.4 mmol)，將混合物在90℃及N 2下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之4-(3-氯-5-硝基苯基)-3-甲基嗎啉(0.5 g, 40.48%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 3 +[M + H] +m/z計算值：257.09，實驗值：257.1。
步驟 2 3- 氯 -5-(3- 甲基嗎啉 -4- 基 ) 苯胺之合成 在50℃下，向4-(3-氯-5-硝基苯基)-3-甲基嗎啉(500 mg, 1.9486 mmol)及NH 4Cl (625.2 mg, 11.6875 mmol)於22 mL EtOH/H 2O=10:1(v:v = 10:1)中之溶液中添加Fe粉(652.8 mg, 11.6875 mmol)。然後將溫度升至80℃並在此溫度下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯胺(400 mg, 90.5%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 15ClN 2O +[M + H] +m/z計算值：227.13，實驗值：227.10。
步驟 3 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(3- 甲基嗎啉基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 187) 之合成 向3-氯-5-(3-甲基嗎啉-4-基)苯胺(150 mg, 0.66 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(220 mg, 0.79 mmol)及DIEA (257 mg, 1.99mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (302 mg, 0.79 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加H 2O且使用乙酸乙酯將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(3-甲基嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物187；60 mg, 18.7產率%)。 LCMS (ESI)：C 20H 23Cl 2N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：485.07，實驗值：485.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.70 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.52 -3.48(m, 1H), 3.18 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.41 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-((1 R,5 S)-3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.56 (dd, J= 15.5, 3.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.21 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.67 (q, J= 6.7 Hz, 2H)。 509.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-((1 R,5 S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 0.5H), 10.66 (s, 0.5H), 8.53 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 21.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 28.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 0.5H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 0.5H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 0.5H), 2.73 (s, 0.5H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H)。 511.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(3,5-二甲基嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.40 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 6.88 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.82 (dd, J= 10.9, 3.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.41 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 0.89 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。 499.05 [M+H] +
N-(3-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, ) δ 10.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.97 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (dd, J= 17.4, 10.6 Hz, 2H), 1.64 - 1.62 (m, 4H)。 495.05 [M+H] +
N-(3-((1 R,5 S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.18 -4.08(m, 2H), 3.90 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 5H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 1.28 (d, J= 11.4 Hz, 2H)。 495.00 [M+H] +
實例 22 ：化合物 172 之合成 步驟 1 (3- 氯 -5- 硝基苯基 )( 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮之合成 向3-氯-5-硝基苯甲酸(1 g, 5.00 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加六氫吡啶(0.47 g, 5.50 mmol)、HATU (2.28 g, 6.00 mmol)及DIEA (1.29 g, 0.01 mol)，然後將其在25℃及N 2氣氛下攪拌2小時。使用水(50 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取，使用鹽水(100 mL * 2)洗滌有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 5:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供褐色固體形式之(3-氯-5-硝基苯基)(六氫吡啶-1-基)甲酮(1.3 g, 94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.47 (s, 2H)。
步驟 2 (3- 胺基 -5- 氯苯基 )( 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮之合成 向(3-氯-5-硝基苯基)(六氫吡啶-1-基)甲酮(1.3 g, 4.80 mmol)於EtOH (16 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物中添加Fe粉(1.07 g, 19.2 mmol)及NH 4Cl (1.28 g, 2.40 mmol)，然後將其在80℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化粗產物以提供黃色固體形式之(3-胺基-5-氯苯基)(六氫吡啶-1-基)甲酮(900 mg, 75%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 16ClN 2O +[M+H] +m/z計算值：239.10，實驗值：239.1。
步驟 3 3- 氯 -5-( 六氫吡啶 -1- 基甲基 ) 苯胺之合成 向(3-胺基-5-氯苯基)(六氫吡啶-1-基)甲酮(350 mg, 1.47 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加硼烷-四氫呋喃複合物(486 mg, 5.86 mmol)，然後將其在75℃下攪拌5小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在冰浴中冷卻混合物且添加甲醇(3.5 mL)。然後將6 M HCl (5 mL)逐滴添加至混合物中，加熱至回流並保持30分鐘。然後在真空中濃縮揮發物，且在冰浴中冷卻所得混合物並添加50% NaOH水溶液(5 mL)以調節pH ＞ 10。然後使用水稀釋混合物並使用二乙醚(50 mL * 3)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析在矽膠上(MeOH/DCM = 3%)來純化粗產物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-(六氫吡啶-1-基甲基)苯胺(200 mg, 48.5%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 18ClN 2 +[M+H] +m/z計算值：225.12，實驗值：225.1。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 六氫吡啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 172) 之合成 向3-氯-5-(六氫吡啶-1-基甲基)苯胺(100 mg, 0.45 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物中添加5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(148 mg, 0.53 mmol)、HATU (203 mg, 0.53 mmol)及DIEA (115 mg, 0.89 mmol)，然後將其在25℃下攪拌0.5小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用水(50 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取。合併有機相，使用鹽水(150 mL * 2)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物172；94.4 mg, 43.0%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 25Cl 2N 4O 3S +[M+H] +m/z計算值：483.10，實驗值：483.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3)δ 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.45 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 4H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-(嗎啉基甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 6H), 3.46 (s, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 6H)。 485.1 [M+H] +
N-(3-氯-5-(嗎啉基甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 6H), 3.46 (s, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 6H), 2.28 (s, 3H)。 465.1 [M+H] +
實例 23 ：化合物 148 之合成 步驟 1 (E)-4-((2- 甲苯磺醯基肼亞基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁基酯之合成 向4-甲醯基-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 5.1mmol)於20 mL MeOH中之溶液中逐份添加TsNHNH 2(0.95 g, 5.1 mol)且將混合物在氮及25℃下攪拌90 min。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供白色固體形式之( E)-4-((2-甲苯磺醯基肼亞基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 86%產率)。 LCMS (ESI)：C 16H 20N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：365.12，實驗值：365.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
步驟 2 4-(3- 溴 -5- 氯苄基 )-1H- 吡唑之合成 向( E)-4-((2-甲苯磺醯基肼亞基)甲基)-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.64 g, 4.5 mmol)及(3-溴-5-氯苯基)　酸(1.59 g, 6.8 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.93 g, 6.8 mmol)。然後將溫度升至110℃並在此溫度下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用二氯甲烷作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之4-(3-溴-5-氯苄基)-1 H-吡唑(730 mg, 58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.23 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.36 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.82 (s, 2H)。
步驟 3 4-(3- 溴 -5- 氯苄基 )-1H- 吡唑之合成 在0℃及氮下，向4-(3-溴-5-氯苄基)-1 H-吡唑(330 mg, 1.22 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(44 mg, 1.82 mmol，60%於油中)且將混合物在此溫度下攪拌30 min。然後將SEMCl (223mg, 1.34 mmol)添加至混合物中且將反應混合物在25℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用MeOH將混合物驟冷並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/二氯甲烷=4:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-(3-溴-5-氯苄基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑(288 mg, 56%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 7.36 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
步驟 4 N- 苄基 -3- 氯 -5-((1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯胺之合成 向4-(3-溴-5-氯苄基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑(258 mg, 0.64 mmol)、苯基甲胺(103 mg, 0.96 mmol)、 t-BuOK (216 mg, 1.92 mmol)及BINAP (80 mg, 0.13 mmol)於7 mL甲苯中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(59 mg, 0.06 mmol)，將混合物在100℃及N 2下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 9:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之 N-苄基-3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(200 mg, 69%產率)。 LCMS (ESI)：C 23H 30ClN 3OSi +[M + H] +m/z計算值：428.18，實驗值：428.1。
步驟 5 3- 氯 -5-((1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯胺之合成 向 N-苄基-3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(180 mg, 0.42 mmol)於5 mL乙酸乙酯中之溶液中添加Pd/C (9 mg, 0.08 mmol)且將混合物在H 2及35℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 9:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(120 mg, 76%產率)。 LCMS (ESI)：C 16H 24ClN 3OSi +[M + H] +m/z計算值：338.14，實驗值：338.1。
步驟 6 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-((1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(120 mg, 0.35 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(145 mg, 0.53 mmol)及DIPEA (137 mg, 1.06 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (269 mg, 0.71 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(210 mg, 84%產率)。 LCMS (ESI)：C 25H 31Cl 2N 5O 4SSi +[M + H] +m/z計算值：596.13，實驗值：596.1。
步驟 7 N-(3-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 )-5- 氯苯基 )-5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 148) 之合成 將5-氯- N-(3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(100 mg, 0.17 mmol)於二噁烷(3 mL)及4M-HCl-二噁烷(3 mL)中之溶液在25℃及氮下攪拌24 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供黃色固體形式之 N-(3-((1 H-吡唑-4-基)甲基)-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物148；8 mg, 10%產率)。 LCMS (ESI)：C 19H 17Cl 2N 5O 3S +[M + H] +m/z計算值：466.04，實驗值：466.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.65 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.71 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 24 ：化合物 157 之合成 步驟 1 4-(3- 溴 -5- 氯苄基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑之合成 在0℃及氮下，向4-(3-溴-5-氯苄基)-1 H-吡唑(400 mg, 1.47 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(53 mg, 2.21 mmol)且將混合物在此溫度下攪拌30 min。然後逐滴添加MeI (251 mg, 1.77 mmol)且將混合物在25℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用MeOH將混合物驟冷並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/二氯甲烷= 3:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之4-(3-溴-5-氯苄基)-1-甲基-1 H-吡唑(354 mg, 80%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.35 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 2H)。
步驟 2 N-(3- 氯 -5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1,1- 二苯基甲亞胺之合成 向4-(3-溴-5-氯苄基)-1-甲基-1 H-吡唑(324 mg, 1.13 mmol)、二苯基甲亞胺(247 mg, 1.36 mmol)、 t-BuOK(382 mg, 3.40 mmol)及BINAP (141 mg, 0.23 mmol)於10 mL甲苯中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(104 mg, 0.11 mmol)且將混合物在100℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 4:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之 N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(183 mg, 40%產率)。 LCMS (ESI)：C 24H 20ClN 3 +[M + H] +m/z計算值：386.13，實驗值：386.1。
步驟 3 3- 氯 -5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯胺之合成 將 N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(183 mg, 0.69 mmol)於4M HCl-二噁烷(5 mL)中之溶液在25℃下攪拌30 min。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之粗產物3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(200 mg, 95%產率，50%純度)，其直接用於下一步驟。 LCMS (ESI)：C 11H 12ClN 3 +[M + H] +m/z計算值：222.07，實驗值：222.1。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 157) 之合成 向3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯胺(100 mg, 0.45 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(87 mg, 0.32 mmol)及DIEA (175 mg, 1.35 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (206 mg, 0.54 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物157；36 mg, 16%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 19Cl 2N 5O 3S +[M + H] +m/z計算值：480.06，實驗值：480.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.86 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
實例 25 ：化合物 153 之合成 步驟 1 4- 氯丁烷 -2- 磺醯氯之合成 將1,2-氧雜硫雜環戊烷2,2-二氧化物(1 g, 0.0073 mol)於10 mL SOCl 2中之溶液在80℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供1.2 g黃色油狀物形式之粗製4-氯丁烷-2-磺醯氯，其直接用於下一步驟。
步驟 2 5- 氯 -2-(5- 甲基 -1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸甲酯之合成 在0℃下，向2-胺基-5-氯異菸鹼酸甲酯(0.68 g, 3.6 mmol)及三乙胺(1.11 g, 10.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-氯丁烷-2-磺醯氯(1.2 g粗製物)。然後將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，去除DCM且將殘餘物溶於20 mL MeOH中，然後添加TEA (0.56 g, 5.45 mmol)且將混合物在80℃下攪拌4 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 2 / 1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸甲酯(1.1 g, 46.58%產率)。 LCMS (ESI)：C 11H 14ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：305.04，實驗值：304.95。
步驟 3 5- 氯 -2-(5- 甲基 -1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼酸之合成 向5-氯-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸甲酯(1.1 g, 3.6 mmol)於24 mL MeOH / H 2O (v:v = 2:1)中之溶液中添加LiOH (0.31 g, 12.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑。然後添加於水之1N HCl以調節pH = 2 ~ 3。使用乙酸乙酯(20 mL)將混合物萃取4次。合併有機層，使用鹽水洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之5-氯-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(0.9 g, 80.56%產率)。 LCMS (ESI)：C 10H 11ClN 2O 4S +[M + H] +m/z計算值：291.02，實驗值：291.00。
步驟 4 5- 氯 -N-(3- 氯 -5- 嗎啉基苯基 )-2-(5- 甲基 -1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 153) 之合成 向3-氯-5-嗎啉基苯胺(73 mg, 0.344 mmol)、5-氯-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(100 mg, 0.344 mmol)及DIEA (133 mg, 1.032 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (157 mg, 0.4128 mmol)，將混合物在25℃下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，添加水且使用乙酸乙酯(15 mL)將混合物萃取3次。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1 / 1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-嗎啉基苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物153；80 mg, 47.47%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 23Cl 2N 4O 4S +[M + H] +m/z計算值：485.08，實驗值：485.00。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 5H), 3.13 - 3.11 (m, 4H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-環丙基苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.62 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)。 440.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 483.95 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 494.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 7.70 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 3.71 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 470.00 [M+H] +
N-(3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 436.00 [M+H] +
N-(3-氯-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.69 (s,1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.94 (dd, J= 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 4H), 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 464.0 [M+H] +
N-(3-氯-5-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 474.0 [M+H] +
N-(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)-5-甲基-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 7.72 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.71 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 450.00 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯基)-2-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.76 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 455.90 [M+H] +
3-氯- N-(3-氯-5-(四氫呋喃-3-基)苯基)-2-甲基-6-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.96 ( m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (dd, J= 8.4, 6.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.08 ( m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 483.95 [M+H] +
3-氯- N-(3-氯-5-(環氧丙烷-3-基)苯基)-2-甲基-6-(5-甲基-1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 7.75 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.94 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 4.58 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 470.00 [M+H] +
實例 26 ：化合物 169 之合成 步驟 1 (E/Z)-4- 甲基 -N'-(2- 甲基四氫 -4H- 吡喃 -4- 亞基 ) 苯磺醯肼之合成 向2-甲基噁烷-4-酮(1.00 g, 8.80 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.64 g, 8.80 mmol)，然後將其在25℃下攪拌0.5 h。將反應混合物濃縮至乾燥以提供無色油狀物形式之( E/Z)-4-甲基- N'-(2-甲基四氫-4 H-吡喃-4-亞基)苯磺醯肼(2.40 g, 92.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1.5H), 1.76 - 1.65 (m, 0.5H), 1.13 (dd, J= 19.2, 6.0 Hz, 3H)。
步驟 2 4-(3- 氯 -5- 硝基苯基 )-6- 甲基 -3,6- 二氫 -2H- 吡喃 /4-(3- 氯 -5- 硝基苯基 )-2- 甲基 -3,6- 二氫 -2H- 吡喃之合成 向1-溴-3-氯-5-硝基苯(1.23 g, 5.20 mmol)及( E/Z)-4-甲基- N'-(2-甲基四氫-4 H-吡喃-4-亞基)苯磺醯肼(2.20 g, 7.80 mmol)於二噁烷(12 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(0.73 g, 1.00 mmol)及Cs 2CO 3(3.39 g, 10.40 mmol)，然後將其在100℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用水(50 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取。使用鹽水(150 mL * 2)洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化粗產物以提供黃色固體形式之4-(3-氯-5-硝基苯基)-6-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃及4-(3-氯-5-硝基苯基)-2-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃之混合物(180 mg, 13.4%產率)。
步驟 3 3- 氯 -5-(6- 甲基 -3,6- 二氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯胺 / 3- 氯 -5-(2- 甲基 -3,6- 二氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯胺之合成 向4-(3-氯-5-硝基苯基)-6-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃及4-(3-氯-5-硝基苯基)-2-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃(180 mg, 0.71 mmol)於EtOH (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Fe粉(198 mg, 3.55 mmol)及NH 4Cl (190 mg, 3.55 mmol)，然後將其在80℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，將混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化粗產物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-(6-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺及3-氯-5-(2-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺之混合物(160 mg, 95.7%產率)。
步驟 4 3- 氯 -5-(2- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯胺之合成 向3-氯-5-(6-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺及3-氯-5-(2-甲基-3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺(160 mg, 0.7152 mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之混合物中添加PtO 2(32 mg, 0.14 mmol)，然後使用H 2將其吹掃3次並在25℃及H 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾反應混合物且使用乙酸乙酯(30 mL)將濾餅洗滌3次。將濾液濃縮至乾燥以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-(2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺(60 mg, 33.4%產率)。
步驟 5 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(2- 甲基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 169) 之合成 向3-氯-5-(2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)苯胺(60 mg, 0.27 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(88 mg, 0.32 mmol)及DIEA (69 mg, 0.53 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物中添加HATU (121 mg, 0.32 mmol)，然後將混合物在25℃下攪拌2小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用水(15 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取。合併有機相，使用鹽水(50 mL * 2)洗滌，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由急速層析純化粗產物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物169；16.6 mg, 12.2%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 24Cl 2N 3O 4S +[M + H] +m/z計算值：484.09，實驗值：484.1。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
5-氯- N-(3-氯-5-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.67 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.17 (s, 3H)。 498.05 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(3-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),7.71 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.99 (dd, J= 11.0, 3.7 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 3.41 (dd, J= 11.5, 9.9 Hz, 1H), 3.07 (dt, J= 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.50 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 0.71 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。 483.75 [M+H] +
N-(3-氯-5-(2-甲基四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 3H), 3.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 464.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.65 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.79(m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.31 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.36 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 482.00 [M+H] +
實例 27 ：化合物 161 之合成 步驟 1 (E)-4- 甲基 -N'-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 亞甲基 ) 苯磺醯肼之合成 在氮下，向四氫-2 H-吡喃-4-甲醛(1 g, 8.8 mmol)於8 mL MeOH中之溶液中逐份添加TsNHNH 2(1.64 g, 0.0088 mol)且將混合物在25℃下攪拌90 min。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供(2.4 g, 86%產率)白色固體形式之( E)-4-甲基- N'-((四氫-2 H-吡喃-4基)亞甲基)苯磺醯肼。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.30 (p, J= 1.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.61 (dd, J= 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H)。
步驟 2 4-(3- 溴 -5- 氯苄基 ) 四氫 -2H- 吡喃之合成 向( E)-4-甲基- N'-((四氫-2 H-吡喃-4-基)亞甲基)苯磺醯肼(2 g, 7.08 mmol)及(3-溴-5-氯苯基)　酸(2.5 g, 10.62 mmol)於二噁烷(70 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.47 g, 10.62 mmol)。然後將溫度升至110℃並在此溫度下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/二氯甲烷= 2:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供無色油狀物形式之4-(3-溴-5-氯苄基)四氫-2 H-吡喃(550 mg, 27%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.95 (dd, J= 11.2, 4.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.49 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.53 (dd, J= 13.2, 1.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 2H)。
步驟 3 N-(3- 氯 -5-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1,1- 二苯基甲亞胺之合成 向4-(3-溴-5-氯苄基)四氫-2 H-吡喃(470 mg, 1.6 mmol)、二苯基甲亞胺(441 mg, 2.4 mmol)、 t-BuOK (546 mg, 4.87 mmol)及BINAP (404 mg, 0.65 mmol)於15 mL甲苯中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(297 mg, 0.32 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 9:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之 N-(3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(270 mg, 40%產率)。 LCMS (ESI)：C 25H 24ClNO +[M + H] +m/z計算值：390.15，實驗值：390.1。
步驟 4 3- 氯 -5-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯胺之合成 將3-氯- N-(二苯基亞甲基)-5-(噁烷-4- 基甲基)苯胺(270 mg, 0.69 mmol)於二噁烷(3 mL)及4M HCl-二噁烷(3 mL)中之溶液在25℃下攪拌30 min。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之粗製3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)苯胺(300 mg, 96%產率，50%純度)，其直接用於下一步驟。 LCMS (ESI)：C 12H 16ClNO +[M + H] +m/z計算值：226.09，實驗值：226.0。
步驟 5 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 161) 之合成 向3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)苯胺(100 mg, 0.44 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(110 mg, 0.40 mmol)及DIEA (215 mg, 1.66 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (253 mg, 0.66 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物161；35 mg, 16%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 23Cl 2N 3O 4S +[M + H] +m/z計算值：484.08，實驗值：484.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.66 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.76 -1.69 (m, 1H), 1.48 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.15 (m, 2H)。 以類似方式製備下列化合物：
化合物 名稱 H NMR MS
N-(3-氯-5-((四氫-2 H-吡喃-4-基)甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)-5-甲基異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 10.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.48 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H)。 464.0 [M+H] +
5-氯- N-(3-氯-5-(吡啶-4-基甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 8.72 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H)。 477.0 [M+H] +
實例 28 ：化合物 156 之合成 步驟 1 (E)-4- 甲基 -N'-( 吡啶 -2- 基亞甲基 ) 苯磺醯肼之合成 向吡啶-2-甲醛(1.00 g, 9.30 mol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺醯肼(1.73 g, 9.30 mol)，將混合物在25℃下攪拌1小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑以提供黃色固體形式之( E)-4-甲基- N'-(吡啶-2-基亞甲基)苯磺醯肼(2.2 g, 81.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.79 (s, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 3H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)。
步驟 2 [1,2,3] 三唑并 [1,5-a] 吡啶之合成 將( E)-4-甲基- N'-(吡啶-2-基亞甲基)苯磺醯肼(1.00 g, 3.60 mmol)於嗎啉(0.63 g, 10 mmol)中之混合物在95℃下攪拌2小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，將反應混合物濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化粗產物以提供黃色固體形式之[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶(400 mg, 83.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 - 9.06 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H)。
步驟 3 2-(3- 溴 -5- 氯苄基 ) 吡啶之合成 向[1,2,3]三唑并[1,5- a]吡啶(0.40 g, 3.40 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加(3-溴-5-氯苯基)　酸(1.20 g, 5.00 mmol)，將混合物在110℃及N 2氣氛下攪拌1小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，去除溶劑且藉由管柱層析在矽膠上(乙酸乙酯/石油醚= 10%)來純化殘餘物以提供黃色固體形式之2-(3-溴-5-氯苄基)吡啶(0.74 g, 64.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.11 (s, 2H)。
步驟 4 N-(3- 氯 -5-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯基 )-1,1- 二苯基甲亞胺之合成 向2-(3-溴-5-氯苄基)吡啶(370 mg, 1.31 mmol)、二苯基甲亞胺(356 mg, 1.96 mmol)、BINAP (163 mg, 0.26 mmol)及 t BuOK (220 mg, 1.96 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(240 mg, 0.26 mmol)，將混合物在100℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)來純化殘餘物以提供黃色固體形式之 N-(3-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(230 mg, 41.2%產率)。 LCMS (ESI)：C 25H 20ClN 2 +[M + H] +m/z計算值：383.13，實驗值：383.1。
步驟 5 3- 氯 -5-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯胺之合成 向 N-(3-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯基)-1,1-二苯基甲亞胺(230 mg, 0.60 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加HCl (0.5 mL)，然後將其在25℃下攪拌1小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，將反應混合物濃縮至乾燥以提供黃色固體形式之3-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯胺(120 mg, 82.2%產率)，其未經任何純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI)：C 12H 12ClN 2 +[M + H] +m/z計算值：219.07，實驗值：218.7。
步驟 6 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 156) 之合成 向3-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯胺(120 mg, 0.55 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(152 mg, 0.55 mmol)及DIEA (142 mg, 1.10 mmol)於DMF (2.5 mL)中之混合物中添加HATU (250 mg, 0.66 mmol)，然後將其在25℃下攪拌2小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用水(15 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(30 mL * 3)萃取。使用鹽水(50 mL * 2)洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-(吡啶-2-基甲基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物156；101.1 mg, 36.7%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 19Cl 2N 4O 3S +[M + H] +m/z計算值：477.06，實驗值：477.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.88 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.89 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H)。
實例 29 ：化合物 154 之合成 步驟 1 4- 羥基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁基酯之合成 向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.5 g, 5.1 mmol)於10 mL THF中之溶液中添加氫氧化鈉(5.1 mL of 2M, 10.2 mmol)，隨後添加過氧化氫(1.16 mL，30% w/v, 10.2 mmol)，且將反應混合物首先在0℃下攪拌10 min且然後在25℃下攪拌1小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，將混合物冷卻至0℃並使用DCM稀釋，且添加2 M HCl以調節至pH = 2。分離有機物，乾燥並在減壓下濃縮以得到白色固體形式之4-羥基-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.9 g, 90%產率)。 LCMS (ESI)：C 16H 24N 4NaO 6 +[2M + Na] +m/z計算值：391.16，實驗值：390.9。
步驟 2 4-(3- 氯 -5- 硝基苯氧基 )-1H- 吡唑之合成 向4-羥基-1 H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.7 mmol)及1-氯-3-氟-5-硝基苯(332 mg, 1.9 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(746 mg, 5.4 mmol)。然後將溫度升至90℃並在此溫度下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/二氯甲烷= 9:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之4-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1 H-吡唑(210 mg, 31%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (t, J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟 3 4-(3- 氯 -5- 硝基苯氧基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑之合成 在0℃下，向4-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1 H-吡唑(210 mg, 0.88 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (32 mg，60%於油中，1.3 mmol)，將混合物在0℃及氮下攪拌30 min。然後將SEMCl (161 mg, 0.96 mmol)添加至混合物中且將反應混合物在25℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用MeOH將混合物驟冷並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/二氯甲烷= 95:5作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之4-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑(270 mg, 75%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 20ClN 3O 4Si +[M + H] +m/z計算值：370.09，實驗值：370.1。
步驟 4 3- 氯 -5-((1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 苯胺之合成 向4-(3-氯-5-硝基苯氧基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑(270 mg, 0.73 mmol)及NH 4Cl (195 mg, 3.64 mmol)於10 mL EtOH及1mL H 2O中之溶液中逐份添加Fe粉(203 mg, 3.64 mmol)，且將混合物在80℃下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 94 : 6作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)氧基)苯胺(240 mg, 87%產率)。 LCMS (ESI)：C 15H 22ClN 3O 2Si +[M + H] +m/z計算值：340.12，實驗值：340.1。
步驟 5 5- 氯 -N-(3- 氯 -5-((1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)氧基)苯胺(120 mg, 0.35 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(117 mg, 0.42 mmol)及DIEA (136 mg, 1.06 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (268 mg, 0.70 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 65:35作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之5-氯- N-(3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(85 mg, 36%產率)。 LCMS (ESI)：C 24H 29Cl 2N 5O 5SSi +[M + H] +m/z計算值：598.10，實驗值：598.1。
步驟 6 N-(3-((1H- 吡唑 -4- 基 ) 氧基 )-5- 氯苯基 )-5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 將5-氯- N-(3-氯-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 H-吡唑-4-基)氧基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(85 mg, 0.14 mmol)於二噁烷(3 mL)及4M HCl-二噁烷(3 mL)中之溶液在25℃及氮下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之 N-(3-((1 H-吡唑-4-基)氧基)-5-氯苯基)-5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(20 mg, 30%產率)。 LCMS (ESI)：C 18H 15Cl 2N 5O 4S +[M + H] +m/z計算值：468.02，實驗值：467.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.89 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J= 7.2 Hz, 2H)。
實例 30 ：化合物 149 之合成 步驟 1 (S)-4-(3- 氯 -5- 硝基苯基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉之合成 向(3 S)-3-(甲氧基甲基)嗎啉(1 g, 7.60 mmol)、1-溴-3-氯-5-硝基苯(2.16 g, 9.10 mmol)、BINAP (0.95 g, 1.50 mmol)及Cs 2CO 3(4.95 g, 15.20 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(0.34 g, 1.50 mmol)，將混合物在100℃及N2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析在矽膠上(乙酸乙酯/石油醚= 4% ~ 5%)來純化殘餘物以提供黃色固體形式之( S)-4-(3-氯-5-硝基苯基)-3-(甲氧基甲基)嗎啉(0.83 g, 36.8%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 16ClN 2O 4 +[M + H] +m/z計算值：287.08，實驗值：286.9。
步驟 2 (S)-3- 氯 -5-(3-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉基 ) 苯胺之合成 向( S)-4-(3-氯-5-硝基苯基)-3-(甲氧基甲基)嗎啉(800 mg, 2.79 mmol)及NH 4Cl (746 mg, 13.95 mmol)於EtOH (12 ml)及H 2O (2 mL)中之混合物中逐份添加Fe粉(779 mg, 13.95 mmol)，然後將其在80℃及N 2氣氛下攪拌16小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析在矽膠上(乙酸乙酯/石油醚= 30%)來純化殘餘物以提供黃色油狀物形式之( S)-3-氯-5-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯胺(690 mg, 86.6%產率)。 LCMS (ESI)：C 12H 18ClN 2O 2 +[M + H] +m/z計算值：257.11，實驗值：257.0。
步驟 3 (S)-5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(3-( 甲氧基甲基 ) 嗎啉基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺之合成 向( S)-3-氯-5-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯胺(400 mg, 1.56 mmol)、5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(517 mg, 1.87 mmol)及DIEA (403 mg, 3.12 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加HATU (711 mg, 1.87 mmol)，將混合物在25℃下攪拌0.5小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用水(150 mL)稀釋混合物並使用乙酸乙酯(80 mL * 3)萃取。使用鹽水(100 mL * 2)洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(MeOH/DCM=1%)來純化粗產物以提供淺黃色固體形式之( S)-5-氯- N-(3-氯-5-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(630 mg, 70.6%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 25Cl 2N 4O 5S +[M + H] +m/z計算值：515.09，實驗值：515.0。
步驟 4 (S)-5- 氯 -N-(3- 氯 -5-(3-( 羥甲基 ) 嗎啉基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 149) 之合成 在0℃下，向( S)-5-氯- N-(3-氯-5-(3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(630 mg, 1.22 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加BBr 3(1225 mg, 4.89 mmol)，然後將其升溫至25℃並攪拌3小時。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用MeOH (10 mL)將反應混合物驟冷且然後濃縮至乾燥。然後使用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)將其稀釋並使用乙酸乙酯(80 mL * 3)萃取。使用鹽水(100 mL * 2)洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由管柱層析在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=3/1)來純化粗產物以提供白色固體形式之( S)-5-氯- N-(3-氯-5-(3-(羥甲基)嗎啉基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物149；266.6 mg, 43.0%產率)。 LCMS (ESI)：C 20H 23Cl 2N 4O 5S +[M + H] +m/z計算值：501.08，實驗值：501.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.83 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.68 - 3.50 (m, 6H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H)。
實例 31 ：化合物 110 之合成 步驟 1 3- 胺基 -5- 溴苯甲酸乙酯之合成 向3-胺基-5-溴苯甲酸(5 g, 23.1 mmol)於60 mL EtOH中之溶液中逐滴添加4 mL濃H 2SO 4，將混合物在80℃下攪拌1 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，使用飽和Na 2CO 3水溶液將混合物驟冷，使用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由Na 2SO 4乾燥並過濾，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 9:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之3-胺基-5-溴苯甲酸乙酯(4.7 g, 79%產率)。 LCMS (ESI)：C 9H 10BrNO 2 +[M + H] +m/z計算值：243.99，實驗值：243.9。
步驟 2 3- 胺基 -5-(3,6- 二氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯甲酸乙酯之合成 向3-胺基-5-溴苯甲酸乙酯(1.5 g, 6.1 mmol)、2-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.54 g, 7.32 mmol)及K 3PO 4(3.88 g, 18.3 mmol)於二噁烷/H 2O (60 mL, v:v = 10:1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2DCM (0.5 g, 0.61 mmol)，將混合物在95℃及N 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供黃色固體形式之3-胺基-5-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸乙酯(1.3 g, 77%產率)。 LCMS (ESI)：C 14H 17NO 3 +[M + H] +m/z計算值：248.12，實驗值：248.0。
步驟 3 3- 胺基 -5-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯甲酸乙酯之合成 向3-胺基-5-(3,6-二氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸乙酯(1.3 g, 5.3 mmol)於EtOH (70 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.11 g, 1.06 mmol)，將反應混合物在25℃及H 2下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，過濾混合物並在減壓下去除溶劑，且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 1:1作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之3-胺基-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸酯(1.1 g, 79%產率)。 LCMS (ESI)：C 14H 19NO 3 +[M + H] +m/z計算值：250.14，實驗值：250.1。
步驟 4 3-(5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺基 )-5-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯甲酸乙酯 ( 化合物 110) 之合成 向5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼酸(300 mg, 1.08 mmol)、3-胺基-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸酯(324 mg, 1.30 mmol)及DIEA (420 mg, 3.25 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (824 mg, 2.17 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由管柱層析使用石油醚/乙酸乙酯= 3:2作為洗脫劑來純化殘餘物以提供白色固體形式之3-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸乙酯(化合物110；430 mg, 70%產率)。 LCMS (ESI)：C 23H 26ClN 3O 6S +[M + H] +m/z計算值：508.12，實驗值：508.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.33 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.42 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 32 ：化合物 109 之合成 步驟 1 3-(5- 氯 -2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺基 )-5-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯甲酸之合成 向3-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸乙酯(314 mg, 0.62 mmol)於THF /MeOH/ H 2O (7.5 mL, v:v:v =2:2:1)中之溶液中添加LiOH (37 mg, 1.55 mmol)，將混合物在室溫下攪拌16 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下濃縮混合物並使用H 2O (7 mL)稀釋。在0℃下，向此殘餘物中添加1N HCl水溶液以調節pH = 3 ~ 4。使用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之3-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸(110 mg, 37%產率)。 LCMS (ESI)：C 21H 22ClN 3O 6S +[M + H] +m/z計算值：480.09，實驗值：480.1。
步驟 2 5- 氯 -N-(3-( 二甲基胺甲醯基 )-5-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 )-2-(1,1- 二側氧基異噻唑啶 -2- 基 ) 異菸鹼醯胺 ( 化合物 109) 之合成 向3-(5-氯-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯甲酸(60 mg, 0.13 mmol)、二甲胺鹽酸鹽(12 mg, 0.15 mmol)及DIEA (81 mg, 0.63 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (95 mg, 0.25 mmol)，將混合物在25℃下攪拌2 h。經LC-MS檢查，且完成反應。在反應之後，在減壓下去除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物以提供白色固體形式之5-氯- N-(3-(二甲基胺甲醯基)-5-(四氫-2 H-吡喃-4-基)苯基)-2-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基)異菸鹼醯胺(化合物109；25 mg, 39%產率)。 LCMS (ESI)：C 23H 27ClN 4O 5S +[M + H] +m/z計算值：507.14，實驗值：507.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.82 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 7.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.41 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 4H)。
實例 33 ：實例性化合物之活體外效能分析使用基於成像之細胞分析評估本發明之實例性化合物抑制TDP-43包涵體之效能。
細胞模型係人類神經母細胞瘤SH SY5Y細胞(ATCC，目錄號：CRL-2266)。首先改造親代細胞系以穩定表現四環素(tetracycline)阻抑蛋白(稱為TREx-SY5Y細胞，由ThermoFisher研發之定製細胞系)。合成具有C末端eGFP標籤之野生型人類TDP-43並選殖至pcDNA5/TO表現載體(ThermoFisher)中。使用Lipofectamine 2000將質體轉染至TREx-SY5Y細胞中且選擇抗潮黴素(hygromycin)性群落。在四環素誘導後使用螢光顯微術及西方印漬(Western blot)來檢驗TDP-43WT::eGFP之表現。用於TDP-43聚集分析之純系在下文中稱為SY5Y TDP-43WT細胞。
以8點劑量曲線及96孔形式來測試TDP-43聚集之化合物抑制。簡言之，使用1 uM四環素誘導TDP-43WT::eGFP表現24 hr (SY5Y TDP-43WT細胞)。然後使用實例性化合物將細胞預處理1小時，隨後添加亞砷酸鈉直至最終濃度為15 μM並再培育23 hr。在處理結束時，在PBS中洗滌細胞單層並固定於4%低聚甲醛(PFA)中，自16%儲備液(Electron Microscopy Sciences，目錄號：15710-S)稀釋。使用CellInsight CX7高內涵成像儀(ThermoFisher)量測對TDP-43聚集之抑制效應。基於藉由DAPI染色鑑別之細胞總數來計算具有TDP-43聚集物之細胞之百分比。生成8點劑量反應曲線，且測定所測試每一化合物之IC 50並匯總於下表3中。在表格中，「A」指示小於100 nM之IC 50，「B」指示介於100 nM至500 nM之間之IC 50；「C」指示介於500 nM至2 µM之間之IC 50；且「D」指示大於2 µM之IC 50。 表 3 ：本發明之實例性化合物之效能
化合物編號 SY5Y TDP-43 IC 50
101 -
102 A
103 A
104 C
105 A
106 D
107 D
108 B
109 D
110 A
111 A
112 A
113 A
114 A
115 B
116 A
117 B
118 B
119 A
120 C
121 -
122 -
123 -
124 -
125 C
126 B
127 B
128 C
129 C
130 A
131 C
132 B
133 C
134 C
135 B
136 B
137 C
138 B
139 B
140 A
141 B
142 B
143 D
144 B
145 C
146 C
147 A
148 A
149 B
150 B
151 A
152 B
153 B
154 A
155 A
156 B
157 A
158 B
159 B
160 D
161 A
162 A
163 B
164 A
165 A
166 A
167 A
168 B
169 A
170 A
171 B
172 D
173 B
174 A
175 B
176 B
177 B
178 A
179 A
180 B
181 A
182 A
183 C
184 B
185 A
186 A
187 A
188 A
189 B
190 A
191 A
192 B
193 A
194 B
195 B
196 A
197 B
198 B
199 B
200 A
201 C
202 A
203 B
204 B
205 B
206 C
207 B
208 B
209 B
210 A
211 A
212 B
213 A
214 B
215 A
216 B
217 A
218 A
「-」指示無可用結果。
化合物102及103在SY5Y TDP-43WT細胞中皆具有小於100 nM之IC 50值，且在每一情形下其IC 50顯著低於在相同分析中用作對照之參考化合物A (缺乏吡啶氮)。 參考化合物A
等效內容應認識到，本文所揭示任何實施例之一或多種特徵可組合及/或重排於本發明範圍內以產生亦屬本發明範圍內之其他實施例。
熟習此項技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所述本發明之具體實施例的許多等效內容。該等等效內容意欲屬本發明範圍內。
儘管已在前述闡釋性實施例中闡述及闡釋本發明，但應理解，本發明僅以實例方式給出，且可作出實施本發明之細節之諸多變化，此並不背離僅受限於下文申請專利範圍之本發明之精神及範圍。所揭示實施例之特徵可以各種方式組合及/或重排於本發明之範圍及精神內以產生亦屬本發明範圍內之其他實施例。熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識或能夠確定本發明所具體闡述具體實施例之許多等效內容。該等等效內容意欲涵蓋於下列申請專利範圍之範圍內。
本發明所引用之所有專利、專利申請案及出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。該等公開案之揭示內容之全部內容由此以引用方式併入本申請案中以更完全地闡述熟習此項技術者已知之截至本文所闡述及主張之本發明的最新技術。

Claims (38)

  1. 一種式(I)化合物， 式(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係 Y係C=O或S(O) 2； G係N或CR 3； R 2係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； R 3係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； 其中R 2及R 3中之至少一者係不為H之取代基； R 6係H或視情況經1至4個R 8取代之C 1-C 6烷基； R 7係C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、-N(R 10)-C 1-C 6烷基或-N(R 10)-C 3-C 7環烷基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R 6及R 7與其所連接之原子一起形成視情況經1至5個R 8取代之4至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基環除與R 6連接之N及與R 7連接之Y基團中者外不包含環雜原子，或包含一個經R 10取代之其他N環原子； 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia)： 式(Ia) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係 Y係C=O或S(O) 2； R 2係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； R 3係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵代烷基或鹵基； 其中R 2及R 3中之至少一者非為H； R 6係H或視情況經1至4個R 8取代之C 1-C 6烷基； R 7係C 1-C 6烷基、C 3-C 7環烷基、-N(R 10)-C 1-C 6烷基或-N(R 10)-C 3-C 7環烷基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R 6及R 7與其所連接之原子一起形成視情況經1至5個R 8取代之4至7員雜環烷基環，其中該雜環烷基環除與R 6連接之N及與R 7連接之Y基團中者外不包含環雜原子，或包含一個經R 10取代之其他N環原子； 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 10獨立地係H、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；或 兩個R 11與其所連接之原子一起形成C(O)； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X係 或 且 其中m為0、1、2、3或4。
  4. 如請求項3之化合物，其中X係 或 其中m為0或1。
  5. 如請求項3之化合物，其中X係 。
  6. 如請求項3或4之化合物，其中m為0。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 2係Me或Cl。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R 3係H、Me或Cl。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 2係H，且R 3係Me或Cl。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R 2係Me或Cl，且R 3係H或G係N。
  11. 如請求項2之化合物，其具有式(Ib)： 式(Ib) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 每一R 8獨立地係鹵基、C 1-C 6烷基、-OR B、-C(O)OR B或C 1-C 6鹵代烷基； 每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)NR AR C、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E、-S(O) xNR A或-L-Z； L係鍵、-O-、-NR A-或-(CH 2) 1-3-； Z係C 3-C 7環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中每一Z視情況由1至5個R 11取代； 每一R 11獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、環烷基、-OR B、-C(O)R D、-C(O)OR B、-NR AR C、-NR AC(O)R D、-S(O) xR E、-OS(O) xR E、-C(O)NR AS(O) xR E、-NR AS(O) xR E或-S(O) xNR A；或 兩個R 11與其所連接之原子一起形成C(O)； 每一R A、R B、R C、R D或R E獨立地係H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6鹵代烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中之每一者視情況經1至4個R 8取代； 或R A及R C與每一者所連接之原子一起形成視情況經1至4個R 8取代之雜環烷基環；且 x為0、1或2。
  12. 如請求項11之化合物，其中每一R 9獨立地係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中每一環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代。
  13. 如請求項11或12之化合物，其中至少一個R 9基團係甲基或氯。
  14. 如請求項13之化合物，其中一個R 9係氯或甲基且另一R 9係C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵代烷基、鹵基、氰基、C 3-C 7環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基；其中每一環烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基視情況由1至5個R 11取代。
  15. 如請求項13之化合物，其中一個R 9係氯且另一R 9係苯基、C 3-C 7環烷基、單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)或單環5至6員雜芳基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)；其中該苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基視情況經1至3個R 11取代。
  16. 如請求項13之化合物，其中一個R 9係氯，且另一R 9係C 3-C 7環烷基或單環4至7員雜環烷基(其中1至2個環原子係選自由N、O及S組成之群之雜原子)，其中該環烷基或雜環烷基視情況經1至3個R 11取代。
  17. 如請求項13之化合物，其中一個R 9基團係氯，且另一R 9基團係選自由以下組成之群： 及 其中n為0、1、2、3、4或5。
  18. 如請求項16之化合物，其中一個R 9基團係氯，且另一R 9基團係選自由以下組成之群： 及 其中n為0、1、2、3、4或5。
  19. 如請求項17或18之化合物，其中n為0。
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物係 或 。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中L係鍵。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物係選自說明書中所闡述之化合物。
  23. 一種醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及如請求項1至22中任一項之化合物。
  24. 一種調節壓力顆粒之方法，其中該方法包括向有需要之受試者投與醫藥有效量之如請求項23之醫藥組合物或如請求項1至22中任一項之化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該壓力顆粒包括tar DNA結合蛋白-43 (TDP-43)、T細胞細胞內抗原1 (TIA-1)、TIA1細胞毒性顆粒相關性RNA結合蛋白樣1 (TIAR)、GTPase活化蛋白結合蛋白1 (G3BP-1)、GTPase活化蛋白結合蛋白2 (G3BP-2)、三四脯胺酸(TTP)、肉瘤融合蛋白(FUS)或脆性X智力缺陷蛋白(FMRP)。
  26. 一種調節TDP-43包涵體形成之方法，其中該方法包括向有需要之受試者投與醫藥有效量之如請求項23之醫藥組合物或如請求項1至22中任一項之化合物。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該受試者患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症及/或病毒感染。
  28. 一種治療患有神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症及/或病毒感染之受試者之方法，其中該方法包括向有需要之受試者投與醫藥有效量之如請求項23之醫藥組合物或如請求項1至22中任一項之化合物。
  29. 如請求項28之方法，其中該神經退化性疾病係選自由以下組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、額顳葉失智症(FTD)、FTLD-U、由前顆粒體蛋白或tau蛋白之突變引起之FTD (例如前顆粒體蛋白缺陷型FTLD)、額顳葉失智症伴包涵體肌肉病變(IBMPFD)、額顳葉失智症伴運動神經元疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease, HD)、亨廷頓氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、朊病毒疾病(例如克雅二氏病(Creutzfeld-Jacob disease)、牛海綿狀腦病變、庫魯病(Kuru)或癢病)、路易氏體病(Lewy Body disease)、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、聚麩醯胺酸(polyQ)重複病、三核苷酸重複病、大腦退化性疾病、老年前期失智症、老年失智症、染色體17相關性帕金森症(Parkinsonism linked to chromosome 17, FTDP-17)、進展性核上性麻痺(PSP)、進展性延髓麻痹(PBP)、假性延髓麻痹、脊髓延髓性肌萎縮(SBMA)、原發性側索硬化、皮克氏病(Pick's disease)、原發性進展性失語症、皮質基底失智症、HIV相關性失智症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、帕金森氏病伴失智症、路易氏體失智症、唐氏症候群(Down's syndrome)、多系統萎縮、脊髓性肌萎縮(SMA，例如I型SMA (例如韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))、II型SMA、III型SMA (例如庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease))或先天性SMA伴關節彎曲)、進展性脊髓延髓性肌萎縮(例如肯尼迪病(Kennedy disease))、小兒麻痹症後症候群(PPS)、脊髓小腦性共濟失調、泛酸鹽激酶相關性神經退化(PANK)、脊髓退化性疾病/運動神經元退化性疾病、上運動神經元病症、下運動神經元病症、年齡相關性病症及失智症、哈勒沃登-施帕茨症候群(Hallervorden-Spatz syndrome)、大腦梗塞、大腦創傷、慢性創傷性腦病變、短暫性缺血發作、來替格-柏迪哥病(Lytigo-bodig)(肌萎縮性側索硬化-帕金森失智症)、關島型帕金森失智症(Guam-Parkinsonism dementia)、海馬體硬化、皮質基底退化、亞歷山大病(Alexander disease)、阿爾珀斯氏病(Alper's disease)、克拉伯氏病(Krabbe’s disease)、神經螺旋體病、神經梅毒、山德霍夫病(Sandhoff disease)、泰-薩克斯病(Tay-Sachs disease)、謝耳德氏病(Schilder’s disease)、巴登病(Batten disease)、科凱恩症候群(Cockayne syndrome)、科姆斯-塞爾症候群(Kearns-Sayre syndrome)、吉斯特曼-施特勞斯-史茵克症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及其他傳播性海綿狀腦病變、遺傳性痙攣性輕截癱、利氏症候群(Leigh’s syndrome)、去髓鞘疾病、神經元蠟樣脂褐質沈積症、癲癇、顫抖、抑鬱症、狂躁、焦慮及焦慮病症、睡眠病症(例如嗜睡病、致死性家族性失眠)、急性腦損傷(例如中風、頭部損傷)、自閉症或任何組合。
  30. 如請求項28之方法，其中該肌肉骨骼疾病係選自由以下組成之群：肌肉營養不良症、面肩胛臂肌肉營養不良症(例如FSHD1或FSHD2)、弗理德賴希共濟失調(Freidrich’s ataxia)、進展性肌萎縮(PMA)、粒線體腦肌病(MELAS)、多發性硬化、包涵體肌病變、包涵體肌炎(例如散發性包涵體肌炎)、小兒麻痹症後肌萎縮(PPMA)、運動神經元疾病、肌強直、肌強直性營養不良、肌少症、多病灶運動神經病變、發炎性肌病變及癱瘓。
  31. 如請求項28之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：乳癌、黑色素瘤、腎上腺癌、膽道癌、膀胱癌、腦或中樞神經系統癌、支氣管癌、母細胞瘤、癌瘤、軟骨肉瘤、口腔或咽癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胃腸道癌、神經膠母細胞瘤、肝癌、肝細胞瘤、腎癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌、眼科癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、周邊神經系統癌、前列腺癌、肉瘤、唾液腺癌、小腸或闌尾癌、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮或子宮內膜癌、外陰癌或其任何組合。
  32. 如請求項31之方法，其中該癌症係選自B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤之淋巴瘤。
  33. 如請求項32之方法，其中該B細胞或T細胞淋巴瘤係選自由以下組成之群：瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、結節外邊緣B細胞淋巴瘤、黏膜相關性淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、脾臟邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、毛細胞白血病、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前體T-淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、陰燃性成人T細胞淋巴瘤、慢性成人T細胞淋巴瘤、急性成人T細胞淋巴瘤、淋巴瘤性成人T細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、鼻型結節外天然殺手T細胞淋巴瘤(ENKL)、腸病變相關性腸T細胞淋巴瘤(EATL)及間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
  34. 如請求項27之方法，其中該眼科疾病係選自由以下組成之群：黃斑退化、年齡相關性黃斑退化、糖尿病視網膜病變、組織胞漿菌病、黃斑孔、黃斑皺褶、比埃蒂氏結晶性營養不良(Bietti’s crystalline dystrophy)、視網膜脫離、視網膜變薄、視網膜母細胞瘤、早產兒視網膜病變、厄舍氏症候群(Usher’s syndrome)、玻璃體脫離、雷夫蘇姆氏病(Refsum disease)、色素性視網膜炎、盤尾絲蟲病、無脈絡膜、萊伯先天性黑矇(Leber congenital amaurosis)、視網膜劈裂症、幼年型視網膜劈裂症、斯塔加特病(Stargardt disease)、眼肌麻痹或其任何組合。
  35. 如請求項27之方法，其中該病毒感染係由選自由以下組成之群之病毒引起：西尼羅病毒(West Nile virus)、呼吸道融合病毒(RSV)、單純皰疹病毒1、單純皰疹病毒2、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus, EBV)、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、流行性感冒病毒、水痘、禽流感病毒、天花、脊髓灰白質炎病毒、HIV-1、HIV-2、埃博拉病毒(Ebola virus)及其任何組合。
  36. 如請求項27至35中任一項之方法，其進一步包括在開始該投與之前診斷患有該神經退化性疾病或病症、肌肉骨骼疾病或病症、癌症、眼科疾病或病症或病毒感染之該受試者之步驟。
  37. 如請求項27至36中任一項之方法，其中該神經退化性疾病或病症、該肌肉骨骼疾病或病症、該癌症、該眼科疾病或病症或該病毒感染之病理學包括壓力顆粒。
  38. 如請求項27至37中任一項之方法，其中該神經退化性疾病、該肌肉骨骼疾病或病症、該癌症、該眼科疾病或病症或該病毒感染之病理學包括TDP-43包涵體。
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