MX2012009720A - Triazolonas como inhibidores de acido graso sintasa. - Google Patents

Triazolonas como inhibidores de acido graso sintasa.

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Amita M Chaudhari
Cynthia A Parrish
Christopher Joseph Aquino
Jonathan M Ghergurovich
Terence John Kiesow
Alexander Joseph Reif
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Abstract

Esta invención se refiere al uso de derivados de triazolona para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad o función de ácido graso sintasa (FAS); adecuadamente, la presente invención se refiere al uso de triazolonas en el tratamiento de cáncer.

Description

TRIAZOLONAS COMO INHIBIDORES DE ÁCIDO GRASO SINTASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a triazolonas novedosas que son inhibidores de ácido graso sintasa (FAS), a composiciones farmacéuticas que las contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en terapia para el tratamiento de cánceres.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los ácidos grasos tienen un rol esencial en una variedad de procedimientos celulares incluyendo bloques de construcción para membranas, anclajes para dirigir proteínas de membrana, precursores en la síntesis de segundos mensajeros de lípidos y como un medio para almacenar energía, Menendez JS y Lupu R, Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cáncer pathogenesis, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (2007). Los ácidos grasos se pueden obtener de la dieta o se pueden sintetizar de novo de precursores de carbohidrato. La biosíntesis de los últimos es catalizada por la FAS homodiméhca multi-funcional. La FAS sintetiza ácidos grasos de cadena larga usando acetil-CoA como el iniciador y malonil Co-A como un donador de 2 carbonos, y NADPH como equivalentes reductores (Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase, Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 Á Resolution, Science 31 1 :1258-1262 (2006)).
La síntesis de ácido graso de novo es activa durante la embriogénesis y en los pulmones fetales en donde los ácido grasos se usan para la producción de agente tensoactivo de pulmón. En adultos, la mayoría de los tejidos humanos normales preferencialmente adquieren ácidos grasos de la dieta. Por lo tanto, el nivel de lipogénesis de novo y expresión de enzimas lipogénicas es bajo (Weiss L, et al., Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purífication, optimal assay conditions, and organ distríbution of fatty-acid synthase. Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)). Por el contrario, muchos tumores tienen altas tasas de síntesis de ácido graso de novo (Medes G, et al., Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of üpld Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro, Can Res, 3:27-29, (1953)). Ahora se ha mostrado que la FAS es sobreexpresada en numerosos tipos de cáncer incluyendo de próstata, ovario, colon, endometrio, pulmón, vejiga, estómago y riñon (Kuhajda FP, Fatty-acid synthase and human cáncer: new perspectives on its role in tumor biology, Nutrition; 16:202-208 (2000)). Esta expresión y función diferenciales de FAS en tumores y células normales proveen un enfoque para terapia de cáncer con el potencial de una ventana terapéutica sustancial.
La inhibición de FAS farmacológica y mediada por ARN de interferencia pequeña ha demostrado una inhibición preferencial de proliferación de células cancerosas. Además, estos inhibidores inducen apoptosis en células cancerosas in vitro y retrasan el crecimiento en tumores humanos en modelos de xenoinjerto de murino in vivo (Menendez JS y Lupu R, Nature Reviews Cáncer, 7: 763-777 (2007)). Con base en estos hallazgos, FAS se considera un objetivo potencial mayor de intervención antineoplásica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), como se muestra a continuación en donde, R es un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros que puede ser sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1-6, hidroxilo y alcoxi; R4 es H o alquilo de C1-6; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1 -6, cicloalquilo de C3-7, -O-alquilo de C1 -6, heterocicloalquilo de C4-6, amino y alquilamino; m es 0-3, n es 0-1 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden compuestos de la fórmula (I) y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también se refiere a métodos de tratamiento de cáncer que comprenden administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un humano que necesita el mismo.
Esta invención también se refiere a métodos de tratamiento de cáncer que comprenden co-administrar un compuesto de la fórmula (I) y un segundo compuesto a un humano que necesita el mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (?)(?), (?)(?) en donde, R-i es un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros que puede ser sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1-6, hidroxilo y alcoxi; R4 es H o alquilo de C1-6; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, -O-alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de C4-6, amino y alquilamino; m es 0-3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(B), en donde Ri, R3, R4, R5 y m se definen de conformidad con la fórmula (I).
En una modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde R1 es un anillo de arilo de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde R-i es un anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde R1 es una piridina o pirimidina sustituida o no sustituida, en los cuales los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde R-i es un arilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1 -6, alcoxi, hidroxilo, amino, amino sustituido, sulfamida y ciano, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde Ri es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1 -6, alcoxi, hidroxilo, amino, amino sustituido, sulfamida y ciano, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de la fórmula (l)(A) o (l)(B), en donde Ri es un anillo biciclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: benzimidazol, indol, benzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroindol, imidazopiridina, quinolina, azaindol, isoquinolina, isoquinolona, quinazolina, naftaleno, dihidroindeno, indeno e indazol; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R3 es fluoro, cloro, hidroxilo, metoxi o metilo, m es 0-1 , o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R4 es H, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R5 es ciclopropilo, metilo, etilo o isopropilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra modalidad, esta invención también se refiere a compuestos de cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R5 es ciclopropilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere a los siguientes compuestos: 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1H-indol-6-¡l)fenil]-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-4-bifenilcarbon¡trilo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil)metil}-4-(2',4'-dicloro- 4-bifenilil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(4-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-ilfenil)-2,4-dihidro-3/- -1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetilJ^-metil^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, ácido (4-[4-(1 -benzof uran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1 -(ciclopropil-carboni -S-pirrolidinillmetilJ-S-oxo^.S-dihidro-IH-l ^^-triazol-l-i acético, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetilJ^-il-metileti ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2-[2-(metiloxi)etil]-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, (4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)acetato de metilo, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2-(2-hidroxietil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1H-indol-4-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-6-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3f/-1 ,2,4-triazol-3-ona, /^[4 3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirroM 1 ,5-dihidro-4 - -1 ,2,4-triazol-4-il)-3-bifenilil]-A ,A -dimettisulfamida, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(3-metil-1-benzofuran-5-il)fenil]-2I4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1/-/-indol-S-i fenilJ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡n¡l]met¡l}-4-[4-(2-met¡l-1H-benzimidazol-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡dinil]met¡l}-4-[4-(2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-5-¡l)fenil]-2,4-d¡hidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinil]met¡l}-4-(4-imidazo[1,5-a]piridin-5-ilfenil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 2-(4-[4-(1-benzofuran-5-il)fen¡l]-3-{[(3S)-1-(dcloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡dinil]metil}-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)acetam¡da, (4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-p¡rrolidin¡l]met¡l}-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 -/-1 ,2,4-triazol-1-il)aceton¡tr¡lo, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡din¡l]metil}-4-[4-(1-metil-1 H-benzimidazol-5-¡l)fen¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrolidin¡l]met¡l}-4-[4-(1-metil-1 tf-¡ndol-5-il)fen¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 2-(2-am¡noetil)-4-[4-(1-benzofuran-5-¡l)fen¡l]-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolid¡n¡l]met¡l}-4-[4-(3-met¡l-1 H-indol-5-¡l)fen¡l]-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡n¡l]met¡l}-4-[4-(2-metil-1-benzofuran-5-¡l)fenil)-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2-met¡l- 1 H-indol-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropiIcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H- ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(IH-indol-S-i fenilJ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡d¡n¡l]met¡l}-4-[4-(7-met¡l-1-benzofuran-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(4'-fluoro-4-b¡fen¡l¡l)-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p'irrolidin'il]metil}-4-[4-(6-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1H-indazol-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3/-/-1,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡l)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1,2,4-tr¡azol-3-ona, 4-[4-(1 ,3-benzodioxol-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(dimetilamino)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilfen¡l)-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡n¡l]metil}-2,4-dih¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡d¡nil]metil}-4-[4-(1/-/-indol- 5- ¡l)-2-met¡líen¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrol¡dinil]metil}-4-[4-(1 H-indo!- 6- ¡l)-2-metilfen¡l]-2,4-dih¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡dinil]metil}-4-(4'-fluoro-3-met¡l-4-b¡fenilil)-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-¡l)fenil]-5-{[(3S)-1-propanoil-3-p¡rrolidin¡l]metil}-2,4-d¡hidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fen¡l]-5-{[(3S)-1-(2-met¡lpropanoil)-3-p¡rrol¡d¡nil]metil}-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- (4'-amino-4-b¡fenilil)-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡nil]met¡l}-2,4-d¡hidro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4-[4-(6-amino-3-pirid'in¡l)fen¡l]-5-{[(3S)-1 -(c'icloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡din¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(3,3'-d¡fluoro-4'-metil-4-b¡fen¡lil)-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4-(3'-cloro-3-fluoro-4'-metil-4-bifen¡lil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2,6-difluorofenil]-5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡din¡l]met¡l}-2,4-d¡hidro-3 -/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2,6-difluoro- 4-(7-quinolin¡l)fen¡l]-2,4-dih¡dro-3/-/-1 >2,4-tr¡azol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3',5'-difluoro-3-metH-4-bifenilcarbonitrilo, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡n¡l]metil}-4-[2,6-d¡fluoro-4-(1H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡d¡n¡l]metil}-4-[3,5-d¡fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-(4'-cloro-2',3,5-tr¡fluoro-4-b¡fen¡l¡l)-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡n¡l]met¡l}-2,4-dih¡dro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-(4'-cloro-3,5-difluoro-4-b¡fenilil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)- 3- pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)-3-(metilox¡)fenil]-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡nil]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-¡l)-2-(tr¡fluorometil)fenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolidinil]met¡l}-2,4-d¡hidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1 -benzofuran-5-il)-2-hidroxifen¡l]-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarboni -S-pirrolidinillrneti ^^-dihidro-SH- ^^-triazol-S-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)-2,5-d¡fluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡d¡nil]metil}-4-[2,5-d¡fluoro- 4- (7-quinolinil)fenil]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona> 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡din¡l]metil}-5-oxo-1 ,5-d¡hidro-4/-/-1 >2,4-triazol-4-¡l)-2',5'-difluoro-3-metil-4-bifen¡lcarbon¡trilo, 4 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2,5-difluoro-4-(1 H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 -triazol-S-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2,3-difluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2,3-difluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onal 5- {(1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4-(1 H-indazol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4-(1 H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4-(6-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4'-(dimetilamino)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1 -benzofuran-5-il)fenil]-5-{[1 -(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1 H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4'-(3-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarbonitrilo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3'- (fenilcarbonil)-4-b¡fenilil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolid¡n¡l]met¡l}-4-[3-fluoro-3'- (fen¡lcarbon¡l)-4-b¡fenil¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[2-cloro-4-(1 H-¡ndol-5-¡l)fen¡l]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrol¡dinil]met¡l}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[2-cloro-4-(1/-/-indazol-5-¡l)fenil]-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)- 3-p¡rrolidin¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3 -/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2-clorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[2-cloro-4-(1 H-indol-6-¡l)fenil]-5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡d¡nil]metil}-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrolid¡n¡l]met¡l}-4-[4'-fluoro-3-(met¡loxi)-4-bifen¡lil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarboníl)-3-pirrol¡dinil]metil}-4-[4-(1 -/-indol-5-¡l)-2-(met¡loxi)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-2-(metilox¡)fenil]-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡dinil]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3 -/-1 l2,4-tr¡azol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡d¡nil]met¡l}-4-[4-(1 /-/-indol-6-¡l)-2-(metiloxi)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡din¡l]met¡l}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4/- -1 ,2,4-tr¡azol-4-il)-3'-(met¡lox¡)-4-bifen¡lcarbonitr¡lo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolid¡n¡l]met¡l}-4-[4-(7-fluoro-1-benzofuran-5-¡l)fen¡l]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- [4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarboni -S-pirrolidinillmetilJ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1 H-indazol-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(6-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-[4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-tnazol-4-il)fenil]-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 5-{((3S)-1-(c'iclopropilcarbonil)-3-pirrolidin'il]metil}-4-[4-(1 H-¡ndazol-6-il)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 7-[4-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenil]-1 (2H)-isoquinolinona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-il)-2-fluorofenil]-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-fluorofenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [4-(1 ,3-benzotiazol-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(cic!opropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-{4'-[(dimetilamino)metil]-4-bifenilil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(3'-fluoro-4-b'ifen¡l¡l)-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3'-(metiloxi)- 4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡dinii)met¡l}-4-[3'-(dimetilamino)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(hidroximetil)-4-bifenil¡l]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona> 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡d¡n¡l]met¡l}-4-[3'-(hidrox¡metil)-4-b¡fen¡lil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- [4-(1 ,3-benzoxazol-5-¡l)fen¡l]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡d¡nil]metil}-4-[4'-(1 H-p¡razol-1-¡l)-4-b¡fen¡l¡l]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3'-(1 H-pirazol-5-¡l)-4-b¡fen¡lil]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- [4-(1 ,3-benzot¡azol-5-il)-2-fluorofenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarboni -S-pirrolidinillmetilJ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2-naphthalenil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡dinil]metil}-4-[3'-(1 H-pirazol-1-il)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(1 H-pirazol-S-ilH-bifenilill^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 4-[4-(1 ,3-benzot¡azol-6-¡l)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡dinil]metil}-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-{3'-[(dimetilamino)metil]-4-bifenilil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(3,4'-difluoro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro^H- ^^-triazol^-i -S'-fluoro^-bifenilcarbonitrilo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(dimetilaminoJ-S-fluoro^-bifenilill^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-d¡h¡dro-4H-1 ^^-triazol^-i -S.S'-difluoro^-bifenilcarbonitrilo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3-fluoro-4'-(1H-pirazol-1-il)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(5-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-3-metil-4-bifenilcarbonitrilo, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-3-(metiloxi)-4-bifenilcarbonitNlo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(6-quinoxalmil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1-metN-1H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(6-quinazolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(2-metil-6-quinolinil)fenil]-2,4-dih'idro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1-naphthalenil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinorinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, S-ÍKSSJ-l-íciclopropilcarboni -S-pirrolidinillmetilH-íl .r^M "-terfenil-4-il)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(3-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3,3'-difluoro-4'-(1 H-pirazol-1-il)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-d¡h¡dro-4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-¡l)-2,3'-difluoro-4-b¡fen¡lcarbonitr¡lo, 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-2-metil-4-bifenilcarbonitrilo, 3-cloro-4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 , 5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarbonitrilo, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(6-hidroxi-2-naphthalenil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(6-¡soquinol¡n¡l)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-isoquino inil)fenil]-2,4-dih'idro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(2-metil-y-quinolinilJfenill^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(dimetilamino)-3-fluoro-3'-metil-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona) 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(3-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, S-^ÍSSJ- -íciclopropilcarbonilJ-S-pirrolidin'illmetilH-ÍS'^'-dicloro-3-fluoro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(dimetilamino)-3-fluoro-2'-metil-4-b^ 4-(4'-cloro-3>3'-difluoro-4-bifenilil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon'il)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-(4'-cloro-3-fluoro-3'-metil-4-bifenilil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, 4-[4'-cloro-3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡d¡nil]met¡l}-4-(2',4'-dicloro- 3-fluoro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-(4'-cloro-2',3-d¡fluoro-4-b¡fen¡lil)-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrolidin¡l]met¡l}-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- (4'-cloro-3-fluoro-2'-metil-4-bifen¡lil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinazolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tnazol-3-ona, 4-(4'-cloro-3-fluoro-4-b¡fenil¡l)-5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡nil]met¡l}-4-[4-(2,3-dihidro-1H-'inden-5-¡l)-2-fluorofenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolid¡nil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(4-morpholin¡l)-4-bifen¡lil]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡nil]metil}-4-[4'-(1 H-p¡rrol-1-¡l)-4-bifen¡lil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrol¡d¡nil]metil}-4-[4'-(1-pirrolidinil)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tnazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbonil)-3-pirrolid¡nil]met¡l}-4-[4-(7-quínol¡nil)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-(2',3,4'-tr¡fluoro-4-bifenil¡l)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-onal 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2',3-difluoro-4'-(met¡lox¡)-4-b¡fenilil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona> 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ^ -triazol-S-ona, N-[4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-I.S-dihidro^H-l ^^-triazol^-i -S'-fluoro^-bifenilillacetamida, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, ácido 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1,5-dihidro-4/-/-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarboxilico, ácido 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4/-/-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-3-bifenilcarboxilico, 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- [(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ^^-triazol-S-ona, 3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4- triazol-3-¡lo}metil)-N,N-d¡metil-1-azet¡dinecarboxamida, 4-[2-fluoro-4-(7-quinolin¡l)fenil]-5-({1-[(1-metilcicloprop¡l)carbonil]-3-azet¡dinyl}metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4-[5-cloro-2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡d¡nil]met¡l}-2,4-dih¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4- [4-(1-benzofuran-5-il)-5-cloro-2-fluorofen¡l]-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrolidinil]met¡l}-2,4-dih¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrol¡din¡l]met¡l}-4-[2-fluoro-5-metil-4-(7-qu¡nol¡n¡l)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluoro-5-metilfen¡l]-5-{[(3S)-1- (c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡nil]met¡l}-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)-2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[(3S)-1 -(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolidinil]metil}-2,4-dih¡dro-3 - -1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[4-(1-benzofuran-5-il)-3-hidroxifenil]-5-{[(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡din¡l]met¡l}-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 6- [4-(3-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolid¡nil]met¡l}-5-oxo-1 ,5-d¡hidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3-fluorofenil]-4(1 H)-quinazolinona, 7- [4-(3-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-p¡rrolid¡n¡l]metil}-5-oxo-1 ,5-dih¡dro-4H-1 ,2,4-tr¡azol-4-¡l)-3-fluorofen¡l]-4(1 H)-qu¡nazol¡nona, 4-(4'-acet¡l-3-fluoro-4-b¡fenil¡l)-5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrolidin¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, N-[4'-(3-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-p¡rrolid¡n¡l]metil}-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-¡l)-3'-fluoro-3-b¡fen¡lil]acetam¡da, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3-fluoro-4'-(1-pirrolidinil)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(2-metil-l^-tiazoM-ilH-bifenilil^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4'-(5-metil-1,3,4-oxad¡azol-2-il)-4-b¡fen¡lil]-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(3-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluorofenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3-fluoro-4'-(2-oxo-1-pirrolidinil)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(1 ,2,3,4-tetrah¡dro-7-qu¡nol¡nil)fen¡l]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-acetil-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(7-qu¡nol¡n¡l)fen¡l]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, (3S)-N,N-dimetil-3-({5-oxo-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-tr¡azol-3-¡lo}metil)-1-p¡rrol¡dincarboxamida, 5-{[(3S)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(7- quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-({(3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-3-pirrolidinil}metil)-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, (3S)-3-({4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3-ilo}metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, 4- [3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona, (3S)-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- 1 ,2,4-tnazol-3-ilo}metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida, 4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-({(3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-3-pirrolidinil}metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazGl-3-ona, 5- {[(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-({(3S)-1 -[(1 -metilciclopropil)carbonil]-3-pirrolidinil}metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-on (3S)-N-etil-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-ilo}metil)-1-pirrolidincarboxamida, 5- {[(3S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[3-fluoro-4'-(metilox¡)-4-bifen¡lil]-5-{[(3S)-1-(2-metilpropano¡l)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4- [2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-{[(3S)-1-(2-metilpropanil)-3-p¡rrolidinil]metil}-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 4-[3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifen¡lil]-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tNazol-3-ona, 5- {[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡d¡n¡l]met¡l}-4-[3-fluoro-3'-(metilox¡)-4-b¡fenil¡l]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrolid¡n¡l]metil}-4-(3-fluoro-3'-h¡droxi-4-b¡fen¡l¡l)-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrol¡dinil]metil}-4-(3-fluoro-4'-hidroxi-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, 5-{í(3S)-1-(c¡cloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrol¡dinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(6-fluoro-2-naphthalen¡l)fenil]-2,4-d¡hidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona, 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinil]met¡l}-4-[2-fluoro-4-(8-fluoro-2-naphthalenil)fenil]-2,4-d¡h¡dro-3/-/-1,2,4-tr¡azol-3-ona, y sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a compuestos ilustrados en la sección experimental.
Típicamente, pero no absolutamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales acidas de adición. En general, las sales se forman a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más específicos de sales ácidas adecuadas incluyen ácido maleico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fúmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico (mesulato), naftalen-2-sulfónico, bencensulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, teroico, tánico, y similares.
Otras sales representativas incluyen sales de acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato de monopótasio, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y éstos se deben considerar para formar un aspecto adicional de la invención. Estas sales, tales como ácido oxálico o trifluoroacetato, aunque como tales no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo puede existir en formas estereoisoméricas (v.gr., contiene uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La invención también cubre los isómeros individuales del compuesto o sal representada por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los cuales uno o más centros quirales son invertidos. Asimismo, se entiende que un compuesto o sal de la fórmula (I) puede existir en formas tautoméricas distintas a las mostradas en la fórmula y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Cabe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros asi como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente/ diastereoméricamente enriquecidas. También incluidos dentro del alcance de la invención son isómeros individuales del compuesto representado por la fórmula (I), así como cualesquiera mezclas completamente o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales del compuesto o sal representada por la fórmula (I) así como mezclas con isómeros de los mismos en las cuales uno o más centros quirales son invertidos. Cabe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente.
Definiciones Los términos se usan dentro de su significado aceptado. Se pretende que las siguientes definiciones clarifiquen, pero no limiten, los términos definidos.
Como se usa aquí, el término "alquilo" (o "alquileno") se refiere a una cadena de alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, que puede ser no sustituido o sustituido, saturado o insaturado con múltiples grados de sustitución incluidos dentro de la presente invención. Los sustituyentes adecuados se seleccionan del grupo que consiste de: halógeno, amino, amino sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, amidosulfonilo, ácido carboxilico, éster carboxílico, carboxamida, aminocarbonilo y heterociclilo. Ejemplos de "alquilo" como se usa aquí incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, isopentilo, n-pentilo, y similares, así como versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado no aromático mono- o policíclico sustituido o no sustituido, que opcionalmente incluye un enlazador de alquileno a través de cual el cicloalquilo puede ser unido. "Grupos cicloalquilo" ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares, asi como versiones no sustituidas y sustituidas de los mismos.
Como se usa aquí, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en donde Ra es alquilo de C1-3 o cicloalquilo de C3-7 como se definió antes.
Como se usa aquí, el término "amino sustituido" significa -NR'R" en donde cada R' y R" se selecciona independientemente de un grupo que incluye hidrógeno, alquilo de C1-6, acilo, cicloalquilo de C3-C7, en donde por lo menos uno de R' y R" no es hidrógeno. Ejemplos de amino sustituido incluyen, pero no se limitan a alquilamino, dialquilaminio, acilamino y cicloalquilamino.
Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a sistema de anillo no aromático mono- o policíclico no sustituido y sustituido que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y S, incluyendo N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos. Preferiblemente el anillo es tres a ocho miembros y es completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Los grados de sustitución múltiples se incluyen dentro de la presente definición. Ejemplos de grupos "heterocíclicos" incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, piranilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo, pirazolidinilo, y sus varios tautómeros, así como no sustituido y versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa aquí, el término "arilo", a menos que se defina de otra forma, significa sistema de anillo aromático, de hidrocarburo El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico fusionado (v.gr., bicíclico, triciclico, etc.), sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo de arilo monocíclico es C5-C10 o C5-C7, o C5-C6, en donde estos números de carbono se refieren al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillo. Un sistema de anillo de C6, es decir un anillo de fenilo, es un grupo arilo adecuado. En algunas modalidades, el anillo policíclico es un grupo arilo bicíclico, en donde los grupos arilo bicíclico adecuados son C8-C12, o COCI O. Un anillo de naftilo, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico adecuado. Los sustituyentes adecuados para arilo se describen en la definición de "opcionalmente sustituido".
Como se usa aquí, el término "heteroarilo", a menos que se defina de otra forma, significa un sistema de anillo aromático que contiene carbono(s) y por lo menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monocíclico o policíclico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras que un heteroarilo policíclico puede contener 1 a 10 heteroátomos. Un anillo de heteroarilo policíclico puede contener uniones de anillo fusionado, espiro o en puente, por ejemplo, heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos de heteroarilo bicíclicos pueden contener de 8 a 12 átomos de miembro. Los anillos de heteroarilo monocíclicos pueden contener de 5 a 8 átomos de miembro (carbonos y heteroátomos). Grupos heteroarilo ilustrativos incluyen: benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno. Los sustituyentes adecuados para heteroarilo se describen en la definición de "opcionalmente sustituido".
Como se usa aquí, el término "ciano" se refiere al grupo -CN. Como se usa aquí, el término "acetilo" se refiere al grupo -C(0)Rb, en donde Rb es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, como se define cada uno aquí.
Como se usa aquí, el término "opcionalmente" significa que los eventos subsiguientemente descritos pueden o no ocurrir, e incluyen tanto eventos que ocurren como eventos que no ocurren.
Como se usa aquí, a menos que se defina de otra forma, la frase "opcionalmente sustituido" o variaciones del mismo denotan una sustitución opcional, incluyendo múltiples grados de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La frase no debe interpretarse como duplicativa de las substituciones aquí descritas e ilustradas. Grupos sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen acilo, alquilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxilo, oxo, amida, sulfamida, urea, amino, amino sustituido, acilamino, fenilcarbonilo, dialquilaminosulfonamida, morfolino, sulfonamida, tiourea, nitro, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, fenilo y tetrazolilo, en donde el pirrolidinilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden ser además sustituidos con uno a tres alquilos de C1-3.
La invención además provee una composición farmacéutica (también referida como formulación farmacéutica) que comprende un compuesto de la fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y uno o más excipientes (también referidos como vehículos y/o diluyentes en las técnicas farmacéuticas). Los excipientes son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los mismos (es decir, el paciente).
De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar (o combinar) un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo con por lo menos un excipiente.
Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo o una fracción de una dosis terapéuticamente efectiva de tal manera que formas de dosis unitarias múltiples se podrían administrar en un tiempo dado para lograr la dosis terapéuticamente efectiva deseada. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o sub-dosis diaria, como se mencionó anteriormente aquí, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, llevando a asociación el ingrediente activo con los excipiente(s).
Cuando están adaptadas para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en unidades discretas tales como tabletas o cápsulas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. El compuesto o sal del mismo de la invención o la composición farmacéutica de la invención también se puede incorporar en un caramelo, una oblea y/o formulación de cinta para la lengua para administración como una medicina "de disolución rápida".
Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos o gránulos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar tal como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saborizantes, conservadores, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla de polvo, como se describió antes, y llenando cubiertas de gelatina o no de gelatina formadas. Resbalantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol sólido se pueden añadir a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. Un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también se puede añadir para mejorar la disponibilidad de la medicina cuando la cápsula es ingerida.
Más aún, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes también se pueden incorporar a la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o golpeteando, añadiendo un lubricante y desintegrante, y prensando en tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente triturado, con un diluyente o base como se describió antes, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, y aliginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una retardador de solución tal como parafina, un acelerador de resorción tales como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo se puede granular humedeciendo un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede hacer pasar a través de la máquina formadora de tabletas y el resultado son trozos imperfectamente formados rotos en granulos. Los granulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a los dados formadores de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada es después comprimida en tabletas. El compuesto o sal de la presente invención también se puede combinar con un vehículo inerte de flujo libre y comprimir en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación o golpeteo. Un revestimiento protector opaco claro que consiste de un revestimiento de sellado de laca, un revestimiento de azúcar, o material polimérico, y se puede proveer un revestimiento de pulimentado de cera. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosis unitaria por lo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto o sal del mismo de la invención en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto o sal de la invención en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsionantes, tales como los alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivos de sabor tal como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares, también se pueden añadir.
En donde es apropiado, las formulaciones de dosis unitaria para administración oral pueden ser microencapsulados. La formulación también se puede preparar a prolongar o sostener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o embebiendo material en partículas en polímeros, cera o similares.
En la presente invención, las tabletas y cápsulas son preferidas para suministrar la composición farmacéutica.
Como se usa aquí, el término "tratamiento" incluye profilaxis y se refiere a aliviar la condición especificada, eliminando o reduciendo uno o más síntomas de la condición, desacelerando o eliminando el progreso de la condición, y reviniendo o retrasando la re-ocurrencia de la condición en un paciente o sujeto anteriormente afectado o diagnosticado. La profilaxis (o prevención o retraso del inicio de la enfermedad) se logra típicamente administrando un fármaco de la misma manera o de manera similar que lo haría un paciente con la enfermedad o condición desarrollada.
La presente invención provee un método de tratamiento en un mamífero, especialmente un humano, que padece de condiciones de enfermedad dirigidas por los compuestos de la presente. Dicho tratamiento comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo a dicho mamífero, particularmente un humano. El tratamiento también puede comprender el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo a dicho mamífero, particularmente un humano.
Como se usa aquí, el término "cantidad efectiva" significa aquella cantidad de fármaco o agente farmacéutico que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado, por ejemplo, por un investigador o médico clínico.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da por resultado un tratamiento, cicatrización, prevención o mitigación mejorado de una enfermedad, trastorno o efecto colateral, o una disminución en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro del alcance cantidades efectivas para incrementar la función fisiológica normal. Para usarse en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula (I), así como sales de las mismas, se pueden administrar como el compuesto químico de partida. Además, el ingrediente activo se puede presentar como una composición farmacéutica.
Aunque es posible que, para usarse en terapia, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo se puede administrar como el compuesto químico de partida, típicamente se presenta como el ingrediente activo de una composición farmacéutica o formulación.
La cantidad terapéuticamente efectiva precisa de un compuesto o sal del mismo de la invención dependerá de un número de factores, incluyendo, pero sin limitarse a, la edad y peso del sujeto (paciente) que está siendo tratado, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación farmacéutica/composición, y vía de administración, y finalmente estará a discreción del médico o veterinario. Típicamente, un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo se dará para el tratamiento en el intervalo de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (paciente, mamífero) por día y muy usualmente en el intervalo de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Dosis diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis por día o en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o más) de sub-dosis por día de tal manera que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal de la misma se puede determinar como una proporción de la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) per se. Dosis similares deben ser apropiadas para el tratamiento (incluyendo profilaxis) de las otras condiciones referidas aquí para el tratamiento. En general, la determinación de dosis apropiada la puede realizar fácilmente un experto en medicina o la técnica de farmacia.
Combinaciones Cuando un compuesto de la fórmula (I) se administra para el tratamiento de cáncer, el término "co-administración" y derivados del mismo como se usa aquí significa administración simultánea o bien cualquier manera de administración secuencial separada de un compuesto inhibidor de FAS, como se describe aquí, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, que se sabe que son útiles en el tratamiento de cáncer, incluyendo quimioterapia y tratamiento de radiación. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales, como se usa aquí, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico que se sabe que tiene o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesita tratamiento para cáncer. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en una proximidad de tiempo cercana unos a otros. Además, no importa si los compuestos se administran en la misma forma de dosis, v.gr., un compuesto se puede administrar tópicamente y otro compuesto se puede administrar oralmente.
Típicamente, cualquier agente anti-neoplásico que tiene actividad versus un tumor susceptible que es tratado se puede co-administrar en el tratamiento de cáncer en la presente invención. Ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en Cáncer Principies and Practice of Oncology de V.T. Devita y S. Hellman (compiladores), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la técnica podría discernir qué combinaciones de agentes serían útiles con base en las características particulares de los fármacos y el cáncer implicado. Los agentes antineoplásicos típicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de vinca; complejos de coordinación de platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, aquilsulfonatos, nitrosoureas, y triazenos; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomeroasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirimidina y compuestos anti-folato; inhibidores de topoisomeroasa I tales como camptotecinas; hormones y análogos hormonales; inhibidores de vía de transducción de señal; inhibidores de angiogénesis no de receptor tirosina cinasa; agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores de señalización del ciclo celular.
Ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para usarse en combinación o co-admin¡strados con los compuestos inhibidores de FAS de la presente on agentes quimioterapéuticos.
Los agentes anti-microtúbulos o anti-mitóticos son agentes específicos de fase activos contra los microtúbulos de células tumorales durante la fase M o mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes anti- microtúbulos incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides y alcaloides de vinca.
Diterpenoides, que se derivan de fuentes naturales, son agentes anti-cancerosos específicos de fase que operan en las fases G2 M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de ß-tubulina de los microtúbulos, al unirse con esta proteína. El desensamble de la proteína entonces parece ser inhibido siendo detenida la mitosis y dando como consecuencia muerte celular. Ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel y su análogo docetaxel.
Paclitaxel, 13-éster de 2-benzoato de 4,10-diacetato de 5ß,20-epox¡-1 ,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-1 1-en-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto de diterpeno natural aislado del tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está comercialmente disponible como una solución inyectable de TAXOL®. Es un miembro de la familia taxanos de terpenos. Fue aislado por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325. 1971), quien caracterizó su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad se refiere la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo así el crecimiento de las células cancerosas. Schiff et al., Proc. Nati, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para una revisión de síntesis y actividad anticancerosa de algunos derivados de paclitaxel, véase: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 21 9-235.
Paclitaxel ha sido aprobado para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario refractario en los Estados Unidos (Markman et al. , Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991 ; McGuire et al., Ann. Intem, Med., 1 1 1 :273,1989) y para el tratamiento de cáncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cáncer Inst., 83: 1797, 1991.) Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al. , Sem. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de enfermedad renal policística (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), cáncer de pulmón y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel da por resultado la supresión de medula ósea (múltiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cáncer Chemoterapia Pocket Guide, 1998) relacionada con la duración de la dosis por arriba de un umbral de la concentración (50nM) (Keams, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
Docetaxel, 13-éster de éster N-ter-butílico de (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, con 2-benzoato de 4-acetato de 5ß-20-ß????-1 ,2a,4,7p, 10p,13a-hexahidroxitax-1 1 -en-9-ona, trihidratado; está comercialmente disponible como una solución inyectable como TAXOTERE®. Docetaxel está indicado para el tratamiento de cáncer de mama. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel q.v., preparado usando un precursor natural, 10-deacet¡l-bacat¡n III, extraído de la aguja del árbol de tejo Europeo. La toxicidad limitadora de dosis de docetaxel es neutropenia.
Los alcaloides de vinca son agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la planta Vinca menor. Los alcaloides de vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular al unirse específicamente a la tubulina. Consecuentemente, la molécula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtúbulos. Se cree que la mitosis es detenida en la metafase con la consecuente muerte. Ejemplos de alcaloides de vinca incluyen, pero no se limitan a, vinblastine, vincristine y vinorelbine.
Vinblastine, sulfato de vincaleucoblastine, está comercialmente disponible como VELBAN® como una solución inyectable. Aunque ha sido posible la indicación como una segunda terapia en línea de varios tumores sólidos, está principalmente indicado en el tratamiento de cáncer testicular y varios linfomas incluyendo enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfocítico e histiocitico. La mielosupresión es el efecto colateral limitante de la dosis de vinblastine.
Vincristine, vincaleucoblastine, 22-oxo-, sulfato, está comercialmente disponible como ONCOVIN® como una solución inyectable. Vincristine está indicado para el tratamiento de leucemias agudas y también ha encontrado uso en los regímenes de tratamiento para linfomas malignos Hodgkin y no Hodgkin. Alopecia y efectos neurológicos son el efecto colateral más común de vincristine y a un menor grado ocurren efectos de mielosupresión y mucositis gastrointestinal.
Vinorelbine, 3',4'-dideh¡dro -4'-deoxi-C'-norvincaleucoblastine [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanedioato (1 :2)(sal)], comercialmente disponible como una solución inyectable de tartrato de vinorelbine (NAVELBINE®), es un alcaloide de vinca semisintético. Vinorelbine está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, tales como cisplatin, en el tratamiento de varios tumores, particularmente células de pulmón no pequeñas, mama avanzada y cánceres de próstata refractarios hormonales. La mielosupresión es el efecto colateral limitante de la dosis más común de vinorelbine.
Los complejos de coordinación de platino son agentes anticancerosos no específicos de fase, que son interactivos con ADN. Los complejos de platino entran a las células tumorales, sufren acuación y forman entrelazamientos intra- e inter-cadenas con ADN causando efectos biológicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de coordinación de platino incluyen, pero no se limitan a, cisplatin y carboplatin.
Cisplatin, cis-diaminodicloroplatino, está comercialmente disponible as PLATINOLO como una solución inyectable. Cisplatin está principalmente indicado en el tratamiento de cáncer metastático testicular y de ovario y cáncer de vejiga avanzado. Los efectos colaterales limitantes de dosis principales de cisplatin son nefrotoxicidad, que puede ser controlada por hidratación y diuresis, y ototoxicidad.
Carboplatin, platino, diamina [1 ,1-ciclobutano-dicarbox¡lato(2-)-O.O'J, está comercialmente disponible como PARAPLATIN® como una solución inyectable. Carboplatin está principalmente indicada en el primer y segundo tratamientos en linea de carcinoma de ovario avanzado. La supresión de médula ósea es la toxicidad limitante de la dosis de carboplatin.
Los agentes alquilantes son agentes específicos anticancerosos no específicos de fase y electrófilos fuertes. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, a ADN a través de porciones nucleofílicas de la molécula de ADN tal como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilación altera la función de ácido nucleico que conduce a muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, mostazas nitrogenadas tales como ciclofosfamida, melfalán y clorambucil; alquil sulfonatos tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustine; y triazenos tales como dacarbazine.
Ciclofosfamida, 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina monohidratado, está comercialmente disponible como una solución inyectable o tabletas as CYTOXAN®. La ciclofosfamida está indicada como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma múltiple, y leucemias. La alopecia, náuseas, vómito y leucopenia son los efectos colaterales limitantes de dosis más comunes ciclofosfamida.
Melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, está comercialmente disponible como una solución inyectable o tabletas como ALKERAN®. Melfalán está indicado para el tratamiento paliativo de mieloma múltiple y carcinoma epitelial no extirpable del ovario. La supresión de médula ósea es el efecto colateral limitante de la dosis más común de melfalán.
Clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenbutanoico, está comercialmente disponible como tabletas de LEUKERAN®. Clorambucil está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia linfática crónica, y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. La supresión de médula ósea es el efecto colateral limitante de la dosis más común de clorambucil.
Busulfán, dimetansulfonato de 1,4-butanediol, está comercialmente disponible as MYLERAN® TABLETS. Busulfan está indicado para el tratamiento paliativo de leucemia mielógena crónica. La supresión de médula ósea es el efecto colateral limitante de la dosis más común de busulfán.
Carmustine, 1 ,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, está comercialmente disponible como frascos individuales de material liofilizado como BiCNU®. Carmustine está indicado como el tratamiento paliativo como un agente individual o en combinación con otros agentes para tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. La mielosupresión retardada es el efecto colateral limitante de la dosis más común de carmustine.
Dacarbazine, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, está comercialmente disponible como frascos individuales de material como DTIC-Dome®. Dacarbazine está indicado para el tratamiento de melanoma maligno metastático y en combinación con otros agentes para el tratamiento de segunda línea de enfermedad de Hodgkin. Náuseas, vómito y anorexia son los efectos colaterales limitantes de dosis más comunes de dacarbazine.
Los anti-neoplásicos de antibióticos son agentes no específicos de fase, que se unen o intercala con DNA. Típicamente, dicha acción da por resultado complejos de DNA estables o rompimiento estándar, que altera la función ordinaria de los ácidos nucleicos que conducen a muerte celular. Ejemplos de agentes anti-neoplásicos de antibióticos, pero no se limitan a, actinomicinas tales como dactinomicina, antrociclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.
Dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, está comercialmente disponible en forma inyectable como COSMEGEN®. Dactinomicina está indicada para el tratamiento de tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Náuseas, vómito y anorexia son los efectos colaterales limitantes de dosis más comunes dactinomicina.
Daunorubicina, clorhidrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trihidroxi- -metoxi-5,12-naftacenodiona, está comercialmente disponible como una forma liposomal inyectable como DAUNOXOME® o como una forma inyectable como CERUBIDINE®. Daunorubicina está indicada para inducción de remisión en el tratamiento de leucemia aguda no linfocítica y sarcoma de Kaposi asociado con VIH avanzado. La mielosupresión es el efecto colateral limitante de la dosis más común de daunorubicina.
Doxorubicina, clorhidrato de (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-gl¡coloilo,7,8,9,10-tetrahidro-6,8,1 1 -trihidroxi-1-metoxi-5,12 naftacendiona, está comercialmente disponible como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. Doxorubicina está principalmente indicada para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloblástica aguda, pero también es un componente útil en el tratamiento de algunos tumores sólidos y linfomas. La mielosupresión es el efecto colateral limitante de la dosis más común of doxorubicina.
Bleomicina, una mezcla de antibióticos de glicopéptido citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, está comercialmente disponible como BLENOXANE®. Bleomicina está indicada como un tratamiento paliativo, como un agente individual o en combinación con otros agentes, de carcinoma de células escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonar y cutánea son los efectos colaterales limitantes de dosis más comunes de bleomicina.
Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, epipodofilotoxinas.
Epipodofilotoxinas son agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la planta mandrake. Las epipodofilotoxinas típicamente afectan células en las fases S y G2 del ciclo celular al formar un complejo ternario con topoisomerasa II y ADN causando rompimientos de la cadena de ADN. Las rupturas de la cadena se acumulan y se produce muerte celular.
Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a, etopósido y tenipósido.
Etopósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-etilideno-p-D-glucopiranósido], está comercialmente disponible como una solución inyectable o cápsulas como VePESID® y es comúnmente conocido como VP-16. Etopósido está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes de quimioterapia en el tratamiento de cánceres testicular y de células pulmonares de células no pequeñas. La mielosupresión es el efecto colateral más común de etopósido. La incidencia de leucopenia tiende a ser más severa que la trombocitopenia.
Tenipósido, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R )-teniliden-p-D-glucopiranósido], está comercialmente disponible como una solución inyectable como VUMON® y es comúnmente conocido como VM-26. Tenipósido está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda en niños. La mielosupresión es el efecto colateral limitante de la dosis más común de tenipósido. El tenipósido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.
Agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular al inhibir la síntesis de ADN o al inhibir la síntesis de bases de purina o pirimidina y limitando por lo tanto la síntesis de ADN.
Consecuentemente, la fase S no procede y se produce muerte celular. Ejemplos de agentes neoplásicos antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, fluorouracilo, metotrexato, citarabine, mecaptopurina, tioguanina y gemcitabine. 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidinodiona, está comercialmente disponible como fluorouracil. La administración de 5-fluorouracilo conduce a la inhibición de síntesis de timidilato y también se incorpora tanto en el ARN como en el ADN. El resultado típicamente es muerte celular. 5-fluorouracilo está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estómago y páncreas. La mielosupresión y mucositis son efectos colaterales limitantes de dosis de 5-fluorouracilo. Otros análogos de fluoropirimidina incluyen monofosfato de 5-fluoro deoxiuridina (floxuridina) y 5-fluorodeoxiuridina.
Citarabine, 4-amino-1-3-D-arabinofuranosil-2 (I H)-pirimidinona, está comercialmente disponible como CYTOSAR-U® y es comúnmente conocido como Ara-C. Se cree que citarabine presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir la elongación de la cadena de ADN por incorporación terminal de citarabine en la cadena de ADN creciente. Citarabine está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda. Otros análogos de citidine incluyen 5-azacitidine y 2',2'-difluorodeoxicitidine (gemcitabine). Citarabine induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.
Mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6H-purine-6-tiona monohidratada, está comercialmente disponible como PURINETHOL®. Mercaptopurina presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir la síntesis de ADN por un mecanismo aún no identificado. Mercaptopurina está indicada como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresión y mucositis gastrointestinal son efectos colaterales esperados de mercaptopurina a dosis altas. Un análogo de mercaptopurina útil es azatioprina.
Tioguanina, 2-amino-1 ,7-dihidro-6H-purine-6-tional está comercialmente disponible como TABLOID®. Tioguanina presenta especificidad de fase celular en la fase S al inhibir la síntesis de ADN por un mecanismo aún no identificado. Tioguanina está indicada como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de leucemia aguda. La mielosupresión, incluyendo leucopenía, trombocitopenia y anemia, es el efecto colateral limitante de la dosis más común de administración de tioguanine. Sin embargo, ocurren efectos colaterales gastrointestinales y pueden ser limitantes de dosis. Otros análogos de purina incluyen pentostatin, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabine y cladribine.
Gemcitabine, 2'-desoxi-2', monoclorhidrato de 2'-difluorocitidina (ß-isómero), está comercialmente disponible como GEMZAR®. Gemcitabine presenta especificidad de fase celular en la fase S y al bloquear el progreso de las células a través de la colindancia G1/S. Gemcitabine está indicado en combinación con cisplatin en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y por sí solo en el tratamiento de cáncer pancreático localmente avanzado. La mielosupresión, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto colateral limitante de la dosis más común de gemcitabine administración.
Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico, está comercialmente disponible como metotrexato sódico. Metotrexato presenta efectos de fase celular específicamente en la fase S al inhibir síntesis de ADN, reparación y/o replicación a través de inhibición de ácido dihidrofólico reductasa que se requiere para la síntesis de nucleótidos de purina y timidílato. Metotrexato está indicado como un agente individual o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemia meningeal, linfoma no Hodgkin, y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresión (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y mucositis son efectos colaterales ersperados de la administración de metotrexato.
Camptotecinas, incluyendo, camptotecina y derivados de camptotecina están disponibles o bajo desarrollo como inhibidores de Topoisomerasa I. La actividad tóxica de la camptotecinas se cree que está relacionada con la actividad inhibidora de Topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,1 1-etilenodioxi-20-camptotecina descrita más adelante HCI de Irinotecan, clorhidrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carbon¡lox¡]-1 H-p¡rano[3',4',6,7]indoliz¡no[1 ,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, está comercialmente disponible como la solución inyectable CAMPTOSAR®.
Irinotecan es un derivado de camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo topoisomerasa I - ADN. Se cree que la citotoxicidad ocurre como resultado de ruptura irreparable e la doble cadena causada por interacción del complejo ternario de topoisomerasa I : ADN : irintecan o SN-38 con enzimas de replicación. Irinotecan es indicado para el tratamiento de cáncer metastático del colon o recto. Los efectos colaterales limitantes de dosis de HCI de irinotecan son mielosupresión, incluyendo neutropenia y efectos Gl, incluyendo diarrea.
HCI de Topotecan, monoclorhidrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, está comercialmente disponible como la solución inyectable HYCAMTIN®. Topotecan es un derivado de camptotecina que se une al complejo topoisomerasa I - ADN y previene la re-ligación de rupturas de cadenas sencillas causadas por Topoisomerasa I en respuesta a la cepa torsional de la molécula de ADN. Topotecan está indicada para el segundo tratamiento en línea de carcinoma metastático del ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas. El efecto colateral limitante de la dosis de HCI de topotecan es mielosupresión, principalmente neutropenia.
También de interés, es el derivado de camptotecina de la fórmula A siguiente, actualmente bajo desarrollo, incluyendo la mezcla racémica (R,S) forman también los enantiómeros R y S: conocido con el nombre químico "7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,1 1-etilenodioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racémica) o "7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiómero R) o "7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina (enantiómero S). Dicho compuesto, asi como compuestos relacionados se describen, incluyendo métodos de fabricación, en las patentes de E.U.A. Nos. 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491 ,237 y solicitud de patente de E.U.A. pendiente No. 08/977,217 presentada el 24 de noviembre de 1997.
Hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para el tratamiento de cánceres en los cuales hay una relación entre las hormona(s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en tratamiento de cáncer incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrógenos; progestrinas tales como acetato de megestrol útil en el tratamiento de cáncer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasteride y dutasteride, útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e hipertrofia prostética benigna; anti-estrógenos tales como tamoxifén, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, así como moduladores de receptor de estrógeno selectivo (SERMS) tales como aquellos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,681 ,835, 5,877,219, y 6,207,716, útiles en el tratamiento de carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros cánceres susceptibles; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de la misma que estimulan la liberación de hormona leutinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo (FSH) para el tratamiento de carcinoma prostático, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprólido.
Los inhibidores de la vía de transducción de señal son aquellos inhibidores, que bloquean o inhiben un proceso químico que evoca un cambio intracelular. Como se usa aquí, este cambio es proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de transducción de señal útiles en la presente invención incluyen inhibidores de tirosina cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueadores de dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfotidil ¡nos¡tol-3 cinasas, señalización de mio-inositol, y oncogenes Ras.
Varias proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en varias proteínas implicadas en la regulación del crecimiento celular. Dichas proteína tirosina cinasas pueden ser ampliamente clasificadas como cinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina cinasas receptoras son transproteínas de membrana que tienen un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio de transmembrana, y un dominio de tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras están implicadas en la regulación del crecimiento celular y generalmente se denominan receptores de factor de crecimiento. La activación inapropiada o no controlada de muchas de estas cinasas, es decir actividad de receptor de factor de crecimiento de cinasa aberrante, por ejemplo por sobre-expresión o mutación, se ha mostrado que da por resultado crecimiento celular no controlado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas cinasas se ha enlazado a crecimiento de tejido maligno. Consecuentemente, los inhibidores de dichas cinasas podrían proveer métodos de tratamiento de cáncer. Los receptores de factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFr), tirosine cinasa con dominios de homología de factor de crecimiento tipo inmunoglobulina y epidérmico (TIE-2), receptor de factor de crecimiento de insulina— I (IGFI), factor estimulante de colonia de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB y TrkC), receptores de efrina (eph), y el protooncogén RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen antagonistas e ligando, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y oligonucleótidos anti-sentido. Los receptores de factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor de factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 Febrero de 1997; y Lofts, F. J. et al, "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemoterapia, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.
Las tirosina cinasas, que no son cinasas receptoras de factor de crecimiento se denominan tirosina cinasas no receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras útiles en la presente invención, que son objetivos u objetivos potenciales de fármacos anti-cancerosos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión focal), tirosina cinasa de Brutons, y Bcr-Abl. Dichas cinasas no receptoras y agentes que inhiben la función de la tirosina cinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematoterapia y Stem Cell Research 8 (5): 465-80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que alteran la unión al dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o proteínas adaptadoras incluyendo, subunidad PI3-K p85, cinasas de la familia Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios de SH2/SH3 como objetivos para fármacos anti-cancerosos se describen en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Los inhibidores de serina/treonina cinasas incluyendo bloqueadores de la cascada de MAP cinasa que incluyen bloqueadores de Raf cinasas (rafk), cinasa regulada por mitógeno o señal extracelular (MEKs), y cinasas reguladas por señal extracelular (ERKs); y bloqueadores de miembros de la familia de proteína cinasa C incluyendo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de IkB cinasa (IKKa, IKKb), cinasas de la familia PKB, miembros de la familia de AKT cinasa, y cinasas TGF beta receptoras. Dichas serina/treonina cinasas e inhibidores de las mismas se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1 107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cáncer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cáncer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de E.U.A. No. 6,268,391 ; y Martinez-lacaci, L., et al, Int. J. Cáncer (2000), 88(1 ), 44-52.
Inhibidores de miembros de la familia de fosfotidil inositol-3 cinasa incluyendo bloqueadores de PI3-cinasa, ATM, DNA-PK, y Ku también son útiles en la presente invención. Dichas cinasas se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinión in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, CE., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cáncer res, (2000) 60(6), 1541 -1545.
También útiles en la presente invención son inhibidores de señalización de mio-inositol tales como bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de mioinositol. Dichos inhibidores de señal se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cáncer Chemoterapia ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London.
Otro grupo de inhibidores de vía de transducción de señal son inhibidores de oncogén Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranal transferasa, y CAAX proteasas así como oligonucleótidos anti-sentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha mostrado que dichos inhibidores bloquean la activación de ras en células que contienen ras mutante de tipo silvestre, actuando asi como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogén Ras se describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinión in Lipidology. 9 (2) 99-102; y BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
Como se mencionó antes, los antagonistas de anticuerpo para unión a ligando de cinasa receptora también pueden servir como inhibidores de transducción de señal. Este grupo de inhibidores de vía de transducción de señal incluye el uso de anticuerpos humanizados al dominio de unión a ligando extracelular de tirosina cinasas receptoras. Por ejemplo, anticuerpo específico de EGFR Imclone C225 (véase Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cáncer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); antricuerpo erbB2 Herceptin ® (véase Tirosina cinasa Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cáncer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo específico de 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cáncer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Inhibidores de angiogénesis de cinasa no receptora también pueden encontrar uso en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR y TIE2 relacionados con angiogénesis se describieron anteriormente con respecto a inhibidores de transducción de señal (ambos receptores son tirosina cinasas receptoras). La angiogénesis en general está ligada a señalización de erbB2/EGFR ya que se ha mostrado que los inhibidores de erbB2 y EGFR inhiben la angiogénesis, principalmente expresión de VEGF. Por lo tanto, la combinación de un inhibidor de erbB2/EGFR con un inhibidor de angiogénesis tiene sentido. Por consiguiente, los inhibidores de tirosina cinasa no receptora se pueden usar en combinación con los inhibidores de EGFR/erbB2 de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (la tirosina cinasa receptora), pero se unen al ligando; inhibidores de integrina de molécula pequeña (alfav beta3) que inhibirán la angiogénesis; endostatina y angiostatina (no RTK) también pueden probar ser útiles en combinación con los inhibidores de la familia erb descritos. (Véase Bruns CJ et al (2000), Cáncer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I). Hay un número de estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmunológica contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias están generalmente en la esencia de las vacuna de tumores. La eficacia de enfoques inmunólogicos pueden ser incrementados principalmente a través de la inhibición combinada de vías de señalización de erbB2/EGFR usando un inhibidor de molécula pequeña. La descripción del enfoque inmunológico/vacuna de tumor contra erbB2/EGFR se encuentran en Reilly RT et al. (2000), Cáncer Res. 60: 3569-3576; y Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cáncer Res. 58: 1965-1971.
Los agentes usados en regímenes proapoptóticos (v.gr., oligonucleótidos antisentido bcl-2) también se pueden usar en la combinación de la presente invención. Los miembros de la familia de Bcl-2 de proteínas bloquean la apoptosis. La regulación ascendente de bcl-2 por lo tanto ha sido ligada a la quimiorresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula los miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2 (es decir, mcl-1 ). Por lo tanto, las estrategias diseñadas para regular descendentemente la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado beneficios clínicos y ahora están en ensayos de fase \ \I\ W , a saber, oligonucleótidos antisentido G3139 bcl-2 de Genta. Dichas estrategias proapoptóticas que usan la estrategia de oligonucleótido antisentido para bcl-2 se describen en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.
Los inhibidores de señalización del ciclo celular inhiben moléculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de proteína cinasas llamada cinasas dependientes de ciclina (CDKs) y su interacción con una familia de proteínas denominadas ciclinas controla el progreso a través del ciclo celular eucariótico. La activación e inactivación coordinadas de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para el progreso normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores de la señalización del ciclo celular están bajo desarrollo. Por ejemplo, ejemplos de cinasas dependientes de ciclina, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 e inhibidores para las mismas se describen, por ejemplo, en Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
En una modalidad, el método de tratamiento de cáncer de la invención reclamada incluye la co-administración de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato o profármaco del mismo y por lo menos un agente antí-neoplásico, tal como uno seleccionado del grupo que consiste de agentes anti-microtúbulos, complejos de coordinación de platino, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y análogos de hormonas, inhibidores de vía de transducción de señal, inhibidores de angiogénesis por tirosina cinasa no receptora, agentes inmunoterapéuticos, agentes proapoptóticos e inhibidores de señalización del ciclo celular.
Sección experimental Abreviaturas: Boc, t-butiloxicarbonilo; DCC, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida; DCM, diclorometano; DIEA, diisopropiletilamina; DMAP, 4-N,N-dimetilaminopiridina; DMF, ?,?-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; EDC, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; EtOAc, acétate de etilo; EtOH, etanol; HOAc, ácido acético; HOAt, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; MeOH, metanol; TEA, trietilamina; Preparación Los derivados descritos aquí se preparearon por los métodos generales descritos a continuación: Esquemas/Experimentos Los intermediarios amida o carbamato de pirrolidina se pueden preparar de conformidad con el esquema I a partir de material de partida racémico u ópticamente activo. El ácido puede ser convertido al éster bajo condiciones estándares. La hidrazida se puede formar a partir del éster usando una pirrolidina protegida o después de desprotección y formación de la amida de pirrolidina como se muestra.
ESQUEMA I Condiciones: a) EtOH, EDC, DMAP (cat.), Et20; b) HCI, dioxano; c) R5- C(0)CI, DIPEA, CH2CI2; d) H2NNH2 H20, EtOH, 80°C.
La hidrazida puede ser condensada con varios isocianatos bajo condiciones estándares, como se delinea en el esquema II. Este intermedio entonces puede ser ciclizado a una tnazolona bajo carbonato de potasio acuoso en reflujo.
ESQUEMA II Condiciones: a) CH2CI2) 0°C a t.a.¡ b) K2C03 ac, reflujo.
El bromuro de triazolona entonces puede ser acoplado con un ácido/éster arilborónico bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki o puede ser primero convertido al intermediario éster borónico para permitir acoplamiento cruzado mediado con metal con halogenuros o sulfonatos de arilo (esquema III).
ESQUEMA III Condiciones: a) R1-B(OR)2, PdCI2dppf (cat.), K2CO3 ac. 2M dioxano, 100-150 °C; b) (RO)2B-B(OR)2, PdCI2dppf (cat.), KOAc, dioxano, 100°C; c) R1-X, PdCI2dppf (cat.), K2C03 ac. 2M, dioxano, 100°C.
La sustitución del núcleo de triazolona puede ocurrir bajo condiciones de aquilación básicas en el nitrógeno de la amida, como se muestra en el esquema IV.
ESQUEMA IV Condiciones: a) R4-X, K2CO3, DMF, 80-180°C.
La funcionalización en la posición R5 también puede proceder en una etapa posterior siguiendo la ruta delineada en el esquema V. La hidrazida protegida puede ser condensada con varios isocianatos y después ciclizada para formar el núcleo de triazolona usando condiciones similares a las de los ejemplos anteriores. La re-protección de la pirroiidina, acoplamiento cruzado de Suzuki con varios ácidos/ésteres arilborónicos, y después desprotección de la pirroiidina entonces pueden conducir a un intermediario de pirroiidina que puede ser adiado bajo condiciones estándares para dar los compuestos completamente funcionalizados.
ESQUEMA V Condiciones: a) CH2CI2, t.a.; b) K2C03 ac, reflujo; c) BOC20, NaOH ac; d) R1-B(OR)2, PdCI2dppf (cat.). NaHC03 ac. sat., dioxano, 100°C; e) HCI, dioxano; f) R5-C(0)CI, DIPEA, CH2CI2.
De manera similar, los intermediarios de amida o carbamato de azetidina se pueden preparar como se delineó en los esquemas anteriores para los intermediarios de pirrolidina empezando a partir del ácido acético de azetidina, como se demuestra en los siguientes ejemplos.
EJEMPLO 1 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirroHdininmetil>-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-[2-(etilox¡)-2-oxoetil1-1-p¡rrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo En un matraz de fondo redondo de 2 L secado en horno bajo nitrógeno, ácido ((3S)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)acético (60 g, 262 mmoles) disuelto en éter dietilico (600 mL) se trató con clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (55.2 g, 288 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (3.20 g, 26.2 mmoles) y etanol (33.6 mi, 576 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 40 hr. La mezcla de reacción empezó como una suspensión blanca, pero después se volvió una solución amarilla pálida con material amarillo gomoso en el fondo del matraz después de 1 hr, lo cual dificultó la agitación. Otra barra de agitación se añadió a fin de obtener agitación de la mezcla; sin embargo, no se obtuvo un vórtice por lo que la reacción se agitó más tiempo que durante la noche para asegurar que la reacción se llevó a terminación. La mezcla de reacción se diluyó con éter (400 mL) y se lavó con solución acuosa de sulfato ácido de sodio 1M (800 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (800 mL). La fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a sequedad para dar el compuesto del titulo como un liquido claro amarillo pálido (64.1 g, 249 mmoles, 95%). EM(ES)+ m/e 258.2 [M+H]+, 280.2 [M+Na)+. b) [(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1acetato de etilo En un matraz de fondo redondo, una solución de (3S)-3-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (64.1 g, 249 mmoles) en HCI 4M en dioxano (600 mL, 2400 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El análisis de una alícuota por LCMS confirmó la remoción completa del grupo BOC del material de partida. La reacción se concentró bajo vacío para dar un líquido anaranjado pálido. Una solución de este intermediario como la sal de HCI en diclorometano (500 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (87 mL, 498 mmoles) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La solución amarilla se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (24.9 mL, 274 mmoles) mediante jeringa. La solución anaranjada resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La reacción se diluyó con agua (400 mL), las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con 200 mL de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron bajo vacio, y se bombearon bajo alto vacío para dar el compuesto del título como un líquido anaranjado (249 mmoles, cuantitativo). EM(ES)+ m/e 226.2 [M+H]+, 451.1 [2M+H]+. c) 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetohidrazida En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, una solución anaranjada de [(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidiniljacetato de etilo (56.1 g, 249 mmoles) en etanol (356 mL) se trató con hidrazina monohidratada (242 mL, 4.98 mol). La solución amarilla resultante se agitó a 80°C (reflujo) durante 15 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Se añadió etanol (100 mL) y la reacción se concentró (2x) para dar un aceite claro amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano (se observó una solución blanca), se secó sobre MgS04, se concentró bajo vacío, y se bombeó bajo alto vacío durante la noche (16 hr) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido claro (249 mmoles, cuantitativo). EM(ES)+ m/e 212.0 [M+H]+, 423.2 [2M+H]+. d) N-(4-bromofenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidin¡ll-acetiDhidrazincarboxamida En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, una solución de 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (52.6 g, 249 mmoles) en diclorometano (356 mL) se enfrió a 0°C y se añadió isocianato de 4-bromofenilo (49.3 g, 249 mmoles). Una vez que el isocianato se disolvió, el baño de enfriamiento se removió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 27 hr. Un precipitado blanco se formó rápidamente. La reacción se filtró para recoger el precipitado blanco, se lavó con 50 mL de diclorometano frío, y se secó con aire. El sólido blanco se lavó con diclorometano frío adicional (300 mL) y se secó por succión bajo vacío durante la noche para proveer el compuesto del título (108.29 g, 63% puro, 167 mmoles, rendimiento de 67%). EM(ES)+ m/e 409.2, 41 1.2 [M+H]+. e) 4-(4-bromofen¡l)-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinin-metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 10 L equipado con condensador de reflujo, agitador mecánico y un tapón, una mezcla de N-(4-bromofenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida cruda (108.29 g, 63% de pureza, 167 mmoles) y carbonato de potasio (1 15 g, 833 mmoles) en agua (6 L) se agitó a reflujo (manto de sistema de calentamiento variac ~130°C) durante 18 hr. El sistema de calentamiento variac se apagó y el matraz se removió del manto y se dejó enfriar a ~70°C. El sólido blanco se asentó en el fondo del matraz durante este tiempo. La capa líquida se desvió en matraces de Erlenmeyer de 2 L usando gravedad y la tubería tygon inicialmente se llenó con agua. Cuando no se pudo desviar más líquido, la suspensión resultante se filtró. El filtrado se añadió a un matraz de Erlenmeyer y todos los contenidos de estos matraces se concentraron bajo vacío usando un rotoevaporador Buchi grande. El análisis de LCMS del sólido blanco filtrado, mostró mostró que contenía producto deseado. El sólido filtrado se añadió al sólido obtenido del rotoevaporador. Acetato de etilo (2 L) y agua (500 mL) se añadieron a los contenidos del matraz y la mezcla se acidificó a pH -5.5 usando solución acuosa de HCI 6N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 mL). Después, la capa acuosa se dividió en 3 porción más pequeñas y cada una se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío para dar un sólido blanco. La trituración del sólido con diclorometano (50 mL) seguido por secado mediante succión bajo vacío dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (59.27 g, 74% puro, 112 mmoles, rendimiento de 67%). EM(ES)+ m/e 391.1 , 393.3 [M+H]+. El filtrado se concentró bajo vacío, se disolvió en un mínimo de diclorometano y se cargó directamente en una columna de gel de sílice. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, 0-100% 10% de MeOH en CH2CI2/CH2CI2 (efectivamente 0-10% de MeOH/CH2CI2), SF65-400g, 60 min) dio otro lote del compuesto del titulo como un sólido blanco (9.5 g, 90% puro, 22 mmoles, 13%). El producto impuro podría ser purificado adicionalmente por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, 0-5% de MeOH/CH2CI2 durante 30 min, después 5-10% de MeOH/CH2CI2 durante 15 min) para dar producto deseado limpio como un sólido blanco. El material purificado se usó en reacciones subsecuentes. EM(ES)+ m/e 391.1 , 392.8 [M+H]+. f) 4-G4-? -benzofuran-5-il)fenill-5-([(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de microondas, una mezcla de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3- ona (322 mg, 0.77 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 -benzofurano (208 mg, 0.85 mmoles), y complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (32 mg, 0.04 mmoles) en solución acuosa de carbonato de potasio 2M (1.5 ml_, 3 mmoles) y 1 ,4-dioxano (3 ml_) se agitó a 100°C durante 3 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Las capas se separaron y unan alícuota de la capa acuosa de básica de carbonato de potasio se analizó por LCMS y mostró que el producto deseado estaba presente. La capa acuosa se acidificó usando solución acuosa de HCI 1 N a pH ~6 por papel pH y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, 0-10% de MeOH/ CH2CI2, SF15-12g, 20 min) seguido por otra purificación (100% de EtOAc durante 10 min y después 0-8% de MeOH/CH2Cl2 durante 15 min) y finalmente purificación subsecuente por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, SF15-4g, Solvente A = EtOAc; Solvente B = 10% de MeOH/CH2CI2; Gradiente: 100% A durante 10 min después después se elevó a 100% B durante 20 min (es decir, 0-100% de B/A) dio el producto del título como un sólido amarillo pálido (232 mg, 0.53 mmoles, 69%). EM(ES)+ m/e 428.9 [M+H]+.
EJEMPLO 2 5-ff(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3-pirrolidinil1metil)-4-r4-(1H-indol-6- il)fenill-2.4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona 4-(4-Bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.100 g, 0.256 mmoles), ácido 1 H-indol-6-ilborónico (0.082 g, 0.511 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino(paladio)(0) (0.030 g, 0.026 mmoles), y K3P04 (0.217 g, 1.022 mmoles) se combinaron en etanol (4 mL) y agua (4 mL), se purgaron con N2, y se irradiaron en un reactor de microondas durante 1 hr a 1 10°C tiempo después del cual LCMS indicó conversión completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se diluyó con 100 mL de EtOH y se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y agua (una mínima cantidad de CH3OH se añadió para lograr solubilidad completa), y la fase orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó sobre 40 g de gel de sílice eluido con 100% de EtOAc a 10% de CH3OH/CH2CI2 para dar 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(1 H-indol-6-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazo (0.115 g, 0.269 mmoles, rendimiento cuantitativo) como una espuma blanca. LC-MS (ES-) m/z 426.51 [M- ]. LC-MS (ES+) m/z 428.30 [M+H]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1 1.72 (d, J=4.08 Hz, 1 H), 11 .23 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.49, 2.79 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.43, 6.50 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=2.69 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.27, 1.50 Hz, 1 H), 6.47 (t, J=2.04 Hz, 1 H), 3.61 - 3.86 (m, 1 H), 3.47 -3.60 (m, 1 H), 2.87 - 3.43 (m, 2 H), 2.34 - 2.66 (m, 3 H), 1.91 - 2.13 (m, 1 H), 1.44 - 1.74 (m, 2 H), 0.61 - 0.73 (m, 4 H).
EJEMPLO 3 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3^irrolidinil1metil -f4'-(metiloxi)-4- bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Un tubo vial se cargó con una suspensión de 4-(4-bromofenil)-5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tnazol-3-ona (100 mg, 0.256 mmoles), ácido [4-(metiloxi)fenil]borónico (78 mg, 0.51 1 mmoles), tetrakis(trifenilfosfino(paladio)(0) (29.5 mg, 0.026 mmoles) y fosfato de tripotasio (217 mg, 1.022 mmoles) en etanol (4.0 mL) y agua (4.00 mL) después se purgó con nitrógeno y se selló con septo de teflón estándar (sello de aluminio doblado por la orilla). La reacción después se calentó en un bloque de aluminio a 110°C durante 3 hr. La suspensión amarilla resultante se diluyó con etanol, después se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró a partir de diclorometano, después la solución decantada se aplicó directamente a una columna de sílice de abastecimiento estándar (Analogix SF25-40g) y se eluyó primero con 100% de acetato de etilo durante 5 min y después con 7% de metanol en diclorometano. Las fracciones combinadas deseadas se evaporaron a un aceite incoloro que se cristalizó a partir de hexa nos/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (78 mg, 72.2 %). EM(ES)+ m/e 419.2 [M+H]+.
EJEMPLO 4 4'-(3-(f(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihídro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-4-b¡fenilcarbonitrilo Un tubo vial se cargó con una suspensión de 4-(4-bromofenil)-5- {[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (100 mg, 0.256 mmoles), ácido (4-cianofenil)borónico (75 mg, 0.51 1 mmoles) , tetrak¡s(trifenilfosfino(paladio)(0) (29.5 mg, 0.026 mmoles) y fosfato de tripotasio (217 mg, 1.022 mmoles) en etanol (4.0 mL) y agua (4.00 mL) después se purgó con nitrógeno y se selló con septo de teflón estándar (sello de aluminio doblado por la orilla). La reacción después se calentó en un bloque de aluminio a 1 10°C durante 2 hr. La suspensión amarilla resultante se diluyó con etanol, se trató con polvo de sílice (2 g) después se evaporó bajo presión reducida. El polvo seco se colocó en un adaptador de columna (adaptador Analogix Dasi) unido a una columna de sílice de abastecimiento estándar (Analogix SF25-40g) y se eluyó con acetato de etilo durante 10 min y después con 7% de metanol en diclorometano. Las fracciones combinadas deseadas se evaporaron a un aceite incoloro que se cristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 28.1 %). EM(ES)+ m/e 414.2 [M+H]+.
EJEMPLO 5 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-(2'.4'-dicloro-4- bifen¡l¡l)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Un tubo vial se cargó con una suspensión de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-^ ona (100 mg, 0.256 mmoles), ácido (2,4-diclorofeníl)borón¡co (98 mg, 0.511 mmoles) , tetrakis(trifenilfosfino(paladio)(0) (29.5 mg, 0.026 mmoles) y fosfato de tripotasio (217 mg, 1.022 mmoles) en etanol (4.0 mL) y agua (4.00 mL) después se purgó con nitrógeno y se selló con septo de teflón estándar (sello de aluminio doblado por la orilla). La reacción se calentó en un bloque de aluminio a 1 10°C durante 2 hr. La reacción enfriada se diluyó con etanol después se evaporó bajo presión reducida a un residuo amarillo. El residuo se trituró a partir de metanol y la capa de metanol filtrada se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 20-70% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones del producto deseado se combinaron y se evaporaron bajo vacío a un residuo que se recristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (26 mg, 21.8 %). EM(ES)+ m/e 457.0, 459.2 [M+H]+, patrón de cloro.
EJEMPLO 6 5-(f(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-(4-imidazori ,2- alpiridin-7-ilfenil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona Un tubo vial se cargó con una suspensión de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid^ ona (100 mg, 0.256 mmoles), ácido imidazo[1 ,2-a]piridin-7-ilborónico (83 mg, 0.511 mmoles) , tetrakis(trifenilfosfino(paladio)(0) (29.5 mg, 0.026 mmoles) y fosfato de tripotasio (217 mg, 1.022 mmoles) en etanol absoluto (5.0 mL) y agua (5.00 mL) después se purgó con nitrógeno y se selló con septo de teflón estándar (sello de aluminio doblado por la orilla). La reacción después se calentó en un bloque de aluminio a 95°C durante 6 hr. La solución amarilla resultante se evaporó bajo vacío a un residuo que se trituró en DMSO, se filtró a través de un adaptador de jeringa de nylon, después se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 10-40% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones del producto deseado se combinaron, se trataron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se evaporaron a un residuo que se suspendió en 5% de MeOH en diclorometano y se filtró a través de una almohadilla corta de sílice (~2 g). El filtrado se evaporó bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido color canela (56 mg, 48.6 %). EM(ES)+ m/e 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 7 4-r4-(1-benzofuran-5-¡l)fen¡n-5-(f(3S)-1-(ciclopropHcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2-metil-2.4-dihidro-3fí-1.2.4-triazol-3-ona á) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (85 mg, 0.198 mmoles) en A/,/V-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (55m mg, 0.398 mmoles, 2 eq) y yoduro de metilo (2 en éter t-butilmetílico, 0.100 mL, 1 eq). El tubo vial de reacción se tapó, se purgó con nitrógeno gaseoso, y se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción tuvo un progreso de 70%. 0.050 mL adicionales de solución 2M de yoduro de metilo se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 hr. El análisis por LC/MS reveló que la reacción tuvo un progreso de 95%. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 23-55% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo (37 mg, 42%). EM(ES)+ m/e 443.2 [M+H]+.
EJEMPLO 8 ácido (4-f4-(1-benzofuran-5-il)fen¡n-3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3- pirrolidininmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)acético a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (50 mg, 0.117 mmoles) en /V,A/-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (80 mg, 0.58 mmoles, 5 eq) y cloroacetato de ter-butilo (21 mg, 0.14 mmoles, 1.2 eq). El tubo vial se tapó, se purgó con nitrógeno gaseoso, y se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentraron bajo vacío para dar el intermediario éster crudo (EM(ES)+ m/e 487.3 [M+H]+). En un matraz de fondo redondo de 50 mL, el (4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triaz il)acetato de 1 ,1-dimetiletilo crudo se disolvió en 9 mL de diclorometano. Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml_, 12.98 mmoles) a la solución, que se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 hr bajo un burbujeador de nitrógeno. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se completó. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 10-75% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo (32 mg, 56%). EM(ES)+ m/e 487.3 [M+H]+.
EJEMPLO 9 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidinillmetiD^-d-metiletiD^^-dihidro-aH- ^^-triazol-a-ona a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (60 mg, 0.14 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (60 mg, 0.434 mmoles, 3.1 eq) y 2-yodopropano (34 mg, 0.200 mmoles, 1.4 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción había progresado sólo 15%. A la mezcla de reacción se añadió otro equivalente de 2-yodopropano y la solución se irradió en el microondas a 160°C durante 30 min. El análisis por LC/MS reveló que la reacción había progresado a 35% de su terminación. La mezcla de reacción se sometió a varias iteraciones de condiciones de microonda, incrementando la temperatura de reacción y tiempo de reacción, hasta que las condiciones finales de 180°C durante 3 hr se alcanzaron. Se determinó mediante el análisis por LC/MS que la reacción había procedido a 90% de su terminación. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 25-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (18 mg, 27%). EM(ES)+ m/e 471.3 [M+H]+.
EJEMPLO 10 4-f4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-(r(3S)-1-(c¾clopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil -2-r2-(metiloxi)etin-2.4-dmidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (60 mg, 0.14 mmoles) en tyW-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (60 mg, 0.434 mmoles, 3.1 eq) y éter 2-cloroetil metílico (21 mg, 0.220 mmoles, 1.5 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción había progresado a 80% de su terminación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 25-65% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo (24 mg, 33%). EM(ES)+ m/e 487.3 [M+H]+.
EJEMPLO 11 (4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenill-3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrol¡din¡nmetil)-5-oxo-4,5-dih¡dro-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -¡Pacetato de metilo a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (55 mg, 0.128 mmoles) en A/./V-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (60 mg, 0.434 mmoles, 3.3 eq) y cloroacetato de metilo (25 mg, 0.227 mmoles, 1.7 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 20-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo (37 mg, 57%). EM(ES)+ m/e 501.1 [M+Hf.
EJEMPLO 12 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-fr(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2-(2-hidroxietil)-2,4-dih¡dro-3 - -1 ,2,4-triazol-3-ona a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (55 mg, 0.128 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (60 mg, 0.434 mmoles, 3.3 eq) y 2-cloroetanol (24 mg, 0.299 mmoles, 2.3 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/ S reveló que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm¡ 20-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (41 mg, 67%). EM(ES)+ m/e 473.2 [M+H]+.
EJEMPLO 13 5-(í(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-[4-(1 H-indol-4- il)fenill-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con ácido 1 H-indol-4-ilborónico (0.386 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10.4 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.51 1 mmoles).
La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo café se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 20-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto combinadas se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se concentraron bajo presión reducida, y se extrajeron con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacio. La purificación adicional del sólido resultante por cromatografía instantánea (0-7% de metanol/diclorometano) dio el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (55 mg, rendimiento de 48%). EM(ES)+ m/e 428.0 [M+H]+.
EJEMPLO 14 4-r4-(1-benzofuran-6-il)fen¡n-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- p¡rrolidin¡nmetil)-2,4-dih¡dro-3fí-1.2,4-triazol-3-ona a) 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-f4-(4,4.5.5-tetrametil 1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-S-pirrolidininmetilJ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona (0.256 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con bis(pinocolato)diboro (0.268 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10.4 mg) y acetato de potasio (0.639 mmoles). La mezcla de reacción negra se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante seis horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 mL), y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido café (cuantitativo). No se llevó a cabo purificación adicional y el producto se usó como tal. EM(ES)+ m/e 439.0 [M+H]+ (éster borónico parcialmente hidrolizado a ácido libre con EM(ES)+ m/e 357.0 [M+H]+ sobre LC/MS). b) 4-[4-(1-benzofuran-6-il)fenin-5-(K3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrol¡dinillmetil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.235 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con trifluorometansulfonato de 1-benzofuran-6-ilo (0.230 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (11.5 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.705 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (0-8% de metanol/diclorometano), seguido por purificación por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 20-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto combinadas se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se concentraron bajo presión reducida, y se extrajeron con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (16 mg, rendimiento de 15%). EM(ES)+ m/e 428.9 [M+H]+.
EJEMPLO 15 A/'-r^-fS-irtSSj-l -fciclopropilcarboniD-S-pirrolidininmetiD-S-oxo-I .S- dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3-bifenilill- y,N-dimetilsulfamida a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con ácido (3-{[(dimetilamino)sulfonil]amino}fenil)borónico (1.05 eq) dio el compuesto del título como un sólido blanco (37%). CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 5-25% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 51 1.2 [ +H]+.
EJEMPLO 16 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarboni|)-3-pirrolidininmetil)-4-f4-(3-metil-1- benzofuran-S-iDfenin^^-dihidro-Sfí-l ^^-triazol-S-ona a) ácido f(2-acetil-4-bromofenil)oxflacético Una solución de 1-(5-bromo-2-hidroxifenil)etanona (9.53 mmoles) en agua (70 ml_) se trató con ácido cloroacético (11.64 mmoles) y una solución de NaOH (21.25 mmoles) en agua (20 ml_). La suspensión amarilla resultante se lavó a chorro con N2 y se agito a reflujo durante la noche. El análisis por LCMS indicó el consumo del material de partida y la formación del producto deseado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se acidificó a pH~3 con HCI acuoso 1N. La mezcla después se enfrió a 0°C dando por resultado la formación de precipitado. Un sólido pegajoso gris se filtró y se usó sin purificación adicional.
EM(ES)+ m/e 273/275 [M+H]+(patrón de isótopo de bromuro). b) 5-bromo-3-metil-1-benzofurano Una solución de ácido [(2-acetil-4-bromofenil)oxi]acético (1.648 mmoles) en ácido acético (2.075 mL) se trató con acetato de sodio (9.89 mmoles) y anhídrido acético (21.42 mmoles). La solución de reacción se calentó con agitación a 140°C durante 3.5 hr. El análisis por LCMS mostró un producto mayor que no se ionizó y el consumo del material de partida. La mezcla se diluyó con agua y acetato de etilo y se lavó con NaOH acuoso 1 N hasta que la fase acuosa se hizo básica (pH~12). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a un aceite bajo vacio. No se llevó a cabo purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.67 (d, J=M7 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 2.24 (d, J=1.26 Hz, 3 H). c) 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡n¡nmetil)-4-[4-(3-metil-1-benzofuran-5-il)fenil1-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-tria2ol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-3-metil-1-benzofurano se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (33%). CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 15-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto.
EM(ES)+ m/e 443.1 [M+H]+.
EJEMPL0 17 5-{í(3$)-1-(cicloprop)lcarbonil)-3-p»rrolidininmetil>-4-f4-(1H-indol-5- ¡l)fenil1-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (1.05 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido color rosa (45%). CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 15-35% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto.
E (ES)+ m/e 428.0 [M+H]+.
EJEMPLO 18 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirroHdin¡nmet¡l)-4-f4-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)fen¡H-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-2-metil-1 H-bencimidazol se obtuvo el compuesto del título. Sin embargo, el compuesto del título fue sólo ligeramente soluble en diclorometano, por lo que la mezcla de reacción completada se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo se trituró con metanol, se filtró y se concentró a sequedad bajo vacío. El residuo café crudo después se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 0-35% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (19%). EM(ES)+ m/e 443.2 [M+H]+.
EJEMPLO 19 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(2.3-dihidro-1H- indol-S-iDfenin^^-dihidro-SH-I ^. -triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (18%). La cromatografía de gel de sílice (0-9% de metanol/diclorometano) y CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 0-25% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 430.1 [M+H]+.
EJEMPLO 20 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetíl}-4-(4-imidazof1 ,5- a1piridin-5-¡lfenil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromoimidazo[1 ,5-a]piridina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (22%). CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 0-25% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 21 2-(4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-3-(r(3S)-1-(c¡clopropHcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1 ,2,4-triazol-1-il)acetamida a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (50 mg, 0.1 17 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (50 mg, 0.362 mmoles, 3.1 eq) y 2-cloroacetamida (16 mg, 0.175 mmoles, 1.5 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (25 mg, 44%). EM(ES)+ m/e 486.2 [M+H]+.
EJEMPLO 22 (4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenill-3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil>-5-oxo^,5-d¡hidro-1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)acetonitrn a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1 -(cíclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (55 mg, 0.128 mmoles) en A/JV-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para mícroondas se añadió carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmoles, 4 eq) y cloroacetonitrilo (17 mg, 0.231 mmoles, 1.8 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se completó. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 25-60% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título (29 mg, 48%). E (ES)+ m/e 468.2 [M+H]+.
EJEMPLO 23 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-í4-(1 -metil-1 H- bencimidazol-5-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-1 -metil-1 H-bencimidazol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (6%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 0-35% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 443.2 [M+H]+.
EJEMPLO 24 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-[4-(1-metil-1H-indol- 5-il)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) 5-bromo-1-metil-1 H-indol Una solución de 5-bromo-1 H-indol (1.530 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se trató con NaOH (2.295 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución después se trató con yoduro de metilo (4.59 mmoles) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El aceite amarillo se usó sin purificación adicional. E (ES)+ m/e 210/212 [M+H]+ (patrón de isótopo de bromuro). b) 5-([(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡Hmetil)-4-[4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)fen¡n-2.4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-1 -metil-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (28%). CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 1 1 0-10% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 442.2 [M+H]+.
EJEMPLO 25 2-(2-aminoetil)-4-í4-(1 -benzofuran-5-il)fenill-5-{r(3S)-1 - (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2^-triazol-3-ona a) 2-[2-(4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-3-(r(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2 ,4-triazol- 1 -iDetill- 1 H-¡soindol-1 ,3(2H)-diona A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (300 mg, 0.699 mmoles) en ?/JV-dimetilformamida (3 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (300 mg, 2.1 mmoles, 3 eq) y N-(2-cloroetil)ftalim¡da (300 mg, 1.43 mmoles, 2 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 90°C. El análisis por LC/MS reveló que la reacción había progresado a 20% de su terminación. La reacción se irradió en el microondas a 185°C durante 60 min. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se completó. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 30-60% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto intermediario (142 mg, 33%). EM(ES)+ m/e 602.0 [M+H]+. b) 2-(2-aminoet¡l)-4-r4-(1-benzofuran-5-¡l)fen¡n-5-(í(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A un matraz de fondo redondo de 50 mL que contenía 2-[2-(4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (130 mg, 0.216 mmoles) y etanol (4 mL) se añadió hidrazina monohidratada (82 mg, 2.55 mmoles, 11 eq). El matraz se equipó con un condensador y la reacción se agitó a 60°C durante 1 hr. El análisis por LC/ S reveló que la desprotección de ftalimida se completó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 10-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (65 mg, 63%). EM(ES)+ m/e 472.2 [M+H]+.
EJEMPLO 26 5-{[(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡d¡n¡nmetil)-4-r4-(3-metil-1H-indol- a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-3-metil-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (21 %). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X1 OOmm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 442.2 [M+H]+.
EJEMPLO 27 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-[4-(2-metil-1- benzofuran-S-iDfenin^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) ácido 2-[(4-bromo-2-formilfen¡l)oxi1propanoico Una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehido (4.97 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se trató con carbonato de potasio (14.92 mmoles) y 2-bromopropanoato de etilo (5.97 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS indicó la formación del intermediario éster deseado, y la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo se disolvió en una mezcla 3: 1 de metanol:agua (20 mL) y se calentó a 50°C con agitación. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH~3 usando HCI acuoso 1 N. El metanol se removió bajo vacío y la suspensión acuosa resultante se diluyó con agua (100 mL). La solución se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El sólido color beige resultante se usó sin purificación adicional (1.38 gramos, rendimiento de 80%). E (ES)+ m/e 273/275 [M+H]+ (patrón de isótopo de bromuro). b) 5-bromo-2-metil-1-benzofurano Una solución de ácido 2-[(4-bromo-2-formilfenil)oxi]propanoico (5.08 mmoles) en anhídrido acético (6 mL) se trató con acetato de sodio (15.25 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La solución de reacción café se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con tolueno (10 mL). La solución después se trató con NaOH acuoso 1 N (10mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La solución después se diluyó adicionalmente con agua (50 mL) y se extrajo usando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo café resultante se purificó por cromatografía instantánea (hexanos), dando el compuesto del título como un aceite claro (660 mg, rendimiento de 62%).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.73 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.47 (d, =8.59 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 2.45 (d, J=1.01 Hz, 3 H). c) 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡n-3-pirrolidininmet¡l)-4-f4-(2-metil-1-benzofuran-5-il)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-2-met¡l-1-benzofurano se proveyó el compuesto del título como un sólido blanquecino (14%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X1 OOmrn; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 443.2 [M+H]+.
EJEMPLO 28 5-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirm^ 5-il)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-bromo-2-metil-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (25%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18:19X1 OOmm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) y cromatografía instántanea (0-8% de metanol/diclorometano) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 442.2 [ +H]+.
EJEMPLO 29 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fen¡n-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2.4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3- ona a) A una solución de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona ( 00 mg, 0.233 mmoles) en A/,A/-dimetilformamida (1 mL) en un tubo vial de 5 mL para microondas se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0.724 mmoles, 3.1 eq) y 1-cloro-2-met¡l-2-propanol (50 mg, 0.461 mmoles, 2 eq). El tubo vial se tapó y se purgó con nitrógeno gaseoso, y la mezcla de reacción se agitó durante 16 hr a 80°C. El análisis por LC/MS reveló que no hubo reacción. La solución después se irradió en el microondas a 185°C durante 60 min. El análisis por LC/MS reveló que la reacción se completó. La mezcla de reacción se vació en una mezcla de diclorometano y agua. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con diclorometano. Las extracciones orgánicas se combinaron y se lavaron 3x con una solución de salmuera diluida. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa (columna LUNA C-18: 30x50 mm; 25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto se neutralizaron con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se combinaron y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (56 mg, 48%). EM(ES)+ m/e 501.1 [M+H]+.
EJEMPLO 30 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil -3-pirrolidinil1metil)-4-r2-fluoro-4 1/Y-indol- 6-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 32d con ácido 1 H-indol-6-ilborónico (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (58%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X1 OOmm; 25-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 446.2 [M+H]4.
EJEMPLO 31 5-(r(3S)-1-fcicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-í2-fluoro-4-(1H-indol- 5-il)fenill-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 32d con 5-(4,4>5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (45%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18:19X100mm; 25-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 446.3 [ +H]+.
EJEMPLO 32 4-f4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluorofen¡n-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡n-3- pirrolidin¡l1metil)-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona a) (3S)-3-(2-hidrazino-2-oxoetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de ácido ((3S)-1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)acético (5 g, 21.81 mmoles) en éter dietílico (50mL) se trató con A/,/V-dimetil-4-piridinamina (2.181 mmoles), A/-[3-(dimetilamino)propil]-A/ -etilcarbodiimida(HCI) (23.99 mmoles), y etanol (48.0 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS indicó que todo el material de partida se había convertido al éster metílico deseado. Los contenidos de la reacción se diluyeron con éter (100 mL) y se lavaron con solución acuosa saturada de de NaHS04, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad bajo vacío. El aceite claro resultante se disolvió en etanol (25 mL), se trató con hidrazina monohidratada (436 mmoles), y se agitó durante la noche a 80°C. El análisis de LCMS indicó conversión completa del intermediario. La solución de reacción se concentró a sequedad bajo vacio para dar el compuesto del título como un aceite claro (4.65 gramos, rendimiento de 88%). No se usó purificación adicional. EM(ES)+ m/e 244.2 [M+H]+. b) (3S)-3-f2-(2-([(4-bromo-2-fluorofenil)amino1carbonil)hidrazino)-2-oxoetin-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo Una solución de (3S)-3-(2-hidrazino-2-oxoetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (6.58 mmoles) en diclorometano (15 mL) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con 4-bromo-2-fluoro-1-isocianatobenceno (6.58 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y después de ~30 min un sólido blanco se formó. Los contenidos de la reacción se concentraron a sequedad bajo vacío. No se llevó a cabo purificación adicional sobre el sólido blanco resultante (3.01 gramos, 100%). EM(ES)+ m/e 459/461 [M+H]+ (patrón de isótopo de bromuro). c) 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de (3S)-3-[2-(2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (3.59 mmoles) en agua (150 mL) se trató con carbonato de potasio (17.96 mmoles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante la noche.
Se formó un sólido blanco arriba de la solución acuosa. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó el consumo completo del material de partida y la mezcla se concentró a sequedad bajo vacio. El material crudo se disolvió en diclorometano (100 mL) y se trató con una solución de cloruro de ciclopropancarbonilo (3.59 mmoles) en diclorometano (5 mL). Después de 30 min de agitación, el análisis de LCMS indicó que el intermediario amina se había convertido a una mezcla del producto deseado y un producto que correspondía al producto bis-acilado. La solución de reacción se concentró a sequedad bajo vacío y se disolvió en metanol (50 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis por LCMS indicó que la mayor parte del material ahora existía como una mezcla del producto deseado y el intermediario amina. Porciones adicionales de cloruro de ciclopropancarbonilo (3.59 mmoles) se añadieron a la mezcla de reacción dos veces (30 min de diferencia). El análisis por LCMS indicó la conversión completa del intermediario amina. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL") y se acidificó a pH~4 usando HCI acuoso 1 N. El metanol se removió bajo vacío, y la fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo vacío a sequedad. El sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (850 mg, rendimiento de 58%). EM(ES)+ m/e 409/411 [M+H]+ (patrón de isótopo de bromuro). d) 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluorofen¡n-5-{r(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-p¡rrolid¡ninmetil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1- (cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrol¡d¡n¡l]met¡l}-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona (0.244 mmoles) en dioxano (1.5 ml_) se trató con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (0.269 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (9.9 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.733 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo café se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18:19X100mm; 25-55% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH). Las fracciones de producto se seleccionaron, se combinaron y se concentraron a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (57 mg, rendimiento de 50%). E (ES)+ míe 447.2 [M+H]+.
EJEMPLO 33 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(7-metil-1- benzofuran-5-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) ácido [(4-cloro-2-formil-6-metilfenil)oxi1acético Una solución de 5-cloro-2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (5.86 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se trató con carbonato de potasio (17.59 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se trató con bromoacetato de metilo (7.03 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS indicó la formación del intermediario éster deseado, y la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo se disolvió en una mezcla 3:1 de metanokagua (20 mL) y se calentó a 50°C con agitación. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH~3 usando HCI acuoso 1 N. El metanol se removió bajo vacío y la suspensión acuosa resultante se diluyó con agua (100mL) y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El sólido color beige resultante se usó sin purificación adicional (1.07 gramos, rendimiento de 80%). EM(ES)+ m/e 229.1 [M+H)+. b) 5-cloro-7-metil-1 -benzofurano Una solución de ácido [(4-cloro-2-formil-6-metilfenil)oxi] acético (4.69 mmoles) en anhídrido acético (20 ml_) se trató con acetato de sodio (14.07 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó durante tres días. La solución de reacción café se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con tolueno (10mL). La solución después se trató con NaOH acuoso 1 N (10mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La solución después se diluyó adicionalmente con agua (50 mL) y se extrajo usando acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo café resultante se purificó por cromatografía instantánea (hexanos) para proveer el compuesto del título como un aceite claro (120 mg, rendimiento de 15%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.55 (d, .7=1.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H). c) 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-f4-(7-metil-1-benzofuran-5-il)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14b con 5-cloro-7-metil-1-benzofurano (1.2 eq) y agitación durante 3 días se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (21 %). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 443.1 [M+H]+.
EJEMPLO 34 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-(4'-fluoro-4-bifenilil)- 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3a con ácido (4-fluorofenil)borónico (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (59%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 407.2 [M+H]+.
EJEMPLO 35 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r4-(6-qu¡nolinil)fenin- 2,4-dihidrO-3fí-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con 6- (4,4,5>5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)quinol¡na (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (58%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 440.1 [M+H]+.
EJEMPLO 36 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4-(1H-indazol-5- il)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con 5-(4,4,5>5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (46%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 37 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-r4-(2,3-dihidro-1 benzofuran-5-il)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con ácido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilborónico (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (54%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 431.1 [M+H]+.
EJEMPLO 38 4-r4-(1 ,3-benzodioxo)-5-il)fenill-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidin¡nmet¡l)-2.4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con ácido 1 ,3-benzodioxol-5-ilborónico, (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (39%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm¡ 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 433.2 [M+H]+.
EJEMPLO 39 5-(F(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidi bifenil¡n-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13a con ácido [4-(dimetilamino)fenil]borónico (1 .1 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (63%). CLAR de fase inversa (columna Gilson, Xbridge C-18: 19X100mm; 20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 432.2 [M+H]+.
EJEMPLO 40 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2-metilfenin-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) A/-(4-Bromo-2-metilfenil)-2-(í(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetil)hidrazincarboxamida A una solución de 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil]acetohidraz¡da (800 mg, 3.79 mmoles) en diclorometano seco (5 mL) se añadió 4-bromo-1 -isocianato-2-metilbenceno (803 mg, 3.79 mmoles). La reacción se dejó progresar durante 1 hr a temperatura ambiente (se volvió una suspensión espesa que no se pudo agitar). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mL) y el precipitado se recogió por filtración. Una segunda cosecha se obtuvo por filtración y las dos cosechas se combinaron, se enjuagaron con un mínimo de diclorometano y se secaron a peso constante bajo alto vacío para proveer el producto del título (1.54 g, 3.64 mmoles, rendimiento de 96%) como un sólido blanco. EM(ES)+ m/e 422.9 [M+H]+. Este material fue 76% puro por LCMS (UV214) y se usó como tal en el siguiente paso. b) 4-(4-Bromo-2-metilfenil)-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A una suspensión de V-(4-bromo-2-metilfenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (925 mg, 2.185 mmoles) en agua (45 ml_) se añadió K2CO3 (1510 mg, 10.93 mmoles). El mataz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a reflujo (baño = 130°C) con agitación. Después de 5 hr (LCMS indicó que no quedó material de partida), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recoger una pequeña cantidad de precipitado blanco (esto determinó que contenía muy poco producto por lo que fue desechado). El filtrado acuoso se ajustó a pH -5.5 con HCI acuoso 1 N y se extrajo con tres porciones de 100 ml_ de acetato de etilo. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se secaron a peso constante bajo alto vacio para proveer 4-(4-bromo-2-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (485 mg, 1.197 mmoles, rendimiento de 54.8%) como un sólido blanco. EM(ES)+ m/e 405.2, 407.4 [M+H]+. El producto se determinó que era 90% puro por LCMS (UV214) y se llevó al siguiente paso sin purificación adicional. c) 4-[4-(1 -Benzofuran-5-il)-2-metilfenill-5-(r(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Un tubo vial para microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (100 mg, 0.247 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (63.2 mg, 0.259 mmoles), PdCI2(dppf) (9.03 mg, 0.012 mmoles), K2C03 (85 mg, 0.617 mmoles), 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 mL). La reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min (LCMS indicó conversión completa del material de partida al producto deseado). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, YMC-Pack ODS-A C18 5 pm 75x30 mm, 10-90% MeCN/agua + 0.1 % de TFA, 3x1 mL injections). Las fracciones apropiadas se concentraron a sequedad y el residuo se diluyó con agua (10 mL) y se ajustó a pH 5 con NH4OH conc. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a peso constante bajo vacío para proveer el producto del titulo (40 mg, 0.090 mmoles, rendimiento de 36.6%) como un sólido blanco. EM(ES)+ m/e 443.1 [M+H]+.
EJEMPLO 41 5-Uf3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(1H-indol-5-in-2- met¡lfenin-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tríazol-3-ona a) Un tubo vial para microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (100 mg, 0.247 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (60.0 mg, 0.247 mmoles), PdCI2(dppf) (9.03 mg, 0.012 mmoles), K2C03 (85 mg, 0.617 mmoles), 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 ml_). La reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min (LCMS indicó conversión completa del material de partida al producto deseado). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, Y C-Pack ODS-A C18 5 pm 75x30 mm, 10-90% MeCN/agua + 0.1 % de TFA, inyecciones de 3x1 mL). Las fracciones apropiadas se concentraron para remover una mayor parte del MeCN, dejando una suspensión acuosa de producto. El precipitado se recogió por filtración, se enjuagó con un mínimo de agua y se secó a peso constante bajo vacio para proveer el producto del título (58 mg, 0.131 mmoles, rendimiento de 53.2%) como un sólido blanco.
EM(ES)+ míe 442.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.73 (d, J = 4.04 Hz, 1 H), 11 .21 (br. s., 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 1 H), 7.43 -7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 3.60 - 3.89 (m, 1 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 3.39 - 2.86 (m, 2H), 2.28 - 2.49 (m, 3H), 2.13 - 2.21 (m, 3H), 1.96 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 1.41 - 1.75 (m, 2H), 0.60 - 0.76 (m, 4H).
EJEMPLO 42 5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r4-(1H-indol-6-il)-2- metnfen¡n-2,4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) Un tubo vial de microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona (105 mg, 0.259 mmoles), ácido 1 H-indol-6-ilborónico (41.7 mg, 0.259 mmoles), PdCI2(dppf) (9.48 mg, 0.013 mmoles), K2CO3 (90 mg, 0.648 mmoles), 1 ,4-dioxano (3 ml_) y agua (1 ml_). La reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min (LCMS indicó conversión completa del material de partida al producto deseado). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, YMC-Pack ODS-A C 8 5 pm 75x30 mm, 10-90% MeCN/agua + 0.1 % de TFA, inyecciones de 3x1 ml_). Las fracciones apropiadas se concentraron para remover una mayor parte del MeCN, dejando una suspensión acuosa de producto. El precipitado se recogió por filtración, se enjuagó con un mínimo de agua y se secó a peso constante bajo vacío para proveer el producto del título (56 mg, 0.127 mmoles, rendimiento de 49.0%) como un sólido blanco. EM(ES)+ m/e 442.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1 1.74 (d, J = 3.79 Hz, 1 H), 11 .24 (s, 1 H), 7.74 (br. s., 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.31 -7.44 (m, 3H), 6.47 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 3.63 - 3.85 (m, 1 H), 2.87 - 3.57 (m, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 3H), 2.13 - 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 1 H), 1.44 - 1.76 (m, 2H), 0.61 - 0.78 (m, 4H).
EJEMPLO 43 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-(4'-fluoro-3-metil-4- bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Un tubo vial de microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H- ,2,4-triazol-3-ona (60.0 mg, 0.148 mmoles), ácido (4-fluorofenil)borónico (20.71 mg, 0.148 mmoles), PdCI2(dppf) (5.42 mg, 7.40 pmol), K2C03 (51.2 mg, 0.370 mmoles), 1 ,4-dioxano (3 mL) y agua (1 ml_). La reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO, se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (columna Gilson, YMC-Pack ODS-A C18 5 µ?? 75x30 mm, 10-90% MeCN/agua + 0.1 % de TFA, inyección de 2x1 mL). Las fracciones apropiadas se concentraron para remover una mayor parte del MeCN. La mezcla acuosa restante (el producto se había quedado sin aceite) se extrajo con dos porciones de diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se secaron a peso constante bajo vacío para proveer el producto del título (36 mg, 0.086 mmoles, rendimiento de 57.8%) como un sólido amarillo. EM(ES)+ m/e 421.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.75 (d, J = 4.04 Hz, 1 H), 7.75 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (br. s., 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.42 (td, J = 8.34, 4.29 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.84 Hz, 2H), 3.59 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.59 (m, 1H), 2.82 - 3.38 (m, 2H), 2.28 - 2.49 (m, 3H), 2.12 - 2.20 (m, 3H), 1.87 - 2.07 (m, 1 H), 1.39 - 1.76 (m, 2H), 0.59 - 0.76 (m, 4H).
EJEMPLO 44 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenil1-5-(r(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil1metil)-2.4- dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-(2-hidrazino-2-oxoetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1c con (3S)-3- [2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo dio el compuesto del título como un aceite claro espeso (85%). EM(ES)+ m/e 244.4 [M+H]+, 487.5 [2M+H]+. b) (3S)-3-[2-(2-(í(4-bromofenil)aminolcarbonil)hidrazino)-2-oxoetin-1-pirrolidincarboxilato'de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1d con (3S)-3- (2-hidrazino-2-oxoetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo a temperatura ambiente durante 1 hr se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (86%). La trituración en acetato de etilo/hexanos se usó para purificar este compuesto. EM(ES)+ m/e 441.1 , 443.1 [M+H]+. c) (3S)-3-(í4-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡nmetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo En un matraz de fondo redondo, una mezcla de (3S)-3-[2-(2-{[(4-bromofenil)amino]carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (9.49 g, 21.50 mmoles) y carbonato de potasio (14.86 g, 108 mmoles) en agua (430 mL) se calentó a reflujo (baño de aceite a 130°C) y se agitó durante 69 hr. La mezcla de reacción contenía inicialmente un sólido blanco no disuelto, pero después de 4 hr, el sólido blanco se disolvió casi completamente para dar una solución incolora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por LCMS mostró conversión completa al BOC-desprotegido deseado e intermediario ciclizado. EM(ES)+ m/e 322.9, 325.0 [M+H]+. La reacción se concentró bajo vacío y el sólido se bombeó bajo alto vacio durante la noche. El sólido blanco se disolvió en solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M (43.0 mL, 43.0 mmoles) y se trató con dicarbonato de di-ter-butilo (4.99 mL, 21.50 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción sé agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Como la reacción no había llegado a completarse, se añadió dicarbonato de di-ter-butilo adicional (4.99 mL, 21.50 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción después se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se acidificó a pH ~6 por papel pH usando solución acuosa de HCI 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacio. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, SF40-1 15g, 100% de acetato de etilo durante 5 min, después un gradiente de 0-50% (10% de metanol en diclorometano)/acetato de etilo) dio el producto del título como un sólido espumoso blanco (5.86 g, 64.4%). EM(ES)+ m/e 422.9 [M+H]+. Otro lote del producto se obtuvo combinando y concentrando fracciones que contenían el pico menor de la columna y algunos tubos posteriores del pico mayor (producto). Por LCMS, apareció que el producto menor fue un compuesto bis-BOC. Metanol (20 ml_), solución acuosa de hidróxido de sodio 10N y 3 comprimidos de hidróxido de sodio se añadieron a temperatura ambiente y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se concentró a una suspensión acuosa y se diluyó con acetato de etilo (200 ml_). Con el matraz en un baño de aceite, la mezcla se acidificó a pH -5.5 por papel pH usando solución acuosa de HCI 6N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, SF25-40g, 100% de acetato de etilo durante 5 min, después un gradiente de 0-50% (10% de metanol en diclorometano)/acetato de etilo) dio el segundo lote del compuesto del título como un sólido espumoso blanco (0.569 g, 6.3%). EM(ES)+ m/e 422.9, 424.8 [M+H]+. d) (3S)-3- 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenill-5-oxo-4.5-dihidro-1H- ^^-triazol-S-iDmetiD-l-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo En un tubo de presión sellado, una mezcla de (3S)-3-{[4-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2.5 g, 5.91 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (1.514 g, 6.20 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (0.241 g, 0.295 mmoles), y bicarbonato de sodio (1.488 g, 17.72 mmoles) en 1 ,4-dioxano (30 mL) y agua (15 mL) se agitó a 100°C durante 24 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH ~6 usando una solución acuosa de HCI 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (Analogíx IF280, SF40-1 15g, Solvente A: acetato de etilo; . Solvente B: 10% de metanol/diclorometano; Gradiente: 100% de A durante 10 min, después 0-50% de B/A durante 20 min) dio el compuesto del título como un sólido color canela (2.6 g, 96%). EM(ES)+ m/e 461.4 [M+H]+. e) clorhidrato de 4-f4-(1-benzofuran-5-il)fenil1-5-f(3S)-pirrolidin-3-ilmetil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, una mezcla amarilla de (3S)-3-({4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)pirrolidina-1-carboxilato de ter-butilo (2.58 g, 5.60 mmoles) en HCI 4M en dioxano (1.40 mL, 5.60 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio. Etanol (300 mL) se añadió al matraz y el solvente se removió por concentración bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido color crema (2.14 g, 96%). E (ES)+ m/e 361.1 [M+H]+. f) 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinin-metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Bajo nitrógeno, una mezcla de clorhidrato de 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenil]-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (116 mg, 0.292 mmoles) y /N/JV-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.88 mmoles) en diclorometano (1.3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 min. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de propionilo (0.026 mL, 0.292 mmoles) gota a gota mediante jeringa. La mezcla se volvió una solución café oscuro y la reacción se agitó a 0°C durante 90 min. La reacción se extinguió con agua (2 mL) y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se añadió agua (10 mL) y las capas se separaron. El pH de la capa acuosa se probó por papel pH y se encontró que era pH -5-6, La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío para dar un sólido espumoso color canela. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (Analogix IF280, SF10-4g, 0-10% de MeOH/EtOAc, 30 min) dio el producto del título como un sólido color marfil (74 mg, 61%). EM(ES)+ m/e 417.2 [M+H]\ EJEMPLO 45 4-r4-(1-benzofuran-5-il)fenin-5-fr(3S)-1-(2-metilpropanoil)-3- pirrolidiniHmetil)-2,4-< dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 44f usando cloruro de isobutirilo .se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (59%). EM(ES)+ m/e 431.3 [M+H]+.
EJEMPLO 46 4-(4'-amino-4-bifenilil)-5-(f(3S)-1-(c»clopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil 2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 13a usando 4-(4,4)5,5-tetrametil-1 ,3l2-dioxaborolan-2-il)anilina y 1.00 mmoles de carbonato de potasio acuoso 2M. Una vez que se mantuvo <10% material de partida, la mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y el pH se ajustó a 5 con la adición de HCI acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (100% de acetato de etilo seguido por 0-10% de metanol/acetato de etilo para eluir) seguido por precipitación del producto sólido en acetato de etilo, filtración, y concentración bajo vacío dio el compuesto del título como un sólido color canela (14%). EM(ES)+ m/e 404.3 [M+H]+.
EJEMPLO 47 4-f4-(6-amino-3-p¡ridinil)fen¡n-5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbon¡l)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 46a usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-pir¡dinam¡na se obtuvo el compuesto del título como un sólido color canela (10%). EM(ES)+ m/e 405.3 [M+H]+.
EJEMPLO 48 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-(3,3'-difluoro-4'- metil-4-bífenilil)-2,4-d¡h¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona a) Una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarboni -S-pirrolidinillmetilJ^^-dihidro-SH- ^^-triazol-S-ona (0.244 mmoles), ácido (3-fluoro-4-metilfenil)borónico (0.370 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.012 mmoles) en dioxano (2.0 mL) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.5 mL) se irradió en el microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se vació en agua (50 mL) y el pH se ajustó a 5 con la adición de HCI acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (100% de acetato de etilo) y después CLAR de fase inversa (30-65% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) dio el compuesto del título como un sólido color canela (58%). EM(ES)+ m/e 439.2 [M+H]+.
EJEMPLO 49 4-(3'-cloro-3-fluoro-4'-metil-4-bifenilil)-5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- p¡rrol¡dinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 48a usando ácido (3-cloro-4-metilfenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido color canela (44%). EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 50 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2,6-difluorofenin-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) N-(4-bromo-2.6-d¡fluorofenin-2-(f(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinillacetiDhidrazincarboxamida En un matraz de fondo redondo, 5-bromo-1 ,3-difluoro-2-isocianatobenceno (1550 mg, 6.62 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. En un tubo vial separado, 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (1357 mg, 6.42 mmoles) se disolvió en 10 mL de diclorometano y después se añadió a la solución enfriada. La mezcla de reacción, resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. Se empezó a formar un precipitado y el análisis por LCMS indicó la formación del producto deseado. El producto precipitado se recogió bajo filtración bajo vacío y se lavó con diclorometano para dar el producto del titulo como un sólido blanco (2850 mg, 99%). EM(ES)+ m/e 445.2, 447.1 [M+H]+. b) 4-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-5-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil|-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A un matraz de fondo redondo, N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrol¡din¡l]acetil}hidraz¡ncarboxam¡da (2860 mg, 6.42 mmoles) y carbonato de potasio (4000 mg, 28.9 mmoles) se añadieron y se suspendieron en agua (200 mL). La mezcla se puso a reflujo durante 16 hr a 115°C. El análisis por LCMS indicó consumo del material de partida y formación de producto deseado y sub-productos relacionados al material de partida. La solución se neutralizó a pH = 7 con HCI acuoso 1 N y se añadieron 150 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacio. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-20% de isopropanol/acetato de etilo) dio el producto del título como un sólido blanco (360 mg, 13%). E (ES)+ m/e 426.9, 428.6 [M+H]+. c) 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2,6-difluorofenill-5-([(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas, 4-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tri ona (50.5 mg, 0.100 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -benzofurano (46 mg, 0.188 mmoles), carbonato de cesio (105 mg, 0.322 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)- diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles) se añadieron a un tubo vial de microondas y se purgó con nitrógeno. 1 ,4-Dioxano (1 mL) y agua (0.5 ml_) se añadieron a la mezcla, que después se calentó durante la noche a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones del producto deseado se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~7 y después se extrajo con acetato de etilo (3x). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío para dar el producto del titulo como un sólido blanco (19 mg, 40%). EM(ES)+ m/e 465.2 [M+H]+.
EJEMPLO 51 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-r2,6-difluoro-4-(7- quinolinil)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (33 mg, 59%). EM(ES)+ m/e 476.0 [M+H]+.
EJEMPLO 52 4'-(3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-5-oxo-1,5-dihidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-i))-3',5'-difluoro-3-metil-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (36 mg, 65%). EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 53 5-(r(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrol»dininmetil)-4-r2,6-difluoro-4-f1H- indol-6-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-indol se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 26%). EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 54 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3.5-difluoro-4'- (metiloxi -4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazot-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(metiloxi)fenil]-1 ,3,2-dioxaborolano se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (30 mg, 57%). EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 55 4-(4'-cloro-2',3.5-trifluoro-4-bifenilil)-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido color marfil (10 mg, 18%). EM(ES)+ m/e 477.0, 478.9 [M+H]+.
EJEMPLO 56 4-(4'-cloro-3,5-difluoro-4-bifenilil)-5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonH)-3- pirrolidinil1metil>-2,4-dihidro-3H-1 , 2,4-^18201-3-003 a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 50c usando 2-(4-clorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (23 mg, 42%). EM(ES)+ m/e 459.2, 461.2 [M+H]+.
EJEMPLO 57 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-3-(metiloxi)fenin-5-{f(3S)-1 -(ciclopropMcarbonil)-3- pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) A/-f4-bromo-3-(metiloxi)fen¡n-2-([(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrolidinillacetil)hidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo se añadió trifosgeno (0.514 g, 1.732 mmoies) y diclorometano (30 mL) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -78°C. En un tubo vial separado, 3-metoxi 4-bromoanilina (1 g, 4.95 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 ml_) y base de Hunig (1.753 ml_, 9.90 mmoles) se añadió. Esta solución se añadió lentamente a la solución enfriada y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]-acetohidrazida (0.575 g, 2.72 mmoles) en diclorometano (5 ml_) se añadió lentamente. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. La reacción se vació en un embudo de separación y se dividió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-40% de isopropanol/acetato de etilo). Las fracciones del producto deseado se combinaron y se concentraron bajo vacio para dar el producto del título como un sólido color canela (500 mg, 42%). EM(ES)+ m/e 439.0, 441.1 M+H]+. b) 4-f4-bromo-3-(metiloxi)fenill-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmet¡l)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona /V-[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (500 mg, 0.91 1 mmoles) y carbonato de potasio (445 mg, 3.22 mmoles) se añadieron a un matraz de fondo redondo y se suspendieron en agua (50 mL). La mezcla se puso a reflujo durante la noche a 115°C. El análisis por LCMS indicó formación de producto deseado (y otros sub-productos mayores). Un sólido blanco (que no era producto deseado) se recolectó en el fondo del matraz y se filtró. El pH del filtrado se ajustó a ~6 con HCI acuoso 1 N y se dividió con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos, después 0-30% isopropanol/acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanquecino (151 mg, 38%). EM(ES)+ m/e 421.0, 422.9 M+H]+. c) 4-f4-(1-benzofuran-5-il)-3-(metiloxi)fenil1-5-{[(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]met¡l}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (35 mg, 0.083 mmoles) 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (30.4 mg, 0.125 mmoles), carbonato de cesio (95 mg, 0.291 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles) y la mezcla se purgó con nitrógeno. 1 ,4-Dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL) se añadieron a la mezcla que se calentó durante la noche a 100°C. El análisis por LC S indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo /agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (21 mg, 55%). E (ES)+ m/e 459.3 +H]+.
EJEMPLO 58 4-r4-f1-benzofuran-5-¡n-2-(trif]uorometil)fenin-5-(r(3S -1-(ciclopropilcarboniD-S-pirrolidininmetiD^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a] A/-f4-bromo-2-(trifluorometil)fenil1-2-(f(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetil)hidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo se añadió 4-bromo-1-isocíanato-2-(trífluorometil)benceno (0.4 mL, 2.55 mmoles) y diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se enfrió a -78°C y una solución de 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolídinil]acetohidrazida (520 mg, 2.461 mmoles) en díclorometano (15 mL) se añadió después a la solución enfriada e inmediatamente se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hr, el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. El precipitado resultante se recogió y se secó bajo filtración bajo vacío para dar el producto del titulo como un sólido blanco (130 mg, 88%). EM(ES)+ m/e 476.9, 478.9 M+H]+. b) 4-r4-bromo-2-(trifluorometil)fenil1-5-fl(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona A un matraz de fondo redondo se añadieron A/-[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (1025 mg, 2.148 mmoles) y carbonato de potasio (1203 mg, 8.70 mmoles). La mezcla se suspendió en agua (100 mL) y se puso a reflujo durante 16 hr a 1 15°C. El análisis por LCMS indicó consumo del material de partida y formación de producto deseado y subproductos relacionados al material de partida. La solución se neutralizó a pH = 7 con HCI acuoso 1 N y se diluyó con 150 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío. Este material se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-20% de isopropanol/acetato de etilo), para dar el producto del título (177 mg, 18%). EM(ES)+ m/e 459.2, 461.2 M+H]+. c) 4-f4-(1-benzofuran-5-in-2-(trifluorometil)fen¡n-5-(r(3S)-1 - (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-on A un tubo vial de microondas se añadieron 4-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]me dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (55 mg, 0.072 mmoles), 4-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (55 mg, 0.072 mmoles), carbonato de cesio (82 mg, 0.251 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(ll)-diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles) y la mezcla se purgó con nitrógeno. 1 ,4-Dioxano (1 mL) y agua (0.5 ml_) se añadieron a la mezcla que se calentó durante la noche a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título como un sólido color canela (15 mg, 41 %). EM(ES)+ m/e 497.2 [M+H]+.
EJEMPLO 59 4-f4-(1 -benzofuran-5-il)-2-hidrox¡fen¡n-5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromo-2-hidroxifenil)-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil]-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadió 4-[4-bromo-2-(metiloxi)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-di 1 ,2,4-triazol-3-ona (132 mg, 0.313 mmoles) y el sólido se purgó con nitrógeno. Diclorometano (1.5 mL) se añadió al sólido y se enfrió a 0°C. Tribromuro de boro (2.037 mL, 2.037 mmoles, 1 M en diclorometano) se añadió a la solución enfriada y se dejó calentar a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó la presencia de producto deseado y material de partida. La solución se volvió a enfriar a 0°C y lentamente se trató con otra porción de tribromuro de boro (2.037 mL, 2.037 mmoles, 1 M en diclorometano). El análisis por LCMS indicó el consumo del material de partida y presencia de producto deseado. La solución se concentró, se disolvió en 2 mL de sulfóxido de dimetilo, y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenia acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacio para dar el producto del título como un sólido blanco (95 mg, 75%). EM(ES)+ m/e 407.1 , 409.0 M+H]+. b] 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2-hidroxifen¡n-5-{r(3S)-1- (cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-2-hidrox¡fenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil]metil}-2,4-dih 1 ,2,4-triazol-3-ona (45 mg, 0.110 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (45 mg, 0.184 mmoles), carbonato de cesio (130 mg, 0.399 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles), y la mezcla se purgó con nitrógeno. 1 ,4-Dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL) se añadieron a la mezcla que se calentó durante la noche a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron bajo vacío para dar el producto del titulo como un sólido blanco (18 mg, 37%). EM(ES)+ m/e 445.3 M+H]+.
EJEMPLO 60 4-f4-(1-benzofuran-5-il)-2,5-difluorofenin-5-ff(3S)-1 -(ciclopropilcarbon¡l)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) A/-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-2-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetillhidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo, 4-bromo-2,5-difluoroanilina (2 g, 9.62 mmoles) y trifosgeno (0.999 g, 3.37 mmoles) se añadieron bajo nitrógeno y la mezcla se enfrió a -78°C. Diclorometano (40 mL) se añadió seguido por la adición lenta de base de Hunig (3.36 mL, 19.23 mmoles). La reacción se dejó a temperatura ambiente. El análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La solución se volvió a enfriar a -78°C y se añadió 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (1.219 g, 5.77 mmoles) en diclorometano (10 mL). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. Después de 2 hr de agitación a temperatura ambiente, el producto deseado se empezó a precipitarse de la solución y se recogió por filtración y se secó mediante vacío filtración para dar el producto del titulo como un sólido blanco (1340 mg, 62%). EM(ES)+ m/e 445.1 , 446.9 M+H]+. b) 4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un matraz de fondo redondo se añadieron A/-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazin-carboxamida (1.80 g, 4.04 mmoles) y carbonato de potasio (1.955 g, 14.15 mmoles) y agua (200 mL). La suspensión resultante se puso a reflujo durante 16 hr a 115°C. El pH de la solución se bajó a ~6 con HCI acuoso 1 N y después se dividió con 150 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos, después 0-25% de isopropanol/acetato de etilo), y las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar el producto del titulo como un sólido blanquecino (400 mg, 31 %). EM(ES)+ m/e 426.9, 428.8 +H]+. c) 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2,5-d¡fluorofenill-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil1met¡l)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (50 mg, 0.1 17 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (42.8 mg, 0.176 mmoles), carbonato de cesio (114 mg, 0.351 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno seguido por la adición de 1 ,4-dioxano (1 ml_) y agua (0.5 mL). La suspensión se calentó durante la noche a 100°C y el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (25 mg, 46%). EM(ES)+ m/e 465.2 M+H]+.
EJEMPLO 61 5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-r2,5-difluoro-4-(7- quinolin¡l)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 60c usando 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (39 mg, 70%). EM(ES)+ m/e 476.0 [M+H]+.
EJEMPLO 62 4'-(3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil -5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-2,,5,-difluoro-3-metil-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 60c usando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (40 mg, 81%). EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 63 5-fr(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-r2,5-difluoro-4-( H- indol-6-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 60c usando 6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1/-/-¡ndol se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (14 mg, 26%). EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 64 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2,3-d¡fluorofenil1-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidin¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 , 2,4-^13201-3-008 a) A/-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-2-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetillhidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo, 4-bromo-2,3-difluoroanilina (2 g, 9.62 mmoles) y trifosgeno (0.999 g, 3.37 mmoles) se añadieron bajo nitrógeno y se enfriaron a -78°C. Diclorometano (40 mL) se añadió seguido por la adición lenta de base de Hunig (3.36 mL, 19.23 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y el análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La solución se volvió a enfriar a -78X y se añadió 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (1.051 g, 4.97 mmoles) en diclorometano (10 mL). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. Después de 2 hr de agitación a temperatura ambiente y soplando nitrógeno suavemente sobre la solución, el producto deseado empezó a precipitarse y se recogió por filtración y se secó mediante filtración por vacío para dar el producto del título (1400 mg, 63%). EM(ES)+ m/e 445.1 , 447.1 M+H]+. b) 4-(4-bromo-2,3-difluorofenil)-5-f[(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3-pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3 -/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un matraz de fondo redondo se añadieron /V-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-2-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (1.40 g, 3.14 mmoles) y carbonato de potasio (1.800 g, 13.02 mmoles) y agua (100 ml_). La suspensión resultante se puso a reflujo durante 16 hr a 110°C. El pH de la solución se bajó a -6 con HCI acuoso 1 N y se dividió con 150 ml_ de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo/hexanos, después 0-25% de isopropanol/acetato de etilo), y las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (380 mg, 27%). EM(ES)+ m/e 426.9, 428.6 M+H]+. c) 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2.3-difluorofen¡n-5-(f(3S)-1 - (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3/- -1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-2,3- difluorofen¡l)-5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-2,4-d¡h¡dro-3 - -1 ,2,4-triazol-3-ona (50 mg, 0.1 17 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1-benzofurano (42.8 mg, 0.176 mmoles), carbonato de cesio (114 mg, 0.351 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (6.0 mg, 0.00735 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno, seguido por la adición de 1 ,4-dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL). La suspensión resultante se calentó durante la noche a 100°C, punto en el cual el análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH -6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo vacio para dar el producto del título como un sólido blanco (37 mg, 68%). EM(ES)+ m/e 465.1 M+H]+.
EJEMPLO 65 5-(f(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonin-3-pirrolidininmetil>-4-r2,3-difluoro-4-(7- quinolinil)fenil1-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 64c usando 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (22 mg, 40%). EM(ES)+ m/e 476.0 [M+H]+.
EJEMPLO 66 5-(n-(ciclopropilcarbonil)-3-azetid¡nil1metil -f4-(1 H-indazol-6-il)fen8n- 2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) 1 ,1-dimetiletil 3-[2-(etiloxi)-2-oxoet¡n-1-azetidincarboxilato En un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en horno bajo nitrógeno, una mezcla de ácido (1-{[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-azetidinil)acético (10 g, 46.5 mmoles) en éter dietílico (100 mL) se trató con clorhidrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (9.80 g, 51.1 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (0.568 g, 4.65 mmoles), y etanol (5.97 mL, 102 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla blanca se agitó durante el fin de semana. La mezcla de reacción blanca se volvió una solución incolora con material gomoso en el fondo del matraz después de 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con éter (300 mL) y se lavó con solución acuosa de NaHS04 1 M (150 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (150 mL). La fase orgánica se aisló, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (10.55 g, 93 %) como un líquido incoloro claro. EM(ES)+ m/e 244.4 [M+H]+. b) [1 -(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinillacetato de etilo En un matraz de fondo redondo, una solución de 3-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-azetidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (10.55 g, 43.3 mmoles) en HCI 4M en dioxano (50 mL, 200 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El análisis por LCMS mostró que la reacción se completó; la conversión se observó para el intermediario des-BOC [M+H]+ = 144.0 (por ELS, sin detección de UV214) y un [M+H]+ = 179.9 desconocido. La reacción se concentró bajo vacío. Una solución de este intermediario (como la sal de HCI) en diclorometano (50 mL) se trató con A/,A/-diisopropiletilamina (15.14 mL, 87 mmoles) y se agitó durante 2 min a temperatura ambiente. La solución amarilla pálida se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (4.33 mL, 47.7 mmoles) mediante jeringa a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hr. La reacción se diluyó con agua (200 ml_), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un líquido anaranjado (10.54 g, 65% puro, rendimiento de 75%). Este product también se pudo preparer usando 10% de TFA en diclorometano. H RMN en DMSO-d6 mostró -2:1 de producto deseado:sub-producto. EM(ES)+ m/e 21 1.9 [M+H]+. c) 2-[1-(ciclopropilcarbonin-3-azetidinillacetohidrazida En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo bajo nitrógeno, una solución de [1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]acetato de etilo (0.433 g, 2.097 mmoles) e hidrazina monohidratada (1.3 mL, 41.9 mmoles) en etanol (10 mL) se agitó a 80°C durante 16.5 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo después se concentró a partir de metanol y después tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano, se filtró a través de sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío a un aceite incoloro. El aceite todavía se veía húmedo y era muy pesado, por lo que se disolvió nuevamente en diclorometano y se filtró a través de sulfato de sodio, enjuagando con diclorometano adicional. Los compuestos orgánicos combinados se concentraron bajo vacío y después se concentraron bajo presión de alto vacío para dar el producto del título crudo como un aceite amarillo (0.316 g, 86% puro, rendimiento de 66%). EM(ES)+ m/e 198.1 [M+H]+, 395.1 [2M+H]\ d) N-(4-bromofenil)-2-([1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil1acetil)-hidrazincarboxamida En un matraz de fondo redondo, una solución de 2-[1-(c¡clopropilcarbonil)-3-azetid¡nil]acetoh¡drazida (0.316 g, 1.602 mmoles) en diclorometano (10 mL) se trató con isocianato de 4-bromofenilo (0.317 g, 1.602 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr (se formó un precipitado blanco). El sólido blanco se filtró, enjuagando con diclorometano frío (4x), y se secó bajo succión de aire para dar el compuesto del título (0.455 g, 87% puro, rendimiento de 62%). EM(ES)+ m/e 394.9, 396.6 [M+Hf. e) 4-(4-bromofenil)-5-{H-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, una mezcla de N-(4-bromofen¡l)-2-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]acetil}hidrazincarboxamida (4.71 g, 5.48 mmoles) y carbonato de potasio (3.79 g, 27.4 mmoles) en agua (400 mL) se agitó a reflujo (temperatura de baño de aceite = 130°C) durante 14 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y después se recogió en acetato de etilo (250 mL) y agua (100 mL). El pH de la mezcla se ajustó a -5-5.5 (papel pH) usando solución acuosa de HCI 1 N y después las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo vacio. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-10% de metanol/acetato de etilo) seguido por secado en un horno de vacío (70 °C) durante la noche dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.93 g, 38.7%). EM(ES)+ m/e 377.0, 379.0 [M+H]+. f) 5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azet¡din¡Hmetil)-4-[4-( H-indazol-6-il)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona En un tubo vial de microondas purgado con nitrógeno, una mezcla de 4-(4-bromofenil)-5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-thazol-3-ona (70 mg, 0.186 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (8 mg, 9.80 µ????), y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (50 mg, 0.205 mmoles)) en 1 ,4-díoxano (2 ml_) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.7 mL, 1.400 mmoles) se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 16 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo ( 0 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se ajustó a pH -6-6.5 usando HCI acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS0 , y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonítrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) dio el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 26%). EM(ES)+ m/e 415.2 [M+H]+.
EJEMPLO 67 5-(f1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinillmetil)-4-r4-(1H-indol-6-il)fenil1-2.4- dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66f usando ácido 1 H-indol-6-ilborónico y purificación por cromatografía instántanea (0-5% de metanol/acetato de etilo) se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (68%). EM(ES)+ m/e 414.1 [M+H]+.
EJEMPLO 68 5-{[1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-azetidinil1metil)-4-f4-(6-quinolin¡l)fenil1-2,4- dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66f usando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina y purificación por cromatografía instántanea (0-5% de metanol/acetato de etilo) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido color marfil (55%). EM(ES)+ m/e 426.1 [M+H]+.
EJEMPLO 69 5-(f1-(ciclopropilcarbonin-3-azetidininmetil>-4-r4'-(metiloxi)-4-bifenilil1- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66f usando ácido [4-(metiloxi)fenil]borónico y purificación por cromatografía instántanea (0-5% de metanol/acetato de etilo) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido anaranjado (67%). EM(ES)+ m/e 405.3 [M+H]+.
EJEMPLO 70 5-{f1-(ciclopropilcarbonH)-3-azetidininmet¡l)-4-f4'-(dimetilamino)-4- bifenilill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66f usando ácido [4-(dimetilamino)fenil]borónico y purificación por cromatografía instántanea (0-5% de metanol/acetato de etilo) y después CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (38%). EM(ES)+ m/e 418.2 [M+H]+.
EJEMPLO 71 4-[4-(1-benzofuran-5-¡l)fen¡l1-5-([1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-azetidin¡nmetil)- 2.4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) En un tubo vial de microondas purgado con nitrógeno, una mezcla de 4-(4-bromofenil)-5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (83 mg, 0.220 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (9 mg, 1 1 pmoles), y 5-(4>4>5,5-tetrametil-1 >3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (59 mg, 0.242 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mL) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.5 mL, 1.00 mmoles) se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 22 hr. 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano adicional (59 mg, 0.242 mmoles) y complejo de dicloruro de 1 ,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (9 mg, 1 1 pmol) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó a 100°C en un baño de aceite durante 20 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua (50 ml_), y se ajustó a pH -4.5 con HCI acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml_). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (acetato de etilo, después 0-10% de metanol/acetato de etilo) seguido por una segunda purificación por CLAR de fase inversa (20-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) dio el compuesto del título como un sólido color marfil (37 mg, 38%). EM(ES)+ m/e 415.2 [M+H]+.
EJEMPLO 72 5-{ri-(ciclopropilcarbonil)-3-azet¡din¡nmetil)-4-r2-fluoro-4-(1 H-indol-6- il)fenil1-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-([1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinillacetillhidrazincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66d usando 4-bromo-2-fluorofenilisocianato se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (45% puro, rendimiento de 38%). EM(ES)+ m/e 413.1 , 415.0 [M+H]+. b) 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-([1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66e usando N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]acetil}hidrazin-carboxamida así como una segunda purificación por cromatografía instántanea (0-5% de metanol/acetato de etilo) se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (9%). EM(ES)+ m/e 394.9, 396.8 [M+H]+. c) 5-{[1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-azetidinillmetil)-4-[2-fluoro-4-(1 H-indol-6-il)fenin-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona En un tubo vial de microondas purgado con nitrógeno, una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (64 mg, 0.162 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1'-bis(difen¡lfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (15 mg, 0.018 mmoles), y ácido 1 H-indol-6-ilborónico (30mg, 0.186 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1.5 mL) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.5 mL, 1.000 mmoles) se agitaron a 100°C en un baño de aceite durante 16 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), y después las capas se separaron. La capa acuosa se neutralizó usando HCI acuoso 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-5% de metanol/acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido impuro. La purificación subsecuente de este sólido por CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) seguido por desecación en un horno de vacío durante el fin de semana dio el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 23%). EM(ES)+ m/z 432.2 [M+H]+.
EJEMPLO 73 4'-(3-(M -(ciclopropilcarbonil)-3-azetidininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihidro-4H- l ^^-triazo -iD-S'-fluoro^-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 72c usando ácido (4-cianofenil)borónico y purificación por trituraciones sucesivas en diclorometano/éter dietílico, diclorometano, y etanol caliente se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (72%). EM(ES)+ m/e 418.2 [M+H]+.
EJEMPLO 74 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3'-(fenilcarbonin-4- bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) En un tubo sellado, una mezcla de 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon¡l)-3-pirrolidinil]met¡l}-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-Z-i fenil^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona (179 mg, 0.265 mmoles), 3-bromobenzofenona (66 mg, 0.253 mmoles), y complejo de dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (10 mg, 0.012 mmoles) en carbonato de potasio acuoso 2M (0.5 mL, 1.00 mmoles) y 1 ,4-dioxano (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH ~5 usando HCI acuoso 1 . La capa acuosa después se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo vacio. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-3% de metanol/acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido color marfil (68 mg, 55%) después de secado en el horno de vacío (70°C) durante 4 días. EM(ES)+ m/e 493.2 [ +H]+.
EJEMPLO 75 5-(f(3S -1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3-fluoro-3'- (fenilcarbonil)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) En un tubo vial de microondas sellado bajo nitrógeno, una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (124 mg, 0.303 mmoles), bis(pinacolato)diboro (81 mg, 0.318 mmoles), acetato de potasio (89 mg, 0.909 mmoles) y complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (12.37 mg, 0.015 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2.5 mL) se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. El análisis por LCMS mostró conversión completa al intermediario éster borónico (la digestión de éster borónico a ácido también fue observada en LCMS debido a las condiciones de agua/TFA). 3-Bromobenzofenona (79 mg, 0.303 mmoles) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.45 mL, 0.909 mmoles) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH ~ 5 usando HCI acuoso 1 N y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml_). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-5% de metanol/acetato de etilo) dio el producto deseado como un sólido blanco, que se secó en un horno de vacío (70°C) durante la noche. El sólido se purificó adicionalmente por CLAR de fase inversa (10-80% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH). El producto deseado se disolvió en acetonitrilo (2 mL) y agua (10 mL), se congeló, y se liofilizó durante el fin de semana. El sólido se secó adicionalmente en un horno de vacío (70°C) durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido blanco (72 mg, 46%). EM(ES)+ m/e 51 1.1 [M+H]+.
EJEMPLO 76 4-r2-cloro-4-(1H-indol-5-¡nfenin-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) N-(4-bromo-2-clorofenil)-2- (3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetillhidrazincarboxamida A una solución de 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (700 mg, 3.31 mmoles) en diclorometano seco (15 mL) se añadió 4-bromo-2-cloro-1-isocianatobenceno (770 mg, 3.31 mmoles).
La reacción se agitó durante la noche, se diluyó con hexano (15 mL), y el precipitado se recogió y se lavó con hexano para proveer el compuesto del titulo (1.3 g, 2.93 mmoles, rendimiento de 88%) como un sólido blanco.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85 (br. s, 1 H), 8.82 (br. s, 1 H), 8.50 - 8.23 (m, 1 H), 8.05 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 7.6, 9.9 Hz, 0.5 H), 3.77 - 3.39 (m, 2 H), 3.31 - 3.13 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 19.5 Hz, 0.5 H), 2.64 - 2.54 (m, 0.5 H), 2.47 - 2.39 (m, 0.5 H), 2.28 (dd, J = 7.3, 16.7 Hz, 2 H), 2.17 - 1.88 (m, 1 H), 1.80 - 1.47 (m, 2 H), 0.81 - 0.61 (m, 4 H). bj 4-(4-bromo-2-clorofenil)-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3 pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A una suspensión de N-(4-bromo-2-clorofenil)-2-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (1.3 g, 2.93 mmoles) en agua (60 mL) se añadió K2CO3 (2.025 g, 14.65 mmoles). El mataz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y se calentó a reflujo (baño = 120°C) con agitación. Después de 5 hr (el análisis por LCMS indicó que no permanecía material de partida), la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para recoger una pequeña cantidad de precipitado blanco (esto determinó que contenia muy poco producto y se desechó). El filtrado acuoso se ajustó a pH ~5.5 con HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para proveer el producto del titulo (570 mg, 1.339 mmoles, rendimiento de 46%) como una espuma. El producto se determinó que era de 75% puro por LCMS (UV214) y se llevó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.80 (dt, J = 2.3, 5.7 Hz, 1 H), 7.68 - 7.52 (m, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 1 H), 4.01 - 3.35 (m, 2 H), 3.34 - 2.99 (m, 1 H), 2.74 - 2.08 (m, 3 H), 1.82 - 1.66 (m, 1 H), 1.59 - 1.51 (m, 1 H), 1.12 - 0.91 (m, 1 H), 0.83 - 0.69 (m, 1 H). c) 4-r2-cloro-4-(1 H-indol-5-il)fenin-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡n-3-pirrol¡dininmet¡l)-2,4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona Una mezcla de 4-(4-bromo-2-clorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (140 mg, 0.329 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (80 mg, 0.329 mmoles), carbonato de potasio (182 mg, 1.315 mmoles), y tetrakis(trifenilfosfino(paladio)(0) (19.0 mg, 0.016 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mL) y agua (2 ml_) se calentó a 120°C durante 3.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se cargó en pre-columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano a 6% de metanol en diclorometano) para dar el producto del título (73 mg, 0. 58 mmoles, rendimiento de 48%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.96 - 8.78 (m, 1 H), 8.37 (br. s, 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 1 H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 -7.39 (m, 2 H), 7.36 - 7.30 (m, 1 H), 6.76 - 6.61 (m, 1 H), 4.04 - 3.02 (m, 4 H), 2.80 - 2.39 (m, 3 H), 2.34 - 2.03 (m, 1 H), 1.84 - 1.60 (m, 1 H), 1.07 - 0.94 (m, 2 H), 0.76 (dd, J = 3.3, 7.8 Hz, 2 H).
EJEMPLO 77 4-r2-cloro-4-(1H-indazol-5-il)fenin-5-(f(3S)-1-iciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil>-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76c usando ácido 1 H-indazol-5-ilborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (27 mg, 0.058 mmoles, rendimiento de 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 10.45 (br. s, 1 H), 9.28 - (m, 1 H), 8.18 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.88 - 7.79 (m, 1 H), 7.74 - 7.52 (m, 3 H), 7.50 - 7.40 (m, 1 H), 3.96 (dt, J = 6.6, 9.9 Hz, 0.5 H), 3.86 - 3.71 (m, 1 H), 3.71 - 3.58 (m, 1 H), 3.48 - 3.38 (m, 0.5 H), 3.38 - 3.02 (m, 1 H), 2.83 - 2.38 (m, 3 H), 2.33 - 2.00 (m, 1 H), 1.92 - 1.62 (m, 1 H), 1.34 -1.26 (m, 1 H), 1.09 - 0.94 (m, 2 H), 0.77 (dd, J = 3.0, 7.8 Hz, 2 H).
EJEMPLO 78 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2-clorofenin-5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetiD^^-dihidro-SAy-l ^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76c usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano se obtuvo el compuesto del título como un sólido (77 mg, 0.166 mmoles, rendimiento de 51 %).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.40 (br. d, 1 H), 7.97 - 7.79 (m, 2 H), 7.79 - 7.60 (m, 3 H), 7.58 - 7.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.40 (m, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.10 - 3.24 (m, 4 H), 3.24 - 3.05 (m, 0.5 H), 2.83 - 2.36 (m, 3 H), 2.35 -2.04 (m, 1 H), 1.86 - 1.71 (m, 0.5 H), 1.60 - 1 .51 (m, 1 H), 1.08 - 0.92 (m, 2 H), 0.86 - 0.69 (m, 2 H).
EJEMPLO 79 4-r2-cloro-4-(1H-indol-6-infen¡n-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3- pirrol¡din¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76c usando ácido 1 H-indol-6-ilborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (52 mg, 0.1 13 mmoles, rendimiento de 34%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.32 - 9.13 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86 (dt, J = 2.1 , 7.3 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 3.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.73 - 7.64 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.30 (m, 3 H), 6.74 - 6.53 (m, 1 H), 3.96 (dt, J = 7.3, 10.0 Hz, 0.5 H), 3.84 - 3.70 (m, 1 H), 3.70 - 3.57 (m, 1 H), 3.47 - 3.27 (m, 0.5 H), 3.1 1 (ddd, J = 4.7, 7.3, 12.0 Hz, 0.5 H), 2.79 - 2.39 (m, 3 H), 2.32 - 2.03 (m, 1 H), 1.84 - 1.69 (m, 0.5 H), 1.66 - 1.54 (m, 1 H), 1.08 - 0.93 (m, 2 H), 0.83 - 0.69 (m, 2 H). 4 EJEMPLO 80 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-[4'-fluoro-3- (metiloxi)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) N-f4-bromo-2-(metiloxi)fenill-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinillacetil)hidrazincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76a usando 4-bromo-1-isocianato-2-(metiloxi)benceno se obtuvo el compuesto del título como un sólido (1.48 g, 3.37 mmoles, rendimiento de 97%). EM(ES)+ m/e 440.0 [M+Hf. b) 4-[4-bromo-2-(met¡loxi)fenill-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrol¡dinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76b usando N-[4-bromo-2-(metiloxi)fenil]-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida y purificación del residuo por cromatografía instantánea (0-5% de metanol/diclorometano) se obtuvo el compuesto del título como una espuma (587 mg, 1.393 mmoles, rendimiento de 41 %). EM(ES)+ m/e 422.0 [M+H]+. c) 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-[4'-fluoro-3-(metiloxi)-4-bifenilill-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 76c usando 4-[4-bromo-2-(metiloxi)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona y ácido (4-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (60 mg, 0.137 mmoles, rendimiento de 72%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.27 - 9.05 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 5.3, 7.3 Hz, 2 H), 7.34 (ddd, J = 2.3, 4.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.28 - 7.11 (m, 3 H), 4.02 - 3.87 (m, 3 H), 3.80 - 3.67 (m, 1 H), 3.62 (ddd, J = 4.2, 8.0, 1 1.9 Hz, 1 H), 3.49 - 2.96 (m, 1 H), 2.77 - 2.36 (m, 2 H), 2.32 - 1.99 (m, 1 H), 1.88 - 1 .67 (m, 1 H), 1.59 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 0.92 (m, 2 H), 0.84 - 0.67 (m, 2 H).
EJEMPLO 81 5-(í(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil -r4-(1H-indol-5-il)-2- (metiloxi)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 80c usando 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (65 mg, 0.142 mmoles, rendimiento de 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.32 - 9.09 (m, 1 H), 8.43 (br. s., 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.53 - 7.40 (m, 2 H), 7.39 - 7.29 (m, 3 H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.01 - 3.87 (m, 3 H), 3.82 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.48 - 3.01 (m, 1 H), 2.76 - 2.36 (m, 2 H), 2.27 - 2.01 (m, 1 H), 1.83 - 1 .67 (m, 1 H), 1.61 - 1.51 (m, 1 H), 1.08 - 0.91 (m, 2 H), 0.83 - 0.68 (m, 2 H).
EJEMPLO 82 4-f4-(1-benzofuran-5-il)-2-(metiloxi)fenil1-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3 V-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 80c usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (65 mg, 0.142 mmoles, rendimiento de 75%). EM(ES)+ m/e 431.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.00 - 8.78 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.75 - 7.69 (m, 1 H), 7.66 - 7.58 (m, 1 H), 7.58 - 7.43 (m, 1 H), 7.40 - 7.31 (m, 1 H), 6.87 (dt, J = 1.1 , 2.1 Hz, 1 H), 3.99 - 3.88 (m, 5 H), 3.81 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.53 (m, 1 H), 3.48 - 3.22 (m, 1 H), 3.14 - 2.63 (m, 1 H), 2.63 - 2.39 (m, 3 H), 2.32 - 1.99 (m, 1 H), 1.85 - 1.62 (m, 1 H), 1.06 - 0.95 (m, 2 H), 0.81 - 0.71 (m, 2 H).
EJEMPLO 83 5-(r(3S¾-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidtninmetil)-4-r4-(1H-indo>-6-in-2- a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 80c usando ácido 1H-indol-6-ilborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (68 mg, 0.149 mmoles, rendimiento de 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.57 - 9.30 (m, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H), 7.74 (dd, J = 3.2, 8.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.30 (m, 3 H), 6.62 (q, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.01 - 3.35 (m, 5 H), 3.35 - 3.00 (m, 1 H), 2.77 - 2.35 (m, 2 H), 2.32 - 2.00 (m, 1 H), 1.83 - 1.68 (m, 1 H), 1.61 - 1.49 (m, 1 H), 1.08 - 0.94 (m, 2 H), 0.82 - 0.69 (m, 2 H).
EJEMPLO 84 4'-(3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1,2,4-triazot-4-il)-3'-(metiloxi)-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 80c usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo y realizando una segunda purificación con CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua con 0.1% de TFA) se obtuvo el compuesto del título como un sólido (20 mg, 0.045 mmoles, rendimiento de 24%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.07 (d, 1 H), 7.84 - 7.75 (m, 2 H), 7.75 - 7.67 (m, 2 H), 7.40 (ddd, J = 2.1 , 5.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.29 (m, 1 H), 7.25 - 7.18 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3,80 - 3.68 (m, 1 H), 3.68 - 3.54 (m, 1 H), 3.50 - 3.22 (m, 1 H), 3.12 - 2.63 (m, 1 H), 2.63 - 2.38 (m, 2 H), 2.32 - 2.18 (m, 1 H), 2.16 - 2.02 (m, 1 H), 1 .85 - 1.52 (m, 2 H), 1.08 - 0.94 (m, 2 H), 0.78 (dd, J = 3.5, 7.8 Hz, 2 H).
EJEMPLO 85 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-f4-(7-fluoro-1- benzofuran-5-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) ácido [(4-bromo-2-fluoro-6-formilfenil)oxnacético Una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (4.57 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se trató con carbonato de potasio (12.66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se trató con bromoacetato de metilo (5.48 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS indicó la formación del intermediario éster deseado, y la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo se disolvió en una mezcla 3:1 de metanol:agua (20 mL) y se calentó a 50°C con agitación durante 2 hr. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó a pH~3 usando HCI acuoso 1 N. El metanol se removió bajo vacío y la suspensión acuosa resultante se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar el producto del título crudo. El sólido color beige se usó sin purificación adicional (1.05 g, rendimiento de 83%). EM(ES)+ m/e 276.9, 278.9 [M+Hf. b) ácido 5-bromo-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxilico Una solución de ácido [(4-bromo-2-fluoro-6-formilfenil)oxi]acético (3.79 mmoles) en anhídrido acético (10 mL) se trató con acetato de sodio (11.37 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo y se agitó durante la noche. La solución de reacción café se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con tolueno (10 mL). La solución después se trató con NaOH acuoso 1 N (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución después se diluyó adicionalmente con agua (50 mL) y se extrajo usando hexanos. Después, la fase acuosa se acidificó a pH~1 usando HCI acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacio para proveer el compuesto del título (0.47 g, rendimiento de 48%) que se usó sin purificación adicional. EM(ES)+ m/e 258.5, 260.7 [M+H]+.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=10.36, 1.77 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H). c) 5-bromo-7-fluoro-1 -benzofurano Una solución de ácido 5-bromo-7-fluoro-1-benzofuran-2-carboxílico (1.274 mmoles) en quinolina (2 mL) se trató con polvo de cobre (0.236 mmoles). La reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se irradió en un reactor de microondas a 230°C durante 60 min. La solución se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo vacío, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexanos) para proveer el compuesto del título como un aceite claro (280 mg, rendimiento de 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm 8.17 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.55 (dd, .7=10.48, 1.64 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=3.16, 2.15 Hz, 1 H). d) 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-[4-(7-fluoro- 1-benzofuran-5-¡l)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.297 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 5-bromo-7-fluoro-1-benzofurano (0.297 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-d¡clorometano (17 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.89 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del título como un sólido color beige (47%). EM(ES)+ m/e 447.1 [M+H]+.
EJEMPLO 86 4-r4-(2.1,3-benzoxadiazol-5-il)fenin-5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d con 5-bromo-2,1 ,3-benzoxadiazol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido color beige (40%). EM(ES)+ m/e 431.2 [M+H]+.
EJEMPLO 87 5-(f(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-í2-fluoro-4-(1 H- indazol-5-infenin-2,4-d¡hidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.244 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-¡ndazol (0.269 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(d¡fenilfosf¡no)ferroceno]palad¡o(ll)-d¡clorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.733 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH -A usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (10-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del titulo como un sólido color beige (32%). EM(ES)+ m/e 447.2 [M+H]+.
EJEMPLO 88 5-fr(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidinil1metil)-4-r2-fluoro-4-(6- quinolinil)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87a con 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (57%). EM(ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 89 5-i4-(3-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1,5-dihidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-il)fenin-1.3-dihidro-2H-indol-2-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d con 5-bromo-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (29%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 444.2 [M+H]+.
EJEMPLO 90 5-(í(3S)-1-fc¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r4-(1H-indazol-6- il)fen¡n-2.4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d con 6-bromo-1 H-indazol se obtuvo el compuesto del título como un sólido color marfil (40%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 91 7-r4-(3-(r(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrol¡dininmetil)-5-oxo-1,5-d¡hidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-infenin-1 (2H)-isoquinolinona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d con 7-bromo-1 (2H)-isoquinolinona dio el compuesto del título como un sólido color marfil (37%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 456.1 [M+H]+.
EJEMPLO 92 5-(í(3S¾-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4-(2,3-dihidro-1 - benzofuran-5-il)-2-fluorofenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]met¡l}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.733 mmoles) en dioxano (3 mL) se trató con bis(pinocolato)diboro (0.733 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (30 mg) y acetato de potasio (1.466 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad bajo vacío para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido café (cuantitativo), que se usó como tal. EM(ES)+ m/e 457.3 [M+H]+ (el éster borónico se hidroliza casi completamente a ácido libre con EM(ES)+ m/e 375.0 [M+H]+). b) 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-r4-(2.3-dihidro-l-benzofuran-S-iQ^-fluorofenin^^-dihidro-SH- ^^-triazol-S-ona Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.351 mmoles) en dioxano (1.5 ml_) se trató con 5-bromo-2,3-dihidro-1-benzofurano (0.319 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (18 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.956 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) para dar el compuesto del titulo (29%). EM(ES)+ m/e 449.0 [M+H]+.
EJEMPLO 93 5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(2,3-dihidro-1 H- indol-5-in-2-fluorofenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 92b con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indol y ajustando el pH de la capa acuosa durante el tratamiento a ~7 se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido color marfil (13%). EM(ES)+ m/e 448.1 [M+H]+.
EJEMPLO 94 4-f4-(1,3-benzotiazol-5-il)fen»n-5-(r(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3- pirrolidinillmet¡l)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d (excepto que la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana) con 5-bromo-1 ,3-benzotiazol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido color marfil (41 %). EM(ES)+ m/e 446.2 [M+H]+.
EJEMPLO 95 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-(4'- í(dimetilamino)metil1-4-bifenilil -2,4-dihidro-3H-1l2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡nil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con la sal de HCI de N,N-dimetil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanamina (0.281 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.767 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del titulo como un sólido amorfo color beige (28%). EM(ES)+ m/e 446.3 [M+H]+.
EJEMPLO 96 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-(3'-fluoro-4-bifenilil)- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido (3-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color beige (59%). EM(ES)+ m/e 407.4 [M+H]+.
EJEMPLO 97 5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmet¡l)-4-f3'-(metiloxi)-4- bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a (excepto que sin tratamiento con Si-Thiof) con ácido [3-(metiloxi)fenil]borónico se obtuvo una reacción incompleta después de durante la noche. Más aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg) se añadió y la reacción se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 10 min, dando el compuesto del título como un sólido amorfo color beige (56%). EM(ES)+ m/e 419.2 [M+H]+.
EJEMPLO 98 5-(f(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidm a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [3-(dimetilamino)fenil]borónico y sin tratamiento con Si-Thiol se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color beige (59%). EM(ES)+ m/e 432.2 [M+H]+.
EJEMPLO 99 5-(f(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrol¡d¡n¡Hmetil)-4-f4'-(h¡droximetil)-4- bifenilin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [4-(hidrox¡metil)fenil]borónico y sin tratamiento con Si-Thiol, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color beige (68%). EM(ES)+ m/e 419.2 [M+H]+.
EJEMPLO 100 5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3'-(h¡droximetil)-4- bifeni)¡n-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [[3-(hidroximetil)fenil]borónico (1.0 eq) y sin tratamiento con Si-Thiol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (59%). EM(ES)+ m/e 419.2 [M+H]+.
EJEMPLO 101 4-r4-(1 l3-benzoxazol-5-il)fenil1-5-fr(3S)-1 -(ciclopropilcarbon¡i)-3- pirrolidininmetil)-2,4-d»hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 85d (pero añadiendo tratamiento con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg) antes de filtración) con 5-bromo-1 ,3-benzoxazol durante 14 hr y una segunda purificación por cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (28%). EM(ES)+ m/e 430.1 [M+H]+.
EJEMPLO 102 5-( 3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil>-4-r4'-(1 H-pirazol-1 -il)-4- bifenilin-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color rosa (53%). EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]4.
EJEMPLO 103 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3'-(1 H-pirazol-5-il)-4- bifenilill-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [3-(1 H-pirazol-5-il)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (33%). EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 104 4-r4-(1 ,3-benzotiazol-5-il)-2-fluorofenin-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidin¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.230 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 5-bromo-1 ,3-benzotiazol (0.230 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (9 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.690 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. La cromatografía de gel de sílice (0-8% de metanol/diclorometano) y CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usaron en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío, proveyendo el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (39%). E (ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 105 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidin¡nmet¡l)-4-[4-(2-naftalenil)fenin- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido 2-naftalenilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color rosa (56%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. EM(ES)+ m/e 439.2 [M+H]+.
EJEMPLO 106 5-f Í(3S)-1 -(ciclopropilcarbonin-3-pirrondininmetil>-4-r3'-(1 H-pirazol-1 -il)-4- bifenil¡n-2,4-dihidro-3H-1,2,4-tr¡azol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 H-pirazol (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (53%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. EM(ES)+ m/e 455.1 [M+H]+.
EJEMPLO 107 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-r4'-(1 H-p¡razol-5-¡n-4- bifenil¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a con ácido [4-(1 H-pirazol-5-il)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (8%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 455.1 [M+H]+.
EJEMPLO 108 4-r4-(1,3-benzot¡azol-6-il)fen¡n-5-U(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡n-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 101a con 6- bromo-1 ,3-benzot¡azole se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (54%). CLAR de fase inversa (15-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 446.3 [M+H]+.
EJEMPLO 109 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-(3'- f(dimetilamino metin-4-bifenilil>-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 95a (excepto que mezcla de reacción cruda se diluyó con salmuera (50 mL) y después se extrajo con tetrahidrofurano en vez de diclorometano, y no se usó tratamiento con Si-Thiol) con la sal de HCI de N,N-dimetil-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanamina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (4%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) inicialmente fue utilizada en la purificación de este compuesto, seguido por CLAR de fase inversa (20% de acetonitrilo/formiato de amonio acuoso (pH ~4)). Las fracciones se combinaron y se ajustaron a pH ~9 usando NH4OH y la solución se extrajo con diclorometano. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. EM(ES)+ m/e 446.4 [M+H]+.
EJEMPLO 110 5-(í(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil>-4-(3.4'-difluoro-4- a) Una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡l]met¡l}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.244 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con ácido (4-fluorofenil)borónico (0.269 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.733 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (61 %). EM(ES)+ m/e 425.0 [M+H]+.
EJEMPLO 111 4'-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1,5-dihidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 110a con ácido (4-cianofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (55%). EM(ES)+ m/e 432.1 [M+H]+.
EJEMPLO 112 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4'-(dimetilamino)-3- fluoro^-bifenilin^^-dihidro-SH-I.Z^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 10a con ácido [4-(dimetilamino)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (50%). EM(ES)+ m/e 450.1 [M+H]+.
EJEMPLO 113 4'-(3-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-5-oxo-1,5-dihidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)-3,3'-difluoro-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 10a con ácido (4-ciano-3-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanco (59%). EM(ES)+ m/e 450.1 [M+H]+.
EJEMPLO 114 S-irfSSM-fciclopropilcarbonin-S-pirrolidininmetil -ra-fluoro^'-fl H- pirazol-1-¡l)-4-bifenilil1-2.4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 10a (irradiando en el microondas durante 15 min) con ácido [4-(1 H-pirazol-1-il)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (48%). EM(ES)+ m/e 473.3[M+H]+.
EJEMPLO 115 5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(5- quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido 5-quinolinilborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (59%). EM(ES)+ m/e 458.3[M+H]+.
EJEMPLO 116 5-(f(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirroMdin¡nmetil)-4-f3-fluoro-4'- (metiloxi)-4-bifenilill-2.4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido [4-(metiloxi)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (62%). EM(ES)+ m/e 437.3[M+H]+.
EJEMPLO 117 4'-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)-3,-fluoro-3-metil-4-bifenilcarbonitrilo a) Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4,4)5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.245 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (0.245 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-b¡s(difenilfosfino)ferroceno]palad¡o(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.736 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (57%). EM(ES)+ m/e 446.2 [ +H]+.
EJEMPLO 118 4,-(3-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-5-oxo-115-dihidro- 4H-1 l2,4-triazol-4-it)-3'-fluoro-3-(metiloxt)-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con bromo-2-(metiloxi)benzonitrilo se obtuvo el compuesto del titulo como sólido amorfo blanquecino (26%). E (ES)+ m/e 462.3[M+H]+.
EJEMPLO 119 5-ff(3S)-1-(c¡clopropilcarbonin-3-pirrolidinillmetil|-4-r2-fluoro-4-(6- quinoxalinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 6-bromoquinoxalina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (33%). EM(ES)+ m/e 459.2[M+H]+.
EJEMPLO 120 5-W3SH -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil>-4-r4-(1 -metil-1 H-indol- 6-il)fenill-2.4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) 6-bromo-1 -metil-1 H-indol Una solución de 6-bromo-1 H-indol (1.530 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se trató con carbonato de potasio (4.59 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución después se trató con yoduro de metilo (1.683 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos) para proveer el compuesto del título como un aceite amarillo (62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.70 (s, 1 H) 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 6.44 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H). b) 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonilV3-pirrolidinilImetil)-4-í4-( 1-metil-1 H-indol-6-il)fenill-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 101 a con 6-bromo-1-metil-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (30%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH), cromatografía de gel de sílice (0-8% de metanol/diclorometano), y CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 442.2 [M+Hf.
EJEMPLO 121 5-{r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(6- quinazolinil)fenin-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 6-bromoquinazolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (18%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) así como la trituración del sólido resultante con hexanos se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 459.2 [M+H]+.
EJEMPLO 122 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡n-3-pirrolidinil1met¡l)-4-r2-fluoro-4-(2-metil-6- qu¡nolinil)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 6-bromo-2-metilquinolina se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (25%). EM(ES)+ m/e 472.2 [M+H]+.
EJEMPLO 123 5-(r(3S)-1-(ctclopropilcarbonil)-3-pirrol¡dinillmetii>-4-f4-(1 -naftalenil)fen¡n- 2.4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con ácido 1-naftalenilborónico (0.281 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.767 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH -4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (30-60% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (56%). EM(ES)+ m/e 439.2 [M+H]+.
EJEMPLO 124 5-{í(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(7- a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 7-bromoquinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color canela (55%). EM(ES)+ m/e 458.1 [M+H]+.
EJEMPLO 125 5-(r(3S)-1-(c¡clopropilcarbonin-3-p¡rrolidininmetil -4-(1.1,:4',1"-terfen¡l-4- il)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 123a con ácido 4-bifenililborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color canela (37%). EM(ES)+ m/e 465.3 [M+H]+.
EJEMPLO 126 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-[4-(3-quinolinil)fenin- 2,4-dihidro-3H- .2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 123a con ácido 3-quinolinilborónico (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (29%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) así como CLAR de fase inversa (10-35% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 440.1 [M+H]+.
EJEMPL0 127 S-irtSSj-l -fciclopropilcarbonin-S-pirroHdininmetiD^-rS.S'-difluoro^'-d H- pirazol-1 -il)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con 1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 H-pirazol se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (47%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 465.3 [ +H]+.
EJEMPLO 128 4'-(3-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)-2,3'-difluoro-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 4-bromo-3-fluorobenzonitrilo se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (39%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) y cromatografía de gel de sílice (0-8% de metanol/diclorometano) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 450.1 [M+H]+.
EJEMPL0 129 4'-(3-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrol¡dininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1.2,4-triazol-4-¡l)-3,-fluoro-2-metil-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (4-ciano-2-metilfenil)borónico se obtuvo el compuesto del titulo (66%).
EM(ES)+ m/e 446.3 [M+H]+.
EJEMPLO 130 3-cloro-4'-(3-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1.5- dihidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarbonitrilo a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 4-bromo-2-clorobenzonitrilo se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (48%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 466.1 [M+H]+.
EJEMPLO 131 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-f4-(6-hidroxi-2- naftalenil)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1- (ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en dioxano (1.5 ml_) se trató con ácido (6-hidrox¡-2-naftalenil)borónico (0.281 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.767 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa después se diluyó con salmuera (50 mL) y se extrajo con tetrahidrofurano, que subsecuentemente se combinó con la fase orgánica de diclorometano. La fase orgánica resultante se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se diluyeron adicionalmente con salmuera, y se extrajeron con tetrahidrofurano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto resultante se purificó por CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (23%). EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 132 5-(í(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(6- isoquinolinil)fenill-214-dihidro-3H-11214-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 6-bromoisoquinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (47%). E (ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 133 5-ir(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-f7- isoquinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 7-bromoisoquinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (47%). EM(ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 134 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(2.3-dihidro-1 H- inden-5-il)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indeno Una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (4.74 mmoles) en HF-piridina (5 mL) en un matraz de fondo redondo Nalgene de 100 mL se enfrió a 0°C y se trató con trietilsilano (11.85 mmoles) durante un período de 5 min. La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hr. El análisis por LCMS indicó sólo la conversión parcial del material de partida, por lo que los contenidos de la reacción se enfriaron a 0°C y se trataron con más trietilsilano (1 1.85 mmoles). La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La reacción se extinguió con 50 mL de agua enfriada con hielo y después de una hora se diluyó adicionalmente con 50 mL adicionales de agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos) para dar el compuesto del título como un aceite claro (65%).
H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.35 (s, 1 H) 7.23 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 2.79 - 2.96 (m, 4 H) 2.05 - 2.11 (m, 2 H). b) 5-H(3S)-1-(ciclopropi)carbonil)-3-pirrolidinillmetilV4-[4-(2.3-dihidro-1 H-inden-5-il)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.252 mmoles) en dioxano (1 .5 mL) se trató con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-indeno (0.252 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.756 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica resultante se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino (39%). EM(ES)+ m/e 429.1 [M+H]+.
EJEMPLO 135 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r2-fluoro-4-(2-metil-7- quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 7-bromo-2-metilquinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (55%). EM(ES)+ m/e 472.2 [M+H]+.
EJEMPLO 136 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r4'-(dimet¡lamino)-3- fluoro-3'-met¡l-4-bifenil¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con ácido [4-(dimetilamino)-3-metilfenil]borónico (1.0 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (60%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 137 5- (3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirroHdininmetil)-4-r2-fluoro-4-(1-metil- 2.3-dihidro-1 H-indol-5-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1.2.4-tríazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dih¡dro-1 H-indol se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (24%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH), cromatografía de gel de sílice (0-8% de metanol/diclorometano), CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA), y CLAR quiral (30% de metanol/acetonitrilo) todas se utilizaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 462.4 [M+H]+.
EJEMPLO 138 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡n¡nmetil)-4-r2-fluoro-4-(3- quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con ácido 3-quinolinilborónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (57%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitriio con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 458.0 [M+H]+.
EJEMPLO 139 5-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirroiidininmetil)-4-(3',4'-dicloro-3- fluoro-4-b¡fenil¡l)-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con ácido (3,4-diclorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (38%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitriio con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 475.0 [M+H]+.
EJEMPLO 140 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-r4'-(dimetilamino)-3- fluoro^'-metiM-bifenilin^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 117a con (4-bromo-3-metilfenil)dimetilamina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (22%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) y CLAR de fase inversa (30-60% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPL0 141 4-(4'-cloro-3,3'-difluoro-4-bifenil¡l)-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3- pirrolidin¡nmetil)-214-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 14a con ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (18%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA) y CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 459.2 [M+H]+.
EJEMPLO 142 4-(4'-cloro-3-fluoro-3'-metil-4-bifenilil)-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3- pirrolidininmetill^^-dihidro-SH-l^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (4-cloro-3-metilfenil)borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (43%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 455 0 [M+H)+.
EJEMPLO 143 4-f4,-cloro-3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonin- 3-pirrolidininmetil>-2t4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo a con ácido [4-cloro-3-(metiloxi)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (45%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 471.2 [M+H]+.
EJEMPLO 144 5-(r(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-(2'.4'-dicloro-3- fluoro-4-bifenilil)-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (2,4-diclorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (43%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 475.0 [ +H]+.
EJEMPLO 145 4-(4'-cloro-2,,3-difluoro-4-bifenilil)-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonM)-3- pirrolidinillmetiD^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (40%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 459.2 [M+H]+.
EJEMPLO 146 4-(4'-cloro-3-fluoro-2'-metil-4-bifenilil)-5-(r(3S -1-(ciclopropiicarbonil)-3- pirrolidinillmetil)-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (43%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1 % de TFAVagua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 147 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirroiid¡n¡nmetil>-4-[2-fluoro-4-(7- quinazolinil)fen¡H-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 7-bromoquinazolina se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanco (21%). CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TF A/agua con 0.1 % de TFA) y CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 459.3 [M+H]+.
EJEMPLO 148 4-(4'-cloro-3-fluoro-4-bifenilil)-5-fr(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3- pirrolidinillmetiD^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (4-clorofenil)borónico (1 .0 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color canela (30%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. E (ES)+ m/e 441.1 [M+H]+.
EJEMPLO 149 5-(r(3S)-1-(ciclopropiicarbonil)-3-pirrolidininmetil -r4-(2,3-dihidro-1 H- inden-5-H)-2-fluorofen¡n-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 17a con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-¡ndeno (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (32%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA) y CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 447.2 [M+H]+.
EJEMPLO 150 5-{f(3S)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrol¡din¡nmetil)-4-f2-fluoro-4-(1 -oxo- 2.3-dihidro-1H-inden-5-il)fen¡n-2.4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 117a con 5-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (39%). CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 461.3 [M+H]+.
EJEMPLO 151 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4'-(4-morfolinil)-4- bifenilin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 123a con ácido [4-(4-morfolinil)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (71 %). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 474.2 [M+H]+.
EJEMPLO 152 5-<r(3S -1-(ciclopropilcarbonil -3-p¡rrolidininmetil)-4-r4'-(1 H-pirrol-1 -i -4- bifenilill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[4-(4,4,5>5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.252 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 1 -(4-bromofenil)-1 H-pirrol (0.252 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno]palad¡o(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.756 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH -4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica resultante se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH). El producto resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-8% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (42%). EM(ES)+ m/e 454.1 [M+H]+.
EJEMPL0 153 5-(f(3S)-1 -(ciciopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4'-(1 -pirrolidinil)-4- bifenil¡n-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 123a con 1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanco (41 %). CLAR de fase inversa (30-60% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 154 5-{[(3S)-1-(cicloprop¡lcarbon»l)-3-pirrolidininmetil -í4-(7-quinolinil)fenin- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 152a con 7-bromoquinolina se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (63%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 440.1 [M+H]+.
EJEMPLO 155 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-(2',3,4'-trifluoro-4- bifenil¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido (2,4-difluorofenil)borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (54%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. E (ES)+ m/e 443.1 [M+H]+.
EJEMPLO 156 5-(r(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-p¡rrolidin¡nmetil)-4-r2,,3-d¡fluoro-4'- (metiloxi)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido [2-fluoro-4-(metiloxi)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (57%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 455.0 [M+H]+.
EJEMPLO 157 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-í2-fluoro-4-(4- quinolinil)fenin-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido 4-quinolinilborónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (37%). CLAR de fase inversa (5-25% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 158 N-r4'-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5- dihidro^H-l ^^-triazol^-iD-S'-fluoro^-bifenilinacetamida a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 114a con ácido [4-(acetilamino)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (60%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 159 4-f4-(1-benzofuran-5-il)fen¡n-5-(f(3R)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3- p¡rrol¡din¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3R)-3-f2-(etiloxi)-2-oxoetill-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo En un matraz de fondo redondo de 250 mL secado en horno bajo nitrógeno, ácido ((3R)-1 -{[(1 , 1 -dimetiletil)oxi]carbonil}-3-pirrolidinil)acético (2.181 mmoles) disuelto en éter dietílico (5 mL) se trató con clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2.4 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (0.218 mmoles), y etanol (4.8 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. El precipitado gomoso blanco resultante se diluyó con éter (100 mL) y se lavó con solución acuosa de sulfato ácido de sodio 1 M (100 mL), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL), y salmuera (100 ml_). La fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un aceite claro (95%). EM(ES)+ m/e 258.1 [M+H]+, 280.0 [M+Na]+. b) [(3R)-1 -(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1acetato de etilo En un matraz de fondo redondo, una solución de (3R)-3-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2.08 mmoles) en HCI 4M en dioxano (10 mL, 40 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. El análisis de una alícuota por LCMS confirmó la remoción completa del grupo BOC del material de partida. La reacción se concentró bajo vacio para dar un líquido amarillo pálido, que se disolvió en éter dietílico y se concentró a sequedad bajo vacío para dar un sólido blanco. Una solución de este intermediario como la sal de HCI en diclorometano (100 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (4.16 mmoles) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La solución amarilla se trató con cloruro de ciclopropancarbonilo (2.287 mmoles) gota a gota mediante jeringa. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (cuantitativo). EM(ES)+ m/e 226.1 [M+H]+. c) 2-[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil1acetohidrazida matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, una solución amarilla de [(3R)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetato de etilo (2.095 mmoles) en etanol (5 ml_) se trató con hidrazina monohidratada (41.9 mmoles). La solución amarilla resultante se agitó a 80°C (reflujo) durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Se añadió etanol (10 mL) y la reacción se concentró para dar un aceite claro. El aceite se disolvió en diclorometano (se observó una solución blanca), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro (cuantitativo). EM(ES)+ m/e 212.1 [M+H]+, 423.2 [2M+H]+. d) N-(4-bromofenil)-2-(f(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillacetillhidrazincarboxamida En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, una solución de 2-[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (2.16 mmoles) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0°C y se añadió 1-bromo-4-isocianatobenceno (2.16 mmoles). Una vez que el isocianato se disolvió, el baño de enfriamiento se removió y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 hr. La reacción se filtró para recoger el precipitado blanco, se lavó con 10 mL de diclorometano frío, se secó con aire durante 1 hr y después se secó en un horno de vacío (60°C) durante la noche para proveer el compuesto del título (rendimiento de 88%). EM(ES)+ m/e 409.1 , 41 1.1 [M+H]+. e) 4-(4-bromofenil)-5- í(3R)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-clihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, N-(4-bromofenil)-2-{[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}-hidrazincarboxamida (1.896 mmoles) en agua (75 ml_) se trató con carbonato de potasio (9.48 mmoles). La suspensión resultante se agitó a reflujo durante la noche (15 h). El calentamiento se apagó y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El pH se ajustó a ~4 usando HCI acuoso 6N. La solución acuosa se concentró bajo vacío a ~50 mL, que después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano). Las fracciones se concentraron bajo vacio para proveer el compuesto del titulo como un sólido amorfo blanquecino (65%). E (ES)+ m/e 391.1 , 393.2 [M+H]+. f) 4-[4-(1-benzofuran-5-il)fenill-5-(f(3R)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-p¡rrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3R)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se trató con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -benzofurano (0.281 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (0.767 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas (Biotage Initiator) a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica resultante se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) para dar el compuesto del titulo como un sólido amorfo color blanco (35%). EM(ES)+ m/e 429.0 [M+H]+.
EJEMPLO 160 ácido 4,-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-5-oxo-1.5- dihidro-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3'-fluoro-4-bifenilcarboxílico a) Un tubo vial de microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.29 mmoles), ácido 4-(dihidroxiboranil)benzoico (0.32 mmoles), PdCI2(dppf) (0.015 mmoles), una solución de K2C03 (0.73 mmoles) en agua (1 mL), y 1 ,4-dioxano (3 mL). El tubo vial se purgó con nitrógeno, se selló y se irradió en un reactor de microondas durante 30 min a 130°C (presión -3-4 bar). El análisis de la reacción cruda por LCMS indicó ~80% de conversión a producto deseado. La re-sometimiento de la reacción al microondas a 130°C durante 30 min no avanzó más allá de la reacción como se juzgó por LCMS. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (3 mL), se filtró a través de un filtro para jeringa, y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones apropiadas de producto se concentraron para remover la mayor parte del acetonitrilo, dejando una suspensión acuosa de producto que se recogió por filtración y se secó a peso constante para proveer el producto del título (38 mg, 0.084 mmoles, rendimiento de 29%) como un sólido blanquecino. EM(ES)+ m/e 451.0 [M+H]+.
EJEMPLO 161 ácido 4'-(3-([(3S)-1 -(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolid¡n¡nmetil)-5-oxo-1.5- dihidro^H-l ^^-triazol^-iD-S'-fluoro-S-bifenilcarboxílico a) Un tubo vial de microondas se cargó con 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil)metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.29 mmoles), ácido 3-(dihidroxiboranil)benzoico (0.29 mmoles), PdCI2(dppf) (0.015 mmoles), una solución de K2C03 (0.733 mmoles) en agua (1 mL), y 1 ,4-dioxano (3 mL). El tubo vial se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un reactor de microondas durante 30 min a 130°C (presión -3-4 bar). El análisis de la reacción cruda por LCMS indicó -80% de conversión a producto deseado. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DMSO (3 mL), se filtró a través de un filtro para jeringa, y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1% de TFA). Las fracciones de producto apropiadas se concentraron para remover la mayor parte del acetonitrilo (el producto no se rompió). La mezcla se ajustó a pH -12 con NaOH acuoso 1 N y se dividió con acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se ajustó a pH -2 con HCI acuoso 1 , provocando que se formara un precipitado gomoso que se recogió por filtración y se secó a peso constante para proveer el producto del título (39 mg, 0.087 mmoles, rendimiento de 30%) como un sólido color canela. EM(ES)+ m/e 451.0 [M+H]+.
EJEMPLO 162 5-(f1 -(ciclopropilcarbonil)-3-azetidinil1metil>-4-f4-(7-quinolinil)fenin-2,4- dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66f con 7- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (61 %). EM(ES)+ m/e 426.0 [M+H]+.
EJEMPLO 163 5-ff1-(ciclopropilcarbonil)-3-azetidin¡nmetil)-4-f2-fluoro-4-(7- quinolinil)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2l4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 72c con ácido 7-quinolinborónico y purificación por CLAR de fase inversa (10-73% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) se obtuvo el compuesto del título como un sólido color canela (49%). EM(ES)+ m/e 444.2 [M+H]+.
EJEMPLO 164 4-r2-fluoro-4-(7-quinolin¡l)fen¡n-5-f(1-propanoil-3-azetidinil)metin-2,4- dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) 3-(2-hidrazino-2-oxoetil)-1-azetidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 66c con 3-[2-(etiloxi)-2-oxoetil]-1-azetidincarboxilato de 1 , -dimetiletilo se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro (87% puro, rendimiento de 92%). EM(ES)+ m/e 230.3 [M+H]+, 459.3 [2M+H]+. b) 3-[2-(2-(f(4-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil)hidrazino)-2-oxoetin-1-azetidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, una solución de 3-(2-hidrazino-2-oxoetil)-1-azetid¡ncarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (15.18 mmoles) en diclorometano (20 mL) a 0°C se trató con 4-bromo-2-fluorofenilisocianato (15.18 mmoles). El baño de enfriamiento se removió y la solución amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título crudo como un sólido espumoso blanco. Este material se usó directamente sin purificación adicional. EM(ES)+ m/e 445.2, 447.2 [M+H]+. c) 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-propanoil-5-f(1-propanoil-3-azet¡dinil)metill-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de forndo redondo de 250 mL equipado con condensador de reflujo y barra de agitación, una mezcla de 1 , 1-dimetiletil 3-[2-(2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-1- azetidincarboxilato (15.18 mmoles) y carbonato de potasio (76 mmoles) en 1-propanol (20 ml_) y agua (100 ml_) se agitó a reflujo (baño de aceite, 130°C) durante 27 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentraron bajo vacio, y se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH ~5 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-10% de metanol/acetato de etilo) dio 1.5 g de material que contenía tanto material de partida como producto BOC-protegido. A este matraz se añadió agua (50 mL) y carbonato de potasio (14.47 mmoles). La reacción se agitó a reflujo (baño de aceite, 130°C) durante 16 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dar el product cíclizado no protegido. A este se añadió hidróxido de sodio acuos 1 N (50 mL) seguido por dicarbonato de di-ter-butilo (15.18 mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo vacio y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH 5 usando HCI acuoso 1 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-5% de metanol/acetato de etilo) no proveyó ningún producto deseado. La capa acuosa se concentró bajo vacío y se trató con diclorometano (50 mL) y A/./V-diísopropiletilamina (28.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después cloruro de propionilo (15.18 mmoles) se añadió mediante jeringa. La reacción se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El análisis por LCMS mostró que la reacción se completó para 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona [M+H]+ = 383.0, 384.7. La reacción se extinguió con agua (20 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 5 usando solución de HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-5% de metanol/acetato de etilo) dio el compuesto del título como un sólido blanquecino (277 mg, rendimiento de 3%). EM(ES)+ m/e 439.2, 441.1 [M+H]+. d) 4-f2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenill-5-f ( 1 -propanoil-3-azetidinil)metill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de microondas purgado con nitrógeno, una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-propanoil-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.37 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (0.02 mmoles) y ácido 7-quinolinborónico (0.39 mmoles) en 1 ,4-dioxano (2 mL) y carbonato de potasio acuoso 2M (2 mL) se agitó a 100°C en un baño de aceite durante 1 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH -5.5 usando solución de HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacio para dar un sólido color canela. La trituración en diclorometano seguido por tratamiento con etanol caliente (5 mL), que se dejó enfriar a temperatura ambiente, y después filtración dio el producto deseado como un sólido blanco, 93% puro. La purificación subsecuente del filtrado y sólido blanco por CLAR de fase inversa (20-60% de acetonitrilo/agua con 0.1% de NH4OH) dio el compuesto del título como un sólido blanco (1 19 mg, 74%). EM(ES)+ m/e 432.1 [M+H]+.
EJEMPLO 165 5-r(1 -propanoil-3-azetidinil)metin-4-r4-(7-quinolinii)fenill-2.4-dihidro-3H- 1 ,2,4-triazol-3-ona a) 3-[2-(2-{[(4-bromofenil)aminolcarbonil)hidrazino)-2-oxoetin-1-azetidincarboxilato de 1 , -dímetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 164b con isocianato de 4-bromofenilo se obtuvo el compuesto del titulo crudo como un sólido espumoso blanco. EM(ES)+ m/e 426.9, 428.8 [M+H]+. b) 4-(4-bromofenil)-5-[(1 -propanoil-3-azeticlinil)metill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, una mezcla de 3-[2-(2-{[(4-bromofenil)amino]carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-1 -azetidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (5.69 mmoles) y carbonato de potasio (28.5 mmoles) en agua (110 ml_) se agitó a reflujo (baño de aceite, 130°C) durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío parcialmente y después se liofilizó durante la noche para dar un sólido blanco. El sólido se trató con diclorometano (20 mL) seguido por A/,A/-diisopropiletilamina (1 1.45 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de propionilo (5.76 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La reacción se extinguió con agua (100 mL) y solución de HCI 1 N (10 mL), se agitó durante 10 min, y después se acidificó a pH ~5 usando HCI acuoso 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-7% de metanol/acetato de etilo) dio 4-(4-bromofenil)-2-propanoil-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona como un sólido amarillo pálido (660 mg) y el compuesto del título como un sólido color marfil (341 mg, 60% puro, rendimiento de 10%). EM(ES)+ m/e 365.0, 366.8 [M+H]+. c) 5-[(1-propanoil-3-azetidinil)met¡n-4-r4-(7-qu¡nol¡nil)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 164d con 4-(4-bromofenil)-5-[(1-propanoil-3-azetidinil)metil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido blanco (55%). EM(ES)+ m/e 414.1 [M+H]+.
EJEMPLO 166 3-((4-r2-fluoro-4-(7-qu¡nolinil)fen¡n-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1.2,4-triazol-3- il)metil)-N,N-dimetil-1-azetidincarboxamida a) 5-(3-azetidinilmetil)-4-f2-fluoro-4-(7-quinolin¡l)fen¡n-2,4-dihidro- 3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo equipado con condensador de reflujo, una mezcla de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-{[1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-azetidinil]acetil}hidrazincarboxamida (4.77 mmoles) y carbonato de potasio (23.84 mmoles) en 1 -propanol (10 mL) y agua (100 mL) se agitó a reflujo vigoroso (baño de aceite, 130°C) durante 22 hr. La solución amarilla pálida se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacio. Se añadió agua (12 mL) al matraz seguido por 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)quinol'ma (5.24 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difen¡lfosfino)ferroceno-paladio(ll)-diclorometano (0.24 mmoles) y 1 ,4-dioxano (30 mL). El matraz que contenia la mezcla de reacción se equipó con barra de agitación y condensador de reflujo, y la reacción se agitó a 100°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL), y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó a pH ~5 usando solución de HCI 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo vacío. La capa acuosa se liofilizó para dar un sólido, que se reogió en metanol (25 mL), diclorometano (25 mL) y acetato de etilo (25 mL) y se filtró para remover las sales. La solución madre se concentró bajo vacio. Se añadió metanol (5 mL) y se formó un precipitado. El precipitado se filtró y la solución madre se concentró bajo vacio para proveer el compuesto del titulo como un aceite (815 mg, 67% puro, rendimiento de 31 %). EM(ES)+ m/e 376.0 [M+H]+. b) 3-q4-r2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenill-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 .2.4-tr¡azol-3-il)metil)-N,N-dimetil-1-azetid¡ncarboxamida En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno a temperatura ambiente, una mezcla de 5-(3-azet¡dinilmetil)-4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona (0.38 mmoles) en diclorometano (2 mL) se trató con ?/,/V-diisopropiletilamina (0.77 mmoles) mediante jeringa y se agitó durante 2 min. El material de partida no se disolvió. N-metil-2-pirrolidona (2 mL) se añadió a la mezcla y algo del material se disolvió. La mezcla se calentó con una pistola de calor para acelerar la disolución y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Cloruro de dimetilcarbamoilo (0.38 mmoles) se añadió después gota a gota mediante jeringa a la reacción, que se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se concentró para remover el diclorometano. La solución resultante directamente se purificó por CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) y subsecuentemente se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-3% de metanol/acetato de etilo) para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 18%). EM(ES)+ m/e 447.2 [M+H]+.
EJEMPLO 167 4-r2-fluoro-4-(7-quinolinil)fen¡n-5-((1 -r(1-metilcicloprop¡l)carbonin-3- azetidinil)metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, una solución de 5-(3-azetidinilmetil)-4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (1.07 mmoles) en A/,/V-dimetilformamida (5 mL) se trató con ácido -metilciclopropancarboxilico (1.285 mmoles), clorhidrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-/\/'-etilcarbodiimida (2.14 mmoles), N,N- diisopropiletilamina (3.21 mmoles) y después 1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -ol (2.14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr y después se concentró bajo vacío. La purificación del residuo por CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) y cromatografía de gel de sílice subsecuente (0-3% de metanol/acetato de etilo) seguido por la trituración en etanol se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 9.2%). EM(ES)+ m/e 458.2 [M+H]+.
EJEMPLO 168 4-[5-cloro-2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenill-5-{r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) A/-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrol¡din¡llacetil)hidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo se añadió trifosgeno (2.66 mmoles) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -78°C. En un tubo vial separado, 4-bromo-5-cloro-2-fluoroanilina (6.83 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se añadió base de Hunig (17.1 mmoles). Esta solución se añadió lentamente a la solución enfriada y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 min, el análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se añadió lentamente 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (3.98 mmoles) en diclorometano (5 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. La reacción se vació en un embudo de separación y se dividió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-15% de isopropanol/acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto del titulo como un aceite (1.12 g, 60%). EM(ES)+ m/e 461.1 , 463.0 [M+H)+. b) 4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofeniQ-5-{[(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A/-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolid¡nil]acetil}hidrazincarboxamida (2.426 mmoles) y K2C03 (8.49 mmoles) se añadieron a un matraz de fondo redondo y se suspendieron en agua (105 mL). La mezcla se calentó a reflujo (115°C) durante 21 hr. El análisis por LCMS indicó formación de producto deseado (y otros subproductos mayores). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~6 con HCI acuoso 1 N y se vació en un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-30% de ¡sopropanol/acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanquecino (401 mg, 38%). EM(ES)+ m/e 443.0, 445.0 [M+H]\ c) 4-f5-cloro-2-fluoro-4-(7-quinolinil)fen¡n-5-{[(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.124 mmoles), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.16 mmoles), carbonato de cesio (0.37 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.0062 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se suspendió en ,4-dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL). La mezcla se calentó durante 15 hr a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanquecino (20 mg, 33%). EM(ES)+ m/e 492.2, 494.0 [M+H]+.
EJEMPLO 169 4-í4-(1-benzofuran-5-in-5-cloro-2-fluorofenin-5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmet¡l>-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 168c con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (17 mg, 29%). EM(ES)+ m/e 481.0, 482.9 [M+H]+.
EJEMPLO 170 5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-f2-fluoro-5-metM-4-(7- quinolinil)fenin-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) A/-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinillacet¡l)hidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo se añadió trifosgeno (2.57 mmoles) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -78°C. En un tubo vial separado, 4-bromo-2-fluoro-5-metilanilina (7.35 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se añadió base de Hunig (18.4 mmoles). Esta solución se añadió lentamente a la solución enfriada y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 10 min, el análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y se añadió lentamente 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetohidrazida (4.41 mmoles) en diclorometano (5 mL). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min: El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. La reacción se vació en un embudo de separación y se dividió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-15% de isopropanol/acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto del título como un aceite (1.9 g, 59%). EM(ES)+ m/e 441.0, 442.9 [M+H]+. bj 4-(4-bromo-5-cloro-2-fluorofenil)-5-([(3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A/-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-2-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]acetil}hidrazincarboxamida (4.31 mmoles) y K2C03 (14.5 mmoles) se añadieron a un matraz de fondo redondo y se suspendieron en agua (180 mL). La mezcla se calentó a reflujo (1 15°C) durante 15 hr. El análisis por LCMS indicó formación de producto deseado (y otros sub-productos mayores). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~6 con HCI acuoso 6N y 1 N, y después se vació en un embudo de separación que contenia acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a un aceite. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (0-20% de isopropanol/acetato de etilo). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanquecino (915 mg, 50%). EM(ES)+ m/e 422.9, 424.7 [M+H]+. c) 5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-[2-fluoro-5-metil-4-(7-quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrolidin¡l]metil}-2,4-dihidro-3/- -1 ,2,4-triazol-3-ona (0.160 mmoles), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.20 mmoles), carbonato de cesio (0.39 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.0062 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se suspendió en 1 ,4-dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL). La mezcla se calentó durante 15 hr a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH -6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanco (52 mg, 84%). EM(ES)+ m/e 472.2 [ +H]+.
EJEMPLO 171 4-r4-(1-benzofuran-5-il)-2-fluoro-5-metilfenin-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmet¡l>-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 170c con 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (28 mg, 46%). EM(ES)+ m/e 461.3 [M+H]\ EJEMPLO 172 4-G4- -benzof uran-5-il)-2-cloro-6-fluorofenin-5-(r(3S -1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) A/-(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenil)-2-(K3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrolidininacetil)hidrazincarboxamida A un matraz de fondo redondo se añadió trifosgeno (2.63 mmoles) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno, y la solución se enfrió a -78°C. En un tubo vial separado, 4-bromo-2-cloro-6-fluoroanilina (6.46 mmoles) se disolvió en diclorometano (20 mL) y se añadió base de Hunig (17.2 mmoles). Esta solución se añadió lentamente a la solución enfriada y después la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 5 hr, el análisis por LCMS indicó formación del intermediario deseado. La reacción se enfrió nuevamente a -78°C y 2-[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidiniljacetohidrazida (4.31 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió lentamente. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 70 hr. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado. La mezcla se concentró y se suspendió en agua (130 mL). Se añadió carbonato de potasio (9.85 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo (1 10°C) durante 18 hr. El análisis por LCMS indicó una pequeña cantidad de producto deseado (y otros sub-productos mayores). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~6 con HCI acuoso 6N y 1 N, y después se vació en un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a un aceite. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1% de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenía acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4) y concentraron para dar el producto del título como un sólido blanquecino (12 mg, 1% en dos pasos). EM(ES)+ m/e 443.0, 445.0 [M+H]+. b) 4-f4-(1-benzofuran-5-il)-2-cloro-6-fluorofen¡ll-5-(f(3S)-1 - (cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3^ 1 ,2,4-triazol-3-ona (0.027 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1-benzofurano (0.04 mmoles), carbonato de cesio (0.08 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.0012 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno y se suspendió en 1 ,4-dioxano (0.3 mL) y agua (0.15 mL). La mezcla se calentó durante 15 hr a 100°C. El análisis por LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenia acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04l y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanquecino y mezcla casi igual de diaestereómeros atropisoméricos (7.0 mg, 54%). EM(ES)+ m/e 48 .0 [M+H]+.
EJEMPLO 173 4-F4-(1-benzofuran-5-il)-3-hidroxifenin-5-(f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromo-3-hidroxifenil)-5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo, 4-[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbon¡l)-3-pirrol¡dinil]metil}-2,4-d¡hidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.349 mmoles) se disolvió en diclorometano (3.5 mL) y se enfrió a 0°C.
Tribromuro de boro (2.443 mmoles) se añadió lentamente a la solución, que después se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hr, y el análisis por LCMS indicó conversión completa a producto deseado. La reacción se vació en un embudo de separación y se dividió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto del titulo como un sólido color canela ( 10 mg, 77%). E (ES)+ m/e 407.1 , 408.9 [M+H]+. b) 4-[4-(1 -benzofuran-5-in-3-hidroxifenin-5-{K3S)-1-(ciclopropil-carbonil)-3-pirrol¡dininmetil|-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona A un tubo vial de microondas se añadieron 4-(4-bromo-3-hidroxifenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dih 1 ,2,4-triazol-3-ona (0.172 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano (0.26 mmoles), Cs2C03 (0.52 mmoles), y aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.00735 mmoles). La mezcla se purgó con nitrógeno seguido por la adición de 1 ,4-dioxano (1 mL) y agua (0.5 mL). La suspensión se calentó durante 16 hr a 100°C, punto en el cual el análisis de LCMS indicó formación del producto deseado y consumo del material de partida. La mezcla se filtró a través de un filtro para jeringa y se purificó por CLAR de fase inversa (10-90% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se recogieron y se añadieron a un embudo de separación que contenia acetato de etilo. La fase acuosa se ajustó a pH ~6 con HCI acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto del título como un sólido blanco (20 mg, 26%). EM(ES)+ m/e 445.2 [M+H]+.
EJEMPLO 174 6-r4-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5-d¡hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)-3-f1uorofenin-4(1H)-quinazolinona a) Una solución de 5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.238 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1.5 mL) se trató con 6-bromo-4(1 H)-quinazolinona (0.238 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.715 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacío. El producto resultante después se purificó por cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano). El producto resultante se suspendió en agua (0.5 mL) y se líofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (11 %). EM(ES)+ m/e 475.1 [M+H]+.
EJEMPLO 175 7-r4-(3-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonH)-3-p¡rrolidininmetil)-5-oxo-1 ,5-dihidro- 4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-3-fluorofenill-4(1H)-quinazolinona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 174a con 7-cloro-4(1 H)-quinazolinona se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (15%). EM(ES)+ m/e 475.1 [M+H]+.
EJEMPLO 176 4-f4'-acetil-3-fluoro-4-bifen¡lil)-5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3- pirrolidinil1metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.244 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1.5 mL) se trató con ácido (4-acetilfenil)borónico (0.244 mmoles), aducto de dicloro[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.733 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se trató con Si-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido amorío color blanco (54%). EM(ES)+ m/e 449.1 [M+H]+.
EJEMPLO 177 ?-G4·-(3-(G(35)-1-(??????G?????3^???)-3-??GG????>???1?????? -5-???-1.5- dihidro^H-I .Z^-triazol^-iD-a'-fluoro-S-bifenilillacetamida a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 176a con ácido [3-(acetilamino)fenil] borónico (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color blanco (54%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. EM(ES)+ m/e 464.3 [M+H]+.
EJEMPLO 178 5-(r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f3-fluoro-4'-(1 - pirrolidinil)-4-bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 176a con 1- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (1.1 eq) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (60%). CLAR de fase inversa (35-65% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 476.0 [M+H]+.
EJEMPLO 179 5-(r(3S -1-(ciclopropilcarbon¡l -3-pirrolidininmetil)-4-f4'-(2-metil-1 ,3-tiazol- 4-il)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1,2.4-triazol-3-ona a) Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.256 mmoles) en 1 ,4-dioxano (1.5 mL) se trató con 2-metil-4-[4-(4, 4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,3-tiazol (0.281 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg) y carbonato de potasio acuoso 2M (0.767 mmoles). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se irradió en un microondas a 150°C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mL). La capa acuosa se acidificó a pH ~4 usando HCI acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se trató con S¡-Thiol (Silicycle, 20 mg), se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA). Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo vacio. El producto resultante después se purificó por cromatografía instantánea (3-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color blanco (40%). EM(ES)+ m/e 486.2 [M+H]+.
EJEMPLO 180 5- r(3S^-1-(ciclopropilcarbonin-3-Dirrolidininmetil -f4'-(5-metiM .3.4- oxadiazol-2-il)-4-bifenilin-2,4-< dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 179a con ácido [4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color blanco (60%). CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. EM(ES)+ m/e 471.1 [M+H]+.
EJEMPLO 181 5-{f(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-f2-fluoro-4-(3-oxo- 2,3-dihidro-1H-inden-5-il)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 174a con 6-bromo-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (21%). CLAR de fase inversa (15-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1% de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. Las fracciones de producto de la CLAR se combinaron, se ajustaron a pH ~5 con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. EM(ES)+ m/e 461.2 [M+H]+.
EJEMPLO 182 5-(í(3S)-1-(ciclopropilcarbonin-3-pirrolidinil1metil)-4-r4-(2,3-dihidro-1 H- indol-6-in-2-fluorofenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-tria2ol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 174a con 6-bromo-2,3-dih¡dro-1 H-indol se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo color marfil (21%). CLAR de fase inversa (25-55% de acetonitrilo/agua con 0.1 % de NH4OH) y cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 448.1 [M+H]+.
EJEMPL0 183 5-(f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-r3-fluoro-4'-(2-oxo-1 - pirrolidinil)-4-bifenilil1-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-tria2ol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 174a con 1-(4-bromofen¡l)-2-pirrol¡dinona se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (13%). CLAR de fase inversa (15-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA), cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano), y CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo/agua + 0.1% de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 490.3 [M+H]+.
EJEMPLO 184 5-(r(3S)-1-(cicloprop¡lcarbonil)-3-pirrolidin¡nmet¡l)-4-r2-fluoro-4-(1 , 2.3.4- tetrahidro-7-qu¡nolinil)fen¡n-2.4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 174a (excepto que la mezcla de reacción acuosa se ajustó a pH ~6 con tratamiento) con 7-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (sal de HCI) se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo color marfil (14%). Cromatografía instantánea (0-10% de metanol/diclorometano), CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1% de TFA), y CLAR de fase inversa (20-50% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usaron en la purificación de este compuesto. E (ES)+ m/e 462.5 [M+H]+.
EJEMPLO 185 5-(r(3S)-1-acetil-3-pirrolidininm^ 1 ,2,4-triazol-3-ona a) clorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-f(3S)-3-pirrolidinilmetill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno, (3S)-3-{[4-(4-bromoíenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (3.54 mmoles) en HCI 4M en dioxano (40 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. El Solvente se removió por concentración bajo vacío para dar el compuesto del título como la sal de HCI (1.25 g, rendimiento de 96%). EM(ES)+ m/e 322.9, 325.0 [M+H]+. b) 5-(r(3S)-1-acetil-3-p¡rrolidinil1metill-4-(4-bromofenil)-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.417 mmoles) y 1 mL de diclorometano. Se añadió A/,A/-diisopropiletilamina (1.374 mmoles). Los contenidos del tubo vial se agitaron durante 1 min. En un tubo vial separado, cloruro de acetilo (0.417 mmoles) se diluyó con 1 mL de diclorometano y se añadió gota a gota a la solución anterior mediante pipeta. El tubo vial se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por LCMS reveló que la reacción sólo había progresado a 70% de su terminación. Una solución de cloruro de acetilo (0.050 mL) en 1 mL de diclorometano se preparó y 0.100 mL de esta solución se añadieron a la reacción. Después de 1 hr, la reacción había progresado a 90% de su terminación mediante el análisis de LCMS. Otros 0.100 mL de la solución de cloruro de acetilo en diclorometano se añadieron a la reacción. Después de 1 hr, el análisis de LCMS reveló que la reacción se completó. La solución se lavó con NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice (0-20% de metanol:acetato de etilo) dio el compuesto del título (77 mg, rendimiento de 50%). EM(ES)+ m/e 365.0, 366.7 [M+H]+. c) 5-{r(3S)-1-acetil-3-pirrolidinillmetil)-4-r4-(7-quinolinil)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona Una solución de 5-{[(3S)-1-acetil-3-pirrolidinil]metil}-4-(4-bromofenil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.211 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.216 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (20 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 110°C durante 1 hr.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con la adición gota a gota de HCI acuoso 6N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó para purificar el compuesto del titulo (29 mg , 33%). EM(ES)+ m/e 413.8 [M+H]+.
EJEMPLO 188 5-(f(3SV1-propano}l-3-pirrolidínillmetil>-4-f4-(7-quinolinil)fenin-2,4- dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromofenil)-5-([(3S)-1-propanoil-3-pirrolidininmetill-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.278 mmoles). Se añadieron al tubo vial diclorometano (2 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.859 mmoles). Los contenidos del tubo vial se agitaron durante 1 min, punto en el cual se añadió cloruro de propanoilo (0.319 mmoles). El tubo vial se tapó y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 2 hr. La reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado (1 mL) y la solución se agitó vigorosamente durante 1 min. La seperación de las dos capas ocurrió al dejar asentar la solución. La capa orgánica se removió, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. Cromatografía de gel de sílice (0-10% de metanol:acetato de etilo) se usó para purificar el compuesto del titulo (65 mg, rendimiento de 61 %). EM(ES)+ m/e 379.1 , 380.8 [M+H]+. b) 5-([(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinillmetil)-4-f4-(7-quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dih¡dro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona (0.171 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)qu¡nolina (0.176 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (15 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó at 10 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con la adición gota a gota de HCI acuoso 6N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó para purificar el compuesto del título (44 mg, 59%). EM(ES)+ m/e 427.8 [M+H]+.
EJEMPLO 187 (3S)-N,N-dimetil-3-((5-oxo-4-r4-(7-quinolinil)fenin-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4- triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxamida a) (3S)-3-{|4-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H- ,2,4-triazol-3-illmetil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 186a con cloruro de ?/,?/'-dimetilcarbamoilo (1 eq) se obtuvo el compuesto del titulo (100%). No se llevó a cabo purificación en este material intermediario. E (ES)+ m/e 393.8, 395.8 [M+H]+. b) (3S)-N,N-dimetil-3-((5-oxo-4-f4-(7-quinolinil)fenill-4,5-dihidro- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxamida Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il]metil}-N,N-dimetil-1-pirrplidincarboxamida (0.342 mmoles) en dioxano (2 ml_) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)quinolina (0.353 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (25 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 110°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con la adición gota a gota de HCI acuoso 6N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. CLAR de fase inversa (10-65% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó para purificar el compuesto del titulo (65 mg, 42%). EM(ES)+ m/e 442.8 [M+H]+.
EJEMPLO 188 5-(r(3S)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrol¡d¡n¡l1metil>^-r4-(7-quinolininfenin- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromofenil)-5-([(3S)-1 -(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinill-metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 186a con cloruro de isobutirilo (1.07 eq) se obtuvo el compuesto del titulo (75 mg, 68%). Cromatografía de gel de sílice (0-10% de metanol:acetato de etilo) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 393.1 , 395.0 [M+H]+. b) 5-{[(3S)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidininmetil)-4-f4-(7-quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 186b con 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(2-metilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona se obtuvo el compuesto del título (45 mg, 54%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 441.8 [M+H]+.
EJEMPLO 189 5-(r(3S -1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-r4-(7- quinolinil)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a] 4-(4-bromofenil)-5-(f(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidin¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-tr¡azol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 186a con cloruro de trimetilacetilo (1.07 eq) se obtuvo el compuesto del título (1 13 mg, 59%). Cromatografía de gel de sílice (0-10% de metanol.acetato de etilo) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 393.1 , 395.0 [M+H]+. b) 5-([(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidininmetil)-4-[4-(7-quinolinil)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Una solución de 4-(4-bromofenil)-5-{[(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.277 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.294 mmoles), aducto de dicloro[1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (20 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló y se agitó a 110°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se neutralizó con la adición gota a gota de HCI acuoso 6N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) y después CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto combinadas se concentraron bajo vacio durante 30 min para remover el acetonitrilo. La solución acuosa se neutralizó con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título (49 mg, rendimiento de 38%). EM(ES)+ m/e 456.0 [M+Hf.
EJEMPLO 190 5-(((3S)-1 -[(1-met¡lciclopropil)carbon¡n-3-p¡rrolidinil)metil)-4-r4-(7- qu¡noltnil)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-trtazol-3-ona al 4-(4-brornofenil)-5-(((3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonill-3-pirrolidin¡l)metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de microondas de 5 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.473 mmoles), ácido 1-metilciclopropancarboxílico (0.499 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1.200 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1.208 mmoles), A/,/V-diisopropiletilamina (1.431 mmoles), y A/./V-dimetilformamida (2 mL). El tubo vial se tapó y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 4 hr. La purificación del material crudo por CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) seguido por recolección y concentración de las fracciones deseadas dio el compuesto del título (166 mg, 87%). EM(ES)+ m/e 405.0, 407.1 [M+H]+. b) 5-({(3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonill-3-pirrolidinil)metil)-4-[4-(7-quinolinil)fen¡n-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 189b con 4-(4-bromofenil)-5-({(3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-3-pirrolidinil}metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (166 mg) se obtuvo el compuesto del titulo (22 mg, 1 1 %). Dos purificaciones de CLAR de fase inversa (10-60% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH seguido por 5-40% de acetonitrilo con 0.1% de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usaron en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 453.8 [M+H]+.
EJEMPLO 191 (35)-3-((4-G3-????G?-4'-??????????-4^???????-5-???-4,5-€???? G?-1 ?-1.2.4- triazol-3-il)metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida a) (3S)-3-([4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1.2,4-triazol-3-illmetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo En un matraz de fondo redondo de 250 ml_ se colocó (3S)-3-[2-(2-{[(4-bromo-2-fluorofenil)amino]carbonil}hidrazino)-2-oxoetil]-1-pirrolidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (4.35 mmoles). Se añadió al matraz K2C03 (21.71 mmoles), agua (100 ml_), y 1 -propanol (10.00 mL). La solución se agitó a reflujo (140°C) durante 16 hr y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para remover un sólido no determinado. El filtrado se concentró bajo vacío. Se añadió a I sólido blanco NaOH acuoso 1 N (10 mL) seguido por la adición de B0C2O (4.35 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con 100 mL acetato de etilo y se llevó a un de pH = 7 con la adición de HCI acuoso 1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío. La purificación por gel de sílice ( 00% de diclorometano, 0-100% de acetato de etilo, y 0-10% de metanohacetato de etilo) dio el producto del título (790 mg, 39%). EM(ES)+ m/e 442.0, 443.0 [M+H]+. b) clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluorofen¡n-5-[(3S)-3-p¡rrolidinilmetill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 185a con (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1 -pirrolidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo se obtuvo el compuesto del título como la sal de HCI (846 mg, 100%). EM(ES)+ m/e 340.8, 342.6 [M+H] +. c) (3S)-3-(i4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2.4-triazol-3-inmetil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.265 mmoles), poliestireno-DIEA (216 mg, 3.68 mmoles/g de carga, 0.794 mmoles) y 2 mL de diclorometano. Los contenidos fueron sometidos a remolino ligeramente. En un tubo vial separado, cloruro de N,N-dimetilaminocarbamoilo (0.265 mmoles) se recogió en 1 mL de diclorometano y se añadió al material de partida gota a gota mediante pipeta. El tubo vial se tapó y la solución se agitó ligeramente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción sólo había progresado en 50% mediante análisis de LCMS. Otro equivalente de cloruro de A/,A/-dimetilaminocarbamoilo (0.265 mmoles) se añadió a la reacción. Después de 8 hr a temperatura ambiente, otro equivalente de cloruro de A/,A/-dimetilaminocarbamoilo (0.265 mmoles) se añadió, así como /V./V-diisopropiletilamina (0.100 mL). Después de 1 hr, la mezcla de reacción se volvió clara. La solución se filtró para remover el poliestireno-DIEA y después se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación del compuesto del título (60 mg, 55%). EM(ES)+ m/e 412.3, 414.1 [M+H]+. d) (3S)-3- 4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilill-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida (0.146 mmoles) en dioxano (2 ml_) se trató con ácido 4-metoxifenilborónico (0.165 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (10 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 ml_). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 1 10°C durante 2 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente. La capa de dioxano se separó de la capa acuosa y se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (4 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del titulo (26 mg, 39%). EM(ES)+ m/e 440.0 [M+H]+.
EJEMPLO 192 4-r3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-(r(3S)-1-propanoil-3- pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinill-metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.318 mmoles). Se añadió al tubo vial en este orden diclorometano (3 mL), A/JV-diisopropiletilamina (0.916 mmoles), y cloruro de propanoilo (0.319 mmoles). El tubo vial se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró bajo vacío y el residuo se purificó por CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones de producto combinadas se concentraron bajo vacío durante 1 hr para remover el acetonitrilo. La solución acuosa se neutralizó con la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el compuesto del titulo (100 mg, rendimiento de 79%). EM(ES)+ m/e 397.0, 399.1 [M+H]+. bj 4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-f[(3S)-1-propanoil-3-pirrolidininmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 191d con 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1 -propanoil-3-pirrol¡dinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.252 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (61 mg, 57%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 425.2 [M+H] +.
EJEMPLO 193 5-(r(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidininmetil>-4-r3-fluoro-4'- (metiloxi)-4-bifenilin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-((4-r3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilill-5-oxo-4,5-d¡hidro- H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 191d con (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (400 mg) se obtuvo el compuesto del título (310 mg, 70%). Cromatografía de gel de sílice (0-20% de metanohacetato de etilo) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 469.1 [M+H]+. b) 5-{r(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidinínnrietil)-4-f3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 8 mL se colocó (3S)-3-({4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)-1-pirrolidincarboxilato de ,1-dimetiletilo (0.162 mmoles). Se añadió al tubo vial HCI 4N en dioxano (1 mL). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se concentró bajo vacío. Se añadieron al tubo vial diclorometano (1 mL) y /VJV-diisopropiletilamina (0.573 mmoles). En un tubo vial separado, cloruro de trimetilacetilo (0.163 mmoles) se recogió en 1 mL de diclorometano y se añadió al material de partida gota a gota mediante pipeta. El tubo vial se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. Se añadió diclorometano (2 mL) al vial, seguido por la adición de NH4CI acuoso saturado. El tubo vial se tapó y se agitó ligeramente durante 1 min. La capa orgánica se separó, se filtró a través de un tapón de sulfato de sodio, y se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-80% de acetonitrílo/agua + 0.1% de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (37 mg, 50%). EM(ES)+ m/e 453.1 [M+H]+.
EJEMPLO 194 (3S -3-»4-r2-fluoro-4-(7-quinolininfen¡n-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol- 3-il}metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida a) (3S)-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolin¡l)fenill-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.770 mmoles) en dioxano (6 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.770 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (50 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (3 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 10°C durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (6 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. Cromatografía de gel de sílice (0-20% de metanohacetato de etilo) se usó en la purificación del compuesto del título (250 mg, 65%). EM(ES)+ m/e 490.2 [M+H]+. b) (3S)-3-((4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenill-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-N,N-dimetil-1-pirrolidincarboxamida En un tubo vial de tapa roscada de 8 mL se colocó (3S)-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolin¡l)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l}met¡l)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.161 mmoles). Se añadió al tubo vial HCI 4N en dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se concentró bajo vacío. Se añadieron al tubo vial diclorometano (1 mL) y A/,A/-diisopropiletilamina (0.573 mmoles). En un tubo vial separado, cloruro de A/,/V-dimetilaminocarbamoilo (0.161 mmoles) se disolvió en 1 mL de diclorometano y se añadió al material de partida gota a gota mediante pipeta. El tubo vial se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. 2 mL de diclorometano adicionales se añadieron al vial, seguido por la adición de NH4CI acuoso saturado (2 mL). El tubo vial se tapó y se agitó ligeramente durante 1 min. La capa orgánica se separó, se filtró a través de un tapón de sulfato de sodio, y se concentró bajo vacio. CLAR de fase inversa (10-65% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (44 mg, 59%). EM(ES)+ m/e 461.2 [M+H]+.
EJEMPLO 195 4-r3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-b¡fenil¡n-5-(((3S)-1-í(1-metilciclopropil)carbon¡n- 3-p¡rrolidinil)metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-(((3S)-1-[(1-metilciclopropil)-carbonill-3-pirrolidinil)metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 190a con clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.252 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (40 mg, 37%). CLAR de fase inversa (15-45% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ míe 423.0, 425.0 [M+Hf. b) 4-í3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-f (f 3S)-1 -G? -metilciclopropincarboniH-S-pirrolidinillmetiQ^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 191d con 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-({(3S)-1-[(1-metilciclopropil)carbonil]-3-pirrolidinil}metil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (40 mg) se obtuvo el compuesto del titulo (16 mg, 37%). CLAR de fase inversa (10-75% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 451.1 [M+H]+.
EJEMPLO 196 4-[2-fluoro^-(7-quinolinil)fenill-5-{f(3S)-1-propanoil-3-pirrolidininmetil)- 2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 194b con cloruro de propanoilo (163 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (35 mg, 48%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 446.2 [M+H]+.
EJEMPLO 197 5-(r(3S)-1-(2,2-dimetilpropanoil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-r2-fluoro-4-(7- quinol¡nil)fenil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 194b cloruro de trimetilacetilo (187 mmoles) dio el compuesto del título (40 mg, 45%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 474.1 [M+H]+.
EJEMPLO 198 4-r2-fluoro^-(7-quinolininfenin-5-({(3S)-1-f(1-metilc¡clopropil)carbon¡n-3- pirrolidiniDmetiD^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó (3S)-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.082 mmoles). Se añadió HCI 4N en dioxano (1.0 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se concentró bajo vacío. El sólido se recogió en N,N-dimetilformamida (1 mL). Se añadió al matraz ácido 1 -metilciclopropancarboxílico (0.100 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (0.196 mmoles), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0.183 mmoles), y /V,/V-diisopropiletilamina (0.286 mmoles). El matraz se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La purificación del material crudo se llevó a cabo inyectando la solución directamente en una CLAR de fase inversa (10-40% de acetonitrilo con 0.1 % de TFA/agua con 0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron bajo vacío. El material recuperado se recogió en 1 mL de diclorometano y 1 mL de acetonitrilo. Un tubo de 6 mL empacado con PL-HC03 (resina macroporosa de extracción de fase sólida Stratospheres para remoción de ácido, Varían Industries) se pretrató con 2 mL de diclorometano. La solución de producto se añadió arriba de la resina mediante pipeta y se dejó que pasara libremente a través de la columna por gravedad. La columna se enjuagó con diclorometano (2 mL) y acetonitrilo (2 mL). El filtrado recuperado se concentró bajo vacío para dar el compuesto del título (23 mg, 59%). EM(ES)+ m/e 472.2 [M+H]+.
EJEMPLO 199 (3S)-N-etil-3-({4-r2-fiuoro-4-(7-quinolinil)fen¡n-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1.2,4- triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxamida a) (3S)-3-fí4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-d¡hidro-1 H-1.2.4-triazol-3-illmetil)-N-etil-1-pirrolidincarboxamida En un tubo vial de 4 mL se colocó clorhidrato de 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.212 mmoles) y tetrahidrofurano (2 mL). Se añadieron en sucesión trietilamina (0.717 mmoles) e isocianato de etilo (0.253 mmoles). El tubo vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución se vació en una solución de 10 ml_ 1 :1 de diclorometano:agua. La solución se agitó y se dejó reposar. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. No se llevó a cabo purificación adicional en el compuesto del título (74 mg, 68%). EM(ES)+ m/e 412.2, 414.1 [M+H]+. b) (3S)-N-etil-3-({4-r2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenill-5-oxo-4.5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxamida Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-N-etil-1-pirrolidincarboxamida (0.179 mmoles) en dioxano (2 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0.180 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(dífenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (15 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 1 10°C durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (2 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (29 mg, 35%). EM(ES)+ m/e 461.2 [M+H]+.
EJEMPLO 200 5-g(3S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-pirrolidininmetil>-4-r4-(7- quinolinil)fenin-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-((5-oxo-4-[4-(7-quinolinil)fenin-4,5-dihidro-1 H-1.2.4-triazol-3-il)metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (1.181 mmoles) en dioxano (6 mL) se trató con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (1.215 mmoles), aducto de dicloro[1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (50 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (3 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 1 10°C durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (6 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. Cromatografía de gel de sílice (0-20% de metanokacetato de etilo) se usó en la purificación del compuesto del título (386 mg, 69%). EM(ES)+ m/e 472.2 [ +H]+. b) clorhidrato de 5-[(3S)-3-pirrolidinilmetill-4-[4-(7-quinolinil)fenill-2.4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de 8 mL se colocó (3S)-3-({5-oxo-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 , -dimetiletilo (0.382 mmoles). Se añadió HCI 4N en dioxano (2.0 mL). El tubo vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La reacción se concentró bajo vacío para dar el compuesto del titulo como la sal de HCI (150 mg, 96%). No se llevó a cabo purificación adicional en este compuesto. EM(ES)+ m/e 372.2 [M+H]+. c) 5-(r(3S)-1-(4-morfolin¡lcarbonil)-3-pirrolidinil1metil)-4-r4-(7-quinolinil)fenill-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de 4 mL se colocó clorhidrato de 5-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]-4-[4-(7-quinolinil)fenil]-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.147 mmoles). Se añadió en este orden diclorometano (2 mL), N,N-diisopropiletilamina (0.458 mmoles), y cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.157 mmoles). El tubo vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (23 mg, 31 %). EM(ES)+ m/e 485.2 [M+H]+.
EJEMPLO 201 4-r3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-(f(3S)-1 -(2-metilpropanoil -3- pirrol¡dinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2 4-triazol-3-ona a) En un matraz de fondo redondo de 50 mL se colocó (3S)-3- ({4-[3-fluoro-4'-(metiloxi)-4-bifenilil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l}metil)-1-pirrol¡dincarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (0.342 mmoles). Se añadió al matraz HCI 4N en dioxano (2 mL). El matraz se tapó y los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hr. La solución se concentró bajo vacío. Se añadió al I matraz en orden diclorometano (3 mL) y N,N-diisopropiletilamina (0.200 mL). El matraz se enfrió a 0°C en un baño de aceite. En un tubo vial separado, cloruro de isobutirilo (0.348 mmoles) se recogió con diclorometano (2 mL) y se añadió a la solución fría gota a gota mediante pipeta. La reacción se agitó durante 2 hr mientras el baño de hielo se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción después se diluyó con diclorometano (20 mL) y se lavó con aq NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (65 mg, 43%). EM(ES)+ m/e 439.1 [M+H]+.
EJEMPLO 202 4-f2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenin-5-(f(3S)-1-(2-metilpropano¡n-3- pirrolídíninmetill^^-dihidro-SH-l ^^-triazol-S-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 201 a con (3S)-3-({4-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.143 mmoles)) se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 27%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 460.3 [M+H]+.
EJEMPLO 203 4-r3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-(r(3S)-1-propanoil-3- pirrolidin¡nmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-((4-r3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifenilin-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Una solución de (3S)-3-{[4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 , 2,4-triazol-3-il]metil}-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.499 mmoles) en dioxano (3 mL) se trató con éster pinacólico de ácido 3-metoxifenilborónico (0.513 mmoles), aducto de dicloro[1 , -bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (30 mg), y carbonato de potasio acuoso 2M (1.5 mL). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se selló, y se agitó a 110°C durante 2 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (10 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. Cromatografía de gel de sílice (100% de acetato de etilo) se usó en la purificación del compuesto del título (212 mg, 88%). EM(ES)+ m/e 469.3 [M+H]+. b) 4-[3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifenilill-5-([(3S)-1-propanoil-3-pirrolidinillmetil)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó (3S)-3-({4-[3-fluoro-3'-(metiloxi)-4-bifen¡lil]-5-oxo-4,5-dihidro- H-1 ,2,4-triazol-3-il}metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (0.226 mmoles). Se añadió al tubo vial HCI 4N en dioxano (2.0 mL). El tubo vial se tapó y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se concentró bajo vacío. En el tubo vial se colocaron diclorometano (1 mL) y /V,/\/-diisopropiletilamina (0.14 mL). La solución se enfrió en un baño de aceite. En un tubo vial separado, cloruro de propanoilo (0.217 mmoles) se recogió en diclorometano (1 mL) y después 0.5 mL de esta solución se añadió a la reacción fría. El tubo vial se tapó y se agitó durante 1 hr, permitiendo que el baño de hielo se calentara lentamente a temperatura ambiente. Puesto que se determinó que la reacción no se había completado, 0.10 mL adicionales de solución de cloruro de propanoilo en diclorometano se añadieron a la reacción. Después de 1 hr, la reacción se completó. Se añadieron diclorometano (1 mL) y NH4CI acuoso saturado a la reacción. El tubo vial se agitó ligeramente y se dejó que las fases líquidas se separaran. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (21 mg, 21 %). EM(ES)+ m/e 424.9 [M+H]+.
EJEMPLO 204 5-fr(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-r3-fluoro-3' (metiloxi)-4-bifenilil1-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) Siguiendo el procedimiento descrito en 203b con cloruro de ciclopropancarbonilo (0.218 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (24 mg, 24%). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 437.2 [M+H]+.
EJEMPLO 205 5-(r(3S)-1 -(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetilV4-(3-fluoro-3'-hidroxi-4- bifeni[il)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (38)-3-{?4-(3-????G?-3'^?(-G???-4- ??6????)-5-???-4,5-€??G???G?-1 ?-1 ,2,4-triazol-3-il1metil)-1 -pirrolidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 203a con ácido 3-hidroxiíenilborónico (0.290 mmoles) se obtuvo el compuesto del título (121 mg, 1 17%). Cromatografía de gel de sílice (100% de acetato de etilo) se usó en la purificación de este compuesto. Aunque el peso recuperado excedió el rendimiento teórico, no se llevó a cabo purificación adicional. EM(ES)+ m/e 455.4 [M+Hf. b) 5-{r(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinillmetil)-4-(3-fluoro-3'-h¡droxi-4-bifenilil)-2.4-dihidro-3H-1.2.4-triazol-3-ona En un tubo vial de tapa roscada de 4 mL se colocó (3S)-3-{[4-(3-fluoro-3'-hidroxi-4-b¡fen¡lil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metil}-1 -pirrolidincarboxilato de 1 , -dimetiletilo (121 mg, 0.266 mmoles). Se añadió al tubo vial HCI 4N en díoxano (2.0 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y después se concentró bajo vacío. Se añadieron al matraz diclorometano (2 mL) y ?/,/V-diisopropiletilamina (0.14 mL). El tubo vial se enfrió a 0°C en un baño de aceite. En un tubo vial separado cloruro de ciclopropancarbonilo (0.025 mL) se recogió en diclorometano (1 mL). Esta mezcla se añadió gota a gota mediante pipeta a la reacción enfriada. El tubo vial se tapó y la reacción se agitó durante 2 hr mientras el baño de hielo se calentaba lentamente a temperatura ambiente. En el tubo vial se añadió NH4CI acuoso saturado (0.5 mL). La solución se agitó durante 5 min y después las fases se dejaron asentar y se separaron. La capa orgánica se removió y se hizo pasar a través de un tapón de sulfato de sodio. El filtrado se concentró bajo vacío. CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título ( 16 mg, 14%). E (ES)+ m/e 422.9 [M+H]+.
EJEMPLO 206 5-{f(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-p¡rrolidinil1metil)-4-(3-fluoro-4'-hidrox¡-4- bifenim)-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) (3S)-3-{r4-(3-fluoro-4'-hidroxi-4-bifenilil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1 ,2,4-triazol-3-inmetil)-1-pirrolidincarboxilato de 1 , -dimetiletilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 203a con ácido 4-hidroxifenilborónico (0.508 mmoles) se obtuvo el compuesto del titulo. Cromatografía de gel de sílice (100% de acetato de etilo) se usó en la purificación de este compuesto (56 mg, 17%). EM(ES)+ m/e 455.2 [M+H]+. b) 5-([(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidininmetil)-4-(3-fluoro-4'-hidroxi-4-bifenilil)-2.4-dihidro-3H-1 ,2.4-triazol-3-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 205b con (3S)-3-{[4-(3-fluoro-4'-hidroxi-4-bifenilil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1 ,2,4-tria2ol-3-il]metil}-1-pirrolidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.123 mmoles) se obtuvo el compuesto del titulo (36 mg, 31 %). CLAR de fase inversa (10-70% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación de este compuesto. EM(ES)+ m/e 423.0 [M+H]+.
EJEMPLO 207 5-{f(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolid¡n¡nmetil)-4-[2-fluoro-4-(6-fluoro- 2-naftalenil)fenill-2.4-dihidro-3H-1.2,4-triazol-3-ona a) En un tubo vial de 5 mL para microondas se colocó 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(c¡clopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3/-/-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.244 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0.244 mmoles), acetato de potasio (0.977 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)-diclorometano (0.024 mmoles), y 1 ,4-dioxano (2 mL). El tubo vial se tapó y los contenidos se purgaron con nitrógeno. La solución se agitó a 100X durante 16 hr. El análisis de LCMS reveló intermediario éster borónico presente (la digestión de éster borónico a también se observó en LCMS) así como una pequeña cantidad de material de partida de bromuro. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se aadió al tubo vial 2-bromo-6-fluoronaftaleno (0.244 mmoles) y carbonato de potasio acuoso 2M (1 mL). El tubo vial se tapó, se purgó con nitrógeno, y se agitó a 100°C durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente, con lo que la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (2 mL). Todos los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. CLAR de fase inversa (30-80% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del título (21 mg, 17%). EM(ES)+ m/e 475.1 [M+H]+.
EJEMPLO 208 5-(r(3S)-1-(c¡clopropilcarbon¡l)-3-pirrolidin¡nmetil)-4-r2-fluoro-4-(8-fluoro- 2-naftalenil)fenin-2.4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona a) In un tubo vial de 5 mL para microondas se colocó 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)-3-pirrolidinil]metil}-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.244 mmoles) y aducto de PdCI2(dppf)- CH2CI2 (0.024 mmoles). Se añadió una solución de 2-(8-fluoro-2-naftalen¡l)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.294 mmoles; ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 316-320) en 1 ,4-dioxano (2 ml_). Por último se añadió al tubo vial carbonato de potasio acuoso 2M (1.00 ml_). El tubo vial se tapó, los contenidos se purgaron con nitrógeno, y la solución se agitó a 100X durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente, con lo que la capa de dioxano se separó de la capa acuosa. La capa de dioxano se removió mediante pipeta y se hizo pasar a través de un tapón de celite y sulfato de sodio. El tapón se lavó con dioxano (4 mL) y los filtrados de dioxano se combinaron y se concentraron bajo vacío. CLAR de fase inversa (20-80% de acetonitrilo/agua + 0.1 % de NH4OH) se usó en la purificación del compuesto del titulo (64 mg, 55%). EM(ES)+ m/e 475.1 [M+H]+.
Pruebas biológicas Prueba de FAS La actividad de FAS se midió a través de una de las dos pruebas.
Prueba#1 La inhibición de actividad de FAS se puede medir con base en la detección de sustrato de NADPH residual después de que la prueba de FAS se extingue. Esta prueba se realiza como una prueba de punto final de 10 pL en un formato de 384 pozos, en donde la reacción contiene 20 µ? de malonil-CoA, 2 µ? de acetil-CoA, 30 µ? de NADPH y 40 nM de FAS en 50 mM de fosfato de sodio, pH 7.0. La prueba se realizó suministrando secuencialmente 5 µ? de una solución de malonil-CoA, después la solución de enzima (que contiene el acetil-CoA, y NADPH) en una placa de ensayo negra de volumen bajo (Greiner 784076) pre-suministrada con 100 nL de soluciones de compuesto en DMSO. La reacción es incubada a temperatura ambiente durante 60 minutos, después extinguida con 5 pL de una solución de revelado compuesta de 90 µ? de resazurin, 0.3 lU/ml de diaforasa en 50 mM de fosfato de sodio, pH 7.0. La reacción revelada es leída en un lector de placas de Molecular Devices Analyst o Acquest (o equivalente) usando un filtro de longitud de onda de excitación de 530 nm, un filtro de emisión de 580 nm, y filtro dicroico de 561 nm. Los compuestos de prueba se preparan en DMSO neta a una concentración de 10 mM. Para curvas de inhibición, los compuestos se diluyen usando una dilución serial de tres veces y se probaron 11 concentraciones (v.gr. 25 µ?-0.42 nM). Las curvas se analizaron usando ActivityBase y XLfit, y los resultados se expresan como valores de plC50.
Prueba #2 La inhibición de FAS también se puede cuantificar con base en la detección de los productos de CoA con un colorante de coumarina tio-reactiva. Esta prueba se realiza como una prueba de punto final de 10 µ? en formato de 384 pozos, en donde la reacción contiene 20 µ? de malonil-CoA, 20 µ? de acetil-CoA, 40 µ? de NADPH y 2 nM de FAS en 50 mM de fosfato de sodio, pH 7.0, y 0.04% Tween-20. La prueba se realizó añadiendo 5 µ?_ de solución de enzima a una placa de ensayo negra de volumen bajo (Greiner 784076) pre-suministrada con 100 nl_ de soluciones de compuesto en DMSO. Después de 30 minutos, 5 µ?_ de sustrato se añadió, y la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos adicionales. La reacción es después extinguida con 10 ? de 6M guanidina-HCI que contiene 50 µ? de CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidilfenil)-4-metilcoumarina (CPM; colorante tio-reactivo), y se incuba durante 30 minutos. La placa es leída en un lector de placas Envision (PerkinElmer) o equivalente usando un filtro de longitud de onda de excitación de 380 nm, y un filtro de emisión de 486 nm. El ajuste de datos y preparaciones de compuesto se hacen como se describió antes.
Datos biológicos Los compuestos de la presente invención ilustrados se probaron de conformidad con las pruebas anteriores y se encontró que eran inhibidores de FAS. Los valores de IC50 variaron de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 nM; los valores de IC5o de los compuestos preferidos variaron de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos descritos a continuación se probaron generalmente de conformidad con las pruebas descritas en la presente. La IC50 para cada compuesto se reporta en por lo menos un experimento o el promedio de múltiples experimentos.
Ejemplo 1 : 10 nM.
Ejemplo 4: 126 nM.
Ejemplo 7: 20 nM.
Ejemplo 14: 6 nM.
Ejemplo 23: 13 nM.
Ejemplo 38: 158 nM.
Ejemplo 42: 5 nM.
Ejemplo 67: 16 nM Ejemplo 95: 200 nM Ejemplo 1 16: 40 nM Ejemplo 132: 3 nM Ejemplo 158: 398 nM Prueba de lipogénesis Los pre-adipocitos humanos primarios cultivados (Zen-Bio, Cat# ASC062801 ) se colocaron en placas a confluencia (3x104 células/pozo) en placas de 96 pozos (Costar, Cat# 3598) revestidas con 0.2% de gelatina (Sigma, Cat# G-6650) en medio DMEM/F12 (InvitroGen Cat# 1 1330-032) complementado con 10% de suero de bovino fetal activado con calor (InvitroGen, Cat# 16000-044). El día siguiente (día 1 ) la diferenciación de células es inducida reemplazando el medio de siembra con el medio de diferenciación compuesto de medio DMEM/F12 complementado con 10% de suero de bovino fetal inactivado con calor, 200 µ? de 3-¡sobutil-1-met¡lxant¡na (S'igma, Cat# 1-5879), 20 nM de dexametasona (Sigma, Cat# D-8893), 20 nM de GW1929 (Sigma, Cat# G5668) y 20 nM de insulina (InvitroGen, Cat# 03-01 1 OSA). El día 7, el medio de diferenciación es reemplazado por el medio de re-alimentación hecho de DMEM/F12 complementado con 10% de suero inactivado con calor y 20 nM de insulina. La concentración apropiada de compuestos de prueba y controles se añaden a este medio en ese tiempo. El día 12, La cantidad relativa de triglicérido celular es estimado usando un kit Trinder (Sigma, Cat# TR0100). El medio de re-alimentación es aspirado y las células son lavadas con PBS (InvitroGen, Cat# 14190-144) y la prueba se realiza de conformidad con el protocolo del fabricante del kit. En resumen, las soluciones A y B reconstituidas se mezclan con 0.01% de digitonina (Sigma, Cat# D-5628) antes de realizar la prueba y añadir a las células; las placas se incuban a 37°C durante una hora. La absorbancia se lee a 540 nm. Los datos son primero normalizados usando la siguiente ecuación: 100* ((UNK - Control 1) / (Control 2 - Control 1)) en donde Control 1 es la media robusta de 0% de control de respuesta y el Control 2 es la medía robusta de 100% de control de respuesta. Cuando múltiples diluciones de compuestos se prueban, pXC50 se calculan a partir de curvas usando el ajuste de curva de 4 parámetros con la siguiente ecuación: y=(a-d)/(1 +(s/c)Ab)+d y con algoritmos de IRLS (mínimos cuadrados iterativos re-ponderados) para ponderar valores atípicos (Mosteller, F. y Tukey J.W. (1977) Data Analysís and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley).

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de la fórmula (I), (i), en donde, Ri es un anillo de arilo o heteroanlo de 6 miembros que puede ser sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroatomos y 0 a 2 dobles enlaces; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, alquilo de C1 -6, hidroxilo y alcoxi; R4 es H o alquilo de C1 -6; R5 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo de C1 -6, cicloalquilo de C3-7, -O-alquilo de C1 -6, heterocicloalquilo de C4-6, amino y alquilamino; m es 0-3, n es 0-1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- Un compuesto de la fórmula (I), en donde el compuesto está representado por la fórmula (l)(A): (0(A)
3.- Un compuesto de la fórmula (I), en donde el compuesto está representado por la fórmula (l)(B) )(B)
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado además porque Ri es un anillo de arilo de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque Ri es un anillo de heteroarilo de 6 miembros sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R-i es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: benzimidazol, indol, benzofurano, dihidrobenzofurano, dihidroindol, imidazopiridina, quinolina, azaindol, isoquinolina, isoquinolona, quinazolina, naftaleno, dihidroindeno, indeno e indazol; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque R3 es fluoro, cloro, hidroxilo, metoxi o metilo, m es 0-1 , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R5 es ciclopropilo, etilo, metilo o isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R5 es ciclopropilo.
1 1. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es una piridina o pirimidina sustituida o no sustituida, en la cual los sustituyentes adyacentes juntos pueden formar un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido adicional que contiene 0-3 heteroátomos y 0 a 2 dobles enlaces; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque R4 es H, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es un anillo bicíclico no sustituido como se define en la reivindicación 5, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14.- El uso de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para preparar un medicamento para el tratamiento de cáncer.
15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: cáncer de cerebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, riñon, pulmón, hígado, melanoma, renal, ovario, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso y tiroides.
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