JP2008510788A

JP2008510788A - プロテインキナーゼ阻害薬としてのピラゾール置換アミノへテロアリール化合物

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Publication number: JP2008510788A
Application number: JP2007529029A
Authority: JP
Inventors: ジーンクイ，ジンロン; アンドリューファンク，リー; ジア，レイ; クン，ペイ−ペイ; ジアルンメン，ジェリー; デイビッドナムブ，ミッチェル; アランパイリッシュ，メゾン; シェン，ホン; ビッチトラン−デュベ，ミッチェル
Original assignee: ファイザー・インク
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2005-08-15
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2025-08-15
Also published as: WO2006021881A2; CN101018780A; MX2007002310A; NO20071320L; SI1784396T1; CR20120421A; KR20070038569A; MY139942A; PL1784396T3; AR050529A1; TWI300411B; HK1105415A1; KR100869393B1; AU2005276132A1; BRPI0514537A; GT200500226A; TW200621751A; EP1784396B8; BRPI0514537B8; GEP20094845B

Abstract

式（１）の化合物、ならびにそれらの合成および使用方法が提供される。好ましい化合物はｃ‐Ｍｅｔプロテインキナーゼの強力な阻害剤であり、そして異常細胞増殖障害、例えば癌の治療に有用である。

Description

産業上の利用分野
本発明は一般に、新規の化学化合物および方法に関する。さらに特定的には、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性を有する新規のピラゾール置換アミノへテロアリール化合物、特にアミノピリジンおよびアミノピラジン、ならびにこのような化合物を合成し、使用する方法を提供する。好ましい化合物は、異常細胞増殖、例えば癌の治療のために有用なｃ‐Ｍｅｔ阻害薬である。

発明の背景
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体（ｃＭＥＴまたはＨＧＦＲ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発癌、細胞運動性および侵襲増強を伴う腫瘍進行、ならびに転移に関与することが多数のヒト癌において示されている（例えばMa, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev. 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev. 13, 41-59参照）。ｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）は、種々のヒト癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）における過剰発現または突然変異により活性化され得る（Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res. 63, 6272-6281）。

ｃ‐ＭＥＴは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされ、そして肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（これは分散因子（ＳＦ）とも呼ばれる）の生物学的作用を形質導入する受容体チロシンキナーゼである（Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)）。ｃ‐ＭＥＴおよびＨＧＦは、多数の組織中で発現されるが、しかしそれらの発現は、普通は主としてそれぞれ上皮および間充織起源の細胞に限定される。ｃ‐ＭＥＴおよびＨＧＦは、正常哺乳類発生のために必要とされ、そして細胞移動、細胞増殖および生存、形態形成的分化および三次元管状構造（例えば尿細管細胞、腺形成等）の組織化において重要であることが示されている。上皮細胞に及ぼすその作用のほかに、ＨＧＦ／ＳＦは血管形成因子であると報告されており、そして内皮細胞におけるｃ‐ＭＥＴシグナル伝達は血管形成に必要な細胞応答の多く（増殖、運動性、侵襲）を誘導し得る。

ｃ‐ＭＥＴ受容体は、多数のヒト癌において発現されることが示されている。ｃ‐ＭｅｔおよびそのリガンドＨＧＦは、種々のヒト癌（特に肉腫）中で高レベルで同時発現されることも示されている。しかしながら受容体およびリガンドは通常は異なる細胞型により発現されるため、ｃ‐ＭＥＴシグナル伝達は腫瘍‐間質（腫瘍‐宿主）相互作用により最も一般的に調節される。さらにｃＭＥＴ遺伝子増幅、突然変異および再配列は、ヒト癌のサブセットで観察されている。ｃ‐ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖系列突然変異を有するファミリーは、多数の腎臓腫瘍ならびにその他の組織中の腫瘍でありがちである。多数の研究がｃ‐ＭＥＴおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現と異なる型の癌（例えば肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨癌）の疾患進行の状態とを相関させる。さらにｃ‐ＭＥＴまたはＨＧＦの過剰発現は、多数の主要なヒト癌、例えば肺、肝臓、胃および乳房における不十分な予後および疾患結果と相関することが示されている。ｃ‐ＭＥＴは、上首尾の治療レジメンを有さない癌、例えば膵臓癌、神経膠腫および肝細胞癌に直接結びつけられてもいる。

ｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害薬、それらの合成および使用の例は、米国特許出願第10/786,610号（表題「Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors」、2004年2月26日提出）および対応する国際出願PCT/US2004/005495（同一表題、2004年2月26日提出）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
新規のｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害薬および異常細胞増殖、例えば癌の治療のためのこのような阻害薬の使用方法を有することが望ましい。

発明の要約
一実施形態では、本発明は、式１：

（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ¹²であり；
Ａは、Ｃ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換され；
Ｒ¹は、1、2または3つのＲ¹³基により任意に置換される以下の：

から選択され；

Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；

Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し；

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；

Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；

Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁹またはＲ¹⁰はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ⁹およびＲ¹⁰中の各水素はＲ³により任意に置換され；

Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；

Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；

Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｔは、1、2、3または4であり；そして
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物を提供する。

この実施形態の特定の態様では、Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素が任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基が組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素がＲ⁸により任意に置換される。

この実施形態の特定の態様では、Ａは、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換されるＣ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定の態様と組合せて、Ａは、1、2または3つのＲ³基、好ましくは1、2または3つのハロゲンにより置換されるフェニルである。

この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ⁹はメチルであり、そしてＲ¹⁰は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＮであり、そしてＲ²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＣＲ¹²であり、Ｒ²は水素であり、そしてＲ¹²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ¹⁰は水素であり、そしてＲ⁹はＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル環を形成する。

別の実施形態では、本発明は、式２、３または４：

（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ¹²であり；
Ａは、Ｃ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換され；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；

Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；

Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁹またはＲ¹⁰はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ⁹およびＲ¹⁰中の各水素はＲ³により任意に置換され；

Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；

この実施形態の特定の態様では、Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される。

この実施形態の特定の態様では、Ａは、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換されるＣ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定の態様と組合せて、Ａは、1、2または3つのＲ³基、好ましくは1、2または3つのハロゲンにより置換されるフェニルである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ⁹はメチルであり、そしてＲ¹⁰は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＮであり、そしてＲ²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＣＲ¹²であり、Ｒ²は水素であり、そしてＲ¹²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ¹⁰は水素であり、そしてＲ⁹はＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル環を形成する。

別の実施形態では、本発明は、式２ａ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；

Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。

この実施形態の特定の態様では、Ｒ²は水素である。
別の実施形態では、本発明は、式２ｂ：

Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物を提供する。

この実施形態の特定の態様では、Ｒ²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ¹²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ²およびＲ¹²は水素である。

別の実施形態では、本発明は、式３ａ：

この実施形態の特定の態様では、Ｒ²は水素である。
任意の実施形態では、本発明は、式３ｂ：

別の実施形態では、本発明は、式４ａ：

この実施形態の特定の態様では、Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される。
この実施形態の特定の態様では、Ｒ²は水素である。

別の実施形態では、本発明は、式４ｂ：

この実施形態の特定の態様では、Ｒ²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ¹²は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ²およびＲ¹²は水素である。
別の実施形態では、本発明は、式５ａ：

Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、式５ｂ：

Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；

別の実施形態では、本発明は、以下の：

からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

からなる群から選択される化合物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、以下の：

からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、以下の：

別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物のいずれかおよび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物を提供する。このような組成物の例は、以下に記載される。
本発明の好ましい化合物としては、ＩＣ₅₀、Ｋｉまたは抑制パーセント（％Ｉ）のうちの任意の1つまたは複数により限定されるｃ‐ＭＥＴ抑制活性を有するものが挙げられる。適切な検定を実行することにより化合物がこのような活性を有するか否かを、当業者は容易に確定し得るし、そしてこのような検定の説明は本明細書中の実施例の節に示される。一実施形態では、特に好ましい化合物は5 μM未満、または2 μM未満、または1 μM未満、または500 nM未満、または200 nM未満、または100 nM未満のｃ‐ＭＥＴＫｉを有する。別の実施形態では、特に好ましい化合物は、1 μMで少なくとも10％、または少なくとも20％、または少なくとも30％、または少なくとも40％、または少なくとも50％、または少なくとも60％、または少なくとも70％、または少なくとも80％、または少なくとも90％のｃ‐ＭＥＴ抑制を有する。ｃ‐ＭＥＴ／ＨＧＦＲ活性の測定方法は、本明細書中の実施例に記載される。

別の実施形態では、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける異常細胞増殖の治療方法であって、本発明の製剤組成物のいずれかを哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
本明細書中に記載される本発明の方法のいずれかの特定の実施形態では、異常細胞増殖は、癌、例えば肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、上皮小体の癌、副腎の癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、あるいは前記の癌のうちの1つまたは複数の組合せ（これらに限定されない）である。上記の方法の別の実施形態では、上記の異常細胞増殖は、良性増殖性疾患、例えば乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄（これらに限定されない）である。

別の実施形態では、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるＨＧＦＲ媒介性障害の治療方法であって、本発明の製剤組成物のいずれかを哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
本明細書中に記載される本発明の方法のいずれかのさらなる特定の実施形態では、当該方法は、抗腫瘍薬、抗血管形成薬、シグナル伝達阻害薬および抗増殖薬から選択される1つまたは複数のかなりの量の物質を哺乳類に投与することをさらに包含するが、この量は、上記の異常細胞増殖を治療するのにも有効である。このような物質としては、ＰＣＴ公告WO 00/38715、WO 00/38716、WO 00/38717、WO 00/38718、WO 00/38719、WO 00/38730、WO 00/38665、WO 00/37107およびWO 00/38786（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に開示されたものが挙げられる。

抗腫瘍薬の例としては、有糸分裂阻害薬、例えばビンカアルカロイド誘導体、例えばビンブラスチン、ビンオレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチン；コルチン、アロコチン（allochochine）、ハリコンドリン、Ｎ‐ベンゾイルトリメチル‐メチルエーテルコルチシン酸、ドラスタチン１０、マイスタンシン、リゾキシン、タキサン、例えばタキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテレ）、２‘‐Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）、チオコルチシン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’２‘‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシンが挙げられる。アルキル化剤、例えばシス‐プラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ‐アセチル‐ＤＬ‐サルコシル‐Ｌ‐ロイシンのエチルエステル（アサレイまたはアサレックス）、１，４‐シクロヘキサジエン‐１，４‐ジカルバミン酸、２，５‐ビス（１‐アジルジニル）‐３，６‐ジオキソ‐ジエチルエステル（ジアジクオン）、１，４‐ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）クロロゾトシン、クロメゾン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファン、マイトマイシンＣ、ヒカンテオンマイトマイシンＣ、マイトゾールアミド、１‐（２‐クロロエチル）‐４‐（３‐クロロプロピル）‐ピペラジンジヒドロクロリド、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、塩酸ビス（３‐メシルオキシプロピル）アミン、マイトマイシン、ニトロソ尿素薬、例えばシクロヘキシル‐クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル‐クロロエチルニトロソ尿素、１‐（２‐クロロエチル）‐３‐（２，６‐ジオキソ‐３‐ピペリジル）‐１‐ニトロソ尿素、ビス（２‐クロロエチル）ニトロソ尿素、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイトロジェンマスタード関連化合物、例えばメクロエタミン、シクロホスファミド、イフォサミド、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストレプトゾシンおよびテモゾールアミド。

ＤＮＡ抗代謝物、例えば５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２‐［（３‐ヒドロキシ‐２‐ピリノジニル）メチレン］‐ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５‐ヒドロキシ‐２‐ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ‐２’‐デオキシ‐６‐チオグアノシン、アフィジコリングリシネート、５‐アザデオキシシチジン、ベータ‐チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシンＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２‐クロロデオキシアデノシン、チミジレートシンターゼの阻害薬、例えばラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウム、クロファラビン、フロキシウリジンおよびフルダラビン。ＤＮＡ／ＲＮＡ抗代謝物、例えばＬ‐アラノシン、５‐アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびその誘導体、例えばＮ‐［２‐クロロ‐５‐［［（２，４‐ジアミノ‐５‐メチル‐６‐キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、Ｎ‐［４‐［［（２，４‐ジアミノ‐５‐エチル‐６‐キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、Ｎ‐［２‐クロロ‐４‐［［（２，４‐ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、可溶性ベーカーのアンチフォール、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフ、ジヒドロ‐５‐アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ‐（ホスホノアセチル）‐Ｌ‐アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシンおよび類似体、例えばクリプトフィシン‐５２または、例えば欧州特許出願第239362号に開示された好ましい抗代謝物の１つ、例えばＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばノルバデックス（タモキシフェン）、または例えば抗アンドロゲン、例えばカソデックス^TM（４‘‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）。このような合同治療は、治療の個々の構成成分の同時的、逐次的または分離投与により達成され得る。

抗血管形成薬としては、ＭＭＰ‐２（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ‐９（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ９）阻害薬およびＣＯＸ‐ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ）阻害薬が挙げられる。有用なＣＯＸ‐ＩＩ阻害薬の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ^TM（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（1997年7月8日提出）、欧州特許出願第99308617.2号（1999年10月29日提出）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公告第606,046号（1994年7月13日公開）、欧州特許公告第931,788号（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB98/01113（1998年7月21日提出）、欧州特許出願第99302232.1号（1999年3月25日提出）、英国特許出願第9912961.1号（1999年6月3日提出）、米国特許仮出願第60/148,464号（1999年8月12日提出）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日発行）および欧州特許第780,386号（1997年6月25日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。好ましいＭＭＰ‐２およびＭＭＰ‐９阻害薬は、ＭＭＰ‐１を抑制する活性をほとんどまたは全く有さないものである。さらに好ましいのは、他のマトリックス‐メタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ‐１、ＭＭＰ‐３、ＭＭＰ‐４、ＭＭＰ‐５、ＭＭＰ‐６、ＭＭＰ‐７、ＭＭＰ‐８、ＭＭＰ‐１０、ＭＭＰ‐１１、ＭＭＰ‐１２およびＭＭＰ‐１３）に比して得ＭＭＰ‐２および／またはＭＭＰ‐９を選択的に抑制するものである。

ＭＭＰ阻害薬の例としては、ＡＧ‐３３４０、ＲＯ３２‐３５５５、ＲＳ１３‐０８３０および以下の化合物：３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロペンチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（２‐クロロ‐４‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐カルボン酸ヒドロキシアミド；４‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロブチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；４‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐２‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐１‐メチル‐エチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（４‐ヒドロキシカルバモイル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐エンド‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐フラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。

シグナル伝達阻害薬の例としては、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）応答を抑制し得る作用物質、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、ならびにＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害薬；およびｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ^TM（Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA）が挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）および米国特許第5,747,498号（1998年5月5日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害薬としては、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA）、化合物ＺＤ‐１８３９（AstraZeneca）、ＢＩＢＸ‐１３８２（Boehringer Ingelheim）、ＭＤＸ‐４４７（Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA）、ならびにＯＬＸ‐１０３（Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA）、ＶＲＣＴＣ‐３１０（Ventech Research）およびＥＧＦ融合毒素（Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＶＥＧＦ阻害薬、例えばＳＵ‐５４１８およびＳＵ‐６６６８（Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA）も、当該組成物と組合せられるかまたは同時投与され得る。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えばWO 99/24440（1999年5月20日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB99/00797（1999年5月3日提出）、WO 95/21613（1995年8月17日公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日発行）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日発行）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日発行）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日発行）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年12月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）およびWO 98/02437（1998年1月22日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害薬のその他の例は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（Genentech, Inc. of South San Francisco, California）；ならびにRibozyme（Boulder, Colorado）およびChiron（Emeryville, California）からの合成リボザイムであるアンギオザイムである。

ｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばＧＷ‐２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ‐２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA）および２Ｂ‐１（Chiron）は、当該組成物と組合せて投与され得る。このようなｅｒｂＢ２阻害薬としては、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日発行）および米国特許第5,877, 305号（1999年3月2日発行）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられる。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害薬も、米国特許仮出願第60/117,341号（1999年1月27日提出）および米国特許仮出願第60/117,346号（1999年1月27日提出）（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）にも記載されている。

用いられ得る他の抗増殖薬としては、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬、ならびに受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害薬、例えば以下の米国特許出願：09/221946（1998年12月28日提出）；09/454058（1999年2月28日提出）；09/501163（2000年2月9日提出）；09/539930（2000年3月31日提出）；09/202796（1997年5月22日提出）；09/384339（1999年8月26日提出）および09/383755（1999年8月26日提出）に開示され、特許請求された化合物、そして以下の米国特許仮出願：60/168207（1999年11月30日提出）；60/170119（1999年12月10日提出）；60/177718（2000年1月21日提出）；60/168217（1999年11月30日提出）および60/200834（2000年5月1日提出）に開示され、特許請求された化合物が挙げられる（上記の特許出願および特許仮出願の記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。

本発明の組成物はまた、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用なその他の作用物質、例えば抗腫瘍免疫応答を増強し得る作用物質、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体（これらに限定されない）、ならびにＣＴＬＡ４を遮断し得るその他の作用物質および抗増殖性作用物質、例えばその他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬とともに用いられ得る。本発明に用いられ得る特定のＣＴＬＡ４抗体としては、米国特許仮出願第60/113,647号（1998年12月23日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられる。

定義
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲中で用いられる以下の用語は、下記の意味を有する。この節で定義される変数、例えばＲ、、ｎ等は、この節内のみでの言及の為であり、この定義の節外で用いられ得るのと同一の意味を有するものではない。さらに本明細書中で定義される基の多くは、任意に置換され得る。典型的置換基のこの定義の節での列挙は例示的なものであり、この明細書および特許請求の範囲内の他の箇所で定義される置換基を限定するよう意図されない。

「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素ラジカル、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜12、さらに好ましくは炭素数1〜8または炭素数1〜6、または炭素数1〜4の直鎖および分枝鎖基を指す。「低級アルキル」とは、炭素数1〜4のアルキル基を特定的に指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル等が挙げられる。アルキルは、置換され得るし、または置換され得ない。典型的置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび‐ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択され、そして組合されて５または６員へテロ脂環式環となる）が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、３〜８員全炭素単環式環、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環、あるいは多環式縮合環（「縮合」環系とは、系中の各環が系中の互いの環と炭素原子の隣接対を共有することを意味する）基を指し、この場合、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含有し得るが、しかし完全共役パイ電子系を有する環はない。シクロアルキル基の例（これらに限定されない）は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等である。シクロアルキル基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、ニトロ、アミノおよび‐ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、上記と同様である）が挙げられる。シクロアルキルの例証的例は、以下のものから得られるが、これらに限定されない：

「アルケニル」とは、少なくとも2個の炭素原子ならびに少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合からなる、本明細書中で定義されるようなアルキル基を指す。代表例としては、エテニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、１‐、２‐または３‐ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキニル」とは、少なくとも2個の炭素原子ならびに少なくとも1つの炭素‐炭素三重結合からなる、本明細書中で定義されるようなアルキル基を指す。代表例としては、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐、２‐または３‐ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「アリール」とは、完全共役パイ電子系を有する炭素数6〜12の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例（これらに限定されない）は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび‐ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、上記と同様である）が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1、2、3または4個の環異種原子を含有する5〜12個の環原子を有し、残りの環原子がＣであり、そしてさらに完全共役パイ電子系を有する単環式または縮合環基を指す。非置換へテロアリール基の例（これらに限定されない）は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、アミノおよび‐ＮＲ^xＲ^y（ここで、Ｒ^xおよびＲ^yは、上記と同様である）が挙げられる

製薬上許容可能なへテロアリールは、製剤組成物中に処方され、その後、それを必要とする患者に投与される本発明の化合物に結合されるのに十分に安定であるものである。

典型的単環式へテロアリール基の例としては、以下の：

が挙げられるが、これらに限定されない。

適切な縮合環へテロアリール基の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：

「ヘテロ脂環式」または「複素環」とは、1または2個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは0、1または2である）から選択される異種原子である3〜12個の環原子の環（単数または複数）を有し、残りの環原子がＣである単環式または縮合環基を指す。しかしながら環は、完全共役パイ電子系を有さない。さらに1つまたは複数の環原子は、オキソ基により置換され得る。適切な飽和へテロ脂環式基の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：

適切な一部不飽和へテロ脂環式基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：

複素環基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換される低級アルキル、エステルヒドロキシ、あるいはモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換される。
「ヒドロキシ」とは、‐ＯＨ基を指す。
「アルコキシ」とは、‐Ｏ‐（アルキル）または‐Ｏ‐（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ3001シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロアルコキシ」とは、‐Ｏ‐（ハロアルキル）基を指す。代表例としては、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」とは、本明細書中で定義されるような‐Ｏ‐アリールまたは‐Ｏ‐ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「メルカプト」とは、‐ＳＨ基を指す。
「アルキルチオ」とは、‐Ｓ‐（アルキル）または‐Ｓ‐（非置換シクロアルキル）基を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールチオ」とは、本明細書中で定義されるような‐Ｓ‐アリールまたは‐Ｓ‐ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「アシル」または「カルボニル」とは、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ”基を指し、この場合、Ｒ“は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび‐ＮＲ^xＲ^y基からなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは1、2または3個の置換基で任意に置換されるアリール、低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび‐ＮＲ^xＲ^y基からなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは1、2または3個の置換基で任意に置換されるヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。代表例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルデヒド」とは、Ｒ“が水素であるアシル基を指す。
「チオアシル」または「チオカルボニル」とは、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。

「チオカルボニル」基とは、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「Ｃ‐カルボキシ」基とは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「Ｏ‐カルボキシ」基とは、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「エステル」とは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指すが、但しＲ“は水素ではあり得ない。
「アセチル」基とは、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃基を指す。
「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素またはヨウ素を指す。

「トリハロメチル」基とは、3つのハロ置換基を有するメチル基、例えばトリフルオロメチル基を指す。
「シアノ」とは、‐Ｃ≡Ｎ基を指す。

「スルフィニル」基とは、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ“基（ここで、上記と同様であるほかに、Ｒ”はヒドロキシ基でもあり得る）を指す。
「スルホニル」基とは、‐Ｓ（Ｏ）₂Ｒ“基（ここで、上記と同様であるほかに、Ｒ”はヒドロキシ基でもあり得る）を指す。
「Ｓ‐スルホンアミド」とは、‐Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。

「Ｎ‐スルホンアミド」とは、‐ＮＲ^xＳ（Ｏ）₂Ｒ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。
「Ｏ‐カルバミル」基とは、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐カルバミル」とは、‐Ｒ^yＯＣ（Ｏ）ＮＲ^x‐基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。

「Ｏ‐チオカルバミル」とは、‐ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐チオカルバミル」とは、‐Ｒ^yＯＣ（Ｓ）ＮＲ^x‐基（Ｒ^yおよびＲ^xは上記と同様である）を指す。

「アミノ」とは、‐ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。
「Ｃ‐アミド」とは、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ^xＲ^y基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐アミド」とは、‐Ｒ^xＣ（Ｏ）ＮＲ^y‐基（Ｒ^xおよびＲ^yは上記と同様である）を指す。

「ニトロ」とは、‐ＮＯ₂基を指す。
「ハロアルキル」とは、1つまたは複数の同一のまたは異なるハロ原子で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ₂Ｃｌ、‐ＣＦ₃、‐ＣＨ₂ＣＦ₃、‐ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、1、2または3つのヒドロキシ基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、１または２‐ヒドロキシエチル、１，２‐、１，３‐または２，３‐ジヒドロキシプロピル等を意味する。

「アラルキル」とは、上記のようなアリール基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ₂フェニル、‐（ＣＨ₂）₂フェニル‐（ＣＨ₂）₃フェニル、ＣＨ₃ＣＨ（ＣＨ₃）₂フェニル等およびその誘導体を意味する。
「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ₂ピリジニル、‐（ＣＨ₂）₂ピリミジニル‐（ＣＨ₂）₃イミダゾリル等およびその誘導体を意味する。

「モノアルキルアミノ」とは、ラジカル‐ＮＨＲ（ここで、Ｒはアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えばメチルアミノ、（１‐メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノ等を意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル‐ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立してアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１‐メチルエチル）‐エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等を意味する。

「任意の」または「任意に」とは、後記の事象または環境が生じ得るがしかし生じる必要はないこと、そしてその記述が、事象または環境が生じる場合、ならびにそれが生じない場合を含むということを意味する。例えば「複素環基はアルキル基で任意に置換される」とは、アルキルが存在し得るがしかし存在する必要はないということを意味し、そして当該記述は、複素環基がアルキル基で置換される状況、ならびに複素環基がアルキル基で置換されない状況を含む。

「製剤組成物」とは、本明細書中に記載された化合物のうちの1つまたは複数、あるいはその生理学上／製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、他の化学的構成成分、例えば生理学上／製薬上許容可能な担体および賦形剤との混合物を指す。製剤組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促すことである。

本明細書中で用いる場合、「生理学上／製薬上許容可能な担体」とは、生物体に対して十分な刺激を引き起こさず、そして投与化合物の生物学的活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。

「製薬上許容可能な賦形剤」とは、化合物の投与をさらに促すために製剤組成物に付加される不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。このような塩としては、以下のものが挙げられる：
（１）親化合物の遊離塩基と無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等との、あるいは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等との反応により生成され得る酸付加塩；もしくは

（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ‐メチルグルカミン等と配位結合する場合に生成される塩。

「ＰＫ」とは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン‐トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
「調整」または「調整する」とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変更を指す。特に調整するとは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫが曝露される化合物または塩の濃度によってＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または抑制、さらに好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の抑制を指す。

「触媒活性」とは、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの、直接または間接的な影響下でのチロシンのリン酸化、あるいはＳＴＫの、直接または間接的な影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を指す。

「接触すること」とは、化合物がＰＫの触媒活性に影響を及ぼしうるような方法で、直接的に、即ちキナーゼそれ自体との相互作用により、あるいは間接的に、即ち、キナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することにより、本発明の化合物および標的ＰＫを一緒にもたらすことを指す。このような「接触すること」は、「in vitro」で、即ち試験管、ペトリ皿等の中で成し遂げられ得る。試験管中では、接触することは、当該する化合物およびＰＫのみを包含し得るし、あるいはそれは全細胞を包含し得る。細胞はまた、細胞培養皿中で保持されるかまたは増殖され、そしてその環境中で化合物と接触され得る。この状況では、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特定化合物の能力、即ち化合物のＩＣ₅₀は、下記のように、in vivoでの化合物の使用前に確定され、より多くの複雑な生きている生物体が試みられる。生物体外の細胞に関しては、ＰＫを化合物と接触させるための多数の方法、例えば直接的細胞マイクロインジェクションおよび多数の膜貫通担体技法（これらに限定されない）が存在し、そして当業者に周知である。

「in vitro」とは、人工環境中、例えば試験管または培地中（これらに限定されない）で実施される手順を指す。
「in vivo」とは、生きた生物体、例えばマウス、ラットまたはウサギ（これらに限定されない）内で実施される手順を指す。

「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ駆動障害」および「異常ＰＫ活性」とはすべて、不適切な、即ち不十分ＰＫ触媒活性、またはさらに一般的には過剰ＰＫ触媒活性により特性化される状態を指し、この場合、特定ＰＫがＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであり得る。不適切な触媒活性は、（１）普通はＰＫを発現しない細胞中でのＰＫ発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらすＰＫ発現増大、あるいは（３）細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない低減をもたらすＰＫ発現低減の結果として生じ得る。ＰＫの過剰活性とは、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅に、あるいは細胞の増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのＰＫ活性の産生（即ち、ＰＫのレベルが増大すると、細胞傷害の1つまたは複数の症候が増大する）を指す。不十分活性は、もちろん、その逆であり、この場合、ＰＫ活性のレベルが低減すると、細胞性障害の1つまたは複数の症候の重症度が増大する。

「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、ＰＫ媒介性細胞傷害および／またはその付随的症候を緩和しまたは阻止する方法を指す。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌の影響を受けた個体の平均余命が増大されるか、あるいは当該疾患の症候のうちの1つまたは複数が低減される、ということを意味する。
「生物体」とは、少なくとも1個の細胞からなる任意の生きている存在物を指す。生きている生物体は、例えば単一真核生物細胞のように単純であり得るし、あるいは哺乳類、例えばヒトのように複雑であり得る。

「治療的有効量」とは、投与されて、治療中の障害の症候のうちの1つまたは複数をある程度まで軽減する量を指す。癌の治療については、治療的有効量は、以下の作用のうちの少なくとも1つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低減する；
（２）腫瘍転移を抑制する（即ち、好ましくはある程度遅らせ、好ましくは停止する）；
（３）腫瘍増殖をある程度抑制する（即ちある程度遅らせ、好ましくは停止する）；そして
（４）癌に関連した1つまたは複数の症候をある程度軽減する（または好ましくは排除する）。

「モニタリング」とは、化合物と特定のＰＫを発現する細胞との接触の作用を観察するかまたは検出することを意味する。観察されるかまたは検出される作用は、細胞表現型の、ＰＫの触媒活性の変化、あるいはＰＫと天然結合相手との相互作用の変化であり得る。このような作用を観察するかまたは検出するための技法は、当該技術分野で周知である。当該作用は、本発明の最終態様における細胞表現型の変化または変化の非存在、上記のプロテインキナーゼの触媒活性の変化または変化の非存在、あるいは上記プロテインキナーゼと天然結合相手の相互作用の変化または変化の非存在から選択される。

「細胞表現型」とは、細胞または組織の外見的外観、あるいは細胞または組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養素取込みおよび使用であるが、これらに限定されない。このような表現型特質は、当該技術分野で周知の技法により測定可能である。

「天然結合相手」とは、細胞中で特定ＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然結合相手は、ＰＫ媒介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝えるに際して一役を演じ得る。天然結合相手とＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合相手複合体の濃度の増大または低減としてそれ自体、そして結果的に、シグナル伝達を媒介するＰＫの能力の観察可能な変化において、表われ得る。

本明細書中で用いる場合、「光学的に純粋な」、「エナンチオマー的に純粋な」、「純粋エナンチオマー」および「光学的に純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物の1つのエナンチオマーを含む組成物を意味し、そして化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。典型的光学的純粋化合物は、化合物の1つのエナンチオマーを約80重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約20重量％未満、さらに好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約90重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約10重量％未満、さらに好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約95重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約5重量％未満、最も好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約97重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約3重量％未満含む。

本発明の詳細な説明
本発明の化合物を合成するための一般的スキームは、本明細書中の実施例の節に見出され得る。
別記しない限り、本発明の化合物への本明細書中の言及はすべて、その塩、溶媒和物、水和物および錯体への、そしてその溶媒和物、水和物および錯体、例えばその多型体、立体異性体および同位体標識バージョンへの言及を包含する。

製薬上許容可能な塩としては、酸付加塩および塩基塩（例えば二塩）が挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

適切な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。

適切な塩に関する再検討のためには、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth( Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)（この開示内容は参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
本発明の化合物の製薬上許容可能な塩は、適切な場合、化合物および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することにより、容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿し、そして濾過により収集され得るし、あるいは溶媒の蒸発により回収され得る。塩におけるイオン化度は、完全イオン化からほとんどイオン化されないまで変化し得る。

本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物、ならびに1つまたは複数の製薬上許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書中で用いられる。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による製薬上許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得る水和物および溶媒和物、例えばＤ₂Ｏ、ｄ₆‐アセトン、ｄ₆‐ＤＭＳＯを包含する。

上記の溶媒和物と対比して、薬剤および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する錯体、例えば包接化合物、薬剤‐宿主含入錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在し得る2またはそれより多い有機および／または無機構成成分の錯体も含まれる。その結果生じる錯体は、イオン化され、一部イオン化されまたは非イオン化され得る。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたい（この開示内容は参照により本明細書中で援用される）。

本発明の化合物の多型体、プロドラッグおよび異性体（例えば光学的、幾何学的および互変異性異性体）も、本発明の範囲内である。
本発明の化合物の誘導体は、薬理学的活性それ自体をほとんどまたは全く有し得ないが、しかし患者に投与されると、例えば加水分解的切断により本発明の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carries in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出され得る（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
本発明のプロドラッグは、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されているように、「プロ部分」として当業者に既知のある部分の代わりに本発明の化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることにより製造され得る。

本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（‐ＣＯＯＨ）、そのエステルを含有するもの、例えば水素が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルに置換される化合物；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（‐ＯＨ）、そのエステルを含有するもの、例えば水素が（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイルオキシメチルに置換される化合物；
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ₂または−ＮＨＲ（ここでＲ≠Ｈ））およびそのアミドを含有するもの、例えば一方または両方の水素が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルに置換される化合物。

上記の例およびその他の種類のプロドラッグの例に従う置換基のさらなる例は、上記の参考文献中に見出され得る。
最後に、本発明のある種の化合物はそれ自体、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物がケトまたはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。単一化合物は1つより多い型の異性を示し得る。

本発明の範囲内に含まれるのは、1つより多い型の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めた本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。対イオンが任意に活性である酸付加または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン、あるいはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶出により、分離され得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的技法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。

あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学的活性化合物、例えばアルコールと、あるいは化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応され得る。その結果生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離され、そしてジアステレオマーの一方または両方が当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に転化され得る。

本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、0〜50％、典型的には2％〜20％のイソプロパノール、および0〜5％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、富エナンチオマー形態で得られる。溶離液の濃縮は、濃化混合物をもたらす。

立体異性団塊は、当業者に既知の慣用的技法により分離され得る（例えばE.L. Eliel and S.H. Wilen(Wiley, 1994)による「Stereochemistry of Organic Compounds」参照）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。

本発明は、1つまたは複数の原子が同一原子数を有するが、しかし現実に優勢である原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に取って代わられる本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば²Ｈおよび³Ｈ、炭素、例えば¹¹Ｃ、¹³Ｃおよび¹⁴Ｃ、塩素、例えば³⁶Ｃｌ、フッ素、例えば¹⁸Ｆ、ヨウ素、例えば¹²³Ｉおよび¹²⁵Ｉ、窒素、例えば¹³Ｎおよび¹⁵Ｎ、酸素、例えば¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏおよび¹⁸Ｏ、リン、例えば³²Ｐ、ならびにイオウ、例えば³⁵Ｓが挙げられる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組入れているものは、薬剤および／または基底組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち³Ｈおよび炭素−１４、即ち¹⁴Ｃは、それらの組入れ易さおよび容易な検出手段にかんがみて、この目的のために特に有用である。より重い同位体、例えばジュウテリウム、即ち²Ｈを用いた置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えばin vivo半減期増大または投与量要件低減をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。陽電子放射同位体、例えば¹¹Ｃ、¹⁸Ｆ、¹⁵Ｏおよび¹³Ｎを用いた置換は、基底受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。

本発明の同位体標識化合物は一般に、別の状況で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の慣用的技法により、または本明細書中に記載されたものと同様の方法により調製され得る。
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ₂Ｏ、ｄ₆−アセトン、ｄ₆−ＤＭＳＯが挙げられる。

薬剤的使用を意図された本発明の化合物は、結晶または非晶質物質、あるいはその混合物として投与され得る。それらは、例えば沈降、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体小塊、粉末または皮膜として得られる。マイクロ波または無線周波数乾燥は、この目的のために用いられ得る。

化合物は、単独で、または本発明の1つまたは複数の他の薬剤と組合せて、あるいは1つまたは複数の他の薬剤と組合せて（あるいはその任意の組合せとして）投与され得る。一般的に、それらは、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と関連した処方物として投与され得る。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、投与の特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質のような因子によっている。

本発明の化合物の送達に適した製剤組成物、ならびにそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19^th Edition (Mack Publishing Company, 1995)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。

経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入する嚥下を包含し得るし、あるいは化合物が口から直接血流中に侵入する頬または舌下投与が用いられ得る。
経口投与に適した処方物としては、固体処方物、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（例えば液体充填）；咀嚼剤；マルチ‐およびナノ粒子、ゲル、固体溶液、リポソーム、皮膜（例えば粘膜付着性）、小卵剤（ovule）、噴霧および液体処方物が挙げられる。

液体処方物としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような処方物は、軟質または硬質カプセル中の充填剤として用いられ、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つまたは複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体処方物は、例えばサッシェからの固体の再構成によっても調製され得る。
本発明の化合物は、迅速溶解、迅速崩壊剤形、例えばLiang and Chen (2001)によるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986に記載されたものにも用いられ得る（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。

錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は、剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤のほかに、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。

結合剤は一般に、錠剤組成物に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよびリン酸二塩基性カルシウム二水和物も含有し得る。

錠剤は任意に、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含み得る。存在する場合、界面活性剤は典型的には錠剤の0.2重量％〜5重量％の量で存在し、そして流動促進剤は典型的には錠剤の0.2重量％〜1重量％の量で存在する。

錠剤は一般に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％の寮で存在する。
その他の慣用的成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味遮蔽剤が挙げられる。

例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。

錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて、錠剤を生成する。錠剤配合物または配合物の部分は、錠剤成形前に択一的に湿式−、乾式−または融解−造粒され、融解凝結されまたは押し出され得る。最終処方物は１つまたは複数の層を含み、そして被覆され得るし、または被覆されないし；あるいは封入され得る。
錠剤の処方物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)（ISBN 0-8247-6918-X）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）で考察されている。

経口投与のための固体処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
適切な変法放出処方物は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法の詳細、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。

非経口投与
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内部器官中にも直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（例えば顕微針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。

非経口処方物は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは3〜9のｐＨに）を含有し得る水性溶液であるが、しかしいくつかの用途に関しては、それらは滅菌非水溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水と一緒に用いられるための乾燥形態として、より適切に処方され得る。
例えば凍結乾燥化による滅菌条件下での非経口処方物の調製は、当業者に周知の標準製薬技法を用いて容易に成し遂げられ得る。

非経口溶液の調製に用いられる本発明の化合物の溶解度は、適切な処方技法、例えば溶解度増強剤の組入れの使用により増大され得る。
非経口投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。したがって本発明の化合物は、埋込みデポー剤としての投与のための固体、半固体またはチキソトロープ液体として処方されて、活性化合物の変法放出を提供し得る。このような処方物の例としては、薬剤被覆ステントおよびＰＧＬＡ微小球を含む。

局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち皮膚的にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための典型的処方物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティングパウダー、ドレッシング、発泡体、皮膜、皮膚パッチ、ウエファー、埋込物、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が混入され得る（例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照）。局所投与の他の手段としては、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えばPowderject^TM、Bioject^TM等）注射による送達が挙げられる（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
局所投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。

吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によっても、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥配合物中の混合物として、または混合構成成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合されて）の形態で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエーロゾル噴霧として、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴ってまたは伴わずに、投与され得る。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば活性物質を分散し、可溶化し、または拡張放出するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替作用物質、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、ならびに任意の界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液処方物中に用いる前に、薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微小化される。これは、任意の適切な細砕方法、例えば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための臨界超過流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥により達成され得る。

吸入器または散布器に用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能改質剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するよう処方され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態、好ましくは後者であり得る。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。

微細ミストを生成するために電気流体力学を用いてアトマイザー中に用いるための適切な溶液処方物は、作動当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、作動容積は1 μlから100 μlまで変わり得る。典型的処方物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替的溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

適切な風味剤、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻腔内投与のために意図された本発明の処方物に付加され得る。
吸入／鼻腔内投与のための処方物は、例えばポリ（ＤＬ‐乳酸‐coグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により確定される。本発明による単位は、典型的には、所望量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう取り決められる。全1日用量は典型的には単一用量で、またはより普通には、1日を通して分割用量として投与され得る。

直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば座薬、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸にまたは膣に投与され得る。ココアバターは伝統的座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が適切な場合には用いられ得る。
直腸／膣投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。

眼投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の処方物としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）埋込物、ウエファー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゼラチンゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムと一緒に混入され得る。このような処方物は、イオン導入によっても送達され得る。
眼／耳投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。

その他の技法
本発明の化合物は、上記の投与方式のいずれかに用いるためにそれらの溶解度、溶解速度、味遮断、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。

例えば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に関して一般に有用であることが判明している。封入および非封入複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合の代替物として、シクロデキストリンが補助添加剤として、即ち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマシクロデキストリンであり、この例は、ＰＣＴ公告WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出され得る（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。

投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている被験者、障害または症状の重症度、投与速度、化合物の性癖、および処方医の裁量によっている。しかしながら有効投薬量は、単一または分割用量で、典型的には約0.001 mg〜約100 mg／体重1 kg／日、好ましくは約0.01〜約35 mg/kg/日の範囲である。70 kgのヒトに関しては、これは約0.07〜約7000 mg／日、好ましくは約0.7〜約2500 mg／日の量である。いくつかの場合、上記範囲の下限より低い投薬量レベルがより適切であるが、一方、他の場合には、任意の有害副作用を伴わずにより多い用量が用いられ、このような多用量は、1日を通しての投与のために典型的には数回の少用量に分割される。

部品キット
例えば特定の疾患または症状を治療する目的のために活性化合物の組合せを投与するのが望ましいゆえに、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれ以上の製剤組成物が組成物の同時投与に適したキットの形態で組合され得るのが便利であることは本発明の範囲内である。したがって本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれ以上の別個の製剤組成物、ならびに上記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるよく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するための、または互いに対して別個の組成物を滴定するための、異なる剤形を経口的および非経口的に投与するのに特に適している。遵守を助けるためにキットは典型的には投与のための使用説明書を含み、そしてメモリーエイドを装備され得る。

実施例
以下の実施例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホニル（ＣＨ₃ＳＯ₂）を意味し、「ｉＰｌ」はイソプロピルを意味し、「ＨＡＴＵ」は２‐（７‐Ａｚａ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＮＥｔ₃」または「Ｅｔ₃Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ‐ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＤＣｌ₃」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ‐ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ａｃ₂Ｏ」は無水酢酸を意味し、「Ｍｅ３ＳＯＩ」はヨウ化トリメチルスルホキソニウムを意味し、「ＤＭＡＰ」は４‐ジメチルアミノピリジンを意味し、「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテル（１，２‐ジメトキシエタン）を意味し、ＨＯＢＴは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＥＤＣは１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミドを意味する。

本発明を例証するために、以下の実施例を提示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載される特定の症状または詳細に限定されるものではない、と理解されるべきである。
試薬は本明細書中に示されるように合成され得るし、あるいは商業的供給元（例えばAldrich, Milwaukee, WI；Acros, Morris Plains, NJ；Biosynth International, Naperville, IL；Frontier Scientific, Logan, UT；TCI America, Portland, OR；Combi-Blocks, San Diego, CA；Matrix Scientific, Columbia, SC；Acros, Morris Plains, NJ；Alfa Aesar, Ward Hill, MA；Apollo Scientific, UK；等）から入手可能であるし、あるいは当該技術分野で既知の手順により合成され得る。

いくつかの特定の試薬の合成は、米国特許出願第10/786,610号（表題「Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors」；2004年2月26日提出）、ならびに対応する国際出願PCT/US2004/005495（同一表題；2004年2月26日提出）に示されている。その他の試薬は、その中の手順を適合することにより合成され得るし、当業者は、所望の化合物を製造するためにそれらの手順を容易に適合し得る。さらにこれらの参考文献は、多数のヘテロアリールアミノ化合物の調製の為の一般手順および特定例を含有し、そして当業者は、本発明の化合物の調製にこのような手順および実例を容易に適合し得る。これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される。

一般的または例示的合成手順が言及される場合、当業者は適切な試薬を容易に確定し得るし、それが示されない場合、一般的または例示的手順から推測し得る。一般手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として示される。当業者は、このような手順を他の化合物の合成に容易に適合し得る。一般手順で示されるＲ基は、総称的および非限定的であるよう意図され、この文書中の他の箇所のＲ基の定義に対応しない、と理解されるべきである。このようなＲ基は各々、同一のＲの記号によっても表わされる他の化学部分と同一であるかまたは異なり得る1つまたは多数の化学部分を表わす。当業者は、例示的合成に適したＲ基の範囲を容易に理解し得る。さらに一般手順で示されるかまたは言及される構造中の非置換位置の表示は、便宜の為であり、本明細書中の他の箇所に記載されるような置換を排除しない。一般手順中のＲ基としてまたは示されていない任意の置換基として、存在し得る特定の基に関して、特許請求の範囲、要約および詳細な説明を含めたこの文書の残りの部分における記述に言及する。

一般手順のいくつかは、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ部分が純粋（Ｒ）‐異性体である化合物の合成に関して示され、そしていくつかは、上記部分がラセミ混合物である化合物に関して示される。本明細書中の手順は、対応するラセミまたはエナンチオマー的に純粋な出発物質を選択することにより、ラセミ化合物またはエナンチオマー的純粋（Ｒ）異性体を製造するために用いられ得る、と理解されるべきである。

出発物質を選択する
５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：

１．氷浴を用いて0℃で10分間、ＴＨＦ（150 mL, 0.5 M）中で２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロアセトフェノン（15 g, 0.072 mol）を撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（2.75 g, 0.072 mol）を徐々に付加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（3 mL）を一滴ずつ付加した後、15％ＮａＯＨ（3 mL）を徐々に付加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。15％ＮａＯＨ（9 mL）、ＭｇＳＯ₄を付加し、混合物を濾過して、固体を取り出した。固体をＴＨＦ（50 mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（14.8 gm, 収率95 ％）を黄色油として得た。

２． 0℃でＴＨＦ（200 mL）中のトリフェニルホスフィン（8.2 g, 0.03 mol）およびＤＥＡＤ（トルエン中の40％溶液、13.65 mL）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（200 mL）中の１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（4.55 g, 0.021 mol）および３‐ヒドロキシ‐ニトロピリジン（3.35 g, 0.023 mol）の溶液を付加した。その結果生じた明橙色溶液を、周囲温度で4時間、窒素雰囲気下で撹拌すると、この時点ですべての出発物質が消費された。溶媒を除去し、粗製物質をシリカゲル上に載せて乾燥し、酢酸エチル‐ヘキサン（20:80）で溶離して、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐２‐ニトロ‐ピリジン（6.21 g, 0.021 mol, 98％）を桃色個体として得た。

３．ＡｃＯＨ（650 mL）およびＥｔＯＨ（500 mL）の撹拌混合物に、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐２‐ニトロ‐ピリジン（9.43 g, 0.028 mol）および鉄チップ（15.7 g, 0.28 mol）を懸濁した。反応物を加熱して徐々に還流し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次にジエチルエーテル（500 mL）および水（500 mL）を付加した。炭酸ナトリウムの付加により、溶液を注意深く中和した。併合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ₃（2×100 mL）、Ｈ₂Ｏ（2×100 mL）およびブライン（1×100 mL）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥して、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（9.04 g, 0.027 mol, 99％）を薄桃色固体として得た。

４．アセトニトリル中の３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（9.07 g, 0.03 mol）の撹拌溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却した。この溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（5.33 g, 0.03 mol）を一部ずつ付加した。反応物を0℃で15分間撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥した。その結果生じた暗色油をＥｔＯＡｃ（500 mL）中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に溶媒を真空除去して、５‐ブロモ‐３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（5.8 g, 0.015 mol, 51％）を白色結晶固体として得た。

５‐ヨード‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：

アセトニトリル（600 mL）および酢酸（120 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（10.0 g, 33.2 mmol）の溶液に、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（11.2 g, 49.8 mmol）を付加した。混合物を室温で4時間撹拌し、反応物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅溶液でクエンチした。蒸発後、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を2 NＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、５‐ヨード‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（7.1 g, 収率50％）を得た。ＭＳｍ／ｚ427［Ｍ＋１］。

５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：

１．氷浴を用いて0℃で10分間、ＴＨＦ（150 mL, 0.5 M）中で２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロアセトフェノン（15 g, 0.072 mol）を撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（Aldrichから；2.75 g, 0.072 mol）を徐々に付加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（3 mL）を一滴ずつ付加した後、15％ＮａＯＨ（3 mL）を徐々に付加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。15％ＮａＯＨ（9 mL）、ＭｇＳＯ₄を付加し、混合物を濾過して、固体を取り出した。固体をＴＨＦ（50 mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（14.8 gm, 収率95 ％）を黄色油として得た。

２．下記の手順９に従って、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノールおよび３，５‐ジブロモ‐ピラジン‐２‐イルアミンから、５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンを調製した。

エナンチオマー的に純粋な出発物質
ＰＬＥは、ＰＬＥ‐ＡＳ（ＩＣＲ‐１２３としてBiocatalyticsから購入。硫酸アンモニウム懸濁液として販売されている）として一般に既知である、ブタ肝臓からの粗製エステラーゼ調製物としてRocheにより生産され、Biocatalytics Inc.により販売される酵素である。当該酵素は、「カルボン酸エステルヒドロラーゼ、ＣＡＳno.9016-18-6」としてＣＡＳ台帳で分類される。対応する酵素分類番号は、ＥＣ3.1.1.1である。当該酵素は、広範囲のエステルの加水分解に対して広範な基質特異性を有することが既知である。ｐＨ滴定器中でのエチルブチレートの加水分解に基づいた方法を用いて、リパーゼ活性を確定する。1 LU（リパーゼ単位）は、22℃でｐＨ8.2で1 μmol滴定可能酪酸／分を遊離する酵素の量である。本明細書中に報告された調製物（ＰＬＥ‐ＡＳ；懸濁液として）は、＞45 LU/mgの公表活性（タンパク質含量約40 mg/mL）を有する不透明褐色‐緑色液体として通常は出荷される。

（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール
ラセミ１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテートの酵素的加水分解、エステル化、ならびにスキームＢに従った反転を伴う化学的加水分解の組合せにより、下記のスキーム中の化合物（Ｓ‐１）として示される（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノールを調製した。スキームＡに従って、ラセミ１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテート（化合物Ａ２）を調製した。

１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール（Ａ１）：ホウ水素化ナトリウム（90 mg, 2.4 mmol）を、2 mLの無水ＣＨ₃ＯＨ中の２‘，６’‐ジクロロ‐３‘‐フルオロ‐アセトフェノン（Aldrich、カタログ番号＃52,294-5）（207 mg, 1 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に蒸発させて、無色油残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の0→10％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物Ａ１を無色油（180 mg; 0.88 mmol; 収率86.5％）として得た；

１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテート（Ａ２）：無水酢酸（1.42 mL, 15 mmol）およびピリジン（1.7 mL, 21 mmol）を、20 mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物Ａ１（2.2 g, 10.5 mmol）の溶液に順次付加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に蒸発させて、黄色味がかった油残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の7→9％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物Ａ２を無色油（2.26 g; 9.0 mmol; 収率85.6％）として得た；

ｐＨ電極、頭上撹拌器および塩基付加ライン（1 MＮａＯＨ）を装備した50 mL被覆フラスコに、1.2 mLの100 mMリン酸カリウム緩衝液ｐＨ7.0および0.13 mLのＰＬＥＡＳ懸濁液を付加した。次に化合物Ａ２（0.13 g, 0.5 mmol, 1.00当量）を滴下して、その結果生じた混合物を室温で20時間撹拌し、1 MＮａＯＨを用いて7.0の反応定数のｐＨを保持した。ＲＰ‐ＨＰＬＣにより反応物の転化およびｅｅの両方をモニタリングし、50％出発物質が消費された後（これらの条件下で約17時間）、停止した。次に混合物を10 mLの酢酸エチルで3回抽出して、エステルおよびアルコールの両方をＲ‐１およびＳ‐２の混合物として回収した。
塩化メタンスルホニル（0.06 mL, 0.6 mmol）を、窒素雰囲気下で4 mLのピリジン中のＲ‐１およびＳ‐２の混合物（0.48 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、蒸発させて、油を得た。水（20 mL）を混合物に付加し、次にＥｔＯＡｃ（20 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。有機層を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｒ‐３およびＳ‐２の混合物を得た。この混合物を、さらに精製せずに次の反応ステップに用いた。

酢酸カリウム（0.027 g, 0.26 mmol）をを、窒素雰囲気下で4 mLのＤＭＦ中のＲ‐３およびＳ‐２（0.48 mmol）の混合物に付加した。反応混合物を、12時間100℃に加熱した。水（20 mL）を反応混合物に付加し、ＥｔＯＡｃ（20 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。併合有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｓ‐２の油（72 mg, 2段階での収率61％）を得た。キラリティーｅｅ：97.6％。

ナトリウムメトキシド（19 mmol; メタノール中0.5 M）を、0℃で窒素雰囲気下で化合物Ｓ‐２（4.64 g, 18.8 mmol）に徐々に付加した。その結果生じた混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｈ₂Ｏ（100 mL）を付加した。冷却反応混合物を酢酸ナトリウム‐酢酸緩衝液でｐＨ7に中和した。酢酸エチル（100 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。併合有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発して、白色固体（4.36 g, 収率94.9 ％）を得た；ＳＦＣ‐ＭＳ：97％ｅｅ。

３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐２‐ニトロピリジン

３‐ヒドロキシ‐２‐ニトロピリジン（175 mg, 1.21 mmol）およびトリフェニルホスフィン（440 mg, 1.65 mmol）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（10 mL）中の（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール（229.8 mg, 1.1 mmol）の撹拌溶液に順次付加した。反応混合物を室温に1時間保持し、次にジイソプロピルアゾ‐ジカルボキシレート（0.34 mL, 1.65 mmol）を0℃で付加した。混合物をさらに12時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20→25％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（321.5 mg; 0.97 mmol; 収率88.3％）；

３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

鉄（365 mg）を、0℃でＥｔＯＨ（2 mL）および2 MＨＣｌ（0.2 mL）の混合物中の３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐２‐ニトロピリジン（321 mg, 0.97 mmol）の撹拌溶液に付加した。その結果生じた溶液を、2時間85℃に加熱した。セライト（0.5 g）を、冷却反応混合物に付加した。この混合物をセライトの床上で濾過し、蒸発させて、表題化合物を暗色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺301。

５‐ブロモ‐３‐［１（Ｒ）‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン：

ラセミ化合物に関して上記したように、しかし上記のエナンチオマー的純粋な出発物質を用いて、エナンチオマー的に純粋なＲ異性体を調製した。

５‐ヨード‐３‐［（Ｒ）１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン：

過ヨウ素酸（60 mg, 0.24 mmol）、ヨウ素（130 mg, 0.5 mmol）および硫酸（0.03 mL）を、酢酸（3 mL）およびＨ₂Ｏ（0.5 mL）の混合物中の３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐アミン（0.97 mmol）の撹拌溶液に順次付加した。その結果生じた溶液を5時間80℃に加熱した。冷却反応混合物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅（80 mg）でクエンチし、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（2×100 mL）でｐＨ7に塩基性にした。ＣＨ₂Ｃｌ₂（2×50 mL）を付加して、水溶液を抽出した。併合有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次に濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の35→40％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を黄色油として得た（254 mg; 0.6 mmol; 収率61.8％）；

５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミン：

手順２に従って、（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノールから表題化合物を調製した。

１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）アゼチジン‐３‐カルボン酸（１‐１）（ＡＸＬ016917, 1000 mg, 4.97 mmol）を、ＭｅＯＨ（5 mL）／トルエン（20 mL）中に溶解し、次に0℃に冷却した。次にＴＭＳＣＨＮＮ（トリメチルシリルジアゾメタン）（7.45 mmol）を15分に亘って滴下すると、多少の発泡が観察された。色は透明として始まって、徐々に黄色に変わった。次に溶液を濃縮し、ポンプを使ってトルエンを除去して、1.055 gの１‐ｔ‐ブチル３‐メチルアゼチジン‐１，３‐ジカルボキシレート（１‐２）を得て、これを精製せずに次のステップに直接用いた（粗収率99％）。

１‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐メチルアゼチジン‐１，３‐ジカルボキシレート（1055 mg, 4.90 mmol）をＴＨＦ（17 mL）中に溶解し、次に0℃に冷却した。ＭｅＯＨ（0.397 mL, 9.80 mmol）およびＬｉＢＨ₄（14.7 mmol）を順次付加した。反応物を、3時間掛けて室温に暖めた。次に10％水性酒石酸ナトリウムカリウム・四水和物（ロシェル塩）（30 mL）およびＥｔＯＡｃ（30 mL）を付加し、溶液を室温で30分間に亘って撹拌した。有機層を分離し、次に乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮し、674 mgのｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（１‐３）を粗生成物（透明油）として得た。その生成物を、精製せずに次のステップに直接用いた。

ｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（674 mg, 3.60 mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（13 mL, 0.25 M）中に溶解し、次にＥｔ₃Ｎ（1.0 mL, 7.20 mmol）、ＤＭＡＰ（44 mg, 0.360 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.31 mL, 3.96 mmol）を0℃で順次付加し、ＭｓＣｌ付加を徐々に実行した。溶液を、1時間掛けて室温に温めた。15時間後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（50 mL）を付加し、次に生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（2×50 mL）で抽出して、併合有機抽出物をブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Horizon‐10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン‐100％ＥｔＯＡｃ）で精製し、962 mgの（１‐４）を油（定量的）として得た。

ＮａＨ（95％, 96 mg, 3.99 mmol）を、室温でＮ₂下でＤＭＦ（10 mL）中に併合した。次に４‐ブロモピラゾール（533 mg, 3.63 mmol）を付加し、混合物を室温で撹拌した。30分後、（１‐４）を付加し、溶液を95℃に加熱した。2時間後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（50 mL）を、次にＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して、次に50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルの短いパッドを走行させて、846 mgの粗製（１‐５）を得て、これを直接次のステップに用いた（粗収率74％）。

（１‐５）（846 mg, 2.68 mmol）、（１‐６）（815 mg, 3.21 mmol）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐フェロセン］ジクロロパラジウム（108 mg,0.133 mmol）およびＫＯＡｃ（893 mg, 9.10 mmol）をＤＭＳＯ（10 mL, Ｎ₂で10分間パージした）中に併合し、次に溶液を80℃に温めた。16時間後、溶液をセライトを通して濾過し、次にＨ₂Ｏ（50 mL）およびＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。有機相を抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して、次に50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを通過させた。溶媒を濃縮して、1.22 gの粗製（１‐７）を得て、これを次のステップに直接用いた。

ボロン酸エステル（１‐７）（4144 mg, 11.4 mmol）、（１‐８）（2890 mg, 7.60 mmol）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（534 mg, 0.760 mmol）、ＤＭＥ（40 mL, Ｎ₂を用いて30分間脱気）および1 NＮａ₂ＣＯ₃（40 mL, Ｎ₂を用いて30分間脱気）を併合し、80℃に加熱した。16時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（80 mL）を付加した。溶液をセライトを通して濾過し、次に水（80 mL）を付加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1486 mgの（１‐９）を黄褐色固体として得た（36％）。
1グラムのＤＯＷＥＸ50WX2-400イオン交換樹脂を、それをＨ₂Ｏ（500 mL）、1:1Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ（5×250 mL）、ＣＨ₂Ｃｌ₂（500 mL）およびヘキサン（500 mL）で洗浄することにより、調製した。次にＤＯＷＥＸを、真空炉中で40℃で1日乾燥した。（１‐９）をＭｅＯＨ中に溶解し、次にＤＯＷＥＸ（588 mg, 1.096 mmol）を付加した。溶液を、室温で2時間撹拌した。次に溶液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ（3×200 mL）で洗浄し、洗浄液を捨てた。次に樹脂を3.5 MＮＨ₃／ＭｅＯＨで洗浄し、収集した。次に溶液を濃縮して、374 mgの（１‐１０）をゴム状固体として得た（78％）。

式（１‐１１）の化合物を生成するために、以下の例示的手順に従う。1モル当量の（１‐１０）をＤＭＦまたはＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、次に塩基（3モル当量）および／またはカップリング試薬（1.5モル当量）を付加する。当該溶液に、Ｘ‐Ｒ（1.1モル当量）（ここで、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＣＯＣｌ、ＣＯ、ＣＯＯＨ、エチレンまたはカルボネートであり、そしてＲは所望の基、例えば本明細書中に示されたものまたは類似の基である）を付加する。その結果生じた溶液を室温で4時間撹拌する。Ｈ₂ＯおよびＥｔＯＡｃを付加し、有機相を抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣまたは当該技術分野で周知の他の方法による精製により精製して、生成物（１‐１１）を得る。

３‐アゼチジノール（２‐２）： 50 mLのＭｅＯＨ中のＮ‐ベンズヒドリルアゼチジン‐３‐オールＨＣｌ塩（2.76 g, 10.0 mmol）とＣ上水酸化パラジウム20％Ｐｄ（乾燥塩基）との反応混合物を、55 psiで48時間水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を、室温水浴で真空下で濃縮した。残渣をエーテル（3×30 mL）で処理し、溶媒をデカントした。固体を風乾して、571 mgのＨＣｌ塩生成物（２‐２）を白色固体として得た（収率52％）。

３‐ヒドロキシ‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３‐３）： 10 mLのＥｔＯＨ中の化合物（２‐２）（570 mg, 5.20 mmol）の冷（0℃浴）撹拌溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（1.8 mL, 13.0 mmol）およびジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（1.702 g, 7.38 mmol）を付加した。その結果生じた透明溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）および0.5 Nクエン酸溶液（30 mL; ブライン（30 mL））間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮して、899 mgの（２‐３）を透明油として得た（52％）。

３‐メタンスルホニルオキシ‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２‐４）： 0℃の10 mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥｔ₃Ｎ（0.75 mL; 5.38 mmol）を伴う化合物（２‐３）（466 mg; 2.69 mmol）および４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（33 mg, 0.269 mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.25 mL, 3.23 mmol）を付加した。その結果生じた褐色溶液の混合物を0℃で撹拌して、一晩掛けて室温にした。反応混合物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次にシリカゲルパッドを通して濾過して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／1:1で溶離し、濾液を真空濃縮して、614 mgの（２‐４）を黄色油として得た（収率91％）。

１‐（３‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル）‐４‐ブロモプラゾール（２‐６）： 5 mLマイクロ波管に化合物（２‐４）（304 mg, 1.21 mmol）；４‐ブロモピラゾール（２‐５、178 mg, 1.21 mmol）および鉱油中60％のＮａＨ（73 mg, 1.82 mmol）を、2 mLのＤＭＦとともに投入した。その結果生じた混合物を110℃で30分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮して、360 mgの（２‐６）を黄色油として得た（98％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３‐ジオキソボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２‐８）： 3 mLのＤＭＳＯ中の化合物（２‐６）（225 mg, 0.74 mmol）およびビス（ピナコレート）二ホウ素（２‐７、227 mg, 0.89 mmol）とＫＯＡｃ（247 mg, 2.52 mmol）との反応混合物をＮ₂で15分間パージし、次にＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂ＣＨ₂Ｃｌ₂（30 mg, 2.52 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で一晩、80℃で撹拌した。それが室温に下がった後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＨ₂Ｏ（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮した。次に残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／3:2で溶離した。濾液を真空濃縮して、250 mgの（２‐８）を透明油として得た（収率97％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐［６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２‐１０）： 13 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（２‐８）（459 mg; 1.31 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（２‐９）（374 mg; 0.88 mmol）の反応混合物をＮ₂で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（46 mg, 0.07 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ₂でパージを続けた。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮した。残渣をBiotage系（25 M, 100％ＣＨ₂Ｃｌ₂；100％ＣＨ₂Ｃｌ₂〜90％ＣＨ₂Ｃｌ₂＋10％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の分画を収集し、421 mgの（２‐１０）を褐色グリースとして得た（収率92％）。

５‐（１‐アゼチジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］イリジン‐２‐アミン（２‐１１）： 5 mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（２‐１０）（421 mg; 0.81 mmol）とジオキサン中4.0 MＨＣｌ（2.0 mL; 8.1 mmol）の反応混合物を、室温で2.0時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理した。沈殿固体を濾し取り、ＥｔＯＡｃ、ヘキサンで十分に洗浄し、次に真空乾燥して、275 mgの（２‐１１）をＨＣｌ塩の砂色固体として得た（収率81％）。

Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏ（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値423、実測値423。
式２‐１２の化合物を以下の例示的手順により調製する：室温で2.0 mLのＤＭＦ中の化合物（２‐１１）（1.0当量）とＥｔ₃Ｎ（2.0当量）の反応混合物に、臭化アルキル（1.1当量）を付加する。その結果生じた混合物を、室温で一晩、Ｎ₂下で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮する。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、（２‐１２）を得た。

あるいは式２‐１２の化合物を、以下の例示的手順に従って調製する：2.0 mLのＤＭＦ中のアルキルアミン（1.0当量）とｉＰｒ₂ＥｔＮ（ジイソプロピルエチルアミン）（3.0当量）の反応溶液に、ＨＡＴＵ（1.5当量）を付加する。30分間撹拌後、化合物（２‐１１）（1.0当量）を付加する。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮する。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を収集し、（２‐１２）を得た。

ｔｅｒｔ‐ブチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（３‐２）： 5 mlの無水ＤＭＳＯ中で、Ｎ₂下で、鉱油中のＮａＨ60％分散液（440 mg; 11.0 mmol）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（2.421 g; 11.0 mmol）から、ジメチルスルフオキソニウムメチリドの溶液を調製した。5mLのＤＭＳＯ中の１‐Ｂｏｃ‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（３‐１、1.993 g; 10.0 mmol）の別の溶液を滴下した。その結果生じた混合物を、55℃で6時間撹拌した。冷却反応混合物を氷‐Ｈ₂Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（2×200 mL）で抽出した。併合有機層をＨ₂Ｏ（50 mL）；ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、次に真空濃縮し、1.4791 gの（３‐２）を黄色油として得た（収率69％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］メチル｝ピペラジン‐１‐カルボキシレート（３‐４）： 3 mLのＤＭＦ中の化合物（３‐２）（214 mg, 1.0 mmol）および４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（３‐３、194 mg, 1.0 mmol）と鉱油中ＮａＨ60％分散液（60 mg, 1.5 mmol）を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して、361 mgの（３‐４）を黄色グリースとして得た（収率89％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（３‐６）： 9.0 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（３‐４）（361 mg; 0.89 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（３‐５）（378 mg; 0.89 mmol）の反応混合物をＮ₂で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（32 mg, 0.05 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ₂でパージを続けた。Ｎ₂下で15分間パージ後、別の1.0 NＮａ₂ＣＯ₃溶液（3.9 mL; 3.9 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮した。残渣をDionex系（25％〜95％ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、147 mgの（３‐６）を白色固体として得た（収率28％）。

Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏ₄（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値581、実測値581。ＨＰＬＣ純度87％。
４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］ピペリジン‐４‐オール（３‐７）： 5 mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中の化合物（３‐６）（145 mg; 0.25 mmol）とジオキサン中4.0 MＨＣｌ（2.0 mL; 8.1 mmol）の反応混合物を、室温で2.0時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＣＮ：Ｈ₂Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、76 mgの（３‐７）を黄色グリースとして得た（収率63％）。

Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｃｌ₂ＦＮ₅Ｏ₂（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値481、実測値481。

エチル２‐［（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート（４‐３）： 0℃の12 mLのＣＨ₂Ｃｌ₂中のＥｔ₃Ｎ（1.1 mL; 8.0 mmol）を伴うエチル２‐（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（４‐１）（577 mg; 4.0 mmol）およびＤＭＡＰ（49 mg, 0.4 mmol）の反応溶液に、塩化メタンスルホニル（0.4 mL, 4.8 mmol）を付加した。その結果生じた褐色懸濁液の混合物を0℃で撹拌して、一晩掛けてＮ₂下で室温にした。反応混合物をＮａＨＣＯ₃でクエンチし、次にＣＨ₂Ｃｌ₂（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次にシリカゲルパッドを通して濾過して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／1:1で溶離した。濾液を真空濃縮して、880 mgのエチル２‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレートを黄色油として得た（収率99％）。

エチル２‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（880 mg; 4.0 mmol）、４‐ブロモピラゾール（４‐２、588 mg, 4.0 mmol）および鉱油中ＮａＨ60％（240 mg, 6.0 mmol）と3.0 mLのＤＭＦの反応混合物を生成した。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で90℃で4時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮して、812 mgの（４‐３）を黄色油として得た（74％）。

エチル２‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３‐ジオキソボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（４‐４）： 10.0 mLのＤＭＳＯ中の化合物（４‐３）（812 mg, 2.97 mmol）およびビス（ピナコレート）二ホウ素（906 mg, 3.57 mmol）とＫＯＡｃ（991 mg, 10.10 mmol）との反応混合物をＮ₂で15分間パージし、次にＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）₂ＣＨ₂Ｃｌ₂（122 mg, 0.15 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で一晩、80℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＨ₂Ｏ（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮した。次に残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／3:1で溶離した。濾液を真空濃縮して、945 mgの（４‐４）を黄色油として得た（収率98％）。

エチル２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート（４‐６）： 20.0 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（４‐４）（643 mg; 2.01 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（４‐５）（572 mg; 1.34 mmol）の反応混合物をＮ₂で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（71 mg, 0.1 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ₂でパージを続けた。Ｎ₂で15分間パージ後に、別の1.0 NＮａ₂ＣＯ₃溶液（6.0 mL; 6.0 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ₂下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次に真空濃縮した。残渣をBiotage系（25 MＣＨ₂Ｃｌ₂, 100％；ＣＨ₂Ｃｌ₂ 100％〜90％ＣＨ₂Ｃｌ₂；10％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の分画を収集し、600 mgの（４‐６）を褐色グリースとして得た（収率91％）。

Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₃（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値494、実測値494。ＨＰＬＣ純度95％。

２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸（４‐７）：室温でＮ₂下で5.0 mLのＭｅＯＨ中の化合物（４‐６）（377 mg; 0.76 mmol）の反応溶液に、2.0 NＮａＯＨ（２）（1.5 mL, 3.04 mmol）の別の溶液を付加した。その結果生じた混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＯＨのほとんどを除去し、2 MＨＣｌにより酸性にして、ｐＨ4.0とした。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（2×200 mL）で抽出し、有機層をブライン（50 mL）で洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮して、324 mgの（４‐７）を黄色固体として得た（収率92％）。

Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＦＮ₄Ｏ₃（Ｍ−Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値463、実測値463。ＨＰＬＣ純度87％。

２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルシクロプロパンカルボキサミド（４‐８）（Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ’＝Ｈ）： 1.0 mLのＤＭＦ中の（４‐７）（1.0当量）とｉＰｒ₂ＥｔＮ（2.0当量）との反応溶液に、ＨＡＴＵ（1.5当量）を付加した。30分間撹拌後、アルキルアミン（1.1当量）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（2×50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮した。試料を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配することにより、遊離塩基化した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮した。残渣を1.0 mLのＨ₂Ｏで処理し、凍結乾燥して、（４‐８）を得た。

ＤＭＦ（85 mL）中の４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（5 g, 25.77 mmol）および２‐ブロモ‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステル（12.6 g, 27.06 mmol）の溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（12.6 g, 38.65 mmol）を付加した。反応混合物を、油浴中で一晩、90℃に加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水および酢酸エチル間に分配した。併合酢酸エチル溶液を水で5回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、生成物２‐メチル‐２‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピラゾール‐１‐イル］プロピオン酸メチルエステル（4.776 g, 収率63％）を得た。

ＤＭＥ（27 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐５‐ヨード‐ピリジン‐２‐イルアミン（6.363 g, 14.901 mmol）および２‐メチル‐２‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピラゾール‐１‐イル］プロピオン酸メチルエステル（4.6 g, 15.64 mmol）の溶液に、水（9.3 mL）中のＣｓＦ（6.79 g, 44.7 mmol）の溶液を付加した。反応混合物を、Ｎ₂で3回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ₂Ｃｌ₂を付加し、反応混合物をＮ₂で3回脱気した。反応物を、マイクロ波中で120℃に加熱した（その後、反応が完了するまで、Ｐｄを30分間隔で付加した）。水を付加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空濃縮して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステルを得た。粗生成物を、25％〜50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステル（1.46 g, 収率21％）をＲ_f0.11（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で得た。

ＭｅＯＨ（31 mL）中の当該メチルエステル（2.92 g, 6.25 mmol）の溶液に、水（6.25 mL）中のＬｉＯＨ（450 mg, 18.76 mmol）の溶液を付加した。ＬＣＭＳが完全加水分解を示すまで（約45分）、反応物を60℃に加熱した。ＭｅＯＨを真空除去し、ＭｅＯＨ（2.5 mL）および水（1 mL）を付加した。ｐＨを1 NＨＣｌでｐＨ5に調整すると、生成物が析出した。濾過後に、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸生成物を得た（2.825 g, 定量的）。

ＤＭＦ（5.5 mL）中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸（1.00 g, 2.20 mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（300 mg, 2.20 mmol）、ＥＤＣ（633 mg, 3.30 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジメチル‐プロパン‐１，３‐ジアミン（225 mg, 2.20 mmol）を付加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。次に反応物を、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水を0.1％酢酸とともに用いて溶離して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐イソブチルアミド（170 mg, 収率14％）を得た。

無水ＤＭＦ（100 mL）中の５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（12.83 g, 33.76 mmol）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル二カルボン酸塩（21.25 g, 97.35 mmol）および４‐ジメチルアミノピリジン（0.793 g, 6.49 mmol）を付加した。反応物を、窒素下で周囲温度で18時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（300 mL）を付加し、ＥｔＯＡｃ（3×250 mL）で抽出した。併合抽出物を水（5×100 mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインで洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、蒸発および高真空乾燥後、ジ‐ｂｏｃ保護化５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミンを、オフホワイト色発泡固体（19.59 g, 収率100％）として得た。

ＤＭＳＯ（68 mL）中のジ‐ｂｏｃ保護化５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（19.58 g, 33.76 mmol）の溶液に、酢酸カリウム（11.26 g, 114.78 mmol）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（10.29 g, 40.51 mmol）を付加した。混合物を窒素で3回、脱気し、チャージして、次に窒素下で12時間、80℃油浴で撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（100 mL）で希釈して、セライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。併合酢酸エチル溶液（700 mL）を水（5×100 mL）、ブライン（100 mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（0％〜50％）で溶離して、ジ‐ｂｏｃ保護化３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを発泡固体（20.59 g, 収率97％）として得た。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（80 mL）中のジ‐ｂｏｃ保護化３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（20.34 g, 32.42 mmol）の溶液に、ジオキサン中の乾燥ＨＣｌの溶液（4 N, 40.5 mL, 162 mmol）を付加した。反応溶液を、窒素下で12時間、40℃油浴で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（400 mL）で希釈し、次に、水層が塩基性（ｐＨ＞8）になるまで、注意深くしかし迅速に、飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過、蒸発および高真空乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを、オフホワイト色発泡固体（13.48 g, 収率97％）として得た。

ＤＭＥ（40 mL）中の３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（4.2711 g, 10.0 mmol）および４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（手順１１参照）（3.9628 g, 12.0 mmol）の撹拌溶液に、水（10 mL）中のＮａ₂ＣＯ₃（3.1787 g, 30.0 mmol）の溶液を付加した。溶液を、窒素で3回、脱気し、チャージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂（351 mg, 0.50 mmol）を付加した。反応溶液を、再び窒素で3回、脱気し、チャージした。反応溶液を、約16時間（またはボランピナコールエステルの消費まで）、87℃油浴で撹拌し、周囲温度に冷却して、ＥｔＯＡｃ（200 mL）で希釈した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン系（0％ＥｔＯＡｃ〜100％ＥｔＯＡｃ）で溶離して、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（3.4167 g, 収率65％、純度〜95％）をＲ_f0.15（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で得た。ＭＳｍ／ｅ550（Ｍ＋１）⁺。

メタノール（5 mL）またはジクロロメタン（30 mL）中の４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（566.7 mg, 1.03 mmol）の溶液に、4 NＨＣｌ／ジオキサン（15 mL）を付加した。溶液を、約1時間または脱保護化が完了するまで、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール中に溶解し、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製し、アセトニトリル／水を0.1％酢酸とともに用いて5％〜30％線状勾配で溶離した。凍結乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンアセテートを白色固体として得た（410 mg, 収率78％, ＨＰＬＣ純度100％, 96.4％ｅｅ）。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（2 mL）中のＨＣｌ塩としての３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（手順６）（150 mg, 0.288 mmol）の懸濁液に、ＮＥｔ₃（0.121 mL, 0.863 mmol）を付加し、室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、酢酸クロロカルボニルメチルエステルを付加し、室温で1時間撹拌した。ＬＣ‐ＭＳにより反応をモニタリングし、そして所望の生成物への完全転化後、水（2 mL）を付加した。反応物をＥｔＯＡｃ（4×10 mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、定量的収率の酢酸２‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐オキソ‐エチルエステル（164 mg, 定量的）を得た。

ＭｅＯＨ（4 mL）中の酢酸２‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐オキソ‐エチルエステル（164 mg, 0.298 mmol）の溶液に、水1 mL中に溶解したＬｉＯＨ（7 mg, 0.298 mmol）を付加した。反応物を室温で30分間撹拌すると、ＬＣ‐ＭＳは、１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノンへの完全転化を示した。生成物を逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製し、アセトニトリル／水（0.1％酢酸を有する）10％〜40％勾配で溶離した。

撹拌棒を装備した100 mLフラスコを炉中で乾燥し、乾燥窒素雰囲気中で冷却した。フラスコには、ゴム注射器キャップを取り付けた。フラスコを窒素下で氷水浴中に浸漬し、ＴＨＦ中の1.0 Mボラン溶液1.6 mL（1.6 mmol）を導入した。次に無水ＴＨＦ（1.0 mL）中の２‐（４‐［５‐アミノ‐６‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸（手順５）（0.1 g, 0.221 mmol）を導入した。その結果生じた混合物を、窒素下で5時間、周囲温度で撹拌し、6N ＨＣｌ（1.1 mL）を徐々に付加して、次にＨ₂Ｏ（1.1 mL）およびＭｅＯＨ（7.4 mL）を導入した。反応混合物を、継続的に一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を真空蒸発させて、次に1 NＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを11に調整した。水を付加し、溶液をＥｔＯＡｃ（3×30 mL）で抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／水（0.1％酢酸を含有）10％〜60％で溶離した。純粋分画の凍結乾燥後、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オールアセテートを白色固体として得た（21 mg, 収率22％）。

置換ベンジルアルコール（1.0 モル当量）および無水テトラヒドロフラン（0.14 M）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（1.0モル当量）を徐々に付加する。30分間撹拌後、テトラヒドロフラン（0.56 M）中の３，５‐ジブロモピラジン‐２‐イルアミン（1.0モル当量）を、迅速滴下速度で付加漏斗を介して付加する。一旦付加が完了したら、氷浴を除去し、反応物を窒素下で還流して、逆相ＨＰＬＣによりモニタリングする。18時間後、ＨＰＬＣは典型的には、大多数の出発物質３，５‐ジブロモピラジン‐２‐イルアミンが消費され、そして反応物が室温に冷却される、ということを示す。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲルを用いて精製し、1:1酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミンを白色固体として収率60〜90％で得た。

エチレングリコールジメチルエーテルおよび水（4:1, 0.2 M）中の５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミン（1モル当量）、置換４‐ピラゾリルボロン酸またはエステル（1.2モル当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（0.03モル当量）および炭酸ナトリウム（3.0モル当量）の混合物を、窒素で3回、脱気し、チャージして、次に窒素下で一晩加熱還流する。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、シリカゲルカラム上で精製して、５‐（置換ピラゾール‐４‐イル）‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは５‐（置換ピラゾール‐４‐イル）‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミンを得る。

0℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（100 mL）中の４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（7.94 g, 39.45 mmol）の撹拌溶液に、ＮＥｔ₃（5.54 mL, 39.45 mmol）を、その後、塩化メチレンスルホニル（3.06 mL, 39.45 mmol）およびＤＭＡＰ（48 mg, 0.39 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（30 mL）を付加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×30 mL）による抽出と、その後の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）および溶媒の真空除去により、４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体として得た（11.00 g, 収率＞99％）。

0℃に冷却した無水ＤＭＦ（96 mL）中の４‐ブロモ‐ピラゾール（10.44 g, 71.03 mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中60％）（3.13 g, 78.133 mmol）を徐々に付加した。溶液を、0℃で1時間撹拌した。４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（19.82 g, 71.03 mmol）を徐々に付加し、反応物を、一晩またはＮＭＲによるピラゾールの消費まで、100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（20 mL）を付加し、その後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。併合有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（4×20 mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、濃縮し、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを橙色油として得た。油を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体（10.55 g, 収率45％）として、Ｒ_f＝0.4（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、染色としてヨウ素使用）で得た。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（3 mL）中の４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（500 mg, 1.515 mmol）の溶液に、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。反応物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ（15 mL）中に溶解した。水酸化物樹脂で溶液のｐＨを9に調整して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジンを得た。

ＤＭＦ（3.26 mL）中の４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン（375 mg, 1.63 mmol）の溶液に、ＮＥｔ₃（230 μL, 1.63 mmol）を付加し、5分間撹拌した。ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（1.63 mL, ＤＭＦ中1 MＭｅＩ、新たに作製）を付加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を付加し、溶液をＥｔＯＡｃ（4×10 mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、濃縮し、真空乾燥して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチル‐ピペリジン（251 mg, 収率63％）を得た。

無水ＤＭＦ（4 mL）中の３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミン（295 mg, 0.80 mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中60％, 30.7 mg, 0.80 mmol）を付加した。混合物を、窒素下で0.5時間、周囲温度で撹拌し、次に４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（223.5 mg, 0.80 mmol）を導入した。反応混合物を、窒素下で0.5時間、90℃油浴に加熱し、周囲温度に冷却した水を混合物に徐々に付加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体（265 mg, 収率59％）として得た。

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（265 mg, 0.48 mmol）の溶液に、4 NＨＣｌ／ジオキサン（4 mL）を付加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。蒸発後、残渣をメタノール（2.5 mL）中に溶解し、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製して、アセトニトリル／水（0.1％酢酸含有）で10％〜40％線状勾配で溶離した。凍結乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミンアセテートを白色固体として得た（125 mg, 収率51％）。

Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’‐テトラメチルウロニウム五フッ化リン（ＨＡＴＵ）（66 mg, 0.17 mmol）を、ＤＭＦ1.6 mL中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸（69 mg, 0.16 mmol）、トリエチルアミン（0.024 mL, 0.17 mmol）および３‐ジメチルアミノ‐プロピルアミン（0.022 mL, 0.17 mmol）の溶液に付加した。3時間撹拌後、反応物を回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐プロピオンアミド（41 mg, 50％）を得た。

化合物１４‐１（1.3モル当量）を、ＤＭＥ3 mL中のハロゲン化アリール（0.21 mmol）の溶液に付加する。混合物を窒素で数回パージして、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05モル当量）を付加する。Ｈ₂Ｏ 0.6 mL中の炭酸ナトリウム（3モル当量）を反応混合物に付加し、その結果生じた溶液を、12時間85℃に加熱する。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃを付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得る。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物１４‐２を得る。

この一般手順は、（６‐アミノ‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐３‐イル）‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐フェニル）‐メタノンの特定例に関して例証されるが、しかしハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールＡｒＸの適切な選択により他の化合物を生成するために適合され得ない。

ＤＭＥ（2 mL）中の［３‐（４‐ヨード‐ベンゾイル）‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐６‐イル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（100 mg, 0.234 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（100 mg, 0.234 mmol）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂Ｃｌ₂ＣＨ₂Ｃｌ₂（10 mg, 0.012 mmol）およびＣｓ₂ＣＯ₃（351 mg, 0.702 mmol）を付加した。混合物に窒素を10分間発泡させて、次に150℃で30分間マイクロ波処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを確認した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥した。分取ＨＰＬＣによる精製で、固体を得た。固体を、4NＨＣｌ／ジオキサン（3 mL）を用いて室温で3時間、撹拌した。揮発性物質を除去して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、（６‐アミノ‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐３‐イル）‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐フェニル）‐メタノン（30 mg, 収率26％）を得た。

ジエチルアゾジカルボキシレート（0.48 mL, 3.1 mmol）を、ＴＨＦ（20 mL）中のトリフェニルホスフィン（0.80 g, 3.1 mmol）の0℃溶液に付加した。5分間撹拌後、４‐ブロモ‐ピラゾール（0.30 mg, 2.0 mmol）を付加した。さらに5分間撹拌後、（２‐ヒドロキシエチル）‐メチル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（0.45 g, 2.6 mmol）を付加した。反応物を室温に上げさせて、一晩撹拌した。反応物を0℃Ｃに冷却し、濾過した。濾液を、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、酢酸エチルの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エチル］‐メチル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（541 mg, 87％）を得た。

水素化ナトリウム（0.12 g, 4.9 mmol）を、ＤＭＦ（10 mL）中の４‐ブロモ‐４Ｈ‐ピラゾール（0.60 g, 4.1 mmol）の溶液に付加した。10分間撹拌後、ＤＭＦ（4 mL）中の２‐クロロ‐プロピオン酸メチルエステルの溶液を付加した。4時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび水間に分配した。相を分離して、水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸メチルエステル（733 mg, 77％）を得た。

水（0.4 mL）中のＬｉＯＨ（34 mg, 1.4 mmol）の溶液を、ＴＨＦ（1.5 mL）およびＭｅＯＨ（0.4 mL）の混合物中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸メチルエステル（70 mg, 0.15 mmol）の溶液に付加した。一晩撹拌後、反応物をジクロロメタンおよび半飽和ブライン間に分配した。少量のエタノールを付加し、1 MＨＣｌでｐＨを調整した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸（69 mg, 100％）を得た。

ＤＭＳＯ（1 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐ヨード‐ピリジン‐２‐イルアミン（100 mg, 0.23 mmol）および３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（59 mg, 0.70 mmol）の撹拌溶液に、Ｋ₃ＰＯ₄（101 mg, 0.47 mmol）、ドデカン（0.015 mL, 0.05 mmol）、シクロヘキサンジアミン（0.009 mL, 0.07 mmol）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（14 mg, 0.07 mmol）を付加した。溶液に窒素を5分間発泡させ、次に150℃Ｃで2時間、マイクロ波を施すと、ＬＣＭＳは反応が完了したことを確認し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（30 mg）を得た（収率34.2％）。

ＴＨＦ（5 mL）中の４‐（３‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル（105 mg, 0.21 mmol）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の2 MＣＨ₃ＮＨ₂（1.06 mL, 2.12 mmol）を付加し、混合物を撹拌し、55℃で18時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを確認した。ＴＨＦを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（30 mg）を得た（収率28.6％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（２１‐１）：ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル二カルボン酸塩（7.2モル当量）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（0.84モル当量）を、ＤＭＦ40 mL中の４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン）（6 mg）の溶液に付加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃを付加して、水溶液を抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄上でＥｔＯＡｃを乾燥した。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させて、黄褐色油残渣を化合物２１‐１として得た（1.32 g; 4.56 mmol; 76％）。

残渣をさらに精製せずに次のステップ反応のために用いた。

化合物２１‐３を、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（２１‐３ａ）の特定例で示す：

化合物２１‐１（1.0モル当量）を、ＤＭＥ20 mL中の化合物２１‐２ａ（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニルを得るためのＲ置換基を有する化合物２１‐２）（1.92 mmol）の溶液に付加した。混合物を、窒素雰囲気下で30分間、室温で撹拌し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05モル当量）を付加した。Ｈ₂Ｏ 4 mL中の炭酸ナトリウム（3モル当量）を反応混合物に付加し、その結果生じた溶液を12時間85℃に加熱した。用いられる代替塩基は、ＣｓＦおよびＣｓ₂ＣＯ₃（1または2当量のボロン酸エステルを含有；室温（ＣｓＦ）または80℃（全部））であった。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（150 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄上でＥｔＯＡｃを乾燥した。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0→10％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２１‐３ａを得た（2.05 g; 収率53.6％）。

式２１‐４の化合物を製造するために、以下の例示的手順を用い得る：水素化ナトリウム（1.2モル当量）を、ＤＭＦ10 mL中の化合物２１‐３（0.87 mmol）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で30分間、室温で撹拌し、次に化合物２１‐６（1モル当量）を付加する。その結果生じた溶液を、12時間85〜90℃に加熱する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄上でＥｔＯＡｃを乾燥する。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２１‐４を得る（収率20〜50％）。

式２２‐３の化合物を、以下の例示的手順により調製し得る：化合物２２‐２（1.2モル当量）を、ＤＭＦ5 mL中の化合物２２‐１（0.24 mmol）および塩基（3〜5モル当量）および／またはカップリング剤（1モル当量）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で12時間撹拌する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２２‐３を得る。

一般手順２３：
以下の手順を用いて、ピペリジン‐ピラゾール‐２‐アミノピリジン誘導体を調製し得る。

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ヨード‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２３‐１ａ）
ＮａＨ（1.2当量, 0.68 mmol）を、4℃のＤＭＦ（2 L）中の４‐ヨードピラゾール（0.57 mmol）の撹拌溶液に一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を4℃で1時間撹拌し、次に化合物２３‐４（1.1当量, 0.63 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、12時間100℃に加熱した。反応をＨ₂Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。併合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中の5％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐１を白色固体として得た（140 g, 66％）。

ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピペラジン‐１‐カルボキシレート（２３‐１ｂ）
ビス（ピナコラト）二ホウ素（1.4当量, 134 g, 0.52 mol）および酢酸カリウム（4当量, 145 g, 1.48 mol）を、1.5 LのＤＭＳＯ中の化合物２３‐１ａ（140 g, 0.37 mmol）の溶液に順次付加した。混合物を窒素で数回パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05当量, 12.9 g, 0.018 mol）を付加した。その結果生じた混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ（500 mL×2）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐１ｂを白色固体（55 g, 40％）として得た。

化合物２３‐２（1.0モル当量）を、ＤＭＥ 15 mL中の化合物２３‐１ｂ（1.3モル当量）の溶液に付加した。混合物を窒素で数回パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05当量）を付加した。Ｈ₂Ｏ 4 mL中の炭酸セシウム（3モル当量）を反応混合物に付加して、その結果生じた溶液を12時間85℃に加熱した。水（10 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（150 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の75→100％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐３ａを得た（収率61％）。

塩酸塩（19当量, 12 mmol）を、ＭｅＯＨ（4 mL）中の化合物２３‐３ａ（0.63 mmol）の溶液に付加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｈ₂Ｏ（10 mL）を付加した。飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）を付加して、溶液を中和して、ｐＨ7とした。酢酸エチル（100 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。併合有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物２３‐５ａを固体残渣として得た（0.6 mmol, 収率95％）。

以下の一般手順に従って、式２３‐７の化合物を生成し得る：化合物２３‐８（1.2モル当量）を、ＤＭＦ5 mL中の化合物２３‐５ａ（0.24 mmol）および塩基（3〜5モル当量）および／またはカップリング剤（1モル当量）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で12時間撹拌する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾し取り、濾液を蒸発させて、油残渣を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₃ＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２３‐７ａを得る。

以下の一般手順により、対応する３‐フルオロ化合物から、３‐メトキシ化合物を調製し得る。ＤＭＳＯ 4 mLに、0.124 mLのエタノールを、その後、32 mgのＮａＨを付加する。30分間撹拌後、250 mgの２４‐１を付加し、反応物を40℃に加熱する。3時間後、反応物を冷却し、水中に注ぎ入れて、沈殿させる。ｐＨ6に中和後、生成物２４‐２を単離する。

ＴＨＦ（3 mL）およびＨ₂Ｏ（2 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２，２‐ジメチル‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン（150 mg, 0.31 mmol）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（2 mL）を0℃で付加し、混合物を撹拌して、室温に上げた後、50℃に5時間加熱すると、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを確認した。ＴＨＦを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐）［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロパン‐１，２‐ジオール（102 mg）を得た（収率74.2％）。

ＤＭＦ中の４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾールの撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウムを付加した。混合物を30分間撹拌し、［１，３］ジオキソラン‐２‐オンを付加し、混合物を撹拌して、徐々に室温に上げた。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応を実行後、ＥｔＯＡｃを付加し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離剤ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ10％）により精製して、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エタノールを得た（0.22 g, 収率34％）。

乾燥丸底フラスコ中に、無水ＤＭＦ（0.2 M）中のピラゾール（1当量）およびＮａＨ（1当量）を付加する。所望の求核試薬を付加（1当量）し、反応物を90℃で17時間加熱する。反応混合物に、水（20 mL）およびＥｔＯＡｃ（20 mL）を付加する。水性層をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出し、その後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を真空除去し、所望の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。

0℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（250 mL）中の２，６‐ジクロロ‐３，５‐ジフルオロ‐フェノール（25 g, 125.62 mmol）の撹拌溶液に、Ｎ‐メチルモルホリン（21 mL, 188.43 mmol）を、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（32 mL, 188.43 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（50 mL）を付加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×50 mL）で抽出し、その後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、溶媒を真空除去し、２８‐２を油として得た（42.18 g, 収率＞99％）。

ＤＭＥ（200 mL）中のトリフルオロ‐メタンスルホン酸２，６‐ジクロロ‐３，５‐ジフルオロ‐フェニルＳ得る２８‐２（42.18 g, 127.43 mmol）および４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐ビニル‐［１，３，２］ジオキサボロラン（21.59 g, 140.17 mmol）の撹拌溶液に、水（50 mL）中に溶解したＮａ₂ＣＯ₃（40.52 g, 382.29 mmol）を付加した。併合溶液を、Ｎ₂で3回脱気した。パラジウムジクロロトリフェニルホスフィン（1.78 g, 2.54 mmol）を付加し、反応溶液を、再びＮ₂で3回、脱気した。反応物を、70℃で15時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×mL）で抽出した。併合有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐３を橙色油として得た。油を、5％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを有するシリカゲルのパッド上で精製して、透明油を得た（26.12 g, 収率99％）。

−78℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（320 mL）中の２８‐３（26.63 g, 127.43 mmol）の溶液を、反応物が暗青色に変わるまで、30分間オゾン（Ｏ₃）中に発泡させた。次に反応物をＮで5分間パージした。硫化ジメチル（50 mL, 637.15 mmol）を徐々に付加すると、反応物の色が黄色に変化した。反応物を室温に上げさせる。有機物を水（3×50 mL）で洗浄する。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐４を橙色油として得た（17.13 g, 収率65％）。

Ｎ₂でパージした乾燥丸底フラスコ中に、0℃に冷却したＴＨＦ（109 mL）中の２８‐４（17.13 g, 81.85 mmol）を付加し、ＭｅＭｇＢｒを徐々に付加した（64.3 mL, 90.04 mmol, ＴＨＦ中1.4 M）。反応物を、室温で15時間撹拌させた。飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（30 mL）およびＥｔＯＡｃ（30 mL）を付加し、次に水性層をＥｔＯＡｃ（3×30 mL）で抽出した。併合有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐５を橙色油として得た（16.9 g, 収率92％）。

0℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（150 mL）中の２８‐５（16.90 g, 75.169 mmol）の撹拌溶液に、ＮＥｔ₃（10.7 mL, 75.169 mmol）を、その後、塩化メタンスルホニル（5.94 mL, 75.169 mmol）およびでＤＭＡＰ（92 mg, 0.075 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（50 mL）を付加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×50 mL）による抽出とその後の乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）および溶媒の真空除去により、２８‐６を得た（21.48 g, 収率95％）。

ＤＭＦ（8 mL, 0.5 M）中の２８‐６（1.15 g, 3.78 mmol）および２‐アミノ‐５‐ブロモ‐ピリジン‐３‐オール（3.78 g, 3.78 mmol）の撹拌溶液に、Ｃｓ₂ＣＯ₃（1.23 g, 3.78 mmol）を付加した。反応混合物を、60℃で17時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（20 mL）を付加した。溶液をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去した。粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体２８‐７（600 mg, 収率41％）を得た。

ＤＭＥ（200 mL）中の２８‐７（395 mg, 1 mmol）およびジオキサボラロン（565 mg, 1.5 mmol）の撹拌溶液に、水（1 mL）中に溶解したＣｓ₂ＣＯ₃（975 mg, 3 mmol）を付加した。併合溶液を、Ｎ₂で3回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）₂ＣＨ₂Ｃｌ₂（41 g, 0.05 mmol）を付加し、反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（25 mL）を付加した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×25 mL）で抽出した。併合有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐８を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（436 mg, 収率77％）。ＢＯＣ生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（5 mL）中に溶解し、4 MＨＣｌ／ジオキサン（2 mL）を付加した。ＬＣＭＳが完全脱保護化を示すまで、反応物を1時間撹拌した。水（10 mL）を付加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離した。水（3×10 mL）で有機物を洗浄した。併合水性層をＮａ₂ＣＯ₃で中和してｐＨ7とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（4×10 mL）で抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去した（定量的収率）。

炉乾燥マイクロ波容器中に、無水ＤＭＦ中の求核試薬（ＯＨ、アルコキシまたはアミン）（0.2 mmol）および塩基（ＮａＨ、0.2 mmol）を付加した。反応容器にキャップをして、120℃で30分間、マイクロ波で加熱した。完全置換後、反応混合物に水（20 mL）およびＥｔＯＡｃ（20 mL）を付加した。水性層をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出した。有機物を併合し、水（3×20 mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去した。ＨＰＬＣで精製した。ＢＯＣ保護基（0.2 mmol）を含有する化合物に関して、ＣＨ₂Ｃｌ₂（5 mL）を付加し、4 MＨＣｌ／ジオキサン（2 mL）を付加した。ＬＣＭＳが完全脱保護化を示すまで、反応物を1時間撹拌した。水（10 mL）を付加し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離した。水（3×10 mL）で有機物を洗浄した。併合水性層をＮａ₂ＣＯ₃で中和してｐＨ7とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（4×10 mL）で抽出して、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去した。ＨＰＬＣにより精製した。

実施例１：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート

手順１（化合物１‐９）に従って、表題化合物を調製した。

実施例２：５‐［１‐（アゼチジン‐３‐イル‐メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順１（化合物１‐１０）に従って、表題化合物を調製した。

実施例３：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート

手順３（化合物３‐６）に従って、表題化合物を調製した。

実施例４：４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］ピペリジン‐４‐オール

手順３（化合物３‐７）に従って、表題化合物を調製した。

実施例５：５‐（１‐アゼチジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順２（化合物２‐１１）に従って、表題化合物を調製した。

実施例６：５‐｛１‐［１‐（シクロプロピルメチル）アゼチジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って、表題化合物を調製した。

実施例７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐（１‐｛１‐（ジメチルアミノ）アセチル｝アゼチジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って、表題化合物を調製した。

実施例８：［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］アセトニトリル

手順２に従って、表題化合物を調製した。

実施例９：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート

手順４（化合物４‐６）に従って、表題化合物を調製した。

実施例１０：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルシクロプロパンカルボキサミド

手順４（化合物４‐８）に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルシクロプロパンカルボキサミド

手順４に従って、最終ステップでジメチルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１２：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸

手順５（化合物５‐２）に従って、表題化合物を調製した。

実施例１３：５‐（５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１５：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１６：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐イソブチルアミド

手順５（化合物５‐３）に従って、表題化合物を調製した。

実施例１７：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐１‐ピペラジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オン

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、その後、慣用的方法で、ジクロロメタン中の20％ＴＦＡを用いてＢｏｃ保護基を除去して、表題化合物を調製した。

実施例１８：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オン

手順５に従って、最終ステップで（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐オールをアミンとして用いて、表題化合物を調製した。

実施例１９：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとして（２‐モルホリン‐４‐イルエチル）アミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２０：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐イソプロピル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順５に従って、表題化合物を調製した。手順５に従って、アルキル化試薬として２‐ヨード‐プロパンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２１：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとして（２‐ピロリジン‐１‐イルエチル）アミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２２：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐イソブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順５に従って、アルキル化試薬として１‐ヨード‐２‐メチル‐プロパンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２，２‐ジメチル‐プロピル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順５に従って、アルキル化試薬として１‐ヨード‐２，２‐ジメチル‐プロパンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２４：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐ジエチルアミノ‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてＮ，Ｎ‐ジエチルエタン‐１，２‐ジアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２５：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐ジメチルアミノ‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてＮ，Ｎ‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例２６：４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐オール

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐オール（１，６‐ジオキサ‐スピロ［２，５］オクタンから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例２７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（テトラヒドロ‐フラン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐１‐（テトラヒドロ‐フラン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（テトラヒドロ‐フラン‐３‐オールから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例２８：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（７‐オキサ‐ビシクロ［２．２．１］ヘプト‐２‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐１‐（７‐オキサ‐ビシクロ［２．２．１］ヘプト‐２‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール（（７‐オキサ‐ビシクロ［２．２．１］ヘプト‐２‐イル）‐メタノールから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例２９：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐１‐（テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（テトラヒドロ‐ピラン‐４‐オールから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例３０：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、表題化合物を調製した。

実施例３１：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（（Ｓ）‐１‐ピロリジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび３‐（（Ｒ）‐４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例３２：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとして３‐アミノプロパン‐１‐オールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例３３：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸

実施例３４：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐メトキシ‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとして（２‐メトキシエチル）アミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例３５：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとして２‐アミノエタノールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例３６：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐‐３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてＮ，Ｎ‐ジメチルプロパン‐１，３‐ジアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例３７：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐イソブチルアミド

実施例３８：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐イソプロピル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐イソプロピル‐ピペリジン（アルキル化試薬として２‐ヨード‐プロパンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例３９：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチル‐ピペリジン（一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４０：１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノン

手順７に従って、表題化合物を調製した。

実施例４１：１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐エタノン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび１‐［４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐エタノン（ジクロロメタン溶媒中のトリエチルアミンの存在下で４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジンから調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４２：［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐アセトニトリル

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび［４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐アセトニトリル（アルキル化剤として２‐ブロモ‐アセトニトリルを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐エチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐エチル‐ピペリジン（アルキルか試薬として１‐ヨードエタンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４４：１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ジメチルアミノ‐エタノン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび１‐［４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ジメチルアミノ‐エタノン（ＤＭＦ溶媒中のＨＯＢｔ／ＥＤＣ／トリエチルアミンを用いて、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジンおよびジメチルアミノ‐酢酸から調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４５：５‐［１‐（１‐シクロプロピルメチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐シクロプロピルメチル‐ピペリジン（アルキル化剤としてヨードメチル‐シクロプロパンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４６：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチル‐ピペリジン（一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４７：１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノン

手順７に従って、表題化合物を調製した。

実施例４８：５‐（１‐シクロペンチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐シクロペンチル‐ピペリジン（アルキル化剤としてブロモシクロペンタンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例４９：５‐（１‐シクロブチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐シクロブチル‐ピペリジン（アルキル化剤としてブロモシクロペンタンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例５０：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐メタンスルホニル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順７に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび塩化メチルスルホニルを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５１：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐［１，３‘］‐ビピペリジニル‐１’‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例５２：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐シクロペンチル‐ピペリジン（アルキル化剤としてブロモシクロペンタンを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例５３：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、表題化合物を調製した。

実施例５４：３‐（３‐フルオロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾシクロヘプテン‐５‐イルオキシ）‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、５‐ブロモ‐３‐（３‐フルオロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾシクロヘプテン‐５‐イルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５５：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてジエチルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５６：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オン

手順５に従って、最終ステップでアミンとして（３Ｓ）‐ピロリジン‐３‐オールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５７：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐１‐ピロリジン‐１‐イル‐プロパン‐１‐オン

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてピロリジンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５８：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐イソブチルアミド

手順５に従って、最終ステップでアミンとしてジメチルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例５９：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オール

手順８に従って、表題化合物を調製した。

実施例６０：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジメチルアミノ‐１，１‐ジメチル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順８に従って、還元のために２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐イソブチルアミドを用いて、表題化合物を調製した。

実施例６１：（Ｓ）‐１‐［２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピル］‐ピロリジン‐３‐オール

手順８に従って、還元のために２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例６２：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐｛１‐［１，１‐ジメチル‐２‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エトキシ）エチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐１‐［１，１‐ジメチル‐２‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エトキシ）‐エチル］‐１Ｈ‐ピラゾール（以下のように調製）を用いて、表題化合物を調製した：

無水ＴＨＦ（67 mL）中の２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステル（5.00 g, 20.2 mmol）の溶液に、窒素下で滴下により、ＬｉＡｌＨ₄（ＴＨＦ中1.0 M, 22.3 mL）滴を付加した。反応混合物を、周囲温度で一晩、窒素下で撹拌し、氷浴中でＨＣｌ溶液（2 N）でクエンチして、ｐＨ5とした。生成物を酢酸エチルで抽出した。併合抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オール（3.022 g, 収率68％）を得た。

２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オール（0.50 g, 2.28 mmol）および１‐（２‐クロロ‐エチル）‐ピロリジン（0.3072 g, 2.28 mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中60％, 27.4 mmol）を付加した。反応物を、周囲温度で0.5時間、次に70℃で一晩、窒素下で撹拌した。水を付加して周囲温度に下げた後、反応物をクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。粗生成物を逆相カラム上で精製して、４‐ブロモ‐１‐［１，１‐ジメチル‐２‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エトキシ）‐エチル］‐１Ｈ‐ピラゾール（97.8 mg, 収率18％）を得た。
３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐｛１‐［１，１‐ジメチル‐２‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エトキシ）‐エチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン：

実施例６３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐（Ｒ）‐１‐ピロリジン‐２‐イルメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１１に、その後、手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび２‐［（Ｒ）４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イルメチル］‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（（Ｒ）‐２‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例６４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐（Ｓ）‐１‐ピロリジン‐２‐イルメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１１に、その後、手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび２‐［（Ｓ）４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イルメチル］‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（（Ｓ）‐２‐ヒドロキシメチル‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例６５：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（（Ｒ）‐１‐ピロリジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１１に、その後、手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび３‐［（Ｓ）‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルから出発して、一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例６６：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミン

手順１２に従って、表題化合物を調製した。

実施例６７：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミン

手順１０に従って、５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピラゾール‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。

実施例６８：１‐［４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノン

手順６および７に従って、出発物質として５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例６９：３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐［１‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピラジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンおよび４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチル‐ピペリジン（一般手順１１に従って調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例７０：１‐［４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ジメチルアミノ‐エタノン

手順７に従って、出発物質として５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンを用いて、手順５に記載されたように、ＤＭＦ中のＨＯＢｔ／ＥＤＣ／トリエチルアミンの存在下でジメチルアミノ‐酢酸とカップリングされた３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例７１：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐メタンスルホニル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順５に従って、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび１‐メタンスルホニル‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（ジクロロメタン溶媒中のトリエチルアミンの存在下で塩化メチルスルホニルと反応させた４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾールから調製）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例７２：３‐［（Ｒ）‐１‐（２‐クロロ‐３，６‐ジクロロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順６に従って、（SynChem, Inc.から入手される（Ｓ）‐１‐（２‐クロロ‐３，６‐ジクロロ‐フェニル）エタノールからの５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミンの合成のための方法に従って）出発物質として５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２‐クロロ‐３，６‐ジクロロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例７３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐［１‐（２‐メチルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１６に、その後、１４により、［２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エチル］‐メチル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、そして１３により、表題化合物を調製した。

実施例７４：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐プロピオンアミド

手順１７に、その後、１４により、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐プロピオンアミドをアリールハロゲン化物として用いて、そして１３により、表題化合物を調製した。

実施例７５：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１４に従って、４‐（３‐ヨード‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、その後、保護基を除去して、表題化合物を調製した。70 mgの４‐（３‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルに、3 mlのジクロロメタンを、その後、1 mLのトリフルオロ酢酸を室温で付加した。2時間撹拌後、反応を実行した。逆相ＨＰＬＣによる精製は、80 mgの白色吸湿性固体を生じた。ジクロロメタンを溶解し、そして重炭酸ナトリウムで洗浄することにより遊離塩基への転化を成し遂げ、これにより、17 mgの白色固体３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを得た。

出発物質４‐（３‐ヨード‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを、以下のように調製した：

１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール：鉱油中の95％ＮａＨ4.9 gに、ＴＨＦ200 mLを付加した。ピラゾール（12 g）を50 mLのＴＨＦ中に滴下し、室温で1時間撹拌した。0℃に冷却後、ＴＨＦ50 mL中の34.32 mLのＳＥＭＣｌの溶液を滴下した。冷却浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、濃縮し、ジエチルエーテルで希釈して、塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。20〜30％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより、12 gの生成物を得た。

５‐ヨード‐１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール： −78℃のＴＨＦ40 mL中の2.0 gの１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾールに、4.43 mLの2.5 NｎＢｕＬｉを滴下した。溶液をさらに45分間撹拌した。次にＴＨＦ20 mL中のヨウ素（7.67 g）を滴下した。すべてのヨウ素を付加した後、冷却浴を除去し、混合物を2時間掛けて室温に上げさせた。2〜3 mLのＮＨ₄Ｃｌ水溶液（飽和）の付加により、反応をクエンチ下。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。5〜10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたクロマトグラフィーにより、1.66 gの生成物を油として得た。

５‐ヨード‐１Ｈ‐ピラゾール： 1.0 gの５‐ヨード‐１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾールに、0℃で1.72 mLのトリエチルシランおよび4 mLのＴＦＡの混合物を付加した。付加後、冷却浴を除去した。1.5時間後、溶媒を除去すると、570 mgの白色固体が残った。

４‐（３‐ヨード‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル： 3 mLのＤＭＦ中の500 mgの５‐ヨード‐１Ｈ‐ピラゾールに、54 mgの95％ＮａＨを付加した。これを室温で5分間撹拌し、その後、80℃で30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、417 mgのＢＯＣピペリジンメシレートを付加した。反応物を、90℃で一晩加熱した。ＴＬＣにより多少のヨード‐ピラゾールが依然として認められたので、さらに100 mgのメシレートを付加し、さらに18時間撹拌した。反応物を冷却し、多少のＤＭＦを真空除去した。溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去して、透明油を得た。5、10、20％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたクロマトグラフィーにより、180 mgの生成物を透明油として得た。

実施例７６：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１０に従って、３‐ヨード‐１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、その後、２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチルを除去することにより、表題化合物を調製した。1 mLのジクロロメタン中の60 mgの３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐トリメチルシラニル‐エトキシメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンに、60 μLのとりエチルシランおよび0.5 mLのトリフルオロ酢酸を付加した。室温で4時間撹拌後、3 mLのトルエンを付加し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。10％ＭｅＯＨ／40％ＥｔＯＡｃ／50％ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いたクロマトグラフィーにより、20 mgの白色固体を得た。

実施例７７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１９に従って、表題化合物を調製した。

実施例７８：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐インダゾール‐１‐イル‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１９に従って、３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールの代わりに１Ｈ‐インダゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例７９：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐ピラゾール‐１‐イル‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１９に従って、３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールの代わりにピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８０：１‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボン酸エチルエステル

手順１９に従って、３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールの代わりに１Ｈ‐ピラゾール‐４‐カルボキシレートを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８１：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イルメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１５に従って、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用い、その後、脱保護化する（一般手順３）ことにより、表題化合物を調製した。

実施例８２：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピペラジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１５に従って、４‐［２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用い、その後、脱保護化する（一般手順３）ことにより、表題化合物を調製した。

実施例８３：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐エタノール

手順１５に従って、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エタノール（手順２６を用いて調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１５に従って、４‐ブロモ‐１‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル‐１Ｈ‐ピラゾール（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８５：１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノン

手順１５に従って、１‐［４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノン（一般手順１１を用いることにより調製）３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８６：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２，２‐ジメチル‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１５に従って、４‐ブロモ‐１‐（２，２‐ジメチル‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例８７：３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロパン‐１，２‐ジオール

手順２１に従って、表題化合物を調製した。３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２，２‐ジメチル‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンを、ＴＦＡおよび水で脱保護化した。

実施例８８：４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル

手順１５に従って、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐１，２‐ジカルボン酸１‐ｔｅｒｔ‐ブチルエステル２‐メチルエステル（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、その後、脱保護化（一般手順３）して、表題化合物を調製した。

実施例８９：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐メチル‐ピペリジン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン

手順１５に従って、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イルメチル）‐１‐メチルピペリジン（一般手順１１を用いることにより調製）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９０：４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド

手順２０に従って、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよびメチルアミンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９１：４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸アミド

手順２０に従って、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよびメタノール中のアミン（2 Mアンモニア）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例９２：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン

手順２４に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンから、表題化合物を調製した。出発物質は、米国特許出願第10/786,610号（表題「Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors」、2004年2月26日提出）no jire 1-615、ならびに対応する国際出願PCT/US2004/005495（同一表題、2004年2月26日提出）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に従って得られる。

実施例９３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐｛１‐［（３，５‐ジメチルイソキサゾール‐４‐イル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、アルキル化剤として４‐（クロロメチル）‐３，５‐ジメチルイソキサゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９４：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート

手順２１に従って、アルキル化剤としてｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐メタンスルホネート‐１‐ピペリジンカルボキシレート（手順１１）を用いて、表題化合物を調製した。

実施例９５：２‐ヒドロキシエチル４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート

手順２１および２２に従って、アシル化剤としてエチレンカルボネートを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９６：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、表題化合物を調製した。

実施例９７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って、アルキル化剤として２‐ヨードプロパンを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９８：２‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］アセトアミド

手順２１および２２に従って、アルキル化剤として２‐ブロモアセトアミドを用いて、表題化合物を調製した。

実施例９９：５‐［１‐（８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、アルキル化剤として３‐メタンスルホニルオキシ‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐８‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを用いて、表題化合物を調製した。ｔｅｒｔ‐ブチル３‐オキソ‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐８‐カルボキシレート（Flukaから市販）をＮａＢＨ₄／エタノールで還元して、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシ‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐８‐カルボキシレートを得て、これから対応するメタンスルホニルオキシ化合物を調製することにより、出発物質を得た。

実施例１００：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、アルキル化剤として５‐クロロメチル‐１（２）‐テトラゾールを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１０１：４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボキシレート

手順２１および２２に従って、アシル化剤としてエチルクロロホルメートを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１０２：２‐［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］エタノール

手順２に従って、アルキル化剤としてメチルブロモアセテートを用いて、次に還元剤としてＬｉＢＨ₄を用いてメチルエステルをアルコールに還元して、表題化合物を調製した。

実施例１０３：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐｛１‐［１‐（２‐メトキシエチル）アゼチジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って、アルキル化剤として２‐ブロモエチルメチルエーテルを用いて、表題化合物を調製した。

実施例１０４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐｛１‐［１‐（メチルスルホニル）アゼチジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に２‐１１（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。塩化スルホニル（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件に従って（手順２）、表題化合物を収率30％で得た。

実施例１０５：２‐［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］‐２‐オキソエタノール

手順２に従って表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に２‐１１（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。２‐クロロ‐２‐オキソエチルアセテート（1モル当量）およびトリエチルアミン（5モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件に従って（手順２）、２‐［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］‐２‐オキソエチルアセテートを収率27％で得た。当該化合物をＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ（4:1）中に溶解し、次に水酸化カリウム（1モル当量）を付加した。室温で3時間撹拌後、Ｈ₂ＯおよびＥｔＯＡｃを付加し、有機相を抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を収率68％で得た。

実施例１０６：５‐｛１‐［（１‐アセチルアゼチジン‐３‐イル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順１に従って、表題化合物を調製した。ジクロロメタン（3 mL）中に１‐１０（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。無水酢酸（1.1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜100％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を収率89％で得た。

実施例１０７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐｛［１‐（メチルスルホニル）アゼチジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝ピリジン‐２‐アミン

手順１に従って、表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に１‐１０（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。塩化スルホニル（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件（手順１）に従って、表題化合物を収率54％で得た。

実施例１０８：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐５‐｛１‐［（１‐イソプロピルアゼチジン‐３‐イル）メチル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル｝ピリジン‐２‐アミン

手順１に従って、表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に１‐１０（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。２‐ヨードプロパン（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を50℃で16時間撹拌した。次に、一般操作条件（手順１）に従って、表題化合物を収率15％で得た。

実施例１０９：２‐［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］アセトアミド

手順２に従って表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に２‐１１（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。２‐ヨードプロパン（1モル当量）およびトリエチルアミン（5モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件に従って（手順２）、表題化合物を収率23％で得た。

実施例１１０：５‐［１‐（１‐アセチルアゼチジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順２に従って、表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に２‐１１（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。無水酢酸（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件（手順２）に従って、表題化合物を収率9％で得た。

実施例１１１：｛３‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］アゼチジン‐１‐イル｝アセトニトリル

手順１に従って表題化合物を調製した。ジクロロメタン（3 mL）中に１‐１０（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。ブロモアセトニトリル（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件に従って（手順１）、表題化合物を収率51％で得た。

実施例１１２：５‐（１‐｛［１‐（シクロプロピルメチル）アゼチジン‐３‐イル］メチル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン

手順１に従って表題化合物を調製した。ＤＭＦ（3 mL）中に１‐１０（1モル当量）を溶解することにより、最後のアルキル化手順を実施した。ブロモシクロプロパン（1モル当量）およびトリエチルアミン（3モル当量）を付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、一般操作条件に従って（手順１）、表題化合物を収率36％で得た。

実施例１１３：２‐｛３‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］アゼチジン‐１‐イル｝アセトアミド

手順１に従って表題化合物を調製した。

実施例１１４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（｛１‐［（ジメチルアミノ）アセチル］アゼチジン‐３‐イル｝メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順１に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１５：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐［１‐（８‐メチル‐８‐アザビシクロ［３．２．１］オクト‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順２１および２２に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１６：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐［１‐（１，１‐ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐［１‐（１，１‐ジオキシドテトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリジン‐２‐アミン

手順２１に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１８：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン

手順２３に従って、表題化合物を調製した。

実施例１１９：メチル［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル］アセテート

手順２３に従って表題化合物を調製した。

生物学的実施例
任意の所定のシリーズの化合物において、一連の生物学的活性が観察される、と理解される。その目下の好ましい態様では、本発明は、プロテインキナーゼ活性を調整し、調節し、および／または抑制し得る新規の化合物に関する。以下の検定を用いてそれらの化合物を選択して、最適度の所望の活性を実証し得る。

検定手順
以下のin vitro検定を用いて、1つまたは複数のＰＫに及ぼす本発明の異なる化合物の活性および作用のレベルを確定し得る。当該技術分野で周知の技術を用いて、任意のＰＫに関する同一系列とともに、類似の検定を意図し得る。参考文献を提示する（Technikova-Dovrova Z, Sardanelli AM, Papa S FIBS Lett. 1991 Nov 4; 292: 69-72）。
一般手順を以下に示す：化合物およびキナーゼ検定試薬を、試験ウエル中に導入する。キナーゼ酵素の付加により、検定を開始する。酵素阻害薬は、酵素の測定活性を低減する。
連続結合分光光度検定において、340 nmでの吸光度の低減の測定によるＮＡＤＨの消費率の分析により、キナーゼによるＡＤＰの時間依存性産生を確定する。ＰＫはＡＤＰを産生するので、ピルビン酸ホスホエノールとピルビン酸キナーゼとの反応により、それをＡＴＰに再転化する。その後、乳酸デヒドロゲナーゼとの反応により、ピルビン酸塩を乳酸塩に転化すると、これは同時にＮＡＤＨをＮＡＤに転化する。ＮＡＤＨは340 nmで測定可能な吸光度を有するが、一方、ＮＡＤはそうではない。

特定ＰＫに関する連続結合分光光度実験を実行する為の目下の好ましいプロトコールを、以下に提示する。しかしながら他のＲＴＫに対する、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに関する化合物の活性を確定するためのこのプロトコールの適合は、当業者の知識の十分に範囲内である。

ＨＧＦＲ連続結合分光光度検定
この検定は、ＨＧＦＲの活性化ループに由来するＭｅｔ‐２基質ペプチド上のＨＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を分析する。
材料および試薬：
１． Upstate（Ｍｅｔ、活性）カタログ番号14-526からのＨＧＦＲ酵素
２．Ｍｅｔ‐２ペプチド（ＨＧＦＲ活性化ループ）Ac-ARDMYDKEYYSVHNK（ＭＷ＝1960）。10 mMストックで200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中に溶解。
３． 200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中1 MＰＥＰ（ホスホ‐エノール‐ピルベート）
４． 200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中100 mMＮＡＤＨ（Ｂ‐ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元形態）
５．ｄｄＨ₂Ｏ中4 MＭｇＣｌ₂（塩化マグネシウム）
６． 200 mMＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5中1 MＤＴＴ（ジチオトレイトール）
７． 15単位／mLＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）
８． 15単位／mLＰＫ（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ）
９． 5 MＮａＣｌ（ｄｄＨ₂Ｏ中に溶解）
１０．トゥイーン‐２０（タンパク質等級）10％溶液
１１． 1 MＨＥＰＥＳ緩衝液：（Ｎ‐［２‐ヒドロキシエチル］ピペラジン‐Ｎ‐［２‐エタンスルホン酸］）ナトリウム塩。ｄｄＨ₂Ｏ中に溶解。ｐＨ7.5に調整。容積を1 Lにする。0.1 μmで濾過。
１２．ＨＰＬＣ等級水；Burdick and Jackson #365-4。1×4リットル（または当量）
１３． 100％ＤＭＳＯ（SIGMA）
１４． Costar # 3880 ‐ Ｋｉ確定および抑制％のための黒色透明平底半面積プレート
１５． Costar # 3359 ‐ 96ウエルポリプロピレンプレート。丸底。連続希釈用。
１６． Costar # 3635 ‐ ＵＶプレート透明平底プレート。抑制％用。
１７． Beckman DU-650 w/マイクロセルホルダー
１８． Beckman 4位置マイクロセルキュベット

手順：
酵素用（30 mL）の希釈緩衝液（ＤＢ）を準備する
１．ＤＢ最終濃度は、2 mMＤＴＴ、25 mMＮａＣｌ、5 mMＭｇＣｌ₂、0.01％トゥイーン‐２０および50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ7.5
２． 28.1 mLのｄｄＨ₂Ｏ中に1.5 mLの1 MＨＥＰＥＳを付加することにより、50 mMＨＥＰＥＳを作製する。残りの試薬を付加する。50 mL円錐バイアル中に、60 μLの1 MＤＴＴ、150 μLの5 MＮａＣｌ、150 μLの1 MＭｇＣｌ₂および30 μLの10％トゥイーン‐２０を付加して、総容積を30 mLにする。
３． 5〜10秒間掻き混ぜる。
４． 1 mL／試験管でＤＢをアリコート分けして、試験管に「ＤＢＨＧＦＲ」と標識する。
５．注：事前に、これを調製および保存し得る。
６． −20℃の冷凍庫で遠心分離管中に未使用アリコートを凍結する。

化合物を準備する
１．化合物希釈プレートに関して、4 μLの10 mMストックをプレートのカラム１に付加し、100％ＤＭＳＯを用いて容積を100 μLとする。
２． Precision 2000希釈法を設定する。50％ＤＭＳＯ、100 mMＨＥＰＥＳ（1:2連続希釈）中の200 μM化合物という最終濃度。

結合酵素緩衝液を準備する；
１．検定における最終濃度：
試薬（ストック濃度）検定中の最終濃度
ａ．ＰＥＰ（1 M） 1 mM
ｂ．ＮＡＤＨ（100 mM） 300 μM
ｃ．ＭｇＣｌ₂（4 M） 20 mM
ｄ．ＤＴＴ（1 M） 2 mM
ｅ．ＡＴＰ（500 mM） 300 μM
ｆ．ＨＥＰＥＳ200 mM（ｐＨ7.5） 100 mM
ｇ．ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ） 15単位／mL
ｈ．乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ） 15単位／mL
ｉ．Ｍｅｔ‐２ペプチド（10 mM） 0.500 mM
ｊ．ＨＧＦＲ 50 nM
２． 10 mL反応緩衝液に関しては、10 μLの1 MＰＥＰ、33 μLの100 mMＮＡＤＨ、50 μLの4 MＭｇＣｌ₂、20 μLの1 MＤＴＴ、6 μLの500 mMＡＴＰおよび500 μLの10 mMＭｅｔ‐２ペプチドを、100 mMＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ7.5中に付加し、撹拌／混合する。
３．反応混合物中に、結合酵素、ＬＤＨおよびＰＫを付加する。静かに転倒混合する。

実行試料
１．分光光度計設定：
ｉ．吸光波長（λ）： 340 nm
ｉｉ．インキュベーション時間： 10分
ｉｉｉ．実行時間： 10分
ｉｖ．温度： 37℃
２．検定プレートの各ウエル中に85 μLのＣＥ反応混合物を付加する
３．検定プレートの一ウエル中に5 μLの希釈化合物を付加する
４．検定プレートの最終カラム中に5 μLの50％ＤＭＳＯを付加する
５．マルチチャンネルピペッターまたはオービタルシェーカーで混合する
６． 37℃で10分間、予備インキュベートする
７．検定プレートの各ウエルに10 μLの500 nMのＨＧＦＲを付加する；最終ＨＧＦＲ濃度は、100 μLの総容積中50 nMである。
８． λ＝340 nmで37℃で10分間、活性を測定する。

以下のin vitro検定を用いて、1つまたは複数のＰＫに及ぼす本発明の異なる化合物の活性および作用のレベルを確定し得る。当該技術分野で周知の技術を用いて、任意のＰＫに関する同一系列とともに、類似の検定を意図し得る。
本明細書中に記載される検定のいくつかは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定）フォーマットで実行される（Voller, et al., 1980, “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,” Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., pp. 359-371）。一般手順を以下に示す：試験キナーゼが受容体である場合、受容体を活性化することが既知であるリガンドが付加された後の時間の選定期間の間、天然にまたは組換え的に試験キナーゼを発現する細胞に化合物を導入する。細胞を溶解し、そして酵素的リン酸化反応の基質を認識する特異的抗体で予め被覆されたＥＬＩＳＡプレートのウエルに、溶解物を移す。細胞溶解物の非基質構成成分を洗い落として、試験化合物と接触されなかった対照細胞と比較した場合のホスホチロシンを認識する抗体を有する基質上のリン酸化の量を検出する。

特異的ＰＫに関するＥＬＩＳＡ実験を実行するための目下の好ましいプロトコールを、以下に提示する。しかしながら他のＲＴＫに対する、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫに関する化合物の活性を確定するためのこのプロトコールの適合は、当業者の知識の十分に範囲内である。

本明細書中に記載される他の検定は、試験キナーゼの活性化に応答して作製されるＤＮＡの量を測定する。これは、増殖的応答の一般的測定である。この検定のための一般手順を、以下に示す：試験キナーゼが受容体である場合、受容体を活性化することが既知であるリガンドが付加された後の時間の選定期間の間、天然にまたは組換え的に試験キナーゼを発現する細胞に化合物を導入する。少なくとも一晩インキュベーション後、ＤＮＡ標識試薬、例えば５‐ブロモでオキシウリジン（ＢｒｄＵ）またはＨ³‐チミジンを付加する。抗ＢｒｄＵ抗体を用いて、または放射能を測定することにより、標識ＤＮＡの量を検出し、そして試験化合物と接触されなかった対照細胞と比較する。

ＭＥＴトランスリン酸化検定
この検定を用いて、基質のｍｅｔトランスリン酸化のアゴニスト／アンタゴニストを同定するための一手段として、ポリ（グルタミン酸：チロシン、4：1）基質におけるホスホチロシンレベルを測定する。
材料および試薬：
１． Corning 96ウエルＥＬＩＳＡプレート、Corning カタログ番号25805-96
２．ポリ（ｇｌｕ‐ｔｙｒ）、4：1、Sigma カタログ番号P 0275
３．ＰＢＳ、Gibcoカタログ番号450-1300EB
４． 50 mMＨＥＰＥＳ
５．遮断緩衝液：500 mLのＰＢＳ中に、25 gのウシ血清アルブミン（Sigma カタログ番号A-7888）を溶解し、4 μmフィルターに通して濾過する
６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含有する精製ＧＳＴ融合タンパク質（SUGEN,Inc.）
７．ＴＢＳＴ緩衝液
８． 10％（MilliQueＨ₂Ｏ）ＤＭＳＯ水溶液
９． 10 mM水性（ｄＨ₂Ｏ）アデノシン‐５’‐トリホスフェート（Sigma カタログ番号A-5394）
１０． 2×キナーゼ希釈緩衝液：100 mL用；88.4 mLのｄＨ₂Ｏ中で、10 Mlの1 MＨＥＰＥＳ、ｐＨ7.5を0.4 mLの5％ＢＳＡ／ＰＢＳ、0.2 mLの0.1 Mオルトバナジウム酸ナトリウムおよび1 mLの5 M塩化ナトリウムを混合する
１１． 4×ＡＴＰ反応混合物：10 mL用；0.4 mLの1 M塩化マグネシウムおよび0.02 mLの0.1 MＡＴＰを、9.56 mLのｄＨ₂Ｏ中で混合する
１２． 4×陰性対照混合物：10 mL用；0.4 mLの1 M塩化マグネシウムを、9.6 mLのｄＨ₂Ｏ中に混合する
１３．ＮＵＮＣ96ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Applied Scientific カタログ番号S-72092）
１４． 500 mMＥＤＴＡ
１５．抗体希釈緩衝液：100 mL用；ＰＢＳ中の10 Mlの5％ＢＳＡ／ＰＢＳ、0.5 mLの5％Carnation（登録商標） Instant Milkおよび88.4 mLのＴＢＳＴ中の0.1 mLの0.1 Mオルトバナジウム酸ナトリウムを混合する
１６．ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（SUGEN, Inc.）
１７．ヤギ抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ接合抗体（Biosource, Inc.）
１８．ＡＢＴＳ溶液：1 L用；19.21 gのクエン酸、35.49 gのＮａ₂ＨＰＯ₄および500 mgのＡＢＴＳを十分量のｄＨ₂Ｏと混合して、1 Lとする
１９．ＡＢＴＳ／Ｈ₂Ｏ₂：使用の5分前に、15 mLのＡＢＳＴ溶液を2 μLのＨ₂Ｏ₂と混合する
２０． 0.2 MＨＣｌ。

手順：
１． 100 μLのＰＢＳ中の2 μgのポリ（Ｇｌｕ‐Ｔｙｒ）でＥＬＩＳＡプレートを被覆し、4℃で一晩保持する
２． 150 μLの5％ＢＳＡ／ＰＢＳで60分間、プレートを遮断する
３．ＰＢＳで2回、次に50 mMＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ7.4で1回、洗浄する
４．すべてのウエルに50 μLの希釈キナーゼを付加する（精製キナーゼをキナーゼ希釈緩衝液で希釈する。最終濃度は10 ng／ウエルとなるはずである）
５． 25 μLの試験化合物（4％ＤＭＳＯ中）またはＤＭＳＯ単独（ｄＨ₂Ｏ中4％）（対照用）をプレートに付加する
６．キナーゼ／化合物混合物を15分間インキュベートする
７． 25 μLの40 mMＭｎＣｌ₂を陰性対照ウエルに付加する
８． 25 μLのＡＴＰ／ＭｎＣｌ₂混合物をすべての他のウエル（陰性対照以外）に付加する。5分間インキュベートする
９． 25 μLの500 mMＥＤＴＡを付加して、反応を停止する
１０．ＴＢＳＴで3回、プレートを洗浄する
１１．ウサギポリクローナル抗Ｐｔｙｒ（抗体希釈緩衝液中で1:10,000希釈）100 μLを、各ウエルに付加する。振盪視ながら、室温で1時間インキュベートする
１２．ＴＢＳＴで3回、プレートを洗浄する
１３． BiosourceＨＲＰ接合抗ウサギ抗体を希釈する（抗体希釈緩衝液中で1:6,000希釈）。100 μL／ウエルを付加し、室温で、振盪しながら1時間インキュベートする
１４．ＰＢＳで1回、プレートを洗浄する
１５． 100 μlのＡＢＴＳ／Ｈ₂Ｏ₂溶液を各プレートに付加する
１６．必要な場合、100 μLの0.2 MＨＣｌ／ウエルの付加により、発現反応を停止する
１７．試験フィルター（410 nM）および参照フィルター（630 nM）を用いて、Dynatech MR7000ＥＬＩＳＡ読取機でプレートを読み取る。

ＢｒｄＵ取込み検定
以下の検定は、選定受容体を発現するよう工学処理された細胞を用い、そして次にＤＮＡ中へのＢｒｄＵ取込みを確定することにより、リガンド誘導性ＤＮＡ合成の活性に及ぼす当該化合物の作用を評価する。
以下の材料、試薬および手順が、以下のＢｒｄＵ取込みの各々に一般的である。特定検定における分散が注目される。
一般的材料および試薬：
１．適切なリガンド
２．適切な工学処理細胞
３．ＢｒｄＵ標識試薬：ＰＢＳ、ｐＨ7.4中10 mM（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）
４． FixDenat：固定溶液（Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）
５．抗ＢｒｄＵ‐ＰＯＤ：ペルオキシダーゼと接合されたマウスモノクローナル抗体（Chemicon, Temecula, CA）
６．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、即時使用、Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN）
７．ＰＢＳ洗浄溶液：1×ＰＢＳ、ｐＨ7.4
８．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、分画Ｖ粉末（Sigma Chemical Co., USA）。

一般手順：
１． 96ウエルプレート中のＤＭＥＭ中の10％ＣＳ、2 mMＧｌｎ中に、8000細胞／ウエルで細胞を植え付ける。細胞を5％ＣＯ₂中で37℃で一晩インキュベートする。
２． 24時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次に無血清培地（0.1％ＢＳＡを含有する0％ＣＳＤＭＥＭ）中で24時間、血清不足にする。
３． 3日目に、適切なリガンドおよび試験化合物を同時に細胞に付加する。陰性対照ウエルには、0.1％ＢＳＡのみを有する無血清ＤＭＥＭを投与し；陽性対照細胞には、リガンドを投与し、試験化合物は投与しない。試験化合物は、96ウエルプレート中のリガンドを含有する無血清ＤＭＥ中に調製され、そして7つの試験濃度に関して順次希釈される。
４．リガンド活性化の18時間後、希釈ＢｒｄＵ標識試薬（ＤＭＥＭ、0.1％ＢＳＡ中1:100）を付加し、細胞をＢｒｄＵ（最終濃度は10 μMである）とともに1.5時間インキュベートする。
５．標識試薬とともにインキュベート後、紙タオル上で転倒プレートをデカントし、タッピングすることにより、培地を取り出す。FixDenat溶液を付加（50 μl／ウエル）し、プレートを、プレート振盪器上で室温で45分間インキュベートする。
６．紙タオル上で転倒プレートをデカントし、液出しすることにより、FixDenat溶液を取り出す。ミルクを遮断溶液として付加し（ＰＢＳ中5％脱水乳、200 μL／ウエル）、プレートを、プレート振盪器上で室温で30分、インキュベートする。
７．遮断溶液をデカンティングにより取り出し、ウエルをＰＢＳで1回洗浄する。抗ＢｒｄＵ‐ＰＯＤ溶液を付加（ＰＢＳ、1％ＢＳＡ中1:200、50 μL／ウエル）し、プレートを、プレート振盪器上で室温で90分間インキュベートする。
８．ＰＢＳで5回、ウエルをデカントし、すすぐことにより抗体接合物を取り出し、紙タオル上で転倒し、タッピングすることにより、プレートを乾燥する。
９．ＴＭＢ基質溶液を付加（100 μl／ウエル）し、発色が測光的検出のために十分になるまで、プレート振盪器上で室温で20分間インキュベートする。
１０． DynatechＥＬＩＳＡプレート読取機上で410 nm（参照波長として、490 nmで読み取るフィルターを用いた「二元的波長」モードで）で、試料の吸光度を測定する。

ＨＧＦ誘導性ＢｒｄＵ取込み検定
材料および試薬：
１．組換えヒトＨＧＦ（カタログ番号249-HG, R&D Systems, Inc., USA）。
２．ＢｘＰＣ‐３細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ‐1687）。
残りの材料および試薬は、上記と同様である。

手順：
１． 96ウエルプレート中のＲＰＭＩ、10％ＦＢＳ中に、9000細胞／ウエルで細胞を植え付ける。細胞を5％ＣＯ₂中で37℃で一晩インキュベートする。
２． 24時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次に無血清培地（0.1％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ）100 μL中で24時間、血清不足にする。
３． 3日目に、25μLのリガンド（0.1％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ中に1 μg/mLで調製；最終ＨＧＦ濃度は200 ng/mL）および試験化合物を細胞に付加する。陰性対照ウエルには、0.1％ＢＳＡのみを有する無血清ＲＰＭＩ 25 μLを投与し；陽性対照細胞には、リガンド（ＨＧＦ）を投与し、試験化合物は投与しない。試験化合物は、96ウエルプレート中のリガンドを含有する無血清ＲＰＭＩ中にそれらの最終濃度の5倍で調製され、そして順次希釈されて7つの試験濃度とされる。典型的には、試験化合物の最高最終濃度は100 μMであり、そして1:3希釈液が用いられる（即ち、最終試験化合物濃度範囲は0.137〜100 μMである）。
４．リガンド活性化の18時間後、希釈ＢｒｄＵ標識試薬（ＲＰＭＩ、0.1％ＢＳＡ中1:100）12.5 μLを各ウエルに付加し、細胞をＢｒｄＵ（最終濃度は10 μMである）とともに1時間インキュベートする。
５．一般手順と同様。
６．一般手順と同様。
７．遮断溶液をデカンティングにより取り出し、ウエルをＰＢＳで1回洗浄する。抗ＢｒｄＵ‐ＰＯＤ溶液（ＰＢＳ、1％ＢＳＡ中1:100）を付加し（100 μL／ウエル）、プレートを、プレート振盪器上で室温で90分間インキュベートする。
８．一般手順と同様。
９．一般手順と同様。
１０．一般手順と同様。

細胞ＨＧＦＲ自己リン酸化検定
Ａ５４９細胞（ATCC）を、この検定に用いた。細胞を、96ウエルプレート中の増殖培地（ＲＰＭＩ＋10％ＦＢＳ）中に植え付けて、37℃で一晩培養して、付着させた。細胞を飢餓培地（ＲＰＭＩ＋0.05％ＢＳＡ）に曝露した。阻害薬の希釈液をプレートに付加し、37℃で1時間インキュベートした。次に、15分間、40 ng/mLのＨＧＦを付加することにより、細胞を刺激した。細胞をＨＢＳＳ中の1 mMＮａ₃ＶＯ₄で1回洗浄し、次に溶解した。溶解物を、ＨＢＳＳ中の1 mMＮａ₃ＶＯ₄で希釈し、抗ＨＧＦＲ抗体（Zymed Laboratories）で予備被覆した96ウエルヤギ抗ウサギ被覆プレート（Pierce）に移した。プレートを4℃で一晩インキュベートし、ＰＢＳ中の1％トゥイーン２０で7回洗浄した。ＨＲＰ‐ＰＹ２０（Santa Cruz）を希釈し、プレートに付加して、30分間インキュベートした。次にプレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Kirkegaard & Perry）を付加し、10分間インキュベートした。次に、0.09 NＨ₂ＳＯ₄を付加することにより、反応を停止した。分光光度計を用いてＯＤ‐450 nmで、プレートを測定した。4‐パラメーター分析を用いて曲線当てはめにより、ＩＣ₅₀を算定した。

本発明の化合物を、ＨＧＦＲ抑制活性に関して測定した；データを各実施例に示す。ＨＧＦＲ連続結合分光光度検定を用いて、Ｋｉデータを得て、そして、細胞ＨＧＦＲ自己リン酸化検定を用いてＩＣ₅₀データを得た（ともに上記）。

特定の且つ好ましい実施形態に言及することにより本発明を例証してきたが、変更および修正は、本発明のルーチンの実験および実施によりなされ得る、と当業者は認識する。したがって本発明は、上記の記述に限定されるものではないが、しかし添付の特許請求の範囲およびその等価物により限定されるよう意図される。
任意の優先権文書を含めて本明細書中に引用した参考文献はすべて、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。

Claims

式１：

（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ¹²であり；
Ａは、Ｃ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換され；
Ｒ¹は、1、2または3つのＲ¹³基により任意に置換される以下の：

から選択され；
Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；Ｒ⁹またはＲ¹⁰はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ⁹およびＲ¹⁰中の各水素はＲ³により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｔは、1、2、3または4であり；そして
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素が任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基が組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素がＲ⁸により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
Ａが、1つまたは複数のＲ³基により任意に置換されるＣ_6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである請求項２記載の化合物。
ｔが1であり、Ｒ⁹がメチルであり、そしてＲ¹⁰が水素である請求項３記載の化合物。
ＹがＮであり、そしてＲ²が水素である請求項４記載の化合物。
ＹがＣＲ¹²であり、Ｒ²が水素であり、そしてＲ¹²が水素である請求項４記載の化合物。
ｔが1であり、Ｒ¹⁰が水素であり、そしてＲ⁹がＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ_3-12シクロアルキル環を形成する請求項２記載の化合物。
式２ａ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される
請求項８記載の化合物。
式２ｂ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
式３ａ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
式３ｂ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
式４ａ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つが、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素がＲ⁸により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
式４ｂ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
Ｒ³が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換される
請求項１１記載の化合物。
式５ａ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
式５ｂ：

（式中、Ｒ²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ²中の各水素は任意にＲ⁸により置換され；
Ｒ³は、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、Ｒ³中の各水素は任意にＲ⁸により置換され、そして隣接原子上のＲ³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷のうちの任意の2つは、組合されてＣ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の各水素はＲ⁸により任意に置換されるか、あるいはＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ⁸は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ₂、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ⁸中の各水素はＲ¹¹により任意に置換され；
Ｒ¹¹は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_1-12アルコキシ、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_nＣ_6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ₂）_n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ¹¹中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ_1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ₂により任意に置換され；
Ｒ¹²は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、そしてＲ¹²中の各水素は任意にＲ³により置換され；
Ｒ¹³は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_1-12アルキル、Ｃ_2-12アルケニル、Ｃ_2-12アルキニル、Ｃ_3-12シクロアルキル、Ｃ_6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）_mＲ⁴、‐ＳＯ₂ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ⁴、‐ＮＯ₂、‐ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴、‐Ｏ（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＲ⁴、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＯＲ⁴、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＮＣＲ⁴Ｒ⁵、‐Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐ＮＲ⁴Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶、‐ＮＲ⁴Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（Ｃ_6-12アリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵または‐（ＣＲ⁶Ｒ⁷）_nＣ（Ｏ）Ｒ⁴であり、隣接原子上のＲ¹³基は組合されてＣ_6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ_3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ¹³中の各水素はＲ³により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
以下の：

からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
哺乳類における異常細胞増殖の治療方法であって、治療的有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを包含する方法。