JP2018527412A - Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体 - Google Patents

Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018527412A
JP2018527412A JP2018532843A JP2018532843A JP2018527412A JP 2018527412 A JP2018527412 A JP 2018527412A JP 2018532843 A JP2018532843 A JP 2018532843A JP 2018532843 A JP2018532843 A JP 2018532843A JP 2018527412 A JP2018527412 A JP 2018527412A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluorophenyl
pyrimidin
amino
pyrrolo
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018532843A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェフリー、マイケル、アクステン
ニコラ、エリック、フォシェ
アラン、クロード−マリー、ドガン
ラガバ、レディー、ケティリ
ラジェンドラ、クリスタム
チャンドルゴウダ、ベンカテシャッパ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Publication of JP2018527412A publication Critical patent/JP2018527412A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

本発明は、置換ピロリジノンおよびイミダゾリジノン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉの化合物を対象とし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは本明細書に定義される通りである。本発明の化合物はＰＥＲＫの阻害剤であり、活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する癌、前癌性症候群および疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中の処置に有用であり得る。よって、本発明は、さらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明は、なおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いてＰＥＲＫ活性を阻害する方法およびそれに関連する障害の処置を対象とする。

Description

本発明は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ(protein kinase R (PKR)-like ER kinase)ＰＥＲＫの活性の阻害剤である置換ピロリジノンおよびイミダゾリジノン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する癌、前癌性症候群および疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中の処置においてこのような化合物を使用する方法に関する。
アンフォールディングタンパク質応答（ＵＰＲ）は、不適切な折り畳みのまたは折り畳まれていないタンパク質またはタンパク質凝集塊の存在により引き起こされるストレスから細胞を生残させるシグナル伝達経路である(Walter and Ron, 2011), (Hetz, 2012)。タンパク質の折り畳みおよび小胞体（ＥＲ）内での成熟を混乱させる環境ストレスもまた、ＵＰＲの活性化をもたらし得る(Feldman et al., 2005), (Koumenis and Wouters, 2006)。ＵＰＲを活性化するストレス刺激には、とりわけ、低酸素、タンパク質グリコシル化の破綻（グルコース欠乏）、内腔ＥＲカルシウムの枯渇、またはＥＲレドックス状態の変化が含まれる(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005)。これらの混乱は、ＥＲレドックスのホメオスタシスの破綻およびＥＲ内での折り畳まれていないまたは不適切な折り畳みのタンパク質の蓄積をもたらす。細胞応答には、タンパク質の再折り畳みを促進するようシャペロンタンパク質のレベルを上昇させるための転写のリプログラミング、不適切な折り畳みのタンパク質の分解、およびＥＲに入ってくるクライエントタンパク質の負荷を小さくするための翻訳停止が含まれる(Ron, D. 2002), (Harding et al., 2002)。これらの経路はまた、アポトーシス(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005)およびオートファジー(Rouschop et al. 2010)を変調することにより細胞の生存を調節し、長期化したＥＲストレスの条件下で細胞死を誘発し得る(Woehlbier and Hetz, 2011)。
３つのＥＲ膜タンパク質、すなわち、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ［ＰＥＲＫ、真核生物開始因子２Ａキナーゼ３(eukaryotic initiation factor 2A kinase 3)（ＥＩＦ２ＡＫ３）、膵臓ＥＲキナーゼ、または膵臓ｅＩＦ２αキナーゼ（ＰＥＫ）とも呼ばれる］、イノシトール要求遺伝子１α／β(inositol-requiring gene 1 α/β)（ＩＲＥ１）、および活性化転写因子６(activating transcription factor 6)（ＡＴＦ６）がＵＰＲの主要エフェクターとして同定されている(Ma and Hendershot, 2004), (Hetz, 2012)。通常の条件下では、これらのタンパク質は、ＥＲシャペロンＧＲＰ７８（ＢｉＰ）とそれらの内腔センサードメインの結合を介して不活性状態で保持されている。ＥＲ内に折り畳まれていないタンパク質が蓄積すると、これらのセンサーからＧＲＰ７８が放出され、これらのＵＰＲエフェクターの活性化がもたらされる(Ma et al., 2002), (Hetz, 2012)。
ＰＥＲＫは、ＥＲ内腔に面したストレス感受ドメイン、膜貫通セグメント、およびサイトゾルキナーゼドメインを含むＩ型ＥＲ膜タンパク質である(Shi et al., 1998), (Harding et al., 1999), (Sood et al., 2000)。ＰＥＲＫのストレス感受ドメインからＧＲＰ７８が放出されると、複数のセリン、トレオニンおよびチロシン残基でオリゴマー化および自己リン酸化が起こる(Ma et al., 2001), (Su et al., 2008)。ＰＥＲＫノックアウトマウスの表現型としては、膵島細胞の消失による糖尿病、骨格異常、および成長遅滞が含まれる(Harding et al., 2001), (Zhang et al., 2006), (Iida et al., 2007)。これらの特徴は、ＰＥＲＫ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有するウォルコット・ラリソン症候群患者に見られるものと同様である(Julier and Nicolino, 2010)。
ＰＥＲＫの主要な基質は、真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）であり、ＰＥＲＫは、ＥＲストレスまたはタプシガーギンおよびツニカマイシンなどのＥＲストレスの薬理学的誘導物質による処置に応答してセリン−５１においてリン酸化する(Marciniak et al., 2006)。この部位はまた、種々の刺激に応答して他のＥＩＦ２ＡＫファミリーメンバー［(general control non-derepressed 2)（ＧＣＮ２）、ＰＫＲ、およびヘム調節キナーゼ(heme-regulated kinase)（ＨＲＩ）］によってもリン酸化される。
ｅＩＦ２αのリン酸化は、それをｅＩＦ２タンパク質合成複合体におけるＧＤＰのＧＴＰへの効率的ターンオーバーに必要とされるグアニンヌクレオチド交換因子(guanine nucleotide exchange factor)（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂの阻害剤へ変換する。結果として、Ｐ−ｅＩＦ２ａによるｅＩＦ２Ｂの阻害は、翻訳開始の全般的低下、従って、全体的なタンパク質合成の低下を引き起こす(Harding et al. 2002)。逆説的には、特定のｍＲＮＡの翻訳は、ＵＰＲが活性化され、ｅＩＦ２ａがリン酸化された際に増強される。例えば、転写因子ＡＴＦ４は、正常な全体的タンパク質合性の際に通常ＡＴＦ４合成を抑制する５’−上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を有する。しかしながら、ＰＥＲＫがストレス下で活性化され、Ｐ−ｅＩＦ２ａがｅＩＦ２Ｂを阻害すると、より低レベルの三元翻訳複合体がＡＴＦ４翻訳の選択的増強を可能とする(Jackson et al. 2010)。従って、不適切な折り畳みのタンパク質の存在によりＥＲストレスが生じると、ＰＥＲＫの活性化がＡＴＦ４翻訳の増加を招き、これがＣＨＯＰ（転写因子Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質）などの下流標的遺伝子を転写的にアップレギュレートする。この転写のリプログラミングは、細胞生存経路を変調し、アポトーシス誘導遺伝子の誘導をもたらし得る。
ＰＥＲＫおよびＵＰＲの活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、認知症、およびクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン病などのヒト神経変性病態に関連する(Doyle et al. 2011), (Paschen 2004), (Salminen et al. 2009), (Stutzbach et al. 2013)。これら総ての疾患の共通の特徴は、基礎にある疾病病態生理学、ニューロン消失、および認知機能低下に寄与すると考えられている奇形の／不適切な折り畳みのまたは凝集したタンパク質沈着（例えば、タウタングル、レビー小体、α−シヌクレイン、Ａβ斑、突然変異プリオンタンパク質）の存在である(Prusiner, 2012), (Doyle et al. 2011)。折り畳まれていないまたは不適切な折り畳みのタンパク質ストレスに耐える細胞（例えば、ニューロン）の運命は、ＰＥＲＫの制御下にある。ＥＲストレスに耐える細胞は、プロテオスタシスを回復させ、正常に戻すことができるか、またはストレスが克服できなければ、持続的なＰＥＲＫの活性化は、持続的な翻訳抑制のためにウイルスタンパク質を合成できないこととともにＡＴＦ４／ＣＨＯＰにより駆動されるオートファジーを介した細胞死をもたらし得る。活性化されたＰＥＲＫおよび関連のＰＥＲＫ活性化の生物学的マーカーが、アルツハイマー病患者の死後脳組織およびヒトプリオン病において検出されている(Ho et al. 2012), (Hoozemans et al, 2009) (Unterberger et al. 2006)。さらに、Ｐ−ｅＩＦ２α（ＰＥＲＫ活性化の産物）は、アルツハイマー病患者の死後脳組織におけるＢＡＣＥ１のレベルと相関する(O’Connor et al. 2008)。最近、小分子ＰＥＲＫ阻害剤ＧＳＫ２６０６４１４は、ＵＰＲ／ＰＥＲＫ／ｅＩＦ２α経路の遺伝子操作から導き出された従前の結果(Moreno et al. 2012)と一致して、プリオン感染マウスにおいて神経保護効果を提供し、疾病の臨床徴候を予防することが示されている(Moreno et al. 2013)。ＡＬＳ(Kanekura et. al., 2009 and Nassif e
t. al. 2010)、脊髄損傷(Ohri et al. 2011)および外傷性脳損傷(Tajiri et al. 2004)におけるこの経路の関与もまた報告されている。これらのデータを考え合わせると、ＵＰＲとＰＥＲＫが広範な神経変性疾患の臨床進行および関連の認知障害を停止または逆転させるための手段としての薬物介入の有望な交点であることが示唆される。
腫瘍細胞は、それらの増殖中に、不十分な血液供給および異常な血管機能により低酸素および栄養欠乏のエピソードを受ける(Brown and Wilson, 2004), (Blais and Bell, 2006)。従って、腫瘍細胞は、それらの成長を助長するために活発なＵＰＲシグナル伝達に依存していると思われる。これに一致して、ＰＥＲＫ−／−、ＸＢＰ１−／−、およびＡＴＦ４−／−マウスに由来するマウス線維芽細胞、ならびに突然変異ｅＩＦ２αを発現する線維芽細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの低酸素条件下でクローン原性増殖の低下およびアポトーシスの増大を示し、ヌードマウスにおいて腫瘍として移植した場合には実質的に低い速度で増殖する(Koumenis et al., 2002), (Romero-Ramirez et al., 2004), (Bi et al., 2005)。キナーゼ活性を欠くドミナントネガティブＰＥＲＫを有するヒト腫瘍細胞株もまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて低酸素下でアポトーシスの増大およびｉｎ ｖｉｖｏにおいて腫瘍増殖の障害を示した(Bi et al., 2005)。これらの研究では、低酸素領域と一致する腫瘍内領域でＵＰＲの活性化が見られた。これらの領域は、健全なＵＰＲシグナル伝達を有する腫瘍に比べて高いアポトーシス率を示した。腫瘍増殖の増進におけるＰＥＲＫの役割を裏づけるさらなる証拠は、インスリン分泌β細胞においてＳＶ４０−Ｔ抗原を発現するトランスジェニックマウスに生じるインスリノーマの数、大きさ、および血管分布が野生型対照に比べてＰＥＲＫ−／−マウスで著しく減少していた(Gupta et al., 2009)という所見である。ＵＰＲの活性化は、臨床検体でも見られている。子宮頸癌、膠芽腫(Bi et al., 2005)、肺癌(Jorgensen et al., 2008)および乳癌(Ameri et al., 2004), (Davies et al., 2008)由来のものを含むヒト腫瘍は、正常組織に比べて高いレベルのＵＰＲ関連タンパク質を示す。よって、ＰＥＲＫおよびＵＰＲの他の成分の活性を遮断する化合物で折り畳まれていないタンパク質の応答を阻害することが、抗癌剤としての有用性を持つと期待される。最近、この仮説が、マウスにおいてヒト腫瘍異種移植片の増殖を阻害することが示されたＰＥＲＫの２つの小分子阻害剤により裏づけられた(Axten et al. 2012およびAtkins et al. 2013)。
小胞体ホメオスタシスの低下および不適切な折り畳みのタンパク質の蓄積がいくつかの病態に寄与している可能性がある(Wek and Cavener 2007), (Zhang and Kaufman 2006)。ＰＥＲＫの阻害剤は、アルツハイマー病および前頭側頭骨型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、および他のタウオパシー、例えば、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）(Nijholt, D. A., et al. 2012), (Lucke-Wold, B. P., et al. 2016)、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）および関連のプリオン病、例えば、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および白質消失（ＶＷＭ）症などの様々なヒト疾患の処置に治療上有用であり得る。ＰＥＲＫの阻害剤はまた、癌、特に、膵臓癌および神経内分泌癌などの分泌細胞種に由来するもの、多発性骨髄腫の有効な処置のため、または腫瘍細胞の死滅を促進する化学療法増感剤としての併用のためにも有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症(McAlpine et al., 2010, Civelek et al. 2009, Liu and Dudley 2016)、不整脈、および腎疾患(Dickhout et al., 2011, Cybulsky, A. V., et al. 2005)にも有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤はまた、幹細胞または臓器移植において臓器の傷害を防ぐため、また、移植用臓器の輸送において有用であり得る(Inagi et al., 2014), (Cunard, 2015), (Dickhout et al., 2011), (van Galen, P., et al. (2014)。ＰＥＲＫ阻害剤は、基礎にある病理および症状がアンフォールディングタンパク質応答の調節不全に関連している多くの疾患の処置において多様な有用性を持つと思われる。
参照文献
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
本発明の目的は、ＰＥＲＫの阻害剤である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、医薬担体と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、ＰＥＲＫの阻害剤である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、医薬担体と式（Ｉ）の化合物とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、ＰＥＲＫ活性の新規な阻害剤を投与することを含んでなる、神経変性疾患、癌、および活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する他の疾患／損傷、例えば、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中を処置するための方法を提供することである。
発明の概要
本発明は、置換ピロリジノンおよびイミダゾリジノン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 2018527412
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは以下に定義される通り）またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩を対象とする。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物はＰＥＲＫの阻害剤として活性があるという発見に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、癌の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、パーキンソン病の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋萎縮性側索硬化症の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、ハンチントン病の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、認知症の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、脊髄損傷の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、外傷性脳損傷の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、虚血性脳卒中の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、糖尿病の処置方法に関する。
本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｉ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、心筋梗塞、心疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病状の処置方法に関する。
本発明はまた、臓器移植中および移植用臓器の輸送中に式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明のＰＥＲＫ阻害化合物の製造に有用な新規な方法および新規な中間体が提供される。
本発明には、本発明の方法において有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のＰＥＲＫ阻害化合物をさらなる有効成分と併用投与する方法も含まれる。
本発明はまた、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、アルツハイマー病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、筋萎縮性側索硬化症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、ハンチントン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、認知症の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、脊髄損傷の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に関する。
本発明はまた、外傷性脳損傷の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、糖尿病の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、心筋梗塞、心疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病状の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、臓器移植中および移植用臓器の輸送中に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩に使用に関する。
本発明には、医薬担体と式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含んでなる医薬組成物が含まれる。
本発明はまた、療法において使用するための上記に定義された医薬組成物に関する。
発明の具体的説明
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール、
から選択され、ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
ヨード、
Ｃ１−６アルキル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
シクロアルキル、
オキソ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−ＣＦ３、
−ＣＦ２Ｈ、
−ＣＦＨ２、
−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アリール、
ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
アミノＣ１−６アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ２、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
水素、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−ＯＨ、
シクロアルキル、
ベンジル、
アリール、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール、および
シクロアルキル
から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；かつ
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
Ｙは、ＣＲ９０またはＮであり、
ここで、Ｒ９０は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され；かつ
Ｘは、ＣＲ１００またはＮであり、
ここで、Ｒ１００は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される］
およびその塩、ならびに本発明の方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＣＲ１００であり、ここで、Ｒ１００は、水素、−ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、置換ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−５−イルおよび置換ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジン−５−イルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルおよび４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルから選択される。
好適には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ１０は、
水素、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−ＯＨ、
シクロアルキル、
フェニル、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ１１は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ１５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１６は、
水素、
シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ１７は、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択される；
Ｙは、ＣＲ９１またはＮであり、
ここで、Ｒ９１は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル(cylcoalkyl)、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され；かつ
ＸはＣＲ１０１またはＮであり、
ここで、Ｒ１０１は、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ＸはＣＲ１０１であり、ここで、Ｒ１０１は、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８は水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩａ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ１０ａは、
水素、
−ＮＨ２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
−ＯＨ、
シクロアルキル、
フェニル、
ベンジル、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ１１ａは、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ１２ａおよびＲ１３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ１４ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ１５ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１６ａは、
水素、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ１７ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ１８ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｙは、ＣＲ９１ａまたはＮであり、
ここで、Ｒ９１ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル(cylcoalkyl)、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され；かつ
Ｘは、ＣＲ１０１ａまたはＮであり、
ここで、Ｒ１０１ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＩａ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＩａ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＩａ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＩａ）の化合物において、ＸはＣＲ１０１ａであり、ここで、Ｒ１０１ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩａ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１８ａは水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ２０は、
水素、
シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ２１は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ２４は、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ２５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６は、
水素、
シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ２７は、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２８は、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｘは、ＣＲ１０２またはＮであり、
ここで、Ｒ１０２は、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＸはＣＲ１０２であり、ここで、Ｒ１０２は、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２８は水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩａ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ２０ａは、
水素、
シクロアルキル、
ベンジル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ２１ａは、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ２２ａおよびＲ２３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ２２ａおよびＲ２３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ２４ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ２５ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２６ａは、
水素、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ２７ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ２８ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｘは、ＣＲ１０２ａまたはＮであり、
ここで、Ｒ１０２ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＩＩａ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＩＩａ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＩＩａ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＩＩａ）の化合物において、ＸはＣＲ１０２ａであり、ここで、Ｒ１０２ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＩＩａ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＩＩａ）の化合物において、Ｒ２８ａは水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ３０は、
水素、
シクロアルキル、
フェニル、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３１は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３２およびＲ３３はそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ３４は、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ３５は、
水素、
シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３６は、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３７は、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｘは、ＣＲ１０３またはＮであり、
ここで、Ｒ１０３は、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＸはＣＲ１０３であり、ここで、Ｒ１０３は、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７は水素である。
式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶａ）の化合物：
Figure 2018527412
 ［式中、
Ｒ３０ａは、
水素、
シクロアルキル、
フェニル、
ベンジル、
ヘテロシクロアルキル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３１ａは、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール
シクロアルキル、
ヘテロアリール、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ３２ａおよびＲ３３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３２ａおよびＲ３３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
Ｒ３４ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｒ３５ａは、
水素、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
から選択され；
Ｒ３６ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
Ｒ３７ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
Ｘは、ＣＲ１０３ａまたはＮであり、
ここで、Ｒ１０３ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される］
およびその塩が含まれる。
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＹはＣＨである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＹはＮである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＸはＣＲ１０３ａであり、ここで、Ｒ１０３ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、ＸはＮである。
好適には、式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ３７ａは水素である。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−（２，２−ジフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロペンチルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；および
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体１；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体２；
１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体１；
１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体２；
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体１；
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン、鏡像異性体２；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−（２，２−ジフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロペンチルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；および
１−（４−（４−アミノ−７−エチル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；および
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；および
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；および
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；および
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）；
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−（２，２−ジフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロペンチルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−エチル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘプチル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）および
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
ならびにそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−４−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−エチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
４−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２，４−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
およびそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩が含まれる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離型または塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩も対象とする。
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学は、構造が明示されていない場合には、総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
本明細書で使用する場合、鏡像異性体が、絶対化学が未知の鏡像異性体的に富化された形態で単離される場合、それらはそれらの個々の保持時間に基づいて鏡像異性体１または鏡像異性体と割り当てられる。キラルＨＰＬＣによる所与の精製条件セットに関して、代表例は実施例２、３、１０、１１、１２および１３であり、最初に溶出する鏡像異性体が「鏡像異性体１」として割り当てられ、より遅く溶出する鏡像異性体が「鏡像異性体２」として割り当てられる。
式（Ｉ）の化合物はまた、二重結合または幾何学的に非対称性の他の中心を含んでもよい。式（Ｉ）中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在する幾何学的に非対称性の中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形もまた、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合でも主として１つの形態で存在する場合でも、式（Ｉ）に含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が生成され得ることを認識するであろう。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物が含まれる。
当業者は、式（Ｉ）の特定の化合物またはその種々の溶媒和物を含む結晶形で存在するその薬学上許容可能な塩を含む塩は多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
定義
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６ルキルは、１〜６員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は、１、２または３つの分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を意味する。代表的な分岐型アルコキシ基は、１、２または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。
「アリール」は、芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、少なくとも１つの環系が芳香族であり、その系の各環は、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルなど、３〜７個の員原子を含む。好適には、アリールはフェニルである。
「ビシクロヘテロアリール」は、１〜６個のヘテロ原子を員原子として含有する縮合芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、フロ２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル(benopyranyl)、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジニル、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。
好適には、「ビシクロヘテロアリール」としては、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル(benopyranyl)、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジニル、フロピリミジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。好適には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニルまたはベンゾチアゾリル。好適には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルまたは１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル。好適には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル。
「シクロアルキル」は、そうではないことが定義されない限り、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが含まれる。
「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含有し、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族４〜８員環を意味する（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有する）。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」としては、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびイミダゾリルが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２の員原子を含有し、そのうち１〜１１個が炭素原子であり、１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系または３〜６個の員原子を有するアリール環もしくはヘテロアリール環と縮合した単環式環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
本明細書で使用する場合、これらの方法、スキームおよび例に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。アミノ酸残基を表すために標準的な１文字または３文字略号が一般に使用され、そうではないことが示されない限り、Ｌ−配置であるものと仮定する。そうではないことが示されない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および明細書では以下の略号を使用する場合がある。
Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルファイト複合体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸第二セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相においてケイ素上の１８−炭素アルキル基を意味する）
ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ複合体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＣＬ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシｌ、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。
化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。出発材料は全て市販されているか、または当業者により市販の出発材料から容易に製造される。
本発明に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定である好適な保護基で保護され得ることを認識するであろう。保護基はその反応スキームの好適な時点で除去して、所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は使用する反応条件下で反応性のあるように具体的に選択することができる。これらの状況下では、それらの反応条件は選択された置換基を、中間体化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
これらのスキームで使用する場合、「ｘ」および「ｒ」基は、式Ｉ〜ＩＶのいずれにおいても、対応する位置の基を表す。これらのスキームで使用する場合、式「ｒ」および「Ｔ」の化合物は、式（Ｉ）の総ての対応するＲ １置換基を表す。式Ｉ〜ＩＶの化合物は、一般に、出発材料に適当な置換を用いてこれらのスキームに記載の通りに製造することができる。
本発明の化合物は、一般にスキーム１に従って製造した。３−アミノ−３−（アリール／ヘテロアリール／アルキル／シクロアルキル）プロパン酸Ｂは、対応するアルデヒド、マロン酸および酢酸アンモニウムを反応させることにより製造した。アミノ酸ＢはＢｏｃで保護して、中間体Ｃを得た。アミノ酸Ｃは、ＤＰＰＡを用いて環化してイミダゾリジノンＤとした。Ｎ−置換イミダゾリジノンＦは、アリールまたはヘテロアリールハリドＥを用いたＤのアリール化により得た。酸を用いたＢｏｃ基の脱保護の後にＮ−アルキル化を行い、三置換イミダゾリジノン化合物Ｈを得た。ボロン酸エステルＩに変換した後、パラジウムにより触媒される臭化ビシクロヘテロアリールＪとの鈴木−宮浦反応により、本発明の化合物の構造を表す化合物Ｋを得た。あるいは、ボロン酸エステルをｉｎ ｓｉｔｕで形成させ、同様の鈴木−宮浦反応条件下で臭化物Ｊと反応させて本発明の化合物Ｋを得た。いくつかの例では、ラセミ化合物Ｋの鏡像異性体をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離した。ｒ３＝Ｈであるいくつかの例では、Ｆのボロン酸エステル形成の後、Ｊとの鈴木−宮浦カップリング反応を行い、保護基を除去して本発明の化合物を得た。
Figure 2018527412
スキーム１で合成された中間体Ｇを別法としてスキーム１ａを用いて合成した。アルデヒドＡをｔ−ブチルスルホキシアミンＡ１イミンと反応させて誘導体Ａ２を得た。Ａ２に酢酸エチルを求核付加してスルフィンアミドプロピオン酸誘導体Ａ３を得た。Ａ３のエステル加水分解により酸Ａ４を得、これを、ＤＰＰＡを用いて環化してイミダゾリジノンＡ５とした。アリールまたはヘテロアリールハリドＥを用いたＡ５のアリール化によりＮ−アリール置換イミダゾリジノンＡ６を得た。ｔ−ブチルスルホキシドの脱保護は酸を用いて行い、ラセミ中間体Ｇを得た。キラル純粋出発材料ｔ−ブチルスルホキシアミンＡ１を用いることによりキラル的に純粋な化合物を製造することがでる。
Figure 2018527412
４−置換ピロリジノン化合物Ｕはスキーム２に従って製造した。置換アクリル酸メチルＭは、対応するアルデヒドＬからウィッティヒ反応により製造した。アクリレートのβ位におけるニトロメタンの求核付加により、ニトロブタン酸メチル中間体Ｎを形成した。水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃを用いてニトロ基還元を行い、アミノブタン酸メチルＯまたはアミノブタン酸Ｐのいずれかを得た。４−置換ピロリジノン中間体Ｑは、メタノールなどの有機溶中で還流させるか、またはＴ３Ｐなどの試薬を用いたカップリングを用いる中間体Ｐの酸−アミンカップリングにより中間体Ｏから製造した。ヘテロアリールハリドＥを用いた中間体ＱのＮ−アリール化により１，４−置換ピロリジノン中間体Ｒを得た。ボロン酸エステルＳへの返還後、パラジウムにより触媒される臭化ビシクロヘテロアリールＴとの鈴木−宮浦反応により、本発明の化合物の構造を表す化合物Ｕを生成し、いくつかの例では、ボロン酸エステル形成および鈴木−宮浦反応はｉｎ ｓｉｔｕで行われ、本発明の化合物が得られる。
Figure 2018527412
使用方法
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、ＰＥＲＫの阻害剤である。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ＵＰＲ経路の活性化に帰することができる病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の処置に潜在的に有用である。よって、別の態様において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。
好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、結腸癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、乳管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌からなる群から選択される癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において前癌症候群を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関し、前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重度肝炎または硬変から選択される。
好適には、本発明は、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患／損傷、ならびに糖尿病、心筋梗塞、心疾患、炎症、線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症 慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス 認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈を含むＵＰＲ活性化に関連する他の疾患を処置するまたは重篤度を軽減するための方法に関する。
好適には、本発明は、臓器移植中および移植後ならびに移植用臓器の輸送中に臓器傷害を防ぐ方法に関する。臓器移植中および移植後に臓器傷害を防ぐ方法は、式（Ｉ）の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ投与を含んでなる。移植用臓器の輸送中に臓器傷害を防ぐ方法は、輸送中に臓器を収容する溶液に式（Ｉ）の化合物を加えることを含んでなる。
本発明の化合物は、眼疾患の処置に関わる血管新生を阻害する。Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (September 2005)。好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。本発明による方法の実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患に関する浮腫または新血管新生、例えば、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、緑内障濾過胞、結膜乳頭腫；脈絡膜新血管新生、例えば、血管新生型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、ブドウ膜炎続発性黄斑浮腫（網膜および／または脈絡膜炎症を含む）、糖尿病続発性黄斑浮腫、および網膜血管閉塞症（すなわち、網膜静脈分枝閉塞症および網膜中心静脈閉塞症）続発性黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頚動脈疾患からの眼虚血症候群、眼動脈または網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、その他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォン・ヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝的障害であり得る。
いくつかの実施形態では、血管新生型加齢黄斑変性はウェット型加齢黄斑変性である。
他の実施形態では、血管新生型加齢黄斑変性はドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあることを特徴とする。
本発明の処置方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
本発明はまた、医学的療法において、特に、癌、前癌性症候群、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中の療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる態様において、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。
用語「処置する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、ある病態に関して、（１）その病態またはその病態の１以上の生物学的徴候を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態に至るもしくはその病態の一因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的徴候の１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状または影響の１以上を緩和すること、あるいは（４）その病態またはその病態の生物学的徴候の１以上の進行を緩徐化することを意味する。
当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、ある病態もしくはその生物学的徴候の尤度もしくは重篤度を実質的に軽減するため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。
予防的療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有するか、もしくはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適切である。
本明細書で使用する場合、用語「有効な量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床家により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」およびその派生語は、そのような量を受容しなかった対応する対象に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の向上した処置、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理機能を高めるために有効な量も含む。
本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。好適には、患者または対象はヒトである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与および非経口投与が含まれ、非経口投与は、腸内以外の経皮的、または吸入による投与経路を意味し、一般に注射または点滴による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または点滴が含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、１回または複数回の用量が所与の期間、様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与され得る。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期など、その化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者より決定可能である。加えて、本発明の化合物に関するこのような投与計画が投じられる期間を含む好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって決まる。さらに、このような熟練者には、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調節を必要とする場合があることが理解されるであろう。
加えて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ ｖｉｖｏにおいて最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことを可能とする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用発現を改善すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改善すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改善すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改善すること；および（ｅ）本発明を用いた場合に遭遇する副作用またはその他の問題を克服または克服すること。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、例えば、−ＣＯＯＨの場合には、メチル、エチルなど、そして−ＯＨの場合には、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するためには当技術分野で公知のエステルなどの薬学上許容可能なエステルが使用可能である。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与してもよい。
用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＰＥＲＫ阻害化合物および化学療法および放射線処置を含む癌の処置の有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬剤の同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、癌の処置を必要とする患者に投与された際に有利な特性を示すことが知られるまたは有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が注射により投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明の癌処置において併用投与可能である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版 (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬剤と癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを識別することがでるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生剤、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えば、プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤が含まれる。
本発明のＰＥＲＫ阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物薬）の例は化学療法薬である。
好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７（その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示および特許請求され、実施例６９の化合物である５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には、一塩酸塩と併用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。
好適には、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者には国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７の記載から製造することができる。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩として市販され、一般名パゾパニブおよび商標ボトリエント（商標）で知られている。
パゾパニブは、癌および眼疾患／血管新生の処置に関連付けられている。好適には、本発明は、癌および眼疾患／血管新生、好適には、加齢黄斑変性の処置に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物の単独投与またはパゾパニブと組み合わせた投与を含んでなる。
一つの実施形態では、特許請求される発明の癌処置法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と抗微小管剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１つの抗新生物薬の併用投与を含む。
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、神経変性疾患／損傷の処置に有用であることが知られる少なくとも１種類の他の有効薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、糖尿病の処置に有用であることが知られている少なくとも１種類の活性薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、心疾患の処置に有用であることが知られる少なくとも１種類の活性薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、眼疾患の処置に有用であることが知られる少なくとも１種類の活性薬剤と併用投与され得る。
好適には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、臓器移植中および移植用臓器の輸送中に臓器傷害を防ぐために有用であることが知られる少なくとも１種類の活性薬剤と併用投与され得る。
組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＥＲＫ阻害剤として有用である。
よって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＰＥＲＫ阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を処置する方法を提供する。式（Ｘ）の化合物はまた、実証されたそれらのＰＥＲＫ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病状を処置する方法も提供する。この薬物はそれを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、皮内、眼内および非経口を含むいずれの従来の投与経路により投与してもよい。好適には、ＰＥＲＫ阻害剤は、くも膜下腔内または脳室内経路により脳に直接送達してもよく、またはＰＥＲＫ阻害薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプを適当な解剖学的位置に埋め込んでもよい。
本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの放出延長材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は多様であるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／投与単位である。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
医薬組成物は、錠剤形態の場合には、必要であれば混合、造粒、および圧縮すること、または所望の経口または非経口製品を得るためには、要すれば、成分を混合、充填および溶解することを含む薬化学者の従来技術に従って作製される。
上記のような医薬用量単位における本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の有効化合物から選択される有効で無毒な量である。ＰＥＲＫ阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択される用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口的投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮注入および持続的点滴が含まれる。ヒト投与のための経口用量単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。好適には、ヒト投与のための経口用量単位は、好ましくは、０．５〜１，０００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合である場合には、高用量での非経口投与も使用可能である。
投与される最適用量は当業者により容易に決定可能であり、使用する特定のＰＥＲＫ阻害剤、調製の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。処置される特定の患者によって異なるさらなる因子は、患者の齢、体重、食餌、および投与時間を含む、用量調節の必要を生じるであろう。
移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐために投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、輸送中に臓器を収容する溶液、好適には緩衝溶液に加えられる。
ヒトを含む哺乳動物においてＰＥＲＫ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効ＰＥＲＫ阻害量の薬学上活性な本発明の化合物を投与することを含んでなる。
本発明はまた、ＰＥＲＫ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、癌、前癌性症候群、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、移植用臓器の輸送中の臓器傷害の防止のための使用薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、ＰＥＲＫ阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。
加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物またはＰＥＲＫ阻害剤と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。
本発明はまた、０．５〜１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
さらに詳しく述べなくとも、当業者ならば、以上の記述を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、以下の例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。
以下、実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変をなし得ることを認識するであろう。
実施例１〜３
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンおよび鏡像異性体
Figure 2018527412
工程１：ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ、１４０．７４ｍｍｏｌ、１当量）、マロン酸（１７．５６ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸アンモニウム（２１．７ｇ、２８２．０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を８０℃で１６時間加熱した。出発材料の完了後(After completion of starting material)、反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させ、３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸を灰白色固体として得た（１６．０ｇ、５６．０％）。LC-MS (ES) m/z = 202.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 - 2.42 (m, 2 H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.6 - 6.8 (br. s, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H)。
工程２：ジオキサン（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）中、３−アミノ−３−（２、５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１６．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（２７．４ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層をクエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た（２５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]+- 100。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 5.13 (s, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 3 H), 7.45 - 7.47 (m, 1 H), 12.29 (s, 1 H)。
工程３：実施１；トルエン（１００ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で、ＤＰＰＡ（８．６ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１１．５８ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、７５℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を濃縮し、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（４．４７ｇ、４５．０％）。 LC-MS (ES) m/z = 298.2 [M+H]+- 56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H)。
実施２：トルエン（１５０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１５．０ｇ、４９．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＤＰＰＡ（１３．０ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（１７．４ｍＬ、１２４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間、次いで、７５℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料の完了後(After completion of starting material)、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（１１．４ｇ、７６．０％）。LC-MS (ES) m/z = 298.2 [M+H]+- 56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (s, 9 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H)。
工程４：実施１；ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（５．４１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓＦ（５．６７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液にＤＭＥＤＡ（０．１６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで、ＣｕＩ（０．１４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を移動相としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、４０ｇカラム）により精製し、目的生成物３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、８７．７９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 3.67 - 3.05 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H)。
実施２：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中、５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１３．８ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓＦ（１４．４５ｇ、９５．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＤＭＥＤＡ（０．４２ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで、ＣｕＩ（０．３６４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を移動相としてヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００−２００シリカゲル、８０ｇカラム）により精製し、目的生成物３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８５ｇ、７１．３４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 3.67-3.70 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H)。
工程５：実施１；１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でジオキサン（７０ｍＬ）中２０％ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（４．７ｇ、９６．３％）。LC-MS (ES) m/z = 371.9, 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H)。
実施２：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８５ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に室温でジオキサン中２０％ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発材料の消費後、この反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（９．５ｇ、９３．８７％）。LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 4.31 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H)。
工程６：実施１；ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（４．２ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下、６０％ＮａＨ（０．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、ＤＭＦ中、ヨウ化エチル（１．１ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、この反応混合物を２時間室温で撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷した。固体を濾過し、ｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンを淡褐色固体として得た（３．３５ｇ、７４．１％）。LCMS (ES) m/z = 399.0, 401.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 - 2.78 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 3.67 - 3.70 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.07 - 5.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 4 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 1 H)。
実施２：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（９．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で６０％ＮａＨ（１．２３ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、ＤＭＦ中、ヨウ化エチル（２．５ｍＬ、３０．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、この反応混合物を２時間室温で撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、固体を濾過し、ｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンを淡褐色固体として得た（９．７５ｇ、９５．４％）。LCMS (ES) m/z = 399.0, 401.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.07 - 5.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 4 H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H)。
工程７：実施１；１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（３．３５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．１３２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（２．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６８５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、さらに１０分間アルゴンで脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出させた。純粋な画分を蒸発させ、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（４．０３ｇ、粗）を淡黄色油として得た。LCMS (ES) m/z = 447.1 (57.4% by LCMS), 365.1(39.96% by LCMS) [M+H]+。
実施２：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（９．７５ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（６．２０ｇ、２４．４３ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（７．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９９４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｎ２でさらに１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中に溶出させた。純粋な画分を蒸発させ、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（１０．５ｇ、粗）を淡黄色油として得た。LCMS (ES) m/z = 447.1 (44.5% by LCMS), 365.1(25.0% by LCMS) [M+H]+。
工程８：実施１；１，４−ジオキサン：水（７０ｍＬ：２５ｍＬ）中、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（４．０３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（３．８３ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．２６２ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、その反応混合物を５分間さらに脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物は、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させ、純粋な画分を蒸発させて１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（１．５ｇ、３５．６３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ; HPLC: 98.53%純度 @270 nm。
実施２：１，４−ジオキサン：水（１５０ｍＬ：５０ｍＬ）中、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン（１０．５ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．３４ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（９．９８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．６８２ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物をさらに１０分間脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させ、これらの画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（２．８ｇ 純品、収率２５．５２％および０．６ｇ ＬＣＭＳによれば９６％純度）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) : HPLC: 99.49 % 純度 @254 nm。
実施３（ボロン酸エステルＺ９のｉｎ ｓｉｔｕ製造とその後の鈴木−宮浦カップリング）：
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン（０．３６ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２２９ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（０．２６５ｇ、２．７０６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、この混合物を窒素で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この混合物を窒素で１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、この反応混合物に５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０４ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間窒素ガスを通気した。この反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＤＣＭ中５％メタノールで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、溶出剤としてＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを用いる２４ｇシリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．０８５ｇ、２０％）。LCMS (ES) m/z = 467.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 3.38 - 3.54 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 4.29 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, J =1.6, 13.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。HPLCによれば 99.66%純度 @ 274nM。
鏡像異性体分離：
０．５ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オンをキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体１および２に分離した。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ）；移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：９ｍＬ／分。保持時間２６．８４分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を白色固体として得た（０．１５５ｇ、収率３１％）。LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H) :ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：０．５ｍＬ／分：９９．９９％純度、保持時間２９．１４８分。
保持時間３０．９４分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体２を灰白色固体として
得た（０．１４７ｇ、収率２９．４％）。LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 5.10 - 5.13 (m, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 4 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H): ) : ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ；流速：０．５ｍＬ／分 ９７．３３％純度、保持時間３４．６７４分（２．６７％鏡像異性体１、保持時間２９．６９８分）
実施例４
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2018527412
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、カリウム第３級ブトキシド（２．３７ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液を０℃に冷却した後、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸メチル（３．８８ｍＬ、２１．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）をアルゴン雰囲気下でゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に滴下した後、氷浴を外した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチルを白色固体として得た（２．１５ｇ、収率６１．７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 2 H), 6.78 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 16.4 Hz, 1 H)。
工程２：ニトロメタン（１０ｍＬ）を丸底フラスコにて撹拌し、−１０℃に冷却し、ＤＢＵ（１．６３ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ、１当量）、次いで、３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル（２．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、１当量）を手早く加えた。この反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温までゆっくり温め、室温で５時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水で急冷し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ニトロブタン酸メチルを半固体として得た（２．１５ｇ、収率７６．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.81 - 2.87 (m, 1 H), 4.86 - 5.04 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 3 H)。
工程３：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−ニトロブタン酸メチル（２．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２１５ｇ）を加え、この混合物を窒素、次いで、水素で脱気した。この反応混合物を水素雰囲気（Ｈ２風船）下、室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、この混合物をセライトベッドで濾過し、濃縮し、４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸メチルを灰白色固体として得た（２．５ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 230.3 [M+H]+ 。
工程４：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、４−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸メチル（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料の完了後(After completion of starting material)、反応混合物を濃縮し、４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを半固体として得た（１．５ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 198.1 [M+H]+ 。
工程５：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．０９ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｓＦ（２．８７ｇ、１９．０２５ｍｍｏｌ、２．５当量）、次いで、ＣｕＩ（０．０７２ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の完了後(After completion of starting material)、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物をヘキサン中１７．０％ＥｔＯＡｃで溶出させた。純粋な化合物を含有する画分を濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．６１０ｇ、収率２１．７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 3.75 - 3.89 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H)。
工程６：１，４−ジオキサン（１８．０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．６１０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４１９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．４８５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．０６７ｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再びアルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３７４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を加え、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２複合体（０．０６７ｇ、０．０８２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨで溶出させた。純粋画分を含有する化合物を濃縮し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１ｇ、収率１３．８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 438.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.66 - 2.84 (m , 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.92 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (br, s. 2H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
7.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H)。
実施例５
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
Figure 2018527412
工程１：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼン（１．５１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｓＦ（１．９３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＣｕＩ（０．０４９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物をヘキサン中２０−２２％ＥｔＯＡｃで溶出させた。純粋生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、収率３７．７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 4.14 - 4.19 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7 .52 (t, J = 9.2 Hz, 2 H)。
工程２：１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４８８ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．５６２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をＮ２で１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５６ｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物をＮ２でさらに１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライト上で濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を１７−２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋化合物を含有する画分を蒸発させ、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、８８．６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 414.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H), 2.44 (s, 3 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)。
工程３：１，４−ジオキサン：水（２０ｍＬ：６ｍＬ）中、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３８５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（０．７２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物をＮ２で５分間脱気し、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物をさらに５分間脱気した。このバイアルを密閉し、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３−４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３５０ｇ、４７．６７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 434.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 3.72 (s , 3H), 3.75 - 3.81(m, 1H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (br. s, 2H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 8.11 (s, 1H)。HPLC: 99.89 % 純度 @254 nm。
実施例６
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン
Figure 2018527412
工程１：ＴＨＦ（５６ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸メチル（６．１４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃に冷却し、１５分間撹拌した。カリウム第３級ブトキシド（３．４５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、得られた溶液を０℃でさらに１０分間撹拌した。次に、この反応混合物を急速に室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃で、ＴＨＦ（１０．２ｍＬ）中シクロヘキサンカルバルデヒド（２．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）に滴下した。この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した後、２時間、４℃まで急速に温め、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で急冷した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をヘキサン中０から３％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、目的生成物３−シクロヘキシルアクリル酸（Ｅ）−メチルを無色の油状物として得た（４．８ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z 169.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 - 1.67 (m, 3H), 1.73 - 1.75 (m, 5H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.96 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 5H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H)。
工程２：ニトロメタン（２０ｍＬ）を撹拌しながら−１０℃に冷却し、ＤＢＵ（１．３５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次に、ニトロメタン（２ｍＬ）中、３−シクロヘキシルアクリル酸（Ｅ）−メチルの溶液（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、−１０℃で２時間撹拌を続けた後、室温で３時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、１Ｎ ＨＣｌで急冷した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、目的生成物３−シクロヘキシル−４−ニトロブタン酸メチルを無色の油状物として得た（１．２９ｇ、６７％）。LC-MS (ES) m/z 230.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.12 (m, 2H), 1.13 - 1.25 (m, 1H), 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.47 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 5H), 2.33 - 2.39 (m, 1H), 2.49 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。
工程３：窒素下、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、３−シクロヘキシル−４−ニトロブタン酸メチル（１．２８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分を含有）（１ｇ）を注意深く加えた。この反応混合物を、水素風船を用いて水素で排気し、水素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、４−アミノ−３−シクロヘキシルブタン酸と４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン（０．９６ｇ、粗）の混合物を得、これをそのまま次の工程に進めた。LC-MS (ES) m/z 186.2 [M+H]+。
工程４：室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４−アミノ−３−シクロヘキシルブタン酸（０．９５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、Ｔ３Ｐ（４．５３ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）（ＥｔＯＡｃ中＞５０％ｗ／ｗ）をゆっくり加えた。得られた溶液を周囲温度で５時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭで希釈し、二層を分離した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を４−シクロヘキシルピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．９９ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z 168.2 [M+H]+。
工程５：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中、４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．３３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、周囲温度で、フッ化セシウム（１．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物を一晩、同じ温度で撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１２ｇシリカゲルカラムを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を９−１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの溶媒勾配で溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．３３ｇ、３２％）。LC-MS (ES) m/z = 340.1, 342.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 1.05 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 4H), 1.68 - 1.74 (m, 5H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 3.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H)。
工程６：１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、および酢酸カリウム（０．２８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、この混合物をＡｒで５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ複合体（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、アルゴンで５分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で６時間加熱した。出発材料の消費後、この反応混合物を周囲温度まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を加え、この混合物に５分間アルゴンガスを通気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ複合体（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、容器を密閉し、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液し、二層を分離し、合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中２−３％ＭｅＯＨの溶媒勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を真空濃縮して目的生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてＣ−１８カラムで再精製した。化合物を、０．０１％ギ酸を含む水中４０％ＡＣＮで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨ中に抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．０５ｇ、１４％）。LC-MS (ES) m/z = 408.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.76 (m, 6H), 2.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.36 (m, 1H), 2.58 - 2.60 (m, 2H), 3.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 2H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
実施例７
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2018527412
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ピコリンアルデヒド（５．０ｇ、４６．７２８ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．４８ｇ、７０．０９３４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温でＴｉ（ＯＥｔ）４（２１．３８ｇ、９３．４５７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、急速撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を移動相としてのヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（６．８ｇ、６９．１％）を無色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (s, 9H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1 H)。
工程２：ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中、２Ｍ ＬＤＡ（３１．５ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ、２．１当量）の撹拌溶液に、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中、ＥｔＯＡｃ（５．８８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃でゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌した。−７８℃でこの反応混合物にＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中、（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（６．３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（８．０ｇ、粗）を淡褐色の液体として得た。
LC-MS (ES) m/z = 299.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.10 - 1.15 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 0.5H), 2.88 - 3.03 (m, 1.5H), 3.97 - 4.08 (m, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H)。
工程３：実施１：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（１．０ｇ、３．３５１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３３５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、クエン酸溶液でｐＨ約４〜５に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．２ｇ、粗）を褐色固体として得た。
LC-MS (ES) m/z = 271.1 [M+H]+。
実施２：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸エチル（３．５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．１７ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、残渣をクエン酸溶液でＰＨ約４に酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２．２ｇ、粗）を褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 271.1 [M+H]+
工程４：トルエン（２０ｍＬ）中、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（１．２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＤＰＰＡ（１．１５ｍＬ、５．３１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を冷却し、濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−５−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを褐色油状物として得（１．０ｇ粗）、この粗物質を実施２とともに精製した。LC-MS (ES) m/z = 268.1 [M+H]+。
実施２：トルエン（３０ｍＬ）中、３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（２．２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＤＰＰＡ（２．１ｍＬ、９．７４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（２．８３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた後、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を７５℃に加熱し、１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させ、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−５−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを褐色固体として得た（２．０ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 164.1 [M+H]+- 103。
工程５：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、１−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−５−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．７０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓＦ（２．８４ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＤＭＥＤＡ（０．０８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、ＣｕＩ（０．０７１ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製：粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を移動相としての７０．０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させ、生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．７５ｇ、２２．７％）を淡褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 440.0, 442.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (s, 9H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.60Hz, 1H), 5.21 - 5.25 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m,2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.61 - 8.62 (m,1H)。
工程６：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．７５ｇ、１．７０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でジオキサン（１０ｍＬ）中２０％ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で７時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを淡褐色固体として得た（０．４７５ｇ、収率５７．２５％）。LC-MS (ES) m/z = 336.0, 338.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 - 3.85 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.46 -7.48 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.66 -7.76 (m, 1H), 7.87 -7.87 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.57 - 8.57 (m, 1H)。
工程７：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．４７５ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、６０％ＮａＨ（０．０６８ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加えた。次に、混合物を２０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ中、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オンを淡褐色固体として得た（０．４２ｇ、８４．８８％）。LCMS (ES) m/z = 350.0, 352.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.86 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 8.59 -8.60 (m, 1 H)。
工程８：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．３５３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３当量）を加え、この反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０９８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｎ２でさらに１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２８ｇ、５８．７６％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]+。
工程９：１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ：２ｍＬ）中、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２８０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６０ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（０．３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物をＮ２で５分間脱気した。テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２０５ｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物を５分間さらに脱気した。このバイアルを密閉し、反応混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を４．０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出し、純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．０７ｇ、２３．７％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 418.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s , 3H), 3.72 (s, 3H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 4.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 5.93 (br. s., 2H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.60 - 8.62 (m, 1H).; HPLC: 99.87 % 純度 @264 nm。
実施例８および９
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの鏡像異性体
Figure 2018527412
工程１：ピリジン（５０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（１．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）および酢酸銅（ＩＩ）（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた懸濁液を酸素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷した。粗物質を酢酸エチル中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を１５％ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンで溶出させた。生成物を含有する画分を濃縮し、４−クロロ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体として得た（１．０ｇ、４１％）。LCMS (ES) m/z = 208.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.05 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (q, J=4.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.4 Hz, 1H)。
工程２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４−クロロ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 286.5, 288.5 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 7.82 (s, 1H)。
工程３：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をオートクレーブで１６時間１００℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、生じた固体を濾過し、５−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．６ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 267.1, 269.1 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 - 0.95 (d, J=7.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.45-3.47 (m, 1H). 6.57 (br.s., 2H), 7.22 (s, 1H)。
工程４：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．４７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１と同様の手順に従って合成）の撹拌溶液に、５−ブロモ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．７５当量）、リン酸三カリウム（０．４６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０３１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｎ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。カラムから得られた生成物含有画分を濃縮し、１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ、３７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm- 0.99 (d, J=7.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (br.s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.31 (q, J=8.2 Hz, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H)。
工程５：鏡像異性体分離：
０．２ｇのラセミ１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、キラルＨＰＬＣ精製を用いて分離し、鏡像異性体１および２を得た。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１６ｍＬ／分。保持時間１５．６０分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を白色固体として得た（０．０７ｇ、収率３５％）。LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.67 (q, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.83 (br.s., 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (q, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12.0 Hz, 1H): ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分：保持時間１５．５５分、９８．０６％純度＠２６５ｎｍ。保持時間２７．８２分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体２を灰白色固体として得他（０．０７ｇ、収率３５％）。LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.01 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.67 (q, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.83 (br.s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12.0 Hz, 1H): ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分：保持時間２５．８３分、９６．１０％純度（３．８％鏡像異性体１、保持時間１４．８５分）＠２６５ｎｍ。
実施例１０および１１
１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの鏡像異性体
Figure 2018527412
工程１：ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（１．７ｇ、４３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１５分間撹拌した。この反応混合物に０℃で（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６．４ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−２−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色の液体として得た（７．０ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 298.1 [M+H]+。
工程２：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２Ｍ窒素雰囲気下、−７８℃でＬＤＡ溶液（１７．５ｍＬ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（８．７ｍＬ、１４０．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を−７８℃で加え、この反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを褐色の液体として得た（５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 312.1 [M+H]+。
工程３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、０℃でＴＦＡ（４．８ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、（４−クロロ−２，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノールを淡褐色固体として得た（２．０ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 212.1 [M+H]+。
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（４−クロロ−２，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メタノール（２．０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（２３．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−２，６，−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、粗）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 181.1 [M+H]+。
工程５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−クロロ−２，６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、１５分間撹拌した。この反応混合物に０℃でヨウ化メチル（０．５１ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、４−クロロ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．８ｇ、粗）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 195.6 [M+H. ]+。
工程６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−クロロ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．６４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、５−ブロモ−４−クロロ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン（０．４ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 274.5, 277.5 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。
工程７：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をオートクレーブにて１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、生じた固体を濾過し、５−ブロモ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 255.1, 257.1 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.47 (br. s., 2H)。
工程８：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１と同様の手順に従って合成）の撹拌溶液に、５−ブロモ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．７５当量）、リン酸三カリウム（０．２９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および（ｔＢｕｔ）３ＨＰＢＦ４（０．０２０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出させた。カラムから得られた生成物含有画分を濃縮し、１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ、６５％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm- 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.29 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H)。
工程９：鏡像異性体分離：
０．２ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、キラルＨＰＬＣ精製を用いて分離し、鏡像異性体１および２を得た。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１２ｍＬ／分。保持時間１２．３６分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を白色固体として得た（０．０５ｇ、収率２５％）。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H):ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分：保持時間１６．５４分、９９．９５％純度＠２６２ｎｍ。保持時間２１．５６分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体２を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、収率２５％）。LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H) :ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール０．１％ＴＦＡ（５０：５０）；流速：１．０ｍＬ／分：保持時間３０．０１分、９９．７６％純度＠２６２ｎｍ。
実施例１２および１３
１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンの鏡像異性体
Figure 2018527412
工程１：水（５０ｍＬ）中、２−（エトキシメチレン）マロノニトリル（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物（５．０ｍＬ、１０２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られた懸濁液を１１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を真空下で濾過し、乾燥させ、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを褐色固体として得た（２．０ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 109.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 6.09 (br.s., 2H), 7.63 (br.s., 1H), 12.03 (br.s., 1H)。
工程２：アセトニトリル（１５ｍＬ）中、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でメタノール性アンモニア（４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をオートクレーブにて１６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を濾過し、乾燥させ、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体として得た（２．０ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 150.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 3.14 (s, 3H), 7.43 (br.s., 2H), 7.96 (s, 1H), 12.0-13.0 (m, 1H)。
工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮＢＳ（０．４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 228.1, 230.1 [M+H. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.54 (s, 3H), 6.52-8.02 (br.s., 2H), 13.48 (s, 1H)。
工程４：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．０８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。０℃でヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出させた。カラムから得られた生成物含有画分を濃縮し、３−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、４５％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 244.1, 246.1 [M+H. ]+。]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm - 2.36 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.26-7.12 (br.s, 1H), 7.20-7.91 (br.s., 1H)。
工程５：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）（実施例１と同様の手順に従って合成）（０．３７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、３−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．７５当量）、リン酸三カリウム（０．３６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）および（ｔＢｕｔ）３ＨＰＢＦ４（０．０２５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、Ｎ２でさらに５分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶出させた。カラムから得られた生成物含有画分を濃縮し、１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ、６５％）を灰白色固体（ラセミ化合物）として得た。LCMS (ES) m/z = 468.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm- 2.40 (s. 3H), 2.64 (s, 3H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.57 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.72 (d, J=12.2 Hz, 1H)。
工程６：鏡像異性体分離：
０．２ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、キラルＨＰＬＣを使用することにより分離し、鏡像異性体１および２を得た。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有ＩＰＡ（９０：１０）；流速：１２ｍＬ／分。保持時間１１．８０分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を白色固体として得た（０．０５ｇ、２５％）。LCMS (ES) m/z = 468.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.66 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 1H)：ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有ＩＰＡ（９０：１０）；流速：０．８ｍＬ／分：９９．９９％純度、保持時間１１．５７分＠２６４ｎｍ。保持時間２１．５６分純粋画分を濃縮し、鏡像異性体２を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、２５％）。LCMS (ES) m/z = 468.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.67 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.71 (d, J=12.2 Hz, 1H): ＨＰＬＣ分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有ＩＰＡ（９０：１０）；流速：０．８ｍＬ／分：９４．６％純度、保持時間１４．５９分（５．３％鏡像異性体１、保持時間１１．５９分）＠２６４ｎｍ。
実施例４６
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
Figure 2018527412
工程１：１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ：３ｍＬ）中、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、０．９当量）、リン酸カリウム（０．１９６ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０２３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０１３３ｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた後、この混合物を密閉試験管にて６時間１００℃に加熱した。この反応混合物をＴＬＣによりモニタリングし、出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ移動相で溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．０７ｇ、３４．５％）。LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.68 - 3.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 5.93 (br. S., 2H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H)。
工程２：鏡像異性体分離
０．０４５ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＴＦＡ含有ＥｔＯＡｃ（８５：１５）；流速：１８ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣにより分離し、鏡像異性体１を得た。保持時間１７．１０分の純粋画分を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．０１１ｇ、２５％）。LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ収率ppm 2.63 (s, 3H), 3.67 - 3.70 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.22 (br. s., 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 8.17 (s, 1H)。分析的ＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相：１００％ＭＥＯＨ中０．１％ＤＥＡ 流速：０．７ｍＬ／分。保持時間：１７．１０１分。
実施例５９：
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
Figure 2018527412
工程１：ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中、４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、マロン酸（５．０３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮＨ４ＯＡｃ（６．２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この混合物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、生じた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させ、粗化合物３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を灰白色固体として得た（６．１ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 184.1 [M+H]+。
工程２：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（５．１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（９．３ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をヘキサンで洗浄し、水層を１０％クエン酸溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸を灰白色固体として得た（５．２ｇ、６６．０％）。LC-MS (ES) m/z = 228.1 [M+H]+ -56. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 2.53-2.67 (m, 2H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.1 (s, 1H)。
工程３：トルエン（１００ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（５．０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．２ｍＬ、４４．１５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＰＰＡ（３．８３ｍＬ、１７．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した後、一晩８０℃に加熱した。出発物質(the stating material)の消費後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た（５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 225.1 [M+H]+-56。
工程４：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（８．０６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＥＤＡ（０．３８ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｓＦ（６．７６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびＣｕＩ（０．６７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、３１．２％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 397.0, 399.1 [M+H]+-56. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 9H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 1H), 5.24 - 5.28 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.38 - 7.40 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 2H)。
工程５：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温まで０℃で３時間撹拌した。出発材料の消費の後、反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔ２Ｏで摩砕し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（２．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 353.0, 355.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1H)。
工程６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、０℃で６０％ＮａＨ（０．１３６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、０℃でヨウ化メチル（０．２２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、０℃で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．９７ｇ、９３．０％）。LCMS (ES) m/z = 367.0, 369.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3H), 3.55 (br.s, 1H), 4.19 (br.s, 1H), 4.72 (br.s, 1 H), 7.24 (br.s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.42 (br.s, 2H), 7.58 (br.s, 1 H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1 H)。
工程７：１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．９７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下でビス（ピナコラト）二ホウ素（０．８０５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（０．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、アルゴン雰囲気下でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２１５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物を密閉容器にて一晩１００℃に加熱した。この反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料(the stating material)の消費の後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．８ｇ、７３．０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 415.2 [M+H]+。
工程８：１，４−ジオキサン：水（８ｍＬ：２ｍＬ）中、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で化合物５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２１９ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（０．４１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２８ｇ、０．０９６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。次に、この混合物を密閉試験管にて６時間１００℃に加熱した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムカラム(silica gel colum)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２６ｇ、６２．０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 435.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (br.s., 2H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
工程９：鏡像異性体分離
０．２ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有ＩＰＡ（７０：３０）；流速：１８ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣにより分離し、純粋鏡像異性体を得た。保持時間１５．０６９分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．０５２ｇ、収率５２％）。LCMS (ES) m/z = 435.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.1 (br.s., 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H)。分析的ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｉｍ）、移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有ＩＰＡ（７０：３０）、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：１５．０６９分。
実施例１００：
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
Figure 2018527412
工程１：エタノール（１００ｍＬ）中、３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で酢酸アンモニウム（７．５ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで、マロン酸（５．１２ｇ、５９．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、３−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得た（５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.30-2.40 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 5.68-6.94 (m, 3H), 7.05-7.14 (m, 3H)。
工程２：ジオキサン（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）中、３−アミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（５．０ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（８．５ｍＬ、３７．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、クエン酸溶液を用いてｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得た（７．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 2.55-2.66 (m, 2H), 4.85-4.87 (m, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 3H), 12.25 (s, 1H)。
工程３：トルエン（８０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６．５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（７．５ｍＬ、５３．９８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。次いで、室温でＤＰＰＡ（５．７ｍＬ、２５．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色固体として得た（５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 243.1 [M+H]+-56。
工程４：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（４．２ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＣｓＦ（５．３ｇ、３５．２３ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、室温でＣｕＩ（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、ＤＭＥＤＡ（０．３ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た（１．４ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 415.0, 417.0 [M+H]+-56。
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。この反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（０．７ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]+。
工程６：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０．７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．０９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（０．６ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2.60 (s, 3H), 3.56 -3.60(m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.59 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H)
工程７：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．５９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（０．４５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．１９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、この混合物をアルゴンでさらに１５分間脱気した。この反応混合物を密閉試験管にて１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を１５−１８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．３５ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 433.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (s, 12H), 2.61 (s, 3H), 3.58 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H)。
工程８：１，４−ジオキサン：水（２５ｍＬ：１．０ｍＬ）中、４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１３８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．７５当量）およびリン酸カリウム（０．３４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０２３ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応混合物を密閉試験管にて１００℃で５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．２ｇ、２０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]+. ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.48 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (br.s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.12 (s, 1H)。
工程９：鏡像異性体分離
０．２ｇのラセミ１−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール中０．１％ＤＥＡ（５６０：５０）；流速：１５ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣにより分離し、純粋鏡像異性体を得た。保持時間１３．５５分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．０５ｇ、収率２５％）。LCMS (ES) m/z = 453.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2.63 (s, 3H), 3.63 (t, J=8.4 Hz,1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (br.s., 2H), 7.16 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.68 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。分析的ＨＰＬＣカラム：ＣＨＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ） 移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール中０．１％ＤＥＡ（５０：５０）、流速：１．０ｍｌ／分、保持時間：１３．３２４分。
実施例１１０
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2018527412
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、イソニコチンアルデヒド（５．０ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．５ｇ、７０．００ｍｍｏｌ、１．５当量）およびチタンテトラエトキシド（１５．０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で急冷した後、ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を室温で急速撹拌した。この反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチレン)プロパン−２−スルフィンアミドを淡黄色の液体として得た（９．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.18 (s, 9H), 7.84 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.2 Hz, 2H)
工程２：ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（４５ｍＬ、２．１当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中、酢酸エチル（８．５ｍＬ、８８．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を３０分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃でこの反応混合物にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中、２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（９．０ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ、１当量）を３０分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。−７８℃で、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを淡赤色固体として得た（９．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 299.1 [M+H]+。
工程３：実施１；１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（２．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン（１５ｍＬ）中２０％ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを得た。この反応混合物を精製せずに次の工程に進めた。LC-MS (ES) m/z = 195.1 [M+H]+。
実施２；１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（４．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン（２０ｍＬ）中２０％ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを得た。この反応混合物を精製せずに次の工程に進めた。LC-MS (ES) m/z = 195.1 [M+H]+。
工程４：実施１：ジオキサン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中、３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを淡褐色の液体として得た（０．８ｇ、粗）。LC-MS(ES) m/z = 295.1 [M+H]+。
実施２：ジオキサン（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）中、３−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（３．０ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｍＬ、２３．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチルを淡褐色の液体として得た（２．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 295.1 [M+H]+。
工程５：実施１：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（０．５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム（０．１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、２Ｍクエン酸溶液を用いてｐＨ７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸を淡黄色固体として得た（０．３ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。
実施２：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１）（３０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で水酸化リチウム（０．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、２Ｍクエン酸溶液を用いてｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸を淡黄色固体として得た（１．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。
工程６：トルエン（２５ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＰＰＡ（０．９７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色固体として得た（０．８ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 264 [M+H]+。
工程７：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．１４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＣｓＦ（１．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、ＤＭＥＤＡ（０．０８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を移動相としてヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 336.8, 338.8 [M+H]+-56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.24 (s, 9H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.28 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.27-5.30 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.58 (s, 2H)。
工程８：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン（１５ｍＬ）中２０％ＨＣｌを加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（０．７５ｇ、８９％）。LC-MS (ES) m/z = 336.1, 338.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59-3.63 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 2H)
工程９：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．７５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オンを淡褐色固体として得た（０．５ｇ、６８％）。LCMS (ES) m/z = 350.1, 352.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2.48 (s, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.59 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 8.60 (s, 2H)。
工程１０：実施１；１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（０．２３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、Ｎ２でさらに１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を１５−１８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、粗）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.05 (s, 12H), 3.28 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 2H), 8.61 (s, 2H)
実施２；１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（０．２３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加え、Ｎ２でさらに１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を１５−１８％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。純粋画分を蒸発させ、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、粗）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 1.05 (s, 12H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 8.60-8.61 (m, 2H)
工程１１：１，４−ジオキサン：水（２０ｍＬ：０．５ｍＬ）中、１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．７５当量）およびリン酸カリウム（０．１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．００７ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン（４．０ｍｇ、３．８％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 418.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.93 (br.s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 3H), 7.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 2H)。HPLC: 99.67 %純度 @260 nm。
実施例１１５：
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
Figure 2018527412
工程１：エタノール（２５０ｍＬ）中、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２５ｇ、１７６．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で酢酸アンモニウム（２７．１ｇ、３５２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、次いで、マロン酸（２１．９ｇ、２１１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生じた固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得た（２９．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 4.82-6.82 (br, 3H), 7.23 (br.s, 1H), 7.36 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.2 Hz, 1H)
工程２：メタノール（３００ｍＬ）中、３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２９．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（４０．０ｍＬ、２８８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を得た。室温でＢｏｃ２Ｏ（５０ｍＬ、２１６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去した。得られたガム状混合物をｎ−ヘキサンで摩砕して過剰なＢｏｃ無水物を除去した。残渣を真空下で乾燥させ、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得た（３５．０ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 246.1 [M+H]+-56。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.54-2.60 (m, 2H), 4.82-4.84 (m, 1H), 7.12 (br.s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 1H)。
工程３：トルエン（２５０ｍＬ）中、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２０．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（２３．０ｍＬ、１６６．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。ＤＰＰＡ（１７．２ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。この反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色固体として得た（１５．０ｇ、７５％）。LC-MS(ES) m/z = 243.1 [M+H]+-56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.22 (s, 9H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.69 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.12-5.15 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H)
工程４：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中、５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１６．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＣｓＦ（１９．０ｇ、１２５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、室温でＣｕＩ（１．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、ＤＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た（１５．０ｇ、５５％）。LC-MS (ES) m/z = 415.1, 417.1 [M+H]+-56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.25 (s, 9H), 3.59-3.63 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H)
工程５：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を完全に濃縮して溶媒を除去した。生じた固体をｎ−ペンタンで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（１０．０ｇ、９５％）。LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.58-3.62 (m, 1H), 4.24 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.86 (s, 1H)。
工程６：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（１１．０ｇ、２９．６４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で６０％水素化ナトリウム（１．４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌した。０℃でヨウ化メチル（２．２ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（１１．０ｇ、９５％）。LCMS (ES) m/z = 385.1, 387.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2.57 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H)
工程７：１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５．０ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（３．８ｇ、６２．３３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物をアルゴンでさらに１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３．４ｇ、６０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 433.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.14 (s, 12H), 2.58 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.21 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.88 (s,1H)
工程８：１，４−ジオキサン：水（５０ｍＬ：１．０ｍＬ）中、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１．７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、０．８当量）およびリン酸三カリウム（１．７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物をさらに１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させ、純粋画分を蒸発させ、１−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（０．７ｇ、４０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 453.4 [M+H]+。]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.65 (s, 3H), 3.62 (m,1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.92 (br.s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。
工程９：鏡像異性体分離
１．０ｇのラセミ１−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロ−フェニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｉｍ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有エタノール（８０：２０）；流速：１５ｍＬ／分を用いるキラルＨＰＬＣにより分離し、純粋鏡像異性体を得た。保持時間１３．５０分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．３４ｇ、収率３４％）。LCMS (ES) m/z = 453.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 2.60 (s, 3H), 3.62 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.95 (br.s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)。分析的ＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有エタノール（８０：２０）、流速：１．０ｍＬ／分、保持時間：９．０８６分。
実施例１３７
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体２）
Figure 2018527412
工程１：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、１当量）、マロン酸（８．７８ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸アンモニウム（１０．８４ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を８０℃で１６時間加熱した。固体を濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄し、３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸を灰白色固体として得た（１１．５ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H] +
工程２：ジオキサン（１００ｍＬ）中、３−アミノ−３−（２、４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えた後、室温でＢｏｃ２Ｏ（１９．７ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで洗浄した後、水層をクエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸を白色固体として得た（１１．５ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 246.1 [M+H]+- 56。
工程３：トルエン（１３０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１１．５ｇ、３８．１７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でＴＥＡ（１３．３２ｍＬ、９５．４３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＰＰＡ（９．９２ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、この混合物を室温で３０分間、次いで、７５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。精製：粗化合物をエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥させ、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを褐色固体として得た（７．３ｇ、６４．１％）。LC-MS (ES) m/z = 243.1 [M+H]+- 56。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.30 - 5.34 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H)。
工程４：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（８．８４ｇ、０．０２９３７ｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＥＤＡ（０．２６ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｓＦ（９．３ｇ、６１．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．２３３ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を移動相としてのヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃで溶出させ、目的生成物３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色固体として得た（５ｇ、粗）。LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]+。
工程５：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１０．６１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。過剰なジオキサンを蒸発させ、粗化合物をｎ−ペンタンで摩砕し、乾燥させ、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２、４−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（３．３ｇ、８３％）。LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.04 - 5.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 -7.71 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H)。
工程６：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン（１．４ｇ、３．７７３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（０．２２ｇ、５．６６０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、この混合物を１５分間撹拌した。０℃でヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６６０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを無色の液体として得た（１．５ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (s, 3H), 3.53 - 3.57 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.91 - 4.95 (m, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m,1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H)。
工程７：密閉試験管にて１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．５ｇ、３．８９６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．４８ｇ、５．８４４１ｍｍｏｌ、１．５当量）、および酢酸カリウム（０．７６ｇ、７．７９２２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に１０分間Ｎ２を通気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５８ｇ、０．１９４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）。この反応混合物を１００℃で加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。粗物質をシリカゲルおよび２０−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン移動相でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させ、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．５ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 433.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (s, 12 H), 2.61 (s, 3 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H)。
工程８：密閉試験管にて１，４−ジオキサン：水（８ｍＬ：２ｍＬ）中、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（０．２７７ｇ、０．６４２２ｍｍｏｌ、１．３当量）、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２５ｇ、０．４９４０ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（０．２０９ｇ、０．９８８１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に１０分間Ｎ２を通気した後、テトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．０１４３ｇ、０．０４９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この混合物を一晩１００℃に加熱した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗物質を、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ移動相を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．１４ｇ、５９％）。LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.53 - 3.54 (m, 1H), 3.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (br.s., 2H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 -7.42 (m, 1H), 7.44 -7.50 (m, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。HPLC: 99.68%純度 @254 nm。
工程９：鏡像異性体分離
０．１ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５ｍｉｃ）；移動相：ｎ−ヘキサンキラルＨＰＬＣ：０．１％ＴＦＡ含有エタノール（５０：５０）；流速：１８ｍＬ／分を用いることにより分離し、鏡像異性体２を単離した。保持時間２８．０６分の純粋画分を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、灰白色固体として鏡像異性体２を得た（０．０２８ｇ、収率５６％）。LCMS (ES) m/z = 479.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.68 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.91 (br. s., 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 -7.50 (m, 1H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。キラルＨＰＬＣにより９９．５６％純度。分析的カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ：Ｂ）：ｎ−ヘキサン：０．１％ＴＦＡ含有エタノール：（５０：５０）、流速：１．０ｍｌ／分、保持時間：２８．０６５分。
中間体Ｚ６６の合成
Figure 2018527412
工程１：ピリジン（５０ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（７ｇ、８４．６９９３ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（８．８ｇ、４９．０１９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、一晩９０℃で加熱した。過剰なピリジンを濃縮により除去した。粗生成物をシリカゲルおよび５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン移動相でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。これらの画分を蒸発させ、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールを褐色固体として得た（４ｇ、粗）。LCMS (ES) m/z = 176.2 [M+H]+。
工程２：ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）中、７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（４ｇ、２２．８５７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液は６時間還流させた後、室温に冷却し、過剰なＰＯＣｌ３を濃縮した。氷を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルおよび３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン移動相でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させ、４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを灰白色固体として得た（０．４ｇ、収率９％）。LCMS (ES) m/z = 194.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.06 ( m, 2H), 1.16 - 1.19 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.67 (S, 1H)。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、２．０６１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（０．５５ｇ、３．０９２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗物質をシリカゲルおよび２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン移動相でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋画分を蒸発させ、５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを灰白色固体として得た（０．４７ｇ、収率８３％）。LCMS (ES) m/z = 272.0, 274.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2H), 1.16 - 1.21(m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.66 (S, 1H)。
工程４：ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４７ｇ、１．７２７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をステンレス鋼オートクレーブにて１００℃で一晩加熱した。一晩の後、この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、乾燥させ、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを灰白色固体として得た（０．２５ｇ、収率５７％）。LCMS (ES) m/z = 253.0, 255.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 ( s, 4 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 6.65 (br.s, 2H), 7.32 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H)。
実施例１７５、１７６および１７７
１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンおよび鏡像異性体
Figure 2018527412
工程１：１，４−ジオキサン：水（４０ｍＬ：１０ｍＬ）中、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．９４５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．９当量）およびリン酸カリウム（１．７６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液を１５分間Ｎ２で脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびテトラフルオロホウ酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム（０．１２ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この反応混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、これを、シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。純粋画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．０ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 479.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H) ; HPLC 純度: 99.02 %
工程２：鏡像異性体分離
０．９ｇのラセミ化合物１−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンをキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体１および２に分離した。分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ）；移動相：ＭＴＢＥ：０．１％ＤＥＡ含有エタノール（８０：２０）；流速：１５ｍＬ／分。保持時間１９．８５７分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体１を灰白色固体として得た（０．２９ｇ、収率６４％）。LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H); キラルＨＰＬＣ純度：９９．８９％
保持時間２９．１３２分の純粋画分を濃縮し、鏡像異性体２を灰白色固体として得た（０．２８ｇ、収率６２％）。LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 3.63 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ; キラルＨＰＬＣ純度：９９．０６％
化合物１４〜４５、４７〜５８、６０〜９９、１０１〜１０９、１１１〜１１４、１１６〜１３６、１３８〜１７４を一般に上記スキームおよび実施例１〜１３、４６、５９、１００、１１０、１１５、１３７および１７５〜１７７に関して記載した手順に従って製造した。
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
化合物１７８〜１９５は一般に上記スキームおよび実施例１〜１３、４６、５９、１００、１１０、１１５、１３７および１７５〜１７７に関して記載した手順に従って製造される。
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
Figure 2018527412
実施例１９６：ＰＥＲＫ酵素アッセイ
本発明の化合物を、従前に報告されている条件(Axten et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 7193-7207)を改変して、ＰＥＲＫ酵素阻害活性に関してアッセイした。簡単に述べれば、種々の濃度の化合物（最大１％ＤＭＳＯ）を、ＧＳＴ−ＰＥＲＫ酵素を含有する３８４ウェルプレートに分注した。３０〜６０分の化合物のプレインキュベーション後、ＡＴＰおよびビオチン−ｅＩＦ２αを加え、６０分後に反応を急冷した。２時間後、蛍光プレートリーダーを用いて阻害を測定し、ＩＣ５０を計算した。
ＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）の酵素アッセイプロトコール−ＨＴＲＦ−阻害％
アッセイバッファーは、水中、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭおよびＤＴＴ １ｍＭを含有する。
検出バッファーは、水中、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１０ｍＭおよびＣＨＡＰＳ ２ｍＭを含有する。
アッセイプレートの調製：
１．酵素の調製：
４×酵素溶液を化合物プレートに加える直前に調製した。
アッセイバッファー中３ｎＭのＧＳＴ−ＰＥＲＫ。１０μｌアッセイ容量中の最終［ＰＥＲＫ］＝０．７５ｎＭ
２．基質の調製：
４×基質溶液を化合物プレートに加える直前に調製した。
アッセイバッファー中４×基質溶液 ２０００μＭ ＡＴＰおよび１６０ｎＭ ビオチン−ｅＩＦ２ａ。
１０μｌアッセイ容量中の最終［ＡＴＰ］＝５００μＭ
１０μｌアッセイ容量中の最終［ビオチン−ｅＩＦ２ａ］＝４０ｎＭ
３．急冷／検出溶液：
１６ｎＭ ｅＩＦ２ホスホ抗体
１６ｎＭ Ｅｕ抗ウサギＩｇＧ
１６０ｎＭ ストレプトアビジン−ＡＰＣ
６０ｍＭ ＥＤＴＡ
１０μＬアッセイ容量中の終濃度：４ｎＭ ｅＩＦ２ホスホ抗体、４ｎＭ Ｅｕ抗ウサギＩｇＧ ４０ｎＭストレプトアビジン−ＡＰＣ
ＰＥＲＫ酵素アッセイにおける化合物の活性をＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）で決定した。
実施例１９７−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに下記の表３に示される割合の成分を充填することにより作製される。
Figure 2018527412
実施例１９８−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の１−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（実施例１５の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製される。
実施例１９９ 錠剤組成物
以下の表４に示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＥＲＫ阻害剤を混合し、示された割合で１０％ゼラチン溶液を用いて造粒する。湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩いにかけ、打錠する。
Figure 2018527412
生物活性
本発明の化合物を、上記アッセイでＰＥＲＫに対する活性に関して試験する。
実施例１〜１７７の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、表５に示されるＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
Figure 2018527412
Figure 2018527412
実施例２の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して７７．４のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１４の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して９０３．４のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例２０の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して３６４４．９のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例２５の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して７４．２のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例３６の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して４６２のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例４６の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して１３．８のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例５９の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して３．９のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例６６の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して８６．９のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例７０の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して１８．６のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例８８の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して１９２のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例９２の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して３５０．９のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１００の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して３のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１１０の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して１９８１．３のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１１５の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して２．４のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１２７の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して６．１のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１３７の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して１７．８のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１５４の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して９８８．４のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１６５の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して４のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
実施例１７２の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で、ＰＥＲＫに対して３０．１のＰＥＲＫ酵素（５００μＭ ＡＴＰ）ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。
本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されるものではないこと、および以下の特許請求の範囲内に入るあらゆる改変に対する権利が保有されることが理解されるべきである。

Claims (35)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 2018527412
     ［式中、
    Ｒ１は、
    ビシクロヘテロアリール、
    置換ビシクロヘテロアリール、
    ヘテロアリール、および
    置換ヘテロアリール、
    から選択され、ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    ヨード、
    Ｃ１−６アルキル、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
    −ＯＨ、
    ヒドロキシＣ１−６アルキル、
    −ＣＯＯＨ、
    テトラゾール、
    シクロアルキル、
    オキソ、
    −ＯＣ１−６アルキル、
    −ＣＦ３、
    −ＣＦ２Ｈ、
    −ＣＦＨ２、
    −Ｃ１−６アルキルＯＣ１−４アルキル、
    −ＣＯＮＨ２、
    −ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
    −ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２アリール、
    ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、
    アミノＣ１−６アルキル、
    −ＣＮ、
    ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、オキソ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    −ＮＯ２、
    −ＮＨ２、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、および
    −Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２
    から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、
    水素、
    −ＮＨ２、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
    −Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
    −ＯＨ、
    シクロアルキル、
    ベンジル、
    アリール、
    ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、
    Ｃ１−６アルキル、および
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ３は、
    アリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
    ヘテロアリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
    ビシクロヘテロアリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリール、および
    シクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
    Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
    Ｙは、ＣＲ９０またはＮであり、
    ここで、Ｒ９０は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され；かつ
    Ｘは、ＣＲ１００またはＮであり、
    ここで、Ｒ１００は、水素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される］。
  2. 下式（ＩＩａ）により表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 2018527412
     ［式中、
    Ｒ１０ａは、
    水素、
    −ＮＨ２、
    −Ｎ（Ｈ）Ｃ１−３アルキル、
    −Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、
    −ＯＨ、
    シクロアルキル、
    フェニル、
    ベンジル、
    ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ１１ａは、
    アリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロアリール、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
    から選択され；
    Ｒ１２ａおよびＲ１３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ１２ａおよびＲ１３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
    Ｒ１４ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｒ１５ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ１６ａは、
    水素、
    シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ１７ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ１８ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＣＨ２Ｆ、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｙは、ＣＲ９１ａまたはＮであり、
    ここで、Ｒ９１ａは、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、および−ＣＦ３から選択され；かつ
    Ｘは、ＣＲ１０１ａまたはＮであり、
    ここで、Ｒ１０１ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される］。
  3. 下式（ＩＩＩａ）により表される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 2018527412
     ［式中、
    Ｒ２０ａは、
    水素、
    シクロアルキル、
    ベンジル、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ２１ａは、
    アリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロアリール、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
    から選択され；
    Ｒ２２ａおよびＲ２３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ２２ａおよびＲ２３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
    Ｒ２４ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｒ２５ａは、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ２６ａは、
    水素、
    シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ２７ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ２８ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
    Ｘは、ＣＲ１０２ａまたはＮであり、
    ここで、Ｒ１０２ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される]。
  4. 下式（ＩＶａ）により表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩：
    Figure 2018527412
     ［式中、
    Ｒ３０ａは、
    水素、
    シクロアルキル、
    フェニル、
    ベンジル、
    ヘテロシクロアルキル、
    ヘテロアリール、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ３１ａは、
    アリール、
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロアリール、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、−Ｃ（Ｈ）Ｆ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
    から選択され；
    Ｒ３２ａおよびＲ３３ａはそれぞれ独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ３２ａおよびＲ３３ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に３または４員のシクロアルキルを表し；
    Ｒ３４ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｒ３５ａは、
    水素、
    シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    Ｃ１−６アルキル、ならびに
    フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル
    から選択され；
    Ｒ３６ａは、水素および−ＣＨ３から選択され；
    Ｒ３７ａは、水素、メチル、−ＣＦ３、フルオロおよびクロロから選択され；
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり；かつ
    Ｘは、ＣＲ１０３ａまたはＮであり、
    ここで、Ｒ１０３ａは、水素、フルオロおよびクロロから選択される］。
  5. １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−（２，２−ジフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロペンチルピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ｍ−トリル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（４−フルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−３−イル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−エチル−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−６，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−エチル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘプチル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）イミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）および
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩。
  6. １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，６，７−トリメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−メチル−４−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）および
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩。
  7. １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）および
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩。
  8. １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体２）
    １−（４−（４−アミノ−７−シクロプロピル−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（鏡像異性体１）；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−シクロヘキシル−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−アミノ−２，７−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）および
    １−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；（鏡像異性体１）
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な塩を含むそれらの塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  10. 必要とする哺乳動物において、癌、前癌性症候群、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中から選択される疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  11. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。
  12. 必要とする哺乳動物において、癌、前癌性症候群、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中から選択される疾患を処置する方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  13. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
  16. 癌の処置に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
  17. 必要とする哺乳動物においてＰＥＲＫ活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  18. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
  19. 必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の
    ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および
    ｂ）少なくとも１種類の抗新生物薬
    を投与することを含んでなる、方法。
  20. 前記少なくとも１種類の抗新生物薬が、微小管阻害剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 療法において使用するための、請求項１９に記載の医薬組合せ。
  22. 癌の処置において有用な薬剤の製造のための、請求項１９に記載の医薬組合せの使用。
  23. 前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
  24. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２３に記載の方法。
  25. 薬学上許容可能な賦形剤と有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。
  26. 前記前癌性症候群が、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重度肝炎または硬変から選択される、請求項１０に記載の方法。
  27. 少なくとも１つの抗新生物薬がパゾパニブである、請求項１９に記載の方法。
  28. 必要とするヒトにおいて眼疾患を処置する方法であって、前記ヒトに、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  29. 眼疾患が、虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性に関連する脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頚動脈疾患からの眼虚血症候群；眼または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォン・ヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２８に記載の方法。
  31. 必要とするヒトにおいて神経変性を処置する方法であって、前記ヒトに、治療上有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
  32. 移植用臓器の輸送中の臓器傷害を防ぐ方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を、輸送中に臓器を収容する溶液に加えることを含んでなる、方法。
  33. 療法において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  34. 癌、前癌性症候群、アルツハイマー病、神経因性疼痛、脊髄損傷、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、代謝症候群、代謝障害、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群および関連プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、心筋梗塞、心疾患、炎症、臓器線維症、慢性および急性肝臓疾患、脂肪肝疾患、肝臓脂肪症、肝線維症、慢性および急性肺疾患、肺線維症、慢性および急性腎疾患、腎線維症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、神経変性、認知症、前頭側頭骨型認知症、タウオパシー、ピック病、ニーマン・ピック病、アミロイドーシス、認知障害、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、不整脈、臓器移植中および移植用臓器の輸送中から選択される疾患の処置において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
  35. ０．５〜１，０００ｍｇの請求項１〜８のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、０．５〜１，０００ｍｇの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
JP2018532843A 2015-09-15 2016-09-15 Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体 Pending JP2018527412A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562218740P 2015-09-15 2015-09-15
US62/218,740 2015-09-15
US201662318321P 2016-04-05 2016-04-05
US62/318,321 2016-04-05
PCT/IB2016/055504 WO2017046737A1 (en) 2015-09-15 2016-09-15 1-phenylpyrrolidin-2-one derivatives as perk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018527412A true JP2018527412A (ja) 2018-09-20

Family

ID=56997517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018532843A Pending JP2018527412A (ja) 2015-09-15 2016-09-15 Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20180237441A1 (ja)
EP (1) EP3350185A1 (ja)
JP (1) JP2018527412A (ja)
KR (1) KR20180052702A (ja)
CN (1) CN108349984A (ja)
AU (1) AU2016322848B2 (ja)
CA (1) CA2998705A1 (ja)
RU (1) RU2018113430A (ja)
TW (1) TW201722957A (ja)
WO (1) WO2017046737A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2767532T3 (en) 2012-12-21 2016-09-12 Nat Inst For Quantum And Radiological Science And Tech New connection for reproduction of tau protein heavy in the brain.
CA3062749A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. Compounds for use in the treatment or prevention of melanoma
EP3643715A4 (en) * 2017-06-19 2020-10-28 Abbisko Therapeutics Co., Ltd. HETERARYLE DERIVATIVE OF NITROGEN HAVING AN INHIBITORING ACTIVITY OF CSF1R, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS APPLICATION
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107898793B (zh) * 2017-12-01 2019-12-24 温州医科大学 一种抑制近视的方法及制备药物的应用
CN108456696A (zh) * 2018-02-09 2018-08-28 复百澳（苏州）生物科技有限公司 一种用于病毒包装的293t细胞株的构建方法
WO2020216766A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 Evotec International Gmbh Modulators of the integrated stress response pathway
RS64972B1 (sr) 2019-06-10 2024-01-31 Lupin Ltd Inhibitori prmt5
EP4058065A4 (en) 2019-11-13 2023-05-03 Aprinoia Therapeutics Limited COMPOUNDS FOR DEGRADING TAU PROTEIN AGGREGATES AND THEIR USES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163948B2 (en) * 2003-04-07 2007-01-16 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic substituted 1,4-dihydri-4ox9-1,8-naphthyridine analogs
ES2360608T3 (es) * 2005-08-30 2011-06-07 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos y procedimientos de preparación.
US7820659B2 (en) * 2006-04-21 2010-10-26 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidiazole lactam derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
IL295053A (en) * 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
MX2012009720A (es) * 2010-02-22 2012-10-09 Glaxosmithkline Llc Triazolonas como inhibidores de acido graso sintasa.
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
WO2015107053A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders
JP2017507967A (ja) * 2014-03-11 2017-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20180237441A1 (en) 2018-08-23
WO2017046737A1 (en) 2017-03-23
CA2998705A1 (en) 2017-03-23
CN108349984A (zh) 2018-07-31
KR20180052702A (ko) 2018-05-18
TW201722957A (zh) 2017-07-01
AU2016322848A1 (en) 2018-04-05
RU2018113430A (ru) 2019-10-16
EP3350185A1 (en) 2018-07-25
AU2016322848B2 (en) 2019-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11547704B2 (en) Chemical compounds
JP2018527412A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
US10851053B2 (en) Chemical compounds
KR102030305B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
JP5752232B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ピロロトリアジン化合物
AU2021261899A1 (en) Pyridine compound
WO2018039512A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP6599983B2 (ja) カルバゾール誘導体
WO2019193540A1 (en) Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
JP2020525512A (ja) 癌および他の疾患を処置するためのＡＴＦ４阻害剤としての２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（１−（２−（４−クロロフェノキシ）エチンアゼチジン（ｅｔｈｙｎａｚｅｔｉｄｉｎ）−３−イル）メチル）アセトアミド誘導体および関連化合物
CN112424167A (zh) 化学化合物
KR102345381B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
WO2017046738A1 (en) Triazolone compounds as perk inhibitors
JP2022517901A (ja) 環状尿素
JP2023522250A (ja) 免疫活性化のためのｄｇｋｚｅｔａ阻害剤としての置換アミノチアゾール類
JP2017507967A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
JP2022517085A (ja) ハロゲン化アリルアミン系化合物及びその適用
WO2017046739A1 (en) Imidazolidinone derivatives as inhibitors of perk
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN117136052A (zh) Cdk抑制剂和其使用方法
NZ731946B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ754113B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors