JP2013520443A - 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのトリアゾロン類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含み、
各R3は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
R4は、H又はC1−6アルキルであり、
R5は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−OC1−6アルキル、C4−6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
mは0〜3であり、nは0〜1である)
に関する。
R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含み、
各R3は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
R4は、H又はC1−6アルキルであり、
R5は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−OC1−6アルキル、C4−6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
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4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(1−メチルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
メチル(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸塩、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
N’−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−ビフェニルイル]−N,N−ジメチルスルファミド、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
2−(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド、
(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
2−(2−アミノエチル)−4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)−2−メチルフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)−2−メチルフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4’−フルオロ−3−メチル−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−アミノ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(6−アミノ−3−ピリジニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3,3’−ジフルオロ−4’−メチル−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(3’−クロロ−3−フルオロ−4’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,6−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,6−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3,5−ジフルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−2’,3,5−トリフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−3,5−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,5−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2’,5’−ジフルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,3−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(フェニルカルボニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−3’−(フェニルカルボニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−クロロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−クロロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−フルオロ−3−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
7−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−1(2H)−イソキノリノン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−{4’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ビフェニルイル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ヒドロキシメチル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(ヒドロキシメチル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−{3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ビフェニルイル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3,4’−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(5−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キノキサリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キナゾリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(2−メチル−6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(1,1’:4’,1’’−テルフェニル−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3,3’−ジフルオロ−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−2−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル、
3−クロロ−4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−イソキノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−イソキノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(2−メチル−7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(3−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3’,4’−ジクロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−2’−メチル−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−3,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4’−クロロ−3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,4’−ジクロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−2’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キナゾリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(4−モルホリニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピロール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,3,4’−トリフルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2’,3−ジフルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(4−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
N−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルイル]アセトアミド、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボン酸、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−ビフェニルカルボン酸、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−アゼチジンカルボキサミド、
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−({1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−アゼチジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[5−クロロ−2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−5−メチル−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−クロロ−6−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−ヒドロキシフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
6−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−フルオロフェニル]−4(1H)−キナゾリノン、
7−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−フルオロフェニル]−4(1H)−キナゾリノン、
4−(4’−アセチル−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
N−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−ビフェニルイル]アセトアミド、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(3S)−N,N−ジメチル−3−({5−オキソ−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキサミド、
5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(3S)−3−({4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド、
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(3S)−3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド、
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
(3S)−N−エチル−3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキサミド、
5−{[(3S)−1−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
4−[3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3−フルオロ−3’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン、
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(8−フルオロ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
及びこれらの薬学上許容される塩に関する。
用語は、その通義内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明確にすることを目的とするものであって、限定するものではない。
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位剤形であり得る。このような単位は、望ましい治療上有効な用量を得るために所与の時間に複数の単位剤形を投与できるように、治療上有効な用量の式(I)の化合物又はその塩、あるいは治療上有効な用量の一部を含有し得る。好ましい単位投薬製剤は、本明細書において上に記載した通りの日用量若しくはサブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。更に、このような医薬組成物は、薬学分野において周知である任意の方法で調製することができる。
癌の治療のために式(I)の化合物を投与する場合、本発明で使用する用語「共投与」及びその派生語は、本明細書に記載するFAS阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られている更なる活性成分とを同時に投与するか、又は任意の方法で別々に順次投与することを意味する。本発明で使用する用語「更なる活性成分」は、癌の治療を必要としている患者に投与したとき、有利な特性を示すか又は示すことが知られている任意の化合物又は治療剤を含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間内に投与される。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、別の化合物を経口で投与してもよい。
下記一般法により、本明細書に記載する誘導体を調製した:
スキームIに従って、ラセミ化合物又は光学活性出発物質からピロリジンアミド又はカルバミン酸塩中間体を調製することができる。標準的な条件下で酸をエステルに変換することができる。保護されたピロリジンを用いてエステルから、又は図示する通りピロリジンアミドの脱保護及び形成後にヒドラジドを形成することができる。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
窒素下でオーブンで乾燥させた2Lの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル(600mL)に溶解した(3S)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−ピロリジニル)酢酸(60g、262mmol)を、室温の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(55.2g、288mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(3.20g、26.2mmol)、及びエタノール(33.6ml、576mmol)で処理し、混合物を40時間撹拌した。反応混合物は白色の懸濁液として出発したが、次いで、1時間後、フラスコの底部に粘着性の黄色の物質が存在する淡黄色の溶液になり、これは撹拌が困難であった。混合物を撹拌するために別の撹拌棒を追加したが;渦が生じなかったので、反応物を一晩以上撹拌して、反応を確実に完了させた。反応混合物をエーテル(400mL)で希釈し、1Mの水性硫酸水素ナトリウム溶液(800mL)及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(800mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、透明な淡黄色の液体として表題化合物を得た(64.1g、249mmol、95%)。MS(ES)+ m/e 258.2[M+H]+,280.2[M+Na]+.
丸底フラスコ内において、ジオキサン(600mL、2400mmol)中4MのHCl中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(64.1g、249mmol)の溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによりアリコートを分析して、出発物質からBOC基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して、淡橙色の液体を得た。ジクロロメタン(500mL)中のHCl塩としてのこの中間体の溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(87mL、498mmol))で処理し、室温で5分間撹拌した。黄色の溶液を0℃に冷却し、シリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物(24.9mL、274mmol)で処理した。得られた橙色の溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を水(400mL)で希釈し、層を分離し、水層を200mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空下で汲み上げて、橙色の液体として表題化合物を得た(249mmol、定量)。MS(ES)+ m/e 226.2[M+H]+,451.1[2M+H]+.
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、橙色のエチル[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]酢酸塩(56.1g、249mmol)のエタノール(356mL)溶液をヒドラジン一水和物(242mL、4.98mol)で処理した。得られた黄色の溶液を15時間80℃で撹拌した(還流)。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール(100mL)を添加し、反応物を濃縮して(2×)、淡黄色の透明な油状物を得た。前記油状物をジクロロメタンに溶解させ(白い溶液がみられた)、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、一晩(16時間)高真空下で汲み上げて、透明な淡黄色の油状物として表題化合物を得た(249mmol、定量)。MS(ES)+ m/e 212.0[M+H]+,423.2[2M+H]+.
窒素下で丸底フラスコ内において、2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(52.6g、249mmol)のジクロロメタン(356mL)溶液を0℃に冷却し、4−ブロモフェニルイソシアナート(49.3g、249mmol)を添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、27時間撹拌した。白色の沈殿物が直ちに形成された。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、50mLの冷ジクロロメタンで洗浄し、空気乾燥させた。白色の固体を更なる冷ジクロロメタン(300mL)で洗浄し、一晩真空吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た(108.29g、純度63%、167mmol、収率67%)。MS(ES)+ m/e 409.2,411.2[M+H]+.
還流冷却器、機械的撹拌機及び栓を装備した10Lの3つ口丸底フラスコ内において、水(6L)中の粗N−(4−ブロモフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(108.29g、純度63%、167mmol)及び炭酸カリウム(115g、833mmol)の混合物を、18時間還流させながら(variac加熱マントル 約130℃)撹拌した。variacによる加温を停止し、マントルからフラスコを取り出し、約70℃に冷却した。この間に、白色の固体がフラスコの底部に沈降した。重力及び最初に水を充填したtygonチューブを使用して液体層を2Lのエルレンマイヤーフラスコに吸い上げた。それ以上液体を吸い上げることができなくなったら、残りのスラリーを濾過した。濾液をエルレンマイヤーフラスコに添加し、これらフラスコの内容物全てを、大きなBuchiロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮した。濾過した白色の固体のLCMS分析により、前記固体が望ましい生成物を含有することが示された。濾過した固体を、ロータリーエバポレーターから得られた固体に添加した。酢酸エチル(2L)及び水(500mL)をフラスコの内容物に添加し、6N aq HCl溶液を使用して、混合物をpH約5.5に酸性化した。水層を酢酸エチル(5×500mL)で抽出した。次いで、前記水層を3つに分け、各々を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン(50mL)と共に粉砕し、次いで、真空吸引乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た(59.27g、純度74%、112mmmol、収率67%)を得た。MS(ES)+ m/e 391.1,393.3[M+H]+.濾液を真空中で濃縮し、最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに直接ロードした。シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、0〜100%CH2Cl2/CH2Cl2中10%のMeOH(0〜10%MeOH/CH2Cl2が有効)、SF65−400g、60分間)により精製して、白色の固体として表題化合物の別のバッチを得た(9.5g、純度90%、22mmol、13%)。シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、30分間以上0〜5%MeOH/CH2Cl2、次いで15分間以上5〜10%MeOH/CH2Cl2)により不純な生成物を更に精製して、白色の固体として純粋な望ましい生成物を得た。精製された物質を後続反応で使用した。MS(ES)+ m/e 391.1,392.8[M+H]+.
マイクロ波バイアル内において、2M aq炭酸カリウム溶液(1.5mL、3mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)中の、4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(322mg、0.77mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(208mg、0.85mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(32mg、0.04mmol)の混合物を3時間100℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。層を分離し、LCMSにより塩基性炭酸カリウム水層のアリコートを分析したところ、望ましい生成物が存在することが示された。pH試験紙によってpH約6になるまで、1N aq HCl溶液を使用して水層を酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、0〜10%MeOH/CH2Cl2、SF15−12g、20分間)により残渣を精製し、次いで、別の精製(10分間100%EtOAc、次いで、15分間0〜8%MeOH/CH2Cl2)を行い、最後に、シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、SF15−4g、溶媒A=EtOAc;溶媒B=10%MeOH/CH2Cl2;勾配:10分間 100%A、次いで、20分間かけて100%Bに勾配を変化させて(すなわち、0〜100%B/A)、淡黄色の固体として表題化合物を得た(232mg、0.53mmol、69%)。MS(ES)+ m/e 428.9[M+H]+.
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(1−メチルエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[2−(メチルオキシ)エチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
メチル(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)酢酸塩
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2−ヒドロキシエチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.256mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(0.268mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(10.4mg)及び酢酸カリウム(0.639mmol)で処理した。黒色の反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体(定量)として粗表題化合物を得
た。それ以上精製を行わず、生成物をそのまま使用した。MS(ES)+m/e 439.0[M+H]+(ボロン酸エステルは、LC/MSでMS(ES)+m/e 357.0[M+H]+の遊離酸に部分的に加水分解する)。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.235mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、1−ベンゾフラン−6−イルトリフルオロメタンスルホナート(0.230mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(11.5mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.705mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0−8%メタノール/ジクロロメタン)により精製し、次いで、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;20−45%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により精製する。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して、合わせた生成物の画分を中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た(16mg、収率15%)。MS(ES)+ m/e 428.9[M+H]+.
N’−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−ビフェニルイル]−N,N−ジメチルスルファミド
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(9.53mmol)の水(70mL)溶液を、クロロ酢酸(11.64mmol)及びNaOH(21.25mmol)の水(20mL)溶液で処理した。得られた黄色の懸濁液にN2を通し、還流させながら一晩撹拌した。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が形成されたことが示された。反応物を室温に冷却し、次いで、1N aq HClでpH約3に酸性化した。次いで、混合物を0℃に冷却したところ、沈殿物が形成された。灰色の粘性固体を濾過し、更に精製することなく用いた。MS(ES)+m/e 273/275[M+H]+(臭化物同位体のパターン)。
[(2−アセチル−4−ブロモフェニル)オキシ]酢酸(1.648mmol)の酢酸(2.075mL)溶液を、酢酸ナトリウム(9.89mmol)及び無水酢酸(21.42mmol)で処理した。反応溶液を、撹拌しながら3.5時間かけて140℃に加熱した。LCMSによる分析で、イオン化しなかった主生成物及び出発物質の消費が示された。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相が塩基性(pH約12)になるまで、1N aq NaOHで洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中濃縮して油状物を得た。それ以上の精製は行わなかった。1H NMR(400 MHz,クロロホルム−d)δ ppm 7.67(d,J=1.77Hz,1H)7.38−7.45(m,2H)7.32−7.38(m,1H)2.24(d,J=1.26Hz,3H).
実施例14bに記載の手順に従って、5−ブロモ−3−メチル−1−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(33%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;15−45%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)を利用した。MS(ES)+ m/e 443.1[M+H]+.
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
2−(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトアミド
(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)アセトニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−ブロモ−1H−インドール(1.530mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を、NaOH(2.295mmol)で処理し、30分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル(4.59mmol)で処理し、室温で3日間撹拌した。溶液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、黄色の油状物を使用した。MS(ES)+m/e 210/212[M+H]+(臭化物同位体のパターン)。
実施例14bに記載の手順に従って、5−ブロモ−1−メチル−1H−インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(28%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0−10%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)を利用した。MS(ES)+ m/e 442.2[M+H]+.
2−(2−アミノエチル)−4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(300mg、0.699mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸カリウム(300mg、2.1mmol、3eq)及びN−(2−クロロエチル)フタルイミド(300mg、1.43mmol、2eq)を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が20%完了していることが示された。反応物に60分間185℃でマイクロ波を照射した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;30−60%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体化合物を得た(142mg、33%)。MS(ES)+ m/e 602.0[M+H]+.
2−[2−(4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(130mg、0.216mmol)及びエタノール(4mL)を収容している50mLの丸底フラスコに、ヒドラジン一水和物(82mg、2.55mmol、11eq)を添加した。フラスコは冷却器を装備しており、反応物を1時間60℃で撹拌した。LC/MSによる分析で、フタルイミドの脱保護が完了していることが示された。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;10−45%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(65mg、63%)。MS(ES)+ m/e 472.2[M+H]+.
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.97mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を、炭酸カリウム(14.92mmol)及びエチル2−ブロモプロパノエート(5.97mmol)で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物(20mL)に溶解させ、撹拌しながら50℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1N aq HClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水(100mL)で希釈した。溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた(1.38グラム、収率80%)。MS(ES)+m/e 273/275[M+H]+(臭化物同位体のパターン)。
2−[(4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)オキシ]プロパン酸(5.08mmol)の無水酢酸(6mL)溶液を、酢酸ナトリウム(15.25mmol)で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン(10mL)で希釈した。次いで、溶液を1N aq NaOH(10mL)で処理し、20分間室温で撹拌した。次いで、溶液を水(50mL)で更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た(660mg、収率62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.73(d,J=2.02Hz,1H)7.47(d,J=8.59Hz,1H)7.35(dd,J=8.72,2.15Hz,1H)6.58(s,1H)2.45(d,J=1.01Hz,3H).
実施例14bに記載の手順に従って、5−ブロモ−2−メチル−1−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(14%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(Gilson、Xbridge C−18:19×100mmカラム;20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 443.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
((3S)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−ピロリジニル)酢酸(5g、21.81mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液を、N,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(2.181mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド(HCl)(23.99mmol)、及びエタノール(48.0mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。LCMSによる分析で、全ての出発物質が望ましいメチルエステルに変換されていることが示された。反応内容物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和aq NaHSO4溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた透明な油状物をエタノール(25mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(436mmol)で処理し、80℃で一晩撹拌した。LCMS分析により、中間体が完全に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させて、透明な油状物として表題化合物を得た(4.65グラム、収率88%)。それ以上の精製は行わなかった。MS(ES)+m/e 244.2[M+H]+。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(6.58mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を0℃に冷却し、4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(6.58mmol)で滴下処理した。反応物を室温に加温したところ、約30分後、白色の固体が形成された。反応内容物を真空中で濃縮乾固させた。得られた白色の固体(3.01グラム、100%)に対してそれ以上精製を行わなかった。MS(ES)+m/e 459/461[M+H]+(臭化物同位体のパターン)。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[2−(2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(3.59mmol)の水(150mL)溶液を、炭酸カリウム(17.96mmol)で処理した。反応物を加熱還流させ、一晩撹拌した。水溶液上で白色の固体が形成された。反応物を室温まで冷却した。LCMSによる分析で、出発物質が完全に消費されていることが示され、混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質をジクロロメタン(100mL)に溶解させ、シクロプロパンカルボニル塩化物(3.59mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液で処理した。30分間撹拌した後、LCMS分析で、中間体アミンが、望ましい生成物とビスアシル化生成物に相当する生成物との混合物に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させ、メタノール(50mL)に溶解させた。懸濁液を30分間室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び中間体アミンの混合物としてその時点で多数の物質が存在していることが示された。シクロプロパンカルボニル塩化物(3.59mmol)の更なる部分を(30分間隔で)2回反応混合物に添加した。LCMSによる分析で、中間体アミンが完全に変換されていることが示された。反応混合物を水(100mL)で希釈し、1N aq HClを使用して、pH約4に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和aq重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た(850mg、収率58%)。MS(ES)+m/e 409/411[M+H]+(臭化物同位体のパターン)。
4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.244mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(0.269mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(9.9mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.733mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の残渣を逆相HPLC(Gilson、Xbridge C−18:19×100mmカラム;25−55%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により精製した。生成物の画分を選択し、合わせ、真空中で濃縮乾固させて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た(57mg、収率50%)。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−クロロ−2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(5.86mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を炭酸カリウム(17.59mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート(7.03mmol)で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルが形成されていることが示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物(20mL)に溶解させ、撹拌しながら50℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1N aq HClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた(1.07グラム、収率80%)。MS(ES)+m/e 229.1[M+H]+。
[(4−クロロ−2−ホルミル−6−メチルフェニル)オキシ]酢酸(4.69mmol)の無水酢酸(20mL)溶液を、酢酸ナトリウム(14.07mmol)で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、3日間撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン(10mL)で希釈した。次いで、溶液を1N aq NaOH(10mL)で処理し、20分間室温で撹拌した。溶液を水(50mL)で更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た(120mg、収率15%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.07(d,J=2.27Hz,1H)7.55(d,J=1.77Hz,1H)7.20(d,J=1.01Hz,1H)6.94(d,J=2.27Hz,1H)2.47(s,3H).
実施例14bに記載の手順に従って、5−クロロ−7−メチル−1−ベンゾフラン(1.2eq)を用い、3日間撹拌して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(21%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(Gilson、Xbridge C−18:19×100mmカラム;20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチルフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(800mg、3.79mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)溶液に、4−ブロモ−1−イソシアナト−2−メチルベンゼン(803mg、3.79mmol)を添加した。反応を室温で1時間進行させた(撹拌することができない濃い懸濁液になった)。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、濾過により沈殿物を回収した。濾過により第2の生成物を得、2つの生成物を合わせ、最小限のジクロロメタンですすぎ、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(1.54g、3.64mmol、収率96%)。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。この物質は、LCMS(UV214)によれば純度76%であり、そのまま次の工程で用いられた。
N−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(925mg、2.185mmol)の水(45mL)懸濁液に、K2CO3(1510mg、10.93mmol)を添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた(浴=130℃)。5時間後(LCMSは、出発物質が残っていないことを示した)、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収した(これは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した)。1N aq HClを用いてpH約5.5に水性の濾液を調節し、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(485mg、1.197mmol、収率54.8%)を得た。MS(ES)+m/e 405.2,407.4[M+H]+。生成物は、LCMS(UV214)により純度90%であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。
マイクロ波処理可能なバイアルに、4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(100mg、0.247mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(63.2mg、0.259mmol)、PdCl2(dppf)(9.03mg、0.012mmol)、K2CO3(85mg、0.617mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)及び水(1mL)を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、30分間150℃にてマイクロ波反応器内で加熱した(LCMSにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された)。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLC(Gilson、YMC−Pack ODS−A C18 5μm 75×30mmカラム、10−90%MeCN/水+0.1%TFA、3×1mL注入)によって精製した。適切な画分を濃縮乾固させ、残渣を水(10mL)で希釈し、濃NH4OHでpH5に調節した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(40mg、0.090mmol、収率36.6%)。MS(ES)+m/e 443.1[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)−2−メチルフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)−2−メチルフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4’−フルオロ−3−メチル−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−プロパニル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例1cに記載の手順に従って、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレートを用いて、濃い透明な油状物として表題化合物を得た(85%)。MS(ES)+m/e 244.4[M+H]+,487.5[2M+H]+。
実施例1dに記載の手順に従って、室温で1時間、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)−1−ピロリジンカルボキシレートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た(86%)。この化合物を精製するために酢酸エチル/ヘキサン中で粉砕した。MS(ES)+m/e 441.1,443.1[M+H]+。
丸底フラスコ内において、水(430mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[2−(2−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(9.49g、21.50mmol)及び炭酸カリウム(14.86g、108mmol)の混合物を加熱還流させ(130℃の油浴)、69時間撹拌した。反応混合物は、最初、溶解していない白色の固体を含有していたが、4時間後、白色の固体はほとんど完全に溶解して無色の溶液が得られた。反応物を室温に冷却した。LCMSによる分析で、望ましいBOC脱保護及び環化された中間体に完全に変換されていることが示された。MS(ES)+m/e 322.9,325.0[M+H]+。反応物を真空中で濃縮させ、固体を高真空下で一晩汲み上げた。白色の固体を1M aq水酸化ナトリウム溶液(43.0mL、43.0mmol)に溶解させ、室温でジ−tert−ブチルジカーボネート(4.99mL、21.50mmol)で処理した。長い週末の間、反応物を室温で撹拌した。反応が完了していなかったので、更なるジ−tert−ブチルジカーボネート(4.99mL、21.50mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、1N aq HCl溶液を使用して、pH試験紙によってpH約6に酸性化した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、SF40−115g、5分間100%酢酸エチル、次いで、0−50%(ジクロロメタン中10%メタノール)/酢酸エチル)の勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物を得た(5.86g、64.4%)。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。カラムから小さなピークを含有する画分と、大きな(生成物の)ピークから得られた幾つかのトレーリングチューブ(trailing tube)とを合わせ、濃縮することにより、生成物の別のバッチを得た。LCMSによって、微量生成物がビス−BOC化合物であったと考えられた。メタノール(20mL)、10N aq水酸化ナトリウム溶液及び3つのペレットの水酸化ナトリウムを室温で添加し、黄色の溶液を6日間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して水性スラリーを得、酢酸エチル(200mL)で希釈した。フラスコを氷浴に入れながら、6N aq HCl溶液を使用して、pH試験紙によってpH約5.5に混合物を酸性化した。水層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、SF25−40g、5分間100%酢酸エチル、次いで、0−50%(ジクロロメタン中10%メタノール)/酢酸エチル)の勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物の第2のバッチを得た(0.569g、6.3%)。MS(ES)+m/e 422.9,424.8[M+H]+。
密閉した圧力管内において、1,4−ジオキサン(30mL)及び水(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(2.5g、5.91mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(1.514g、6.20mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.241g、0.295mmol)及び重炭酸ナトリウム(1.488g、17.72mmol)の混合物を24時間100℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル(300mL)及び水(100mL)で希釈し、層を分離した。1N aq HCl溶液を使用して、水層をpH約6に酸性化し、次いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、SF40−115g、溶媒A:酢酸エチル;溶媒B:10%メタノール/ジクロロメタン;勾配:10分間100%A、次いで20分間以上0−50%B/A)により残渣を精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た(2.6g、96%)。MS(ES)+m/e 461.4[M+H]+。
窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン(1.40mL、5.60mmol)中4MのHCl中のt−ブチル(3S)−3−({4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(2.58g、5.60mmol)の黄色の混合物を、30分間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラスコにエタノール(300mL)を添加し、溶媒を真空中で濃縮により除去して、クリーム色の固体として表題化合物を得た(2.14g、96%)。MS(ES)+m/e 361.1[M+H]+。
窒素下で、ジクロロメタン(1.3mL)中の、4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(116mg、0.292mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.88mmol)の混合物を2分間室温で撹拌した。混合物を0℃に冷却し、シリンジによって塩化プロピオニル(0.026mL、0.292mmol)で滴下処理した。混合物は暗褐色の溶液になり、反応物を0℃で90分間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水(10mL)を添加し、層を分離した。水層のpHをpH試験紙により試験したところ、pH約5〜6であることが見出された。水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の泡状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF280、SF10−4g、0−10%MeOH/EtOAc、30分間)により残渣を精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た(74mg、61%)。MS(ES)+m/e 417.2[M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−アミノ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(6−アミノ−3−ピリジニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3,3’−ジフルオロ−4’−メチル−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(3’−クロロ−3−フルオロ−4’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,6−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコ内において、5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−イソシアナトベンゼン(1550mg、6.62mmol)を窒素下でジクロロメタン(10mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。別々のバイアル内において、2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(1357mg、6.42mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、冷却した溶液に添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。沈殿物が形成され始め、LCMSによる分析で、望ましい生成物の形成が示された。吸引濾過下で沈殿した生成物を回収し、ジクロロメタンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た(2850mg、99%)。MS(ES)+m/e 445.2,447.1[M+H]+。
丸底フラスコに、N−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(2860mg、6.42mmol)及び炭酸カリウム(4000mg、28.9mmol)を添加し、水(200mL)に懸濁させた。混合物を115℃で16時間還流させた。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、に望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を1N aq HClでpH=7に中和し、150mLの酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た(360mg、13%)。MS(ES)+m/e 426.9,428.6[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(50.5mg、0.100mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(46mg、0.188mmol)、炭酸セシウム(105mg、0.322mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)をマイクロ波バイアルに添加し、窒素でパージした。混合物に1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加し、次いで、100℃で一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい生成物の画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。水相をpH約7に調節し、次いで、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(19mg、40%)。MS(ES)+m/e 465.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,6−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’,5’−ジフルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,6−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3,5−ジフルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−2’,3,5−トリフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−3,5−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、トリホスゲン(0.514g、1.732mmol)及びジクロロメタン(30mL)を窒素下で添加し、溶液を−78℃に冷却した。別々のバイアル内において、3−メトキシ4−ブロモアニリン(1g、4.95mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(1.753mL、9.90mmol)を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−78℃に再度冷却し、ジクロロメタン(5mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(0.575g、2.72mmol)にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た(500mg、42%)。MS(ES)+m/e 439.0,441.1 M+H]+。
N−[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(500mg、0.911mmol)及び炭酸カリウム(445mg、3.22mmol)を丸底フラスコに添加し、水(50mL)に懸濁させた。混合物を115℃で一晩還流させた。LCMSによる分析で、望ましい生成物(及び他の主な副生成物)が形成されていることが示された。白色の固体(これは望ましい生成物ではなかった)をフラスコの底部で回収し、濾取した。1N aq HClを用いて濾液のpHを約6に調節し、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%イソプロパノール/酢酸エチル、次いで0−30%酢酸エチル/ヘキサン)により残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(151mg、38%)。MS(ES)+m/e 421.0,422.9 M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(35mg、0.083mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(30.4mg、0.125mmol)、炭酸セシウム(95mg、0.291mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加し、これを100℃で一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(21mg、55%)。MS(ES)+m/e 459.3 M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、4−ブロモ−1−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.4mL、2.55mmol)及びジクロロメタン(10mL)を窒素下で添加した。混合物を−78℃に冷却し、次いで、2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(520mg、2.461mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を冷却した溶液に添加し、直ちに室温に加温した。1時間後、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。得られた沈殿物を回収し、真空濾過下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(130mg、88%)。MS(ES)+m/e 476.9,478.9 M+H]+。
丸底フラスコに、N−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(1025mg、2.148mmol)及び炭酸カリウム(1203mg、8.70mmol)を添加した。混合物を水(100mL)に懸濁させ、115℃で16時間還流させた。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を1N aq HClでpH=7に中和し、150mLの酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%イソプロパノール/酢酸エチル)によりこの物質を精製して、表題化合物を得た(177mg、18%)。MS(ES)+m/e 459.2,461.2 M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(55mg、0.072mmol)、4−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(55mg、0.072mmol)、炭酸セシウム(82mg、0.251mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加し、これを100℃で一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た(15mg、41%)。MS(ES)+m/e 497.2[M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−ヒドロキシフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
マイクロ波バイアルに、4−[4−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(132mg、0.313mmol)を添加し、固体を窒素でパージした。固体にジクロロメタン(1.5mL)を添加し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(2.037mL、2.037mmol、ジクロロメタン中1M)を冷却した溶液に添加し、室温に加温した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び出発物質が存在することが示された。溶液を0℃に再冷却し、三臭化ホウ素(2.037mL、2.037mmol、ジクロロメタン中1M)の別の部分でゆっくり処理した。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が存在することが示された。溶液を濃縮し、2mLのジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(95mg、75%)。MS(ES)+m/e 407.1,409.0 M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(45mg、0.110mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(45mg、0.184mmol)、炭酸セシウム(130mg、0.399mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加し、これを100℃で一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(18mg、37%)。MS(ES)+m/e 445.3 M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,5−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、窒素下で4−ブロモ−2,5−ジフルオロアニリン(2g、9.62mmol)及びトリホスゲン(0.999g、3.37mmol)を添加し、混合物を−78℃に冷却した。ジクロロメタン(40mL)を添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基(3.36mL、19.23mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温に冷却した。LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を−78℃に再冷却し、ジクロロメタン(10mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(1.219g、5.77mmol)を添加した。溶液を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で2時間撹拌した後、望ましい生成物が溶液から沈殿し始めたので、濾過により回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(1340mg、62%)。MS(ES)+m/e 445.1,446.9 M+H]+。
丸底フラスコに、N−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(1.80g、4.04mmol)及び炭酸カリウム(1.955g、14.15mmol)及び水(200mL)を添加した。得られた懸濁液を115℃で16時間還流させた。1N aq HClを用いて溶液のpHを約6に低下させ、次いで、150mLの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで0−25%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(400mg、31%)。MS(ES)+m/e 426.9,428.8 M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(50mg、0.117mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(42.8mg、0.176mmol)、炭酸セシウム(114mg、0.351mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加した。懸濁液を100℃で一晩加熱し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(25mg、46%)。MS(ES)+m/e 465.2 M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,5−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2’,5’−ジフルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2,3−ジフルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、窒素下で4−ブロモ−2,3−ジフルオロアニリン(2g、9.62mmol)及びトリホスゲン(0.999g、3.37mmol)を添加し、混合物を−78℃に冷却した。ジクロロメタン(40mL)を添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基(3.36mL、19.23mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を−78℃に再冷却し、ジクロロメタン(10mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(1.051g、4.97mmol)を添加した。溶液を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で2時間撹拌した後、溶液に対して窒素を穏やかに吹き付けたところ、望ましい生成物が沈殿し始めたので、濾過によって回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、表題化合物を得た(1400mg、63%)。MS(ES)+m/e 445.1,447.1 M+H]+。
丸底フラスコに、N−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(1.40g、3.14mmol)及び炭酸カリウム(1.800g、13.02mmol)及び水(100mL)を添加した。得られた懸濁液を110℃で16時間還流させた。1N aq HClを用いて溶液のpHを約6に低下させ、150mLの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−100%酢酸エチル/ヘキサン、次いで0−25%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(380mg、27%)。MS(ES)+ m/e 426.9,428.6 M+H]+.
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2,3−ジフルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(50mg、0.117mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(42.8mg、0.176mmol)、炭酸セシウム(114mg、0.351mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(6.0mg、0.00735mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加した。得られた懸濁液を100℃で一晩加熱し、その時点におけるLCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た(37mg、68%)。MS(ES)+ m/e 465.1 M+H]+.
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2,3−ジフルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
窒素下でオーブンで乾燥させた250mLの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル(100mL)中の(1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−アゼチジニル)酢酸(10g、46.5mmol)の混合物を、室温にてN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(9.80g、51.1mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.568g、4.65mmol)、及びエタノール(5.98mL、102mmol)で処理し、白色の混合物を週末の間撹拌した。白色の反応混合物は、1時間後にフラスコの底部に粘着性の物質が存在する無色の溶液になった。反応混合物をエーテル(300mL)で希釈し、1M aq NaHSO4溶液(150mL)及び飽和aq NaHCO3溶液(150mL)で洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色透明の液体として表題化合物を得た(10.55g、93%)。MS(ES)+ m/e 244.4[M+H]+.
丸底フラスコ内において、ジオキサン(50mL、200mmol)中4MのHCl中の1,1−ジメチルエチル3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−アゼチジンカルボキシレート(10.55g、43.3mmol)の溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによる分析で、反応が完了していたことが示され;des−BOC中間体[M+H]+=144.0(ELSによる、UV214検出無し)及び未知の[M+H]+=179.9への変換が観察された。反応物を真空中で濃縮した。(HCl塩としての)この中間体のジクロロメタン(50mL)溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.14mL、87mmol)で処理し、室温で2分間撹拌した。淡黄色の溶液を、室温でシリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物(4.33mL、47.7mmol)で処理し、次いで、1時間撹拌した。反応物を水(200mL)で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮させて、橙色の液体として表題化合物を得た(10.54g、純度65%、収率75%)。また、ジクロロメタン中10%のTFAを使用することにより、この生成物を調製することもできた。DMSO−d6における1H NMRは、約2:1の望ましい生成物:副生成物を示した。MS(ES)+ m/e 211.9[M+H]+.
窒素下で還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、エチル[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]酢酸塩(0.433g、2.097mmol)及びヒドラジン一水和物(1.3mL、41.9mmol)のエタノール(10mL)溶液を16.5時間80℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次いで、メタノール、次いでトルエンから残渣を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物を得た。油状物は濡れているように見え、また重すぎたので、ジクロロメタンに再度溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、更にジクロロメタンですすいだ。合わせた有機物を真空中で濃縮し、次いで、高真空圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗表題化合物を得た(0.316g、純度86%、収率66%)。MS(ES)+m/e 198.1[M+H]+,395.1[2M+H]+。
丸底フラスコ内において、2−[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]アセトヒドラジド(0.316g、1.602mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を4−ブロモフェニルイソシアナート(0.317g、1.602mmol)で処理し、反応混合物を1時間室温で撹拌した(白色の沈殿物が形成された)。白色の固体を濾過し、冷ジクロロメタン(4×)ですすぎ、空気吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た(0.455g、純度87%、収率62%)。MS(ES)+ m/e 394.9,396.6[M+H]+.
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水(400mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−2−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(4.71g、5.48mmol)及び炭酸カリウム(3.79g、27.4mmol)の混合物を、14時間還流させながら(油浴温度=130C)撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル(250mL)及び水(100mL)中に入れた。1N aq HCl溶液を用いて混合物のpHを約5〜5.5(pH試験紙)に調節し、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/酢酸エチル)により残渣を精製し、次いで、真空オーブン(70℃)内で一晩乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(0.93g、38.7%)。MS(ES)+ m/e 377.0,379.0[M+H]+.
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4−ジオキサン(2mL)及び2M aq炭酸カリウム(0.7mL、1.400mmol)中の、4−(4−ブロモフェニル)−5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(70mg、0.186mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(8mg、9.80μmol)、及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(50mg、0.205mmol)の混合物を、16時間油浴中で100℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。層を分離し、1N aq HClを使用して、水層をpH約6〜6.5に調節した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た(20mg、26%)。MS(ES)+ m/e 415.2[M+H]+.
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで0−10%メタノール/酢酸エチル)により精製し、次いで逆相HPLC(20−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)による第2の精製を行って、象牙色の固体として表題化合物を得た(37mg、38%)。MS(ES)+ m/e 415.2[M+H]+.
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例66dに記載の手順に従って、4−ブロモ−2−フルオロフェニルイソシアナートを使用して、白色の固体として表題化合物を得た(純度45%、収率38%)。MS(ES)+ m/e 413.1,415.0[M+H]+.
実施例66eに記載の手順に従って、N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド、並びにフラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/酢酸エチル)を介する第2の精製を用いて、白色の固体として表題化合物を得た(9%)。MS(ES)+ m/e 394.9,396.8[M+H]+.
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4−ジオキサン(1.5mL)及び2M aq炭酸カリウム(0.5mL、1.000mmol)中の、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(64mg、0.162mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(15mg、0.0018mmol)、及び1H−インドール−6−イルボロン酸(30mg、0.186mmol)の混合物を、16時間油浴中で100℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで層を分離した。1N aq HClを使用して水層を中和し、次いで、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノール/酢酸エチル)により残渣を精製して、不純な固体として表題化合物を得た。その後、この固体を逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により精製し、次いで、週末の間真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た(16mg、23%)。MS(ES)+ m/z 432.2[M+H]+.
4’−(3−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(フェニルカルボニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−3’−(フェニルカルボニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[2−クロロ−4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(700mg、3.31mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に、4−ブロモ−2−クロロ−1−イソシアナトベンゼン(770mg、3.31mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌し、ヘキサン(15mL)で希釈し、沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た(1.3g、2.93mmol、収率88%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.85(br.s,1H),8.82(br.s,1H),8.50−8.23(m,1H),8.05(dd,J=5.3,8.8Hz,1H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),3.81(dd,J=7.6,9.9Hz,0.5H),3.77−3.39(m,2H),3.31−3.13(m,1H),2.94(d,J=19.5Hz,0.5H),2.64−2.54(m,0.5H),2.47−2.39(m,0.5H),2.28(dd,J=7.3,16.7Hz,2H),2.17−1.88(m,1H),1.80−1.47(m,2H),0.81−0.61(m,4H).
N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(1.3g、2.93mmol)の水(60mL)懸濁液に、K2CO3(2.025g、14.65mmol)を添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた(浴=120℃)。5時間後(LCMSによる分析で、出発物質が残っていないことが示された)、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収した(これは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した)。1N aq HClを用いて水性濾液をpH約5.5に調節し、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、発泡体として表題化合物を得た(570mg、1.339mmol、収率46%)。生成物は、LCMS(UV214)により純度75%であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.80(dt,J=2.3,5.7Hz,1H),7.68−7.52(m,1H),7.28−7.22(m,1H),4.01−3.35(m,2H),3.34−2.99(m,1H),2.74−2.08(m,3H),1.82−1.66(m,1H),1.59−1.51(m,1H),1.12−0.91(m,1H),0.83−0.69(m,1H).
1,4−ジオキサン(5mL)及び水(2mL)中の、4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(140mg、0.329mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(80mg、0.329mmol)、炭酸カリウム(182mg、1.315mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.0mg、0.016mmol)を3.5時間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンからジクロロメタン中6%のメタノール)により精製して、表題生成物を得た(73mg、0.158mmol、収率48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.96−8.78(m,1H),8.37(br.s,1H),7.92−7.82(m,2H),7.76−7.64(m,1H),7.56−7.47(m,1H),7.47−7.39(m,2H),7.36−7.30(m,1H),6.76−6.61(m,1H),4.04−3.02(m,4H),2.80−2.39(m,3H),2.34−2.03(m,1H),1.84−1.60(m,1H),1.07−0.94(m,2H),0.76(dd,J=3.3,7.8Hz,2H).
4−[2−クロロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−クロロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[2−クロロ−4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−フルオロ−3−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例76aに記載の手順に従って、4−ブロモ−1−イソシアナト−2−(メチルオキシ)ベンゼンを使用して、固体として表題化合物を得た(1.48g、3.37mmol、収率97%)。MS(ES)+m/e 440.0[M+H]+。
実施例76bに記載の手順に従って、N−[4−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミドを使用し、フラッシュクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)により残渣を精製して、発泡体として表題化合物を得た(587mg、1.393mmol、収率41%)。MS(ES)+m/e 422.0[M+H]+。
実施例76cに記載の手順に従って、4−[4−ブロモ−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン及び(4−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た(60mg、0.137mmol、収率72%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.27−9.05(m,1H),7.58(dd,J=5.3,7.3Hz,2H),7.34(ddd,J=2.3,4.0,7.8Hz,1H),7.28−7.11(m,3H),4.02−3.87(m,3H),3.80−3.67(m,1H),3.62(ddd,J=4.2,8.0,11.9Hz,1H),3.49−2.96(m,1H),2.77−2.36(m,2H),2.32−1.99(m,1H),1.88−1.67(m,1H),1.59−1.50(m,1H),1.09−0.92(m,2H),0.84−0.67(m,2H).
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−5−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インドール−6−イル)−2−(メチルオキシ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−フルオロ−1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(4.57mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液を炭酸カリウム(12.66mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート(5.48mmol)で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物(20mL)に溶解させ、2時間かけて撹拌しながら50℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1N aq HClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を得た。それ以上精製することなく、ベージュ色の固体を用いた(1.05g、収率83%)。MS(ES)+m/e 276.9,278.9[M+H]+。
[(4−ブロモ−2−フルオロ−6−ホルミルフェニル)オキシ]酢酸(3.79mmol)の無水酢酸(10mL)溶液を、酢酸ナトリウム(11.37mmol)で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン(10mL)で希釈した。次いで、溶液を1N aq NaOH(20mL)で処理し、30分間室温で撹拌した。溶液を水(50mL)で更に希釈し、ヘキサンを用いて抽出した。次いで、1N aq HClを使用して水相をpH約1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得(0.47g、収率48%)、それを更に精製することなく用いた。MS(ES)+m/e 258.5,260.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.88(d,J=1.77Hz,1H)7.75(dd,J=10.36,1.77Hz,1H)7.69(d,J=2.53Hz,1H).
5−ブロモ−7−フルオロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1.274mmol)のキノリン(2mL)溶液を銅粉(0.236mmol)で処理した。反応物を窒素でパージし、密閉し、60分間230℃にてマイクロ波反応器内で照射した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た(280mg、収率100%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(d,J=2.02Hz,1H)7.77(d,J=1.77Hz,1H)7.55(dd,J=10.48,1.64Hz,1H)7.07(dd,J=3.16,2.15Hz,1H).
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.297mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、5−ブロモ−7−フルオロ−1−ベンゾフラン(0.297mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(17mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.89mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(47%)。MS(ES)+m/e 447.1[M+H]+。
4−[4−(2,1,3−ベンゾキサジアゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
7−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル]−1(2H)イソキノリノン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.733mmol)のジオキサン(3mL)溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(0.733mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(30mg)、及び酢酸カリウム(1.466mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で一晩撹拌した。次いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体(定量)として粗表題化合物を得、これをそのまま用いた。MS(ES)+m/e 447.3[M+H]+(ボロン酸エステルは、MS(ES)+m/e 375.0[M+H]+の遊離酸にほとんど完全に加水分解する)。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.351mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン(0.319mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(18mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.956mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により精製して、表題化合物を得た(29%)。MS(ES)+m/e 449.0[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1,3−ベンゾジチアゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−{4’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ビフェニルイル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3’−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(ジメチルアミノ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ヒドロキシメチル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(ヒドロキシメチル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1,3−ベンゾキサゾール−5−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1,3−ベンゾジチアゾール−6−イル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−{3’−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ビフェニルイル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3,4’−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(5−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キノキサリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
6−ブロモ−1H−インドール(1.530mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)溶液を、炭酸カリウム(4.59mmol)で処理し、30分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル(1.683mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、黄色の油状物として表題化合物を得た(62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.70(s,1H)7.50(d,J=8.34Hz,1H)7.35(d,J=3.03Hz,1H)7.14(dd,J=8.34,1.77Hz,1H)6.44(d,J=3.03Hz,1H)3.78(s,3H).
実施例101aに記載の手順に従って、6−ブロモ−1−メチル−1H−インドールを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た(30%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)、シリカゲルクロマトグラフィー(0−8%メタノール/ジクロロメタン)、及び逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 442.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−キナゾリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(2−メチル−6−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(1−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(1,1’:4’,1’’−テルフェニル−4−イル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(3−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3,3’−ジフルオロ−4’−(1H−ピラゾール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−2−メチル−4−ビフェニルカルボニトリル
3−クロロ−4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボニトリル
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(6−ヒドロキシ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−イソキノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−イソキノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
100mLのNalgene丸底フラスコ内において5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(4.74mmol)のHF−ピリジン(5mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルシラン(11.85mmol)で5分間処理した。反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。LCMSによる分析で、出発物質が部分的にしか変換されていないことが示されたので、反応内容物を0℃に冷却し、更にトリエチルシラン(11.85mmol)で処理した。反応溶液を室温に加温し、2日間撹拌した。反応物を50mLの氷水で冷却し、1時間後、更なる50mLの水で更に希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た(65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(s,1H)7.23(d,J=2.02Hz,1H)7.08(d,J=8.08Hz,1H)2.79−2.96(m,4H)2.05−2.11(m,2H).
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.252mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン(0.252mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(10mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.756mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150℃にてマイクロ波(Biotage Initiator)を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をSi−チオール(Silicycle、20mg)で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(35−65%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物(39%)を得た。MS(ES)+m/e 429.1[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(2−メチル−7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(3−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3’,4’−ジクロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(ジメチルアミノ)−3−フルオロ−2’−メチル−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−3,3’−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4’−クロロ−3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,4’−ジクロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−2’,3−ジフルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−2’−メチル−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キナゾリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−(4’−クロロ−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(4−モルホリニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1H−ピロール−1−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(2’,3,4’−トリフルオロ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2’3−ジフルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(4−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
N−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルイル]アセトアミド
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−5−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
窒素下でオーブンで乾燥させた250mLの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル(5mL)に溶解した((3R)−1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−ピロリジニル)酢酸(2.181mmol)を、室温の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.4mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.218mmol)、及びエタノール(4.8mmol)で処理し、混合物を一晩撹拌した。得られた白色の粘着性の沈殿物をエーテル(100mL)で希釈し、1M aq硫酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、飽和aq重炭酸ナトリウム溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た(95%)。MS(ES)+m/e 258.1[M+H]+,280.0[M+Na]+。
丸底フラスコ内において、ジオキサン(10mL、40mmol)中4MのHCl中の1,1−ジメチルエチル(3R)−3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(2.08mmol)の溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによりアリコートを分析して、出発物質からBOC基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して淡黄色の液体を得、これをジエチルエーテルに溶解させ、真空中で濃縮乾固させて、白色の固体を得た。HCl塩としてのこの中間体のジクロロメタン(100mL)溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.16mmol)で処理し、室温で5分間撹拌した。黄色の溶液をシリンジによりシクロプロパンカルボニル塩化物(2.287mmol)で滴下処理した。溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得た(定量)。MS(ES)+m/e 226.1[M+H]+。
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、黄色のエチル[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]酢酸塩(2.095mmol)のエタノール(5mL)溶液をヒドラジン一水和物(41.9mol)で処理した。得られた黄色の溶液を一晩80℃で撹拌した(還流)。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール(10mL)を添加し、反応物を濃縮して、透明な油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解させ(白い溶液が観察された)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た(定量)。MS(ES)+ m/e 212.1[M+H]+,423.2[2M+H]+.
窒素下で丸底フラスコ内において、2−[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(2.16mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却し、1−ブロモ−4−イソシアナトベンゼン(2.16mmol)を添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、10mLの冷ジクロロメタンで洗浄し、1時間空気乾燥させ、次いで、一晩真空オーブン(60℃)内で乾燥させて、表題化合物を得た(収率88%)。MS(ES)+m/e 409.1,411.1[M+H]+。
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水(75mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−2−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(1.896mmol)を、炭酸カリウム(9.48mmol)で処理した。得られたスラリーを一晩還流させながら撹拌した(15時間)。加熱を停止し、反応物を室温に冷却した。6N aq HClを使用して、pHを約4に調節した。水溶液を真空中で約50mLに濃縮し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製した。画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た(65%)。MS(ES)+m/e 391.1,393.2[M+H]+。
4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.256mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(0.281mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(10mg)、及び2M aq炭酸カリウム(0.767mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150℃にてマイクロ波(Biotage Initiator)を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。1N aq HClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をSi−チオール(Silicycle、20mg)で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC(20−50%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た(35%)。MS(ES)+m/e 429.0[M+H]+。
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−4−ビフェニルカルボン酸
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−ビフェニルカルボン酸
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例66cに記載の手順に従って、1,1−ジメチルエチル3−[2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル]−1−アゼチジンカルボキシレートを用いて、無色の油状物として表題化合物を得た(純度87%、収率92%)。MS(ES)+ m/e 230.3[M+H]+,459.3[2M+H]+.
窒素下で丸底フラスコ内において、0℃の1,1−ジメチルエチル3−(2−ヒドラジノ−2−オキソエチル)−1−アゼチジンカルボキシレート(15.18mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を4−ブロモ−2−フルオロフェニルイソシアナート(15.18mmol)で処理した。冷却浴を除去し、透明な黄色の溶液を1時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色の泡状の固体として粗表題化合物を得た。それ以上精製せず、この物質を直接使用した。MS(ES)+m/e 445.2,447.2[M+H]+。
還流冷却器及び撹拌棒を装備した250mLの丸底フラスコ内において、1−プロパノール(20mL)及び水(100mL)中の、1,1−ジメチルエチル3−[2−(2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−アゼチジンカルボキシレート(15.18mmol)及び炭酸カリウム(76mmol)の混合物を、27時間還流させながら撹拌した(油浴、130℃)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。層を分離し、1N aq HCl溶液を使用して水層をpH約5に酸性化し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/酢酸エチル)により残渣を精製して、出発物質及びBOCで保護された生成物の両方を含有する物質を1.5g得た。このフラスコに、水(50mL)及び炭酸カリウム(14.47mmol)を添加した。反応物を16時間還流させながら撹拌した(油浴、130℃)。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、保護されていない環化した生成物を得た。これに、1N aq水酸化ナトリウム(50mL)、次いで、ジ−t−ブチルジカーボネート(15.18mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル(50mL)及び水(10mL)で希釈した。層を分離し、1N aq HClを使用して水層をpH約5に酸性化した。水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノール/酢酸エチル)により残渣を精製したところ、望ましい生成物は得られていなかった。真空中で水層を濃縮し、ジクロロメタン(50mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28.6mmol)で処理した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、塩化プロピオニル(15.18mmol)をシリンジによって添加した。室温で1時間反応物を撹拌した。LCMSによる分析で、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンについて反応が完了していることが示された。[M+H]+=383.0,384.7。反応物を水(20mL)で冷却し、層を分離した。1N HCl溶液を使用して、水層をpH約5に酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−5%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(277mg、収率3%)。MS(ES)+m/e 439.2,441.1[M+H]+。
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4−ジオキサン(2mL)及び2M aq炭酸カリウム(2mL)中の、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−プロパノイル−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.37mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.02mmol)、及び7−キノリンボロン酸(0.39mmol)の混合物を、1時間油浴中で100℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。1N HCl溶液を使用して、水層をpH約5.5に酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た。ジクロロメタン中で粉砕し、次いで、熱エタノール(5mL)で処理し、これを室温に冷却し、次いで、濾過して、白色の固体として望ましい生成物を得た(純度93%)。次いで、逆相HPLC(20−60%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)により濾液及び白色の固体を精製して、白色の固体として表題化合物を得た(119mg、74%)。MS(ES)+m/e 432.1[M+H]+。
5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例164bに記載の手順に従って、4−ブロモフェニルイソシアナートを用いて白色の泡状固体として粗表題化合物を得た。MS(ES)+m/e 426.9,428.8[M+H]+。
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水(110mL)中の、1,1−ジメチルエチル3−[2−(2−{[(4−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−アゼチジンカルボキシレート(5.69mmol)及び炭酸カリウム(28.5mmol)の混合物を、16時間還流させながら撹拌した(油浴、130℃)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で部分的に濃縮し、次いで、一晩凍結乾燥させて、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン(20mL)、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.45mmol)で処理し、混合物を10分間室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化プロピオニル(5.76mmol)を添加した。反応物を室温に加温し、反応物を2時間室温で撹拌した。反応物を水(100mL)及び1N HCl溶液(10mL)で冷却し、10分間撹拌し、次いで、1N aq HClを使用してpH約5に酸性化した。層を分離し、酢酸エチル(2×50mL)で水層を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−7%メタノール/酢酸エチル)により残渣を精製して、淡黄色の固体(660mg)として4−(4−ブロモフェニル)−2−プロパノイル−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを得、象牙色の固体として表題化合物を得た(341mg、純度60%、収率10%)。MS(ES)+m/e 365.0,366.8[M+H]+。
実施例164dに記載の手順に従って、4−(4−ブロモフェニル)−5−[(1−プロパノイル−3−アゼチジニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た(55%)。MS(ES)+m/e 414.1[M+H]+。
3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−アゼチジンカルボキサミド
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、1−プロパノール(10mL)及び水(100mL)中のN−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(4.77mmol)及び炭酸カリウム(23.84mmol)の混合物を、22時間激しく還流させながら(油浴温度=130℃)撹拌した。淡黄色の溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水(12mL)をフラスコに添加し、次いで、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(5.24mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.24mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を添加した。反応混合物を収容するフラスコは、撹拌棒及び還流冷却器を装備しており、反応物を5時間100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)で希釈し、層を分離した。1N HCl溶液を使用して、水層をpH約5に調節し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。水層を凍結乾燥させて固体を得、これをメタノール(25mL)、ジクロロメタン(25mL)及び酢酸エチル(25mL)に入れ、濾過して、塩を除去した。母液を真空中で濃縮した。メタノール(5mL)を添加したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、母液を真空中で濃縮して、油状物として表題化合物を得た(815mg、純度67%、収率31%)。MS(ES)+m/e 376.0[M+H]+。
室温にて窒素下で丸底フラスコ内において、ジクロロメタン(2mL)中の5−(3−アゼチジニルメチル)−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.38mmol)の混合物を、シリンジによりN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.77mmol)で処理し、2分間撹拌した。出発物質は溶解しなかった。N−メチル−2−ピロリドン(2mL)を混合物に添加したところ、一部の物質は溶解した。混合物をヒートガンで加熱して溶解を加速させ、次いで、放置して室温に冷却した。次いで、塩化ジメチルカルバモイル(0.38mmol)をシリンジにより反応物に滴下し、これを1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ジクロロメタンを除去した。逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)によって、得られた溶液を直接精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(0−3%メタノール/酢酸エチル)により精製して、白色の固体として表題化合物を得た(31mg、18%)。MS(ES)+m/e 447.2[M+H]+。
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−({1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−アゼチジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[5−クロロ−2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、トリホスゲン(2.66mmol)及びジクロロメタン(20mL)を窒素下で添加し、溶液を−78℃に冷却した。別々のバイアル内において、4−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロアニリン(6.83mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(17.1mmol)を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。10分間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−78℃に再度冷却し、ジクロロメタン(5mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(3.98mmol)にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−15%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た(1.21g、60%)。MS(ES)+m/e 461.1,463.0[M+H]+。
N−(4−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(2.426mmol)及びK2CO3(8.49mmol)を丸底フラスコに添加し、水(105mL)に懸濁させた。混合物を還流させながら(115℃)21時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物(及び他の主な副生成物)が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、1N aq HClを用いてpHを約6に調節し、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−30%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た(401mg、38%)。MS(ES)+m/e 443.0,445.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.124mmol)、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.16mmol)、炭酸セシウム(0.37mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.0062mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)に懸濁させた。混合物を100℃で15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(20mg、33%)。MS(ES)+m/e 492.2,494.0[M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−5−クロロ−2−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−5−メチル−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、トリホスゲン(2.57mmol)及びジクロロメタン(20mL)を窒素下で添加し、溶液を−78℃に冷却した。別々のバイアル内において、4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルアニリン(7.35mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(18.4mmol)を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。10分間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−78℃に再度冷却し、ジクロロメタン(5mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(4.41mmol)にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、20分間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−15%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た(1.9g、59%)。MS(ES)+m/e 441.0,442.9[M+H]+。
N−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド(4.31mmol)及びK2CO3(14.5mmol)を丸底フラスコに添加し、水(180mL)に懸濁させた。混合物を還流させながら(115℃)15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物(及び他の主な副生成物)が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、1N及び6Nのaq HClを用いてpHを約6に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%イソプロパノール/酢酸エチル)により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た(915mg、50%)。MS(ES)+m/e 422.9,424.7[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.160mmol)、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.20mmol)、炭酸セシウム(0.39mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.0062mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)に懸濁させた。混合物を100℃で15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されているが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た(52mg、84%)。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−フルオロ−5−メチルフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−2−クロロ−6−フルオロフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、トリホスゲン(2.63mmol)及びジクロロメタン(20mL)を窒素下で添加し、溶液を−78℃に冷却した。別々のバイアル内において、4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロアニリン(6.46mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(17.2mmol)を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。5時間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−78℃に再度冷却し、ジクロロメタン(5mL)中の2−[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]アセトヒドラジド(4.31mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、70時間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。混合物を濃縮し、水(130mL)に懸濁させた。炭酸カリウム(9.85mmol)を添加し、混合物を18時間還流させながら(110℃)加熱した。LCMSによる分析で、少量の望ましい生成物(及び他の主な副生成物)が示された。反応物を室温に冷却し、1N及び6Nのaq HClを用いてpHを約6に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)により残渣を精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3x)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た(12mg、2工程で1%)。MS(ES)+m/e 443.0,445.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.027mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(0.04mmol)、炭酸セシウム(0.08mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.0012mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、1,4−ジオキサン(0.3mL)及び水(0.15mL)に懸濁させた。混合物を100℃で15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体及びほとんど等量のアトロプ異性ジアステレオマーの混合物として表題生成物を得た(7.0mg、54%)。MS(ES)+m/e 481.0[M+H]+。
4−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)−3−ヒドロキシフェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
丸底フラスコに、4−[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)フェニル]−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.349mmol)をジクロロメタン(3.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。三臭化ボロン(2.443mmol)を溶液にゆっくり添加し、次いで、これを室温に加温した。反応物を1時間撹拌し、LCMSによる分析で、望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。ジクロロメタン(3×)で水層を抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体として表題生成物を得た(110mg、77%)。MS(ES)+m/e 407.1,408.9[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモ−3−ヒドロキシフェニル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.172mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(0.26mmol)、Cs2CO3(0.52mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.00735mmol)を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4−ジオキサン(1mL)及び水(0.5mL)を添加した。懸濁液を100℃で16時間加熱し、その時点におけるLCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC(10−90%アセトニトリル/水+0.1%TFA)によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1N aq HClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た(20mg、26%)。MS(ES)+m/e 445.2[M+H]+。
6−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−フルオロフェニル]−4(1H)−キナゾリノン
7−[4−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−フルオロフェニル]−4(1H)−キナゾリノン
4−(4’−アセチル−3−フルオロ−4−ビフェニルイル)−5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
N−[4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−オキソ−1,5−ジヒドロ−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3’−フルオロ−3−ビフェニルイル]アセトアミド
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4’−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−フルオロフェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン(40mmol)中4MのHCl中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(3.54mmol)を2時間室温で撹拌した。真空中で濃縮することにより溶媒を除去し、HCl塩として表題化合物を得た(1.25g、収率96%)。MS(ES)+m/e 322.9,325.0[M+H]+。
4mLのねじ口バイアル内に、4−(4−ブロモフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.417mmol)及び1mLのジクロロメタンを入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.374mmol)を添加した。バイアルの内容物を1時間撹拌した。別々のバイアル内において、塩化アセチル(0.417mmol)を1mLのジクロロメタンで希釈し、ピペットを介して前記溶液に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSによる分析で、反応が70%しか完了していないことが示された。塩化アセチル(0.050mL)のジクロロメタン(1mL)溶液を調製し、この溶液0.100mLを反応物に添加した。1時間後、LCMS分析によれば、反応物は90%完了していた。塩化アセチルのジクロロメタン溶液の別の0.100mLを反応物に添加した。1時間後、LCMS分析により反応が完了していることが示された。飽和aq NH4Clで溶液を洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%イソプロパノール:酢酸エチル)により残渣を精製して、表題化合物を得た(77mg、収率50%)。MS(ES)+m/e 365.0,366.7[M+H]+。
5−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−4−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.211mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.216mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(20mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6N aq HClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用して、表題化合物を精製した(29mg、33%)。MS(ES)+m/e 413.8[M+H]+。
5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4mLのねじ口バイアル内に、4−(4−ブロモフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.278mmol)を入れた。ジクロロメタン(2mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.859mmol)をバイアルに添加した。バイアルの内容物を1分間撹拌し、その時点で塩化プロパノイル(0.319mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、内容物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和aq NH4Cl(1mL)で冷却し、溶液を1分間激しく撹拌した。溶液の沈降時に、2層の分離が生じた。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール:酢酸エチル)を利用して表題化合物を精製した(65mg、収率61%)。MS(ES)+m/e 379.1,380.8[M+H]+。
4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.171mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.176mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(15mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6N aq HClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用して、表題化合物を精製した(44mg、59%)。MS(ES)+m/e 427.8[M+H]+。
(3S)−N,N−ジメチル−3−({5−オキソ−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例186aに記載の手順に従って、N,N’−ジメチルカルバモイル塩化物(1eq)を用いて表題化合物を得た(100%)。この中間体物質に対して精製は行わなかった。MS(ES)+m/e 393.8,395.8[M+H]+。
(3S)−3−{[4−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド(0.342mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.353mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(25mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6N aq HClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(10−65%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用して、表題化合物を精製した(65mg、42%)。MS(ES)+m/e 442.8[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例186aに記載の手順に従って、塩化イソブチリル(1.07eq)を用いて表題化合物を得た(75mg、68%)。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール:酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 393.1,395.0[M+H]+。
実施例186bに記載の手順に従って、4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンを用いて、表題化合物を得た(45mg、54%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 441.8[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例186aに記載の手順に従って、塩化トリメチルアセチル(1.07eq)を用いて表題化合物を得た(113mg、59%)。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール:酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 393.1,395.0[M+H]+。
4−(4−ブロモフェニル)−5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.277mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.294mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(20mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6N aq HClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)、次いで逆相HPLC(10−40%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により残渣を精製した。合わせた生成物の画分を真空中で30分間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(49mg、収率38%)。MS(ES)+m/e 456.0[M+H]+。
5−({[(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5mLのマイクロ波バイアルに、4−(4−ブロモフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.473mmol)、1−メチルシクロプロパンカルボン酸(0.499mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.200mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.208mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.431mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。バイアルに蓋をし、内容物を室温で4時間撹拌した。逆相HPLC(10−40%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)により粗物質を精製し、次いで、回収し、望ましい画分を濃縮して、表題化合物を得た(166mg、87%)。MS(ES)+m/e 405.0,407.1[M+H]+。
実施例189bに記載の手順に従って、4−(4−ブロモフェニル)−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(166mg)を用いて、表題化合物を得た(22mg、11%)。この化合物の精製には、2回の逆相HPLC精製(10−60%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH、次いで、5−40%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)を利用した。MS(ES)+m/e 453.8[M+H]+。
(3S)−3−({4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド
250mLの丸底フラスコに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[2−(2−{[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ヒドラジノ)−2−オキソエチル]−1−ピロリジンカルボキシレート(4.35mmol)を入れた。フラスコにK2CO3(21.71mmol)、水(100mL)及び1−プロパノール(10.00mL)を添加した。溶液を16時間還流させながら(140℃)撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過して、未同定の固体を除去した。真空中で濾液を濃縮した。白色の固体に1N aq NaOH(10mL)、次いでBoc2O(4.35mmol)を添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。100mLの酢酸エチルで溶液を希釈し、1N aq HClを添加してpH=7にした。有機層を分離し、酢酸エチルで2度水層を洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル精製(100%ジクロロメタン、0−100%酢酸エチル、及び0−10%メタノール:酢酸エチル)により表題化合物を得た(790mg、39%)。MS(ES)+m/e 442.0,443.0[M+H]+。
実施例185aに記載の手順に従って、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレートを用いて、HCl塩として表題化合物を得た(846mg、100%)。MS(ES)+m/e 340.8,342.6[M+H]+。
4mLのねじ口バイアルに、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.265mmol)、ポリスチレン−DIEA(216mg、3.68mmol/g 負荷、0.794mmol)及び2mLのジクロロメタンを入れた。内容物を軽く回転させた。別々のバイアル内において、N,N−ジメチルアミノカルバモイル塩化物(0.265mmol)を1mLのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で一晩軽く撹拌した。LCMS分析により、反応が50%しか完了していないことが示された。N,N−ジメチルアミノカルバモイル塩化物(0.265mmol)の別の当量を反応物に添加した。室温で8時間後、N,N−ジメチルアミノカルバモイル塩化物(0.265mmol)の別の当量を添加し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.100mL)を添加した。1時間後、反応混合物は透明になった。溶液を濾過してポリスチレン−DIEAを除去し、次いで、真空中で濃縮した。表題化合物(60mg、55%)の精製には、逆相HPLC(10−40%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)を利用した。MS(ES)+m/e 412.3,414.1[M+H]+。
(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド(0.146mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、4−メトキシフェニルボロン酸(0.165mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(10mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で2時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。ジオキサン層を水層から分離し、ピペットを介して除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン(4mL)でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物(26mg、39%)の精製には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 440.0[M+H]+。
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4mLのねじ口バイアル内に、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.318mmol)を入れた。ジクロロメタン(3mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.916mmol)及び塩化プロパノイル(0.319mmol)を連続してバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLC(10−40%アセトニトリル +0.1%TFA/水 +0.1%TFA)により精製した。合わせた生成物の画分を真空中で1時間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た(100mg、収率79%)。MS(ES)+m/e 397.0,399.1[M+H]+。
実施例191dに記載の手順に従って、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(0.252mmol)を用いて、表題化合物を得た(61mg、57%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 425.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例191dに記載の手順に従って、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(400mg)を用いて、表題化合物を得た(310mg、70%)。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%メタノール:酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 469.1[M+H]+。
8mLのねじ口バイアルに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−({4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(0.162mmol)を入れた。ジオキサン(1mL)中4NのHClをバイアルに添加した。反応物に蓋をし、室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン(1mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.573mmol)をバイアルに添加した。別々のバイアル内において、塩化トリメチルアセチル(0.163mmol)を1mLのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で2時間撹拌した。バイアルにジクロロメタン(2mL)を添加し、次いで、飽和aq NH4Clを添加した。バイアルに蓋をし、1分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製(37mg、50%)には、逆相HPLC(10−80%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 453.1[M+H]+。
(3S)−3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−N,N−ジメチル−1−ピロリジンカルボキサミド
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(0.770mmol)のジオキサン(6mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.770mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(50mg)、及び2M aq炭酸カリウム(3mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン(6mL)でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物(250mg、65%)の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%メタノール:酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 490.2[M+H]+。
8mLのねじ口バイアルに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(0.161mmol)を入れた。ジオキサン(1mL)中4NのHClをバイアルに添加した。反応混合物に蓋をし、室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン(1mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.573mmol)をバイアルに添加した。別々のバイアル内において、N,N−ジメチルアミノカルバモイル塩化物(0.161mmol)を1mLのジクロロメタンに溶解させ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で2時間撹拌した。更に2mLのジクロロメタンをバイアルに添加し、次いで、飽和aq NH4Cl(2mL)を添加した。バイアルに蓋をし、1分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製(44mg、59%)には、逆相HPLC(10−65%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 461.2[M+H]+。
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例190aに記載の手順に従って、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.252mmol)を用いて、表題化合物を得た(40mg、37%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(15−45%アセトニトリル+0.1%TFA/水+0.1%TFA)を利用した。MS(ES)+m/e 423.0,425.0[M+H]+。
実施例191dに記載の手順に従って、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(40mg)を用いて、表題化合物を得た(16mg、37%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(10−75%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 451.1[M+H]+。
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−({(3S)−1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]−3−ピロリジニル}メチル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
(3S)−N−エチル−3−({4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキサミド
4mLのバイアル内に、4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.212mmol)及びテトラヒドロフラン(2mL)を入れた。連続して、トリエチルアミン(0.717mmol)及びエチルイソシアネート(0.253mmol)を添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を、1:1ジクロロメタン:水の溶液10mLに注いだ。溶液を振盪し、沈降させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物(74mg、68%)に対してそれ以上の精製を行わなかった。MS(ES)+m/e 412.2,414.1[M+H]+。
(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−N−エチル−1−ピロリジンカルボキサミド(0.179mmol)のジオキサン(2mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(0.180mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(15mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン(2mL)でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製(29mg、35%)には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 461.2[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(4−モルホリニルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(1.181mmol)のジオキサン(6mL)溶液を、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(1.215mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(50mg)、及び2M aq炭酸カリウム(3mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン(6mL)でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物(386mg、69%)の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(0−20%メタノール:酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 472.2[M+H]+。
8mLのねじ口バイアルに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−({5−オキソ−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(0.382mmol)を入れた。ジオキサン(2.0mL)中4NのHClを添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、HCl塩として表題化合物を得た(150mg、96%)。この化合物に対してそれ以上精製を行わなかった。MS(ES)+m/e 372.2[M+H]+。
4mLのバイアルに、5−[(3S)−3−ピロリジニルメチル]−4−[4−(7−キノリニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(0.147mmol)を入れた。ジクロロメタン(2mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.458mmol)及び4−モルホリンカルボニル塩化物(0.157mmol)を連続して添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。表題化合物の精製(23mg、31%)には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 485.2[M+H]+。
4−[3−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[2−フルオロ−4−(7−キノリニル)フェニル]−5−{[(3S)−1−(2−メチルプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
4−[3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(0.499mmol)のジオキサン(3mL)溶液を、3−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(0.513mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(30mg)、及び2M aq炭酸カリウム(1.5mL)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110℃で2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン(10mL)でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物(212mg、88%)の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 469.3[M+H]+。
4mLのねじ口バイアルに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−({4−[3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(0.226mmol)を入れた。ジオキサン(2.0mL)中4NのHClをバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン(1mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)をバイアルに入れた。溶液を氷浴中で0℃に冷却した。別々のバイアルへ、塩化プロパノイル(0.217mmol)をジクロロメタン(1mL)に入れ、次いで、この溶液0.5mLを冷反応物に添加した。バイアルに蓋をし、1時間撹拌して、氷浴を室温にゆっくり加温した。反応が完了していなかったことが分かったので、塩化プロパノイルのジクロロメタン溶液を更に0.10mL、反応物に添加した。1時間後、反応が完了した。ジクロロメタン(1mL)及び飽和aq NH4Clを反応物に添加した。バイアルを軽く撹拌し、液相を分離した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製(21mg、21%)には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 424.9[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[3−フルオロ−3’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルイル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3−フルオロ−3’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例203aに記載の手順に従って、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.290mmol)を用いて表題化合物を得た(121mg、117%)。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を利用した。回収された重量は理論収率を超えていたが、更なる精製は行わなかった。MS(ES)+m/e 455.4[M+H]+。
4mLのねじ口バイアルに、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(3−フルオロ−3’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(121mg、0.266mmol)を入れた。ジオキサン(2.0mL)中4NのHClをバイアルに添加した。溶液を2時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(2mL)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14mL)をフラスコに添加した。バイアルを氷浴中で0℃に冷却した。別々のバイアル内において、塩化シクロプロパンカルボニル(0.025mL)をジクロロメタン(1mL)に入れた。この混合物をピペットを介して冷蔵した反応物に滴下した。バイアルに蓋をし、氷浴をゆっくり室温に加温しながら、2時間反応物を撹拌した。バイアルに、飽和aq NH4Cl(0.5mL)を添加した。溶液を5分間撹拌し、次いで、相を沈降させ、分離した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムのプラグに通した。真空中で濾液を濃縮した。表題化合物の精製(16mg、14%)には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 422.9[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
実施例203aに記載の手順に従って、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.508mmol)を用いて表題化合物を得た。この化合物(56mg、17%)の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)を利用した。MS(ES)+m/e 455.2[M+H]+。
実施例205bに記載の手順に従って、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[4−(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−4−ビフェニルイル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(0.123mmol)を用いて、表題化合物を得た(36mg、31%)。この化合物の精製には、逆相HPLC(10−70%アセトニトリル/水+0.1%NH4OH)を利用した。MS(ES)+m/e 423.0[M+H]+。
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(6−フルオロ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
5−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4−[2−フルオロ−4−(8−フルオロ−2−ナフタレニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン
FASアッセイ
以下の2つのアッセイのうちの1つを用いてFAS活性を測定した。
FASアッセイをクエンチした後に残るNADPH基質の検出に基いて、FAS活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、384ウェルフォーマットにおいて、10μLエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.0中に20μMのマロニル−CoA、2μMのアセチル−CoA、30μMのNADPH及び40nMのFASを含有する。このアッセイは、化合物のDMSO溶液100nLが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレート(Greiner 784076)に、5μLのマロニル−CoA溶液、次いで、酵素溶液(アセチル−CoA及び及びNADPHを含有)を連続して分注することにより実行される。この反応物を60分間周囲温度でインキュベートし、次いで、50mMのリン酸ナトリウム、pH 7.0中90μMのリザズリン、0.3IU/mLのジアホラーゼからなる顕色液5μLでクエンチする。530nmの励起波長フィルタ、580nmの放射フィルタ及び561nmのダイクロイックフィルタを使用して、Molecular Devices Analyst又はAcquest(又は等価な)プレートリーダーで、顕色された反応を読み取る。10mMの濃度の未希釈のDMSO中で試験化合物を調製する。阻害曲線については、3倍段階希釈を使用して化合物を希釈し、11の濃度(例えば、25μM〜0.42nM)で試験した。ActivityBase及びXLfitを使用して曲線を解析し、結果をpIC50値として表す。
また、チオ反応性クマリン染料を用いたCoA生成物の検出に基いて、FASの阻害を定量することができる。このアッセイは、384ウェルフォーマットにおいて、10μLエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.0及び0.04%のTween−20中に20μMのマロニルCoA、20μMのアセチルCoA、40μMのNADPH及び2nMのFASを含有する。このアッセイは、化合物のDMSO溶液100nLが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレート(Greiner 784076)に5μLの酵素溶液を添加することにより実行される。30分間後、5μLの基質を添加し、反応物を更に60分間周囲温度でインキュベートする。次いで、50μMのCPM(7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリン(CPM;チオ反応性染料)を含有する6Mグアニジン−HCl10μLで反応をクエンチし、30分間インキュベートする。380nmの励起波長フィルタ及び486nmの放射フィルタを使用して、Envision(PerkinElmer)又は等価なプレートリーダーでプレートを読み取る。上記の通り、データの当てはめ及び化合物の調製を行う。
上記アッセイに従って例証された本発明の化合物を試験したところ、FASの阻害剤であることが見出された。IC50値は、約1〜約2000nMであった;好ましい化合物のIC50値は、約1〜約100nMであった。一般的に、本明細書に記載するアッセイに従って下記化合物を試験した。少なくとも1つの実験又は複数の実験の平均として各化合物のIC50を報告した。
実施例1:10nM。
実施例4:126nM。
実施例7:20nM。
実施例14:6nM。
実施例23:13nM。
実施例38:158nM。
実施例42:5nM。
実施例67:16nM。
実施例95:200nM。
実施例116:40nM。
実施例132:3nM。
実施例158:398nM。
10%の熱不活化ウシ胎児血清(InvitroGen、カタログ番号16000−044)を添加したDMEM/F12培地(InvitroGen、カタログ番号11330−032)中0.2%のゼラチン(Sigma、カタログ番号G−6650)でコーティングされた96ウェルプレート(Costar、カタログ番号3598)において、培養された一次ヒト前脂肪細胞(Zen−Bio、カタログ番号ASC062801)をコンフルエント(3×104細胞/ウェル)な状態でプレーティングする。翌日(1日目)、10%の熱不活化ウシ胎児血清、200μMの3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma、カタログ番号I−5879)、20nMのデキサメタゾン(Sigma、カタログ番号D−8893)、20nMのGW1929(Sigma、カタログ番号G5668)、及び20nMのインスリン(InvitroGen、カタログ番号 03−0110SA)を添加したDMEM/F12培地からなる分化培地に播種培地を置換することにより、細胞の分化を誘導する。7日目に、10%の熱不活化血清及び20nMのインスリンを添加したDMEM/F12からなるリフィード培地に分化培地を置換する。その時点で、適切な濃度の試験化合物及び対照をこの培地に添加する。12日目に、Trinderキット(Sigma、カタログ番号TR0100)を使用することにより、細胞のトリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、PBS(InvitroGen、カタログ番号14190−144)で細胞を洗浄し、キットの製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、再構成溶液A及びBを0.01%のジギトニン(Sigma、カタログ番号D−5628)と混合した後、アッセイを実施し、細胞に添加する;プレートを1時間37℃でインキュベートする。吸光度を540nmで読み取る。まず以下の等式を使用して、データを正規化する:100*(UNK−対照1)/(対照2−対照1))(式中、対照1は、0%応答対照のロバスト平均であり、対照2は、100%応答対照のロバスト平均である)。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の等式:y=(a−d)/(1+(s/c)^b)+dによる4パラメータ曲線当てはめ及び異常値に重み付けするIRLS(Iterative Re−weighted Least Squares)アルゴリズム(Mosteller,F.& Tukey J.W.(1977年)Data Analysis and Regression,pp 353−365,Addison−Wesley)を使用して、pXC50を曲線から計算する。
Claims (15)
- 下記式(I)の化合物又はその薬学上許容される塩:
R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含み、
各R3は、独立して、ハロゲン、C1−6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
R4は、H又はC1−6アルキルであり、
R5は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、−OC1−6アルキル、C4−6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
mは、0〜3であり、nは、0〜1である)。 - R1が、置換又は未置換の6員のアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
- R1が、置換又は未置換の6員のヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
- R1が、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインドール、イミダゾピリジン、キノリン、アザインドール、イソキノリン、イソキノロン、キナゾリン、ナフタレン、ジヒドロインデン、インデン、及びインダゾールからなる群より選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類、又はその薬学上許容される塩。
- R3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、mが0〜1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- R5が、シクロプロピル、エチル、メチル、又はイソプロピルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
- R5が、シクロプロピルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換又は未置換のピリジン又はピリミジンであって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0〜3個のヘテロ原子及び0〜2個の二重結合を含む、請求項4に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
- R4が、Hである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
- R1が、請求項5に記載の未置換の二環式環である、請求項6に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
- 有効な量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
- 前記癌が、脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、Bannayan−Zonana症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病(Lhermitte-Duclos disease)、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、及び甲状腺癌からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
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