TWI300411B - Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors - Google Patents

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TWI300411B
TWI300411B TW094129028A TW94129028A TWI300411B TW I300411 B TWI300411 B TW I300411B TW 094129028 A TW094129028 A TW 094129028A TW 94129028 A TW94129028 A TW 94129028A TW I300411 B TWI300411 B TW I300411B
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Pei-Pei Kung
Jerry Jialun Meng
Mitchell David Nambu
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Description

1300411 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於新穎化學化合物與方法。更特 定言之，本發明係提供新穎吡唑取代之胺基雜芳基化合 物，特別是胺基吡啶類與胺基吡畊類，具有蛋白質酪胺酸 激酶活性，及合成與使用此種化合物之方法。較佳化合物 為可用於治療異常細胞生長（譬如癌症）之c-Met抑制劑。 【先前技術】 肝細胞生長因子（HGF)受體（c-MET或HGFR)受體酪胺酸激 酶（RTK)已在許多人類癌症中被註實係涉及腫瘤生成，具有 經加強細胞能動性與侵入之腫瘤進展，以及轉移（參閱，例 如 Ma，P.C·，Maulik，G·，Christensen，J。& Salgia，R· (2003b)·
Metastasis Rev, 22, 309-25 ； Maulik, G.? Shrikhande, A.5 Kijima, T.5 Ma? P.C.5 Morrison, P. T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13,41-59)。c-MET (HGFR)可在各種人類癌症中，包括小細胞肺癌 (SCLC)，經由過度表現或突變而被活化（Ma，P.C.，Kijima，T.， Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffm，J.D.，Johnson，B.E.&Salgia，R· (2003a). 63, 6272-6281)。 c-MET為受體酪胺酸激酶，其係被Met原致癌基因編碼， 並轉導肝細胞生長因子（HGF)之生物學作用，該因子亦被稱 為擴散因子（SF)。Jiang 等人，〇ζ·ί· (9似〇/. % : 209-248 (1999)。c-MET與HGF係在許多組織中表現，惟其表現通常 主要係被局限於個別之上皮與間葉來源之細胞中。c-MET 與HGF係為正常哺乳動物發育所需要，且已被証實在細胞 103013 1300411 潛移、細胞增生與存活、形態發生分化及3_次元管狀結構 (例如腎管細胞、腺形成等)之機體形成上，係為重要的。 除了其對於上皮細胞之作用以外，HGF/SF已被報告係為一 種血管原因子，且在内皮細胞上之。_讀發出訊息可誘發血 官生成所必須之許多細胞回應（增生、能動性、侵入）。 已註實c-MET受體係被表現於許多人類癌症中。匕贿及 其配位體HGF亦已被証實係於高含量下共表現於多種人類 癌症(特別是肉瘤)中。但是，由於此受體與配位體經常藉 ^同細胞類型表現，故。衡發出訊息最常藉由腫瘤4 貝（腫瘤-佰主）交互作用調節。再者，心廳丁基因放大作用、 突變及重排已被發現於人類癌症之子集中。具有會活化 酶之胚細胞系突變型之族群1易患多重腎臟腫 瘤，以及在其他組織中之腫瘤。許多研究已使得〉薦及/ 或HGF/SF之表現與不同癌症類型之疾病進展狀態產生關聯 (包括肺臟、結腸、乳房、前列腺、肝臟、胰臟、腦部、腎 臟卵巢胃、皮膚及骨癌）。再者，c-Met或HGF之過度 表現已被註實與不良預後及在許多主要人類癌症中之疾病 义有關恥包括肺臟、肝臟、胃及乳房。c-ME丁亦已直接 牽V癌症而热成功治療服用法，譬如胰癌、神經膠質瘤 及肝細胞癌。 c MET (HGFR)抑制齊1、其合成及用途之實例，可參閱2刪 年2月26日提出申請之美國專利申請案序號10/786,610，其標 題為作為蛋白質激酶抑制劑之胺基雜芳基化合物，，，及 2004年2月26日提出申請之相同標題之相應國際申請案 103013 1300411 PCT/US2004/005495， 考0 其揭示内容均以其全文併於本文供參 般期望有新穎c撕(HGFR)抑制劑，及使用此種抑制劑
【發明内容】 於-項具體實施例中，I發明係提供灯化合物
Y 為 N 或 CR12 ; A為C6_12芳基、5-12員雜芳基、〇3-12環烷基或3_12員雜脂 環族，且A係視情況被一或多個R3基團取代； R1係選自
視情況被一、二或三個R1 3基團取代； R2為氫、i素、CH2烷基、c2-12烯基、c2M2炔基、 環烧基、Cm芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳某、 -S(〇)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N〇2、_NR4R5、_(cr6r7) 〇r4、 CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-取^⑼^、 -(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(餐)Nr4r5、 •NR4C(0)NR5R6、_NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，且 R2 中之各氫係 103013 1300411 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、q 丨2烧基、C2 _丨2稀基、c2 _丨2快基、 c3-12環烧基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 S(〇)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N〇2、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)n
NR4R5 ^ -0(CR6R7)(CR6R7)n0R4 . .NR4C(0)R^. -(CR^ )n C(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 、 _(CR6R7)nC(〇)NR4R5 、 _(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6)nr4r5 …皿4(：：(〇)嫩5圮、_服48(〇)^5 或（(〇)娵4&5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成Cm芳基、5_12員雜芳基、C3i2環烷基或3_12 員雜脂環族； 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、_素、Ci_u烷基、C2_12烯 基、c2-12块基、c3_12環烧基、C612芳基、3_12員雜脂環族、 5_12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子2R4，r5，r6及y 可與。其所結合之氮一起合併’以形成3至12員雜脂環族或 5-12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及8之雜 原子，或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，R6及π可合併 而形成C3.12m院基、C612芳基、3·12Μ雜脂環族或 雜芳基；且以，咖中之各氫係視情 $ 在 R4 R5 Τ?6 θ p7 士 义或 ，R，R及R中，於相同碳原子上之兩個氫原子 況為_基取代基； μ ^ 各圮係獨立為南素、Ch2烷基、C2_12烯基、 w h - 12块基、 -12衣烧基、C6_l2芳基、3_12員雜脂環族、5_ ,、-、.、_〇_Cl_12 烧基、·0_(αΐ2)&ΐ2'^基、、 103013 1300411 (5° Tl"〇'(CH2 )η (3'12 Μ # ^ € ^ ^ -°-^ )η ㈣貝雜方基）；_^8中之各氫係視情況被r 各R9與Ri〇係猸☆么# .. 、蜀為風、_素、C卜12烧基、〇3-12環烷基、 ㈠2方土、3·12員雜脂環族、5_12員雜芳基hr4、 -S〇2NR4r5 . .S(〇)2〇r4 ^ -N〇2 ^ ^4115 ^ -(CR6R7)n〇R4 ；CN ^ () 〇C(0)R4 . -NR4C(0)R5 . -(CR6R7)nC(0)0R4 ^ <CR6R^)nNCR4R5 , ^4(：：(〇)^5^ , .NR4S(〇)pR5 ^ .c(〇)nr4r5 ；
R9或R1G可與A之環原子或A之取代基合併以形成Gw環烧 基3 12員雜脂環族、Cm芳基或稠合至a之5-12員雜芳基 環，且R9與Ri Q中之各氫係視情況被R3取代； 各R11係獨立為鹵素、Cl]2烷基、^七烷氧基、^七環 烧基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、-〇-Cp12 烧基、_0_(CH2)nC3-12 環烷基、-〇_(CH2)nC6_12 芳基、 -0-(CH2)n(3-12 員雜脂環族）、_〇<CH2k5_12 員雜芳基）或-CN， 且R11中之各氫係視情況被鹵素、_〇H…CN、可經部份或完 全鹵化之-C〗_丨2烷基、可經部份或完全_化之-o—q _丨2烷 基、-CO、-SO 或-so2 取代； R12為氫、鹵素、CH2烷基、C2_12烯基、C2-12炔基、C3_12 環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4 > -S02NR4R5 ^ -S(0)20R4 ^ -N02 > -NR4R5 > -(CR6R7)nOR4 > -CN、_C(0)R4、-〇C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、-(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6 )NR4 R5 、 -NR4 C(0)NR5 R6、-NR4 S(0)p R5 或-C(0)NR4 R5，且 R12 中之各氫係 視情況被R3取代； 103013 -10- 1300411 各R1 3係獨立為_素、C!-丨2烧基、C2 _丨2烯基、c2 _丨2块基、 C3 -12環院基、Cg -12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、·Ν02、-NR4r5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、_0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、视吻妒、 類(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)nOR4 、 -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)pR5、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3_12環烷基）、-(CR6R7)n(C6_12 芳基）、_(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原 子上之R13基團可合併而形成（:卜丨2芳基、5-12員雜芳基、 2環烧基或3-12員雜脂環族，且RU中之各氫係視情況被 R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2, 3或4 ; t為1，2, 3或4，且 各p係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其附帶條件是，該化合物不為3-[1-(2,6_二氯_3_氟苯基）_乙 氧基]-5-(1Η4唾斗基）_,比σ定冬基胺、HH2,6_二氯斗氟苯基）_ 乙氧基]-5-[1_(2-四氫吡咯小基_乙基）-1H_吡唑_4_基]_吡啶_2•基 月女、3-[1-(2,6-二氯·3_氟苯基）_乙氧基]-5-[ι_(2二異丙基胺基-乙 基ΗΗ-吡唑斗基]_,比啶冬基胺、^[叩，6^氯各氟苯基乙氧 基]-5-[1-(2-嗎福啉_4_基_乙基^出-吡唑斗基]_吡啶冬基胺或 3-[1·(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_5-(1_曱基·m_吡唑冬基）_吡啶 103013 -11 - 1300411 -2-基胺。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為_ 素、Cm2炫基、C2-12浠基、C2-12炔基、C3-12環燒基、C6_12 芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、、 -S(0)2OR4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(〇)R4、 -OC(0)R4 、 -0(CR6R7)nR4 、 -〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5 、
-0(CR6R7)(CR6R7)n0R4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nc(〇)〇R4、 -(CR6R7)nOR4 、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 、-(CR6R7)nNCR4R5 、 _C(魏6)徽4R5、-NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或 _C(0)顺f 於R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團 可合併而形成Cm芳基、5-12員雜芳基、（：3_12環烷基或3·12 員雜脂環族；及 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、C1-12烷基、（^^烯 基、C2-12快基、（：3-12環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5-12員雜芳基，視情況含有丨至；^個其他選自N、〇及§之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮，”，於及^可合併 而形成C^2環烷基、芳基、3_12員雜脂環族或孓12員 雜芳基；且W，R6及^之各氫係視情況被汉8取代。、 在此項具體實施例之一個特定方面，八為。_12芳基 5-12員雜芳基，視情況被一或多個R3基團取代。 在此項具體實施例之另-個特定方面，且併用任何其 並非不-致之特定方面，A為苯基，被一、二或三個r3 103013 •12- 1300411 或三個鹵素 團取代，較佳為 體貫施例之另一個特定方面，且併用任何其他 %不1之特定方面，…，於為甲基，且R10為氫。
在此項具體實施例之另一個特定方面 並非不一致之特定方面，，且"氫。H 在此項具體實施例之另—個特定方面，且併用任何盆他 亚非不一致之特定方面，MCR12，R2為氯，且R12為气。
在此項具體實施例之另―個特定方面，且制任何其他 並非不一致之特定方面，（為1，R10為氫，且R9係與A之環 原子合併，以形成經稠合至八之。_12環烷基環。
其中： Y 為 N 或 CR12 ; A為Cm芳基、5_12員雜芳基、c^2環烷基或3_12員雜脂 環族，且A係視情況被一或多個R3基團取代； R為氫、鹵素、Cm2烧基、C2-12稀基、C2-12块基、C3 12 環烷基、Cm芳基、· 3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、eNR4c(〇)R5、 103013 -13· 1300411 (CR6R7)nC(0)〇R4、-(CR6R7)nNCR4R5、_c(=nr6)nr4r5、 -NR4C(0)NR5R6、_NR4s(0)pR5 或 _C(〇)NR4R5，且圮中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、Ci-u烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、 c3 -12環烧基、C6 _ i 2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 S(〇)mR、_S02NR4R5、-S(0)20R4、-N〇2、、_(cR6R7)n〇R4、 CN - -C(0)R4 . -〇C(0)R4 - -0(CR6R7)nR4 . -〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )n
NR R - -〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 ^ -NR4C(〇)R5 . -(CR6 R7 )n C(0)0R4 ^ -(CR6R7)n〇R4 . .(CR6R^)nC(0)NR4R5 . .(CR6R^)nNCR4R5 > -C(视6)服4r5、视4c(〇)嫩Y、视'ο)〆或·⑽皿化5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 口併而形成C：6·〗2芳基、5_12員雜芳基、環烷基或3_12 員雜脂環族； 各R，R5，R6及R7係獨立為氫、ή素、Ci i2烧基、C2_u稀 基、C2-12块基、c3]2環烧基、c6-i2芳基、3_12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，汉5,圮及y 了與。其所結合之氮一起合併，以形成3至以員雜脂環族或 5-12貝雜芳基，視情況含有^ 3個其他選自N、〇及$之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之以^圮’^及^可合併 ㈣成c3_12環烧基、c6_i2芳基、㈤員雜脂環族或化員 雜方基；且^^及以之各氫係視情況被於取代，* 、、’ ’R及R中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為綱基取代基； 各R係獨立為齒素
Cl - 1 2统基、C2 - 1 2烯基 C2 - 1 2炔基、 103013 -14 - 1300411
Cm衷烧基、c0]2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基 2 N侦、-〇(卜12院基、烧基、 •〇_(〇^C=12芳基、_〇_(CH2)n(3_12 員雜脂環族）或 (5-12員雜芳基）；且圮中之各氫係視情況被ru取代； 各R:與R10係獨立為氫、函素、Ci]2烧基、q 12環烧基、 Q-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、_s(〇)mR4、 -S02NR4R5、部)2〇r4、·Ν〇 广 ^4r5 m7)n〇R4、_⑶、 C(0)R^ V-〇C(〇)R4 , .NR4C(0)R3 . ^R7)nC(〇)〇R4 . -(CR6R7)nNCR4R5 . «NR4C(0)NR5R^ ^ -NR4S(0)pR5 ^ .C(〇)nr4Rs ; R9或R1G可與A之環原子或A之取代基合併以形成A”環烧 基3 12貝雜月曰環無、C：6 _〗2芳基或經稍合至a之^12員雜芳 基環；且R9與rig中之各氫係視情況被R3取代； 各R11係獨立為i素、Cl]2烷基、CH2烷氧基、環 烷基、C6-12芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、_〇-Ci n 烷基、-0-(0¾)^342 環烷基、-a(CH2)nC6_i2 芳基、 _0-(CH2)n(3_12員雜脂環族）、-〇_(CH2)n(5-12員雜芳基）或·⑶， 且R11中之各氫係視情況被鹵素、-〇H、—CN、可經部份或完 全鹵化之-丨2烷基、可經部份或完全_化之_〇_c卜1 2烷 基、-CO、-SO 或-so2 取代； R12為氫、鹵素、0：卜12烷基、c2 i2烯基、c2 i2炔基' c3 i2 環烧基、Cm芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(〇)2〇r4、-N〇2、_NR4R5、气CR6R7 乂 〇r4、 -CN ^ -C(0)R4 ^ -〇C(〇)R4 . .〇(CR6R7)nR4 > -NR4C(〇)R5 . -(CR6 R7 )n C(0)0R4 、-(CR6 R7 )n NCR4 R5 、-C(=NR6 )NR4 、 103013 -15- 1300411 -nr4c(o)nr5r6、-nr4s(o)pr5或_C(0)NR4R5，且R12中之各氫係 視情況被R3取代； 各RU係獨立為齒素、Ci-12烧基、C2-12稀基、C2 - 1 2快基、 <^-12環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、·Ν02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 >(CR6R7)nC(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 > -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 > ^ -(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6)NR4R5 、 -NR4 C(0)NR5 R6 、 _NR4S(〇)pIl5、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 •(CR6R7)n(C3-12 環烷基）、-(CR6R7)n(C6_12 芳基）、-(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原 子上之R13基團可合併而形成Cm芳基、5-12員雜芳基、 C3 -12環烧基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係視情況被 R3取代； • 各m係獨立為0, 1或2 ; _ 各n係獨立為0, 1，2, 3或4 ; t為1，2, 3或4，且 各P係獨立為1或2 ; 或其某學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其附帶條件是，該化合物不為3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(1Η_吡唑+基）-吡啶冬基胺、二氯_3_氟苯基）_ 乙氧基]-5-[1_(2_四氫吡咯_丨_基_乙基）_1Η-吡唑冰基]_吡啶_2_基 [(2,6 —裁^ 氟本基）_乙氧基]_5_[ι_(2_二異丙基胺基_乙 基ΗΗ-吡唑斗基]_吡啶_2_基胺、-二氯各氟苯基）_乙氧 103013 • 16 - 1300411 基]-5-[l-(2-嗎福啉斗基-乙基>;1乩吡唑斗基]_吡啶_2_基胺或 3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]_5_(1_甲基-m_吡唑_4_基 >吡啶 -2-基胺。 在此項具體實施例之一個特定方面，各r3係獨立為齒 素、Ch2烧基、c2.12婦基、C2 i2块基、q e烧基、cm 芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、_s(〇)mR4、為、 -S(0)20R4、·Ν02、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、_CN、_c(〇)r4 • -0C(0)R4 > -0(CR6R7)nR4 . -〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5 . -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、挪即妒、_(cR6R7)nC ⑼ 〇r4、 (CR R )n0R、-(CR6R7)nC(〇)NR4R5、（CR6R7)nNCR4R5、 -c(=NR6)NR4R5、挪c⑼·5r6、视4s(〇)pR5 或⑽服4R5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之r3基團可 合併而形成C6_12芳基、5_12員雜芳基、C312環烧基或3_12 員雜脂環族；且 各R，R，R6及R7係獨立為氫、_素、CbU烧基、C2]2稀 _ 基、c2-12块基、C3-i2環烧基、C6 i2芳基、3_12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子2R4，RS，R6&R7 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5]2員雜芳基，視情況含有⑴個其他選自N、〇及§之雜 原子，或任兩個結合至相同碳原子之％，r5，r6及r7可合併 而形成烷基、（^丨2芳基、>12員雜脂環族或Μ]員 隸芳基，且^，^，於及^中之各氫係視情況被圮取代。 在此項具體實施例之一個特定方面，八為。.芳基或 5_12員雜芳基，視情況被一或多個R3基團取代。 103013 -17- 1300411 在此項具體實施例之另一個牯 、 特疋方面，且併用任何其他 亚非不—致之特定方面，A為苯基，被―、二或三㈣基 團取代，較佳為一、二或三個幽素。 在此項具體實施例之另-個特定方面，且㈣㈣盆他 亚非不-致之特，R、f基，且RiH 在此項具體實施例之另—個特定方面，且剌㈣其他 亚非不-致之特定方面，，且r2為氯。
在此項具體實施例之另—個特定方面，且併用任何盆他 並非不-致之特定方面，Ymr12，r2為氯，且ru為氣。 在此項具體實施例之另—個特定方面，且併用任何並他 並非不-致之特定方面，4 i，R1。為氯，且r9係與A之淨 原子合併以形成經稠合至A之Gw環烧基環。
於另一項具體實施例中，本發明係提供式^化合物
其中： R2為氫、鹵素、Cl-12烷基、c2]2烯基、C2 i2炔基、c3 " 裱烷基、C6]2芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR - -S02NR4R5 λ -S(0)20R4 > _n〇2 - -NR4R5 > -(CR6R7)n〇R4 . 指、（(〇)R4、_〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(〇)r5、 103013 -18- 1300411 -(CR6 R7 )n C(0)OR4、-(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、 -nr4c(o)nr5r6、-NR4S(0)pR5或-C(0)NR4R5，且R2 中之各氫係 視情況被R8取代；
各R3係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、 2環烷基、Cm芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、_〇(CR6R7XCR6R7x NR4R5 ^ -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 . -NR4C(〇)r5 . <CR6 R7 )n C(0)0R4 ^ -(CR R7)n〇R4 - -(CR6R7)nC(0)NR4R5 - -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6)nr4r5、_概4(：：(〇)祖5汉6、_胤48(〇^ 或七⑼撕4尺5， R中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成CVu芳基、5-12員雜芳基、（^…環烷基或3_12 員雜脂環族； 各R，R5，R6及R7係獨立為氫' ^素、In烧基、稀 基、=12块基、c3-12環烧基、c6-i2芳基、3_12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，R6&R7 可與其所結合之氮—起合併，以形❸至匕員雜脂環族或 5七貝雜芳基，視情況含有⑴個其他選自n、〇及§之雜 原、子；或任兩個結合至相同碳原子之r4，rHr^ 而形成〇3_12環烷基、C 芳美、 她一 6-12方基3*42貝雜脂環族或5_12員 亦隹方基；且R\r5，R6及汉7中 、 τ之各辽係視情況被R8取代，或 R，R，R及R7中，於相同碳原子 ^ ^ ，、千上之兩個氫原子係視情 况為酮基取代基； 月 各R8係獨立為鹵素、c 烷美 卜12坑基、C2M2烯基、c2-i2炔基、 103013 -19- 1300411 C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳美、 -NH2、-CN、项、-〇-Cl-12 烧基、办(CH2)nC3_i2^烧方基土、 -〇_(CH2)nC6·〗2芳基、-〇-(CH2)n(3-12員雜脂環族）或办(项乂 (5-12員雜芳基）；且r8中之各氫係視情況被Rl〗取代； 各R11係獨立為齒素、C卜κ烷基、ClM2烷氧基、&…環 烧基、Q -12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、_〇_c 烷基、-0_(CH2)nC3-12 環烷基、-α(αΐ2)η(νΐ2 芳基、 -〇-(CH2)n(3-12 員雜脂環族）、-〇_(CH2)n(5_12 員雜芳基）或 _cn， 且R中之各氲係視情況被鹵素、_〇H、_cn、可經部份或完 全鹵化之-Ch2烷基、可經部份或完全鹵化之_〇_Cii2烷 基、-CO、-so或402取代； 各R13係獨立為鹵素、Ch2烷基、c^2烯基、C2_12炔基、
Cm環烷基、c^2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4 ^ -S〇2NR4r5 . -S(〇)2〇R4 . .N〇2 . >NR4R5 λ -(CR6R7)n〇R4 . -CN > -C(0)R4 . -〇C(0)R4 . -0(CR6R7)nR4 ^ -NR4C(0)R5 > -(CR6R7)nC(0)〇R4 . -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6R7)nC(0)NR4R5 > -(CR6 R7 )n NCR4 R5 λ -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4 C(0)NR5 R6 > •NR4S(0)pR5、_c(〇)nr4r5 '仰6r7 乂 (3·12 員雜脂環族卜 -(CR R )n(C3-12環烧基）、_(CR6R7)n(c6]2 芳基）、_(CR6R7)n(5]2 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(〇)NR4R5 或 _(CR6R7)nC(〇)R4，於相鄰原 子上之Rl3基團可合併而形成C6_12芳基、5-12員雜芳基、
Cmir、烷基或3_12員雜脂環族，且r13中之各氫係視情況被 R3取代； 各m係獨立為0, 1或2 ; 103013 -20- 1300411 各11係獨立為0，1，2,3或4; 各P係獨立為丨或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為_ 素、Ci_12烧基、c2M2烯基、C2 i2炔基、^12環烷基、 芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、S02NR4R5、 •S(0)20R4、_N〇2、视4r5、(CR6R7)n〇R4、_CN、_c⑼R4、 -〇C(〇)R4、-〇(CR6 R7 )n R4、-〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )n NR4 R5、 -〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 ^ ^c^RS . -(CR6R^)nC(0)0R4 . -(CR6R7)n〇R4 . .(CR6R^)nC(0)NR4R5 > -(CR6R7)nNCR4R^ > 领6)_r5、视4c(〇)nr5r6、视4s(〇)pR5 或 c⑼顺4r5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之RS基團可 ^併而形成c6.12芳基、5_12員雜芳基、c3]2環烧基或3_12 員雜脂環族；且 各尺，R，R6及R7係獨立為氫、鹵素、Ch2烷基、（^2-12烯 基、块基、c3-12環烧基、c6 i2芳基、3_12員雜脂環族、 5-12貝雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之r4，r5，r6&R7 5了與，所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5-12貝雜芳基，視情況含有⑴個其他選自N、0及8之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮，^，％及R7可合併 力从成c3_12%烷基、C612芳基、3_12員雜脂環族或員 芳基，且R，R，R6及R7中之各氫係視情況被Μ取代。 在此項具體實施例之一個特定方面，r2為氫。 於另-項具體實施例中，本發明係提供式生化合物 103013 -21 - 1300411
其中： R2為氫、鹵素、C1-12烷基、C2_12烯基、C212炔基、 環烷基、Q-丨2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、_〇C(〇)R4、-0(CR6R7)nR4、视4。(〇)115、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、-(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6 )NR4 R5 、 -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4r5，且 R2 中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、Ci ·丨2烧基、C2 -丨2烯基、c2 -丨2炔基、 Ch2環烷基、Cm芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(〇)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、一(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、_〇C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、_〇(CR6R7)(CR6R7)n 皿4R5、_0(CR6R7)(CR6R7)n0R4、-NR4C(〇)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、 _(CR6 R7 )n OR4、_(CR6 R7 )n。(0)皿4 R5、_(CR6 R7 )n NCR4 R5、 -C(=NR6)NR4R5、_概4 ^0)^5 r6、_皿48(〇^尺5或 _。(〇)撒4尺5， R中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併两形成芳基、5-12員雜芳基、（：3_12環烷基或3-12 貝雜月旨環族； 103013 -22- 1300411 a，R，R及R7#、獨立為氫、*素、基、^】2婦 二％块基、C3_12環燒基、C6·12芳基、3_12員雜脂環族、
貝雜方基；或任兩個結合至相同氮原子之尺4，^，^及V $可，所結合之氮一起合併，以形成咖員雜脂環族或 貝雜芳基，視情況含有⑴個其他選自N、〇及8之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5,R6及V可合2 而：成C3_12環烧基、c6]2芳基、3·12員雜脂環族或5_二員 雜方基；且尺^於及心之各氫係視情況被於取代贯或 在R’R’R及R7中’於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為酮基取代基； 各係獨立為齒素、Cl-12烷基、C212烯基、C2 "块基、 C3-u環烷基、CVu芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 姻2、指、·0Η、_叫12 烧基、_〇_(CH2)nC3 η 環烧基土、 •〇_(CH2)nC6-12 芳基、_〇_(CH2)n(3_12 員雜脂環族）或 _〇_(cH^ (5-12員雜芳基）；且r8中之各氫係視情況被rU取代； 各R"係獨立為鹵素、Cl-12烷基、。_12烷氧基、CH2環 烧基、C6 _丨2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳美、〇 c 烷基、-〇-(CH2)nC3]2 環烷基、_〇_(CH2 乂 Q 12 芳美' -0_(CH2)n(3-12 員雜脂環族）、-a(CH2)n(5]2 員雜芳基）或-CN， 且R11中之各氫係視情況被i素、-OH、_CN、可經部份或完 全鹵化之-Cl]2烷基、可經部份或完全_化之_〇_Cin烷 基、-CO、-SO 或-S02 取代； ' R12為氫、li素、CH2烧基、C2.12烯基、c2_i2快基、心12 環烧基、C：6·!2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 103013 -23- 1300411 -S(0)mR4、-S02NR4r5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN、-C(0)R4、_〇C(〇)R4、-0(CR6R7)nR4、·ΝΙ14(：(0)Ι15、 _(CR6 R7 )n C(0)0R4、-(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、 •NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，且 Ri2 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為i素、c^12烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、 Cy 2環烷基、Q_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4 . «S02NR4R5 ^ -S(0)20R4 ^ -N02 ^ -NR4R5 > -(CR6R7)nOR4 > -CN > -C(0)R4 . -〇C(0)R4 ^ -0(CR6R7)nR4 . .NR4C(〇)R5 . -(CR6R7)nC(0)〇R4 . -(CR6R7)n〇R4 > -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4s(o)py、_c(0)NR4r5、_(CR6R7)nCM2 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3_12環烷基）、-(CR6R7)n(C6 i2 芳基）、气cr6r7^5_12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或 _(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原 子上之R13基團可合併而形成〇6_ΐ2芳基、5-12員雜芳基、 2環烷基或3-12員雜脂環族，且ρη中之各氫係視情況被 R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2, 3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物’ 其附帶條件是，該化合物不為Η1_(2,6_二氣各氟苯基）_乙氧 基]-5-(1Η-吡唑·4-基）_吡啶_2_基胺、3_[Η2,6_二氣·3_氟苯基乙 氧基]-5-[Η2-四氫吡咯小基_乙基）_1Η•吡唑冰基]-吡啶_2_基 103013 -24- 1300411 月女、3_[l-(2,6-一氣·3·氟本基）-乙氧基]-5-(1-(2-二異丙基胺基乙 基）-1Η-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧 基]-5·[1-(2-嗎福淋-4_基-乙基）比唾-4-基]比唆_2-基胺或 3-[1-(2,6-一氣-3-鼠本基）-乙氧基]-5-(1-曱基-1H-P比唾-4-基）-p比σ定 -2-基胺。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為_ 素、<^-12烷基、C2-12烯基、c2_12炔基、c3_12環烷基、（：6·12 芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、-S02NR4R5、 _S(0)20R4、-N02、-NR4r5、_(CR6R7)n〇R4、-CN、_c(〇)r4、 -0C(0)R4 > -0(CR6R7)nR4 . -〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5 > -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 , -NR4C(0)R5 ^ -(CR6 R7 )n C(0)0R4 . -(CR6 R7 )n 〇R4 、 -(CR6 R7 )n c(〇)NR4 r5 、 -(cr6 r7 )n ncr4 r5 、 _c(=皿6)nr4r5、视4€(〇輝5尺6、^4s(〇)pR5 或 _c⑼嫩 R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成芳基、5-12員雜芳基、（；：3_12環烷基或3_12 員雜脂環族；且 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、ώ素、Ci]2烷基、〇2_12烯 基、C2-12炔基、C3M2環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子iR4，R5，R0&R7 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5-12員雜芳基’視情況含有1至3個其他選自n、〇及$之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮，圮，汉6及R7可合併 而形成CVu環烷基、C6]2芳基、3_12員雜脂環族或孓以員 雜芳基；且^，^，:^及^中之各氫係視情況被圮取代。 103013 -25- 1300411 在此項具體實施例之一個特定方面，R2為氯。 在此項具體實施例之另一特定方面，Rl2為氮。 在此項具體實施例之另一特定方面，R2與Rl 2為氣。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式^化合物
其中： R2為氫、鹵素、CV12烷基、C2_12烯基、c2_12炔基、c3 i2 環烧基、CV!2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 _S(〇)mR4、_S02NR4R5、-S(0)2〇R4、，N〇2、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN ^ -C(0)R4 . .〇C(0)R4 ^ -0(CR6R^)nR4 . .NR4C(0)R^ . -(CR6 R7 )n C(0)〇R4、_(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、 -NR4C(0)NR5R6、_NR4S(〇)pR5 或 _c(〇)nr4r5，且 r2 中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、Ci-12烷基、C2_12烯基、c2_12炔基、 C3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)n NR4R5、-0(CR6R7)(CR6R7)n0R4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、 -(CR6 R7 )n 〇R4 、 _(CR6 R7 )n C(〇)NR4 r5 、 _(CR6 R7 )n NCR4 r5 、 103013 -26 - 1300411 -C(=NR6)NR4R5、、-咖柳)〆或 _c(〇)nr4r5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成C^2芳基、5·12員雜芳基、（：3_12環烷基或3_12 員雜脂環族； 各R'R5，R6及R7係獨立為氫、_素、Ci!2烷基、〇2_12烯 基、c2-i2炔基、C3_12環烷基、c6_12芳基、3-12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，圮，圮及y
可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5-12員雜芳基，視情況含有丨至3個其他選自n、〇及3之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之尺乂圮’妒及^可合併 而幵/成C3.12i展烧基、c6 i2芳基、3_12員雜脂環族或$七員 雜芳基；且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被圮取代，或 在R4，R5，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為酮基取代基； 各R8係獨立為齒素、Cl-12烷基、C212烯基、C212炔基
環烷基、（^2芳基、3_12員雜脂環族、^以員雜芳基 -2、謂、领、-aCl.12烧基、_a(CH2)nC3 12環^ -〇-(CH2)nC6.12^^ . -〇-(CH2)n(3-12i#l|Jt^)5il_〇_(CH (5-12員雜芳基）；且於中之各氫係視情況被…取代；n 、广"係獨立為ώ素、Cl_i2炫基、Cii2貌氧基、c3y ^基、C6.12芳基、3_12員雜脂環族、5·ΐ2員雜芳基、_〇七1· H ^α(αΐ2)Α12 € Μ ' Μ™#6-12 芳基 -〇-(CH2)n(3-12員雜脂環族）、_〇_(CH2)n㈣員雜芳幻或领 且中之各氣係視情賴素、_〇h、_cn 103013 -27- 1300411 全鹵化之-Cb丨2烷基、可經部份或完全函化之-o-c卜i 2烷 基、_co、_so 或-so2取代； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2_12烯基、c2-12炔基、 <^3-12環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、_N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、_C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)nOR4 、 -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 > -(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、_(CR6R7)n(C3 i2 環烷基）、_(CR6R7)n(C6-12 芳基）、-(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原子上之 Ri3 基團可合併而形成C6 — 12芳基、5_12員雜芳基、C3_12環烷基 或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇，ι，2,3或4; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為_ 素、112烷基、c2]2烯基、C2_12炔基、Cw2環烷基、c6_^ 芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、_S(0)mR4、_S02NR4R5、 -S(0)20R4、-N02、_NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(0)R4、 -0C(0)R4 、 -〇(CR6R7)nR4 、 -〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )n NR4 R5 、 -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 . -NR4C(0)R5 ^ -(CR6 R7 )n C(〇)〇R4 . -(CR6R7)n〇R4 、 _(CR6R7)nC(〇)NR4R5 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、 103013 -28- 1300411 -C(=NR^)NR4R5 . -NR4C(〇)NR5R6 , .NR4S(0)pR5^-C(〇)NR4R5 , R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 T併而形成C^2芳基、5_12員雜芳基、〇312環烷基或3_12 貝雜脂環族；且
各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、Ci]2烷基、稀 基、C2-u块基、cVu環烷基、Cm芳基、3_12員雜脂環族、 5_12貝雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子2R4，R5，R6&R7 可/、/、所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5 一 12員雜芳基，視情況含有m個其他選自N、〇及§之雜 原子，或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，R6及R7可合併 形成Cmί衣烷基、Cm芳基、3_12員雜脂環族或孓員 雜方基，且^，^^及^中之各氫係視情況被^取代。 在此項具體實施例之一個特定方面，R2為氫。
於另-項具體實施例巾，本發明係提供式也化合物
其中： R2為氫、鹵素、Ci 環烷基、c6_12芳基 'S(〇)mR4、-S〇2NR4R5、 • 1 2 烧基、C2 - 1 2 烯基、C2 - i 2 块基、Ci.，
^ ^ I Z 、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(〇)2〇R4、-N〇2、_通4^5、KCR6R7)n〇R4、 !〇3〇13 -29- 1300411 _CN、-C(〇)R4、-〇C(〇)R4、_〇(CR6R7)nR4、_NR4C(0)R5、 _(CR6 R7 )n C(0)0r4、_(CR6 R7 )n NCR4 R5、_C(=NR6 )NR4 R5、 _nr4c(o)nr5r6、或_c(〇)nr4r5，且r2中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、Ci]2烷基、C2_l2烯基、心七炔基、 c3-i2%烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(〇)mR4 > -S02NR4R5 . -S(0)2〇R4 > -N02 > -NR4R5 > -(CR6R7)n〇R4 , -CN、-C(0)R4、-〇c(〇)r4、-〇(CR6R7)nR4、_〇(cr6r7)(cr6ri NR4R5 ^ -〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 , ^4€(〇)^ . .(CR^ R7 )n C(〇)〇R4 , -(CR^R7)n〇R4 , .(CR6R^)nC(0)NR4R5 . -(CR6R^)nNCR4R5 . -C(顿6輝4R5、视4c(〇輝5r6、视48(〇)^5或（⑼服4r5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成芳基、5-12員雜芳基、C312環烷基或3-12 員雜脂環族； 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、_素、CH2烧基、^2稀 土 C2-12炔基、C3-12環烷基、c6_12芳基、3_12員雜脂環族、 5_12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，&5，汉6及y 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5_12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及§之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮’^’於及…可合併 而形成C3-u環烧基、c^2芳基、3_12員雜脂環族或5_丨2員 雜芳基，且R4，R5，R6及R7中之各氳係視情況被R8取代，或 在^’及心’於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為_基取代基； 103013 -30- 1300411 各R係獨立為鹵素、Cl_i2貌基 匸3-12環烷美、Γ - A . 2·丨2坤基、c2-12快基、 威基、c6.12方基、3_12m雜脂環族 “ -NH2 > -CN ' OH > n r -2 貝雜芳基、 2 -OH、-0-ClM2燒基、 四 -0_(CH、Γ1 ^ ^ 2 )η C3 -12 玉哀烧基、 (H2)nC6_12方基、-〇_(CH2) (:員雜芳基"❹之各氫係視 烧二係獨二為：素〜2烧基〜貌氧基一 二⑷广㈣认3·12環烧基、，CH2)nC6_12芳基、 -邮兩说以雜脂環族）、_a(CH2)n(5_i2貞雜$㈣， 且R 1中之各氫係視情況被齒素、_0H、_CN、可經部份或完 全齒化之412烧基、可經部份或完全由化之_叫12烧 基、-CO、-so 或-so2 取代； ,為氫、*素、Cl-12烷基、C2_12烯基、C212炔基、c3_" 裱烷基、C6]2芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(〇)mR4、-S02NR4R5、-s(〇)2〇R4、_N〇2、视^5、_(cR6R7)n〇R4、 -CN ^ -C(0)R^ ^ .〇C(0)R4 . -0(CR^R7)nR4 . ^4〇(〇)^ . C(=NR6)NR4R5 、 -(CR6 R7 )n C(0)OR4、-(CR6 R7 )n NCR4 R5 NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，且 R12 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2_12烯基、c2_12炔基、 c3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 卻)mR4、-S02NR4R5、_S(〇)2OR4、-N02、_NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN、_C(0)R4、-〇C(0)R4、-0(CR6R7)〇R4、-NR4C(0)R5、 -(CR6 R7 )n C(0)0R4 > -(CR6 R7 )n OR4 - -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 ^ 103013 -31 - 1300411 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)pR5、-CXCONR^、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、 -(CR6 R7 )n (C3 -12 環烷基）、-(CR6 R7 )n (c6. i 2 芳基）、-(CR6 R7 )n (542 員雜芳基）、·(CI^RlCCCONieR5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原 子上之R13基團可合併而形成C6_12芳基、542員雜芳基、 Cm環烧基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氳係視情況被 R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2, 3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為鹵 素、Q-12烷基、〇：2·12烯基、C2_i2炔基、（^-。環烷基、 芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、_s(0)mR4、-S02NR4R5、 -S(0)20R4 . .N〇2 . R5 , .(CR6R7)n〇R4 . ^ _C(〇)r4 ^ -〇C(〇)R4 , .〇(CR6 R7 )n R4 λ ,〇(cr6 r7 )(cr6 r7 ^ ^ r5 ^ -〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 . «NR4C(0)R5 ^ -(CR6R7)nC(0)0R4 . -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6R7)nC(0)NR4R^ ^ -(CR6R^)nNCR4R^ > -c(=nr6)nr4r5、视4c(〇)nr5r6、视4_pR5 或你輝^， R中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成芳基、5-12員雜芳基、C312環烷基或3_12 員雜脂環族；且 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、Cii2烷基、&_12烯 基、C2-12炔基、（：3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、 103013 -32- 1300411 5 -12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之r4，r5 , r6及r7 可與。其所結合之氮—起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5·12貝雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、◦及S之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之尺^”’圮及^可合^ 而瓜成(：3-12壤烧基、C612芳基、3_12員雜脂環族或5七員 雜芳基·’且^，^，圮及^中之各氫係視情況被圮取代。、 在此項具體實施例之一個特定方面，R2為氫。 在此項具體實施例之另一特定方面，Rl 2為氫。 在此項具體實施例之另一特定方面，R2與Rl 2為氫。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式紅化合物
其中： R2為氫、_素、Ch2烷基、C2-12烯基、c2-12炔基、C3_12 環烧基、CV12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4r5、-S(0)2〇R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN ^ -C(0)R4 . -〇C(0)R4 > -0(CR6R7)nR4 > -NR4C(0)R5 > -(CR6 R7 )n C(0)〇r4 、 -(CR6 R7 )n NCR4 R5 、 -C(=NR6 )NR4 R5 、 -NR4C(0)NR5R6、_NR4S(p)pR5 或-C(〇)NR4R5，且 R2 中之各氫係 視情況被R8取代；
103013 -33- 1300411 各R係獨立為鹵素、C〗·丨2烧基、- 1 2浠基、C2 - 1 2炔基、 <^3-12環烷基、c6_12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 _S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)n NR4R5 ^ -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 . -NR4C(0)R5 - -(CR6 R7 )n C(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6R7)nC(0)NR4R5 > -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6)NR4R5、、_皿48(〇)卩^5 或（(〇)皿4尺5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成Q-n芳基、5-12員雜芳基、c3_i2環烷基或3-12 員雜脂環族； 各r4，r5，r6及r7係獨立為氫、！I素、Ch2烷基、烯 基、C2-12快基、c3_12環烷基、c6_12芳基、3-12員雜脂環族、 542員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之yy，R0及R7 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5_12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自n、〇及8之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子iR4，R5，R6及r7可合併 而形成C^2環烷基、Cm芳基、3_12員雜脂環族或5_12員 雜芳基，且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代，或 在R4，R5，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為酮基取代基； 各R8係獨立為_素、C】」2烷基、c^2烯基、C2_12炔基、 C3-12環烷基、C6_12芳基、3_12員雜脂環族、5·12 姻2、-CN、·0Η、_〇_Cl-12烧基、_〇_(CH2)nC3_i2環烷基、 •〇-(CH2)nC6-12 芳基、_〇_(CH2)n(3_12 員雜脂環族）或 _〇_(ch^
103013 -34- 1300411 (5-12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被Rn取代； 各R"係獨立為鹵素、Cl_12烷基、Cii2烷氧基、C3_4 烧基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基…〇_CH2 烷基、-o-(ch2 )n c3 -〗2 環烷基、_0_仰2 X 芳基、·〇__^ (3-12員雜脂環族）、_〇_(CH2)n(5_12員雜芳基）或_cn，且Rl j 中之各氫係視情況被鹵素、_0H、_CN、可經部份或完全鹵 化之-Cb〗2烷基、可經部份或完全_化之—〇(卜12烷基、 -CO、-SO 或 402取代； 各R13係獨立為i素、Cl_12烷基、C2_12烯基、C212炔基、 匸3-12環烧基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 _S(0)mR4、_S02m4R5、_S(〇)2〇r4、_N〇2、视4R5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN > -C(0)R4 > -〇C(0)R4 > -〇(CR6R7)nR4 ^ -NR4C(0)R5 . -(CR6R7)nC(0)〇R4 . .(CR6R^)n〇R4 . -(CR^ )n C(0)NR^ . -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6)NR4R5 ^ -NR4 C(0)NR5 R6 > -NR4S(0)pR5 、-C(0)NR4R5、_(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、_(CR6R7)n(Chn 環烷基）、-(CR6R7)n(C6M2 芳基）、-(CR6R7)n(5_12 員雜芳基）、 -(CR6R7)nC(〇)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原子上之 Ri3 基團可合併而形成Cm芳基、5-12員雜芳基、C3_12環烷基 或3-12員雜脂環族，且r1 3中之各氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇,丨，2, 3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為齒 103013 -35- 1300411 素、Cl-12烧基、C2_12烯基、c2-12炔基、〇3-12環烷基、c6-12 芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、·s(〇)mR4、_s〇2NR4R5、 -S(0)20R4、-N〇2、-NR4R5、-(CR6R7 凫 〇R4、-CN、_c(〇)R4、 -〇C(0)R4 、 -0(CR6R7)nR4 、 -〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )n NR4 R5 、 -〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 Λ -NR4C(0)R5 > -(CR6R7)nC(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 x -(CR6R7)nC(0)NR4R5 > -(CR6 R7 )n NCR4 R5 -
-C(—NR6)nr4R5、_胤4(：：(〇)狐51^6、^^8(0^5 或 _。(〇)他4尺5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成芳基、5-12員雜芳基、〇3_12環烷基或3_12 員雜脂環族；且 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、_素、C112烷基、€212烯 基、C2_12炔基、c3_12環烧基、C612芳基、3_12員雜脂環族、 5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，&5，^及y 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5_12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、0及s之雜 原子；或㈣個結合至相同碳原子之r4，r5，r6arNM 而形成C3-12環烧基、C6.12芳基、3_12員雜脂環族或化員 雜芳及之各氫係視情況被咖代。、 在此項具體實施例之一個特定方面，R2 於另一項具體實施例中，本發明係提供仏化合物 103013 -36- 1300411
其中： R2為氫、鹵素、C1M2烷基、c2_12烯基、C2_12炔基、c3_12 環烧基、Q-u芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S〇2NR4R5、_S(p)2〇R4、_N〇2、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(〇)R4、-〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(〇)R5、 -(CR6 R7 )n C(0)〇R4、-(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、 -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5或-C(0)NR4R5，且 R2 中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、〇^12烷基、C2-12烯基、C2_12炔基、 Cw 2環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、_S〇2NR4R5、-S(〇)2〇R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-0(CR6R7)(CR6R7)n NR4R5、-0(CR6R7)(CR6R7)n0R4 “NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(〇)〇R4、 -(CR6R7)n〇R4 、 -(CR6RT)nC(〇)NR4R5 、 （CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6)NR4R5、、_顺48(〇)斤5 或 一c(〇)nr4r5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成c6-12芳基、5-12員雜芳基、（：3_12環烷基或3-12 員雜脂環族； 103013 -37- 1300411 各R，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、 基、c2-12块基、c3-12環烧λ、c -12凡基、埽 ςι” 12衣烷基Q_12方基、3-12員雜脂環族、 -貝雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之^义伙 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 A貝雜芳基，視情況含有⑴個其他選自n、◦及s之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之尺^於及^可人併 而形成c3.12環烧基、C6.12芳基、3_12M雜脂環族或5:2員 雜方基；且尺^⑻了中之各氫係視情況被於取代^ 在R'R5，R6及R7中’於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為酮基取代基； 各R8係獨立為鹵素、Cl_12烧基、C2-i2烯基、块基、 匸3-12環烷基、0：6_12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳美、 _顧2、-CN、-OH、·〇〜2 烧基、_〇_(CH2)nC3 12 環烧基土、 -〇-(CH2 )n c6 - i 2 芳基、-〇-(ch2 )n (3_12 員雜脂環族）或 _〇_(CH2 ) 〇12員雜芳基）；且r8中之各氫係視情況被Rl丨取代； 各R11係獨立為鹵素、Cl]2烷基、Ci i2烷氧基、環 烧基、Cm芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、_〇_c 烷基、-0_(CH2)nC3_12 環烷基、_〇(CH2)nC6·"芳基、 -〇-(CH2)n(3-i2 員雜脂環族）、_0_(αί2)η(5_12 員雜芳基）或 _cn， 且R11中之各氳係視情況被鹵素…〇H、_CN、可經部份或完 全鹵化之（卜！2烷基、可經部份或完全_化之烷 基、-CO、-SO或402取代； R12為氫、鹵素、c1M2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、^ 環烷基、Q-u芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳某、 103013 -38- 1300411 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6 )NR4 R5 、 _NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，且 R12 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2-12烯基、C2_12炔基、 〇3-12環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN ' -C(0)R4、-〇C(〇)R4、_〇(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)n〇R4 、 _(CR6R7)nC(〇)NR4R5 、 -(CR6 R7 )n NCR4 R5 > -C(=NR6 )NR4 R5 ^ -NR4 C(0)NR5 R6 ^ -NR4 S(0)p R5 、-C(0)NR4R5、_(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、_(CR6R7)n(Cm 環烧基）、-(CR6R7)n(C6_12 芳基）、-(CR6R7)n(5_l2 員雜芳基）、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 或 _(CR6R7)nC(0)R4，於相鄰原子上之 Ri3 基團可合併而形成芳基、5-12員雜芳基、c3 i2環烷基 或3-12員雜脂環族，且中之各氫係視情況被rS取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, ；[，2, 3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; 戈其λ*學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在此項具體實施例之一個特定方面，各R3係獨立為鹵 素C1-12烷基、c2-12烯基、C2-12炔基、c3_12環烷基、c6 u 芳基、3]2員雜脂環族、5]2員雜芳基、部)mR4、_S02NR4^、2 -S(0)20R4 . .N〇2 ^ βΝΚ4Κ5 , .(CR6R7)n〇R4 Λ ^ ^ ^ 103013 •39- 1300411 _0C(0)R4、_0(CR6R7)nR4、-0(CR6 R7 )(CR6 R7 )nNR4 R5、 -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4 . -NR4C(0)R5 > -(CR6 R7 )n C(0)0R4 ^ -(CR6R7)n〇R4 . -(CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 ^ -C(=NR6)NR4R5、、-视化⑼/或七⑼服…， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成Qw芳基、542員雜芳基、C312環烷基或3_12 員雜脂環族；且 魯各r4，r5，r6及r7係獨立為氫、鹵素、Ci_u烷基、Chu烯 基、C2_12炔基、（：3-12環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、 5_12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子2R4，R5，R6&R7 可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環族或 5-12員雜芳基，視情況含有丨至3個其他選自N、〇及§之雜 原子；或任兩個結合至相同碳原子之r4，r5，r6及r7可合併 而形成C^2環烷基、Qw芳基、3_12員雜脂環族或^^員 雜芳基；且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代。 • 在此項具體實施例之一個特定方面，R2為氫。 在此項具體實施例之另一特定方面，r1 2為氫。 在此項具體實施例之另一特定方面，R2與Rl 2為氫。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式^化合物 103013 -40- 1300411
其中： R為鼠、鹵素、Ci-12烧基、C2-12稀基、C2·]^快基、C3-12 環烷基、Q-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-NR4C⑼R5 ' -(CR6R7)nC(0)0R4 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6 )NR4 R5 ^ -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，且 R2 中之各氫係 視情況被R8取代； 各R3係獨立為鹵素、Cl-12烷基、C2_12烯基、C2-12炔基、 。3-12環烧基、（^6-12芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、 _CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、 -0(CR6 R7 )(CR6 R7 )n OR4 、 -〇(CR6R7)nR4 、 -NR4C(0)R5 、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 _(CR6R7)n〇R4 、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 、 -(CR6R7)nNCR4R5 > «C(=NR6)NR4R5 > -NR4 C(0)NR5 R6 ^ -NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子 上之R3基團可合併而形成C6_12芳基、5-12員雜芳基、C3-12 103013 -41 - 1300411 環烷基或3-12員雜脂環族； 各R’R’R6及R7係獨立為氫、-素、烷基、Cm烯 土，二炔基、c3-12環烧基、C612芳基、3·12員雜脂環族、 員雜芳基，或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，R6及y 了兵。其所結合之氮_起合併，以形成3至12員雜脂環族或 貝雜芳基’視情況含有⑴個其他選自n、〇及s之雜 原子，、或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，R6及R7可合併
而幵:成C3-12%烷基、c㈠2芳基、3_12員雜脂環族或5七員 雜方基，且^，:^及^中之各氫係視情況被料代^戈 在R4，R5，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視情 況為鋼基取代基； 各R8係獨立為_辛、p P其、Ρ μχ u ^匕1-12烷暴c2-12烯基、c2_12炔基、
Cm環纟兀基、C6-u芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 丽2 _CN、-0H、-0_CH2烧基、-〇_(CH2)nc3_12環烷基、 〇 (CH2 )n C6 - i 2 务基、_〇_(ch2 )n (3_12 員雜脂環族）或 _〇_(ch2 )n (5-12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被Rl丨取代； 各R11係獨立為鹵素、cvn烷基、ClM2烷氧基、^12環 烧基、C6_12芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、_〇_Ch2 烷基、-CKCH2)nC3_12 環烷基、-a(CH2)nC6 i2 芳基、 -〇-(CH2)n(3-i2 員雜脂環族）、_α(αί2)η(5_12 員雜芳基）或-CN， 且Rl 1中之各氫係視情況被鹵素、-OH、-CN、可經部份或完 全i化之-Cru烷基、可經部份或完全_化之_〇毛卜12烷 基、-CO、-SO或402取代； R2為氫、鹵素、CH2烧基、c2-12烯基、（：2_12块基、〇3-12 103013 -42- 1300411 環烧基、（:㈠2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -s(o)mR4、_so2nr4r5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、 CN、-C(0)R4、_0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、、 -(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6 )NR4 R5、 -NR4C(0)NR5R6、_NR4S(0)pR5 或 _C(0)NR4R5，且 Rl2 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2M2烯基、c2_12炔基、 匸3-12環烧基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 _S(〇)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、_N02、_NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN > -C(0)R4 λ -0C(0)R4 - -〇(CR6R7)nR4 . -NR4C(0)R5 --(CR6R7)nC(0)〇R4 , -(CR6R7)nOR4 > -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 ' -(CR6 R7 )n NCR4 R5、_c(=NR6 )NR4 R5、-NR4 C(〇)NR5 R6、-NR4 S(0)p R5 、_C(0)NR4R5、_(cr6r7 以 3_12 員雜脂環族）、_(cR6R7)n(C3 環烧基）、_(CR6R7)n(C6_12 芳基）、_(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、 -(CW)nC(〇)NR4R5 或 _(CR6R7)nC(〇)R4，於相鄰原子上之 R" 基團可合併而形成C6-12芳基、5-12員雜芳基、c3-12環烷基 或3-12員雜脂環族，且Rl3中之各氫係視情況被R3取代； 各Π1係獨立為〇, 1或2 ; 各n係獨立為0, 1，2, 3或4 ; 各P係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式纽_化合物 103013 -43- 1300411
其中： • R2為氫、鹵素、CH2烧基、C2_12烯基、C2-12炔基、C312 環烷基、Q-丨2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 •S(0)mR4、-SC^NR R、-S(0)2〇R4、-N〇2、_NR4r5、_(cW) 〇R4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、视4C(〇)r5、 _(CR6R7)nC(0)OR4 、 _(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(==NR6)NR4R5 、 -NR4C(0)NR5R6、-nr4s(o)pr5 或-C(0)NR4R5，且 r2 中之各氫係 視情況被R8取代； R3為鹵素、Ci-i2烧基、C2_12稀基、C2_12炔基、c3_12環烧 # 基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、_S(0)mR4、 -S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、-CN、 -C(0)R4、-〇C(0)R4、-〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )nNR4 R5、-0(CR6 R7 )(CR6 R7 )n OR4、-0(CR6R7)nR4、_NR4C(0)R5、-(CR6 R7 )n C(0)0R4、 -(CR6R7)nOR4 、 -(CR6R7)nC(〇)NR4R5 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、 _C(=服6)服4R5、_服4C(0)NR5R6、-皿4S(〇)pr5 或-C(〇)NR4R5， R3中之各氫係視情況被R8取代’且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成c6-12芳基、5-12員雜芳基、C^2環烧基或3-12 -44 - 103013 丄300411 員雜脂環族； 各^5，116及"獨立為氯、 基、c ^ ^ L卜12烷基、〇2-12烯 5-12二 C3·12環烧基、Q_12芳基、3·12員雜脂環族、 貝雜务基；或任兩個_士人至i m g 可鱼 /個、、口 口至相心原子之R4，R5，R1R7 512: 、、、° 口之鼠-起合併’以形成3至12員雜脂環族或 貝雜芳基，視情況含有⑴個其他選自N、OM之雜 '、子’或任兩個結合至相同碳原子之r4，rhr^ 而形成〇3-12環烷基、C 芳美、 口汁 6-12方暴3_12貝雜脂環族或5-12員 二4土，且R，R，R&R7中之各氫係視情況被R8取代，或 在R，R5，R6及R7中，於相同石户屑早 、Ώ也 、门反原子上之兩個氫原子係視情 况為酮基取代基； 各約系獨立為齒素、Cl-12烧基、C212烯基、C212快基、 C3-u環烧基、C6.12芳基、3_12 M雜脂環族、5_12 p雜芳基、 權2、，、现、_叫12烧基、_〇仰2认312環烧基、 -°-(CH2)nC6.12^& . -〇-(CH2)n(3-12I#^m^)5il_〇_(CH2)n (5-12員雜芳基）；且r8中之各氫係視情況被ru取代； 各R"係獨立為函素、Cl_12烧基、Cw2炫氧基、Aw環 烧基、C6.12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、_〇_Ch2 > -〇-(CH2)nC3.12if^^ . -〇-(CH2)nC6.12^^ . _〇_(CH2)n (3-12員雜脂環族）、_〇_(CH2)n(5_12員雜芳基）或_cn，且r1 t 中之各氫係視情況被鹵素、_〇H、-CN、可經部份或完全函 化之-Cm烷基、可經部份或完全齒化之_〇_c卜12烷基、 -CO、-SO 或-S〇2 取代； R12為氮、處素、Cl_12烧基、c2_12烯基、C212块基、C312 103013 -45- 1300411 環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(〇)mR4、》S02NR4R5、-S(0)2OR4、·Ν02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 -CN、-C(0)R4、-〇C(0)R4、_0(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6 )NR4 R5 、 -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR54_C(0)NR4R5，且 R12 中之各氫係 視情況被R3取代； 各R13係獨立為鹵素、<^_12烷基、C2-12烯基、C2_12炔基、 。3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 _S(0)mR4、-S02NR4r5、-S(0)20R4、-N02、_NR4R5、-(CR6R7)nOR4、 _CN、-C(0)R4、-〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(〇)R5、 -(CR6R7)nC(0)〇R4 . -(CR6R7)n〇R4 ^ -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 > -(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、-NR4 C(〇)NR5 R6、-NR4 s(〇)p R5 、-C(0)NR4R5、_(CR6R7)n(;M2 員雜脂環族）、-(CR6R7)n(Cm 環烷基）、-(CR6R7)n(C6_12芳基）、-(CR6R7)n(5_12 員雜芳基）、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nc(〇)R4，於相鄰原子上之 Ri3 基團可合併而形成芳基、5-12員雜芳基、c3_12環烷基 或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇,丨或2 ; 各η係獨立為〇,丨，2, 3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -46- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -47- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -48- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 49- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -50- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -51 - 1300411
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -52-
1300411
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括： 103013 -53- 1300411
103013 -54-
1300411
,H
於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 括· 103013 -55- 1300411
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另一項具體實施例中，本發明係提供化合物，選自包 103013 -56- 1300411 括：
或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種醫藥組合 物’其包含任何本發明之化合物，及藥學上可接受之載劑。 此種組合物之實例係描述於下文。 本t月之#乂 &化合物’包括具有如藉由％。、幻或抑制 百分比⑽之任一個《多個所定義之^丁抑制活性者。熟 諳此藝者可容易地藉由進行適當檢測，測定一種化合物是 否具有此種活性，且此種檢測之說明係示於本文實例段落 於員具體κ她例中，特佳化合物係具有心嫌丁幻低於 5 _或低於2 ’或低於！—，或低於· _或低於 πΜ或低於觸應。於另_項具體實施例中，特佳化合物 係具有在！-下之c-ME 丁抑制為至少1〇%或至少2〇%或至少 3〇%或至少40%或至少50%或至少6〇%或至少7〇%或至少職 或至少90%。度量C-MET/HGFR活性之方法係描述於本文實例 中。 、 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在哺乳動物 包括人類中治療異常細胞生長之方法，此方法包括對該哺 103013 •57- 1300411 乳動物投予任何本發明之醫藥組合物。 在任何本文中所述本發明方法之一項特殊具體實施例 中’異常細胞生長係為癌症，包括但不限於肺癌、骨癌、 胰癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼球内黑色素 瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域之癌症、胃癌、 結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸 癌、陰道癌、女陰癌、霍奇金（Hodgkin)氏疾病、食道癌、小 腸癌、内分泌系統之癌症、甲狀腺之癌症、曱狀旁腺之癌 症、腎上腺之癌症、柔軟組織之肉瘤、尿道癌、陰莖癌、 W列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、 腎臟或輸尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統 (CNS)之贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經 膠瘤、垂體腺瘤或一或多種前述癌症之組合。於該方法之 另一項具體實施例中，該異常細胞生長為良性增生疾病， 包括但不限於牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。 於另一項具體實施例中，本發明係提供在哺乳動物包括 人類中治療HGFR所媒介病症之方法，此方法包括對該哺乳 動物投予任何本發明之醫藥組合物。 在任何本文中所述本發明方法之進一步特殊具體實施例 中，此方法進一步包括對該哺乳動物投予一數量之一或多 種物貝’ 4自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、訊息轉導抑制劑 及抗增生劑’其量係-起有效治療該異常細胞生長。此種 物質包括在PCT公報案號W〇〇〇/38715，W〇〇〇/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665 ^ 103013 -58- 1300411 WO 00/37107及WOOO/38786中所揭示者，其揭示内容均以其全 文併於本文供參考。 抗腫瘤劑之實例包括有絲分裂抑制劑，例如長春花生物 驗衍生物，譬如長春花驗威諸賓（vinorelbine)、長春花素及長 春新鹼；秋水仙素、別秋水仙素、哈利軟骨素、N-苯甲醯 基三甲基-甲基醚秋水仙素酸、多拉制菌素10、美坦生 (maystansine)、利坐素（rhizoxin)，紅豆杉烧類，譬如紅豆杉醇（培 克里他索（paclitaxel))、多謝他索（docetaxel)(紅豆杉帖里 (Taxotere))、2’-N-[3-(二甲胺基）丙基]麩胺酸酯（紅豆杉醇衍生 物），硫基秋水仙素（thiochoichicine)、三苯甲基半胱胺酸、天 尼苷（teniposide)、胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、氟基尿酸、 胞嘧啶阿拉伯糖甞、2’2’-二氟脫氧胞甞（真西塔賓 (gemcitabine))、亞德里亞霉素及米他霉素（mitamycin)。烧基化 劑，例如順氣胺鉑、碳氣胺鉑、草酸鉑、衣普氣胺鉑 (iproplatin)、N-乙醯基-DL-肉胺醯基-L-白胺酸之乙酯（Asaley或 Asalex)、1，4-環己二烯-1，4_二胺甲基酸、2,5·雙（1-氮丙啶基）-3,6-二酉同基-二乙醋（迪阿濟g昆（diaziquone))、1，4_雙（甲烧石黃醯氧基） 丁烧（雙硫凡（bisulfan)或白硫凡（leucosulfan))、p比葡亞石肖脲、克 洛美松（clomesone)、氰基嗎福啉基多克索紅菌素、環代松 (cyclodisone)、二脫水半乳糖醇、氟多潘、庚蘇汎（hepsulfam)、 絲裂霉素C、海肯西霉素（hycantheonemitomycin) C、絲裂坐醯 胺（mitozolamide)、1-(2-氯乙基）-4-(3-氯基丙基）-六氫吡畊二鹽酸 鹽、六氫吡畊二酮、雙溴丙基哌畊、甲基絲裂霉素、螺乙 内酸脲芥、提洛西隆（teroxirone)、四氯胺翻（tetraplatin)、ρ塞替 103013 -59- 1300411 哌（thiotepa)、三乙烯三聚氰胺、尿嘧啶氮芥、雙（3-曱烷磺醯 基氧基丙基）胺鹽酸鹽、絲裂霉素，亞硝基脲劑，譬如環己 基-氯乙基亞硝基脲、甲基環己基-氣乙基亞硝基脲、1-(2-氯 乙基）-3-(2,6-二酮基-3-六氫吡啶基）小亞硝基-脲、雙（2-氯乙基） 亞硝基脲、甲基苄肼、氮烯咪胺，氮芥相關化合物，譬如 甲氯乙胺、環填醯胺、愛弗沙Si胺（ifosamide)、苯丙胺酸氮 芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、雌氮芥（estramustine)填酸納、 史普托坐因（strptozoin)及提莫坐醯胺（temozolamide)。DNA抗新 陳代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、阿拉伯糖胞苷、羥基脲、2-[(3-經基-2-?比σ定基）亞甲基]-肼碳硫酸胺、脫氧氟基脲嘴唆核 苷、5-羥基-2-甲醯基吡啶縮胺基硫脲、α-2’-脫氧-6-硫基鳥嘌 呤核糖菩、阿菲地可林（aphidicolin)甘胺酸酯、5-氮脫氧胞嘴 啶核甞、/3-硫基鳥嘌呤脫氧核糖核苷、環胞苷、胍唑、肌 菩經基乙二醒：、麥貝辛（macbecin) II、ρ比嗤味嗤、克拉利賓 (dadribine)、戊托制菌素(pentostatin)、硫基鳥嘌吟、魏基嘌吟、 博來霉素、2-氯基脫氧腺甞，胸苷化物合成酶之抑制劑， 譬如瑞提崔斯得（raltitrexed)與佩美催西得（pemetrexed)二納、可 洛法拉賓（clofarabine)、5-氣脫氧尿嘗及弗達拉賓（fludarabine)。 DNA/RNA抗代謝物，例如L-亞硝基羥基丙胺酸、5-氮胞甞、 阿西文辛（acivicin)、胺基嗓呤及其衍生物，譬如N-[2-氯基 -5-[[(2,4_二胺基-5-甲基-6-喹唑啉基）甲基]胺基]苯甲醯基]-L-天 門冬胺酸、N-[4-[[(2,4-二胺基-5-乙基-6-喹唑啉基）甲基]胺基] 苯甲醯基]-L-天門冬胺酸、N-[2-氯基-4-[[(2,4-二胺基喋啶基） 曱基]胺基]苯甲醯基]-L-天門冬胺酸、可溶性Baker*氏安替弗 103013 -60- 1300411 (antifol)、二氯稀丙基2-經（基）-l，4-莕醒^、布瑞奎那（brequinar)、 弗托拉弗（ftoraf)、二氫-5-氮胞苷、胺甲喋呤、N-(膦酸基乙醯 基）天門冬胺酸四納鹽、ρ比σ坐并咬喃、胺三甲嗓呤 (trimetrexate)、普利卡霉素、放線菌素D、隱藻素及類似物， 譬如隱藻素-52，或例如揭示於歐洲專利申請案239362中之 較佳抗新陳代謝劑之一，譬如N-(5-[N-(3,4-二氫_2_甲基-4-酮基 峻a坐p林-6-基甲基）-N-甲胺基]-2-p塞吩甲酸基）麵胺酸；生長 因子抑制劑；細胞循環抑制劑；夾入抗生素，例如亞德里 亞霉素與博來霉素；蛋白質，例如干擾素；及抗_激素，例 如抗雌激素’譬如Nolvadex7 M (他摩西吩（tamoxifen))，或例如 抗雄性激素劑，譬如CasodexTM (4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基）-2-經基-2-甲基-3L(三氟甲基）丙酸苯胺）。此種共同治療可藉由 同時、相繼或個別服用個別治療成份之方式達成。 抗血管生成劑包括MMP-2 (間質金屬蛋白酶2)抑制劑、 MMP-9 (間質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環氧化酶II)抑 制劑。可使用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(阿里庫 西比（alecoxib))、維德庫西比（valdecoxib)及羅費庫西比 (rofecoxib)。可使用間質金屬蛋白酶抑制劑之實例係描述於 WO 96/33172 (1996 年 10 月 24 日公告），WO 96/27583 (1996 年 3 月 7 曰公告），歐洲專利申請案97304971.1 (1997年7月8日提出申 請），歐洲專利申請案99308617.2 (1999年10月29曰提出申請）， WO 98/07697 (1998 年 2 月 26 日公告），WO 98/03516 (1998 年 1 月 29 曰公告），WO 98/34918 (1998 年 8 月 13 日公告），WO 98/34915 (1998 年8月13日公告），WO 98/33768 (1998年8月6日公告）， 103013 -61- 1300411 WO 98/30566 (1998年7月16日公告），歐洲專利公報606,046 (1994 年7月13日公告），歐洲專利公報931，788 (1999年7月28曰公 告），WO 90/05719 (1990 年 5 月 31 曰公告），WO 99/52910 (1999 年 10 月 21 日公告），WO 99/52889 (1999 年 10 月 21 日公告），WO 99/29667 (1999年6月17曰公告），PCT國際申請案PCT/IB98/01113 (1998年 7月21日提出申請），歐洲專利申請案99302232.1 (1999年3月25 曰提出申請），英國專利申請案9912961.1 (1999年6月3日提出 申請），美國臨時申請案60/148,464 (1999年8月12曰提出申請）， 美國專利5,863,949 (1999年1月26曰頒予），美國專利5,861，510 (1999年1月19日頒予）及歐洲專利公報780,386 (1997年6月25 曰公告），其全部均以其全文併於本文供參考。較佳MMP-2 與MMP-9抑制劑係為具有極少或無抑制MMP-1之活性者。更 佳係為相對於其他間質金屬蛋白酶（意即MMP-1，MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMIM1，MMP-12 及MMP-13)，會選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。 MMP 抑制劑之實例包括 AG-3340, R032-3555, RS13-0830，及下 列化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基）-胺基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯胺基]-8-氧-雙環并[3·2·1]辛烷各羧酸羥基醯胺；（2R，3R)l-[4-(2-氯基-4-氟-苄氧基）-苯磺醯基]-3-羥基-3-曱基-六氫吡啶-2-羧酸羥基 酉盘胺；4-[4-(4-氟-苯氧基苯磺醯胺基]-四氫_,展喃_4_羧酸羥基 醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基）_苯磺醯基>(1-羥基胺甲醯基-環丁 基）-胺基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫·哌喃-4-羧酸羥基酸胺；3-[4-(4-氯-苯氧基）-苯磺醯胺基]-四氫-旅喃-3- 103013 -62- 1300411 羧酸羥基醯胺；（2R，3R)l-[4-(4-氟基-2·甲基·芊氧基）-苯磺醯 基];羥基-3_甲基-六氫吡啶-2-羧酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧 基）-苯磺醯基]-(1-羥基胺曱醯基小甲基-乙基）-胺基]-丙酸； 氣-苯乳基）"苯續酿基]_(4_經基胺甲酿基-四氮-η底喃-4· 基)-胺基l·丙酸；3-外向-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]各氧-雙環并[3·2·1]辛烷各羧酸羥基醯胺；3-内向-3-[4-(4-氟-苯氧基)_ 苯磺醯胺基]各氧-雙環并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基醯胺；3-[4-(4-氟-笨氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-羧酸羥基醯胺；及其藥 學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 訊息轉導抑制劑之實例包括可抑制EGFR(表皮生長因子 受體）回應之藥劑，譬如EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制 劑之分子；VEGF (血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體 抑制劑，譬如會結合至erbB2受體之有機分子或抗體，例如 HERCEPTINTM(Genentech 公司，South San Francisco, California，USA)。 EGFR抑制劑係描述於例如WO 95/19970 (1995年7月27曰公 告），WO 98/14451 (1998 年 4 月 9 日公告），WO 98/02434 (1998 年 1 月 22曰公告）及美國專利5,747,498 (1998年5月5日頒予）中。 EGFR-抑制劑包括但不限於單株抗體C225與抗-EGFR 22Mab (Imclone 系統公司，New York，New York，USA)、化合物 ZD-1839 (AstraZeneca) ^ BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) ^ MDX-447 (Medarex 公司，Annandale，New Jersey，USA)及 OLX-103 (Merck 公 司，Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310 (Ventech 研究） 及 EGF 融合毒素（Seragen 公司，Hopkinton，Massachusetts)。 VEGF 抑制劑，例如 SU-5416 與 SU-6668 (Sugen 公司，South San 103013 -63-
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Francisco, California，USA)，亦可與該組合物合併或共同投藥。 VEGF抑制劑係描述於例如WO 99/24440 (1999年5月20日公 告），PCT國際申請案PCT/IB99/00797 (1999年5月3日提出申 請），WO 95/21613 (1995 年 8 月 17 曰公告），WO 99/61422 (1999 年 12 月2曰公告），美國專利5,834,504(1998年11月10曰頒予）， WO98/50356(1998 年 11 月 12 日公告），美國專利 5,883，113 (1999 年 3月16日頒予），美國專利5,886,020 (1999年3月23日頒予），美國 專利 5,792,783 (1998 年 8 月 11 曰頒予），WO 99/10349 (1999 年 3 月 4 曰公告），WO 97/32856 (1997 年 9 月 12 日公告），WO 97/22596 (1997 年6月26日公告），WO 98/54093 (1998年12月3日公告）， WO 98/02438 (1998 年 1 月 22 日公告），WO 99/16755 (1999 年 4 月 8 曰公告）及WO 98/02437 (1998年1月22日公告）中，其全部均以 其全文併於本文供參考。一些專一 VEGF抑制劑之其他實例 為 IM862 (Cytran 公司，Kirkland，Washington，USA);抗-VEGF 單株抗 體貝發西馬伯（bevacizumab)(Genentech 公司，South San Francisco, California);及血管酵素，一種合成核糖酵素，得自Ribozyme (Boulder, Colorado) M Chiron (Emeryville, California) ° ΕΛΒ2 受體抑制劑，譬如 GW-282974 (Glaxo Wellcome pic)，及 單株抗體 AR-209 (Aronex 醫藥公司，Woodlands，Texas，USA)與 2B-1 (Chiron)可併用該組合物一起投藥。此種erbB2抑制劑包 括在 WO 98/02434 (1998 年 1 月 22 日公告），WO 99/35146 (1999 年 7 月 15 日公告），WO 99/35132 (1999 年 7 月 15 日公告），WO 98/02437 (1998 年 1 月 22 日公告），WO 97/13760 (1997 年 4 月 17 日公 告），WO95/19970(1995 年 7 月 27 日公告），美國專利 5,587,458 103013 -64- 1300411 (1996年12月24曰頒予）及美國專利5,877,305 (1999年3月2曰 頒予）中所述者，其每一個均以其全文併於本文供參考。可 用於本發明之ErbB2受體抑制劑亦描述於1999年1月27曰提 出申請之美國臨時申請案60/117,341中，及在1999年1月27曰 提出申請之美國臨時申請案60/117,346中，此兩案均以其全 文併於本文供參考。 可使用之其他抗增生劑包括酵素法呢基蛋白質轉移酶之 抑制劑，與受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑，包括在下列美 國專利申請案中揭示與請求之化合物：09/221946 (1998年12 月28日提出申請）；09/454058 (1999年12月2日提出申請）； 09/501163 (2000 年2 月 9 曰提出申請）；09/539930 (2000 年 3 月 31 曰提出申請）；09/202796 (1997年5月22曰提出申請）；09/384339 (1999年8月26曰提出申請）；及09/383755 (1999年8月26曰提出 申請）；及在下列美國臨時專利申請案中揭示與請求之化合 物·· 60/168207 (1999 年 11 月 30 日提出申請）；60/170119 (1999 年 12 月10日提出申請）；60/177718 (2000年1月21日提出申請）； 60/168217 (1999 年 11 月 30 日提出申請）及 60/200834 (2000 年 5 月 1 曰提出申請）。各前述專利申請案與臨時專利申請案均以其 全文併於本文供參考。 本發明之組合物亦可與其他可用於治療異常細胞生長或 癌症之藥劑一起使用，包括但不限於能夠加強抗腫瘤免疫 回應之藥劑，譬如CTLA4 (細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體， 及其他能夠阻斷CTLA4之藥劑；及抗增生劑，譬如其他法 呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明之專一 CTLA4抗 103013 -65-
1300411 體，包括在美國臨時_請案刪3,647(觸年i2_日提出 申請）中所述者，其係以全文併於本文供參考。 缝 除非另有述及，否則於本專利說明書與請求項中使用之 下述術》。具有下文所討淪之意義。在本段落中定義之變數， 譬如R、X、n等’係僅供此段落内參考，並非意謂具有如 可使用於此定義段落外之相同意義。再者，此處定義之許 多基團可視情況經取代。於此定義段落中典型取代基之清 單係為舉例’並非意欲限制本專利說明書與請求項内別處 所定義之取代基。 烷基’’係指飽和脂族烴基團，包括1至20個碳原子，較 佳為1至12個碳原子，更佳為丨至8個碳原子，或丨至6個碳 原子，或1至4個碳原子之直鏈與分枝鏈基團。，，低碳烷基，， 係特別指具有1至4個碳原子之烷基。烷基之實例包括甲 基、乙基、丙基、2_丙基、正_ 丁基、異丁基、第三_ 丁基、 戊基等。烷基可為經取代或未經取代。典型取代基包括環 烧基、芳基、雜芳基、雜脂環族、經基、烧氧基、芳氧基、 毓基、烷硫基、芳基硫基、氰基、齒基、羰基、硫代羰基、 〇-月女甲基、N-胺曱醯基、〇_硫代胺甲醯基、N_硫代胺甲醯 基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、〇_羧基、硝基、矽烷基、 胺基及-NRxRy，其中Rx與Ry係獨立選自包括氫、烷基、環 烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟曱烷磺醯基及 合併之五-或六-員雜脂環族環。 π環烷基π係指3至8員全碳單環狀環，全碳5_員/6-員或6_ 103013 -66 - 1300411
員/6-員經稠合之雙環狀環，或多環狀稠合環（”經稠合，，環系 統係意謂在此系統中之每一個環係與此系統中之各其他環 共有一個相鄰碳原子對）基團，其中一或多個環可含有一或 多個雙鍵’但此等環均未具有完整共軛7Γ-電子系統。環烷 基之K例係為（但不限於）環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊 烯、裱己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等。 壞烧基可為經取代或未經取代。典型取代基包括烷基、芳 基、雜方基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、巯基、 烧硫基、芳基硫基、氰基、鹵基、魏基、硫代羰基、C-缓 、’土 〇月女甲酸基、N-胺曱酿基、C-酿胺基、N-酿胺 基、硝基、胺基及-NRXRy，其中^與Ry係如上文定義。環 烷基之說明例係衍生自（但不限於）下列：
Π烯基”係指如本文中 及至少一個碳_碳雙鍵。 1-丙烯基、2-丙烯基、^ 定義之烧基’包含至少兩個碳原子 代表性實例包括但不限於乙烯基、 ，2-或3-丁稀基等。 "炔:二係指如本文中定義之燒基’包含至少兩個碳原d 至乂個碳-碳參鍵。代表性實例包括但不限於乙快基 1_丙块基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。 ”芳基"係指6至12個碳原子之全碳單環狀或稠合環㈠ 103013 -67- 1300411 基團，具有完整共軛ΤΓ -電子系統。芳基之實例係為但不限 於苯基、莕基及蒽基。芳基可為經取代或未經取代。典型 取代基包括鹵基、三i曱基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧 基、疏基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代 羰基、C-叛基、0-魏基、〇-胺曱酸基、N_胺甲醯基、〇_硫代 月女甲酿基、N-硫代胺甲醯基、c-Si胺基、N-醯胺基、亞石黃醯 基、磺醯基、胺基及-NRxRy，其中RX與Ry係如上文定義。 ’雜芳基”係指5至12個環原子之單環狀或稠合環，含有 一、二、三或四個選自N、〇及S之環雜原子，其餘環原子 為C，且此外，具有完整共輛7Γ _電子系統。未經取代雜芳 基之K例係為但不限於峨π各、吱喃、遠吩、味唾、崎嗤、 嘧唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喳啉、異喳啉、嘌呤、四唑、 一井及卡吐。雜方基可為經取代或未經取代。典型取代基 包括烷基、環烷基、_基、三_甲基、羥基、烷氧基、芳 氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫 代羰基、磺醯胺基、C_羧基、〇-羧基、亞磺醯基、磺醯基、 CM安甲醯基、Ν_胺甲醯基、α硫代胺甲醯基、Ν_硫代胺甲醯 基、C-醯胺基、Ν-醯胺基、胺基及-NRxRy，其中RX與Ry係如 上文定義。 藥學上可接受之雜芳基係為足夠安定以被連接至本發明 之化合物，被調配成醫藥組合物，及隨後被投予有需要之 病患者。 典型單環狀雜芳基之實例包括但不限於： 103013 -68- 1300411 ό 〇 吡洛 呋喃 (吡咯基） (呋喃基） (> 0 異4唑 口亏σ坐 (異呤唑基） LJ ($唑基） Π Λ Ν—Ν 0 ό 6 ρ塞吩 Ρ比唾 (嘍吩基） (吡唑基) 0 異ρ塞嗤 嘍唑基 (異噻唑基） 〇塞唑基） ό 味ϋ坐 (咪唑基)
1，3,4-三唑 (1，3,4-三唑基）
1-氧·2,3_二氮唑1-氧-2Α二氮唑 士氧-2,3-二唑基）（1-氧_2斗二唑基)Ο ί> 1-氧-3,4-二氮唾 (1-氧-3,4-二。坐基)
Ν—Ν 二氮唑 1-硫-2,4-二氮唾 (1-硫-2,3-二唑基）（1-硫-2,4-二唑基）
四唑 吡啶 嗒畊 (四唑基）（吡啶基） （嗒畊基） 1-硫-3,4-二氮嗤 (1-硫-3,4-二唑基)
吡畊 (吡畊基) 1，2,3-三唑 (1，2,3-三唑基） 1-氧-2,5-二氮嗤 (1-氧-2,5-二唑基) 1-硫-2,5-二氛唾 (1-硫-2,5-二唾基） 0 嘧啶 (嘧啶基） 適當稠合環雜芳基之實例包括但不限於：
苯并，呋喃 苯并噻吩 ㈣哚 苯并咪唑 (苯并呋喃基）（苯并嘍吩基）（㈣哚基） （苯并咪唾基) (啕唑基) 103013 -69- 1300411 α> Η 苯并三唑 (苯并三唑基）
吡咯并[2,3-b]吡啶 吡咯并[2,3-c]吡啶 吡咯并[3,2-c]毗啶 (吡咯并[2,3七]吡啶基）（吡咯并[2,3-c]吡啶基）（吡咯并[3,2-c]吡啶基）
吡咯并[3,2_b]吡啶 咪唑并[4,5-b]吡啶 咪唑并[4,5-c]吡啶 吡唑并[4,3-d]吡啶 〇比咯并[3,2七]吡啶基）（咪唑并[4,5七]吡啶基）（味唑并[4,5<Κ啶基）（吡唑并[4,3-d]吡啶基）
外匕唾并[4,3 -(：>比定 峨唾并[3，4-c] p比唆 咐;α坐并[3，4-b]峨咬 異吲嗓 (峨唑并[4,3-cH唆基）0比峻并[3,4-cH啶基）（p比唑并[3,4-吵比唆基）（異⑼哚基）
〇> 〇Cn 吲0i (吲σ坐基） 嘌呤 Η卜井 咪唑并[l，2_aH啶 咪唑并[l，5-a]吡啶 (嘌呤基）（吲畊基）（咪唑并[l，2-a]吡啶基）（咪唑并[u-a]吡啶基）
c〇
吡唑并[l，5_a]吡啶 吡咯并[1，2七]嗒畊 咪唑并[l，2-c]嘧π定 〇比唑并[l，5_a]吡啶基）（吡咯并[l，2_b]嗒畊基）（咪唑并[ι，2_φ密咬基）
口奎琳 0奎淋基） 唓琳 (唓啉基）
異Ρ奎琳 (異峻琳基）CO Ρ奎峻琳 (氮Ρ奎σ坐琳）
吹畊 (呔啡基） 1，7-嗜口定 (1，7-嗉啶基）
1，6_咱^定 (1，6-口奈口定基）
2,7-峰咬 (2,7-嗉啶基） 1，8,嗱口定 (1，8-嗉啶基) 1，5-峰咬 (1，5-嗉啶基） 2,6-嗓唆 (2,6-嗉啶基) -70- 103013 1300411
ϋϋίΓ1]0密咬 心定并[4,3♦密咬 祕并[3,4_d]嘧咭 (+疋开[3,2呐嘧啶基）（♦定并[4,3-d]嘧啶基）比啶并[3,4♦密咬基) isr
定 魏并[2,3帅比呼 破并[3，从]吡畊 U ^开[2,3部密咬基）（咖定并即七]♦井基）⑽唆并[3Ab]p^井基） Μ ΚΙ 入 ▲
I、 1¾ ΙΛΙ IN 定 峨呼并,[2,3-bH呼 俩并[4,5今密咬 ，、]%、啶基）（吡畊并[2,3七]吡畊基）（嘧啶并[4,5、d]嘧啶基） 雜脂環族"或”雜環”係指單環狀或稠合環，具有3至12 =原子在環中，纟中—或兩個環原子係為選自N、〇及 γ ,、η(其中η為〇、1或2)之雜原子，其餘環原子為c。此等 :畏亦可具有一或多個雙鍵。但是，此等環並未 敕丑 ^ 子糸統。此外，一或多個環原子可被酮基取代。適 虽0餘和雜脂環族基團之實例包括但不限於： ^ Δ A D° DS r? Λ 環氧乙燒 rn -- V J (環氧乙^其硫乙烷氮丙啶 環氧丙烷環硫丙烷〜氮四圊 , 土（¾硫乙烧基）（氮丙唆基）（環氧丙錄）（環硫丙院基）（一氮四圜基）（&n) 0 6 0 0 ^ 四氫噻吩 (四氫屢吩基) 四氫p比口各 (四氫吡咯基） 四氫咬喃 (四氫哌喃基）
0 0 四氫硫代哌喃 (四氫硫代哌喃基）
六氫吼咬 ,.^ (六氫吡哈I、丨，4-二氧陸園 丨，4·氧硫陸圜 嗎福啉 土）（Μ-二氧陸圜基）（1，4_氧硫陸圜基）（嗎福啉基） 1，4-二都1陸圜 (1，4-二硫陸圜基) 103013 1300411 〔:〕〔:〕〇〇ό Η 六氫吡畊 1，4-氮硫陸圜 環氧己烷 硫七圜 一氮七圜烧 (六氫吡畊基）（I，4·氮硫陸圜基）（環氧己烷基）（硫七圜基）（一氮七圜烷基) 0 0 Q 0 1，4-二氧七圜 1，4-氧硫七圜 1，4-氧氮七圜 Μ-二硫七圜 (1，4-二氧七圜基） （Μ-氧硫七圜基） （1，4-氧氮七圜基） （1，4-二硫七圜基）
1，4-硫氮七圜 1，4-二氮七圜烷 (1，4-硫氮七圜基） （1，4_二氮七圜烧基） 適當部份不飽和雜脂環族基團之實例包括但不限於： 0 0 0 3,4-二氫-2Η-旅喃 5,6-二氫-211-»痕喃 2Η-喊°南 (3,4-«—氮-2Η-味喃基）（5,6-^一氮底喃基）（2Η-喊喃基）
1，2,3,4-四氫峨咬 1，2,5,6-四氫峨咬 (1，2,3,4·四氫口比口定基）（1，2,5,6-四氫p比口定基） 雜環基團係視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立 選自lS基、低碳烷基、被羧基取代之低碳烷基、酯羥基或 單或二烷胺基。 ’’羥基’’係指-OH基團。 ”烷氧基”係指-0-(烷基）或-〇_(未經取代環烷基）兩者。代 103013 -72- 1300411 表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。 1烧氧基”係指_〇_(鹵烧基）。代表性實例包括但不限於 三甲氧基、三溴甲氧基等。 "芳氧基"係、指如本文;t義之_0·芳基或·◦_雜芳基。代表性 實例包括但不限於苯氧基、心基氧基、Μ基氧基”塞
吩基氧基、嘧啶基氧基、吡畊基氧基等，及其衍生物。 π巯基”係指-SH基團。 烷硫基’’係指各(烷基）或-S-(未經取代環烷基）。代表性實 =包括但不限於甲硫基、乙硫基、㈣基、丁硫基、環丙 硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。 ”芳基硫基，，係指如本文定義之各芳基或各雜芳基。代表 性實例包括但不限於苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、 嘧吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。 ”醯基11或π羰基’’係指-C(0)R”基團，其中R”係選自包括 氫、低碳烷基、三鹵甲基、未經取代之環烷基，芳基，視 情況被一或多個，較佳為一、二或三個取代基取代，取代 基選自包括低碳烷基、三齒甲基、低碳烷氧基、_基及 -NRxRy基團，雜芳基（經過環碳結合），視情況被一或多個， 較佳為一、二或三個取代基取代，取代基選自包括低碳烷 基、三鹵烷基、低碳烷氧基、！|基及-NRXRy基團，及雜脂 環族（經過環碳結合），視情況被一或多個，較佳為一、二 或三個取代基取代，取代基選自包括低碳烷基、三鹵烷基、 低碳烷氧基、_基及-NRxRy基團。代表性醯基包括但不限 103013 •73- 1300411 於乙醯基、三氟乙醯基、笨曱醯基等。 ”醛”係指醯基，其中R”為氫。 π硫醯基”或，，硫代羰基，，係指-C(S)R”基團，其中R”如上文 定義。 π硫代羰基’’係指-C(S)Rn基團，其中R”如上文定義。 ’’C-魏基”係指_c(0)0R”基團，其中R”如上文定義。 羧基"係指-〇C(〇)R”基團，其中R”如上文定義。 ’’酉旨"係指-C(〇)〇R”基團，其中R”如本文定義，惟R”不能 為氣。 π乙醯基π係指-c(o)ch3基團。 n i基π係指氟、氣、溴或碘，較佳為氟或氣。 ’’三鹵甲基”係指具有三個函基取代基之甲基，譬如三氟 曱基。 ’’氰基’’係指-Cs Ν基團。 ”亞石頁醯基’’係指_S(0)R，，基團，其中除了如上文定義以 外，R”亦可為羥基。 ’’磺醯基’’係指_s(〇)2R"基團，其中除了如上文定義以外， Rn亦可為羥基。 "s-石黃酷胺基”係指_s(〇)2NRXRy基團，其中RX與矽如上文定 義。 石黃酿胺基係指-NRxS(0)2Ry基團，其中π與Ry如上文定 義。 ”0-胺甲酿基”係指_〇c(〇)NRXRy基團，其中把與Ry如上文 定義。 103013 -74- 1300411 "N-胺甲醯基''係指Ry〇C(0)NRx-基團，其中Rx與Ry如上文 定義。 硫代胺甲醯基’’係指-〇C(S)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上 文定義。 ΠΝ-硫代胺甲醯基’’係指Ry〇C(S)NRx-基團，其中Ry與Rx如 上文定義。 ”胺基π係指N-NRxRy基團，其中Rx與Ry均為氫。 ’’C-醯胺基’’係指-C(0)NRxRy基團，其中Rx與Ry如上文定義。 ΠΝ-醯胺基’’係指RxC(0)NRy-基團，其中Rx與Ry如上文定 義。 π硝基π係指-no2*團。 ’’鹵烷基11係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被一或多 個相同或不同鹵基原子取代，例如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、 -CH2CC13 等。 n羥烷基n係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被一、二 或三個羥基取代；例如羥甲基、1或2-羥乙基、1，2_，1，3-或2,3-二羥基丙基等。 ’’芳烷基”係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被如上文 定義之芳基取代；例如-ch2苯基、-(ch2)2苯基、-(ch2)3苯基、 CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。 ”雜芳烷基π係意謂烷基，較佳為低碳烷基，其係被雜芳 基取代；例如-〇12吡啶基、-(ch2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等， 及其衍生物。 ’’單烷胺基’’係意謂基圑-NHR，其中R為烷基或未經取代 103013 -75· 1300411 之環烷基；例如甲胺基、（1_甲基乙基）胺基、環己胺基等。 "二烷胺基"係意謂基團-NRR ,其中各尺係獨立為烷基或 未經取代之環烷基；二甲胺基、二乙胺基、（1_甲基乙基）_ 乙胺基、環己基甲胺基、環戊基甲胺基等。
”選用”或”視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以 但未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況之情 況’及其中未發生之情況。例如，"視情況被烷基取代之雜 環基"係意謂該烧基可以但未必存在，且該描述係包括其中 雜環基被烧基取代m兄，及其巾雜環基未被絲取代之 狀況。 "醫藥組合物’’係指-或多種本文中所述之化合物，或其 生理學上/藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前體藥 物，與其他化學成份譬如生理學上/藥學上可接受之載劑盘 賦形劑之混合物。醫藥組合物之目的係為f助化合物對生 物體之投藥。 於本文中使用之，，生理學上/藥學上可接受mi 載劑或稀釋劑不會對生物體造成顯著刺激，且不會消除戶〗 投予化合物之生物學活性與性質。 ，，藥學上可接受之賦形劑”係指被加入醫藥組合物中以舞 -步幫助化合物投藥之惰性物質。賦形劑之實例包 限於礙酸㉟㈣、各種糖類與殿粉類型、纖維素 物、明膠、植物油及聚乙二醇。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽,,—詞係指會保 體化合物之生物有效性與性質之鹽。此種鹽包括： 103013 •76- 1300411 (1) 酸加成鹽，其可經由母體化合物之自由態鹼，與無機 酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及過氯酸等， 或與有機酸類，譬如醋酸、草酸、（D)或(L)蘋果酸、順丁稀 二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸、酒石酸、 擰檬酸、琥珀酸或丙二酸等之反應而獲得；或 (2) 當存在於母體化合物中之酸性質子，無論是被金屬離 子例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換；或與有 機鹼譬如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、队甲 基葡萄糖胺等配位時所形成之鹽。 ΠΡΚ”係指受體蛋白酪胺酸激酶(RTK)、非受體或”細胞，，酪 胺酸激酶（CTK)及絲胺酸-蘇胺酸激酶（STK)。 π調制作用”或”調制”係指RTK、CTK及STK催化活性之改 變。特定言之，調制係指RTK、CTK及STK催化活性之活化 作用，較佳為RTK、CTK及STK催化活性之活化或抑制，依 RTK、CTK或STK所曝露之化合物或鹽之濃度而定，或更佳 為RTK、CTK及STK催化活性之抑制。 ”催化活性"係指酪胺酸於RTK及/或CTK之直接或間接影 響下之磷醯化作用速率，或絲胺酸與蘇胺酸於STK之直接 或間接影響下之磷醯化作用。 11接觸"係指致使本發明化合物與標的PK在一起，其方式 係致使化合物可影響ΡΚ之催化活性，無論是直接，意即經 由與激酶本身交互作用’或間接，意即經由與激酶之催化 活性所依賴之另一種分子交互作用。此種"接觸”可於"活體 外"達成，意即在試管、陪替氏培養皿或其類似物中。於試 103013 -77- 1300411 管中’接觸可僅涉及化合物與吾人感興趣之pK，或其可涉 及全細胞。細胞亦可被保持或生長於細胞培養孤中，並與 化合物在該環境中接觸。就此而論，特定化合物影響ρΚ相 關病症之能力，意即下文定義之化合物IC5〇，可在化合物 使用之鈾於/舌體内測定，其中係企圖使用較複雜有生命生 物體。對於生物體外之細胞，有多種方法存在，且為熟諳 此藝者所習知，以致使PK與化合物接觸，包括但不限於直 φ 接細胞顯微注射與多種跨膜載體技術。 活體外”係指在人造環境中進行之程序，譬如但不限於 在試管或培養基中。 活體内係指在有生命生物體内進行之程序，譬如但不 限於老鼠、大白鼠或兔子。 "PK相關病症”、”PK驅動病症"及”異常PK活性，，全部均指 一種症狀，其特徵為不適當，意即不足，或較常為過度之 ΡΚ催化活性，其中特定ρΚ可為腿、CTK或STK。不適當 • 催化活性可來自以下任一結果：⑴PK表現於通常不會表現 pk之細胞中，（2)增加之ρκ表現，導致不期望之細胞增生、 分化及/或生長，或（3)降低之ΡΚ表現，導致細胞增生、分 化及/或生長上之不期望降低。PKi過度活性係指無論是 使特定PK編碼之基因之放大”戈某一程度ρκ活性之產生， /、可/、、、、田胞增生、分化及/或生長病症相互關聯（意即，當 ΡΚ之含量增加時，細胞病症之一或多種病徵之嚴重性會增 加）。活性不足當然係為相反情況，其中當ΡΚ活性之程度 降低枯，細胞病症之一或多種病徵之嚴重性會增加。 103013 -78- 1300411 "治療”、”處理"及’’治療作業"係指減輕或消除PK所媒介 細胞病症及/或其附帶病徵之方法。特別是關於癌症，此等 術語僅只是意謂患有癌症個體之預期壽限將被增加，或此 疾病之一或多種病徵將被降低。 "生物體”係指包含至少一個細胞之任何有生命實體。有 生命之生物體，可簡單如單一真核細胞，或複雜如哺乳動 物，包括人類。 "治療上有效量”係指所投予化合物之量，其將使被治療 病症之一或多種病徵舒解達某種程度。關於癌症之治療， 治療上有效量係指該量具有至少一種下列作用·· (1) 降低腫瘤大小； (2) 抑制（意即，減慢至某種程度，較佳為停止）腫瘤轉移. ⑺抑制腫瘤生長達某種程度(意即，減慢至某種程度，較 佳為停止）及 ⑷使與癌症有關聯之-或多種病徵，舒解達某種程度（或 較佳為消除）。 監測”係意謂觀察或偵測使化合物與會表現ρκ之細胞 接觸之作用。經觀察或偵測之作用可為在細胞表現型上， 在ρκ催化活性上之改變’或在ρκ與天然結合配對物之交互 作用上m觀察或_此種作用之技術係為此項技藝 中所習知。該作用係選自細胞表現型上之改變或無改變， ，蛋白質激酶之催化活性上之改變或無改變，或在本發明 最後方面中，該蛋白質激酶與天然結合配對物之交互作用 上之改變或無改變。 103013 •79- 1300411 ’’細胞表現型”係指細胞或組織或細胞或組織之生物學功 月b之朝外之外觀。細胞表現型之實例係為但不限於細胞大 小、細胞生長、細胞增生、細胞分化、細胞存活率、細胞 凋零及營養物吸收與利用。此種表現型特徵可藉由此項技 藝中所習知之技術度量。 ’’天然結合配對物，，係指在細胞中結合至特定PK之多 肽。天然結合配對物可在ΡΚΑ媒介訊息轉導過程中之傳播 • 訊息上扮演一項角色。於天然結合配對物與ΡΚ之交互作用 上之改變，可顯現為經增加或降低濃度之天然結合配對 物複合物，結果係在ΡΚ媒介訊息轉導能力之可觀察改變 上。 於本文中使用之術語，，光學上純”、”對掌異構上純”、，， 純對掌異構物”及”光學上純對掌異構物，，係意謂一種組成 物/、L各化合物之一種對掌異構物，且實質上不含該化 合物之相反對掌異構物。典型光學上純化合物係包含大於 • ㈣重量％該化合物之-種對掌異構物，與低於約20重量 X化口物之相反對掌異構物，更佳係大於約卯重量％該 化合物之-種對掌異構物，與低於約1〇重量％該化合物之 相反對旱異構物，又更佳係大於約95重量％該化合物之一 種對掌異構物，與低於約5重量％該化合物之相反對掌異構 物而取佳係大於約97重量％該化合物之一種對掌異構 物”低於約3重s %該化合物之相反對掌異構物。 詳細說 關於口成本發明化合物之—般圖式，可參閱本文實例段 103013 -80- 1300411 落。 除非另有指明，否則本文對於本發明化合物之所有指 稱，係包括指稱其鹽、溶劑合物、水合物及複合物，且指 稱其鹽之溶劑合物、水合物及複合物，包括其多晶型物、 立體異構物及以同位素方式標識之變型。 藥學上可接受之鹽包括酸加成與鹼鹽（包括雙鹽）。適當 酸加成鹽係製自會形成無毒性鹽之酸。實例包括醋酸鹽、 天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸 &性硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、擰檬酸鹽、乙烷 二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖 酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、高苯甲 酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化 物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙 二酸鹽、甲烷磺酸鹽、曱基硫酸鹽、莕酸鹽、2-萘磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥 | 莕酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。 適當鹼鹽係製自會形成無毒性鹽之鹼。實例包括鋁、精 胺酸、苄星（benzathine)、妈、膽驗、二乙胺、二醇胺、甘胺 酸、離胺酸、鎮、葡甲胺、油胺、卸、納、丁三醇胺及鋅 鹽。 關於適當鹽之回顧，可參閱’’醫藥鹽手冊··性質、選擇及 用途’’，由 Stahl 與 Wermuth 著（Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002) ，其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 103013 -81 - 1300411 月化口物之藥學上可接受鹽可容易地經由將化合物 ^所㈣或驗之溶液混合在—起，按適當方式製備。此鹽 可自〜夜""又’並藉過濾收集，或可藉溶劑之蒸發而回收。 於鹽中之離子化程度可從完全離子化改變至幾乎未經離子
本發明化合物可以未溶劑化合與溶劑化合兩種形式存 在。”溶劑合物詞係被❹於本文中，以描述包含本發 明：合物與-或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇) 之分子複合物。當溶劑為水時，係採用"水合物"一詞。根 據本發明之藥學上可接受溶劑合物，包括水合物及其中結 曰曰化作用之溶劑可以同位素方式取代之溶劑合物，例如 D2〇、d6-丙酮、d6-DMSO。 亦被包含在本發明之範圍内者為複合物，譬如籠合物， 藥物-宿主夾雜複合物，與前文所提及之溶劑合物對照，其 中藥物與宿主係以化學計量或非化學計量之量存在。亦/包 括含有兩種或多種有機及/或無機成份之藥物複合物，該成 伤可呈化學計量或非化學計量之量。所形成之複合物可為 離子化、部份離子化或未經離子化。關於此種複合物之回 顧，可參閱^1^11118政虹(8)51269-1288，由1^1此如11著（1975 年8 月）’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 亦在本發明之範圍内者為本發明化合物之多晶型物、前 體樂物及異構物（包括光學、幾何及互變異構異構物）。 本發明化合物之衍生物，其本身可具有極少或無藥理學 活性’但當被投予病患時，可被轉化成本發明化合物，例 103013 -82 - 1300411 =糟=水解分裂。此種衍生物係被稱為"前體藥物"。關於 :體：物用途之進一步訊息’可參閲"作為新穎傳輸系統之 乂 _某物，第14卷，ACS論集系列（t Higuchi與W Stella)，與" 在藥物設計中之生物可逆载劑"，Pergam〇n出版社，θα (EB Roche編著，美國醫藥協會），其揭示内容均以其全文併 於本文供參考。 根據本發明之前體藥物可例如經由以某些部份基團置換 存在於本發明化合物中之適#官能基而製成，該部份基團 係被熟諳*藝者稱為"前部份基團，，，如在由ΗΒ—著之 "前體藥物設計"(Elsevier，1985)中所述者，其揭示内容係以其 全文併於本文供參考。 根據本發明前體藥物之一些實例包括： (i)在化合物含有羧酸官能基(_c〇〇H)2情況中，為其醋， 例如以（Ci-Cs)烷基置換氫； ⑻在化合物含有醇官能基（_0H)之情況中’為其醚，例如 以（C! -C6 )烧醯氧基甲基置換氫；及 (iii)在化合物含有一級或二級胺基官能基， 其中R#H)之情況中，A其醯胺’例如以（Cl-c10)烧醯基置 換一或兩個氫。 根據前文實例及其他前體藥物類型實例之置換基團之其 他實例，可參閱前文所提及之參考資料。 最後，某些本發明化合物本身可充作其他本發明化合物 之前體藥物。 含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以兩種或 103013 -83- 1300411 多種立體異構物存在。在本發明化合物含有烯基或次烯基 之情況中，幾何順/反（或Z/E)異構物係為可能。在化合物含 有例如ig基或妨基或芳無部份基團之情況中，互變異構之 異構現象（”互變異構現象”）可發生。單一化合物可顯示超過 一種類型之異構現象。 被包含在本發明之範圍者為本發明化合物之所有立體異 構物、幾何異構物及互變異構形式，包括顯示超過一種類 型之異構現象之化合物，及其一或多種之混合物。亦包含 者為酸加成或鹼鹽，其中抗衡離子為光學活性，例如乳 酸酯或L-離胺酸，或外消旋，例如DL_酒石酸酯或dl_精胺酸。 順/反異構物可藉熟諳此藝者所習知之習用技術分離，例 如層析與分級結晶。 關於製備/單離個別對掌異構物之習用技術，包括自適告 光學上純先質之對掌性合成’或外消旋物(或鹽或衍生物： 外消旋物）之解析，使用例如對掌性高壓液相層析法 或者’外消旋物(或外消旋先質)可與適當光學活性化/ 物例如醇反應’或在化合物含有酸性或鹼性部份基團心 況中’係與酸或驗譬如酒石酸或丨_苯基乙胺反應。所形』 之非對映異構混合物可藉層析及/或分級結晶分離， 映異構物之-或兩者’藉熟諳此藝者所習知之方式，被轉 化成其相應之純對掌異構物。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性先質）可使用層析， 八型上為肌C，於不對稱樹脂上，使用包含烴之流動相， 103013 1300411 典型上為庚烷或己烷，含有〇至50%異丙醇，典型上為2至 20%，與0至5%烷基胺，典型上為〇1%二乙胺，以對掌異構 上S含形式獲得。溶離液之濃縮獲得富含混合物。 立體異構物堆集體可藉熟諳此藝者已知之習用技術分 離；參閱，例如由ELEliel著之"有機化合物之立體化學，， (Wiiey，New York，1994)。其揭示内容係以其全文併於本文供參 考0 本發明φ包括關位素方式標識之本發明化合物
-或多個原子係被-種具有相同原子序，但原子質量幻 量數不同於通常在天然巾發現之原子質量或f量數之原： 置換。適合加入本發明化合物中之同位素實例包括以η 位素，A，譬如2H與3H，碳，譬如llc、13c及％，氯 譬如36C1 ’敦’譬如18F ’蛾，譬如1231與叫，氮，链女 %與％，氧，譬如15〇、17〇及18〇,磷，孽如32/石 硫’譬如％。某些以同位素方式標識之本發明化合物，合 Π、放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分❹ ^中。放射㈣位錢㈣與碳_14("〇，#於^於併乂 契待命制裝置，故特別可用於此項目的。 素譬如氖(2Η)取代，可提供由於較大代绪安心 某些治療利益，例如辦加之…广…所造成之 i旦 體内半生期或降低之劑量需 要里，且因此在—些情況中可能較佳。 素譬如…一。及、取代，可用==位 形態卿')研究，以檢視受質受體佔領。…射表面 以同位素方式標識之本發明化合物，可—般性地藉熟諳 103013 -85- 1300411 :者已知之習用技術，或藉由 使用適杏妯w η a主+ 又τ所述之方法， ^ η素方式標識之試劑替代在且他产、兄 用之未經標識試劑製成。 /、 N况下採 根據本發明之藥學上可接受溶劑合物 用之溶劑可以同位素方式取代者，例如DO/晶化作 drDMS〇。 2<J、d6_丙 m、 欲供醫藥用途之本發明化合物可 ，合物投予。其可藉由譬如沉_用二;產物 粉丈此… 乾各之方法，以例如固體柱狀物、 化二:獲得。微波或射頻乾燥可供此項目的使用。 化:物可單獨或併用-或多種其他本發明化合物，或併 ^或多種其他藥物（或以其任何組合）投藥。一般而古， 華係::隨著一或多種藥學上可接受之賦形劑，以配；投 t賦形劑詞係於本文中用以描述本發明化合物以外 产^份。賦形劑之選擇將依一些因素而定，達很大程 又胃如特疋投藥模式、賦形劑對於溶解度與安定性之作 用及劑型之性質。 用於傳輸本發明化合物之醫藥組合物，及其製法，均 為f諸此藝者所立即明瞭。此種組合物及其製法可參閱 ^ HemmgtQn & §藥科學”’第19版⑽ack出版公司，簡），其 揭示内容係以其全文併於本文供參考。 ^明化合物可以口服方式投藥。口服投藥可涉及吞 I以致使化合物進入胃腸道，或可採用面頰或舌下投藥， 103013 -86- 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及
1300411 化合物係藉其直接從口部 進入血流。 適於口服投藥之配方包括固體配方，譬如片劑、含有微 粒子之膠囊、液體或粉末、錠劑（包括液體充填）、咀嚼物、 多重-與毫微_微粒子、凝膠、固熔體、微脂粒、薄膜（包括 黏液-黏著劑）、卵狀小體、噴霧劑及液體配方。 在軟或硬膠囊中作為填料使用，且典型上包含載劑，例如 水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油，及 一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由固體（例 如得自小藥囊）之重配而製成。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，譬 如在治療專利上之衫I解，卿)，Uang與⑽(2〇〇1) 中所述者。其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 /於片劑劑型，依劑量而$，藥物可構成該劑型之1 里/〇至80重1 %，更典型上為該劑型之5重量％至⑼重量％。 除了樂物以外’片劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括 殿粉羥基乙酸鈉、幾甲其織維妾 、， 玫T基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交 聯叛甲基纖維素納、夺辦 . ^ μ波威_ (crosP〇vid〇ne)、聚乙烯基四 氫峨咯酮、甲基纖維素 〜 U日日性纖維素、低碳烷基取代之 参工丙基械維素、殿粉、箱 預旋膠化澱粉及海藻酸鈉。一般而 吕，崩解劑將佔該劑型重量 里里/0芏25重置％，$交祛為5舌 量％至20重量％。 罕乂仏為5重 黏合劑 劑包括微 般係用以對片齊"己方賦予内聚品質 性纖維素、明膠、糖類、聚乙 適當黏合 天然與合 103013 -87- 1300411 成膠質、耳又7^ 、來乙炸基四虱吡咯i同、預凝膠化澱粉、羥丙基纖 維素及^丙甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，譬如乳糖 ;&物、噴務乾燥單水合物、無水等）、甘露醇、木糖 醇右旋糖、蔗糖、花楸醇、微晶性纖維素、澱粉及二鹽 基性磷酸鈣二水合物。 W亦了視b況包含表面活性劑，譬如月桂基硫酸納與 ♦铯楸酸酯8〇，及助流劑，譬如二氧化矽與滑石。當存在 時’表面活性劑之量典型上為片劑之〇2重量％至5重量％， 而助流劑典型上為片劑之〇·2重量％至1重量％。 片別般亦含有潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰馱鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑一般係以片劑之〇·25重量％至1〇重量 〇/〇，較佳為0.5重量％至3重量％之量存在。 其他習用成份包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 舉例之片劑含有至高約8〇重量％藥物，約1〇重量。/。至約 90重量°/。黏合劑’約〇重量％至約幻重量％稀釋劑，約2重 量％至約10重量％崩解劑及約0.25重量％至約1〇重量0/。潤滑 劑。 片劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成片劑。片劑摻 合物或部份摻合物可替代地在製藥片之前，經濕式_、乾式 -或熔體粒化，熔體凍凝或壓出。最後配方可包含一或多 層，且可經塗覆或未經塗覆；或經包覆。 片劑配方係詳細討論於”醫藥劑型··片劑，第i卷”， 103013 -88- 1300411
Η· Lieberman 與 L. Lachman，Marcel Dekker，Ν·Υ·，Ν·Υ·，1980 (ISBN 0-8247-6918-X) ’其揭示内容係以其全文併於本文供參考。 供口服投藥之固體配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出。經修正釋出之配方包括延遲_、持續_、脈衝_、受控_ 、標的及程式化釋出。 適當經修正釋出配方係描述於美國專利6，1〇6,864中。其他 適當釋出技術之細節，譬如高能量分散液及滲透與塗覆粒 子，可參閱％11^等人，醫藥技術線上，25(2),144(2001)。利用 口香糖以達成受控釋出，係描述於w〇 〇〇/35298中。此等泉 考資料之揭示内容，均以其全文併於本文供參考。多 非經腸措藥 本發明化合物亦可直接投藥至血流中，i肌肉中，或至 内臟器官中。供非經腸投藥之適當方式，包括靜脈内、動 脈内、腹膜腔内1内、室内、尿道内、胸骨内、顧内、 肌内及皮下。供非經腸投藥之適當裝置包括針頭（包括微針 頭）注射器、無針頭注射器及灌注技術。 非經腸配方典型上為水溶液，其可含有賦形劑，#如_、 碳水化合物及緩衝劑（較佳為PH3至9)，但對於一些應用而 言’其可更適當地被調配成無菌非水性溶液，或ϋ乾燥 形式，欲搭配適當媒齊卜起使用，譬如無菌、不含㈣^ ^ ° ...... 易 非經腸配方於無菌條件下之製傷 地使用熟諳此藝者所習知之標準 被使用於製備非經腸溶液之本發 ’例如藉由凍乾， 醫藥技術達成。 明化合物之溶解度 可容 ，可 103013 -89- 1300411 利用適*配方技術而被增加，譬如摻人溶解度增強劑。 供非經腸㈣之配方可經調配成為立即及/或經修正釋 出。經修正釋出之配方包括延遲-、持續-、脈衝-、受控-、 因此’本發明化合物可被調配成固體、 作成植入積貯以供投藥，提供活性化 此種配方之實例包括藥物塗覆支架與
眉部投藥 本發明化合物亦可以局部方式投予皮膚或㈣，意即以 皮膚方式或經皮方式。供此項目的使用之典型配方，包括 凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉、敷料、 包沫物薄膜、皮膚貼藥、扁片、植人物、㈣n 端帶及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型載劑包括醇、水、 礦油、液體石蠟油、白蜱、、占 ^ ^ # 口白蠟油、甘油、$乙二醇及丙二醇。 可推入浸透增強密，丨·炎明 ’ 歹1 如 JpharmSei，MilO)595t95\
標的及程式化釋出 半固體或觸變液體 合物之經修正釋出 PGLA微球體。 _與她啊（1999年10月）。局部投藥之其他方式包括夢由 I:牙、離子電滲法、音子電滲、聲波電滲及微針頭或 ==P〇^jeetTM、BiqjeetTM 等）注射傳輪。此 貝枓之揭不内容均以其全文併於本文供參考。 考 供局：投藥之配方可經調配成為立即及/或經 出。經修正釋出配方包括延遲_、持續、脈衝·、受控… 標的及程式化釋出。 卫 翌入/鼻内投藥_ 本發明化合物亦可以鼻内方式或藉吸入投藥，典型上呈 103013 -90- 1300411 乾叙形式（無論是單獨作成混合物，例如在與乳糖之乾摻合 =或作m成份粒子，例如與磷脂譬如4脂醯膽驗 二，）’來自乾粉吸人器，或作成氣溶膠喷霧劑，來自加覆 泵、喷霧器、霧化器（較佳為使用電流體動力學以產 生被細霧氣之霧化器）或霧化罐，使用或未使用適當推進 』，言如^1，1，2·四氟基乙烧或山又如-七氟基丙^對鼻 …t而口爭刀末可包含生物黏著劑，例如脫乙醯殼多糖 或壞糊精。 加壓容器、果、噴霧器、霧化器或霧化罐係含有本發明 化合物之溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶 適當替代作用劑，供活性物質之分散、增溶或延長釋出； 作為溶劑之推進劑，及選用之界面活性劑，譬如三油 楸聚糖酯、油酸或寡乳酸。 化㈣乞粉或懸浮液配方中之前，藥物產物係經微粉 、口精吸入傳輸之大小(典型上低於5微米”這可 ::適！粉碎方法達成，譬如螺旋噴射研磨、流體床；射 、起私界流體處理，以形成毫微粒子 霧乾燥。 主^化或賀 吏用於吸入為或吹入器之膠囊(例如製自明 末=，’可經調配《包含本發明化合二： 土枓s如礼糖或澱粉’及性能改質劑譬如丨_白胺 醇或硬:旨酸鎂之粉末混合物。乳糖可為無水或呈：水= I式#χ佳為後者。其他適#賦形劑包括 麥芽糖、花楸醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻/甸糖、 103013 -91 - 1300411 供使用於霧化器中，使用電流體動力學以產生微細霧氣 之適當溶液配方，每次引動可含有1微克至20毫克本發明化 合物，且引動體積可從1微升改變至100微升。一種典型配 方係包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。 可使用以代替丙二醇之替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。 適當矯味劑，譬如莖醇與左旋堇醇，或增甜劑，譬如糖 精或糖精鈉，可被添加至欲供吸入/鼻内投藥之本發明配方 中。 供吸入/鼻内投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出，使用例如聚（DL-乳酸-共乙醇酸xpGLA)。經修正釋出 配方包括延遲-、持續_、脈衝_、受控_、標的及程式化釋 出。 在乾粉吸入器與氣溶膠之情況中，劑量單位係利用閥測 定，其會傳輸經計量之量。根據本發明之單元典型上係經 安排，以投予經計量之劑量或含有所要本發明化合物量之，， 噴煙”。整體日服劑量可以單一劑量或更通常以整天之分離 劑量投予。 直腸/陰道内将筚 本發明化合物可以直腸方式或以陰道方式投予，例如呈 才王劑、子宮托或灌腸劑形式。可可豆脂為傳統栓劑基料， 但可使用各種替代物，按適當方式。 供直腸/陰道投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出。經修正釋出配方包括延遲_、持續_、脈衝_、受控_、 標的及程式化釋出。 103013 -92- 1300411 jjj青投藥 本發明化合物亦可直接投予眼睛或耳朵，典型上係呈等 n經_整無®鹽水中之微粉化懸浮液或溶液之液滴 形式。適合眼部與耳部投藥之其他配方包括軟膏、生物可 降解（例如可吸收凝膠海韓、膠原）與生物不可降解（例如聚 夕氧）植入物、爲片、鏡片及微粒子或泡囊狀系統，壁如尼 歐質體或微脂粒。聚合體，譬如經交聯之聚丙婦i聚乙 細•、玻尿酸，纖維素聚合體，例如經丙甲基纖維素、經 乙基纖維素或甲基纖維素，或雜多糖聚合體，例如膠膏膠， 可與防腐劑譬如氯化爷烷氧銨一起摻入。此種配方亦可藉 由離子電渗法傳輸。 供眼部/耳部投藥之配方可經調配成為立即及/或經修正 釋出。經修正釋出配方包括延遲…持續…脈衝…受控·、 標的或程式化釋出。 先他控術 本發明化合物可併用可溶性巨分子實體，譬如環糊精及 二適當衍生物，或含聚乙二醇之聚合體，錢良其溶解度、 冷解速率、味覺掩蔽、生物制率及/或安定性，供使用於 任何前文所提及之投藥模式中。 ' 例如，已發現藥物·環糊精複合物係一般性地可用於大 份劑型：投藥途徑中。可使用夹雜與非夹雜複合物兩者。。 2兵7"物直接後合之一種替代方式，可使用環糊精作為 輔助添加劑，意即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用用 於此等目的者為仏、各及广環糊精，其實例可參閱PCT公 103013 -93- 1300411 報WO 91/lim，WO 94/〇2518及WO 98/55M8，其揭示内容均以其 全文併於本文供參考。 劑量 所投予活性化合物之量係依被治療病患、病症或症狀之 嚴重性、投藥速率、化合物之配置及指定醫師之判斷而定。 仁疋’有效劑畺典型上係在每公斤體重每天約〇 •⑻丨至約 宅克之範圍内，較佳為約〇.〇1至約35毫克/公斤/天，在單一 或刀離劑里中。對70公斤人類而言，這相當於約〇 〇7至約 7〇〇〇毫克/天，較佳為約0·7至約25〇〇毫克/天。於一些情況 中，低於前述範圍下限之劑量程度可能較為適當，而在其 他情況中，Τ使用又較大劑量，而不會造成任何有害畐㈣ 用，其中此種較大劑量典型上被區分成數個較小劑量供整 天之投藥。 f己件之奎細 由於可能期望投予活性化合物之組合，例如為了達成治 療特定疾病或症狀之㈣，故在本發明範圍内，兩種或多 種醫藥組合物，其中至少一種含有根據本發明之化合物， ° 口且地口併在適合共同投予此等組合物之套組形式中。 因此，本發明之套*日& — 、、、係匕έ兩種或多種個別醫藥組合物， 有本發明化合物，及用以個別地保持該組 之實物、分隔瓶或綱小包。此種套組 例為用於包I片劑、膠囊等之熟悉氣泡包裝。 經之套組：特別適合投予不同劑型’例如口服與非 ’二 ㈣劑量間隔下用於投予個別組合物，或針對彼 103013 -94- 1300411 為幫助順應性， 套組典型上包含關於 此調整個別組合物 投藥之指且可備有記憶辅助。 【實施方式】 於下述實例中，”Et”俜咅袖 〆九 你w明乙基，Ac”係意謂乙醯基，”Me” 係思謂甲基，丨，Ms，，係咅士田田卜* 、心明甲烷石買酏基（CHjO2)，”iPr，，係意謂 異丙基，"HATU1，係音士田丄*丄 ’、μ明/、氣磷酸2<7·氮-1H-苯并三唑小
基）-1，1，3,3-四甲基錁，”py，待咅邮 n係思師本基，”Boc”係意謂第三 氧幾基，’’EtOAc” #咅士田祕故，
你％、明醋酸乙酯，"H〇Ac”係意謂醋酸，"NE 或Et3N係忍謂三乙胺，"τηρ"孫立神 文 iHF係思明四氫呋喃，，’DIC，，係意 謂二異丙基碳化二亞胺，”咖，係意謂羥基苯并三唑， "Me〇H"係意謂甲醇，”i-p缝，，係意謂醋酸異丙醋，”K〇Ac" 係思明醋酸丨技立ju田 係思謂二曱亞砜，"AcC1”係意謂氯 化乙醯’ CDC13 ’係意謂氘化氯仿，’，mtbe，，係意謂甲基第三 丁基鱗DMF係意謂二甲基甲醯胺，”Ac2 Ο”係意謂醋酸 酐’ Mes SOI係意謂碘化三曱基硫鑕，”DMApn係意謂4_二甲 胺基吡σ疋，dppf ’係意謂二苯基膦基二環戍二烯鐵，π〇με，， 係意謂乙二醇二甲基醚（1，2_二甲氧基乙烷），H〇Bt係意謂^ 羥基苯并三唑，EDC係意謂1·乙基各(3_二甲胺基丙基）_碳化 -一亞胺。 給予下述實例係為說明本發明。但應明暸的是，本發明 並不受限於此等實例中所述之特定條件或細節。 試劑可按本文中所示合成，或可得自商業來源（例如 Aldrich, Milwaukee, WI ； Acros, Morris Plains, NJ ； Biosynth International, 103013 -95- 1300411
Naperville，IL; Frontier Scientific，Logan，UT; TCI America，Portland OR ; Combi-Blocks，San Diego, CA ; Matrix Scientific，Columbia，SC ; Acros, Morris Plains，NJ; Alfa Aesar，Ward Hill，MA; Apollo Scientific，UK;等） 或可藉由此項技藝中已知之程序合成。 數種特定試劑之合成係顯示於2004年2月26日提出申請 之美國專利申請案序號1〇/786,610中，其標題為”作為蛋白質 激酶抑制劑之胺基雜芳基化合物”，及2004年2月26日提出 申請之相同標題之相應國際申請案PCT/US2004/005495中。其 他試劑可藉由修改其中之程序合成，且熟諳此藝者可容易 地修改此等程序以產生所要之化合物。再者，此等參考資 料包含製備大數目雜芳基胺基化合物之一般程序與特殊實 例，且熟諳此藝者可容易地修改此種程序與實例，以製備 本發明化合物。此等參考資料之揭示内容均以其全文併於 本文供參考。 當一般或舉例之合成程序被引用時，熟諳此藝者可容易 地決定適當試劑，若未指示，則自此一般或舉例之程序外 推。給予一些一般程序，係作為製備特定化合物之實例。 熟諳此藝者可容易地修改此種程序，以合成其他化合物。 應明瞭的是，於一般程序中所顯示之R基團係意謂一般性 與非限制性，且不相應於此文件中別處R基團之定義。各 此種R基團係表示一或多種化學部份基團，其可與其他亦 以相同R符號表不之化學部份基團相同或不同。熟諳此藝 者可容易地明瞭舉例合成中適當R基團之範圍。再者，於 一般程序中所顯示或指稱結構内未經取代位置之表示，係 103013 -96- 1300411 為方便起見，而未排除如本文別處所述之取代。對於可能 存在之特定基團，無論是作為一般程序中之R基團或作為 未示出之選用取代基，係指此文件其餘部份中之描述，包 括請求項、發明内容及詳細說明。 有些一般程序係關於合成其中丨-^二氯各氟苯基）_乙氧 基部份基團為純（R)-異構物之化合物顯示，而一些係關於其 中该部份基團為外消旋混合物之化合物顯示。應明瞭的是，
本文之程序可經由選擇相應之外消旋或對掌異構上純起始 物貝’用以製造外消旋化合物或對掌異構上純（R)異構物。 選擇起_始物皙 二氣-3-就笨基）-乙氧基外卜▲唆_2_基胺（外消 旋物）：
1.於0°C下，使用冰浴，將2,6-二氯-3-氟基苯乙酮（15克， 〇·072莫耳）在THF(150毫升，0.5M)中攪拌10分鐘。慢慢添加 氫化鐘鋁（2.75克，0.072莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌 3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加水（3毫升）， 接著慢慢地添加15% NaOH (3毫升）。將混合物於環境溫度下 授拌30分鐘。添加15%Na〇H(9毫升）、MgS04，並過濾混合 物’以移除固體。將固體以THF (50毫升）洗滌，並使濾液濃 縮’而得1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇（14.8克，95%產率），為 黃色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)占 1.45(d，3H)，5.42(m，2H)， 103013 -97- 1300411 7·32 (m，1H), 7.42 (m，1H). 2.於三苯膦（8.2克，0.03莫耳）與DEAD(13.65毫升，曱苯中 之40%溶液）在THF (200毫升）中之經擾拌溶液内，在〇。〇下， 添加1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙醇（4.55克，0.021莫耳）與3-經基_ 硝基吡啶（3.35克，0.023莫耳）在THF (200毫升）中之溶液。將 所形成之鮮明橘色溶液於氮大氣及環境溫度下擾拌4小時， 此時所有起始物質已被消耗。移除溶劑，並將粗製物質乾 > 裝填至矽膠上，並以醋酸乙酯-己烧（2〇 : 80)溶離，而產生 3-(2,6-二氯-3-氟-苄氧基）-2•硝基-P比咬（6.21克，〇·〇21莫耳， 98%)，為粉紅色固體。1HNMR(CDC13,300MHZ) δ 1.8_1.85(d， 3H)，6.0-6.15 (q，1H)，7.0-7.1 (t5 1HX 7.2-7.21 (d，1H), 7.25-7.5 (m，2H)，8.0- 8.05 (d，1H)_ 3·使AcOH (650毫升）與EtOH (500毫升）之經攪拌混合物懸 浮於3_(2,6-二氯-3-氟_爷氧基）-2_石肖基-p比唆（9·43克，0.028莫耳） 與鐵碎片（15.7克，0.28莫耳）上。將反應物慢慢地加熱至回 &流’並將其攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，然後添加乙 醚（5〇〇毫升）與水（500毫升）。藉由添加碳酸鈉，小心地使溶 液中和。將合併之有機萃液以飽和NaHC〇3 (2 X 100毫升）、 Η? Ο (2 X 1〇〇毫升）及鹽水（1 x 1〇〇毫升）洗滌，接著脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及在真空下濃縮至乾涸，而產生3-(2,6-二 氯-3-氟氧基）-吡啶_2_基胺（9.04克，0.027莫耳，99%)，為淡 粉紅色固體。iHNMRCCDClhSOO MHz) 5 l-8-1.85(d，3H)，4.9-5.2 (brs，2H)，6.7-6.84 (q，1H)，7.0-7.1 (m，1H)，7.2-7.3 (m，1H)，7.6-7.7 (m，1H)· 4·利用冰浴，使3-(2,6-二氯-3-氟-爷氧基）-吡啶-2-基胺（9.07 103013 -98- 1300411 克’ 0.03莫耳）在乙腈中之正在攪拌溶液冷卻至〇。〇。於此溶 液中，分次添加N-溴基琥珀醯亞胺（nbs) (5.33克，0.03莫耳）。 將反應物在〇°C下攪拌15分鐘。使反應物在真空下濃縮至乾 涸。使所形成之暗色油溶於EtOAc (500毫升）中，並經由矽膠 層析純化。然後在真空中移除溶劑，而產生5_溴基_3_(2,6_二 氯-3-氟斗氧基比淀_2_基胺（5.8克，0015莫耳，51%)，為白 色結晶性固體。111>1^(^〇(：13,300遍4占1.85-1.95 ((1，311)，4.7- 5.0 (brs，2H)，5.9-6.01 (q，1H)，6.8-6.95 (d，1H)，7.01-7.2 (t，1H)，7·4-7·45 (m，1H)，7_8-7·85 (d，1H). 1承基-3-『1-(2,6-二氣-3-氟笨基V乙氣基吡啶_2_基胺（外消旌 物）：
於3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]•吡啶_2_基胺（ι〇·〇克，33.2 宅莫耳）在乙腈（600毫升）與醋酸（120毫升）中之溶液内，添 加Ν-碘基琥珀醯亞胺（11.2克，49.8毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌4小時，並以Na2 S2 05溶液使反應淬滅。於蒸發後， 使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以 2NNaOH溶液、鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。使粗產物 於矽膠管柱上純化，以提供5-碘基-3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-峨咬-2-基胺（7.1克，50%產率）。以8111^427[>1+1]· 1HNMR (400 MHz5 DMSO-D6) δ ppm 1.74 (d3 J = 6.57 Hz, 3H) 5.91-5.99 (m，3H) 6.82 (d，J = 1.26 Hz，1H) 7.46 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 8.97, 103013 -99- 1300411 4.93 Ηζ，1Η) 7·62 (d，J = 1.52 Hz，1H). i:/臭基二氣各氟笨基）-乙氧基说畊_2_某胺（外消施 物）：
F 1·於0°C下，使用冰浴，將2,6-二氯-3-氟基苯乙酮（15克， 0.072莫耳）在THF(150毫升，0.5M)中攪拌1〇分鐘。慢慢添加 氫化鋰鋁（得自Aldrich，2.75克，0.072莫耳）。將反應物於環 境溫度下擾拌3小時。使反應物於冰浴中冷卻，並逐滴添加 水（3毫升），接著慢慢地添加15% NaOH (3毫升）ό將混合物 於環境溫度下攪拌30分鐘。添加15%NaOH(9毫升）、MgS04， 並過濾混合物，以移除固體。將固體以THF (50毫升）洗滌， 並使滤、液》辰I® ’而得1-(2,6-二氯-3-氣苯基）-乙醇（14.8克，95% 產率），為黃色油。iHNMR(400MHz，DMSO-d6) 5 1.45(d，3H)， 5.42 (m，2H)，7.32 (m5 1H)，7.42 (m，1H)· 2. 5-溴基-3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2-基胺係按 知、下文私序9 ’製自1-(2,6-二氣-3-敦苯基）-乙醇與3,5-二漠w比 畊-2-基胺。hNMRGOOMH^DMSOO 5 1.74(d，3H)，6.40(m， 1H)，6.52 (brs，2H)，7·30 (m，1H)，7.48 (m，1H)，7_56 (s5 1H) ; MS m/z 382 (M+l). 對掌異構上純起始物皙 PLE為由Roche製造之酵素，且經由生物催化劑公司，以 得自豬肝之粗製酯酶製劑銷售，一般稱為PLE-AS (以ICR-123 103013 -100- 1300411 購自生物催化’以硫酸録懸浮液鎖售）。此酵素在as註冊 中係被分類為"㈣水解酶，CAS編號娜·财，。Α相應之 酵素分類號碼為奶.1.1.1。已知此酵素具有寬廣受質專— 性’針對廣範圍_之水解仙。脂肪酶活性係使用以丁 酸乙酯在pH滴U中之水解作用為基礎之方法測定。 1LU(脂肪酶單位）係為在攻，卿：下，每分鐘釋出i微莫 耳可滴定丁酸之酵素量。此處所報告之製劑(PLE-AS，為懸 浮液）經常以不透明褐綠色液體運輸，具有宣告之活性 >45LU/毫克（蛋白質含量約4〇毫克/毫升）。 0圣)_1_(2,6-^4^氟苯基）乙醇 於下文圖式中’以化合物（s_i)顯示之-二氯I氟 苯基）乙醇，係藉由外消旋二氯各氟苯基）醋酸乙酯之 酵素水解、酯化作用及化學水解作用並根據圖式B之逆轉 之組合而製成。外消旋丨-^二氣_3_氟苯基）醋酸乙酯（化合 物A2)係根據圖式a製成。
圖式A
二笨某）己醢（Α1) ··將硼氫化鈉（9〇毫克，2.4毫 莫耳）添加至2，，6’-二氯-3，-氟-苯乙酮（Aldrich，目錄#52,294-5) (207 毫克，1毫莫耳）在2毫升無水CH3OH中之溶液内。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時，然後蒸發，而得無色油殘留物。 103013 -101 - 1300411 使殘留物藉急驟式層析純化（以己烷中之〇— 1〇0/。Et〇Ac溶 離），而得化合物A1，為無色油（180毫克；0.88毫莫耳；86.5% 產率）;MS (APCI) (M-Η)· 208; 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1.64 (d，J = 6·82 Hz，3H) 3.02 (d，J = 9·85 Hz，1H) 6.97-7.07 (m，1H) 7.19-7.33 (m, 1H). 二氯-3-氟苯基）醋酸乙酯（A2) ··將醋酸酐（1.42毫升， 15毫莫耳）與峨啶（L7毫升，21毫莫耳）相繼地添加至化合物 Α1(2·2克，1〇·5毫莫耳）在20毫升CH2Cl2中之溶液内。將反應 混合物在室溫下攪拌12小時，然後蒸發，而得帶黃色油殘 留物。使殘留物藉急驟式層析純化（以己烷中之7— 9〇/〇 Et〇Ac 溶離）’而得化合物A2，為無色油（2.26克；9.0毫莫耳；85.6% 產率），iHNMRGOOMHz，氯仿-D) 5 ppml.88(d，J = 6.82Hz，3H) 2.31 (s，3H) 6.62 (q，J = 6.82 Hz，1H) 7.25 (t，J = 8.46 Hz, 1H) 7.49 (dd，J = 8.84, 5·〇5 Hz，1H).
103013 102- 1300411
圖式B
於裝有pH電極、架空攪拌器及鹼添加管線（1 MNaOH)之50 毫升有夾套燒瓶中，添加1.2毫升100 mM磷酸鉀緩衝劑pH 7.0 與0.13毫升PLE AS懸浮液。然後，逐滴添加化合物A2 (0.13 克’ 0.5毫莫耳，1.00當量），並將所形成之混合物於室溫下 攪拌20小時，使用1 MNaOH，使反應物之PH值保持恒定於 7·〇下。反應之轉化率與ee值兩者係藉rp-HPLC監測，並於 50%起始物質被消耗後停止（在此等條件下，大約π小時）。 然後，將混合物以毫升醋酸乙酯萃取三次，以回收I旨與 醇兩者’為R-1與S-2之混合物。 於氮大氣下，將氯化甲烷磺醯（0.06毫升，0.6毫莫耳）添加 至R-1與S-2之混合物（0.48毫莫耳）在4毫升吡啶中之溶液 内。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後蒸發，獲得油。 103013 -103- 1300411 將水（20毫升）添加至混合物中，接著添加Et〇Ac (2〇毫升χ2) 以萃取水溶液。合併有機層，脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得R-3與S-2之混合物。將此混合物使用於下一步驟反應 中，無需進一步純化。1HNMR(400 MHz，氯仿-D) ά ppm 1.66 (d， J = 7·1 Hz，3H) 1·84 (d，J = 7·1 Hz，3H) 2·09 (s，3H) 2·92 (s, 3H) 6.39 (q，J = 7.0 Hz，1H) 6.46 (q，J = 6·8 Hz，1H) 6.98-7.07 (m，1H) 7.07-7.17 (m，1H) 7.23-7.30 (m5 1H) 7.34 (dd, J — 8.8,4.80 Hz, 1H). 於氮大氣下，將醋酸鉀（0.027克，0.215毫莫耳）添加至R-3 與S-2 (0.48毫莫耳）在4毫升DMF中之混合物内。將反應混合 物加熱至100°C，歷經12小時。將水（20毫升）添加至反應混 合物中，並添加EtOAc (20毫升χ2)以萃取水溶液。使合併之 有枝層脱水乾综’過遽’及療發’而得S-2之油狀物（72毫克， 61°/〇產率，在兩個步驟中）。對掌性沈：97 6%· 1 HNMR (4〇〇 氣仿-D) (5 ppm 1.66 (d，J = 7·1 Hz，3H) 2·09 (s，3H) 6.39 (q，J = 6·8 Hz， 1Η) 7·02 (t，J = 8·5 Ηζ，1Η) 7.22-7.30 (m，1Η). 於氮大氣及0°C下，將曱醇鈉（19毫莫耳；0.5 M，在甲醇 中）慢慢添加至化合物S-2 (4.64克，18.8毫莫耳）中。將所形 成之混合物於室溫下搜拌4小時。蒸發溶劑，並添加h2 〇 (1〇〇 毫升）。使已冷卻之反應混合物以醋酸鈉-醋酸緩衝溶液中 和至pH 7。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升X 2)以萃取水溶液。使合 併之有機層以Na〗S〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，以獲得白 色固體(4.36 克，94.9% 產率）；SFC-MS : 97%ee· 1H NMR (400 MHz， 氯仿-D) 5 ppm 1.65 (d5 J = 6·8 Hz，3H) 5.58 (q，J = 6.9 Hz，1H) 6.96-7.10 (m，1H) 7.22-7.36 (m，1H). 103013 -104- 1300411 氟笨基）乙氣基1_2-硝基吡啶
於氮大氣下，將3_羥基-2-硝基吡啶（175毫克，1.21毫莫耳） 與二苯膦（440毫克，165毫莫耳）相繼地添加至（18)_丨_(2,6•二氯 各氟苯基）乙醇（229.8毫克，U毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之經 攪拌浴液内。將反應混合物在室溫下保持丨小時，然後於〇 c下，添加偶氮基_二羧酸二異丙酯（〇·34毫升，165毫莫耳）。 將化合物再搜拌12小時。使反應混合物在真空下蒸發，而 得油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（以己烷中之2〇— 25% EtOAc溶離）’而得標題化合物，為白色固體（321·5毫克； 〇·97 宅莫耳；88.3% 產率）；MS (APCI) (M+H)+331; SFC-MS: 99.5%沈· iHNMRGOOMHz，氯仿-〇) 5 ppml 85(d J = 66Hz 3H)61〇(q J = 6·6 Hz，1H) 7.04-7.13 (m，1Η)7·21 (dd，J = 8.5, 1·14 Hz，1H) 7.30 (dd，J = 9.0, 4.9 Hz，1H) 7.37 (dd，J = 8.6, 4·6 Hz，1H) 8·〇4 (dd，J = 4.6, 1·3 Hz，1H)· 3-J(lR)-H2,6-二氣-3_氟苯基）乙氧基[说戍脸
於〇°C下，將鐵（365毫克）添加至H(1R>；K2,6-二氯斗氟笨 基）乙氧基]-2-硝基说啶（321毫克，〇·97毫莫耳）在Et〇H (2毫升） 與2 M HC1 (0.2毫升）之混合物中之經攪拌溶液内。將所形成 之溶液加熱至85°C，歷經2小時。將矽藻土（〇 5克）添加至已 103013 •105- 1300411 冷卻之反應混合物中。使此混合物於矽藻土床上過濾，並 条發’而得標題化合物，為暗色油。MS (apCI) (m+H)+301. 心2臭—基氣_3_氟茉某V乙負，篡n定_2_基胺：
對掌異構上純R異構物係按上文關於外消旋物所述，但 使用上述對掌異構上純起始物質製成。iHNMR(4〇〇MHz， DMSO-d6) 3 1.74 (d，3H)，6.40 (m，1H)，6·52 (brs，2H)，7·30 (m，1H)，7.48 (m5 1H), 7.56 (s, 1H) ； MS m/z 382 (M+l). 鱗基-3_『(R)l-(2,6-一 ：IL -3-jL笨基乙氧基I-?比p定—2-基胺：
將過碘酸（60毫克，〇·24毫莫耳）、碘（130毫克，〇·5毫莫耳） 及（〇·〇3毫升）相繼地添加至3-[(lR)-l-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧 基 >比啶-2-胺（0.97毫莫耳）在醋酸（3毫升）與η2 Ο (0.5毫升）之 混合物中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液加熱至8〇。(：， 歷經5小時。以Na；2 S03 (80毫克）使已冷卻之反應混合物淬 滅，並以飽和Na2 C03 (2 X 100毫升）驗化至pH 7。添加CH2 Cl2 (2x50毫升）以萃取水溶液。使合併之有機層以Na2S04脫水 乾燥，然後過濾，及在真空下濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化（以己烧中之40% EtOAc溶離），而得標題化合物， 為黃色油（254毫克；0.6毫莫耳；61.6%產率）；MS (APCI) (M+H)+ 103013 -106- 1300411 426· 1HNMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.81 (d，J = 6·8 Hz，3H) 4·86 (s， 2H) 5.98 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6·96 (d，J = 1.5 Hz，1H) 7.08 (dd，J = 9.0, 8.0 Hz，1H) 7_31 (dd，J = 8·8, 4·8 Hz，1H) 7.78 (d，J = 1·8 Hz，1H). 5_>臭基-3_「(R)-l-(2,6_二氣_3-氟笨基)-乙乳基l-p比口井-2_基胺·
F
標題化合物係根據程序2製自（18)小(2,6-二氯-3-氟苯基）乙 醇。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7·53 (s，1H), 7.48 (m，1H)，7·39 (t， 1H)，6.48 (s，2H)，6.41 (q，1H)，1.74 (d3H); LCMS: 381 [M+l]; c-Met Ki : 0.796 μΜ.
使1 (第二_丁氣幾基）一氮四圜_3叛酸(i_i) (AXL016917，1000 笔克，4.97毫莫耳）溶於Me〇H(5毫升y甲苯（2〇毫升）中，然 後冷卻至。接著逐滴添加TMSCHNN(三甲基矽烷基重氮 103013 -107- 1300411 曱烧）(7·45笔莫耳），歷！呈15分鐘，並發現少許起泡。顏色 開始透明，並慢慢轉變成黃色。將溶液在〇〇C下攪拌10分 鐘’然後溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。然後使溶液濃縮，並 线以移除甲獲得⑽克3_甲基一氮四圜#二賴卜 第三-丁酉旨㈣，將其直接使用於下一步驟中，無需純化_ 粗產率）。 使3-甲基一氮四圜4,3-二羧酸丨_第三—丁酯（1〇55毫克，I% 毫莫耳）溶於THF(17毫升）中，然後冷卻至(TC。相繼地添加 MeOH(0.397毫升，9.80毫莫耳）與LiBH4(147毫莫耳）。使反應 物溫熱至室溫，歷經3小時。接著添加1〇%酒石酸鉀鈉四水 合物水溶液（Rochelle氏鹽）(30毫升）與设〇^(3〇毫升），並將 溶液於室溫下攪拌30分鐘。分離有機層，然後脫水乾燥 (NadO4)，及濃縮，而得674毫克％羥甲基）一氮四圜小羧酸 第三_ 丁酯（^)，為粗產物（透明油）。將產物直接使用於下 一步驟，無需純化。 使3-(羥甲基）一氮四圜+羧酸第三_丁酯作74毫克，3·6〇毫 莫耳）溶於CH2C12(13毫升，0.25岣中，然後在〇。〇下，相繼 地添加Et3N(1.0毫升，7.20毫莫耳）、DMAp(44毫克，〇36〇毫 莫耳）及氯化甲烷磺醯（0·31毫升，3.96毫莫耳），並慢慢地添 加MsCl。使溶液溫熱至室温，歷經}小時。15小時後，添加 飽和NaHC〇3水溶液（50毫升），接著將產物以CH〗(2 χ 5〇毫 升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水（5〇毫升）洗滌，脫水 乾燥（Na〗 SO4)，濃縮，及藉急驟式層析純化（Bi〇tage H〇riz〇n _ 10% EtOAc/己烷-100% EtOAc)，而得962毫克（M)，為油狀物 103013 -108· 1300411 (定量）。 在A及室溫下，將NaH(95%，％毫克，3 99毫莫耳）於DMp (10耄升）中合併。然後，添加4_溴基吡唑（533毫克，3·63毫 莫耳），並將混合物於室溫下攪拌。30分鐘後，添加（ϋ)， 並將/容液加熱至95 c。2小時後，添加飽和胃4 C1水溶液（5〇 笔升）’接著為EtOAc (50毫升）。使有機萃液脫水乾燥 (Na?SO4)，及濃縮，然後經過短矽朦墊片，以己 > 烷進行，而得846毫克粗製（1^)，將其直接使用於下一步驟 (74%粗產率）中。 將（U) (846毫克，2.68毫莫耳）、（ϋ) (815毫克，3 21毫莫 耳）、[1，Γ-雙（二苯基膦基)_二環戊二烯鐵）二氣鈀（1〇8毫克， 0.133毫莫耳）及KOAc (893毫克，9.10毫莫耳），在DMSO (10毫 升’以N2滌氣1〇分鐘）中合併，然後使溶液溫熱至8〇它。16 小時後，使溶液經過矽藻土過濾，接著添加H2〇(5〇毫升） 與EtOAc (50毫升）。將有機相萃取，並脫水乾燥go# )， > 濃縮，然後通過矽膠填充柱，使用50%Et0Ac/己烷。使溶劑 濃縮，而得1.22克粗製物（u)，將其直接使用於下一步驟中。 將二羥基硼烷酯（1二2)(4144毫克，11.4毫莫耳）、〇^)(2890 毫克，7.60毫莫耳）、二氯雙（三苯膦）絶⑼(534毫克，〇 76〇 *莫耳）、DME (40毫升，以N2脫氣30分鐘）及1 NNa2C03 (40 毫升，以N2脫氣30分鐘）合併，並加熱至8〇°c。16小時後， 使反應物冷卻至室溫，並添加EtOAc (80毫升）。使溶液經過 石夕藻土過濾’接著添加水（80毫升）。分離有機層，脫水乾 燥（Na2 S〇4)’及濃縮。使產物藉急驟式層析純化，而得i486 103013 -109- 1300411 毫克(1ι£)，為黃褐色固體（36%)。 1克DOWEX 50WX2-400離子交換樹脂係藉由將其以 Η20(500 毫升）、1 : lH20/Me0H、MeOH(5x250 毫升）、CH2C12 (500毫升）及己烷（500毫升）洗滌而製成。然後，使DOWEX在 真空烘箱中，於40°C下乾燥1天。使（M)溶於MeOH中，接 著添加DOWEX (588毫克，1.096毫莫耳）。將此溶液在室溫下 攪拌2小時。然後過濾溶液，並將樹脂以MeOH(3 x200毫升） 洗滌，及拋棄洗液。接著將樹脂以3.5 MNH3/MeOH洗滌，並 收集。然後使溶液濃縮，而得374毫克(1-10)，為膠黏固體 (78%)。 可按照下述舉例之程序，以形成式(1-11)化合物。使1莫 耳當量（Id^)溶於DMF或CH2C12中，然後添加鹼（3莫耳當量） 及/或偶合試劑（1.5莫耳當量）。於此溶液中添加X-R (1.1莫耳 當量），其中 X 為例如 Cl、Br*、I、OMs、COC1、CO、COOH、 乙稀或礙酸S旨，且R為所要之基團，譬如本文實例中所示 者，或類似基團。將所形成之溶液在室温下攪拌4小時。添 加H20與EtOAc，並萃取有機相，脫水乾燥（Na2S04)，及濃 縮。粗產物可藉由預備之HPLC或此項技藝中所習知之其他 方法純化，而得產物(Ml)。 一般程序2
103013 -110- 1300411
Μ
Br
口 B。。« N—N M Pd(dppf)2Ch2Cl2 KOAc/DMSO/80°C
2^(98%)
- Pd(n)(PPh3)2a2/ M(97%) Na2C03/DME/85°C
110°C
2-12
3_—氮四圜醇Qz2):使N-二苯甲基一氮四圜-3-醇HC1鹽（2.76 克，10.0毫莫耳）與氫氧化鈀，20% Pd(乾燥為基礎）於C上 (400毫克），在50毫升MeOH中之反應混合物，於55 psi下氫 化48小時。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以MeOH充 分洗滌。使濾液於真空下，在室溫水浴中濃縮。將殘留物 以醚（3 x30毫升）處理，並將溶劑傾析。風乾固體，而得571 毫克HC1鹽產物Q二2)，為白色固體（52%產率）。iHNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.33 (s5 1H) 3.63-3.80 (m? 2H) 3.93-4.09 (m? 2H) 4.40-4.58 (m，1H) 6.18 (d，J = 6.32 Hz，1H). 3-羥基一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯（M):於化合物（2i) (570 毫克，5.20毫莫耳）在10毫升EtOH中之冷（0°C浴液）經攪拌溶 液内，添加Et3N(1.8毫升，13·0毫莫耳）與二碳酸二-第三-丁 酯（1.702克，7.38毫莫耳）。將所形成之透明溶液混合物於室 溫下攪拌過夜。使反應混合物藉真空濃縮。使殘留物在 a〇Ac (200毫升）與0·5 Ν檸檬酸溶液（30毫升）、鹽水（30毫升） 103013 -111 - 1300411 之間分配。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮， 而得899毫克Qzl)，為透明油（52%)。iHNMRGOOMHz，氯仿_D) δ ppm 1.42 (s? 9H) 3.78 (dd? J = 9.47, 4.42 Hz5 2H) 4.13 (dd? J = 9.35, 6.57 Hz，2H) 4.49-4.63 (m，1H). 3-甲烷績醯氧基一氮四圜小羧酸第三-丁醋(2-4):於化合 物Qi) (466毫克；2.69毫莫耳）與Et3 N (0.75毫升；5·38毫莫耳） 及4-(二曱胺基）-吡啶（33毫克，0.269毫莫耳）在10毫升CH2C12 中之溶液内，在0°C下，添加氣化甲烷磺醯（0.25毫升，3.23 毫莫耳）。將所形成之褐色溶液混合物在〇°C至室溫下攪拌 過夜。以NaHC〇3使反應混合物淬滅，然後於CH2 Cl2 (200毫升） 與飽和NaHC03溶液（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫 水乾燥（Na2S04)，接著經過矽膠墊過濾，以己烷：Et0Ac/1 : 1溶離，使濾液藉真空濃縮，而得614毫克Q二4)，為黃色油 (91% 產率）。1HNMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.43 (s，9H) 3.05 (s， 3H)4.08(dd，J= 10.36,4.29Hz，2H)4.26(dd，J= 10.36,6.82Hz，2H)5.11- 5.26 (m5 1H). !-(3-—氮四圜-1-羧酸第三-丁酯）-4-溴基外(：唾(2-6):於5毫升 微波管件中裝填化合物Q4) (304毫克，1.21毫莫耳）；4-漠基 吡唾，178毫克，1.21毫莫耳）及礦油中之60%NaH(73毫 克’ 1.82毫莫耳）與2毫升DMF。將所形成之混合物於11(rc 下微波30分鐘。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和 NaHC〇3溶液（2x50毫升）、鹽水（50毫升）之間作分液處理。 使有機層脫水乾燥（Na〗S〇4)，然後藉真空濃縮，而得36〇毫 克（Μ)，為黃色油（98%)。iHNMRGOOMHADMSO-DS) 5 ppm 103013 -112- 1300411 1.36-1.43 (m，9H) 4·08 (s，2H) 4·18-4_31 (m，2H) 5.12-5.22 (m，1Η) 7·67 (s，1 H)8.14(s, 1H). 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3-二酮基硼伍圜-2-基）-lH-吡唑小基]一 氮四圜小叛酸第三-丁酯（Μ) ··將化合物（Μ) (225毫克，0.74 毫莫耳）及雙（品吶可酸酯）二硼Ql，227毫克，0.89毫莫耳） 與KOAc (247毫克，2.52毫莫耳）在3毫升DMSO中之反應混合 物，以N2滌氣15分鐘，然後添加PdCl2 (dppf)2 CH2 Cl2 (30毫克， 2·52毫莫耳）。將所形成之混合物於8〇°C及N2下攪拌過夜。 於其冷卻至室溫後，使混合物經過石夕藻土墊過濾，並以 EtOAc充分洗條。將濾液以Η? Ο (2 X 50毫升）、鹽水（50毫升） 萃取。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮。然後 使殘留物經過矽膠墊過濾，以己烷：EtOAc/3 : 2溶離。使遽 液藉真空濃縮，而得250毫克（M)，為透明油（97%產率）。 1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.18-1 _27 (m，9H) 1.28-1.34 (m，6H) 1.41-1.49 (m, 6H) 4.22-4.33 (m, 2H) 4.36 (t5 J = 8.59 Hz? 2H) 4.98-5.13 (m, 1H) 7.83 (s? 2H). 3-(4-(6-胺基-5_[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]峨啶_3_基}_iH_ 吡唑-1-基）一氮四圜-1-羧酸第三-丁酯(2-10):將化合物 (MK459毫克；1.31毫莫耳）與3-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧 基]-5-埃基吡啶-2-胺（Μ) (374毫克；0.88毫莫耳）在13毫升無 水乙二醇二曱基醚（DME)中之反應混合物，以ν2滌氣15分 鐘，然後添加Pd(II)(PPh3 L CL (46毫克，0·〇7毫莫耳），並持續 以&再滌氣15分鐘。添加另一份L〇NNa2C03溶液（3.9毫升； 3·9毫莫耳），接著以&滌氣15分鐘。將所形成之混合物於85 103013 -113- 1300411 ^:及化下攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過遽，並 以MeOH充分洗滌。使濾液藉真空濃縮。使殘留物於Et〇Ac (200毫升）與飽和NaHC〇3溶液（2x50毫升）、鹽水（50毫升）之 間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2 s〇4)，然後藉真空濃 縮。使殘留物藉由Biotage系統純化（25 Μ，100% CH2C12 ; 100% 0¾¾至90% 0¾¾，具有10% MeOH)，收集所要之溶離份， 而得421毫克(2-10)，為褐色油脂（92%產率）。iHNMRGOOMHz， 氣仿-D) δ ppm 1.17-1.26 (m，9H) 1.80-1.87 (m5 3H) 4.04-4.18 (m，2H) 4·20_4·33 (m，2H) 4.34-4.41 (m，1H) 4.79 (s5 2H) 5.02 (d，J = 7.58 Hz，1H) 7.04 (t, J = 8.46 Hz5 1H) 7.33-7.41 (m5 1H) 7.44-7.52 (m? 1H) 7.53-7.58 (m5 1H) 7.59-7.65 (m，1H> 7.72-7.78 (m，1H);對 C2 4 H2 6 Cl2 FN5 03 (M+H)之 LCMS計算值523,實測值523. 5-(1-—氮四圜-3-基-1H-吡唑-4-基）_3-[l_(2,6_二氯_3_氟苯基）乙 氧基风啶冬胺（MI):將化合物(2-10) (421毫克；0.81毫莫耳） 與二氧陸圜中之4·0 M HC1(2.0毫升；8.1毫莫耳）在5毫升 CH2C12中之反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時。使反應混 合物藉真空濃縮。將殘留物以EtOAc處理。將已沉澱之固體 濾出，並以EtOAc、己烷充分洗滌，然後在真空下乾燥，而 得275毫克Qzii)，為HC1鹽之砂色固體（81%產率）。 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79-1.89 (m，3H) 3.56 (s，1H) 4.35 (s，4H) 5.40 (s，1H) 6.23 (d，J = 6.57 Hz，2H) 7.09 (s5 1H) 7.40-7.54 (m， 1H) 7.59 (dd，J = 8·84, 5·05 Hz，1H) 7.73-7.83 (m，1H) 7.86 (s5 1H) 8.12 (s， 1H) 9.20 (s5 1H).對 Q 9 H! 8 Cl2 FN5 Ο (M+H)之 LCMS 計算值 423， 實測值423. 103013 -114- 1300411 式2-12化合物可藉由下述舉例之程序製成：於化合物 (2-11) (1.0當量）與Et3N (2.0當量）在2.0毫升DMF中之反應混合 物内，在室溫下，添加烷基溴化物（1.1當量）。將所形成之 混合物於Ν2及室溫下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc(200 毫升）與飽和NaHC03溶液（2 X 50毫升）、鹽水（50毫升）之間作 分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮。 使殘留物藉由Dionex系統純化（5%至95%MeCN : H2Ow 0.1%HOAc緩衝劑），收集所要之溶離份，而得（2-12)。 > 或者，式2-12化合物可藉由下述舉例之程序製成：於烷 基胺（1.0當量）與iPr2EtN(二異丙基乙胺）（3.0當量）在2_0毫升 DMF中之反應溶液内，添加HATU(1.5當量）。於攪拌30分鐘 後，添加化合物(2-11) (1.0當量）。將所形成之混合物於室溫 下攪拌過夜。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和 NaHC03溶液（2 X 50毫升）及鹽水（50毫升）之間作分液處理。 使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮。使殘留物藉由 Dionex 系統純化（5% 至 95% McCN : Η2 Ο w 0.1% HOAc)，收集所
I 要之產物，而得(2-12)。 103013 115- 1300411 —般程庠3 :
OH N - N/SfXXsl 0凡0
Μ (89%) 〇Η 〇Η Μ Pd(n)(PPh3)2CI2/ Na2C03/DME/85°C
(68%) V7(63%)
1-氧-6_氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三-丁酯（拉）：二甲基硫鑌甲 基化物之溶液係於&下，製自5毫升無水DMSO中之NaH在 礦油中之60%分散液(440毫克；11·〇毫莫耳）與碘化三甲基硫 鑌（2.421克；11.0毫莫耳）。逐滴添加i_B〇c冰酮基小六氫吡啶 叛酸QzL，1.993克；10.0毫莫耳）在5毫升DMSO中之另一種 溶液。將所形成之混合物於55°c下攪拌6小時。將已冷卻之 反應混合物倒入冰_H2〇中，並以EtOAc (2 X 200毫升）萃取。 將合併之有機層以％ Ο (50毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌，然後 脫水乾燥（Na2SO4)，接著藉真空濃縮，而得L4791克(3-2)， 為黃色油（69%產率）。iHNMR(400MHz，氯仿-D) 5 ppml.37_l.52 (m5 11H) 1.7M.84 (m5 2H) 2.63-2.72 (m, 2H) 3.35-3.49 (m, 2H) 3.62-3.78 (m，2H). 4-經基-4-{[4-(4,4,5,5-四曱基_l，3,2-二氧硼伍圜冬基）-1Η-吡唑 _1_基]曱基}六氫吡啶_1_羧酸第三—丁 g旨(3-4):將化合物(3-2) 103013 -116- 1300411 (214毫克；1·〇毫莫耳）及4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（@，194毫克；1.0毫莫耳）與NaH在礦油中之60% 分散液（60毫克；1.5毫莫耳）在3毫升DMF中之反應混合物， 於90°C下攪拌3小時。使反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽 和NaHC〇3溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）之間作分液處理。使 有機層脫水乾餘（Na2 S〇4) ’及藉真空濃縮，而得361毫克(3-4) ，為黃色油脂（89%產率）。iHNMRGOOMHz，氯仿_D) (5 ppm 1.2M.34 (m? 12H) 1.39-1.50 (m5 9H) 1.56-1.78 (m5 4H) 3.14.(s, 2H) 3.72- . 3.91 (m，J = 32.34 Hz，2H) 4.05 (s，2H) 7·65 (s，1H) 7.80 (s，1H) 8.00 (s，1H)· 對 C2 〇 H3 4 BN3 〇5 (M+H)之 LCMS 計算值 408,實測值 408· HPLC 純 度 85%. 4-[(4-{6-胺基_5-[l-(2,6-二氯-3_氟苯基）乙氧基]峨啶_3_基}_1H- 叶匕峻小基）甲基]經基六氫吡啶-μ羧酸第三丁酯(3-6):將化 合物Qi£)(361毫克；〇·89毫莫耳）與二氯斗氟苯基）乙 氧基]-5-蛾基吡啶_2_胺起)(378毫克；〇·89毫莫耳）在9.0毫升 & 無水乙二醇二甲基醚（DME)中之反應混合物，以ν2滌氣15 分鐘，然後添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(32毫克，0.05毫莫耳），並持 續以N2再滌氣15分鐘。添加另一份1.0NNa2CO3溶液（3_9毫 升，3_9毫莫耳），接著以N2滌氣15分鐘。將所形成之混合 物於85 C及&下攪拌過夜。使反應混合物經過石夕藻土塾過 濾，並以MeOH充分洗滌。使濾液藉真空濃縮。使殘留物於 Et0Ac(200毫升）與飽和NaHC〇3溶液（2x50毫升）、鹽水（5〇毫 升）之間作为液處理。使有機層脫水乾燥⑽巧s〇4 )，然後藉 真空/辰縮。使殘留物藉由Di〇nex系統純化（25%至95% MeCN : 103013 -117- 1300411 H2〇w0.1%HOAc緩衝劑），收集所要之溶離份，而得147毫克 (M)，為白色固體（28%產率）。iHNMRGOOMH^DMSO-DG) 5 ppm 1·34·1·39 (m，9H) 1·7(Μ·77 (m，2H) 1.79 (d，J = 6·57 Hz, 3H) 3.06 (d， J = 12.63 Hz? 2H) 3.62 (s5 2H) 4.03 (s? 2H) 4.79 (s5 1H) 5.66 (s? 2H) 6.08 (d? J = 6.82 Hz，1H) 6.86 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.44 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.51-7.58 (m，2H) 7.58-7.65 (m，2H) 7.73 (d，J = 1·52 Hz，1H) 7·78 (s，1H). 對 C27H32Cl2FN5〇4(M+H)之 LCMS 計算值 581，實測值 581. HPLC 純度87%. 4-[(4-{6_胺基-5-[l-(2,6-二氣_3-氟苯基）乙氧基]p比α定·3_基卜iH-吡唑-1-基）甲基]六氫吡啶冰醇(Η):將化合物（㉞)（145毫克； 〇·25毫莫耳）與二氧陸圜中之4.0 M HC1 (2.0毫升；8.1毫莫耳） 在5毫升CH2C12中之反應混合物，於室溫下攪拌2.0小時。使 反應混合物藉真空濃縮。使殘留物藉由Dionex系統純化（5% 至95% MeCN: Η2 Ο w 0.1% HOAc緩衝劑），收集所要之溶離份， 而得76毫克（U)，為黃色油脂（63%產率）。^NMR(400MHz， DMSO-D6) δ ppm 1.41-1.55 (m，2H) 1.59-1.71 (m，2H) 1.81 (d，J = 6.57 Hz, 3H) 2.88-3.00 (m? 2H) 3.02-3.14 (m? 2H) 4.08 (s? 2H) 5.17 (s? 2H) 6.14-6·27 (m，J = 6·57 Hz，1H) 7.05 (s，1H) 7.40-7.49 (m，J = 8.72, 8·72 Hz，1H) 7.51-7.60 (m，J = 9.09, 4.80 Hz，1H) 7.63 (s，1H) 7.76 (s5 1H) 7.91 (s，1H) 8.51 (s，1H) 8.81 (s，1H).對 C22H24C12FN502(M+H)之 LCMS 計算值 481，實測值 481.HPLC 純度 98%·分析（C22H24C12FN502x2.2 HOAcx) C，Η，Ν· 103013 -118 - 1300411 一般程序4 :
4^7(92%)
2-[(4_>臭基-1Η-ρ比吐-1-基）甲基]環丙烧魏酸乙S旨(4-3):於2-(罗里 甲基）環丙烷羧酸乙酯（4二1) (577毫克；4.0毫莫耳）與Et3N (1.1 毫升；8.0毫莫耳）及DMAP (49毫克；0.4毫莫耳）在12毫升 CH2C12中之反應溶液内，在0°C下，添加氯化甲烷磺醯（0.4 毫升；4.8毫莫耳）。將所形成褐色懸浮液之混合物在0°C至 室溫及N2下攪拌過夜。以NaHC03使反應混合物淬滅，然後 於CH2C12(200毫升）與飽和NaHC03溶液（50毫升）；鹽水（50毫 升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，然後經 過矽膠墊過濾，以己烷：EtOAc/1 : 1溶離，使濾液藉真空濃 103013 -119- 1300411 縮，而得880毫克2-{[(甲磺醯基）氧基]甲基}環丙烷羧酸乙 酯，為黃色油（99%產率）。iHNMRGOOMHz，氯仿_〇)(???111〇.91_ 1.02 (m, 1H)1.26 (q? J = 6.99 Hz5 3H) 1.29-1.36 (m5 1H) 1.63-1.74 (m5 1H) 1.79-1.92 (m，1H) 3_02 (s，3H) 3.99-4.24 (m，4H). 使2][(甲磺醯基）氧基]曱基}環丙烧羧酸乙酯（880毫克；4.0 毫莫耳）、4-溴基吡唑（ϋ，588毫克，4.0毫莫耳）及礦油中 之60% NaH (240毫克，6.0毫莫耳）與3.0毫升DMF之反應混合 物形成。將所形成之混合物於90°C及N2下攪拌四小時。使 反應混合物於EtOAc (200毫升）與飽和NaHC03溶液（2 X 50毫 升）、鹽水（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4) ’然後藉真空、濃縮’而得812毫克(4-3)，為黃色油 (74%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 0.85 (dd，J = 7.96, 3.16 Hz， 1H) 0.88-0.98 (m，1H) 1.18-1.29 (m，3H) 1.56-1.71 (m5 1H) 1.79-1.94 (m， 1H) 3.96-4.08 (m，2H) 4.07-4.17 (m5 2H) 7.45 (d，J = 3.79 Hz，2H). 對 ci o Hi 3 BrN2 〇2 (M+H)之 LCMS 計算值 274,實測值 274. HPLC 純 度 95%· 2-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3-二酮基硼伍圜-2-基）_1H-吡唑-l-基] 甲基}環丙烷羧酸乙酯（4=4):將化合物（^) (812毫克，2.97毫 莫耳）及雙（品吶可酸酯）二硼（906毫克，3.57毫莫耳）與KOAc (991宅克’ 10.10毫莫耳）在1〇·〇毫升DMSO中之反應混合物， 以N2滌氣15分鐘，然後添加PdCl2 (dppf)2 CH2 Cl2 (122毫克，0.15 毫莫耳）。將所形成之混合物於80°C及N2下攪拌過夜。在冷 卻至室溫後，使混合物經過矽藻土墊過濾，並以Et0Ac充分 洗滌。將濾液以HsO (2 X 50毫升）、鹽水（5〇毫升）萃取。使有 103013 •120· 1300411 機層脫水乾燥（Na2S04)，然後藉真空濃縮。然後使殘留物經 過矽膠墊過濾，並以己烷：EtOAc/3 : 1溶離。使渡液藉真空 濃縮，而得945毫克（4:4)，為黃色油（98%產率）。1HNMR (400 MHz，氣仿-D) (5 ppm 0.85 (dd，J = 7.83, 3.03 Hz，1H) 0.90-0.96 (m， 1H) 1.20-1.24 (m，3H) 1.29-1.34 (m，12H) 1.62-1.71 (m，1H) 1·84-1·97 (m， 1H) 3.96-4.07 (m，1H) 4.06-4.14 (m，2H) 4.15-4.23 (m，J = 14.27, 6.44 Hz, 1H) 7.73 (s? 1H) 7.77 (s5 1H). 2-[(4_{6_胺基-5-[l-(2,6-二氣_3-氟苯基）乙氧基风啶_3-基}-lH- 吡唑小基）甲基]環丙烷羧酸乙酯（4土）：將化合物（0) (643毫 克；2_01毫莫耳）與3_[1-(2,6_二氯_3_氟苯基）乙氧基]-5-埃基吡啶 -2-胺（壬立)（572毫克；1.34毫莫耳）在20.0毫升無水乙二醇二甲 基醚（DME)中之反應混合物，以n2滌氣15分鐘，然後添加 Pd(II)(PPh3)2Cl2(71毫克，0·1毫莫耳），並持續以n2再滌氣15 分鐘。添加另一份1.0NNa2CO3溶液（6·0毫升；6_0毫莫耳）， 接著以Ν2滌氣15分鐘。將所形成之混合物於85°C及Ν2下攪 拌過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾，並以MeOH充分 洗滌。使濾液藉真空濃縮。使殘留物於EtOAc (200毫升）與飽 和NaHC03溶液(2x50毫升）、鹽水（50毫升）之間作分液處理。 使有機層脫水乾燥（Na2 S〇4)，然後藉真空濃縮。使殘留物藉 由 Biotage 系統純化（25MCH2C12100% ; CH2C12100% 至 90% CH2 Cl2 : 10% MeOH)，收集所要之溶離份，而得600毫克㈣）， 為褐色油脂（91% 產率）。iHNMRGOOMHADMSCM^) 5 ppm 0.96-1.10 (m5 2H) U5 (t，J = 7.07 Hz，2H) 1.74 (s，3H) 1.79 (d，J = 6·57 Hz， 3H) 3.95-4.14 (m，4H) 5.66 (s，2H) 6.08 (d，J = 6·57 Hz，1H) 6.88 (s，1H) 103013 • 121 - 1300411 7.43 (t, J = 8.72 Hz? 1H) 7.49-7.62 (m5 2H) 7.73 (s5 1H) 7.88 (s5 1H). 對 A 3 H2 3 Cl2 FN4 03 (M+H)之 LCMS 計算值 494,實測值 494. HPLC 純度95%. 2-[(4-{6_胺基_5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基风啶-3_基}-1Η- 吡唾小基）甲基]環丙烷羧酸(4J):於化合物（^) (377毫克， 〇·76毫莫耳）在5.0毫升MeOH中之反應溶液内，在室溫及n2 下添加另一份2.0NNaOH(2)(1.5毫升，3·04毫莫耳）之溶液。 將所形成之混合物在80°C下攪拌3小時。使反應混合物藉真 空濃縮，以移除大部份MeOH，並藉由2MHC1酸化至pH 4.0。 將混合物以CH2 Cl2 (2 X 200毫升）萃取；將有機層以鹽水（5〇毫 升）洗滌，並脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮，而得324 毫克（4zZ)，為黃色固體。（92。/。產率）。1H NMR (400 MHz， DMSO-D6) δ ppm 0.92-1.04 (m? 2H) 1.57-1.72 (m5 2H) 1.76-1.90 (m? 3H) 3.98-4.18 (m? 2H) 6.46 (s? 2H) 6.89-7.02 (m, 1H) 7.29-7.52 (m5 2H) 7.52- 7.63 (m，2H) 7_73 (d，J = 1·52 Hz，1H) 7.94 (s，1H) 12.19 (s，1H). 對 A 丨 Η! 9 Cl2 FN4 03 (M_H)之 LCMS 計算值 463,實測值 463· HPLC 純度87%. 2-[(4-{6_胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基风σ定_3_基卜iH- 的匕唾小基）甲基]-N-甲基環丙烧繞g藍胺(4-8) (R = Me，R，= H):於 (4ιΖ) (1.0當量）與iPr2EtN (2.0當量）在1.0毫升DMF中之反應溶 液内，添加HATU (1.5當量）。於攪拌30分鐘後，添加烷基胺 (1.1當量）。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應 混合物於EtOAc (200毫升）與飽和NaHC03溶液（2 X 50毫升）及 鹽水（50毫升）之間作分液處理。使有機層脫水乾燥s〇4) 103013 -122- 1300411 ，及藉真空濃縮。經由使試樣在EtOAc (200毫升）與飽和 NaHC03溶液（50毫升）及鹽水（50毫升）之間分配，而自由鹼 化。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及藉真空濃縮。將殘留物 以1·0毫升H20處理，並凍乾，而得（M)。 一般程序5 :
Cl
F
於4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（5克， 25.77毫莫耳）與2-溴基-2-甲基-丙酸甲酯（12.6克，27.06毫莫 耳）在DMF(85毫升）中之溶液内，添加Cs2C〇3(12.6克，38.65 毫莫耳）。將反應混合物於油浴中加熱至90°C過夜。使反應 溶液冷卻至室溫，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將 合併之醋酸乙酯溶液以水洗滌五次，以Na2 S04脫水乾燥， 103013 -123- 1300411 及濃縮，而得產物2-曱基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 圜_2_基）-吡唑-1-基]丙酸甲酯（4.776克，63%產率）。 於3-[1-(2,6_二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_5_碘-吡啶-2-基胺（6.363 克，14.901毫莫耳）與2-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-吡唑小基]丙酸甲酯（4_6克，15.64毫莫耳）在DME (27 毫升）中之溶液内，添加CsF (6.79克，44.7毫莫耳）在水（9.3毫 升）中之溶液。使反應混合物以N2脫氣3次。添加Pd(dppf)CH2 Cl2 ，並使反應混合物以N2脫氣3次。將反應物於微波中加熱 至120°C (在30分鐘間隔内，接著添加Pd，直到反應完成為 止）。添加水，並將反應物以EtOAc萃取，以Na2 S04脫水乾 無’及濃縮’而得2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯苯基）-乙氧基]_ 吡啶-3-基}-吡嗤-1-基）-2•曱基-丙酸甲酯。使粗產物藉由石夕膠 管柱層析，使用25%-50% EtOAc/己烧梯度液純化，提供2-(4-{6-胺基-5_[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]比π定_3-基}-p比β坐 基）-2-甲基-丙酸曱酯（1.46克，21%產率），具有Rf〇.n (5〇〇/0 EtOAc/ 己烧）。 於甲酯（2.92克，6·25毫莫耳）在MeOH (31毫升）中之溶液 内，添加LiOH (450毫克，18.76毫莫耳）在水（6.25毫升）中之溶 液。將反應物加熱至60°C，直到LCMS顯示完全水解（約45 分鐘）。於真空中移除MeOH，並添加MeOH (2.5毫升）與水（1 毫升）。將pH值以1 NHC1調整至pH 5，其中係沉澱析出產 物。於過濾後，獲得2-(4-{6_胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧 基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基>2-甲基_丙酸產物(2.825克，定量）。 於2-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶_3_基 103013 -124- 1300411 吡唑-1·基）-2-甲基-丙酸（1.00克，2.20毫莫耳）在DMF (5·5毫升） 中之溶液内，添加HOBt (300毫克，2.20毫莫耳）、EDC (633毫 克，3_30毫莫耳）及N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺（225毫克，2·20 毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜。然後使反應物藉由 逆相C-18預備之HPLC純化，以具有0.1%醋酸之乙腈/水溶 離，而得2-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基）-Ν-(3-二甲胺基丙基）-異丁醯胺（170毫克，14% 產率）。
一般程序6 :
於5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-2-基胺 (12.83克，33.76毫莫耳）在無水DMF (100毫升）中之溶液内， 103013 -125- 1300411 添加二碳酸二-第三-丁酯（21.25克，97.35毫莫耳）與4-二曱胺 基峨啶（0.793克，6.49毫莫耳）。將反應物於環境溫度及氮氣 下擾拌18小時。於混合物中，添加飽和NaHC03溶液（300毫 升），並以EtOAc (3 X 250毫升）萃取。將合併之萃液以水（5 X 1〇〇 毫升）、飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，然後以Na2 S04脫水乾燥。 在過濾、蒸發及高真空乾燥後，獲得二-b〇c保護之5-漠基 -3-[⑻-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-外匕淀-2-基胺，為灰白色 泡沫固體（19.59 克，100% 產率）。iHNMR^DMSO-c^JOOMHz) ά 8.18 (d，1H)，7.83 (d，1H)，7.59 (dd，1H)，7.48 (t，1H)，6.25 (q，1H)，1.75 (d? 3H)51.39(s5 9H)? 1.19(s5 9H). 於二_boc保護之5-溴基_3-[(R)_l_(2,6-二氯各氟苯基）-乙氧基]_ 吡啶-2-基胺（19.58克，33.76毫莫耳）在DMSO (68毫升）中之溶 液内，添加醋酸鉀（11_26克，114.78毫莫耳）與雙（品吶可基） 二硼（10.29克，40.51毫莫耳）。使混合物脫氣，並裝填氮三 次’然後添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(l_38克，1_69毫莫耳）。使反 應混合物脫氣’並裝填氮三次，接著於8〇它油浴下，在氮 氣下攪拌12小時。使反應物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯 (100毫升）稀釋，並經過以醋酸乙酯洗滌之矽藻土墊過濾。 將合併之醋酸乙酯溶液（7〇〇毫升）以水（5 X 1〇〇毫升）、鹽水 (100毫升）洗滌，並以S04脫水乾燥。在過濾與濃縮後， 使殘留物於矽膠管柱上純化，以Et〇Ac /己烷（〇%_5〇%)溶離， 以提供二-boc保護之二氣各氟苯基 > 乙氧 基]_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基比啶1基胺，為 泡沫固體（20.59 克，97% 產率）。1HNMR (DMSad6，4〇〇 顯^ 占 103013 -126 - 1300411 8.20 (d，1Η)，7·70 (d，1H)，7_63 (dd，1Η)，7·47 (t，1H)，6.20 (q，1H)，1.73 (d，3 H)，1.50-1.13 (m，30H)· 於二七〇c保護之3-[(R)-l-(2,6_二氯-3- 苯基）-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨咬_2-基胺（20.34克， 32_42毫莫耳）在CH2 (¾ (80毫升）中之溶液内，添加無水 在二氧陸圜中之溶液(4N，40_5毫升，162毫莫耳）。將反應 溶液於40°C油浴下，在氮氣下攪拌12小時。使反應混合物 冷卻至環境溫度，以EtOAc (400毫升）稀釋，然後小心地但快 速地以飽和NaHC〇3洗條，直到水層為驗性（pH>8)。將有機 層以鹽水洗滌，並以NadO4脫水乾燥。在過濾、蒸發及高 真空乾燥後，獲得3-[(R)小(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]_5一 (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]一氧侧伍圜-2-基）比σ定-2-基胺，為灰白色 泡沫固體（13.48 克 ’ 97% 產率）。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 3 8.01 (d，1H)，7.27 (dd，1H)，7.17 (d，1H)，7.03 (t，1H)，6.12 (q，1H)，5.08 (bs， 2H)，1.81 (d，3H)，1.30 (s，6H)，1.28 (s，6H). 於3_[(R)-l-(2,6-二氯-3_氟苯基）_乙氧基]-5_(4,4,5,5_四甲基 -[1，3,2]二氧石朋伍圜-2-基）-P比咬-2-基胺（4.2711克，i〇_〇毫莫耳） 與4-(4-溴-外1：唆小基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（參閱程序 11) (3.9628克，12.0愛莫耳）在DME (40毫升）中之經攪拌溶液 内，添加Na/O3(3.1787克，30.0毫莫耳）在水（10毫升）中之溶 液。使溶液脫氣，並裝填氮三次。於此溶液中，添加 Pd(PPh3)2Cl2(351毫克，〇·5〇毫莫耳）。使反應溶液脫氣，並再 t填氣二-人。將反應 >谷液於87 C油浴下攪;拌約16小時（或直 到硼烷品吶可S旨消耗為止），冷卻至環境溫度，並以Et〇 103013 -127- 1300411 (200耄升）稀釋。使反應混合物經過石夕藻土塾過濾，並以 EtOAc洗滌。將EtOAc溶液以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，以EtOAc/己烷系統 (0%EtOAc 至 100%EtOAc)溶離，而得 4_(4-{6_胺基-5-[(R)-l_ (2木 二氯-3-氟苯基）-乙氧基]•峨咬-3-基}-峨唾-1·基）-六氫p比。定_1_缓 酸第三-丁酯（3.4167克，65%產率，〜95%純度），具有化為 0.15 (50% EtOAc/ 己烷）。MS m/e 550 (M+l)+. 於 4-(4·{6_胺基-5-[(R)-l-(2,6-二氣-3-1 苯基）-乙氧基]比 u定； 基}-吡唑-1-基）-六氫吡啶·1_羧酸第三-丁酯（566.7毫克，1.03毫 莫耳）在甲醇（5毫升）或二氯甲烷（30毫升）中之溶液内，添加 4NHC1/二氧陸圜（15毫升）。將溶液攪拌約1小時，或直到去 除保護完成為止。蒸發溶劑，並使殘留物溶於甲醇中，並 於逆相018預備之HPLC上純化，以具有0.1%醋酸之乙腈/ 水，從5%至30%，以線性梯度溶離。於凍乾後，獲得 3_[(R)-l-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1•六氯被°定_4_基-1Η-口比 唑斗基）-吡啶_2_基胺醋酸鹽，為白色固體（410毫克，78%產 率，100%HPLC 純度，96.4%ee)。iHNMRCDMSOc^jOOMHz) (5 7·84 (s5 1H)，7.68 (d，1H)，7·50 (dd，1H)，7.46 (s，1H)，7·37 (t，1H)，6.83 (d，1H)，6·02 (q，1H)，5.57 (bs，2H)，4.09 (m，1H)，2.98 (m，2H)，2.53 (m，2H)， 1.88 (m，2H)，1_82 (s，3H)，1_73 (d，3H)，1.70 (m，2H). MS m/e 450 (M+l)+ · 103013 -128-
1300411 一般裎序7:
在為HC1鹽之3-[1-(2,6_二氯_3_氟苯基）-乙氧基]_5-(μ六氫吡 啶_4_基-1Η-吡唑斗基）-吡啶·2_基胺（程序6) (150毫克，〇·288毫 莫耳）於CH2C12(2毫升）中之懸浮液内，添加ν% (〇12ι毫升， 0.863毫莫耳），並在室溫下攪拌3〇分鐘。使反應物冷卻至〇 C，並添加醋酸氯羰基甲酯，及在室溫下攪拌1小時。將反 應物藉LC-MS監測，並於完全轉化成所要之產物後，添加 水（2毫升）。將反應物以EtOAc (4 X 10毫升）萃取，以Na2 s〇4 脫水乾燥，及濃縮，而得定量產率之醋酸2-[4-(4-{6-胺基 -5_[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基卜吡唑-1-基）_六氫 p比°定-1-基]-2-闕基-乙S旨（164毫克，定量）。 於醋酸2-[4-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6_二氣_3_氟苯基）-乙氧基]-吡啶 _3_基吡唑-1-基）-六氫吡啶-1-基]-2-_基-乙酯（164毫克，0.298 毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内，添加已溶於1毫升水 中之LiOH (7毫克，0.298毫莫耳）。將反應物在室溫下擾拌3〇 分鐘，其中LC-MS顯示完全轉化成1-[4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二 氯-3-敦苯基）-乙氧基]-?比°定》3_基比唾小基）-六氫p比σ定 基]-2-經基乙giq。使產物於逆相C-18預備之HPLC上純化，以 具有0.1%醋酸之乙腈/水，從10%至40%溶離。 103013 -129- 1300411 一般裎戽8 :
使具有攪拌棒之100毫升燒瓶在烘箱中乾燥，並於乾燥氮 大氣中冷卻。將燒瓶裝上橡膠注射器罩蓋。於氮氣下，使 燒瓶浸沒在冰水浴中，並引進1.6毫升（L6毫莫耳）THF中之 1·〇 Μ硼烷溶液。然後，引進無水THp (1〇毫升）中之2_(4·{5_ 月女基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]比口井_2_基X唾+ 基）-2-甲基-丙酸（程序5)((U克，〇·221毫莫耳）。將所形成之 此合物於環境溫度及氮氣下授拌5小時，並慢慢添加6 Ν (1·1毫升），接著引進H2〇(L1毫升）與％6〇11(74毫升）。將反 應混合物連續地攪拌過夜。在真空中蒸發大部份溶劑，然 後使用1 NNaOH溶液以調整pH至11。添加水，並將溶液以 EtOAc(3x30毫升）萃取，及以Ν々8〇4脫水乾燥。在過濾與濃 縮後，使粗產物以逆相預備之HPLC純化，以含有〇1%醋酸 之乙腈/水，從10%至60%溶離。於純溶離份凍乾後，獲得 2-(4-(6·胺基-5-[1_(2,6-二氯_3_氟苯基）_乙氧基Ρ比啶_3_基卜峨唑 小基）-2_甲基-丙小醇醋酸鹽，為白色固體（21毫克，22%產 率）。 103013 -130- 1300411 一般程序9
於經取代之芊醇（1.0莫耳當量）與無水四氫吱喊（〇·14 Μ)之 冰冷溶液中，在氮大氣下，慢慢地添加氫化鈉（1〇莫耳當 量）。於授拌30分鐘後，於快速逐滴速率下，經由添液漏斗， 添加四氫呋喃中之3,5-二溴基吡畊_2_基胺（1·〇莫耳當量）
(0.56Μ)。一旦添加完成時，移除冰浴，並使反應物於氮氣 下回流，及藉由逆相HPLC監測。18小時後，HPLC典型上顯 示大部份起始3,5-二溴基吡畊冬基胺已被消耗，並使反應物 冷卻至室溫。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯稀釋，並以 鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中 k縮。將粗產物使用矽膠純化，以丨：丨醋酸乙酯/二氯甲烷 溶離，而產生5-溴基斗(經取代之_爷氧基）_吡畊冬基胺，為白 色固體’ 60-90%產率。
Pd(PPh3)2CI2 DME/Na2C〇3/H20 80°C 芳基 芳基二羥基硼烷
使5-溴基各(經取代苄氧基）_吡啶_2_基胺或孓溴基各(經取 代下氧基比畊-2-基胺（1莫耳當量）、經取代之4_吡唑基二羥 ，職或醋（1·2莫耳當量）、雙(三苯膦）氯化減_莫耳當 里）及石反I鈉（3.0莫耳當量）在乙二醇二曱基醚與水（4:】， 103013 131 - 1300411 0·2Μ)中之混合物脫氣，並裝填氮三次，然後於氮氣下加熱 至回流過夜。使反應物冷卻至環境溫度，並以醋酸乙g旨稀 釋。將混合物以水、鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，並於 石夕膠管枉上純化’而得5-(經取代之峨嗤_4_基）_3_(經取代爷氧 基）-吡啶-2-基胺或5-(經取代吡唑_4_基）_3_(經取代芊氧基X 啡-2-基胺。 一般程序11 :
I MsCI, NEt3 DMAP CH2CH2
Boc
1:1 TFA/CH2CI2
於4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（7·94克，39·45毫莫耳） 在CH2C12(100毫升）中，已冷卻至(TC之經攪拌溶液内，慢慢 添加NEt3 (5.54毫升，39.45毫莫耳），接著為氯化甲烷磺醯（3.06 毫升，39.45毫莫耳）與DMAP (48毫克，0.39毫莫耳）。將混合 物於至溫下擾掉過仪。於混合物中，添加水（3〇毫升）。以 CH2C12(3 X 30毫升）萃取，接著脫水乾燥（^28〇4)，並在真空 中移除溶劑，獲得4-曱烷磺醯氧基-六氫吡唆-1—羧酸第三_丁 酯，為白色固體（11.00 克，>99%產率）。iHNMRCCDClsJOOMHz) 5 4·89 (m，1H)，3.69 (m，2H)，3.31 (m，2H)，3.04 (s，3H)，L95 (m5 2H)，1.83 103013 -132- 1300411 (m，2H)，1.46(s，9H)· 於4-溴-峨唑（1〇·44克，71.03毫莫耳）在無水DMF(96毫升） 中，已冷卻至0 C之經攪拌溶液内，慢慢添加NaH (6〇%，在 礦油中）(3.13克，78.133毫莫耳）。將溶液在〇t：下攪拌M、時。 又1*又添加4-甲烧石頁醯氧基-六氫p比咬_1_羧酸第三-丁酯（19.82 克’ 7L03耄莫耳）’並將反應物加熱至1⑻。[過夜，或直到 藉由NMR得知吡唑消耗為止。使反應物冷卻至室溫，並添 加水（20毫升）’接著以EtOAc萃取。將合併之萃液以飽和NaC1 水溶液（4x20毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而 得4-(4->臭_峨唾小基）_六氫吡啶羧酸第三-丁酯，為橘色油。 將此油使用石夕膠層析純化，以Et〇Ac/己烧至25% Et〇Ac/ 己烧溶離’以提供4-(4-溴·?比唑-1-基）_六氫吡啶+羧酸第三-丁醋，為白色固體（1〇·55克，45%產率），具有Rf=0.4(25〇/〇 EtOAc/己烷，使用碘作為著色料）。iHNMR(CDCl3,4〇〇MHz) 5 7.46 (s，1H)，7·43 (s，1H)，4.23 (m，3H)，2·88 (m，2H)，2.10 (m，2H)，L88 (m，2H)，1.47 (s，9H). 於4-(4_溴^比唑小基）_六氫吡啶羧酸第三_丁酯（5〇〇毫克， 1.515宅莫耳）在(3¾¾ (3毫升）中之溶液内，添加tfA (3毫 升）。將反應物在室溫下攪拌，直到LCMS顯示反應完成為 止。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於Me〇H (15毫升）中。 以氫氧化物樹脂將溶液之pH值調整至9，而得4-(4-溴-吡唑-1-基）-六氫吡啶。 於4-(4-溴-吡唑-μ基）_六氫吡啶（375毫克，163毫莫耳）在 DMF (3.26毫升）中之溶液内，添加n% (23〇微升，163毫莫 1〇3013 '133* (v 1300411
耳），並攪拌5分鐘。添加碘化甲烷（MeI) (1·63毫升，DMf中 之1 M Mel，剛製成），並將反應物在室溫下攪拌過夜。添加 水，並將溶液以EtOAc (4x10毫升）萃取。將有機溶液以鹽水 洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，並在真空中乾燥，而得 4-(4-溴-咐唑-1·基）小甲基-六氫吡啶（251毫克，63%產率）。
於3_[(R)_1_(2,6-二氣·3_氟苯基）_乙氧基]吡唑-4-基比 畊-2-基胺（295毫克，〇.8〇毫莫耳）在無水DMF (4毫升）中之溶 液内，添加NaH (60%，在礦油中，30.7毫克，〇·8〇毫莫耳）。 將混合物於環境溫度及氮氣下授拌〇·5小時，然後引進4·甲 烷磺Si氧基-六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯（223 5毫克，〇·8〇毫莫 耳）。將反應混合物於氮氣下，在油浴中加熱至9〇。〇，歷經 0·5小時，並冷卻至環境溫度。將水慢慢添加至混合物中， 將其以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，並以Νμ〇4脫水乾燥。使 粗產物於矽膠管柱上純化，以提供冬(4_{5_胺基各 一氯-3-氟本基）-乙氧基]-峨啡_2·基}_p比唾_ι_基）_六氫峨σ定小魏 酸第三•丁酯，為白色固體（265毫克，59%產率）。 於4-(4-{5-胺基-6-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2_基}- 峨峻-1-基）-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（265毫克，0·48毫莫耳） 103013 -134- 1300411 在CH2C12中之溶液内，添加4NHC1/二氧陸圜（4毫升）。將混 合物於環境溫度下攪拌一小時。於蒸發後，使殘留物溶於 甲醇（2.5毫升）中，並於逆相c_18預備之jjplc上純化，以含 有0.1%醋酸之乙腈/水，以1〇%_4〇%之線性梯度溶離。於凍 乾後’獲得3-[(R)-l-(2,6_二氯_3_氟苯基)-乙氧基；^介六氫吡啶 -4-基-1H_吡唑斗基）-吡畊_2_基胺醋酸鹽，為白色固體（125毫 克，51%產率）。 一般程序13 ：
將五氟化磷0-(7-氮苯并三唑小基）_N，N，N，，N，·四甲基錁 (HATU) (66毫克，0·17毫莫耳）添加至2_(4普胺基_5_[丨_(2,6_二氯 -3-氟苯基）-乙氧基]-峨咬-3-基}-ΐ2比ϋ坐_1_基）·丙酸（69毫克，〇16 毫莫耳）、三乙胺（0.024毫升，〇·17毫莫耳）及3-二曱胺基-丙 月女（0.022耄升，0.17耄莫耳）在ι·6毫升DMF中之溶液内。在授 拌3小％後，使反應物藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物藉石夕膠 層析純化，使用二氯甲烷、甲醇、氫氧化銨之梯度溶離液， 獲得2-(4-{6-胺基_5-[1-(2,6-二氯-3_氟苯基）_乙氧基卜比啶各基卜 吡唑小基）-Ν-(3-二甲胺基-丙基）_丙醯胺（41毫克，5〇(3/〇)。 103013 -135- 1300411 ΙΐΑΜΛΐ4 ： h3c ch3 η3〇-)—{-ch3
14·2 將化合物14止(1.3莫耳當量）添加至芳基鹵化物（〇·21毫莫 耳）在3毫升DME中之溶液内。將混合物以氮滌氣數次，然 後添加二氣雙（三苯基膦基)把（Π) (0·05莫耳當量）。將〇·6毫升 吒〇中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合物中，並將所 形成之溶液加熱至85°c，歷經12小時。將水添加至反應混 合物中，以使反應淬滅。然後添加Et〇Ac，以萃取水溶液。 使EtOAc層以NasSO4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並使濾液蒸發， 而得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以 、（:¾¾、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物化合 物 14-2 〇 一般裎戽15 :
1) Pd(dppf)2CI2 CS2CO3 DME 2) HCI/二氧陸園 此一般程序係說明（6-胺基各氮-雙環并[3丄0]己_3_基>(4_{6_ 胺基-5仰，6-二氯題苯基）乙氧基定j基卜苯基）_甲商同 之特殊g例但可經由適當選擇芳基鹵化物或雜芳基鹵化 物ArX ’修改以形成其他化合物。 於[M4-碘-笨曱醯基）各氮-雙環并[3丄〇]己*基以安曱基酸 103013 -136- 1300411 第三-丁酯（100毫克，0·234毫莫耳）與3-[1-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5·(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）外b °定-2-基胺 (100 cfe克’ 0.234毫莫耳）在DME (2毫升）中之混合物内，添加
Pd(dppf)2 Cl2 .CH2 Cl2 (10 毫克，0.012 毫莫耳）與 cS2 C03 (351 毫克，
0.702耄莫耳）。使混合物以氮起泡分鐘，然後於下 微波30分鐘。LCMS確認反應已完成。將粗製反應混合物以 醋酸乙酯稀釋，接著以水與鹽水洗滌。將溶液以MgS〇4脫水 乾燥。藉預備之HPLC純化，獲得固體。將固體在室溫下以 4 N HC1/ 一氧陸圜（3毫升）攪拌3小時。移除揮發性物質，導 致殘留物，藉預備之HPLC使其純化，而得（6_胺基净氮_雙環 并[3丄0]己-3-基）_(4_{6_胺基_5-[1-(2,6·二氯_3_氟苯基）_乙氧基]_吡 唆-3-基}•苯基）_甲酮（3〇毫克，產率26%)。 一般裎庠16 :
將偶氮二叛酸二乙_毫升…毫莫耳)添加至三苯基 膦_克，3Λ毫莫耳）在THF(2()毫升）中之此溶液内。在擾 拌5分鐘後，添加4_溴-峨唑价3〇毫克，2〇毫莫耳）。再攪拌 添加（2_經乙基）_甲基-胺甲基酸第三-丁醋（0.45克 分鐘後 2.6毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並授掉過夜。使反應 物冷卻至，及過渡。藉迴轉式蒸發，使據液濃縮。使殘 103013 -137- 1300411 留物藉謂層析純化，使用二氣甲燒、醋酸乙g旨之梯度溶 離液，獲知[2_(4_溴·峨唑_ι_基）_乙基]_甲基_胺甲基酸第三·丁 酯（541 毫克，87%)。 一般程序17 ：
將氫化鈉（0.12克，4.9毫莫耳）添加至‘溴基_4Η-吡唑（〇.6〇 克，4.1毫莫耳）在DMF(1〇毫升）中之溶液内。在攪拌川分鐘 後，添加2-氯·丙酸甲酯在DMF中之溶液（4毫升）。在攪拌* 小時後，使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。分離 液相，並將水相以醋酸乙酯萃取。使合併之有機相以MgS〇4 脫水乾爍，及藉迴轉式蒸發濃縮。使殘留物藉矽膠層析純 化，使用醋酸乙酯與己烷梯度溶離液，而得2_(4_溴—比唑+ 基）-丙酸甲酯（733毫克，77%)。
將LiOH(34毫克，1.4毫莫耳）在水（〇.4毫升）中之溶液，添 加至2-(4·{6-胺基_5-[1_(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基;μ比啶_3_基卜 103013 -138- 1300411 吡唑-1-基）-丙酸甲酯（70毫克，〇·15毫莫耳）在_(15毫升） 與MeOH(0.4毫升）之混合物中之溶液内。於攪拌過夜後，使 反應物於二氣曱烷與半飽和鹽水之間作分液處理。添加少 量乙醇，並將pH值以1ΜΗα調整至7。分離液相，並將水 相以二氣曱烷萃取。使合併之有機相以Na2S〇4脫水乾燥， 過濾及藉迴轉式蒸發濃縮，而得2-(4-{6-胺基二氯j 氟苯基）-乙氧基]-峨唆-3-基卜吡唑-丨-基 >丙酸（69毫克，1〇〇%)。 一般程序19 :
於3_[1-(2,6-一氣_3_氟苯基）_乙氧基]_5_峨_峨咬_2_基胺（1〇〇毫 克’ 0·23宅莫耳）與3-曱基-1H_峨峻（59毫克，0.70毫莫耳）在 DMSO(l毫升）中之經攪拌溶液内，添加K3p〇4(1〇1毫克，〇·47 毫莫耳）、十二烷（0·015毫升，〇 〇5毫莫耳）、環己烷二胺（〇 〇〇9 毫升，0.07毫莫耳）及碘化銅（CuI) (14毫克，〇 〇7毫莫耳）。使 溶液以氮起泡5分鐘，然後於i50〇c下以微波輻射2小時， LCMS確認反應已完成，使混合物藉預備之hplc純化，留 下3-[1-(2,6_二氯_3-氟苯基）_乙氧基；|-5_(3_曱基^比唑基）_吡啶 -2-基胺（30宅克），產率34.2%。
103013 -139- 1300411 一般程庠20 :
於ΙΑ㈣基邻你二氯#苯基 > 乙氧基B ^ 吡唑小基）-四氫吡咯冬綾酸甲酯（1〇5毫克，〇·2ΐ毫莫耳）在 THF(5：s升）中之經擾拌溶液内，添加響中之讀呵簡2 (1.06毫升，2.12笔莫耳），將混合物攪拌，並於％。。下加熱 18小日守，LCMS確認反應已完成，移除ΤΗρ，使殘留物藉預 備之HPLC純化，留下4-(4-{6-胺基二氯各氟苯基）_乙 氧基]-吡啶-3-基卜吡唑小基）_四氫吡咯_2_羧酸曱基醯胺（3〇毫 克），產率28.6%。 一般裎戽21 :
L = Br, OMs 4 (4,4,5,5四曱基_ι，3,2-«一氧石朋伍圜-2-基）-1Η-^ 口坐-1-魏酸第 二·丁 1旨QM):將二碳酸二-第三丁 g旨（7.2莫耳當量）、4-(二 甲胺基 >比咬（0.84莫耳當量）添加至4,4,5,5-四甲基-2-(1Η-吡唑 103013 -140- 1300411 -4-基）-l，3,2-二氧硼伍圜（6毫莫耳）在40毫升DMF中之溶液内。 將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將水添加至反應混合 物中，以使反應淬滅。然後添加EtOAc，以萃取水溶液。使 EtOAc層以Na2S〇4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並蒸發濾液，而 得褐黃色油殘留物，為化合物2M (132克；4·56毫莫耳； 76%)。iHNMRGOO ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 1.32 (s，12Η) 1.63 (s，9Η) 7·91 (s，1H) 8.37 (s，1H)。將殘留物使用於下一步驟反應，無需 進一步純化。 化合物’以3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-(1Η-吡唑 -4·基）峨啶-2_胺(21i3a)之特殊實例顯示：
將化合物2Ιζ1_(1·0莫耳當量）添加至化合物2l-2af化合物 ，具有R取代基，而得2,6-二氯-3-氟苯基）（ι·92毫莫耳） • 在20毫升DME中之溶液内。將混合物於室溫及氮大氣下攪 拌30分鐘，然後添加二氯雙（三苯基膦基）把（立）（〇 〇5莫耳當 量）。將4毫升氏0中之碳酸鈉（3莫耳當量）添加至反應混合 物中’並將所形成之溶液加熱至85°C，歷經12小時。所使 用之替代鹼為CsF與Cs2C〇3，在1或2當量二羥基硼烷酯中， 及在室溫下（CSF)或8(TC (全部）。將水添加至反應混合物 中，以使反應淬滅。接著添加EtOAc (150毫升x2)，以萃取水 浴液。使EtOAc層以Na] SO*脫水乾燥。濾出s〇4，並蒸發 濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉矽膠層析純化（以 103013 -141 - 1300411 醋酸乙酯中之0— 10% MeOH溶離），而得所要之產物化合物 ^Lll_(2.05 克，53.6% 產率）。iHNMR(400MHz，氯仿 _D) 5 ppm 1·60 (s，1H) 1.84 (d，J = 6·57 Hz，3H) 5_07 (s，2H) 6·06 (q，J = 6·57 Hz，1H) 6.89 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6.96-7.06 (m，1H) 7.22-7.33 (m，1H) 7.67 (s, 2H) 7.80 (d，J= 1.52 Hz，1H)·
可使用下述舉例之程序，以製造式2i_4化合物：將氫化 鈉（1.2莫耳當量）添加至化合物21-3 (0.87毫莫耳）在1〇毫升 DMF中之溶液内。將混合物在室溫及氮大氣下攪拌3〇分 鐘，然後添加化合物2ϋ(ι莫耳當量）。將所形成之溶液加 熱至85-90°C，歷經12小時。將水（2〇毫升）添加至反應混合物 中，以使反應泮滅。接著添加EtOAc (50毫升X 2)，以萃取水 溶液。使EtOAc層以NadO4脫水乾燥。濾出Na2S〇4，並使濾 液蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化（以己烷中之Et〇Ac溶 離）’而得所要之產物化合物21-4(20-50%產率）。 一般程序22 :
L = Br、C1、C00H、C0C1、〇施、碳酸乙烯酯、醛 式拉丄化合物可藉由下述舉例之程序製成··將化合物22·2 (1.2莫耳當夏）添加至化合物益土(〇 24毫莫耳）與鹼莫耳 當量）及/或偶合試劑（1莫耳當量）在5毫升DMp中之溶液 103013 -142- 1300411 内。將混合物在氮大氣下攪拌12小時。將水（20毫升）添加 至反應混合物中，以使反應淬滅。然後，添加Et0Ac(5()毫 升x2)，以萃取水溶液。使EtOAc層以NaJO4脫水乾燥。濾 出Na2 SO4 ’並使濾液蒸發。使殘留物藉矽膠層析純化（以 CH3 OH、0¾ (¾、EtOAc及己烷溶離），而得所要之產物化合 物 22-3 〇 一般裎序23 :
下述程序可用以製備六氫吡啶_吡唑胺基吡啶衍生物。
N 一 NH
V
N—N V
,Boc N 一队V c/B、o
23-1 a 23Jb
RMJ
23-8 L' = Br, Cl, C0〇H, COC丨，OMs,碳酸乙烯酉旨，醛
23-7a 4-(4-碘_1H-吡唑-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 於4°C下，將NaH(1.2當量，0.68毫莫耳）分次添加至4-碘基 103013 -143- 1300411 吡唑（0.57毫莫耳）在DMF (2升）經攪拌溶液内。將所形成之混 合物於4°C下攪拌1小時，並接著添加化合物23-4(1.1當量， 0·63毫莫耳）。將所形成之混合物加熱至i〇〇ac，歷經12小 時。以Η2 Ο使反應淬滅，並以EtOAc萃取數次。使合併之有 機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使殘留物藉 矽膠層析純化（以戊烷中之5% EtOAc溶離），而得化合物 23zla_，為白色固體（140克，66%)。 -144- 1300411 至反應混合物中，以使反應淬滅。接著添加Et0Ac (150毫升 X 2)，以萃取水溶液。使EtOAc層以Na2 S04脫水乾燥。濾出 Naz SO*，並蒸發濾液，而得深褐色油殘留物。使殘留物藉 石夕膠層析純化（以己烷中之75— 100%Et〇Ac溶離），而得化合 物 23-3a(610/〇 姦率）。 將鹽酸鹽（19當量，12毫莫耳）添加至化合物23-3a r〇.6^毫 莫耳）在MeOH (4毫升）中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌 12小時。蒸發溶劑，並添加吒〇(1〇毫升）。添加飽*NaHCq (水溶液），以中和溶液至pH7。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升χ2)， 以萃取水溶液。使合併之有機層以脫水乾燥，過濾， 並療發，而得化合物益|，為固體殘留物（〇·6毫莫耳，％% 產率）。 气 化&物了根據下述一般程序形成：將化合物23-8 (1·2莫耳當量）添加至化合物毫莫耳）與鹼（3_5莫耳 當量）及/或偶合試劑（1莫耳當量）在5毫升DMF中之溶液 内。將混合物在氮大氣下攪拌12小時。將水(2()毫升）添加 至反應此合物巾n吏反應淬滅。然後添加Et〇Ac⑼毫升 x2) ’以萃取水溶液。使段⑽層以n々s〇4脫水乾燥。濾出
Na2S04 ’亚瘵發濾液，而得油狀殘留物。使殘留物藉矽膠 層析純化（以CH3〇H、CH2Cl2、邮心及己烧溶離），而得^ 要之產物化合物23-7a。 103013 -145- 1300411 一般程序24 :
24-2 3-曱氧基化合物可藉由下述一般程序，製自其相應之3_ 氟基化合物。於4毫升DMSO中，添加〇·ΐ24毫升乙醇，接著 為32毫克NaH。於攪拌30分鐘後，添加25〇毫克丛丄，並將 反應物加熱至40°C。三小時後，使反應物冷卻，並倒入水 中以沉澱。於中和至PH6後，分離產物。 一般裎庠25 :
於3-[1-(2,6_二氣_3_氟苯基)-乙氧基]-5_[1-(2,2_二甲基屮，3]二氧 伍圜-4-基曱基）-iH-吡唑4-基]-吡啶-2-基胺（150毫克，〇·3ΐ毫莫 耳）在THF (3毫升）與Η? Ο (2毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇 下’添加TFA (2毫升），將混合物攪拌，並溫熱至室溫，然 後在50 C下加熱5小時，LCMS確認反應已完成，移除thf， 使殘留物藉預備之HPLC純化，留下3-(4-{6-胺基-5-[1-(2,6-二氯 3氟本基）-乙氧基]比σ定-3-基比唾-1-基）-丙烧_1，2_二醇（102 毫克），產率74.2%。 103013 -146- 1300411 一般程序26 :
Br
NaH DMF
於4-溴基-1H-吡唑在DMF中之經攪拌溶液内，在室溫下， 添加氫化鈉。將混合物攪拌30分鐘，添加[1，3]二氧伍圜-2_ 酮，將混合物攪拌，並慢慢地溫熱至室溫。藉TLC監測反 應。於反應已完成後，添加EtOAc，以飽和NaHC03、水及鹽 水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉 由矽膠，溶離劑EtOAc與DCM 10%純化，而得2-(4-溴-吡唑-1-基）-乙醇 0.22 克，產率 34%。iHNMRGOOMHz，氯仿-D) 5 ppm 7.49 (s? 1H) 7.46 (s? 1H) 4.18-4.23 (m? 2H) 3.93-3.98 (m? 2H) 3.09 (s5 1H). 一般程序27 於乾燥圓底燒瓶中，添加無水DMF (0·2 M)中之吡唑（1當 量）與NaH (1當量）。添加所要之親核劑（1當量），並將反應 物於90°C下加熱17小時。於反應混合物中，添加水（20毫升） 與EtOAc(20毫升）。將水層以EtOAc(4x20毫升）萃取，接著脫 水乾燥（Na2S04)，並在真空中移除溶劑，而得所要之粗產 物。藉由石夕膠管柱層析純化。 103013 -147- 1300411 一般程序28
於 2,6-二氯-3,5-二氟-酚（25 克，125.62 毫莫耳）在 CH2C12(250 毫升）中，已冷卻至〇°C之經攪拌溶液内，慢慢添加N-曱基 嗎福啉（21毫升，188.43毫莫耳），接著為三氟曱烷磺酸酐（32 毫升，188.43毫莫耳）&將混合物於室溫下攪拌過夜。於混 合物中，添加水（50毫升）。以CH2C12(3 X 50毫升）萃取，接著 脫水乾燥（Na2S04)，並在真空中移除溶劑，獲得為油 狀物（42.18 克，>99% 產率）。iHNMRCCDClsJOOMHz) δ 7.15 (t，1H) 於三氟-甲烷磺酸2,6-二氯-3,5-二氟-苯酯28-2 (42.18克， 127·43毫莫耳）與4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-[1，3,2]二氧硼伍圜 (21.59克，140.17毫莫耳）在DME (200毫升）中之經攪拌溶液 内，添加已溶於水（50毫升）中之Na2CO3(40.52克，382.29毫莫 耳）。使合併之溶液以N2脫氣3x。添加二氯三苯膦鈀（1.78 克，2.54毫莫耳），並使反應溶液以N2再脫氣3x。將反應物 於70°C下攪拌15小時。使反應物冷卻至室溫，並添加 EtOAc (50毫升）。使溶液經過矽藻土墊過濾，並以EtOAc與水 洗滌。將水層以EtOAc (3 X毫升）萃取。使合併之有機物質以 103013 -148- 1300411
NasSO4脫水乾燥，並在真空中移除溶劑，獲得n，為橘色 油。使此油於矽膠墊上，以5% EtOAc/己烷純化，以獲得透 明油（26_12 克，99% 產率）。iHNMR^CDC^JOOMHz) 5 6.96(t， 1H)，6.66 (m，1H)，5.85 (m，2H). 使2Mi26.63克，127.43毫莫耳）在CH2C12(320毫升）中，經 冷卻至-78°C之溶液，以臭氧（〇3)起泡30分鐘，直到反應轉 變成深藍色為止。然後，將反應物以N2滌氣5分鐘。慢慢 添加硫化二甲烷（50毫升，637.15毫莫耳），使反應物顏色變 成黃色。使反應物溫熱至室溫。將有機物質以水（3 χ 5〇毫升） 洗(條。使有機物質以Na〗S〇4脫水乾燥’並在真空中移除溶 劑，獲得28,-4，為橘色油（17.13克，65%產率）。iHNMR (CDC13，400 MHz) (5 10.43 (s，1H)，7·24 (t，1H)· 在以Ν2滌氣之乾燥圓底燒瓶中，添加THF (1〇9毫升）中之 2ΜΧ17.13克’ 8L85毫莫耳），經冷卻至〇它，慢慢地添加
MeMgBr (64.3毫升，90.04毫莫耳，1·4 Μ，在THF中）。將反應 物在室溫下攪拌15小時。添加飽和Νί^α水溶液（30毫升）與 EtOAc (30毫升），然後將水層以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。使合 併之有機物質以Na〗SO4脫水乾燥，並在真空中移除溶劑， 獲付2·爸;·5…’為橘色油（16.9克，92%產率）。1H NMR (CDCI3 400 MHz) 5 6.98 (t，1Η)，5.62 (m，1Η)，1.65 (d，3Η)· 於^1(16.90克，75.169毫莫耳）在CH2C12(150毫升）中，已 冷卻至0°C之經攪拌溶液内，慢慢添加NEt3(10.7毫升，75.169 毫莫耳），接著為氣化甲烷磺醯（5·94毫升，75.169毫莫耳）與 DMAP (92毫克，0.075毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。 103013 -149- 1300411 於混合物中，添加水（50毫升）。以CH2Cl2(3 X 5〇毫升）萃取， 接著脫水乾燥（Na2S〇4)，並在真空中移除溶劑，獲得 ϋ(21·48 克，95% 產率）。iHNMR(CDCl3,400MHz) 5 7.07(t，1H)， 6.48 (m，1H)，2·96 (s5 3H). 於M(l.15克，3.78毫莫耳）與2-胺基_5-溴吨啶_3_醇（3·78 克’ 3.78毫莫耳）在DMF(8毫升，〇·5Μ)中之經攪拌溶液内， 添加Cs2C〇3 (L23克，3.78毫莫耳）。將反應混合物於60°c下授 拌17小時。使反應物冷卻至室溫，並添加水（2〇毫升）。將 溶液以EtOAc(4x20毫升）萃取，以Ν々3〇4脫水乾燥，及在真 空中移除溶劑。使粗製反應物藉矽膠管柱層析純化，而得 淡黃色固體毫克，41%產率）。iHNME^CDClh 400 MHz) 5 7·69 (s，1H)，7.04 (t，7·04)，6·01 (m，1H)，4.80 (bs，2H)，1.82 (d，3H)· 於匙rL(395毫克，1毫莫耳）與二氧硼伍圜（565毫克，u毫 莫耳）在DME (200毫升）中之經攪拌溶液内，添加已溶於水〇 毫升）中之Cs2C〇3(975毫克，3毫莫耳）。使合併之溶液以^ 脫氣3x。添加Pd(dppf)2CH2Cl2(41克，〇.〇5毫莫耳），並使反應 溶液以&再脫氣3x。將反應物於7〇°c下授拌15小時。使反 應物冷卻至室溫，並添加EtOAc (25毫升）。使溶液經過矽藻 土墊過濾，並以EtOAc與水洗滌。將水層以Et〇Ac(3x25毫升） 萃取。使合併之有機物質以Na2 S04脫水乾燥，並在真空中 移除溶劑，獲得，為褐色固體。使粗產物藉由矽膠層 析純化（436毫克，77°/。產率）。使BOC產物溶於CH2C12(5毫升） 中，並添加4MHC1/二氧陸圜（2毫升）。將反應物攪拌j小 103013 -150- 1300411 時，直到LCMS顯示完全去除保護為止。添加水（1〇毫升）， 並分離CH2C12層。將有機物質以水（3 X 10毫升）洗滌。使合 併之水層以NazCO3中和至pH7，並以CH2cl2(4x 1〇毫升）萃 取’以Naz SO4脫水乾燥，及在真空中移除溶劑（定量產率）。 1H NMR (400 MHz，DMSO) 3 7.92 (s，1H)，7.81 (m，1H)，7·76 (s，1H)， 7·53 (s，1Η)，6·90 (s，1Η)，6·12 (m，1Η)，5.65 (bs，2Η)，4.12 (m，1Η)，3.00 (m， 2H)，2.66 (m，2H)，1.90 (m，2H) 1.80 (d，3H)，1.70 (m，2H)_ 一般裎戽29
在烘箱乾燥過之微波容器中，添加無水DMF中之親核劑 (OH、烷氧基或胺）(〇.2毫莫耳）與鹼(NaH，〇.2毫莫耳）。將 反應容器加蓋，並於微波中，在12〇°C下加熱30分鐘。於完 全置換後，在反應混合物中，添加水（2〇毫升）與EtOAc (20 毫升）。將水層以EtOAc (4x20毫升）萃取。合併有機物質， 並以水（3x20毫升）洗滌，以NasSO4脫水乾燥，及在真空中 移除溶劑。藉HPLC純化。於含有BOC保護基之化合物（0.2 毫莫耳）中，添加CH2C12(5毫升），並添加4MHC1/二氧陸圜（2 毫升）。將反應物攪拌1小時，直到LCMS顯示完全去除保護 為止。添加水（1〇毫升），並分離CH2 CL層。將有機物質以水 103013 -151 - 1300411 (3 χ 10毫升）洗滌。使合併之水層以Na2C〇3中和至pH7，並 以CH2Cl2(4xlO毫升）萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中 移除溶劑。藉HPLC純化。 [例1 : 3-[(4]6·胺基_5_0(2,6-二氣-3-|L苯基）乙氧基 >比啶-3-基HH-吡唑_1_基）曱基]一氮四圜_丨羧酸第三-丁酯
標題化合物係根據程序1 (化合物j^)製成。1HNMR (400 MHz? DMSO-D6) δ ppm 1.25-1.33 (m, 9H) 1.69-1.77 (m? 3H) 2.80-2.97 (m，1H) 3.60 (s，2H) 3.81 (s，2H) 4.22 (d，J = 7·07 Hz，2H) 5.59 (s，2H) 6.01 (q，J = 6·32 Hz，1H) 6.81 (d，J = 1·26 Hz，1H) 7.37 (t，J = 8·84 Hz，1H) 7·43·7·54 (m，1H) 7.55-7.62 (m，1H) 7.67 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.84 (s，1H); LCMS ： 537 [M+l] ； c-MetKi ： 0.066 fM. 實例2: 5_[1·(—氮四圜_3-基曱基）_1H_吡唑_4-基]-3-[l-(2,6-二氣-3- 氣本基）乙氧^基]ϊ?比σ定_2_胺
標題化合物係根據程序1 (化合物iim)製成。iHNMR (400 MHz? MeOD) δ ppm 1.78 (d? J = 6.57 Hz? 3H) 3.32 (d5 J=8.08 Hz, 1H) 103013 -152- 1300411 3.84-3.95 (m，2H) 4.00 (t，J = 9·73 Hz，2H) 4·29 (d，J = 6·82 Hz，2H) 6.08 (d， J = 6·57 Hz，1H) 6.83 (s，1H) 7·14 (t，J = 8·59 Hz，1H) 7·35 (dd，J = 8.84， 4.80 Hz，1H) 7.48 (s，1H) 7.57 (s，1H) 7.69 (s，1H) ; LCMS : 437 [M+l]; c-MetKi · 0.044 μΜ. 實例3 : 4-[(4-{6_胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基}·1Η-ρ比σ坐-1-基）甲基]-4-經基六氫？比°定-1-魏酸第三-丁酉旨
標題化合物係根據程序3 (化合物Μ)製成。1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34-1.39 (m5 9H) 1.70-1.77 (m5 2H) 1.79 (d5 J = 6·57 Hz，3H) 3.06 (d，J = 12.63 Hz，2H) 3.62 (s，2H) 4.03 (s，2H) 4.79 (s， 1H) 5.66 (s5 2H) 6.08 (d5 J = 6.82 Hz, 1H) 6.86 (d5 J = 1.52 Hz5 1H) 7.44 (t5 J = 8·72 Hz，1H) 7.51-7.58 (m，2H) 7.58-7.65 (m，2H) 7.73 (d，J = 1.52 Hz， lH)7.78(s, 1H) ； LCMS ： 581 [M+l] ； c-MetKi ： 0.104 μΜ. tMA : 4-[(4-{6-胺基-5_[1_(2,6·二氯-3-氟苯基）乙氧基风啶_3_ 基}_1Η-ρ比唾-1_基）甲基]六氫p比α定—4-醇
103013 -153- 1300411 標題化合物係根據程序3 (化合物H)製成。1HNMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.41-1.55 (m, 2H) 1.59-1.71 (m5 2H) 1.81 (d? J = 6.57 Hz, 3H) 2.88-3.00 (m5 2H) 3.02-3.14 (m5 2H) 4.08 (s5 2H) 5.17 (s, 2H) 6.14-6.27 (m，J = 6.57 Hz，1H) 7.05 (s，1H) 7·40·7·49 (m，J = 8.72, 8.72 Hz， 1H) 7.51-7.60 (m，J = 9.09, 4.80 Hz，1H) 7.63 (s，1H) 7.76 (s，1H) 7.91 (s， 1H) 8.51 (s? 1H) 8.81 (s5 1H) ； LCMS ： 481 [M+l] ； c-MetKi ： 0.062 μΜ. 實例 5 · 5-(1-^ —氣四圜-3-基 °坐 _4_基）_3_[1-(2,6·二氯-3-氣苯 基）乙氧基]被唆-2-胺
標題化合物係根據程序2(化合物2ili)製成。iHNMRGOO MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.79-1.89 (m5 3H) 3.56 (s? 1H) 4.35 (s5 4H) 5.40 (s，1H) 6.23 (d，J = 6·57 Hz，2H) 7_09 (s，1H) 7.40-7_54 (m，1H) 7.59 (dd，J = 8.84, 5·05 Hz，1H) 7.73_7.83 (m，1H) 7.86 (s，1H) 8.12 (s，1H) 9.20 (s，1H); LCMS ： 523 [M+l] ； c-MetKi ： 0.033 μΜ. 實例6 : 5-{l-[l-(環丙基甲基）一氮四圜-3-基]-1H-吡唑-4_基}_3-[H2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-2-胺 103013 -154- 1300411
標題化合物係根據程序2製成。iHNMR(400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 0.12 (s5 2H) 0.41 (s? 2H) 0.76 (s5 1H) 1.79 (d5 J = 6.57 Hz5 3H) 2.27- 2.40 (m，J = 2.02 Hz，2H) 2·44 (d，J = 1·77 Hz，2H) 3.74 (s，2H) 4.94 (s，1H) 5.66(s，2H)5.99-6.17(m，lH)6_89(s，lH)7.43(t，J = 8.72Hz，lH)7.52-7_65 (m，2H) 7.75 (s，1H) 8.02 (s，1H) ; LCMS : 477 [M+l] ; c_MetKi : 0.038 μΜ. f l7 : HH2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-(1-(1-[(二甲胺基）乙 酸基]一氮四圜-3-基}_1Η_ρ比唾-4_基 >比唆-2-胺
標題化合物係根據程序2製成。^NMR^OO MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.78 (d5 J = 6.82 Hz5 3H) 2.17 (s5 6H) 2.89-2.98 (m5 2H) 4.07-4.16 (m5 1H) 4.30 (t，J = 9.09 Hz，1H) 4.36-4.45 (m，1H) 4.60 (t，J = 8.59 Hz, 1H) 5.15-5.27 (m，1H) 5·64_5·73 (m，2H) 6.08 (q，J = 6·48 Hz, 1H) 6.90 (s，1H) 7.38-7.48 (m，J = 8.72, 8.72 Hz，1H) 7.50-7.61 (m5 J = 8.84, 5_05 Hz，1H) 103013 -155- 1300411 7.66 (s，1H) 7.71-7.79 (m，1Η) 8·05 (s，1H); LCMS: 508 [M+l]; c_Met Ki: 0.022 μΜ. 實例8 : [3-(4-{6-胺基-5-[l_(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基 >比啶-3-基}-1Η_卩比唾-1-基）一氮四圜_1_基]乙腈
標題化合物係根據程序2製成。iHNMR^OO MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.79 (d? J = 6.82 Hz, 3H) 3.59 (q5 J = 6.57 Hz? 2H) 3.68-3.79 (m5 4H) 5.00 (t，J = 6·95 Hz，1H) 5.72 (s，2H) 6.03-6.13 (m，J = 6·57 Hz，1H) 6_89 (d， J = 1.52 Hz，1H) 7.43 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 9.09, 5.05 Hz，1H) 7.62 (s, 1H) 7.74 (d5 J = 1.52 Hz, 1H) 8.01 (s5 1H) ； LCMS ： 462 [M+l]； c-Met Ki ： 0.025 μΜ. 拉9 : 2_[(4_{6·胺基-5-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基风啶_3— 基HH-吡唑_1_基）甲基]環丙烷羧酸乙酯
標題化合物係根據程序4 (化合物4-6)製成。1H NMR (400 MHz, DMSOD6) 5 ppm 0.96-1.10 (m，2Η) 1.15 (t，J = 7.07 Ηζ，2Η) 1.74 103013 -156- 1300411 (s，3H) 1·79 (d，J = 6·57 Hz，3H) 3.95-4.14 (m，4H) 5·66 (s，2H) 6.08 (d，J = 6.57 Hz，1H) 6.88 (s，1H) 7.43 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.49-7.62 (m，2H) 7_73 (s， lH)7.88(s? 1H) ； LCMS ： 494 [M+l] ； c-MetKi ： 0.042 μΜ. 實例10 : 2-[(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3_氟苯基）乙氧基]吡啶_3-基}-1Η-吡唑小基）甲基]甲基環丙烷羧醯胺
標題化合物係根據程序4 (化合物製成。1HNMR (400 MHz? DMSO-D6) δ ppm 0.72-0.82 (m3 1H) 0.86-0.95 (m3 1H) 1.18- 1.32 (m5 1H) 1.5M.66 (m3 2H) 1.82 (d5 J = 6.57 Hz3 3H) 2.53-2.58 (m5 3H) 3.98-4.10 (m，2H) 6.18 (d，J = 6.32 Hz，1H) 7.09 (s5 1H) 7.22 (s，1H) 7.34 (s， 1H) 7·46 (t，J = 8.59 Hz，1H) 7.54-7.63 (m，1H) 7·76 (s，1H) 7.97 (s，1H) 8.04 (d5J = 4.55 Hz, 1H) ； LCMS： 479 [M+l] ； c-MetKi： 0.071 fM. ϋϋΐ : 2-[(4-{6_胺基士屮似-工氯士氟苯基）乙氧基风啶净 基}-1Η-吡唑-1-基）曱基]_N，N_二甲基環丙烷羧醯胺
標題化合物係根據程序4，在最後步驟中使用二甲胺製 103013 -157-
1300411 成。1HNMR(400 MHz，DMSO-D6) 6 ppm 0·78-0·90(ιη，1Η) 0.94-1.07 (m，1H) 1.56 (s，1H) 1.81-1.90 (m，3H) L97-2.ll (m，1H) 2.77 (s，3H) 3.02 (d5 J = 4.80 Hz? 3H) 4.01-4.08 (m, 1H) 4.08-4.22 (m? 1H) 6.95 (s, 1H) 7.04-7.14 (m，2H) 7.21 (s，1H) 7_48 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.57-7.62 (m，J = 9.22， 4.93 Hz，1H) 7.64 (d5 J = 2·78 Hz，1H) 7.70 (d，J = 1·26 Hz，1H) 7.98-8.08 (m5 1H) ； LCMS ： 492 [M+l] ； c-MetKi ： 0.144 μΜ. 貫例12 · 2_(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氣苯基）-乙氧基]_?比σ定_3_ 基}-p比α坐_ 1 -基）_2_曱基-丙酸
標題化合物係根據程序5 (化合物製成。iHNMR (400 MHz，DMSO) 5 8.10 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7·60 (m，3H)，7.46 (m，1H)， 6.98 (m，1H)，6·15 (m，1H)，1.84 (d，2H)，1·75 (s，6H); LCMS : 453 [M+l]; c-MetKi ： OAS μΜ. 實例13 : 5-(5-胺基小甲基-1H_吡唑-4-基）-3-[1·(2,6_二氯_3-氟苯 基）-乙氧基]-峨°定-2-基胺
103013 -158. 1300411 標題化合物係根據程序6，使用3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙 氧基]_5-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_2_基胺與 4-溴基 _2_ 曱基 _2H_吡唑-3-基胺製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.42 (s，1H)，7.35 (m，1H)，7.29 (s，1H)，6.95 (m，1H)，6·15 (m，1H)，3·75 (s53H)5 1.90 (d?2H) ； LCMS ： 396 [M+l] ； c-MetKi ： 0.13 μΜ.
[例14 : Η1#，6·二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(5_甲基-1H_吡唑-4_ 基）-吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3_[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基>·吡啶-2-基胺與 4-溴基-5-甲基 _111_吡唑製成。iHNMRGOOMHz’CDCls) (5 7.34 (m，2H)，7·15 (m，2H)，6.88 (s，1H)，6.13 (m，1H)，2.27 (s，3H)，1·93 (d，J 8 Hz53H) ； LCMS ： 380 [M+l] ； c-MetKi ： 0.70 μΜ. 31_例 15 · 3-[1·(2,6-二氯 _3·氣苯基）-乙氧基]-5-(3,5-二甲基 _1H-p比 σ坐-4-基）-p比咬-2-基胺 Ν—ΝΗ
103013 . 159 - 1300411 標題化合物係根據程序6，使用3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]_5-(4,4,5,5_四甲基-以^仁氧硼伍圜-2_基）^比啶_2_基胺與 4-溴基-3,5-二曱基·ιη_吡唑製成。iHNMR(4〇〇MHz CDCl3)占 7.35 (m，1H)，7.20 (s，1H)，7.14 (m，1H)，6.7 (s，1H)，6.10 (m，1H)，2.13 (s， 6H)5 1.92(d5 J 8 Hz53H) ； LCMS ： 395 [M+l] ； c-MetKi ： 0.15 μΜ. t例16 : 胺基氣-3-氟苯基)-乙氧基Ht啶_3- 基}·ρ比唾·1-基）-N-(3-二甲胺基-丙基）_異丁醯胺
標題化合物係根據程序5 (化合物ϋ)製成。1HNMR(400 MHz，CDC13) ά 7.71 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.46 (s，1Η)，7.35 (m，1Η)，7.13 (m，2H)，7.00 (m，1H)，6.18 (m，1H)，3.32 (m，2H)，3.01 加，2H)，2·78 (s， 6H)，1·96 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.84 (s，6H) ; LCMS : 537 [M+l]; c-MetKi ： 0.06 μΜ. tMJl : 2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯 _3-氟苯基）-乙氧基]•吡啶-3- 基}^比嗤-1-基）_2_甲基-1-六氫p比呼·!_基-丙小酉同 103013 •160- 1300411
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用六氫吡畊小 羧酸第二-丁酯作為胺，接著使用二氯曱烧中之2〇0/。TFA，以 習用方法移除Boc^護基而製成。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 7.63 (s，1H)，7·58 (s，1H)，7·51 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7·13 (m，1H)，7.02 (s， 1H)，6.17 (m，1H)，2·90 (m，4H)，1.93 (d，J 8 Hz, 2H)，1·80 (s5 6H) ; LCMS : 521 [M+l] ； c-MetKi ： 0.44 μΜ. : 2-(4-(6-胺基士屮似-工氯-3_氟苯基）_乙氧基 >吡啶_3_ 基）-吡唑-1-基）-l-((R)-3-羥基-四氫吡咯-1-基）_2_甲基_丙+酮
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（r)_四氫吡 咯-3-醇作為胺製成。iHNMR(400MHz，CDCl3) δ 7.60(m，2H)， 7.50 (s，1H)，7.31 (m，1H)，7.14 (m，1H)，7·04 (s，1H)，6.17 (m，1H)，4.37 (m， 1H)，3.70 (m，2H)，2_65 (m，2H)，1_94 (d，J 8 Hz，3H)，1.81 (m，8H); LCMS ： 522 [M+l] ； c-MetKi ： 0.27 μΜ. 103013 -161 - 1300411 宜: 2_(4_{6-胺基-5_[l-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-批唾-1-基）-Ν·(2_嗎福啉_4_基乙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（2_嗎福啉斗 基乙基）胺作為胺製成。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 7.69(m，2H)， 7·58 (s，1H)，7·47 (s，1H)，7.34 (m，1H)，7·13 (m，1H)，7.G8 (s，1H)，6·18 (m， 1H)，3.95 (m，4H)，3.65 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.19 (m，2H)，2.90 (m，2H)， 1.94 (d，J 8 Hz，3H)，1.83 (s，6H) ; LCMS: 565 [M+l]; c-MetKi: 0.14 μΜ. m 20 : 3-[H2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-異丙基-1H-吡唑 _4_基）-峨唆-2-基胺
標題化合物係根據程序5，使用2_蛾_丙烷作為烷基化試劑 製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.53 (s，1H)，7.48 (s，1H)，7.43 (s， 1H)，7·35 (m，1H)，7.13 (m，1H)，7.02 (s，1H)，6.15 (m，1H)，4_50 (m，1H)， 1.93 (d，J 8 Hz，3H)，1.52 (d，J 4 Hz，6H); LCMS : 409 [M+l] ; c-Met Ki : 103013 -162- 1300411 0.04 μΜ. 實例21 : 2-(4-{6_胺基·5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_吡啶_3_ 基}^比0坐-1-基）-Ν-(2-四氮ρ比洛-1-基-乙基）異丁酷胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（2-四氫吡咯 -1_基乙基）胺作為胺製成。iHNMR(400MHz，CDCl3) 6 7.70(s， 1H)，7.61 (s，1H)，7.46 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7·13 (m，1H)，7.09 (m，1H)， 6.18 (m，1H)，3.79 (m，2H)，3.62 (m，1H)，3.24 (m，1H)，2.81 (m，1H)，2.10 (m，4H)，1.93 (d，J 8 Hz，3H)，1.84 (s，6H); LCMS : 549 [M+l]; c-Met Ki : 0.06 μΜ. 宽例22 : 3-[H2,6_二氯-3·氟苯基）-乙氧基]-5-(1-異丁基-1H-吡唑 •4_基）·峨咬-2-基胺
標題化合物係根據程序5，使用1-蛾基-2-甲基_丙烷作為烷 基化試劑製成。1H NMR (400 MH2, CDCl3) 3 7 52 (m，m)，7 48 (m， 1H)，7·40 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.11 (m，1H)，7.00 (m，1H)，6.15 (m，1H)， 103013 -163- 1300411 3.91 (d，J 8 Hz，2H), 1·92 (d, J 8 Hz，3H)，0·92 (d，J 8 Hz，6H) ; LCMS ： 423 [M+l] ； c-MetKi ： 0.10 μΜ. 實例23 : 3-[l-(2,6_二氣_3_氟苯基）-乙氧基]·5_[1_(2,2-二曱基-丙 基）-1Η-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序5，使用1-硪基-2,2-二甲基-丙烷作 為烷基化試劑製成。iHNMR(400MHz，CDCl3) (5 7.51 (s，1Η)，7·54 (s，1Η)，7.39 (s，1Η)，7·35 (m，1Η)，7·14 (m，1Η)，7·01 (m，1Η)，6.16 (m，1Η)， 3·91 (s，2H)，1.93 (d，J 8 Hz，3H)，0_97 (s，9H) ; LCMS : 437 [M+l]; c-MetKi ： 0.12 μΜ. 宜-例24 : 胺基-5·[1-(2,6·二氯-3-氟苯基）_乙氧基]吡啶-3_ 基}•峨唾-1-基）_N-(2-二乙胺基乙基）_異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用N，N-二乙基 乙烧-1，2-二胺作為胺製成。1HNMR(400MHz，CDC13) 6 7.69 103013 -164- 1300411 (s，1Η)，7·65 (m，1H)，7.52 (s，1Η)，7·40 (m，1H)，7.31 (s，1Η)，7·21 (m，1H)， 7.15 (m，1H)，7.09 (m，1H)，7.00 (m，1H)，6.19 (m，1H)，3.69 (m，2H)，3.40 (m，2H)，3.21(m，4H)，2.81(m，6H)，1.93(d，2H)，1.80(s，6H) ; LCMS ： 551 [M+l] ； c-MetKi ： 0.22 μΜ. fM 25 : 2-(4-(6-胺基-5-[l-(2,6-二氯 _3_氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑_1_基）-N-(2-二甲胺基-乙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用N，N-二曱基 乙烷 _1，2_二胺作為胺製成。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.68 (m， 2H)，7_63 (s，1H)，7·30 (m，1H)，7.07 (m，1H)，6·95 (m，1H)，6·86 (m，1H)， 6.07 (m，1H)，3_45 (m，2H)，2_79 (m，2H)，2.50 (s，6H)，2.05 (s，3H)，1.85 (m， 9H) ； LCMS ： 523 [M+l] ; c-MetKi ： 0.06 μΜ.
[例26 : 4-(4-{6-胺基二氣_3_氟苯基 > 乙氧基 >吡啶-3_ 基}-吡唑-1-基甲基）_四氫_喊喃_4_醇
103013 165 1300411 標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶-2-基胺與 4-(4-溴-p比唆-1-基甲基）_四氫-喊喃冰醇（根據一般程序η，自 1，6-二氧·螺P.5]辛烷開始製成）製成。1HNMR (400 MHz，CDCU) 5 7.67 (s，1H)，7.59 (s，1H)，7_45 (s，1H)，7.31 (m，1H)，7.08 (m，1H)，6_86 (s，1H)，6.07 (m，1H)，5·43 (m，2H)，4.08 (s，2H)，3.77 (m，5H)，2.0 (s，3H)， 1.86 (d，2H)，1·62 (m，3H)，1·37 (m，2H) ; LCMS : 481 [M+l] ; oMet Ki : 0.04 μΜ. f例27 : 3-[K2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]·5-[1-(四氫-吱喃-3-基）_1Η-ρ比峻-4-基]比咬_2_基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4-溴基小(四氫-吱喃-3·基）_1Η-吡唑（根據一般程序11，自四氫 -呋喃 _3_醇開始製成）製成。iHNMR(400MHz，CDCl3) 5 7.75 (s，1H)，7.55 (m，2H)，7·30 (m，1H)，7.05 (m，1H)，6.86 (m，1H)，6·09 (m，1H)， 5.00 (m，1H)，7.84 (m，1H)，4.10 (m，2H)，4.06 (m，1H), 2·50 (m，1H)，2.30 (m? 1H)5 1.86 (d5 J 8 Hz, 3H) ； LCMS ： 437 [M+l] ； c-Met Ki ： 0.04 μΜ. 103013 -166- 1300411 tMM : 3_1>(2,6-二氯-3-氟苯基)_乙氧基]_5·[1_(7-氧-雙環并 [2.2.1]庚_2·基甲基）-ιη-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙 乳基]-5-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜-2-基）-\1比咬-2-基胺與 4-漠基-1-(7-氧-雙環并[2.2.1]庚-2-基甲基）_1Η〜比唾（根據一般 程序11，自（7-氧-雙環并[2.2.1]庚-2-基）-甲醇開始製成）製成。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.73 (s，1Η)，7.65 (s，1Η)，7.55 (s，1Η)，7·30 (m，1Η)，7·05 (m，1Η)，6.85 (m，1Η)，6·10 (m，1Η)，4.91 (m5 2Η)，4·60 (m， 1H)，4·40 (m，1H)，4.10 (m5 2H)，2.65 (m，1H)，2·10 (m5 1H)，2.00 (m，4H)， 1.86 (d，2H)，1.56 (m，1H)，U0 (m，1H) ; LCMS : 477 [M+l] ; C-Met Ki : 0.06 μΜ. 1M29 : 3-[l-(2,6•二氯_3-氟苯基）-乙氧基]-5_[l-(四氫-喊喃-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
103013 -167- 1300411 標題化合物係根據程序6，使用3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙 氧基]-5_(4,4,5,5_四甲基·[以习二氧硼伍圜冬基）比啶_2_基胺與 4-漠基-1-(四氫4喃冰基>1H•吡唑（根據一般程序u，自四氫 -喊喃_4_醇開始製成）製成。1HNMR(4〇〇 CDCl3) 5 7.55㈣ 1H)，7.5G (m，1H)，7.47 (m，1H)，7.4G (m，1H)，7.14 (m，1H)，7.G3 (m，1H)， 6.17 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.12 (m，2H)，3.57 (m，2H)，2.10 (m，4H)，1.94 (d?3H) , LCMS . 451 [M+l] ； c-MetKi ： 0.04 μΜ. 見例3〇 · 3-[l-(2,6-一氯-3-氣苯基）-乙氧基]-5-(i-六氫P比α定_4·基 K 口坐，4-基）_p比口定-2-基胺
標題化合物係根據程序6製成。iHNMRGOOMH^CDCld 5 7.65 (s，1H)，7.54 (s, 1H)，7.50 (s，1H)，7.40 (m，1H)，7.15 (m，1H)，7·02 (s， 1Η)，6·15 (m，1Η)，4_45 (m，1Η)，3.56 (m，2Η)，3·15 (m，2Η), 2·35 (m，4Η)， 1.93 (d? J 8 Hz? 3H) ； LCMS ： 450 [M+l] ； c-MetKi ： 0.02 μΜ. 實例31 : 3_[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5-((S)-l_四氫吡咯-3-基也-4-基）-p比咬_2_基胺 103013 -168- 1300411
標題化合物係根據程序6，使用3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2·基）-吡啶-2-基胺與 3-((R)-4-溴-吡唑-1-基）-四氫吡咯小羧酸第三丁酯（根據一般 程序11，自（R)-3-羥基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯開始製成） 製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.64 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7.45 (s， 1H)，7.31 (m，1H)，7_14 (m，1H)，7.00 (s，1H)，6_16 (m，1H)，5.09 (m，1H)， 3.78 (m，2H)，3.65 (m，2H)，2.60 (m，1H)，2·41 (m，1H)，1.94 (d，J 8 Hz，3H); LCMS ： 436 [M+l] ; c-MetKi ： 0.03 μΜ. 實-魁32 : 2-(4-{6_胺基-5-[l_(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基）-N-(3-羥基-丙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用3-胺基丙-1-醇作為胺製成。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.72 (s，1H)，7·69 (s， 1H)，7·67 (s，1H)，7.33 (m，1H)，7·08 (m，1H)，6·90 (s，1H)，6.49 (m，1H)， 103013 -169- 1300411 6.09 (m，1Η)，3·54 (m，2H)，3.34 (m，2H)，2.10 (s，3H)，1.87 (m，9H)，1.62 (m,2H) ； LCMS ： 510 [M+l] ； c-MetKi ： 0.07 μΜ. 實例33 : 2-(4-{6-胺基_5-[l-(2,6-二氣_3-氟苯基）_乙氧基]_吡啶-3-基}-3-曱基^比唑-1-基）-2-甲基-丙酸
標題化合物係根據程序5 (化合物ϋ)製成。iHNMR (400 MHz，CDC13) (5 7·54 (s，1H)，7·51 (s，1H)，7.50 (m，1H)，7.49 (m，2H)， 6.01 (m，1Η)，5·03 (bs，2Η)，1.95 (s，3Η)，1·75 (d5 3Η)，1.63 (s，6Η); LCMS ： 467 [M+l] ； c-MetKi ： 0.13 μΜ. f倒·34 : 2_(4_{6_胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-吡啶-3-基Η比唾-1-基）_N_(2_甲氧基-乙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（2-曱氧基乙 基）胺作為胺製成。1 HNMR(400 MHz，CDC13) 6 7·73 (s，1H)，7_69 (s，1Η)，7.66 (s，1Η)，7.31 (m，1Η)，7.08 (m，1Η)，7·05 (s，1Η)，6·45 (m，1Η)5 6.10 (m，1H)，5·1〇 (m，2H)，3.36 (s，3H)，3.25 (m，4H)，1.87 (m，9H); 103013 -170- 1300411 LCMS ： 510 [M+l] ； c-MetKi ： 0.09 fM. t例 35 : 2-(4-{6-胺基 _5_[l-(2,6_二氯-3-1 苯基）-乙氧基]-吡啶-3_ 基}-吡唑小基）-N-(2-羥基乙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用2-胺基乙醇 作為胺製成。1H NMR (400 MHz，CDC13 ) (5 7.75 (s，1H)，7·70 (s，1H)， 7.67 (s，1Η)，7.31 (m，1Η)，7·09 (m，1Η)，6·89 (s，1Η)，6·56 (m，1Η)，6·08 (m， lH)，5.0(m，2H)，3.65(m，2H)，3.36(m，2H)，1.87(m，9H);LCMS: 495 [M+l] ； c-MetKi ： 0.06 μΜ. 艾例36 : 2_(4_{6_胺基_5_[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡唑-1-基）-N_(3-二甲胺基_丙基）_異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用N，N-二曱基 丙烷-1,3-二胺作為胺製成。1HNMR (400 CDCl3) δ 7·6〇 (s， 1Η)，7·48 (s，1Η)，7·30 (m，1Η)，7.08 (m，1Η)，6·73 (s，1Η)，6.04 (m，1Η)， 6·15 (m，2H)，3·28 (m，2H)，2.59 (m，4H)，2·38 (s，6H)，2.20 (s，3H)，2_05 (s， 103013 -171 - 1300411 3H)，l·86 (d，J 8 Hz，3H)，1_81 (s，6H) ; LCMS : 551 [M+l] ; c-MetKi : 0.09 fM. 37 : 2-(4-{6-胺基-5_[l-(2,6_ 二氯-3-氟苯基）-乙氧基 HI： °定-3-基}-3-甲基-吡唑-1-基）-N-(2-四氫吡咯小基·乙基）-異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（2-四氫吡咯 -1_基乙基）胺作為胺製成。iHNMR(4〇〇mhz，cDC13)(57.59(s， 1H)，7.48 (s，1H)，7.30 (m，1H)，7.07 (m，2H)，6.04 (m，1H)，5.10 (m，2H)， 3·48 (m，2H)，3.00 (m，6H)5 2.18 (s，3H)，2·06 (s，3H)，1·93 (m，4H)，1·84 (d， J 8 Hz? 3H)5 1.82 (s3 6H) ； LCMS ： 563 [M+l] ； c-MetKi ： 0.07 μΜ.
免例38 : 3-[H2,6-二氣_3_氟苯基）-乙氧基]-5-[l-(l-異丙基-六氫 外匕啶-4-基）-1Η_吡唑冰基]•吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 103013
-172- 1300411 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜基）-吡啶-2-基胺與 4-(4-漠比峻-1-基）-1-異丙基六氫吡啶（根據一般程序n，使 用2-碘-丙烷作為烷基化試劑製成）製成。iHNMR(4〇〇MHz, CDC13) 5 7.70 (s，1H)，7·55 (s，1H)，7.50 (S，1H)，7·31 (m，1H)，7.06 (m， 1H)，6.87 (s，1H)，5·13 (bs，2H)，4.16 (m，1H)，3·13 (m，2H)，2.94 (nUH)， 2.30 (m，9H)，2.07 (s，3H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H)，U3 (d，J 8 Hz，6H); LCMS : 492 [M+l] ; c-MetKi ·· 0.01 //M. 見—例39 · 3_[l-(2,6-一氯-3-氟苯基)-乙氧基]_«5_[；[_(1—甲基_六氫外匕 咬-4-基比σ坐-4-基]比唆-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4-(4-溴比唑-1-基H-甲基-六氫吡啶（根據一般程序11製成） 製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.70 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7.49 (s， 1H)，7.29 (m，1H)，7.06 (m，1H)，6.87 (s，1H)，6.08 (m，1H)，5.17 (bs，2H)， 4.15 (m，1H)，3.06 (m，2H)，2.08 (s，3H)，2.38 (s，3H)，2.24 (m，6H)，1.86 (d， J8Hz53H)； LCMS ： 464 [M+l]； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 實羞迎:H4-(4_{6-胺基-5-[1-(2,6_二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶 -3-基}-峨唾小基）-六氫p比咬_1_基]_2_經基-乙酉同 103013 -173- 1300411
標題化合物係根據程序7製成。hNMRGOOMH^CDCb) (5 7.74 (s，1H)，7.57 (s，1H)，7_47 (s，1H)，7·30 (m，1H)，7·06 (m，1H)，6.86 (s， 1H)，6.06 (m，1H)，4·60 (m，1H)，4_32 (m，1H)，4.21 (s，2H)，3.65 (m，1H)， 3.17 (m，1H)，2.97 (m，1H)，2.23 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H); LCMS ： 508 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. f例41 ·· H4-(M6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶 -3-基卜吡唑_1_基）_六氫吡啶小基]_乙酮
標題化合物係根據程序6，使用3-[μ(2,6-二氯各氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_基）_吡啶-2-基胺與 1-[4-(4-漠基）_六氫吡啶_丨_基]-乙酮（於三乙胺存在下， 在二氯甲烧溶劑中，製自4-(4-溴_峨唑小基）_六氫吡啶與氯化 103013 -174- 1300411 乙醯）製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 7.71 (s，1H)，7.57 (s，1H)， 7·47 (s，1H)，7.30 (m，1H)，7.07 (m，1H)，6.87 (s，1H)，6.07 (m，1H)，5.08 (bs， 2H)，4.76 (m5 1H)，4.33 (m5 1H)，3·95 (m5 1H)，3.25 (m，1H)，2.78 (m, 1H)， 2.25 (m，2H)，2.15 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1_86 (d，J 8 Hz，3H) ; LCMS : 492 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. A.··例 42 : [4-(4-(6-胺基-5-[l_(2,6-二氣-3_氟苯基）_ 乙氧基]-吡啶 _3-基}-吡唑-1-基）_六氫吡啶小基]-乙腈
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 [4-(4-溴·^：唑小基）_六氫吡啶基]_乙腈（根據一般程序u，使 用2-溴-乙腈作為烷基化試劑製成）製成。iHNMR(4〇〇MHz， CDC13) 5 7·75 (s5 1H)，7·57 (s，1H)，7.49 (s，1H)，7·30 (m5 1H)，7.06 (m， 1H)，6.87 (s，1H)，6.08 (m，1H)，4.85 (bs，2H)，4.13 (m，1H)，3.60 (s, 2H)， 2.94 (m，2H)，2.56 (m，2H)，2.20 (m，2H)，2.13 (m，2H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H); LCMS ： 489 [M+l] ； c-MetKi ： 0.02 μΜ. 43 : 3K2,6-二氯·3_氟苯基）_乙氧基]-5-[l-(l-乙基·六氫吡 °定-4-基）_1H-峨唾-4-基]•峨咬_2_基胺 103013 -175- 1300411
標題化合物係根據程序6，使用3^-0二氣；氟苯基乙 氧基]_5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基）_吨啶_2基胺與 4-(4-溴^比唑-1-基）小乙基-六氫吡啶（根據一般程序u，使用^ 碳化乙烧作為烧基化試劑製成）製成。iHNMR(4〇〇MHz， CDCI3) (5 7.71 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7·50 (s，1H)，7·31 (m，1H)，7·〇5 (m， 1H)，6.87 (s，1H)，6.07 (m，1H)，5.08 (bs，2H)，4.15 (m，1H)，3·14 (m，2H)， 2.51 (m，2H)，2.19 (m，6H)，2·08 (s，3H)，1.86 (d，J 8 Hz, 3H)，1.14 (m，3H); LCMS ： 478 [M+l] ; C-MetKi ： 0.01 μΜ. 耋-例44 : 卜胺基-5-[l-(2,6-二氯各氟苯基）-乙氧基]-吡啶 -3-基比峻-1-基）_六氫吡啶小基 >厶二甲胺基-乙酮
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯各氟苯基 >乙 氧基]_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-毗啶-2-基胺與 103013 -176- 1300411 l-[4-(4-溴-吡唑-1-基）_六氫吡啶小基]-2-二甲胺基-乙酮（於DMF 溶劑中，使用HOBt/EDC/三乙胺，製自4-(4·溴-p比唑-1-基）·六氫 吡啶與二甲胺基-醋酸）製成。WNMR (400MHz，CDC13) 5 7.67 (s，1H)，7.56 (s，1H)，7·47 (s，1H)，7·30 (m，1H)，7·07 (m，1H)，6_67 (s，1H)， 6.07 (m，1H)，5.31 (bs，2H)，4.70 (m，1H)，4.33 (m，2H)，3.20 (m，4H)，2.79 (m，1H)，2.33 (s，6H)，2.20 (m，2H)，2·08 (s，3H)，1.92 (m，1H)，1.86 (d，J 8 Hz53H) ； LCMS ： 535 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 實」列45 : 5-[l-(l-環丙基甲基-六氫吡啶-4-基）_1H-吡唑-4-基]_3-—'氣-3-氣本基）-乙氧基]比σ定-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4-(4-溴-吡唑小基）_1_環丙基甲基-六氫，比唆（根據一般程序 11 ’使用碘基曱基-環丙烷作為烷基化試劑製成）製成。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.62 (s，1H)，7.54 (m，2H)，7·37 (m，1H)， 7·16 (m，1H)，7·06 (s，1H)，7·01 (s，1H)，6.18 (m，1H), 4.50 (m，1H)，3·98 (m5 1H)，3.69 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3·02 (m，2H)，2·95 (m，1H)，2.65 (m，2H)， 2.44 (m，1H)，2.31 (m，1H)，1·94 (m，3H)，1.14 (m，1H)，0.80 (m，2H)，0.42 (m32H) ； LCMS ： 504 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. 103013 -177- I3〇〇4ii 复顏: 3-[(R)小(2,6_二氯各氟苯基）-乙氧基]-5-[1-(1•甲基-六氫 吨啶斗基>1Η-吡唑_4_基]-吡啶-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[(11)小(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_5_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺 與4-(4-溴-峨嗤-1-基）+甲基_六氫吡啶（根據一般程序丨丨製 成）製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) ά 7_65 (s，1Η)，7_55 (s，1Η)，7.50 (s，1Η)，7·31 (m，1Η)，7·06 (m，1Η)，6.87 (s，1Η)，6·08 (m，1Η)，5.50 (bs，2Η)， 4.18 (m，1H)，3.11 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2.30 (m，2H)，2.20 (m，4H)，2_07 (s， 3H)? 1.86(d? J8Hz?3H) ； LCMS ： 464 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 μΜ. f例47 :丨—㈣4]6胺基_5他)_1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-外匕 啶-3-基}-吡唑-1-基）·六氫吡啶基]_2•經基-乙酮
私題化合物係根據程序7製成。iHNMR(4〇〇MHz，CDCl3)占 103013 -178- 1300411 7·72 (s，1H)，7.57 (s，1Η)，7·47 (s，1H), 7.31 (m，1H)，7.06 (m，1H)，6.86 (s， 1H)，6.08 (m，1H)，5.00 (bs，2H)，4.70 (m，1H)，4.36 (m，1H)，4.21 (s，1H)， 3.70 (m，1H)，3.18 (m，1H)，3.00 (m，1H), 2.223 (m，2H)，2.01 (m，2H)，1.86 (d,J8Hz53H)； LCMS ： 508 [M+l] ； c-MetKi ： 0.004 /zM. 實例48 : 5_(1-環戊基-1H_吡唑斗基）-3_[l-(2,6-二氯-3_氟苯基）-乙 氧基]-ρ比11 定-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4-(4_溴_峨喷小基）小環戊基—六氫吡啶（根據一般程序^，使 用漠基環戊烷作為烷基化試劑製成）製成。iHNMR (400 MHz， CDC13) 5 7·75 (s，1H)，7·55 (s，1H)，7·48 (s，1H)，7.28 (m，1H), 7.05 (m， 1H)，6.87 (s，1H)，6.07 (m，1H)，4.81 (bs，2H)，4.64 (m，1H)，2.18 (m，2H)， 2.05 (m，2H)，1.86 (m，3H)，1.71 (m，4H); LCMS : 435[M+11 ; c-MetKi : 0.04 μΜ. t例49 : Μ1·環丁基_1H—吡唑-4-基）-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基l·吡啶-2-基胺 103013 -179- 1300411
標題化合物係根據程序6，使用3_[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4_(4->臭-峨嗤-1—基）_ι_環丁基-六氫吡啶（根據一般程序丨丨，使 用漠基環戊烷作為烷基化試劑製成）製成。1HNMR(400 ΜΗζ， CDC13) 5 7.74 (s，1Η)，7.57 (s，1Η)，7·50 (s5 1Η)，7·28 (m，1Η)，7.05 (m， 1H)，6.87 (s，1H)，6.08 (m，1H)，4·90 (bs5 2H)，4.75 (m，1H)，2.51 (m，4H)， 1.88 (m55H) ； LCMS ： 421 [M+l] ； c-MetKi ： 0.02 μΜ. 免例50 : 3_[H2,6-二氯_3_氟苯基）-乙氧基]-5-[l-(l-甲烷磺醯基-六氫峨咬-4·基）-1Η-ρ比tr坐_4_基]比π定-2-基胺
標題化合物係根據程序7，使用3-[1-(2,6-二氯各氟苯基）-乙 氧基]-5_(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4_基）-吡啶-2-基胺與氯化甲 基磺醯製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.75 (s，1H)，7.57 (s，1H)， 103013 -180- 1300411 7.49 (s，1Η)，7·31 (m，1H)，7·06 (m，1Η)，6·08 (m，1HX 4.82 (bs，2H)，4·26 (m，1H)，3_94 (m，2H)，2.98 (m，2H)，2·85 (s，3H)，2.26 (m，2H)，2.18 (m5 2H)， 1.86(d?J8Hz53H) ； LCMS ： 528 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 fM. 51 ·· 3_[1_(2,6-二氣_3_氟苯基）-乙氧基]-5·(1-六氫吡啶-3_基 -1 Η-口比嗤-4-基）-口比口定-2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用3·[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙 氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與 4-(4-溴比唑小基）-[1，3，]雙六氫吡啶基-1，-羧酸第三-丁酯（根據 一般程序11，使用3-羥基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯製成） 製成。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.69 (s，1Η)，7.55 (s5 1Η)，7·52 (s， 1Η)，7.31 (m，1Η)，7.07 (m，1Η)，6·86 (sJH)，6·07 (m，1Η)，5·21 (bs，2Η)， 4.26 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.07 (m，2H)，2.77 (m，1H)，2.11 (m，4H)，2.08 (s，3H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H) ; LCMS : 450 [M+l] ; c-MetKi : 0.01 /M. f.例52 : 3_[⑻二氯-3-氟笨基）-乙氧基]-5-(l_六氫吡啶斗 基-ΙΗ-说唾-4_基）-?比唆-2-基胺 103013 -181 -
1300411
標題化合物係根據程序6，使用3_[(R)-l-(2,6_二氯_3_氟苯基）-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺 與4-(4_漠-被唑小基環戊基_六氫吡啶（根據一般程序u， 使用溴基環戊烷作為烷基化試劑製成）製成。1HNMR (400 MHz，CDC13 ) 6 7.73 (s，1H)，7.55 (s，1H)，7·48 (s，1H)，7.31 (m，1H)， 7.07 (m，1H)，6.88 (s，1H)，6·08 (m，1H)，4·64 (m，1H)，2_04 (m，2H)，1.98 (m，2H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H)，1.73 (m，2H); LCMS: 435 [M+l]; c-Met Ki: 0.02 μΜ. H53 : 3-[(R)]-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-5_(1-六氫吡啶-4-基-1H-峨嗤-4-基）-峨咬-2-基胺
標題化合物係根據程序6製成。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 7.69 (s，1H)，7·56 (s，1H)，7·50 (s，ih)5 7.32 (m，1H)，7·07 (m，1H)，6.87 (m， 103013 -182- 1300411 1H)，6.07 (m，1H)，5.25 (bs，2H)，4.30 (m，1H)，3.41 (m，2H)，2.96 (m，2H)， 2.26 (m，2H)，2·12 (m，2H)，1.86 (d，J 8 Hz，3H) ; LCMS ·· 450 [M+l]; c-Met Ki ： 0.003 μΜ. 魅J 54 : 3_(3·氟基_6,7,8,9·四氫-5H-苯并環庚烯·5_基氧基)-5_(1H_ 吡唑-4-基）-吡啶·2-基胺
標題化合物係根據程序6，使用5-溴基-3-(3-氟基_6,7,8,9_四 氫-5H-苯并環庚烯-5-基氧基）·吡啶-2-基胺與4-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑製成。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) d 7·09 (s，2H)，6.86 (s，1H)，6.66 (s，1H)，6.38 (t，1H)，6.25 (dd， 1H)，6·08 (dt，1H)，5.03 (d，1H)，2.16 (t，2H)，1.42 (m，1H)，1·33 (br，1H)，
1.19 (br5 2H)5 1.07 (br? 1H), 0.66 (br5 1H) ； LCMS ： 339 [M+l] ； c-Met % 抑制：21% //M.
Ulil : 2-(4-{6-胺基-5-[H2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基卜吡唑-1-基）-N，N-二乙基-異丁醯胺
103013 -183- 1300411 標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用二乙胺作 為胺製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.96 (s，1H)，7.78 (d，1H)， 7.61 (s，1H)，7·45 (q，1H)，7.42 (t，1H)，6.90 (d，1H)，6.09 (q，1H)，5·68 (s， 2H)，4.09 (q，1H)，3.20 (m，1H)，3.16 (d，2H)，2.81 (m，1H)，1.80 (d，3H)， 1.66(s，6H)，U8(m，lH)，1.10(t，m)，1.01(br，2H)，0.60(br，2H);LCMS·· 508 [M+l] ； c-MetKi ： 0.3964 μΜ. 例56 : 2-(4-(6-胺基_5-[l-(2,6-二氯_3-氟苯基）-乙氧基]•吡啶-3-基}-吡唑-1-基）_l-((S)-3-羥基-四氫吡咯-1·基）-2-曱基·丙-1-酮
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用（3S)-四氫吡 咯-3_醇作為胺製成。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.32 (d，1H)， 7.97 (br，1H)，7.81 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.59 (q，1H)，7·47 (t，lH)，7· 18 (t， 1H)，6.29 (d，1H)，4.10 (br，1H)，4·00 (bi*，1H)，3.59 (m，2H)，3.42 (m，2H)， 2.31 (m5 1H)，1.85 (d，3H)，1.75 (m5 3H)，1.70 (d，5H)，1·63 (m，2H); LCMS: 522 [M+l] ; c-MetKi ： 0.47 μΜ. 1_姓12 : 2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_吡啶_3-基}_吡唑·1_基）-2-甲基小四氫吡咯小基-丙_ι·酮 103013 -184- 1300411
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用四氫吡咯 作為胺製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8_04 (s，1H)，7.80 (s， 1H)，7·61 (s，1H)，7·55 (q，1H)，7.43 (t，1H)，6.92 (s，1H)，6.10 (q，1H)，5·67 (s，2H)，2·37 (m，1H)，L79 (d，3H)，1.66 (s5 6H)，1·59 (m，4H) ; LCMS ： 506 [M+l] ； c-MetKi ： 0.425 μΜ. t例58 : 2-(4-{6_胺基-5-[l-(2,6_二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}吡唑小基）_N，N-二曱基異丁醯胺
標題化合物係根據程序5，在最後步驟中使用二甲胺作 為胺製成。1«[^411(400匪2,0%80-〇16)(5 8.16((1，111)，7.79(4111)， 7.70 (d，1H)，7.45 (q，1H)，7.11 (s，1H)，6.25 (t，1H)，1.80 (d，3H)，1.66 (s， 6H) ； LCMS ： 480 [M+l] ； c-MetKi ： 0.125 μΜ. AMJ9 : 2-(4-[6-胺基-5·[1-(2,6-二氯-3_氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基]比唾-1-基）-2-甲基-丙-1-醇 103013 -185- 1300411
標題化合物係根據程序8製成。iHNMRGOOMH^DMSO^) 5 7·90 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.52 (m，1H)，7.51 (s，1H)，7.43 (t, 1H)，6.87 (s， 1H)，6.06 (q，1H)，5.61 (s，2H)，4·93 (br，1H)，3·54 (s，2Η)，1·80 (d，3H)，1.44 (s?6H) ； LCMS ： 439 [M+l] ； c-MetKi ： 0.014 μΜ. f—例60 : 二氯_3_氟苯基）乙氧基]-5-[l-(2-二甲胺基_1，1- 二甲基-乙基）-1Η_峨唾-4-基]比咬-2-基胺
標題化合物係根據程序8製成，使用2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶各基}-吡唑小基）-N，N-二甲基-異 丁醯胺供還原。1 H NMR (400 MHz，DMS0-d6) 5 7.88 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.53 (m5 2H)，7·43 (t，1H)，6·87 (s，1H)，6.06 (q，1H)，5.62 (s，2H)， 1·80 (s，6H)，1.78 (d，3H)，1.48 (s，6H) ; LCMS : 466 [M+l] ; c-MetKi : 0.084 μΜ. 103013 -186- 1300411 貫例61_ :⑻d-IXH6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3_氟苯基)-乙氧基]一口比 咬各基卜吡唑-1-基）_2-曱基·丙基]-四 氫峨洛-3-醇
標題化合物係根據程序8製成，使用2_(4_{卜胺基4-1(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]-吡啶_3_基}_吡唑_丨_基）小(⑸-3_羥基_ 四氫吡咯_1_基）-2_曱基-丙-1-酮供還原。1HNMR(400MHz， DMSO-d6) (5 7.88 (s, 1H)? 7.76 (s, 1H)? 7.54 (m5 2H), 7.43 (t? 1H), 6.87 (s5 1H)，6.08 (q，1H)，5·62 (s，2H)，4.52 (br，1H)，4.00 (br，1H)，2.75 (br，2H)，
2.34 (br，1H)，2_20 (br，1H)，2.06 (br，1H)，1.90 (d，2H)，1_80 (d，3H)，1.49 (s， 6H)，l-39(br，1H) ; LCMS : 508 [M+l] ; c-MetKi : 0.07 舞 實例 62 : 3_[1_(2,6_二氣-3-氟苯基）_乙氧基]-5-{l-[l，l-二甲基-2-(2-四氮17比哈-1-基-乙氧基）-乙基]-lH-p比嗤-4-基}*^比σ定-2-基胺
103013 -187- 1300411 標題化合物係根據程序6，使用;H>(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙 氧基]-5-(4,4,5,5_四甲基_[i，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-p比咬-2-基胺與 4 >臭基-1-[1，1-一甲基-2-(2-四氮p比洛-1-基-乙氧基）-乙基]-lH-p比 唑製成，其係按下述製成： 於2_(4_溴-峨唑-1-基）-2-甲基-丙酸甲酯（5·00克，20.2毫莫耳） 在無水THF (67毫升）中之溶液内，於氮氣下，逐滴添加LiAlH4 (1.0M，在THF中，22.3毫升）。將反應混合物於氮氣及環境 溫度下攪拌過夜，並以HC1溶液（2N)，於冰浴中，至PH5， 使反應淬滅。將產物以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以水、 鹽水洗滌，並以Na2S04乾燥，以提供2-(4-溴·吡唑小基）-2-甲 基-丙小醇（3.022克，68%產率）。 於2-(4-溴-吡唑_1_基）-2-曱基·丙小醇（0.50克，2.28毫莫耳）與 1-(2-氯-乙基）-四氫吡咯（0.3072克，2.28毫莫耳）之溶液中，添 加NaH (60%，在礦油中，27.4毫莫耳）。將反應物於氮氣及 環境温度下攪拌0.5小時，然後於70°C下過夜。在冷卻至環 境溫度後’藉由添加水使反應淬滅。將產物以醋酸乙醋萃 取，並將萃液以水、鹽水洗滌，及以Na2 S04脫水乾燥。使 粗產物於逆相管柱上純化，以提供4-溴基-1_[1，1-二曱基冬(2_ 四氫吡咯-1-基，乙氧基）-乙基]-1H-吡唑（97.8毫克，18%產率）。 3-[1-(2,6-一 氣-3-鼠苯基）-乙乳基]-5_{1-[1，1-二甲基-2-(2-四氮 吡咯-1_基-乙氧基）_乙基]-1H-吡唑_4-基}-吡啶-2-基胺：iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.95 (s5 1H), 7.56 (dd5 2H)5 7.41 (m5 1H)5 7.22 (t? 1H)，7.08 (s，1H)，6·26 (q，1H)，3.68 (s，2H)，3.56 (t，2H)，3.35 (m，2H)，2.87 (m，2H)，2.57(d，2H)，1.85(m，6H)，1.53(S，6H)，1.20(d，lH) ; LCMS ·· 103013 -188 - 1300411 536 [M+l] ； c-MetKi ： 0.229 /zM. 置姓63 ·孓叫2,6-二氯_3-氟苯基）_乙氧基]_5-(l-(R)_l-四氫峨π各-2_ 基曱基-lH-p比唾《4—基）_峨。定基胺
標題化合物係根據程序11，接著為程序6，使用3-[1-(2,6-二氯-3_氟苯基）-乙氧基]_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺與2-[(R)4-(4-演^比唑小基）-六氫吡啶-1-基曱 基]-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（根據一般程序η，使用（R)_2-羥甲基-四氫吡咯_1_羧酸第三·丁酯製成）製成。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 3 9.95 (br，2H)，8.68 (d，1H)，8.50 (br，1H)，8.34 (s， 1H)，8.27 (d，lH)，8.12 (m，1H)，7.99 (t，1H)，7.65 (s，1H)，6.76 (q，1H)，6.26 (s，2H)，5.05 (bf5 2H)，4.40 (br，1H)，3.74 (m，2H)，2.56 (m，1H)，2.36 (d，3H)， 2.16 (m5 1H) ； LCMS ： 450 [M+l] ； c-MetKi ： 0.072 μΜ. H64: 3-[K2,6·二氯各氟苯基)-乙氧基]-5-(l-(S)-l_四氫吡咯-2-基甲基-ΙΗ-咐哇_4_基）比咬_2_基胺 103013 -189- 1300411
標題化合物係根據程序Η，接著為程序6，使用3-[μ(2,6_ 二氣-3_|l苯基）_乙氧基]士(4,4,5,5四甲基屮，3,2]二氧硼伍圜_2_ 基）峨疋-2-基胺與2_[(s)4_(4-漠-外I：唾小基）-六氫？比α定小基甲 基]·四氲ρ比ρ各_1_羧酸第三_丁酯（根據一般程序11，使用⑸_2_ 羥甲基-四氫吡咯小羧酸第三丁酯製成）製成。ihnmr (400 MHz5 DMSO«d6) (J 7.86 (s5 1H), 7.72 (s? 1H)? 7.56 (m3 1H)? 7.51 (d? 1H)，6·86 (s，1H)，6.06 (q，1H)，5.64 (s，2H)，3·96 (d，2H)，2.76 (m，2H)，1.79 (d，6H)，1.60 (m，3H)，1.33 (m，1H); LCMS: 450 [M+l]; C-Met Ki: 0.0415 μΜ. Λ ^ 65 · 二氯_3_氟苯基）·乙氧基]_5_((R)小四氫p比洛_3_ 基-1H-吡唑-4-基）-吡啶_2-基胺
標題化合物係根據程序丨丨，接著為程序6，使用、[丨#^ 氣各氟苯基 > 乙氧基]_5_(4,4,5,5_四甲基乜切二氧硼伍圜_2_ 103013 -190- 1300411 基）-说啶-2_基胺與3-(⑸-4-溴-吡唑-1-基）-四氫吡咯-1-羧酸第三 _丁 _ (根據一般程序11，自（S)-3-經基-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯開始製成）製成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7·93 (s， 1H)，7.74 (d，1H)，7.55 (m，1H)，7·51 (s，1H)，7.43 (t，1H)，6·87 (d，1H)，6.06 (q，1Η)，5·64 (s5 2Η)，4·75 (m，1Η)，3·11 (m，1Η)，3·01 (m，1Η)，2.94 (m，1Η)， 2.85 (m，1H)，2.15 (m，1H)，1.99 (m，1H)，1.87 (s，3H)，1·78 (d，3H); LCMS: 436 [M+l] ； c-MetKi ： 0.298 fM. 實敗66 : 3-[(R)_l_(2,6-二氯-3_氟苯基）-乙氧基]_5-(l-六氫吡啶-4-基-lHk比唾-4-基）-峨呼-2-基胺
標題化合物係根據程序12製成。1HNMR(400MHz，DMSO-_ d6) 5 7·86 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.63 (m，2H)，7.54 (m，1H)，7.37 (t，1H)， 6.46 (q，1H)，6.15 (s，1H)，4.10 (m，1H)，3·01 (m，2H)，1·95 (m5 2H)，1·85 (s， 2H)，1.75 (d，3H)，1.67 (dd，1H) ; LCMS : 451 [M+l] ; c-MetKi : 0.010 μΜ. 實例67 : 3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）·乙氧基]-5-(lH-吡唑_4-基）- 吡啡-2-基胺 103013 -191- 1300411
標題化合物係根據程序10，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6·二氯_3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊-2_基胺與4_(4,4,5,5_四甲基^3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-吡唑_1_羧酸第三-丁酯製成。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 12.81 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.48 (m，1H)，7.36 (t，lH)，6.48 (q5 1H)5 6.12 (s, 2H), 1.75 (d? 3H) ； LCMS ： 368 [M+l] ； c-MetKi ： 0.065 μΜ. t例 68 : l-[4-(4-{5-胺基-6-[(RH_(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡 畊_2·基卜吡唑_1_基）_六氫吡啶_丨_基]_2_經基_乙酮
標題化合物係根據程序6與7，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二 氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡畊_2_基胺作為起始物質製成。 1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.91 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7.64 (s，1H)， 7.49 (m，1H)，7.36 (t，1H)，6_46 (q，1H)，6.15 (s5 2H)，4.57 (br，1H)，4.40 (m， 2H)，4.12 (br，2H)，3.77 (m，1H)，3.35 (m，2H)，3.43 (m，1H)，3·16 (m，2H)， 1.75 (d?3H) ； LCMS ： 509 [M+l] ； c-MetKi ： 0.015 μΜ. 103013 -192- 1300411 i例叫· 3_[(R)W:氯-3_氟苯基)_乙氧基]-5_[1-(1-甲基-六氫 外匕咬-4-基）_1Η-吡唑斗基p比畊_2_基胺
標題化合物係根據程序6，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基；μ吡畊：基胺與4_(冬溴_吡唑_丨_基）曱基_六 氫峨唆（根據一般程序11製成）製成。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) δ 7.88 (s5 1H)5 7.76 (s5 1H)5 7.64 (s5 1H)5 7.49 (m? 1H)? 7.36 (t5 1H)，6·46 (q，1H)，6.15 (s，2H)，4.02 (m，1H)，2.84 (m，2H)，2.19 (s，3H)，2.00 (m，4H)，1.85 (m，3H)，1.75 (d，3H) ; LCMS : 465 [M+l] ; c-MetKi: 0.03 fM. 實例 70 : l-[4-(4-{5_胺基-6-[(R)-l-(2,6-二氯-3-版苯基）-乙氧基]-口比 畊-2-基}-吡唑-1-基）-六氫吡啶-1_基]-2-二甲胺基乙酮
103013 -193- 1300411 標題化合物係根據程序7製成，使用3-[(R)小(2,6_二氯各氟 苯基）-乙氧基]-5-(1-六氫吡啶冰基-1H-吡唑_4_基）_吡畊-2_基胺 與二甲胺基-醋酸偶合，於HOBt/EDC/三乙胺存在下，在DMF 中’按程序5中所述，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡畊-2-基胺作為起始物質。iHNMR(400MHz， DMSO-d6) 5 7·90 (s5 1H)，7_76 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7·49 (m，1H)，7.36 (t， 1H)，6.47 (q，1H)，6.15 (s，2H)，4·39 (m，1H)，4·16 (m，1H)，3.16 (m，2H)， 3.02 (m，1H)，2.75 (m, 1H)，2.19 (s，6H)，2.01 (m，2H)，1.88 (s，1H)，1.75 (d， 3H) ； LCMS ： 536 [M+l] ； c-MetKi ： 0.015 [M. 宜倒71 : 3-[H2,6-二氯_3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-甲烷磺醯基-1H-吡唑-4-基）·吡啶_2-基胺
標題化合物係根據程序5，使用5-溴基-3-[(R)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-2-基胺與1-甲烷磺醯基-4-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（於三乙胺存在下，在二氣 曱烷溶劑中，製自與氯化甲基磺醯反應之4·(4,4,5,5-四甲基 -[I，3,2]二氧硼伍圜冬基）_1Η_吡唑）製成。iHNMR(4〇OMHz， CDC13) (5 8·41 (s，1H)，8·13 (s，1H)，7·89 (d，lH)，7.51 (dd，1H)，7.38 (t，1H)， 7.07 (d，1H)，6.09 (q，1H)，5.79 (bs，2H)，3.49 (s5 3H)，1.74 (d，3H); LCMS : 103013 -194- 1300411 445 [M+l] ; c-MetKi : 〇·17 : 3-[(RH-(2-氯基♦二敦_苯基乙氧基]·5介六氫说淀 -4-基-lH-p比唾-4-基）_峨σ定_2_基胺
標題化合物係根據程序6，使用孓溴基_3_[(r)小(2_氯基_3> 二氟-苯基）-乙氧基]-吡啶_2_基胺作為起始物質（根據自 SynChem公司獲得之⑸私氯基_3，卜二氟苯基）_乙醇以合成孓 >臭基-3-[1-(2,6-二氯各氟苯基）_乙氧基]吡啶_2_基胺之方法）製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 7·88 (s5 1H)，7.70 (s，1H)，7.50 (s5 _，7.38 (m，1Η)，7·25 (m5 1Η)，6.99 (s，1Η)，5.88 (m，1Η)，5.48 (bs，2Η)， 4.08 (m，1H)，2_96 (m，2H)，2.53 (m，1H)，2·45 (m，1H)，1.89 (m5 1H)，1.80 (m? 4H)5 1.67 (m5 4H) ； LCMS ： 434 [M+l] ； c-MetKi ： 0.09 μΜ. tMJA : 3_1>(2,6-二氯-3_氟苯基）-乙氧基]-5-[1-(2-甲胺基_乙 基）·1Η·峨唾-4-基]比n定_2_基胺
標題化合物係根據程序16，接著為14，使用[2-(4-溴-吡唑 103013 -195- 1300411 -1-基)-乙基]-甲基-胺甲基酸第三-丁 g旨作為芳基鹵化物，與13 製成。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 7.75 (d，J = 1 ·77 Hz，1H) 7.58 (s，1H) 7.50 (s，1H) 7.30 (dt，J = 9.16, 4.64 Hz，1H) 7·05 (dd，J = 8.84， 7·83 Hz，1H) 6.86 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6.07 (q，J = 6·74 Hz，1H) 4.83 (s，2H) 4.22-4.30 (m5 2H) 3.08-3.13 (m3 2H) 2.49 (s3 3H) 1.86 (d5 J = 6.82 Hz, 3H)； LCMS ： 424 [M+l] ； c-MetKi ： 0.055 fM. 貫例74 · 2-(4-(6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-峨唆-3_ 基卜吡唑小基）-N_(3_二甲胺基-丙基）-丙醯胺
標題化合物係根據程序17，接著為14，使用2-(4-溴-吡唑 小基）-Ν·(3-二甲胺基·丙基）-丙醯胺作為芳基鹵化物，然後為 18，接者為 13 而製成。1 HNMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) (J ppm 7.78 (s， 1H) 7·66 (s，1H) 7.55 (s，1H) 7_46-7·53 (m，1H) 7_31 (dd，J = 8.72, 4.93 Hz， 1H) 7.06 (t，J = 8.46 Hz，1H) 6.87 (s，1H) 6.07 (q，J = 6.48 Hz，1H) 4.90 (q， J = 7.41 Hz，1H) 4.80 (s，2H) 3.31 (q，J = 5·64 Hz，2H) 2.27 (t，J = 5.81 Hz， 2H) 2.02 (s5 6H) 1.86 (d, J = 6.57 Hz, 3H) 1.80 (d5 J = 7.33 Hz, 3H) 1.57 (dt? J= 12.06, 5.97 Hz?2H) ； LCMS ： 523 [M+l] ； c-MetKi ： 0.04 μΜ. 宜—例75 : 二氯-3_氟苯基）_乙氧基]-5-(1-六氫吡啶-4-基 -1H-吡唑-3-基）-吡啶一2-基胺 103013 -196- 1300411
標題化合物係根據程序14 ’使用4_(m坐+基)·六氮吡 °定领酸第三-丁酯’接著移除保護基而製成。於7〇毫克 4_(3_{6_胺基_H1_(2,6_二氯冬氟苯基）_乙氧基卜比唆坐 -1-基）-六氫吡啶+羧酸第三_ 丁酯中，在室溫下，添加3毫升 二氯甲烷，接著為1毫升三氟醋酸。在攪拌2小時後，反應 已完成。藉逆相HPLC純化，獲得80毫克白色吸濕性固體。 轉化成自由態鹼係藉由溶解於二氣甲烷中，並以碳酸氫鈉 洗滌而達成，其會導致17毫克白色固體二氯各氟苯 基）-乙氧基]-5-(1•六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-3·基）-吡啶-2-基胺。 1H NMR (400 MHz? DMSO-D6) δ ppm 7.87 (d3 J = 1.77 Hz? 1H)7 .68 (d, J = 2·27 Hz，1H) 7.53 (m，1H) 7.42 (m，1H) 7.09 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6·34 (d， J = 2.27 Hz，1H) 6·04 (q，J = 6.82 Hz，1H) 5.77 (s，2H) 4.10 (m，1H) 3.03 (m， 2H) 2.58 (m，2H) 1.91 (m，2H) 1.79 (d，J = 6·82 Hz，3H) 1.75 (m，2H); LCMS ： 450 [M+l] ； c-MetKi ： 0.038 μΜ. 起始物質4-(3-碘，吡唑小基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯係 按下述製成 1)NaH N-N 2) SEMCI --
1) nBuLi 2) l2
〇产 J TFA/Et3SiH
H2_三曱基石々烷基·乙氧基甲基HH-p比嗤:於礦油中之4.9 103013 -197- 1300411 克95% NaH内，添加200毫升THF。逐滴添加50毫升THF中之 吡唑（12克），並於室溫下攪拌丨小時。於冷卻至〇°c後，逐 滴添加34.32毫升SEMC1在50毫升THF中之溶液。移除冷卻 浴，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以水使反應淬滅，濃 縮，以乙醚稀釋，並以氯化銨、鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫 水乾燥。以20-30% EtOAc/己烷層析，導致12克產物。1 HNMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 7.55 (dd，J = 5.81，1.77 Hz，2H) 6.33 (t，J = 2.02 Hz5 1H) 5.44 (s? 2H) 3.50-3.58 (m? 2H) 0.85-0.95 (m5 2H) 0.04 (s, 9H). 換基-1-(2-三曱基石夕烧基-乙氣某甲基）_ih_外(：峻:於40毫升 THF中之2.0克1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-iH-吡唑内，在 -78°C下，逐滴添加4.43毫升2.5 N nBuLi。將溶液再授拌45分 鐘。然後逐滴添加20毫升THF中之碘（7.67克）。在所有蛾添 加後’移除冷卻浴，並使混合物溫熱至室溫，歷經2小時。 猎由添加數毫升之NH4 C1水溶液（飽和）使反應淬滅。使溶液 濃縮，以乙醚稀釋，以亞硫酸鈉水溶液、水、鹽水洗滌， 並以硫酸鈉脫水乾燥。以5-10% EtOAc/己烧層析，獲得1.66 克產物，為油狀物。1HNMR(400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 7.53 (d，J = 1.77 Hz, 1H) 6.49 (d5 J = 1.77 Hz, 1H) 5.50 (s5 2H) 3.53-3.61 (m? 2H) 0.86-0. 95 (m，2H) 0.04 (m，9H)· 乏-蛾基-1H-吡唑:於1·0克5-填基小(2-三曱基石夕烧基_乙氧基 甲基）_1Η-吡唑中，在〇°C下，添加1.72毫升三乙基矽烷與4毫 升TFA之混合物。於添加後，移除冷卻浴。於ι·5小時下， 移除溶劑，留下570毫克白色固體。1 HNMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 7.53 (m5 1H) 6.51 (m3 1H). 103013 -198- 1300411 基-吡唑]_羞上立丁酯：於3毫升 DMF中之500毫克5·蛾基-1H-吡唑内，添加54毫克。 將其在室温下攪拌5分鐘，接著在8(rc下加熱3〇分鐘。使溶 液冷卻至室溫，並添加417毫克B〇c六氳吡啶甲烷磺酸鹽。 將反應物加熱至9〇t：過夜。藉TLC得知仍有一些碘比唑， 因此再添加100毫克甲烷磺酸鹽，並再加熱18小時。使反應 物冷卻，並於真空中移除一部#DMF。將溶液以醋酸乙酯 稀釋，並以碳酸氫鈉、鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。 移除溶劑，導致透明油。以5、10、2〇%Et〇Ac/CH2C12層析， 導致180毫克產物，為透明油。iHNMR(4〇〇mhz，氯仿_D) 5 ppm 7.23 (d，J = 2.27 Hz，1H) 6.40 (d，J = 2·27 Hz，1H) 4.24 (m，3H) 2.84 (s， 2H) 2.02-2.12 (m，2H) 1.87 (m，2H) 1·40_1·47 (m，9H). A例76· 3-[l-(2,6-一鼠-3-氟苯基）-乙氧基]-5_(ih-p比唾_3_基）-u比π定 -2-基胺
標題化合物係根據程序1〇，使用3-埃基小(2-三甲基矽烷基 -乙氧基曱基>1Η-吡唑，接著移除2-三甲基矽烧基-乙氧基甲 基而製成。於1毫升二氯甲烷中之60毫克3·[1-(2,6-二氣-3-氟 苯基）-乙氧基]-5-〇(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-吡唑-3-基]-吡啶-2-基胺内，添加60微升三乙基矽烷與0.5毫升三氟 103013 -199- 1300411 醋酸。在室溫下攪拌4小時後，添加3毫升甲苯，並於真空 中移除溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並以碳酸氫鈉洗滌。 以10%MeOH/40%EtOAc/50°/〇CH2a2層析，獲得20毫克白色固 體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.92 (d，J = 1·52 Hz，1H) 7.68 (s，1H) 7.49-7.59 (m，1H) 7.43 (t，J = 8·72 Hz，2H) 7·12 (s，1H) 6.41 (s，1H) 6.06 (s5 1H) 5.90 (s, 2H) 3.32 (s? 4H) 1.78 (d? J = 6.57 Hz, 3H) ； LCMS : 367 [M+l] ； c-MetKi ： 0.035 μΜ. 實例77 ·· 3-[1·(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(3-曱基-吡唑小基）- 外匕。定-2-基胺
標題化合物係根據程序19製成。iHNMR^OOMHz， DMSO-D6) 5 ppm 8.07 (d5 J = 2.27 Hz? 1H) 7.90 (d5 J = 2.02 Hz? 1H) 7.57 (dd，J = 9.09, 5.05 Hz，1H) 7.46 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.33 (d5 J = 1.77 Hz，1H) 6.27 (d，J = 2.27 Hz，1H) 6.17 (q，J = 6·48 Hz，1H) 2.20 (s，3H) 1.82 (d，J = 6.57 Hz, 3H) ； LCMS ： 381 [M+l] ； c-MetKi ： 1.92 μΜ. 貫例78 · 3-[l-(2,6-二氣-3-氣苯基）-乙氧基]σ坐-1-基比°定-2_ 基胺 103013 -200- 1300411
標題化合物係根據程序19，使用丨唑取代3_甲基_1H一 吡唑製成。111施/[11(400廳2,〇以8〇〇6)5??1118.29(8，111)7.83-7.89 (m? 2H) 7.58-7.63 (m5 1H) 7.52 (t, J = 8.72 Hz, 1H) 7.39 (t5 J = 7.71 Hz, 1H) 7.17-7.26 (m，2H) 7.00 (d，J = 2.02 Hz，1H) 6·14 (q5 J = 6·40 Hz，1H) 1.82 (d?J = 6.57 Hz, 3H) ； LCMS ： 417 [M+l] ； c-MetKi ： 1.56/M. f例79 : 3_l>(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-峨唑_1·基^比啶_2-基胺
標題化合物係根據程序19，使用吡唑取代3-曱基-1H-吡唑 製成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6) δ ppm8.21(d，J=2.53Hz，lH) 7.95 (d，J = 2.02 Hz，1H) 7.67 (d，J = 1·77 Hz，1H) 7.57 (dd，J = 8.97, 4·93 Ηζ? 1H) 7.45 (t5 J = 8.72 Hz? 1H) 7.29 (d? J = 1.77 Hz, 1H) 6.46-6.52 (m5 1H) 6.16 (t，J = 6·57 Hz，1H) 1.81 (d，J = 6.57 Hz，3H) ; LCMS ·· 367 [M+l]； c-MetKi ： 0.87 μΜ. 103013 .201 - 1300411 實例80 : l-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-敗苯基）-乙氧基]-p比咬_3-基}-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯
標題化合物係根據程序19，使用ΙΗ-外!： σ坐-4-魏酸乙g旨取代 3-甲基-1H-吡唑製成。iHNMR(400MHz，DMSO-D6) d ppm8.81 〇, 1H) 8.02-8.08 (m，2H) 7.56 (dd，J = 9.09, 5.05 Hz，1H) 7.45 (t，J = 8·84 Hz， 1H) 7.29 (d，J = 2.02 Hz，1H) 6.14 (q，J = 6·57 Hz，1H) 4·24 (q，J = 7.07 Hz， 3H) 1.80 (d，J = 6.57 Hz，3H) 1.26 (q，J = 7.58 Hz，4H); LCMS: 439 [M+l]; c-MetKi ： 2.05 μΜ.
H81: >[1_(2,6-二氯各氟苯基）_乙氧基]-5-(1-六氫吡啶_4-基曱 基-ΙΗπ比峻·4_基）_p比咬_2_基胺
才不題化合物係根據程序15，使用4-(4•溴-吡唑小基曱基）- 103013 -202- 1300411 六氫吡啶小羧酸第三丁酯（利用一般程序11製成）與 3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(4,4,5,5_四甲基 _[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）比咬-2-基胺，接著去除保護（一般程序3)而製 成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 8·51 (s，1H) 8.20 (s，1H) 7·99 (s, 1Η) 7.72 (d, J = 1.52 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.59 (dd5 J - 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7·47 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.06 (s，1H) 6.23 (q，J = 6·48 Hz，1H) 4.04 (d，J = 6.82 Hz, 3H) 3.68-3.78 (m5 1H) 3.44-3.54 (m, 2H) 3.19-3.29 (m5 3H) 2.78-2.88 (m，2H) 2.06 (s，1H) 1_84 (d，J = 6·57 Hz，3H) 1.63 (d，J = 14.40 Hz， 2H) 1.26-1.37 (m52H) ； LCMS ： 464 [M+l] ； c-MetKi ： 0.056 μΜ. 實例82 · 3-[l-(2,6--—氣-3-既苯基）-乙氧基]·5·[1-(2_六氮p比啡-1·» 基_乙基）-1Η-ρ比唾-4-基]*^比唆-2-基胺
標題化合物係根據程序15，使用4-[2-(4-溴比唑小基）-乙 基]-六氫吡啩-1-羧酸第三-丁酯（利用一般程序11製成）與 3-[1·(2,6·二氯各氟苯基）乙氧基]·5-(4,4,5,5_四曱基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺，接著去除保護（一般程序3)而製 成。1 HNMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 9.39 (s，1Η) 8.09 (s，1Η) 7.79 (s，1H) 7.70 (s，1H) 7.61 (dd，J = 8·97, 4.93 Hz，1H) 7.49 (t，J = 8·59 Hz，1H) 103013 -203 - 1300411 7·13 (s，1H) 6.27 (q，J = 6.48 Hz，1H) 4.47 (s，2H) 3.27 (s，6H) 3·11 (s，3H) 1.85 (d, J = 6.82 Hz?3H) ； LCMS ： 479 [M+l] ； c-MetKi ： 0M7 fM. ±M31 : 2-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3_氟苯基）·乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基）-乙醇
標題化合物係根據程序15，使用2-(4-溴-吡唑-1-基）-乙醇 (使用私序26製成）與3·[1-(2,6-二氯-3-敦苯基）-乙氧基]_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶—2-基胺製成。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 7.96 (s? 1H) 7.72 (s5 1H) 7.56-7.63 (m，2H) 7.43-7.52 (m，2H) 7.07 (d，J = 1.52 Hz，1H) 6.24 (q，J = 6.57 Hz， 1H) 4.08-4.17 (m，2H) 3·70 (dt，J = 8.78, 5·46 Hz，3H) 1.84 (d，J = 6.57 Hz， 3H) ; LCMS : 411 [M+l] ; c-MetKi : 0.046 ^cdVI. 實例.84 : Hi-O二氯_3-氟苯基）-乙氧基]_5_(i_[i，3]二氧伍圜_4_ 基曱基唾-4-基）-p比唆-2-基胺 103013 -204- 1300411
標題化合物係根據程序15，使用4-溴基-1-[1，3]二氧伍圜-4-馨 基曱基-1H-吡唑（利用一般程序η製成）與3-[1_(2,6_二氣_3_氟 苯基）-乙氧基]_5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶 -2-基胺製成。111抑^(4〇〇画2,〇1^〇«〇6)占0?1117.99(3，111)7.71- 7.79 (m，2Η) 7.67 (d，J = 3·28 Hz, 1Η) 7.55-7.64 (m，2Η) 7.49 (td，J = 8.65， 2·65 Hz，2H) 7.08 (s，1H) 6.25 (dd，J = 6·95, 2_15 Hz，1H) 4.91 (d，J = 4.04 Hz? 1H) 4.80 (d3 J = 2.53 Hz? 1H) 4.33 (d5 J = 16.67 Hz, 1H) 4.20-4.29 (m5 2H) 4.06-4.15 (m，1H) 3.94 (dd，J = 8.34, 6.82 Hz，2H) 3.65 (ddd，J = 8.21， 6.19, 6.06 Hz，4H) 1.85 (d，J = 6·57 Hz，3H) 1.80 (d，J = 6.57 Hz, 1H); Φ LCMS ： 453 [M+l] ； c-MetKi ： 0.061 μΜ. 實例85 : l-[4-(4-{6-胺基-5_[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_吡啶 -3-基比σ坐小基曱基）-六氫峨°定小基]-2·經基-乙酮
103013 -205 - 1300411 標題化合物係根據程序15，使用l-[4-(4-溴-吡唑·1_基甲基） 六氫吡啶-1-基]-2-羥基-乙酮（利用一般程序11製成）與 3-[1-(2,6-二氯基-3-氟苯基）_ 乙氧基]·5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼伍圜-2-基）-吡啶_2_基胺製成。iHNMR(400MHz，DMSO-D6) δ ppm 7.94-8.00 (m3 1H) 7.78 (d3 J = 7.58 Hz, 1H) 7.72 (d5 J = 1.26 Hz5 1H) 7.64 (s，1H) 7.60 (dd，J = 8.97, 4·93 Hz，1H) 7.45-7.54 (m，1H) 7.09 (s，1H) 6.26 (q，J = 6.48 Hz，1H) 4.31 (d，J = 12.38 Hz，1H) 3.97-4.09 (m，4H) 3·63 (s，1H) 2.89 (t，J = 12·13 Hz，1H) 2·56 (t，J = 12.13 Hz，1H) 2.03 (ddd，J = 11·05,7·39,3·79Ηζ，1H) 1.85 (d，J = 6·57Ηζ，3H) 1.48 (d，J= 13·14Ηζ， 2H) U0-1.18 (m，1H) 0.98-1.10 (m，1H); LCMS : 522 [M+l] ; c-MetKi : 0.03 μΜ. 實186 : 3-[l_(2,6-二氯 _3-氟苯基)-乙氧基]-5_[1_(2,2-二甲基-[1，3] 二氧伍圜-4-基曱基）-lH-吡唑_4-基]-吡啶-2-基胺
• 標題化合物係根據程序15，使用4-溴基-1-(2,2-二甲基-[1，3] 二氧伍圜斗基甲基）-1Η_吡唑（利用一般程序11製成）與 3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧棚 伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺製成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6> 6 ppm 7.82 (s5 1H) 7.73 (d5 J = 1.77 Hz? 1H) 7.56-7.59 (m, 1H) 7.52-7.56 (m5 1H) 7.40-7.47 (m，1H) 6.85 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6.02-6.11 (m，1H) 5.69 (s， 103013 -206- 1300411 2H) 4.32-4.39 (m，1H) 4.13-4.25 (m, 2H) 4.00 (ddd，J = 8·34, 6.57,1·26 Hz， 1H) 3·72 (ddd，J = 8.65, 5.49, 3·54 Hz，1H) 1.76-1.84 (m，4H) L28 (d，J = 16.67 Hz53H) 1.25 (s? 3H) ； LCMS ： 481 [M+l] ； c-MetKi ： 0.062 fM. 實例87 : 3-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯_3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基比σ坐-1-基）-丙烧-1，2-二
標題化合物係根據程序21製成。以TFA與水使3-[l-(2,6-二 氯_3_氟苯基）-乙氧基]-5-[1-(2,2_二甲基_[1，3]二氧伍圜-4-基曱 基）_1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺去除保護。1 H NMR (400 MHz， DMSOD6) d ppm 7.96 (d，J = 3·54 Hz，2H) 7.76 (s，1H) 7.64 (d，J = 2·78 Hz，1H) 7.60 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz，1H) 7.47 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.11 (s， 1H) 6.23-6.31 (m, 1H) 4.22 (d? J = 3.79 Hz, 1H) 4.19 (d5 J = 3.54 Hz? 1H) 3.96 (dd，J = 13.64, 7·83 Hz，2H) 3·72-3·82 (m，2H) 3.26-3.37 (m，2H) 1·85 (d, J = 6.57Hz53H) ； LCMS ： 441 [M+l] ； c-MetKi ： 0.028 fM. 實例88 : 4-(4-{6·胺基-5-[l-(2,6-二氯_3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3_ 基比嗤-1-基）-四氮ρ比咯-2-竣酸甲西旨
1300411 標題化合物係根據程序15，使用4-(4-溴-吡唑小基）-四氫吡 洛-1，2·二魏酸1-第三·丁酯2-甲酯（利用一般程序η製成）與 3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙氧基]_5-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺，接著去除保護（一般程序3)而製 成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)5ppm8.09-8.15(m，2H)7.74-7.79 (m，3H) 7·69 (s，1H) 7.56-7.62 (m，2H) 7·47 (t，J = 8·72 Hz，2H) 7.06 (s，2H) 6.18-6.26 (m，2H) 5.25 (s，1H) 5.20 (s，1H) 4·67·4·79 (m，2H) 3.77-3.84 (m， 5H) 3.74 (d，J = 2.78 Hz，3H) 3.70 (s，1H) 3.58 (s，3H) 2.83 (s，1H) 2.53-2.62 (m，3H)2.44(s，1H) l_84(d，J = 6.57 Hz，6H) ; LCMS ： 494 [M+l]； c-Met Ki ： 0.034 μΜ. A..例89 : 3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）_乙氧基]-5-[l-(l-曱基-六氫吡 °定-4-基曱基）_1H<比唆-4-基]比咬-2-基胺
標題化合物係根據程序15，使用4-(4-溴-吡唑-1-基甲基）小 甲基-六氫吡啶（利用一般程序11製成）與3-[1-(2,6-二氣-3-氟 苯基）-乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶 -2-基胺製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 8.58 (s，1H) 8.25 (s，1H) 8.00 (s，2H) 7·75 (s，2H) 7·66 (s，2H) 7.59 (dd，J = 9_09, 5.05 Hz，2H) 7.48 (t，J = 8.72 Hz，2H) 7·09 (s，2H) 6.20-6.31 (m，2H) 4.05 (d，J = 6.82 Hz， 3H) 3.40 (d5 J = 12.88 Hz? 1H) 3.19-3.29 (m, 3H) 2.78-2.90 (m? 3H) 2.72 (d? 103013 -208- 1300411 J = 4·55 Ηζ，1Η) 2·07 (s，1H) 1.85 (d，J = 6.5 7Hz，4H) 1·59-1·71 (m，3H) 1.29-1.40 (m52H) ； LCMS ： 478 [M+l] ； c-MetKi ： 0.024 μΜ. t例90 : 4-(4-{6-胺基_5-[l-(2,6_二氣各氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}_吡唑-1-基）_四氫吡洛-2-羧酸曱基醯胺
標題化合物係根據程序20，使用4_(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氯 -3-敦苯基）-乙氧基]比唆-3_基}-p比唾-1-基）-四氫p比嘻-2-叛酸甲 酯與曱胺製成。111丽11(400觀2,0以80_06)5?卩1118.96(5，111) 8.45 (d? J = 4.55 Hz, 1H) 8.11 (s3 2H) 7.72-7.78 (m, 3H) 7.70 (s, 1H) 7.58 (dd，J = 8.97, 4·93 Hz，2H) 7.47 (td，J = 8.65, 1.39 Hz，2H) 7.05 (d5 J = 6.06 Hz, 2H) 6.16-6.24 (m? 2H) 5.14-5.22 (m? J = 7.58, 7.26, 7.11, 7.11 Hz, 1H) 4.42-4.50 (m5 1H) 4.31 (t，J = 8.59 Hz, 1H) 3.76-3.83 (m，1H) 3.68-3.75 (m， 2H) 3.51-3.63 (m，3H) 2.86 (dt，J = 13.39, 7·83 Hz，1H) 2.67 (t，J = 4.42 Hz, 5H) 2.28-2.39 (m5 2H) 1.83 (d? J = 6.57 Hz5 5H) ； LCMS ： 493 [M+l]； c-MetKi : 0.034 //M 實— 例_gl : 4-(4-{6_胺基_5·[1-(2,6-二氯·3-氟苯基）-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑_1·基）四氫吡咯-2-羧酸醯胺 103013 -209- 1300411
標題化合物係根據程序2〇，使用4-(4-{6-胺基-5-〇(2,6-二氯 -3_氟苯基）-乙氧基]_?比变_3_基卜说。坐小基）_四氫被洛-2-魏酸曱 酯與甲醇中之胺（2Μ氨）製成。iHNMR(400MHz，DMSOD6) (5 ppm 9·90 (s，1H) 8.85 (s，1H) 8.15 (s，2H) 7·99 (s，2H) 7·71_7_81 (m，6H) 7·59 (dd，J = 8.97, 4·93 Hz, 2Η) 7.48 (t，J = 8·72 Ηζ，2Η) 7·26 (s，1Η) 7·13 (s， 1H) 7.09 (d? J = 2.27 Hz? 2H) 6.24 (q5 J = 6.48 Hz, 2H) 5.25 (s? 1H) 4.42-4.51 (m，1H) 4.32 (t，J = 8.46 Hz，1H) 3.78 (s5 1H) 3.57 (s，2H) 2.53-2.63 (m，1H) 2.32-2.41 (m，1H) 1.84 (d，J = 6.57 Hz，5H); LCMS: 479 [M+l]; c-Met Ki: 0.044 μΜ. 實例92 : 3-[1<2,6_二氯_3-甲氧苯基）乙氧基]_5·(1_曱基-1H-吡唑 -4-基）ρ比咬-2-胺
標題化合物係根據程序24，製自3-[1-(2,6-二氯各氟苯基） 乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑斗基）_吡啶_2-基胺。起始物質可根 據2004年2月26曰提出申請之美國專利申請案序號 臟6,⑽，其標題為”作為蛋白質激酶抑制劑之胺基雜芳^ 化合物”之實例！-615，及2004年2月26日提出申請之相同二 103013 -210· 1300411 題之相應國際申請案pCT/US2〇〇4/〇〇5495而獲得，其揭示内容 均以其全文併於本文供參考。iHNMR(4〇〇MHzDMS〇_D6)3 ppm 1·77 (d，J = 6·57 Hz，3H) 3.80 (s，3H) 3.81-3.85 (m，3H) 5·60 (s，2H) 6.08 (q5 J = 6.57 Hz? 1H) 6.86 (d5 J = 1.52 Hz? 1H) 7.10 (d? J = 9.09 Hz? 1H) 7.43 (d，J = 8.84 Hz, 1H) 7.47 (s，1H) 7.69 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.79 (s，1H); LCMS ： 394 [M+l] ； c-MetKi ： 0.012 μΜ. 幻列93 : 3_[K2,6-二氣-3_氟苯基）乙氧基]_5-{1-[(3,5·二甲基異噚 ϋ坐-4-基）甲基]-1Η-峨嗤-4-基}?比咬-2-胺
標題化合物係根據程序21，使用4-(氯基甲基）-3,5-二甲基 異嘮唑作為烷基化劑而製成。iHNMR(400MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.85 (d5 J = 6.57 Hz5 3H) 2.20 (s5 3H) 2.43 (s5 3H) 5.03-5.05 (m? 2H) 6.04 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6.79 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6.97-7.13 (m，1H) 7.29 (q， J = 2.86 Hz? 2H) 7.57 (s3 1H) 7.73 (d, J = 1.77 Hz, 1H) ； LCMS ： 477 [M+l]； c-MetKi ： 0.069 μΜ. 實例94 : 4-(4-(6-胺基-5-[l-(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶_3-基}-1Η-吡唑-1-基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 103013 -211 - 1300411
標題化合物係根據程序21，使用-4_甲烷磺酸_1_六氫吡啶 羧酸第三-丁酯（程序⑴作為烷基化劑而製成。iHNMR (400 MHz，t^_D)5ppmi.47(s，9H)1.85(d，J = 6.82Hz，3H)1.87-1.98 (m，2H) 2.05-2.20 (m，2H) 2·82-2·92 (m，2H) 4.14-4.34 (m，3H) 4.75 (s， 2H) 6.06 (q，J = 6.82 Hz，1H) 6.86 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.00-7.08 (m，1H) 7.29 (dd，J = 8.84, 4.80 Hz，1H) 7·47 (s，1H) 7.56 (s, 1H) 7·75 (d，J = 1.77 Hz, 1H) ； LCMS ： 551 [M+l] ； c-MetKi ： 0.035 μΜ. t.M 95 : 4-(4_{6_胺基 _5_[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基}-1Η-外b ϋ坐-1_基）六氫p比唆-1-魏酸2-經乙酉旨
標題化合物係根據程序21與22，使用碳酸乙烯酯作為醯 化劑而製成。1HNMR(400MHz，DMSO-D6) 5 ppm 1.79(d，J = 6.57 Hz? 3H) 1.82 (d? J = 4.04 Hz5 2H) 1.92-2.08 (m, 2H) 2.96 (s? 1H) 3.97-4.04 (m，2H) 4.09 (d，J = 13.39 Hz，2H) 4·27-4·40 (m，1H) 4.78 (t，J = 5.56 Hz， 1H) 5.64 (s，2H) 6.07 (q，J = 6.74 Hz，1H) 6.89 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.43 (t， 103013 -212- 1300411 J = 8·72 Hz，1H) 7.52 (s，1H) 7.56 (dd，J = 8·97, 4.93 Ηζ，1Η) 7·74 (d，J = 1.77 Hz, lH)7.97(s? 1H) ； LCMS ： 539 [M+l] ； c-MetKi ： 0.01 fM. 實例96 : 3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5-(lH-吡唑-4-基）吡啶 -2-胺
N—NH
標題化合物係根據程序21製成。iHNMRGOOMHz，氯仿-d) δ ppm 1.60 (s5 1H) 1.84 (d? J = 6.57 Hz5 3H) 5.07 (s5 2H) 6.06 (q5 J = 6.57
Hz，1H) 6.89 (d，J = 1.77 Hz，1H) 6.96-7.06 (m，1H) 7.22-7.33 (m，1H) 7.67 (s，2H) 7.80 (d，J = 1.52 Hz，1H) ; LCMS : 368 [M+l] ; c-Met Ki : 0.035 μΜ. 實例97 : 3-[l_(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[l-(l-異丙基一氮四 圜-3-基）-1Η-吡唑-4-基]吡啶-2_胺
標題化合物係根據程序2，使用2-碘化丙烷作為烷基化劑 製成。1H NMR (400 MHz，DMS0-D6) 5 ppm 0.88 (d，J = 6·06 Hz，6H) 1.79 (d5 J = 6.82 Hz3 3H) 2.35-2.42 (m5 1H) 3.28 (t5 2H) 3.62 (t5 J = 7.58 Hz3 2H) 4.78-4.91 (m5 1H) 5.67 (s? 2H) 6.08 (q5 J = 6.57 Hz5 1H) 7.43 (t5 J = 8.72 Hz，1H) 7·55 (dd，J = 8.97, 4·93 Hz，1H) 7.58 (s5 1H) 7·75 (d，J = 1.77 Hz， 103013 -213 - 1300411 1H) 8.03 (s? 1H) ； LCMS ： 465 [M+l] ； c-MetKi ： 0.03 μΜ. 實例98 : 2-[4-(4-{6-胺基-5-[l-(2,6-二氣-3_氣本基）乙乳基]峨唆-3-基}-1Η<比唾-1-基）六氫说咬-1-基]乙醯胺
_ 標題化合物係根據程序21與22，使用2-溴乙醯胺作為烷 基化劑製成。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 3 ppm 1.79 (d，J = 6.57 Hz? 3H) 1.92-2.08 (m5 4H) 2.16-2.31 (m5 2H) 2.83-2.88 (m5 2H) 2.89 (s, 2H) 4.04-4.17 (m，1H) 5.64 (s，2H) 6.07 (q，J = 6·74 Hz，1H) 6.88 (d，J = 1.52 Hz， 1H) 7.08-7.16 (m，1H) 7·20 (s，1H) 7.43 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.52 (s，1H) 7.57 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz，1H) 7.74 (d，J = 1·77 Hz，1H) 7.93 (s，1H); LCMS ： 508 [M+l] ； c-MetKi ： 0.007 μΜ. 貫·倒 99 · SX8-氣雙環并[3·2·1]辛 _3_基）_出_吡唑-4-基]-3-[l_(2,6-_ 一氣氟苯基）乙氧基]P比σ定·2_胺 ΝΗ
祆題化合物係根據程序21，使用3_甲烷磺醯氧基各氮_雙 %并[3.2.1]辛烷各羧酸第三_丁酯作為烷基化劑製成。起始物 質係經由以_Η4/乙醇使3_酮基錢雙環并[m]辛烷捕 103013 •214- 1300411 酸第三-丁酯（可市購得自Fluka)還原而獲得3-羥基各氮雙環 并[3.2_1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯，自其製成相應之甲烷磺醯氧 基化合物。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.85 (d，J = 6·57 Hz，3H) 1.87-2.11 (m，7H) 3.69-3.78 (m，2H) 4·08 (d，J = 7.07 Hz，1H) 4.51-4.67 (m， 1H) 6.14 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6.90 (s5 1H) 7·20 (t，J = 8·59 Hz，1H) 7.43 (dd， J = 8.97, 4·93 Hz，1H) 7.51 (s，1H) 7.65 (s，1H) 7.79 (s5 1H) ; LCMS ·· 477 [M+l] ； c-MetKi ： 0.005 μΜ. 實倒10〇 : 3-[l_(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[l-(2H-四唑-5·基甲 基）-1 Η-峨嗤-4-基风咬-2-胺
標題化合物係根據程序21，使用5-氯基甲基-1(2)-四唑作為 烷基化劑製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 1.84 (d，J = 6.57 Hz? 3H) 5.74 (s? 2H) 6.25 (q? J = 6.48 Hz, 1H) 7.10 (d5 J = 1.01 Hz? 1H) 7.47 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.53-7.63 (m，1H) 7.71 (s，1H) 7.76 (d，J = 1_01 Hz， 1H) 8.14 (s，1H) ; LCMS : 450 [M+l] ; c-MetKi : 0.04 //M. f例101 : 4-(4-{6-胺基-5·[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3-基HH-吡唑_i_基）六氫吡啶小羧酸乙酯 103013 -215- 1300411
標題化合物係根據程序21與22，使用氯甲酸乙酯作為醯 化劑製成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 6 ppm 1 · 19 (t，J = 7.07 Hz， 3H) 1.71-1.79 (m5 2H) 1.82 (d5 J = 6.57 Hz, 3H) 1.97-2.06 (m? 2H) 2.93-3.04 (m，2H) 4.05 (q5 J = 7.07 Hz，4H) 4·29·4·47 (m，1H) 6.17 (q，J = 6.32 Hz， 1H) 6.50-6.88 (m，2H) 7.00 (s，1H) 7.46 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.58 (q，J = 4.55 Hz，1H) 7.58 (s，1H) 7.72 (d，J = 1.52 Hz，1H) 8.04 (s，1H) ; LCMS : 523 [M+l] ； c-MetKi ： 0.019 fM. 1MA.02： 2-[3-(4_{6_胺基-5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基风啶 _3-基}-1Η-吡唑-1-基）一氮四圜_1_基]乙醇 p
標題化合物係根據程序2，使用溴醋酸甲酯作為烷基化 劑，然後使用LiBH4作為還原劑，以使甲酯還原成醇而製 成。1 HNMR (400 MHz，DMSO-D6)占 ppm 1·83 (d，J = 6.57 Hz，3H) 3.02 (t3 J = 5.81 Hz5 2H) 3.75 (q, J = 5.73 Hz5 2H) 3.88-3.99 (m5 2H) 4.18-4.28 (m，2H) 4.78 (t，J = 5·18 Hz，1H) 5.31-5.42 (m，J = 7.96, 7·96 Hz，1H) 6.19 (q，J = 6·57 Hz，1H) 7·01 (d，J = 1.26 Hz，1H) 7.43-7.51 (m，1H) 7.59 (dd，J = 103013 -216 - 1300411 8.97, 4·93 Hz, 1Η) 7·76 (d，J = 1.26 Ηζ，1Η) 7·78 (s，1H) 8.15 (s，1H); LCMS ： 467 [M+l] ； c-MetKi ： 0.05 μΜ. 實例103 : 3_[l-(2,6_二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-{l-[l-(2-甲氧基乙 基）一氮四圜-3·基]-1H-吡唑-4-基}吡啶-2-胺
標題化合物係根據程序2，使用2-溴乙基曱基醚作為烷基 化劑製成。1 HNMR (400 MHz，DMSO-D6) ά ppm 1.79 (d，J = 6.57 Hz， 3H) 2.60-2.67 (tn5 2H) 3.10-3.18 (m5 2H) 3.22 (s5 3H) 3.35-3.42 (m? 2H) 3.68 (t，J = 7.45 Hz，2H) 4.85-4.97 (m，1H) 5.67 (s, 2H) 6.08 (q，J = 6.40 Hz，1H) 6.89 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7·43 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz， 1H) 7.58 (s，1H) 7·75 (d，J = 1.52 Hz，1H) 8.03 (s，1H); LCMS: 481 [M+l]; c-MetKi ： 0.07 μΜ.
實羞·104 : 3-[H2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-{l-[l-(曱磺醯基） 一氮四圜_3_基]-1H-P比峻-4_基比唆-2_胺
標題化合物係根據程序2製成。最後烷基化程序係經由 103013 -217- 1300411 使Ml(l莫耳當量）溶解於DMF(3毫升）中進行。添加氯化磺 酸（1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於室溫 下擾拌16小時。然後按照一般處理條件（程序2)，而得標題 化合物，30%產率。iHNMR(400MHz，氯仿-D)3PPml.85(d，J = 6.82 Hz，3H) 3.03 (s，3H) 4.35-4.45 (m，4H) 4.83 (s，2H) 5·06 (ddd，J = 14.02, 7.83, 6.44 Hz, 1H) 6.06 (q? J = 6.82 Hz, 1H) 6.84 (d? J = 1.77 Hz, 1H) 7.02- 7.08 (m，1H) 7·31 (dd，J = 8·84, 4_80 Hz，1H) 7.53 (s，1H) 7.64 (s，1H) 7.74 (d，J= 1.77 Hz, 1H) ; LCMS : 499.85 [M+l] ; c-MetKi : 0.036 /M· i·例"-1Q5： 2K4_(6·胺基_5_1>(2,6_二氯_3-氟苯基）乙氧基风啶_3_ 基}-1Η-吡唑-1-基）一氮四圜+基]_2,基乙醇
標題化合物係根據程序2製成。最後烷基化程序係經由 使2ziL(l莫耳當量）溶解於DMF(3毫升）中進行。添加2_氣基
在室溫下攪拌3小時後， 耳當量）。在 分: 1)中， 接著添加氫氧化鉀（1莫 添加吒〇與EtOAc，並萃 103013 -218- 1300411 取有機相，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，然後藉預備之HPLC 純化，而得標題化合物，68%產率。lHNMR(400MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.84 (d5 J = 6.57 Hz? 3H) 3.95 (s5 2H) 4.08-4.18 (m? 1H) 4.32- 4.44 (m，2H) 4.64 (t，J = 8·72 Hz，1H) 5_24-5·32 (m，1H) 6·23 (q，J = 6.57 Hz， 1H) 7.11 (s，1H) 7.47 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7·59 (dd，J = 9.09, 5·05 Hz，1H) 7.74-7.77 (m52H) 8.17 (s51H)； LCMS ： 479.90 [M+l] ； c-MetKi： 0.022 μΜ. f106 : 乙醯基一氮四圜-3-基）甲基]-lH_吡唑-4_基}- 3-[1-(2,6-,一氣_3-氟苯基）乙氧基]ρ比ϋ定-2-胺
標題化合物係根據程序1製成。最後烷基化程序係經由 使MQ_(l莫耳當量）溶解於二氯甲烷（3毫升）中進行。添加醋 酸Sf (1.1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於室 溫下攪拌16小時。然後使反應物濃縮，並藉急驟式層析純 化（50% EtOAc/己烷-100% EtOAc梯度液），而得標題化合物， 89% 產率。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 6 ppm 1.71 (d，J = 2·78 Hz， 3H) 1·79 (d，J = 6·57 Hz，3H) 2·92-3·03 (m，1H) 3·62 (dd，J = 9·60, 5.56 Hz， 1H) 3.82-3.93 (m，2H) 4.13 (t，J = 8.46 Hz，1H) 4·30 (d，J = 7.33 Hz，2H) 5.67 (s，2H) 6·07 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6_86 (s，1H) 7.43 (t5 J = 8·72 Hz，1H) 7.53-7.58 (m，2H) 7.73 (d，J = 1·77 Hz，1H) 7.90 (d，J = 1.77 Hz，1H); 103013 -219- 1300411 LCMS · 477.90 [M+l] ； c-MetKi ： 0.029 μΜ. 3仰，6-二氣錢苯基）乙氧基]邻][听續醢基） 一氮四圜_3_基]甲基}-1Η-吡唑_4_基）p比啶_2-胺
• 標題化合物係根據程序1製成。最後烷基化程序係經由 使莫耳當量）溶解於DMF(3毫升）中進行。添加氯化磺 醯（1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於室溫 下攪拌16小時。然後按照一般處理條件（程序1}，而得標題 化合物，54% 產率。1H NMR (400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 1.85 (d，J = 6·57 Hz，3H) 2.99 (s，3H) 3.01-3.12 (m，1H) 3·77 (dd，J = 8·08, 6.06 Hz，2H) 3.97 (t，J = 8·34 Hz，2H) 4.37 (d，J = 7.07 Hz，2H) 5·74 (s，2H) 6.14 (q，J = 6.40 Hz，1H) 6.94 (d，J = 1.52 Hz, 1H) 7.50 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7.58-7.65 # (m，2H) 7·79 (d，J = 1.77 Hz，1H) 8.01 (s，1H) ; LCMS : 514.10 [M+l]; c-MetKi ： 0.044 μΜ. 實例108 : 3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-{l-[(l-異丙基一氮 四圜-3-基）曱基]_1H_吡唑-4-基}吡啶-2-胺
103013 •220- 1300411 標題化合物係根據程序1製成。最後烷基化程序係經由 使K1莫耳當量）溶解於DMF(3毫升）中進行。添加2-碘化 丙烧（1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於5〇 °C下攪拌16小時。然後按照一般處理條件（程序丨），而得標 題化合物，150/〇 產率。1HNMR(400 MHz，DMSO-D6) 5 ppm 0.80 (d， J = 6·06 Hz，6H) 1.79 (d，J = 6.32 Hz，3H) 2.18 (ddd，J = 12.25, 6.32, 6·19Ηζ， 1H) 2.65 (td，J = 13.45, 6·19 Hz，1H) 2.83 (t，J = 5.31 Hz，2H) 3·13 (t，J = 6.69 Hz，2H) 4.22 (d5 J = 7.33 Hz，2H) 5.65 (s，2H) 6.07 (q，J = 6·65 Hz，1H) 6.86 (d5 J = 1.52 Hz5 1H) 7.43 (t5 J = 8.72 Hz5 1H) 7.51 (s? 1H) 7.55 (dd3 J = 8.97, 4·93 Hz，1H) 7·72 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.85 (s，1H) ; LCMS : 478.20 [M+l] ； c-MetKi ： 0.057 μΜ. 幻列1〇9: 2-[3-(4普胺基_5_[1-(2,6-二氯_3-氟苯基）乙氧基风啶-3_ 基}_1H-吡唑-μ基）一氮四圜小基]乙醯胺
標題化合物係根據程序2製成。最後烷基化程序係經由 使01(1莫耳當Ϊ )溶解於DMF (3毫升）中進行。添加2_碘化 丙烷（1莫耳當1)與三乙胺（5莫耳當量），並將反應物於室 溫下攪拌16小時。然後按照一般處理條件（程序2)，而得標 題化合物，23% 產率。1H NMR (400 MHz，DMS0_D6) δ ppm ! ·79 (d， 103013 -221 - 1300411 J = 6·82 Hz，3H) 3.09 (s，2H) 3.42-3.51 (m，2H) 3·78 (t，J = 7.58 Hz，2H) 4.95 (qd，J = 6.86, 6.69 Hz，1H) 5.67 (s，2H) 6_08 (q，J = 6.65 Hz，1H) 6-90 (d，J=1.52Hz，lH)7.08(s，lH)7.19(s，lH)7.43(t，J = 8.72Hz，lH)7.54-7.59 (m，2H) 7.76 (d，J = 1.77 Hz，1H) 8.11 (s，1H); LCMS ·· 478.90 [M+l]; c-MetKi ： 0.021 fM. 實例110 : 5-[l_(l乙醯基一氮四圜-3-基）-1Η-吡唑_4-基]-3·[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]ρ比啶—2-胺
標題化合物係根據程序2製成。最後烷基化程序係經由 使1-11 .(1莫耳當量）溶解於DMF (3毫升）中進行。添加醋酸酐 (1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於室溫下 攪# 16小時。然後按照一般處理條件（程序2)，而得標題化 合物，9%產率。iHNMRGOOMH^DMSCM^) 5 ppml.79(d，J = 6·57 Hz，3H) 1.80 (s，3H) 4.08 (dt，J = 9·35, 4·67 Hz，1H) 4.27 (t，J = 9·09 Hz， 1H) 4.36 (ddd，J = 8.97, 4_42, 4.29 Hz，1H) 4.54 (t，J = 8.46 Hz，1H) 5.20 (dd d，J= 13.26, 7.96, 5.31 Hz，1H) 5.69 (s，2H) 6·08 (q5 J = 6·57 Hz，1H) 6.91 (d5 J = 1.77 Hz，1H) 7.44 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.56 (dd，J = 9.09, 5·05 Hz，1H) 7.66 (s，1H) 7.76 (d，J = 1.77 Hz，1H) 8.07 (s，1H) ; LCMS : 464.10 [M+l]; c-MetKi ： 0.032 μΜ. 103013 -222- 1300411 實例111 : {H(4-{6_胺基邻-(2,6-工氯_3_氟苯基）乙氧基风啶_3 基}-1&吡唑-1—基）甲基]一氮四圜小基}乙腈
標題化合物係根據程序1製成。最後烷基化程序係經由 使K1莫耳當量）溶解於二氣曱烷（3毫升）中進行。添加溴 基乙腈（1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於 室溫下攪拌16小時。然後按照一般處理條件（程序丨），而得 標題化合物，51%產率。iHNMR(400MHz，DMSO-D6) 5 ppml/79 (d，J = 6.57 Hz，3H) 2.80 (ddd，J = 13.14, 7.33, 5·81 Hz，1H) 3.08 (t，J = 6·44
Hz, 2H) 3.32 (t, J = 7.20 Hz5 2H) 3.59 (s? 2H) 4.25 (d5 J = 7.33 Hz, 2H) 5.66 (s，2H) 6.07 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6.86 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.43 (t，J = 8.72Hz， 1H) 7.52 (s，1H) 7.56 (dd5 J = 8.97, 4.93 Hz，1H) 7·72 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.88 (s? 1H) ； LCMS ： 475.10 [M+l] ； c-MetKi ： 0.037 μΜ. t例112 : 5_(MO(環丙基甲基）一氮四圜-3-基]甲基}-1沁吡唑 -4-基）-3-[1-(2,6-二氯_3_氟苯基）乙氧基]吡啶_2_胺
標題化合物係根據程序1製成。最後烷基化程序係經由 103013 -223 - 1300411 使ML(1莫耳當量）溶解於DMF (3毫升）中進行。添加溴基環 丙烷（1莫耳當量）與三乙胺（3莫耳當量），並將反應物於室 溫下擾拌16小時。然後按照一般處理條件（程序1)，而得標 題化合物，36% 產率。1HNMR (400 MHz，DMSO-D6) (5 ppm 0.03 (q， J = 4·80 Hz, 2H) 0·34 (ddd，J = 8.08, 5_68, 4_17 Hz，2H) 0.62-0.72 (m，1H) 1.79 (d，J = 6.82 Hz，3H) 2.18 (d，J = 6.57 Hz，2H) 2·69-2_78 (m，1H) 2.90 (t， J = 5.81 Hz，2H) 3.19 (t,J = 7.20 Hz，2H) 4.23 (d，J = 7·33 Hz，2H) 5.65 (s， 2H) 6.07 (q? J = 6.57 Hz, 1H) 6.86 (d5 J = 1.52 Hz5 1H) 7.43 (t? J = 8.72 Hz5 1H) 7.51 (s，1H) 7.55 (dd，J = 8.97, 4·93 Hz，1H) 7.72 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.86 (s5 1H) ； LCMS ： 490.10 [M+l] ； c-MetKi ： 0.047 μΜ. 貫例丄13 · 2-{3-[(4-{6-胺基-5-[l_(2,6_二氣_3-氣苯基）乙氧基]p比咬 -3-基}-1Η-ρ比唆-1_基）甲基]一氮四圜-l-基}乙酿胺
標題化合物係根據程序1製成。1H NMR (400 MHz，DMSOD6) δ ppm 1.79 (d5 J = 6.82 Hz, 3H) 2.69-2.80 (m, 1H) 2.91 (s3 2H) 3.02 (t? J = 5·68 Hz，2H) 3.29 (td，J = 7.07, 2·53 Hz，2H) 4.28 (d，J = 7.33 Hz，2H) 5.66 (s，2H) 6.07 (q，J = 6·74 Hz，1H) 6.85 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.06 (d，J = 19.45 Hz，2H) 7·43 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.52 (s，1H) 7.56 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz, 1H) 7.72 (d，J = 1.77 Hz，1H) 7.85 (s，1H) ; LCMS : 493 [M+l]; c-Met Ki : 0.035 μΜ. 103013 -224- 1300411 .114 ·· 3-[l-(2,6-二氣-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1·({1-[(二曱胺基） 乙醯基]一氮四圜_3-基}甲基）-iH-吡唑-4-基风啶_2_胺
標題化合物係根據程序1製成。iHNMR(400MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.79 (d5 J = 6.57 Hz5 3H) 2.13 (d5 J = 2.02 Hz, 6H) 2.85 (d? J = 2.78 Hz, 2H) 2.95-3.05 (m5 1H) 3.67 (dd5 J = 9.60, 5.31 Hz, 1H) 3.89 (t3 J = 8.97 Hz，1H) 3.96 (dd，J = 9.09, 5·31 Hz，1H) 4.19 (t5 J = 8.59 Hz，1H) 4.29 (d，J = 7.07 Hz，2H) 5.67 (s，2H) 6.07 (q，J = 6·57 Hz，1H) 6·86 (s，1H) 7·43 (t，J = 8·72 Hz，1H) 7.49-7.59 (m，2H) 7.73 (d, J = 1.52 Hz，1H) 7.90 (d，J = 2·02
Hz? 1H) ； LCMS ： 521.10 [M+l]. i倒115: 3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]_5_[i_(8-甲基-8-氮雙環 并[3·2·1]辛-3-基）_1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺 ch3
標題化合物係根據程序21與22製成。iHNMRGOOMHz， MeOD) δ ppm 1.72-1.84 (m5 2H) 1.86 (d5 J = 6.82 Hz, 3H) 1.90-2.02 (m5 2H) 2.08-2.25 (m? 4H) 2.38 (s? 3H) 3.32-3.40 (m? 2H) 4.43-4.60 (m? 1H) 6.17 103013 -225- 1300411 (q，J = 6.57 Ηζ，1Η) 6·92 (d，J = 1_77 Ηζ，1Η) 7·11_7·29 (m，1H) 7.45 (dd，J = 8.84, 4.80 Hz，1H) 7.50 (s，1H) 7.78 (s，1H); LCMS: 491 [M+l]; c_Met Ki: 0.009 /zM. 堂址_116 : 3-[l_(2,6_二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[l_(l，l-二氧化四氫 -211_硫代喊喃-4-基）_1H-p比嗤-4-基]说唆-2-胺
標題化合物係根據程序21製成。iHNMRGOOMH^MeOD) δ ppm 1.94 (d? J = 6.57 Hz? 3H) 2.44 (d? J = 13.90 Hz5 2H) 2.53-2.70 (m? 2H) 4.53-4.66 (m，1H) 4.89-4.95 (m，2H) 6.35 (q，J = 6.15 Hz，1H) 7.15 (s， 1H) 7.28 (t5 J = 8.59 Hz? 1H) 7.50 (dd5 J = 8.59, 4.55 Hz, 1H) 7.60 (s? 1H) 7.65 (s5 1H) 7.95 (s5 1H) ； LCMS ： 500 [M+l] ； c-MetKi ： 0.017 μΜ. 1姓117 : IK2,6·二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5_[1-(1，1-二氧化四氫 -2H-硫代哌喃-3_基）_1H-吡唑_4-基 >比啶_2-胺
標題化合物係根據程序21製成。iHNMR(400MHz，MeOD) 5 ppm 1.94 (d5 J = 6.57 Hz5 3H) 2.03-2.13 (m3 2H) 2.18-2.32 (m? 2H) 3.07- 103013 -226- 1300411 3.21 (m，2H) 3.42-3.50 (m5 1H) 3.61 (t，J = 12.76 Hz，1H) 4.73-4.82 (m，1H) 6.35 (q，J = 6.57 Hz5 1H) 7·15 (s, 1H) 7.28 (t5 J = 8.59 Hz，1H) 7.51 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz，1H) 7·59 (s，2H) 7.66 (s，2H) 7.96 (s，2H) ; LCMS : 500 [M+l] ； c-MetKi ： 0.014 μΜ. 實例118 : 3_[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-(1-六氫吡啶斗基 -1H-口比口坐-4-基）外匕口定-2·胺
N-N
Ο 標題化合物係根據程序23製成。iHNMR^OOMHz， DMS0-D6) δ ppm 1.65-1.76 (m? 2H) 1.79 (d5 J = 6.57 Hz3 3H) 1.85-1.95 (m3 2H) 2.51-2.64 (m? 2H) 3.01 (d, J = 12.38 Hz5 2H) 4.03-4.23 (m5 1H) 5.63 (s，2H) 6.07 (q，J = 6.57 Hz，1H) 6.88 (d，J = 1.52 Hz，1H) 7.43 (t，J = 8.72 Hz，1H) 7·51 (s，1H) 7.56 (dd，J = 8.97, 4.93 Hz，1H) 7.74 (d，J = 1.77 Hz， 1H) 7.90 (s3 1H) ； LCMS： 451 [M+l]. 實例119 : [4-(4-{6-胺基_5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]吡啶-3_ 基}-1Η-吡唑-1·•基）六氫吡啶小基]醋酸甲酉旨
103013 -227- 1300411 標題化合物係根據程序23製成。iHNMRGOOMHz，氯仿-d) δ ppm 1.83 (d, J = 6.57 Hz5 3H) 2.01-2.21 (m3 4H) 2.32-2.49 (m, 2H) 3.05 (d，J = 11.87 Hz，2H) 3.28 (s，2H) 3.72 (s，3H) 3.98-4.23 (m，1H) 4·76 (s，2H) 6.05 (q? J = 6.82 Hz? 1H) 6.84 (d5 J = 1.77 Hz, 1H) 6.96-7.09 (m, 1H) 7.29 (dd，J = 8.84, 4.80 Hz，1H) 7.47 (s，1H) 7_54 (s，1H) 7.74 (d，J = 1.77 Hz，3H); LCMS ： 523 [M+l]. 編號 結構 名稱 MetKi (_ 程序 1 H-NMR MS m/z 120 °wCH, P u 一. 4-(4-{6-胺基-5_ [1-(2,6-二氯-3-氟 苯基)-乙氧基]-口比 咬-3-基}-峨唾-1· 基)-六氫峨0定-1-羧酸二甲基醯胺 Ki 0.016 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 (s? 1H)? 7.56 (s，1H)，7.50 (s， 1H)，7.31 (m5 1H)，7.08 (m，1H)，6.89 (m，1H), 6.07 (m，1H)，5.11 (bs， 2H)，4.25 (m，1H)，3.78 (m，1H)，2.92 (m, 1H)， 2.86 (s，6H)，2.09 (m， 2H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (d, 3H) 521 [M+l] 121 3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧 基]-5-[l-(l-乙烷磺 酿基-六氮峨。定-4-基)-1Η-吡唑-4-基] p比咬-2-基胺 Ki 0.016 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (s5 1H), 7.57 (s，1H)，7.48 (s， 1H)，7.30 (m，1H)，7.08 (m，1H), 6.86 (s，1H)， 6.08 (m，1H)，4.92 (bs， 2H), 4.26 (m，1H)，3.95 (m，1H)，3.00 (m，4H)， 2.26 (m, 2H)，2.09 (m， 2H)，1.86 (d，3H)，1.40 (t，3H) 543 [M+l] 122 OH [1-(2,6-二氣-3-氟苯基)-乙氧基]-p比咬-3-基}-叶匕唆 _1-基)_六氣外匕11定 -1-竣酸(2-經基-乙基)-醯胺 Ki 0.150 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s5 1H), 7.49 (s, 1H)，7.45 (s， 1H)，7.37 (m，1H)，7.13 (m，1H)，7.02 (s，1H), 6.14 (m，1H)，5.20 (bs， 2H)，4.30 (m，1H)，4.10 (m，2H)5 3.76 (m，2H), 3.45 (m, 2H)? 3.02 (m? 2H)? 2.17 (m5 2H)? 1.97 (m，2H)，1.92 (d，3H) 537 [M+l]
103013 -228 - 1300411 123 1-[4-(4-{6-胺基 -5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-外匕咬-3-基}-?比嗤 -1-基)-六氮外匕咬 -1 -基]-2-嗎福 4^-4-基-乙酉同 Ki 0.013 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (s5 1H)? 7·57 (s，1H)，7.47 (s， 1H)，7.30 (m，1H), 7.07 (m，1H), 6.87 (m，1H)， 6.08 (m，1H)，5.33 (bs, 2H)，4.69 (m, 1H)，4.33 (m，2H)，3.74 (m，4H), 3.20 (m? 4H)5 2.81 (m5 2H)，2.54 (m，2H), 2.22 (m，2H)，2.09 (s，3H)， 1.95 (m, 2H)，1.87 (d, 3H) 578 [M+l] 124 ,Ρ 1-[4-(4-{6-胺基 -5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]- 口比唆各基丨-叶卜坐 -1-基)-六鼠叶匕0定 -1-基]-2-曱氧基-乙酮 Ki 0.014 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) (5 7.74 (s，1H)， 7.58 (s，1H)，7.47 (s， 1H)，7.31 (m, 1H)，7.06 (m，1H)，6.87 (s，1H)， 6.08 (s，1H)，4.91 (m， 2H)，4_72 (m，1H)，4.35 (m，1H)，4.13 (m，2H)， 3.45 (s，3H)，3.20 (m， 1H)，2.84 (1H)，2.22 (m， 2H)，2.09 (m，1H)，1.90 (m，1H), 1_86 (d，3H) 522 [M+l] 125 } . H0AJ 1-[4-(4-{6-胺基 -5-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-外匕咬-3-基}-外匕唾 _1-基)-六氮口比17定 -1-基]-2-四鼠叶匕鸣> -1-基乙酉同 Ki 0.014 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 (s3 1H)? 7.56 (s，1H)，7.47 (s, 1H)，7.32 (m，1H)，7_21 (s，1H)，7.08 (m，1H)， 6.87 (s，1H)，6.08 (m, 1H)，5.07 (bs，2H)，4.70 (m，1H)，4.32 (m，2H)， 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 1H)，2·79 (m，1H)，2.63 (m，4H)，2.20 (m，2H)， 2.09 (s，3H)，1.92 (m， 2H)? 1.86 (d, 3H) 562 [M+l] 126 1-[4-(4-{6-胺基 _5-[ 1 -(2,6-二氯-3-氣苯基)-乙乳基]-p比σ定-3-基}-?比峻 -1-基}-六氣ρ比°定 -1-基}-2-二乙胺基 -乙酮 Ki 0.015 7 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70 (s? 1H), 7.56 (s, 1H)，7.47 (s， 1H)，7.30 (m，1H), 7.08 (m，1H)，6.87 (s，1H)， 6.07 (m，1H)，5_19 (bs， 2H)，4.69 (m, 1H), 4.33 (m, 2H)，3.30 (m，2H)， 3.25 (m，1H)，2.79 (m， 1H)，2.62 (m，4H)，2.58 (m，4H)，2.09 (s，3H)， 1.86 (d，3H)，1.06 (t，6H) 564 [M+l] -229- 103013 1300411
127 3-[l-(2·漠基-5-氟 苯基)-乙氧基]-叶匕淀-〗-基胺 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, 1H)? 7.53 (m，1H)，7.13 (m， 1H)，6·90 (m，1H)，6.54 (m，1H)，6.46 (m, 1H)， 5.54 (m，1H)，4.75 (bs， 2H)，1.64 (d，3H) 311 [M+l] 128 Η 3-[1-(2-漠基-5-氟 苯基)-乙氧基]-5-(1-六氮^7比。定-4-基-1H-吡唑-4-基)-外匕咬-2-基胺 Ki 0.349 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)，7.70 (m， 1H)，7.58 (s，1H)，7.54 (m，1H)，7.13 (m，1H)， 6.96 (s，1H)，5.87 (bs， 2H)，5.70 (m，1H)，4.20 (m，1H)，3.03 (m，2H)， 2.56 (m，2H), 1_92 (m， 2H)? 1.80 (m? 2H)? 1.60 (d，3H) 460 [M+l] 129 2-[ 1 -(2-胺基比唆 -3-基氧基)·乙基]-4-氣-苯甲腈 Ki 6.46 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70 (m? 1H)，7.65 (d，1H)，7·23 (s，1H)，7.10 (m, 1H)， 6.67 (d, 1H)，6.49 (m， 1H)，5.63 (m，1H)，4.80 (bs，2H)，1.75 (d，3H) 257 [M+l] 130 0^· ys,叫 F 1-(4-{6-胺基 -5-[l-(2,6-二氯-3-敗苯基)-乙氧基]-冲匕咬-3-基}?比°坐-1 ·基)-2-甲基-丙_ 2-醇 Ki 0.045 27 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (s5 1H), 7.75 (s，1H)，7_57 (m， 1H)，7.54 (s，1H)，7.45 (m，1H)，6.88 (s，1H)， 6.09 (m, 1H), 5.67 (bs? 2H)，4.70 (s，1H)，3.98 (s，2H), 1.80 (d，3H)， 1.06 (s，6H) 439 [M+l] 131 aXv ys, NHi F 3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)_乙氧基]-5-[1-(3-甲基-環氧 丙烧-3-基曱基)-1H-吡唑-4-基]-叶匕。定-2-基胺 Ki 0.050 27 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s5 1H)? 7.56 (s，1H)，7.41 (s， 1H)，7.30 (m，1H)，7.05 (m, 1H)，6.85 (s，1H)， 6.08 (m，1H)，4.78 (s， 2H), 4.71 (d? 2H), 4.42 (d，2H)，4.33 (s，2H)， 1.86 (d，3H)，1.26 (s，3H) 451 [M+l] 103013 230- 1300411 132 3-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[ 1-(四氫-旅喃-4-基曱基)-1Η-外匕°坐-4-基]-?比淀-2-基胺 Ki 0.042 27 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76 (s? 1H), 7.57 (s，1H)，7.42 (s, 1H)，7.30 (m，1H), 7.05 (m，1H)，6.86 (s，1H)， 6.07 (m，1H)，4.79 (bs， 2H), 3.99 (m, 4H), 3.37 (t，2H)，2.15 (m，1H)， 1.51 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) 465 [M+l] 133 W—Ν, 1-Ρ-(4-{6-胺基 -5-[1·(2,6_ 二氯-3_ 氟苯基)-乙氧基] 外匕唆-3-基}?比峻-1-基)-乙基]-四氫卩比嘻-2-酉同 Ki 0.105 27 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75 (s? 1H)? 7.59 (s，1H)，7.44 (s, 1H)，7·30 (m，1H)，7.06 (m，1H)，6_86 (s，1H)， 6.08 (m，1H)，4.82 (bs, 2H)，4.29 (m，2H)，3.71 (m，2H)，3.00 (m，2H)， 2.33 (m，2H)，1.87 (m5 5H) 478 [M+l] 134 F 5-(4-{6-胺基 -5-[l-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基] 叶匕唆^-基}-吡唑小基甲基)-四氫卩比洛-2R-酮 Ki 0.024 27 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 (s? 1H), 7.68 (s，1H), 7.59 (s， 1H)，7.43 (s，1H)，7·43 (s，1H)，7.31 (m，1H)， 7.06(m，lH)，6.84(bd，· 1H)，6.07 (m，1H)，4·85 (m，2H), 4.19 (m，2H)， 4.04 (m，1H)，1.87 (d， 3H) 464 [M+l] 135 2-{ 1-〇 胺基-5-(1-六氫说唆-4-基 -1H-吡唑-4-基)-p比。定-3-基氧基]-乙基}-4-氣-苯曱腈 Ki 0.849 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H)， 7.98 (m，1H)，7.79 (m， 2H)，7.67 (s，1H)，7.40 (m，1H)，7.23 (s，1H)， 5.82 (bs，2H)，4.14 (m， 1H), 3.01 (m, 2H), 2.55 (m，2H)，1.93 (m，2H)， 1.76 (m，2H)，1_67 (d， 3H) 405 [M+l] 136 0 N—N 3-{1-[2-胺基-5-(1- 六鼠ρΛσ定-4-基 -1Η-吡唑-4-基)-吡 咬-3-基氧基]-乙基}^-2,4-二氯-紛 Ki 0.042 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s? 1H), 7.65 (sm，1H)，7·43 (s， lH), 7.16 (m，1H)，6.82 (m5 2H)? 5.98 (m, 1H), 5.51 (bs5 2H)，4.06 (m， 1H)，2.97 (m，2H)，2.51 (m，2H)，1.85 (m，2H), 1.71 (d, 3H)，1.68 (m， 2H) 448 [M+l] -231 - 103013 1300411
137 Br Cl ch3 3-[ 1-(2-胺基-5->臭-ίT比淀-3-基氧基)-乙基]-2,4-二氯-酚 378 [M+l] 138 H 3-[1-(2,6-二氯-3-甲氧基-苯基)乙氧 基]-5-(1-六氫吡啶 -4-基-lH-p 比嗤-4-基)-p比咬-2-基胺 Ki 0.010 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (s, 1H)? 7.79 (s，1H)，7.56 (s， 1H)，7.49 (m，1H), 7.19 (d，2H), 6.94 (s，1H)， 6.16 (m，1H)，5.66 (bs, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.90 (s，3H)，3.09 (m, 2H)， 2.62 (m, 2H), 2.00 (m5 2H)，1.85 (d，3H)，1.80 (m，2H) 462 [M+l] 139 〇H 3-[ 1-(2,6-二氯-3_ 乙氧基苯基)-乙氧 基]-5-(1-六鐵/比咬 -4-基-ΙΗβ 比唾-4-基)-P比σ定-2-基胺 Ki 0.022 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 5 7.94 (s，1H)， 7.80 (s5 1H)，7.57 (s， 1H)，7.48 (m，1H)，7.17 (m，1H), 6.94 (s，1H)， 6.15 (m，1H)，5.66 (bs， 2H), 4.17 (m, 3H), 3.07 (m，2H)，2.64 (m，2H)， 1.98 (m，2H0,1.85 (d， 3H)，1.81 (m，2H)，1.40 (t，3H) 476 [M+l] 140 口 65? 3-[1-(2,6-二氯-3-異丙氧基-苯基)-乙氧基]-5-(1-六鼠 吡啶-4-基-1H-口比。坐-4-基)-外匕唆-2-基胺 Ki 0.037 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (s, 1H), 7·74 (s5 1H)，7.50 (s， 1H)，7.40 (m，1H)，7.16 (d，1H)，6.87 (s, 1H)， 6.09 (m，1H)，5.60 (bs， 2H), 4.65 (m，1H)，4.14 (m，1H)，3.05 (m，2H)， 2.58 (m，2H)，1.92 (m， 2H)? 1.80 (d3 3H)? 1.74 (m? 2H)? 1.27 (m, 6H) 490 [M+l] 141 jy 3-{1-[2,6-二氯 -3-(2-甲氧基-乙氧 基)-苯基]-乙氧 基}-5-(1-六氫吡啶 -4-基-1H-吡唑-4-基)比咬-2-基胺 Ki 0.044 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (s, 1H)? 7.62 (s，1H)，7.39 (s， 1H)，7.30 (m，1H)，7.03 (m，1H)，6.77 (s，1H)， 5.98 (m，1H), 5.48 (bs5 2H), 4.04 (m5 3H)? 3.57 (m，2H)，2.90 (m，2H)， 2.45 (m，2H)，1.83 (m， 2H)，1.69 (d，3H)，1.64 (m，2H) 506 [M+l] 103013 -232- 1300411
142 Br a CH3 r^Si ch3 5->臭基-3-[ 1-(2,6_ 二氯-3-曱基-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺 Ki 2.51 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (s? 1H)? 7.20 (d，1H)，7.14 (d， 1H)，6.86 (s，1H)，6.05 (m，1H)，4.82 (bs, 2H), 2.37 (s, 3H)? 1.80 (d, 3H) 376 [M+l] 143 N_P <Sh, HOAc 3-[1-(2,6-二氯-3-甲基-苯基)-乙氧 基]-5-(1-六氫吡啶 -4-基-1H-吡唑-4- 基)-口比口定-2-基胺 Ki 0.022 1 HNMR (400 MHz, CDC13) (5 7.68 (s, 1H)? 7.55 (s，1H)，7.50 (s， 1H), 7.22 (m，1H)，7.09 (d，1H), 6.91 (s，1H)， 6.13 (m，1H)，5.14 (bs， 2H)，4.22 (m，1H)，3.27 (m，2H)，2.80 (m，2H)， 2.19 (m，2H)，2.06 (s， 3H)，1.96 (m，2H)，1.86 (d，3H) 446 [M+l] 144 H 3-[ 1-(2-氯基-3,5_ 二itr苯基)-乙氧 基]-5-(1-六鼠叶匕^定 -4-基-1H-吡唑-4· 基)-p比咬-2-基胺 Ki 0.587 29 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (s, 1H)? 7.54 (s，1H)，7.47 (s， 1H)，7.00 (1H)，6.86 (m，1H)，6.71 (s，1H)， 5·73 (m，1H)，4.71 (bs， 2H)，4.20 (m，1H)，3.26 (m，2H)，2.77 (m，2H)， 2.14 (m，2H), 1.91 (m, 2H)，1.68 (d, 3H) 434 [M+l] 145 Br Cl CH3(^S F^X F 5·溴基-3-[l-(2,6-二氯-3,5-二氟^ 苯基)-乙氧基]· p比0定-2-基胺 Ki 0.03 29 1 HNMR (400 MHz CDC13) δ 7.69 (s? 1H)? 7.04 (m, 1H)，6.82 (s， 1H)，4.80 (bs，2H)，1.83 (d，3H) 398 [M+l] 146 H 0 N—N V a ch3 ^**厂、 3_[1-(256-二氣-3,5_ 二氟-苯基)-乙氧 基]-5-(1-六氮?比°定 -4-基-1H-吡唑-4- 基)-口比口定-2-基胺 Ki 0.03 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s? 1H), 7.81 (m，1H)，7.76 (s， 1H)，7.53 (s，1H)，6.90 (s，1H)，6.12 (m，1H)， 5.65 (bs5 2H), 4.12 (m? 1H)，3.00 (m, 2H)，2.66 (m，2H)，1.90 (m，2H), 1.80 (d，3H)，1.70 (m， 2H) 468 [M+l] 103013 233 - 1300411 147 P F · HOAc 3-{l-[2-胺基-5-(1-六氮ρΛσ定-4-基 -1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-2,4-二氯· 5·氟-酚 Ki 0.030 29 1 HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.73 (s? 1H), 7.57 (s，1H)，7.30 (m， 1H)，6.85 (m，1H)，6.70 (s，1H)，6.05 (m，1H)， 4.90 (bs，2H)，4.27 (m， 1H), 3.33 (m, 2H)，2.83 (m5 2H), 2.15 (m5 2H), 2.09 (s，3H), 1.90 (m， 2H)，1.86 (d，3H) 466 [M+l] 148 H 0 N-N NHi 3-[1-(2,6-二氯-3-氟基-5-曱氧基-苯基)-乙氧基]-5-(1-六氫?比°定-4-基-1H-吡唑-4-基)-ρΛσ定-2-基胺 Ki 0.023 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 5 7.90 (s，1H)， 7.75 (s，1H), 7.52 (s, 1H)，7_37 (d，1H)，6.89 (s，1H)，6.14 (m，1H)， 5·64 (bs，2H)，4.18 (m， 1H)，3.87 (s，3H)，3.43 (m，2H)，3.10 (m，2H)， 2.70 (m，2H)，1.96 (m， 2H), 1.80 (d, 3H) 480 [M+l] 149 OH3 N-N Ϋ Cl CH, 伞々 3-[1-(2,6-二氯-3,5-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-曱基 -1Η-吡唑-4·基)-17比。定-2-基胺 Ki 0.072 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 5 7.77 (m， 2H), 7.67 (s，1H)，7.46 (s，1H)，6.82 (s，1H), 6.06 (m，1H), 5·61 (bs， 2H)，3.75 (s，3H)，1.75 (d，3H) 399 [M+l] 150 N-pH V HjC’、CHa 3-[1-(2,6-二氯-3· 二曱胺基-5-氟苯 基)-乙氧基]-5-(1-六氫咕σ定-4-基-lH-吡唑-4-基)-p比0定-2-基胺 Ki 0.163 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (s? 1H)? 7.69 (s，1H), 7_48 (s5 1H)，7.15 (d，1H)，6.80 (s，1H)，6.90 (m，1H)， 5.58 (bs，2H)，4.31 (m， 1H), 3.20 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)，2.64 (s，6H), 2.04 (m, 4H)，1.72 (d， 3H) 493 [M+l] 151 Y Ct CHj 3-{ 1-[2,6-二氯-3· 氣基-5-(六氮?比咬 -4-基氧基)-苯基]-乙氧基}-5-(1-曱基 -1H-吡唑-4-基)-叶匕唆-〗-基胺 Ki 0.025 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 5 7.74 (s，1H)， 7.65 (s，1H)，7.40 (s5 1H), 7.36 (d, 2H)? 6.78 (s，1H)，6.05 (m，1H)， 5.57 (bs，2H)，4.50 (m， 1H)? 3.74 (s3 3H)? 2.83 (m，2H)，2.48 (m，2H)， 1.80 (m，2H)，1.73 (d, 3H), 1.44 (m，2H) 480 [M+l] 234- 103013 1300411
152 •HOftC 3-{1-[2,6-二氯-3-氟基-5-(四氫p比咯 -3R-基氧基)-苯基]-乙氧基卜 5-(1-甲基 叶匕咬-〗-基胺 Ki 0.032 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 7.72 (s，1H)，7.50 (d， 2H), 7.35 (d? 2H), 6.87 (s，1H)，6.13 (m，1H)， 5.64 (bs，1H)，4.95 (m， 1H)，3.82 (s，3H)，3.07 (m，1H)，2.84 (m，3H)， 2.0 (m，1H)，1·90 (s， 3H)，1.80 (d，3H) 466 [M+l] 153 叶、八〆。 ch3 5·溴基-3-{l-[2,6-二氯-3-(2-二甲胺 基-乙氧基)-5-氟苯基]乙氧基}-叶匕唆-〗-基胺 Ki 0.605 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) (5 7_49 (s，1H)， 7.36 (d，2H)，6_68 (s, 1H), 5.99 (m，1H)，5.92 (bs5 2H)，4.12 (m，2H)， 2.60 (m，2H), 2.17 (s， 6H)，1.70 (d，3H) 467 [M+l] 154 3-[1-(2,6-二氯-3,4-二曱氧基-苯基)-乙氧基]-5-(1-六氫 吡啶-4-基-1H-p比β坐-4-基)-p比唆-2-基胺 Ki 0.105 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s? 1H)? 7.73 (s，1H)，7.53 (s5 1H)，7.17 (s，1H)，6.90 (m，1H)，6.00 (m，1H)， 5.58 (bs，1H)，4.16 (m， 1H)，3.81 (s，3H)，3.70 (s，3H)，3.07 (m，2H)， 2.65 (m，2H)，1_93 (m， 2H), 1.75 (m5 5H) 492 [M+l] 155 P HCWc 3-{ 1-[3-(— 氣四圜 -3-基氧基)-2,6_ 二氯-5-氟苯基]-乙氧基}-5-(1-甲基 -1H-吡唑斗基)-外匕咬-2-基胺 Ki 0.029 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.71 (s，1H)，7.48 (s， 1H)，7.03 (d，1H)，6.87 (s，1H)，6_12 (m，1H)， 5.63 (bs，2H)，5.06 (m， 1H)，3.80 (s，3H)，3.77 (m，2H)，3.47 (m，2H)， 1.88 (s，3H)，1.78 (d，3H) 452 [M+l] 156 ac，x ^ ^ HOA： 3-{1-[2,6-二氣-3-氣基-5-(六鼠?比〇定 -3-基氧基)-苯基]-乙氧基}5-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)-外匕0定-2-基胺 Ki 0.036 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H)5 7.72 (s, 1H)，7.49 (s， 1H)，7.43 (d，1H), 6.86 (s，1H), 6_12 (m，1H), 5·64 (bs, 2H)，4.36 (m， 1H)，3.82 (s，3H)，3.02 (m，1H)，2·72 (m，1H)， 1.90 (s，3H)，1_80 (d， 3H), 1.53 (m, 4H) 480 [M+l] 103013 235 - 1300411 157 Η 0 Ν-Ν F HOAo 1·(3-{ l-[2-胺基 -5-( 1-六鼠卩比咬-4-基-1H-吡唑斗基)-口比唆_3-基乳基]-乙基}-2,4-二氣-5-氟苯基)-四氫?比洛·2-_ 0.051 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s? 1H), 7.75 (s，1H)，7.60 (m， 1H)，7.59 (s，1H)，6.77 (s，1H)，6.07 (m，1H)， 5.66 (bs，2H)，4.16 (m， 1H)，3.67 (m，2H)，3.00 (m，3H)，2·59 (m，2H)， 2.46 (m，2H)，2.16 (m， 2H)，1.88 (m，2H), 1.86 (s, 3H), 1.76 (m, 2H) 533 [M+l] 158 H-P F · HQAc 3-{1-[2,6-二氯-3-氟基-5-(四氫-喊喃 -4-基氧基)-苯基]-乙乳基六氮 吡啶-4-基-1H· 吡唑-4-基)· 叶匕®定-2-基胺 29 1 HNMR (400 MHz, DMSO) 5 7.87 (s，1H)， 7.73 (s，1H)，7.49 (m， 2H)，6.85 (s，1H)，6.11 (m，1H), 5.61 (bs，2H)， 4.71 (m，1H)，4_12 (m， 1H)，3_80 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3.00 (m，2H)， 2.59 (m，2H)，1.93 (m， 4H)，1.88 (s，3H), 1.79 (d，3H)，1.74 (m，2H)， 1.71 (m, 2H) 551 [M+l] 生物學實例 應明瞭的是，在任何特定系列化合物中，生物學活性之 範圍將被發現。在其目前較佳方面，本發明係關於能夠調 制、調節及/或抑制蛋白質激酶活性之新穎化合物。可採用 下述檢測以選擇展現最適宜程度之所要活性之化合物。
檢測程序 下述活體外檢測可用以測定本發明之不同化合物對於一 或多種PK之活性與作用之程度。類似檢測可使用此項技藝 中所習知之技術，沿著關於任何PK之相同路線設計。提供 文獻參考資料(Technikova-Dobrova Z，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett· 1991 Nov 4 ； 292 : 69-72)。 一般程序係如下述：將化合物與激酶檢測試劑引進試驗 井中。檢測係藉由添加激酶而引發。酵素抑制劑會降低所 -236- 103013 1300411 度量之酵素活性。
在連續偶合分光光度測定檢測中，ADP藉由激酶之時間 依賴性生產，係藉由分析NADH之消耗速率而測得，其方式 是度量340毫微米下之吸光率降低。當PK產生ADP時，其係 經由與丙酮酸磷酸烯醇酯及丙酮酸激酶反應，被再轉化成 ATP。丙酮酸酯亦在此反應中產生。丙酮酸酯係接著經由 與乳酸脫氫酶反應而被轉化成乳酸酯，其同時使NADH轉化 成NAD。NADH在340毫微米下具有可度量吸光率，然而NAD ) 則否。 關於對特定PK進行連續偶合分光光度測定實驗之目前 較佳擬案，係提供於下文。但是，此擬案之修改以測定化 合物針對其他RTK以及CTK與STK之活性，係良好地在熟諳 此藝者之知識範圍内。 HGFR連續偶合分光光度測定檢測 此項檢測係分析HGFR對於Met-2受質肽之酿胺酸激酶活 > 性，該肽為一種衍生自HGFR活化作用圈環之肽。 物料與試劑： 1.得自Upstate之HGFR酵素（Met，活性）目錄# 14-526 2· Met-2 肽（HGFR 活化作用圈環）Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (^4^¥= 1960)。溶解於20〇111^11£?丑8，？117.5中，在1〇111% 儲備液下。 3. 11^丑？（丙酮酸磷醯基-烯醇酉旨）在200碰1^五3，？117.5中 4. 100mMNADH(B-菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式） 在 200 mM HEPES，pH 7.5 中 103013 -237- 1300411 5. 4MMgCl2(氯化鎂）在 ddH2〇 中 6· 1MDTT(二硫基蘇糖醇）在 200mMHEPES，pH7.5 中 7. 15單位/毫升LDH(乳酸脫氫酶） 8· 15單位/毫升PK (丙酮酸激酶） 9. 5MNaCl，已溶於ddH20 中 10. Tween-20 (蛋白質級）10%溶液 11. 1 MHEPES緩衝劑：（N-[2_氫乙基]六氫吡畊_N-[2-乙烷磺 酸])鈉鹽。溶解於ddH20中，調整pH至7.5，使體積達1 > 升。在0.1微米下過濾。 12· HPLC 級水；Burdick 與 Jackson #365-4, 1 X 4 升（或當量） 13. 100% DMSO (Sigma) 14. Costar #3880-黑色透明平底半面積板，供Ki測定與％抑制 15. Costar #3359 - 96井聚丙烯板，圓形底部，供連續稀釋 16. Costar #3635 - UV-板，透明平底板，供％抑制 17. Beckman DU-650 w/微細胞保持器 _ 18. Beckman 4-位置微細胞比色杯 程序： 製備稀緩衝液(DB)供酵素用（提供30毫升製劑） 1. DB 最後濃度為 2 mM DTT，25 mM NaCl2，5 mM MgCl2，0.01% Tween-20 及 50 mM HEPES 緩衝劑，pH 7·5 o 2. 藉由添加L5毫升1 MHEPES至28.1毫升ddH20中，構成 50mMHEPES。添加其餘試劑。於50毫升圓錐形小玻瓶 中，添加60微升1MDTT，150微升5MNaCl2，150微升1M MgCl2及30微升10% Tween-20，而得總體積30毫升。 103013 -238 - 1300411 3. 渦動5-10秒。 4. 取出DB液份，在1毫升/管件下，並將管件標識為 ，丨DB HGFR，f 5. 注意：這可預先製備與儲存。 6. 將未使用之液份在微離心管中，於_20°C冷凍庫中冷 凍。 製備化合物 1. 對化合物稀釋板，添加4微升10mM儲備液至板之直行 1中，並以100% DMSO使體積達100微升。 2. 設立精密（Presion) 2000稀釋法。最後濃度為200 //M化合 物在 50%DMSO, lOOmMHEPES 中（1 : 2 連續稀釋）。 製備偶合酵素緩衝劑： 1.於檢測中之最後濃度： 試劑（儲備液濃度） 於檢測中之最後濃度
a. PEP (1 M) ImM
b.NADH(100 mM) 300 μΜ c. MgCl2(4 M) 20 mM d. DTT (1 M) 2mM e. ATP (500 mM) 300 μΜ f. HEPES 200 mM (pH 7.5) 100 mM g.丙酮酸激酶（PK) 15單位/毫升 h.乳酸脫氫酶（LDH) 15單位/毫升 i. Met-2 肽（10 mM) 0.500 mM i. HGFR 50 nM
2.關於10毫升反應緩衝劑，係將10微升1 MPEP，33微升 100mMNADH，50 微升 4MMgCl2,20 微升 1MDTT，6 微升 500mMATP 及 500 微升 10mMMet-2 肽添加至 100mM 103013 -239- 1300411 HEPES緩衝劑pH 7·5中，並渦動/混合。 3·添加偶合酵素、LDH及PK至反應混合物中。藉由溫和 倒置進行混合。 操作試樣 L分光光度計設定： i·吸光率波長（又）： 340毫微米 ϋ·誘導時間： 10分鐘 iii·操作時間： 10分鐘
iv.溫度： 3TC 2·添加85微升CE反應混合物至檢測板之各井中。 3·添加5微升經稀釋化合物至檢測板之井中。 4·添加5微升供負對照組用之5〇%DMS〇至檢測板之最後 直行中。 5·以多通道移液器或執道振盪器混合。 6.在37°C下預培養1〇分鐘。 7·添加10微升5〇〇 nMHGFR至檢測板之各井中；最後 HGFR濃度為50 nM，在總最後體積為1〇〇微升中。 8·在；1 =340毫微米與37。〇下，度量活性1〇分鐘。 下述活體外檢測可用以測定本發明不同化合物對於一或 多種PK之活性與作用之程度。類似檢測可使用此項技藝中 所習知之技術，沿著關於任何ρκ之相同路線設計。 數種本文中所述之檢測係在ELIS A (酵素連結免疫吸著插 入檢測）格式中進行（Vdler等人，198〇，”酵素連結免疫吸著檢 測ff，臨床免疫學手冊，第2版，R〇se與Friedman，版s〇c. 〇f 103013 -240- 1300411
Micr〇biology，Washington’D.C.，第 359_371 頁）。—般程序係如下 述：將化合物引進會表現試驗激酶之細胞中，無认是以自 然方式或以重組方式，歷經所選定之時間，然後，若$驗 激酶為受體，則添加已知會活化該受體之配位體。使細胞 溶解，並將溶胞產物轉移至ELISA板之彳中，該板係預先^ 覆會辨識酵素填醯化反應受質之專-抗體。將細胞溶胞產 物之非受質成份洗離’而在受質上磷醯化作用之量係以專 . 一性地辨識磷酸酪胺酸之抗體偵測，與未和待測化合物接 觸之對照細胞比較。 對於特定PK進行ELISA實驗之目前較佳擬案，係提供於 下文。但是，此等擬案之修改，以測定化合物針對其他反1^ 以及CTK與STK之活性，係良好地在熟諳此藝者之知識範圍 内。 於本文中所述之其他檢測係度量回應試驗激酶之活化作 用所‘成DN A之量，其係為增生回應之一般度量方式。關 ，於此項檢測之一般程序係如下述：將化合物引進會表現試 驗激酶之細胞中，無論是以自然方式或以重組方式，歷經 所選疋之時間，然後，若試驗激酶為受體，則添加已知會 活化忒文體之配位體。於培養至少過夜後，添加DN A標識 忒剤’譬如5_涘脫氧尿甞（Brdu)或H3 _胸苷。經標識DNA之量 系乂_疋抗-BrdU抗體’或藉由度量放射活性债測，並與 未和待測化合物接觸之對照細胞比較。 轉碟酸化作用拾泪^ 此項檢測係用以度量對於聚（麩胺酸：酪胺酸4 :丨）受質 103013 •241 · 1300411 之磷酸酪胺酸含量，作為確認受質之met轉磷醯化作用之催 動劑/拮抗劑之一種方式。 物料與試劑： I. Coming 96-井 ELISA 板，Coming 目錄 #25805-96。 2·聚（glu-tyr)，4 : 1，Sigma 目錄編號；P 0275。
3. PBS，Gibco 目錄 #450-1300EB
4. 50mMHEPES 5. 阻斷緩衝劑：使25克牛血清白蛋白，Sigma目錄編號 A-7888，溶解於500毫升PBS中，經過4微米濾器過濾。 6. 含有Met激酶功能部位之經純化GST融合蛋白質，SUGEN 公司 7. TBST緩衝劑。 8. 10% 含水（MilliQueH20)DMSO。 9. 10mM含水（dH20)腺嘗-5匕三填酸鹽，Sigma目錄編號 A-5394 。 10. 2X激酶稀緩衝液：對100毫升，將10毫升1 MHEPES在 pH 7.5下，與0.4毫升5% BSA/PBS、0.2毫升0·1 Μ正釩酸鈉 及1毫升5 Μ氯化鈉在88.4毫升dH20中混合。 II. 4XATP反應混合物：對10毫升，將0.4毫升1M二氣化錳 與0.02毫升0.1 Μ ATP在9.56毫升dH20中混合。 12. 4X負對照組混合物：對10毫升，將0.4毫升1 Μ二氯化錳 在9.6毫升dH20中混合。 13. NUNC96-井V型底部聚丙烯板，應用科學公司目錄 #S-72092 103013 -242- 1300411 14.500mMEDTA 〇 15. 抗體稀緩衝液：對100毫升，將10毫升5% BSA/PBS、在PBS 中之0.5毫升5% Carnation®即溶奶粉及在88.4毫升TBST中 之0.1毫升0.1 Μ正釩酸鈉混合。 16. 兔子多株抗磷酸酪胺酸抗體，SUGEN公司 17. 山羊抗兔子辣根過氧化酶共輊抗體，Biosource公司 18. ABTS溶液：對1升，將19.21克檸檬酸、35.49克Na2HP04 及500毫克ABTS，與足量dH20混合，以造成1升。 19. ABTS/H202 :在使用之前五分鐘，將15毫升ABST溶液與2 微升H202混合。 20. 0.2MHC1 程序： 1. 以在100微升PBS中之2微克聚（Glu-Tyf)塗覆ELISA板，於4 °C下保持過夜。 2. 以150微升5%BSA/PBS，將板阻斷60分鐘。 3. 以PBS洗務板兩次，然後以50 mM Hepes緩衝劑pH 7.4洗滌 一次0 4. 添加50微升經稀釋之激酶至所有井（經純化之激酶係以 激酶稀缓衝液稀釋。最後濃度應為10毫微克/井）。 5·添加25微升待測化合物（在4% DMSO中）或供對照組用之 單獨DMSO (4%，在dH20中）至板。 6. 將激酶/化合物混合物培養15分鐘。 7. 添加25微升40mMMnCl2至負對照井。 8. 添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其他井（惟負對照組 103013 -243 - 1300411 除外）。培養5分鐘。 9. 添加25微升500 mMEDTA以終止反應。 10. 以TBST洗滌板3x。 11. 添加以1: 10,000稀釋於抗體稀緩衝液中之100微升兔子多 株抗-Ptyr至各井。在室溫下培養一小時，並振盪。 12. 以TBST洗滌板3x。 13. 將Biosource HRP共輛抗-兔子抗體以1 : 6,000稀釋於抗體稀 緩衝液中。每井添加100微升，並在室溫下培養一小時， > 且振盪。 14. 以PBS洗滌板IX。 15. 添加100微升ABTS/H202溶液至各井中。 16. 若必要，則每井添加100微升0.2 M HC1，終止反應之發展。 17. 在具有試驗濾光鏡在410 ηΜ下與參考濾光鏡在630 ηΜ下 之Dynatech MR7000 ELISA讀取器上讀取板。
BrdU併入檢測 I 下述檢測係使用經設計以表現所選擇受體之細胞，然後 w 評估吾人感興趣之化合物對於配位體所引致DN A合成活性 之作用，其方式是測定BrdU併入DNA中。 下述物料、試劑及程序對各下述BrdU併入檢測係為一般 性。於特定檢測中之變異係被指出。 一般物料與試劑： 1.適當配位體。 2·經適當設計之細胞。 3. BrdU標識試劑：10mM，在PBS中，pH7.4(Roche分子生物 103013 -244- 1300411 化學品，Indianapolis，IN)。 4· FixDenat:固定溶液（Roche 分子生物化學品，Indianapolis, IN)。 5·抗-BrdU-POD ·與過氧化酶共輛之老氣單株抗體 Temecula，CA)。 6· TMB受質溶液：四甲基聯苯胺（TMB，立即可用，Roche 分子生物化學品，Indianapolis，IN)。 7. PBS洗滌溶液：lXPBS，pH7.4。 8. 牛白蛋白（BSA)，部份V粉末（Sigma化學公司，USA)。 > 一般程序： 1·細胞係於8000個細胞/井下，在1〇% CS，2 mM Gin在DMEM 中，接種於96井板中。細胞係於37°C，5% C02中培養過夜。 2. 24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在不含血清之培養 基（0% CS而具有〇·ι〇/0 BSA之DMEM)中經血清耗乏24小時。
3. 於第3天，將適當配位體與待測化合物同時添加至細胞 中。負對照井係接受不含血清而僅具有〇」〇/〇 BSA之DMEM I ;正對照組細胞係接受配位體，但無待測化合物。待測 化合物係在不含血清而具有配位體之DMEM中製備於96 井板中，並連續性地稀釋，提供7種試驗濃度。 4. 配位體活化18小時後，添加經稀釋之BrdU標識試劑（1 : 100，在DMEM中，0.1% BSA)，並將細胞與BrdU (最後濃 度為10 //M) —起培養1.5小時。 5. 與標識試劑一起培養後，藉由傾析移除培養基，並使已 倒置之板在紙巾上放液。添加FixDenat溶液（50微升/井）， 並將板在室溫下，於板振盪器上培養45分鐘。 103013 -245 - 1300411 6·藉由傾析移除FixDenat溶液，並將已倒置之板，於紙巾上 放液。添加牛乳（5%脫水奶粉在PBS中，200微升/井）作 為阻斷溶液，並將板在室溫下，於板振盪器上培養30分 鐘.。 7. 藉由傾析移除阻斷溶液，並將井以PBS洗滌一次。添加 抗-BrdU-POD 溶液（1: 200 稀釋於 PBS，1%BSA 中，50 微升 / 井），並將板在室溫下，於板振盪器上培養90分鐘。 8. 藉由傾析移除抗體共軛物，並以PBS沖洗井5次，及藉由 倒置與放液於紙巾上使板乾燥。 9. 添加TMB受質溶液（100微升/井），並在室溫下，於板振 盪器上培養20分鐘，直到顏色發展足供光度計偵測為 止。 10. 試樣之吸光率係在410毫微米下（於”雙波長”模式中，具 有在490毫微米下讀取之濾光鏡，作為參考波長）於 Dynatech ELISA板讀取器上度量。 HGF-引致之BrdU併入檢測 物料與試劑： 1.重組人類HGF (目錄編號249-HG，R&D系統公司，USA)。 2· BxPC-3 細胞（ATCC CRL-1687)。 其餘物料與試劑均如上述。 程序. 1. 將細胞於9000個細胞/井下，在RPMI 10% FBS中，接種於 96井板中。細胞係於37°C，5% C02中培養過夜。 2. 24小時後，將細胞以PBS洗滌，然後在100微升不含血清 103013 -246- 1300411 之培養基(RPMI，具有0.1% BSA)中血清耗乏24小時。 3.於第3天，含有配位體（於1微克/毫升下，在具有0.1%BSA 之RPMI中製成；最後HGF濃度為200毫微克/毫升）與待測 化合物之25微升量添加至細胞中。負對照井係接受25微 升不含血清而僅具有0.1%BSA之RPMI ;正對照組細胞係 接受配位體（HGF)但無待測化合物。待測化合物係於5倍 其最後濃度下，在不含血清而具有配位體之RPMJ中，於 96井板中製成，並連續性地稀釋，以獲得7種試驗濃度。 典型上，待測化合物之最高最後濃度為1〇〇 _，且使用 1 · 3稀釋液（意即，最後待測化合物濃度範圍為〇137_1〇〇 μΜ) 〇 4·於配位體活化18小時後，將12.5微升經稀釋之BrdU標識 試劑（1: 100在RPMI，O.P/qBSA中）添加至各井中，並將細 胞與BrdU (最後濃度為1〇 _) —起培養1小時。 5·與一般程序相同。 6. 與一般程序相同。 7. 藉由傾析移除阻斷溶液，並將井以pBS洗滌一次。添加 抗-BrdU-POD 溶液（1: 1〇〇 稀釋於 pBS，i〇/〇]BSa 中）(ι〇〇 微升 / 井），並將板在室溫下，於板振盪器上培養9〇分鐘。 8. 與一般程序相同。 9. 與一般程序相同。 10·與"般程序相同。 細胞HGFR自填醯化作用檢測 將A549細胞（ATCC)使用於此項檢測中。細胞係於生長培 103013 -247- 1300411 養基(RPMI+10%FBS)中，接種至96井板中，並在37°C下培養 過夜，以供連附。使細胞曝露至飢餓培養基（RPMI + 0.05% BSA)。將抑制劑之稀釋液添加至板，並在37°C下培養1小 時。然後，藉由添加40毫微克/毫升HGF，使細胞刺激15分 鐘。將細胞以HBSS中之1 mM Na3 V〇4洗務一次，然後溶解。 將溶胞產物以HBSS中之1 mMNa3 V04稀釋，並轉移至96井山 羊抗-兔子塗覆板（Pierce)，該板係預先塗覆抗-HGFR抗體 (Zymed實驗室）。將板於4°C下培養過夜，並以PBS中之1% Tween 20洗務七次。將HRP-PY20 (Santa Cruz)稀釋，並添加至 板，歷經30分鐘培養。然後，將板再一次洗滌，並添加TMB 過氧化酶受質（Kirkegaard & Perry)，且培養10分鐘。接著，藉 由添加0.09NH2S〇4，使反應停止。將板在OD-450毫微米下， 使用分光光度計度量。IC50值係藉由曲線吻合，使用四參 數分析計算。 本發明化合物係針對HGFR抑制活性進行度量；數據係示 於各實例中。Ki數據係使用HGFR連續偶合分光光度測定檢 測獲得，而IC50數據係使用細胞HGFR自磷醯化作用檢測獲 得，此兩者均描述於上文。 雖然本發明已參考特定與較佳具體實施例加以說明，但 熟諳此藝者將明瞭可經過例行實驗與本發明之實施，施行 變型與修正。因此，本發明並不意欲受限於前述說明，而 是被隨文所附之請求項及其等效事物所界定。 本文中所引用之所有參考資料，包括任何先前文件，均 據此以其全文併於本文供參考。 103013 -248-

Claims (1)

  1. 修(更)正本 429〇28號專利申請案 申請專利範圍替換本(96年11月） 、申請專利範圍： I 一種式u匕合物 R1
    其中： Y 為 N 或 CR12 ; A為C6 -〗2芳基，且A係視情況被一或多個r3基團取代； R1係選自
    視情況被一、二或三個R13基團取代； R2為氫； 各R3係獨立為iS素、（：卜12烷基、c2-12烯基、c2_12炔基、 C3-12環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5·12員雜芳基、 "S(〇)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-Ν02、-NR4R5、 -(CR6R7)n〇R4、_CN、-C(0)R4、_〇C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、 -〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、-皿化⑼以 ^ -(CR6R^)nC(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 , -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 ^ -(CR6R7)nNCR4 R5 、-C(=NR6 )NR4 R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)pR5或-C(〇)NR4R5，R3中之各氳係視情況被R8取代， 且相鄰原子上之R3基團可合併而形成C6_12芳基、5-12員雜 芳基、（：3_12環烷基或3-12員雜脂環族基團； 103013-961123.doc 1300411 各R4，R5，R6及R7係獨立為 烯基、C ^ Ci-i2^^ ^ c2.12 族、512Γ2、土 3.12環燒基、“芳基、化員雜脂環 及貞雜芳基，·或任兩個結合至相同氮 =可與其所結合之氮一起合併，以形成3雜，二 族或5-12昌雜戈曾、士 人王u貝摊月曰％ 貝雜方基，視情況含有⑴個其他選自N、〇W :原子；或任兩個結合至相同碳原子之㈣ 5併而形成環烷基、c 6·丨2方基3-12貝雜脂環族或5-12
    土； m5，R6及R7中之各氫係視情況被w取代， 或在尺，R5，R6及R7中，於相pi χ山2 l 相同石厌原子上之兩個氫原子係視 f月况為_基取代基； 各:8係獨立為-素、Cl-i2烷基、C212烯基、C212炔基、 3M2%燒基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族 娜、.、务偶^基、.◦偶)nC3j=^ 0 (CH2 )n C6 -! 2 芳基、-〇_(αί2 乂 (3·12 員雜脂環族）或 (嗎） (5-12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被Ri丨取代； 各R與Ri 〇係獨立為氫或1 a烷基；R9或r1 G可與A之取 代基合併以形成稠合至A之Cm環烷基環；且圮與尺“中之 各氫係視情況被R3取代； 各R係獨立為鹵素、（^卜丨2烧基、（^卜丨2烧氧基、c3 j 環烧基、（：6]2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -ΟΑ-υ烷基、_〇_(αΪ2)η(：3·ΐ2環烷基、_〇·(αΐ2)η(：6_ι2芳基、 -0_(CH2)n(3_12 員雜脂環族）、-0_(CH2)n(5-12 員雜芳基）或 _CN， 且Rl 1中之各氫係視情況被鹵素、-OH、-CN、可經部份或 完全i化之烷基、可經部份或完全齒化之 103013-961123.doc 1300411 基、-CO、-SO 或-so2 取代； R12為氫； 各R13係獨立為鹵素、C!-丨2烷基、c2 -丨2烯基、C2 · i 2炔基、 。3-12環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)2〇R4、-N02、-NR4R5 、 -(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、_0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、 ，皿4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)n〇R4、-(CR6R7)n C(0)NR4R5 > -(CR6R7)nNCR4R5 ^ -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4 C(0)NR5 R6 、-NR4S(0)PR5、_C(0)NR4R5、_(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3_12 環烷基）、-(CR6R7)n(C6_12 芳基）、_(CR6R7)n (5-12員雜芳基）、#^)11(：(0)>很4尺5或-(0尺6尺7)11(：(0识4，於 相鄰原子上之R13基團可合併而形成C6M2芳基、5_12員雜 方基、C3 -〗2環烧基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係 視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; t為1，2,3或4，且 各p係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其附帶條件是，該化合物不為3-1(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 氧基]-5-(1Η-吡唑-4-基）-吡啶·2-基胺、3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5_[1-(2-四氫吡咯小基_乙基）_1Η_吡唑_4_基]-吡啶-2-基 胺、3·[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]_5-[1-(2_二異丙基胺基-乙基）-1Η-峨嗤-4-基]-吡啶-2-基胺、3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基）-乙 103013-961123.doc 1300411 氧基]冬[1-(2-嗎福啉斗基-乙基>1]9;_吡唑冰基]_吡啶j基胺或 3_[1_(2,6-二氯各氟苯基）-乙氧基]-5_(1-甲基-1H-吡唑_4_基）_p比 啶-2-基胺。 2·如請求項1之化合物，其中各r3係獨立為鹵素、c卜η烷 基、c2M2烯基、c2 i2炔基、C3-i2環烷基、c㈠2芳基、3_12 員雜月曰環族、5-12員雜芳基、-S(〇)mR4、_S〇2NR4R5、 >S(0)20R4 , .N〇2 , eNR4R5 . .(CR6R7)n〇R4 , , .C(〇)r4 ^ -0C(0)R4、.〇(CR6 r7 )n r4、〇(cr6 r7 )(cr6 r7 l 服4 r5、 -0(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、视4c(〇)r5、（CR6R7)nC(〇)〇R4、 -(CR6R7)n〇R4、.(CR6R7)nC(〇)NR4R5、_(CR6R7)nNCR4R5、 -CHm6)NR4R5、视4c(〇輝5r6、视4§⑼pR5 或七⑼舰4r5， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成芳基、5_12員雜芳基、C3M2環烷基或3_12 員雜脂環族基團；且
    各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、Ci ·丨2烷基、C2… 稀基C2 - 1 2快基、C3 -〗2環烧基、c6 -! 2芳基、3-12員雜脂環 方矢、5_丨2員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，R6 及R可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環 族或5-12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及s 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮，”，R6&R7可 合併而形成Chu環烷基、芳基、3_12員雜脂環族或5_12 員雜芳基；且R4，R5，r6及R7中之各氫係視情況被RS取代。 如請求項2之化合物，其中A為芳基，視情況被一或 多個R3基團取代。 103013-961123.doc 1300411 5.如二t:3之化合物’其中…，R9為曱基’且Rl°為氫。 二’、項4之化合物，其中¥為^，且r2為氮。 7 ΠΪ項4之化合物，其中”CR12，R2為氫，且Rl2為氫。 产^項2之化合物，其中…，RlG為氫，且R9係與八之 “子口併以形成經稠合至八之Cm環烷基環。 如請求項1之化合物，其係以式2a表示
    其中： R2為氫； C2-12稀基、C2-12快基、 各R3係獨立為_素、c1M2烷基
    C3-12環烷基、c6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 _S(〇)mR4、_S〇2NR4R5、-S(0)20R4、_N〇2、视4^5、 -(CR6R7)n〇R4 > .CN . .C(0)R4 ^ -0C(0)R4 . -〇(CR6R7)nR4 ^ -〇(CR R7)(CR6R7)nNR4R5、_〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、-NR4C(〇)R5 、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)n0R4、_(cR6R7)nc(〇)NR4R5、 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)PR5或-C(0)NR4R5，R3中之各氫係視情況被R8取代， 且相鄰原子上之R3基團可合併而形成C6-丨2芳基、5-12員雜 芳基、〇3 -〗2環烧基或3-12員雜脂環族基團； 103013-961123.doc 1300411 ’R ’R及11係獨立為氫、鹵素、Cb12烷基、c 烯基、c2-12炔基、c環 12 職C6.12方基、3_12員雜脂環
    …貞雜芳基，·或任兩個結合至相同氮原子之R4 =可與其所結合之氮—起合併，以形成3至^雜㈣ 或12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇w 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，h 合併而形成c3-12環院基、C6_12芳基、3_12員雜脂環族或5_12 員雜芳基；且心义及R7中之各氫係視情況㈣取代， 或在R ’ R ’ R及R中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為酮基取代基； * 各二係獨立為齒素、Cl_i2烷基、C212烯基、C212炔基、 c3-12%烷基、C6-12芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -顺2、-CN、-0H、_〇_Cl•丨2炫基、_a(CH2)nC3i2 環院基土、 -〇-(CH2)nC6M 2 芳基、_〇_(CH2)n(3_12 員雜脂環族)或 _〇-㈣)η (5-12員雜芳基）；且W中之各氫係視情況被Rn取代；n 0各尺"係獨立為卣素、Cl-12烷基、Ci12烷氧基、CH2 袠烧基C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -〇-Ch2烧基、-0-(CH2)nc3M2if 貌基、_〇-(CH2)nC㈠2芳基、 -0-(CH2)n(3-12 員雜脂環族）、·0_(αί2)η(5_12 員雜芳基）或 _cn， 且Rii中之各氫係視情況被_素、〇H、_cn、可經部份或 完全齒化之-Cl.12烧基、可經部份或完全齒化之叹⑷烷 基、-CO、-SO 或-S02 取代； 各R13係獨立為_素、Ch2烷基、C2_12烯基、c2-i2炔基、 〇：3-12環烷基、C6_12-芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 103013-961123.doc 1300411 -S(0)mR4、-S02NR4R5 、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5 、 -(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、 -NR4 C(0)R5 ^ -(CR6R7)nC(0)0R4 ^ -(CR6R7)nOR4 ^ -(CR6R7)n C(0)NR4 R5、-(CR6 R7 )n NCR4 R5、-C(=NR6 )NR4 R5、-NR4 C(0)NR5 R6 、-NR4S(0)pR5、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 •(CR6R7)n(C3.12環烷基）、-(CR6R7)n(C6-12 芳基）、-(CR6R7)n C5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於 相鄰原子上之R13基團可合併而形成C6_12芳基、5_12員雜 芳基、Chi 2環烷基或3-12員雜脂環族，且RU中之各氫係 視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 9.如請求項8之化合物，其中各R3係獨立為鹵素、Cl -丨2燒 基、C2-12烯基、C2_12炔基、（：3_12環烧基、C6M2芳基、3_12 員雜脂環族、5·12員雜芳基、-S(0)mR4、-S02NR4R5、 -S(0)20R4、-N02、-NR4R5、_(CR6R7)n〇R4、-CN、_C(0)R4、 -〇C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-0(CR6R7) (CR6R7)n〇R4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)n〇R4、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 ^ -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4 C(0)NR5 R6、-NR4 S(0)p R5 或-C(0)NR4 R5，R3 中之各氫係視 情況被R8取代’且相鄰原子上之r3基團可合併而形成q 1 芳基、5-12員雜芳基、Chu環烧基或3-12員雜脂環族基團； 103013-961123.doc 1300411 且 各 R4，R5，R6 及 稀基、C2 J^氮、齒素、Cl·12烧基、％ 族、5-U員1^ 1 3·12環烷基、心12芳基、Μ員雜脂環 貝雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之r4 及R7可盥其所姓 ，八，κ 族或Μ員雜：：’之氮一起合併’峨 ”方土 ’視情況含有1至3個其他選自N、〇 ; ς 之雜原子·十y 、， ’战任兩個結合至相同碳原子之
    合併而形成p _ ^ — 3_12裱烷基、芳基、3-12員雜脂環族或5_12
    貝雜芳基；iR4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被W取代。 •士明求項1之化合物，其係以式2b表示
    其中： R2為氫； 各R3係獨立為_素、Ch2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、 <^3-12環烷基、C6.12芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4 、-S02NR4R5 、-S(0)20R4、-N02 、-NR4R5 、 -(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、 -0(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5 > -0(CR6 R7 )(CR6 R7 )n OR4 - -NR4C(0)R5 、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(0)NR4R5、 103013-961123.doc 1300411 -(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4 C(0)NR5 R6、 -WK4 S(〇)pR5或_c(〇)NR4R5，R3中之各氫係視情況被R8取代， 且相鄰原子上之R3基團可合併而形成C6-i2芳基、5_12員雜 芳基、-1 2環烷基或3-12員雜脂環族基團； 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、CiM2烷基、 稀基匚2 -12块基、C3 —〗2環烧基、C3 ·丨2芳基、3-12員雜脂環 私、5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，汉6 • 及R7可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環 族或5-12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及s 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮’汉^以及^可 。併而形成Cm2環烷基、Q-u芳基、3-12員雜脂環族或5-12 員雜芳基；且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被RS取代， 或在R，R，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為ig基取代基； 各R8係獨立為_素、Ch2烷基、Cm稀基、c2]2炔基、 _ c3-1 2環院基、C6 -〗2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 NH2 CN、-〇H、-0-CH2烷基、-CKCHJnCn^ 烷基、 -a(CH2 )n 2 芳基、_〇_(CH2 )n (3-12 員雜脂環族）或-a(CH2 )n (5-12員雜芳基）；且圮中之各氫係視情況被rU取代； 各R11係獨立為齒素、ClM2烷基、Cpi2烷氧基、c^2 衣烧基 C6 -12方基、3-12貝雜脂環族、5«42員雜芳某、 -o-Ch成基、_a(CH2)nC3 i2環烧基、_〇_(呵)^12芳基、 -〇_(CH2)n(3-12 員雜脂環族）、_〇_(CH2)n(5_12 員雜芳基）或 -CN，且RU中之各氫係視情況被齒素、_〇η、、可經部 103013-961123.doc 1300411 份或完全函化之（卜丨2烷基、可經部份或完全_化之 -〇-C1M2 烷基、-CO、-so 或-so2 取代； R12為氫； 各R13係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2-12烯基、C2_12炔基、 C3-i2環烷基、C6_12芳基、3·12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4 、 -S02NR4R5 、-S(0)20R4 、-Ν02 、 -NR4R5 、 -(CR6R7)n〇R4 ^ .CN ^ -C(0)R4 > -0C(0)R4 > -0(CR6R7)nR^ > φ -NR4C(0)R5 > -(CR6R7)nC(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 > -(CR6R7)n C(O)服4R5、_(CR6R7)nNCR4R5、-C(=·6)皿4R5、-通4C(〇輝5r6 、-NR4S(0)pR5、-C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3.12環烷基）、_(CR6R7)n(C6 i2芳基）…(CR6R7)n (5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(〇)NR4R5 或-(CR6R7)nC(〇)R4，於 相鄰原子上之RU基團可合併而形成C6-12芳基、5_12員雜 芳基、Cm環烷基或3-12員雜脂環族基團，且R13中之各 氫係視情況被R3取代； φ 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, ι，2,3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物， 其附帶條件是，該化合物不為3-(1-(2,6-二氣-3-氟苯基）_乙氧 基]-5-(1Η_吡唑-4·基）-吡啶冬基胺、3-[1-(2,6-二氯各氟苯基 >乙 氧基]-5-|>(2-四氫吡咯-μ基·乙基）_1H-吡唑_4_基]_吡σ定_2_基 胺、3-[Κ2,6-二氣各氟苯基）_乙氧基3-5-+(2-二異丙基胺基_ 乙基HH-吡唑斗基]_吡啶-2_基胺、H1-(2,6_二氯冬氟苯基）_乙 103013-961123.doc -10- 1300411 氧基]-5-[1-(2·嗎福淋-4_基-乙基）-1Η-^ °坐-4-基]·ρ比π定美胺1 3-[1-(2,6-二氣-3-氟苯基）-乙氧基]-5-(1-甲基_ιη-ρ比嗤_4-基）叫匕 啶1基胺。 11·如請求項1 0之化合物，其中各R3係獨立為鹵♦、 V ^ ^ L卜12燒 基、C2 - 1 2稀基、C2 - 1 2炔基、C3 - 1 2環烧基、C6 - ! 2芳基、3 I〕 員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、 -S(0)20R4、柳2、皿4R5、_(CR6R7)n〇R4、_CN、_c⑼R4、 • -〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、_〇(cr6r7) (CR6R7)n〇R4 . -NR4C(0)R5 > -(CR6R7)nC(0)0R4 , .(CR6R7)n〇R4 n -(CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6 )NR4 R5 -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(〇)pR5 或 c(〇)nr4r5，r3 中之各氫係视 情況被R8取代，且相鄰原子上之r3基團可合併而形成c^i 芳基、5·12員雜芳基、eg _〗2環烷基或3-12員雜脂環族基團； 且 ’ 各R，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、c卜1 2院基、q 1 2 • 烯基、C2]2快基、C3]2環燒基、C6-12芳基、3-12員雜脂環2 矢5 12貝雜方基，或任兩個結合至相同氮原子之Μ，r5，汉6 及R可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環 族或5-12員雜芳基，視情況含有丨至3個其他選自N、〇及s 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子2R4，r5，r6及π可 ^併而形成（Vu環烷基、Ch2芳基、3_12員雜脂環族或5_12 員雜芳基’且以^:^及^中之各氫係視情況被以取代。 12·如請求項！之化合物，其係以式“表示 103013-961123.doc 1300411
    其中：
    R2為氫； 各R3係獨立為鹵素、C〗-丨2烷基、c2 _丨2烯基、C2 _〗2炔基、 匸3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4 、-S02NR4R5 、-S(0)20R4 、_N〇2 、_nr4R5 、 -(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、-〇C(〇)R4 …〇(CR6R7)nR4、 -0(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、-〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、-NR4C⑼R5、 -(CR6R7)nC ⑼ 〇R4、_(CR6R7)nOR4、_(CR6R7)nC(0 輝^ -(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6 )NR4 R5、-NR4 C(0)NR5 R6、 -NR4S(0)PR5或-C(0)NR4R5，R3中之各氫係視情況被R8取代， 且相鄰原子上之R3基團可合併而形成Cm芳基、5·12員雜 芳基、C：3 _ i2環烧基或3-12員雜脂環族基團； 、各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、_素、烧基、 烯基、c2_12快基、c3M2環烷基、Q 芳基、3_12員雜脂環 族、孓12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，r5，r6 及R可與其所結合之氮—起合併，以形成3至口員雜脂環 族或M2員雜芳基，視情況含有1至3個其料自N、〇及; 之雜原子’·或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，hR、 103013-961123.doc -12- 1300411 合併而形成〇3 -12環烷基、匸6 _ l2芳基、3-12員雜脂環族或5-12 員雜芳基；且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代， 或在R4，R5，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為酮基取代基； 各R8係獨立為鹵素、C!-丨2烧基、C2 -丨2烯基、Q 12炔基、 c3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -丽2、-CN、-OH、_0-Cl_12烷基、-0_(CH2)nC3”yf 烷基、 _ -0-(0¾ )n C6 - i 2 芳基、-〇(CH2 )n (3-12 員雜脂環族）或 _〇_(Ch2 )n (5-12貝雜芳基）；且中之各氫係視情況被r! i取代； 各R11係獨立為_素、c1M2烷基、ClM2烷氧基、c3M2 環烧基、（^叫2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -O-Ci-丨 2烧基、-0-((^2)^342環烧基、-0-(CH2)nC6_12芳基、 -0-(CH2)n(3-：l2 員雜脂環族）、-〇(CH2)n(5-12 員雜芳基）或-CN， 且R 中之各氫係視情況被_素、-OH、-CN、可經部份或 完全iS化之-Cb丨2烧基、可經部份或完全_化之·〇<卜丨2烧 籲基、-CO、-SO或-S02取代； 各R13係獨立為鹵素、Ci_12烷基、C2_12烯基、c2-12炔基、 C3-i 2環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、_N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4 、-CN、_C(0)R4、-0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-NR4C(〇)r5、 -(CR6 R7 )n C(0)0R4、-(CR6 R7 )n OR4、_(CR6 R7 )n C(：0)NR4 R5、 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)pR5、-CXCONW、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3_12 環烷基）、-(CR6R7)n(C6M2 芳基）、-(CR6R7)n 103013-961123.doc -13· 1300411 (M2 員雜芳基）、_(CR6R7)nC(〇)NR4R5 或气CR6R7)nC(〇)R4，於 相鄰原子上之RU基團可合併而形成C6_12芳基、5_12員雜 务基、C；3 -丨2環烧基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之各氫係 視情況被R3取代； 各Π1係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇,丨，2,3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; φ 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 13·如請求項丨2之化合物，其中各R3係獨立為鹵素、& _ 1 2烷 基、c2-i2烯基、C2_12快基、（：3_12環烧基、c6-12芳基、3-12 員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、_s〇2NR4R5、 -S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、_CN、_c(〇)r4、 -0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、_〇(CR6R7)(CR6R7)nR4R5、_〇(cr6r7) (CR6R7)n〇R4、-NR4c(〇)r5、(CR6R7)nC(〇)〇R4、(CR6R7)n〇R4、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、_c(：=nr6)nr4r5、 • _NR4 C(〇)Nr5 R6、-NR4 S(0)p R5 或-C(0)NR4 V，R3 中之各氫係視 情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可合併而形成q 芳基、5-12員雜芳基、C3 2環烷基或3-12員雜脂環族基團； 且 ， 各R，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、C〗_丨2燒基、〇 婦基、Cm2快基、C3-u環烷基、CV〗2芳基、3_12員雜脂環2 族、5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之％於6 及R7可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂垮 族或5-12員雜芳基，視情況含有丨至3個其他選自n、〇及= 103013-961123.doc l7l 1300411 ”原子’或任兩個結合至相同碳原子之Μ，汉5 Μ及r7可 σ併而形成12環烷基、Cm芳基、3_i2員雜脂環族或5-12 貝雜芳基；且R'r5，r6&r7中之各氫係視情況被R8取代。 14·如請求項1之化合物，其係以式3b表示
    其中： R2為氫； 各R3係獨立為_素、Ch2烷基、C2]2烯基、c2_12炔基、 c3-12環院基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4、-S02NR4R5、-S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4 、-CN、-C(0)R4、-〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7 乂 NR4R5、-〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、-NR4C(〇)r5、_(CR6R7)nC(〇)〇R4 -(CR6R7)n〇R4 λ -(CR6R7)nC(0)NR4R5 , -(CR6 R7 )n NCR4 R5 --C(=NR6 )NR4 R5、-NR4 c(〇)NR5 R6、-NR4 s(〇)p R5 或（(〇)皿4 R5， R3中之各虱係視情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可 合併而形成C6 _ i2芳基、5-12員雜芳基、（^3_12環烷基或3-12 員雜脂環族基圑； 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、烷基、Cm 烯基、C2M2炔基、（：3-12環烷基、c6M2芳基、3_12員雜脂環 103013-961123.doc -15- 1300411 族、广12員雜芳基;或任兩個結合至相同氮原子之r'r5 r6 及R可與其所結合之氮一起合併，以形# ， ^ 忻以形成3至12員雜脂環 芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及S 之雜原子’或任兩個結合至相同碳原子之R'R5，h 口併而开y成c3.12環院基、C612芳基、3_12員雜脂環族或W 員雜芳4基，·且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代，
    :在，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 f月況為ig基取代基； 各，獨立為齒素、Ch2烷基、C2M2烯基、C2w炔基、 C3M2^烷基、C6M2芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 2、-CN、·0Η、叫 i2m(CH2)^Μ環烧基、 -〇仰2 )n C6 .! 2芳基、〇仰2 乂 (3]2員雜脂環族）或办㈣l (5-12貝雜芳基)；且尺8中之各氫係視情況被R"取代； π各1111係獨立為齒素、C1-烷基、C1M2烷氧基、c3_i2 裱烷基、Q·〗2芳基、3_12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 "〇"Cl'12^& ^ "a(CH2)nC3.12if^^ ^ "〇-(CH2)nC6.12^l., -〇·㈣)η(3·12員雜脂族卜〇_(CH2)n(5]2員料基）或指， 且Rl 1中之各氫係視情況被鹵素、-OH、-CN、可經部份或 凡全鹵化之<卜12烷基、可經部份或完全鹵化之-0-C卜12烷 基、-CO、-SO 或 _s〇2 取代； R12為氫； 各R13係獨立為！I素、CH2烷基、C2]2烯基、炔基、 C3M 2環烧基、C6-1 2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 筆S(0)mR4、-S〇2NR4R5、_s(〇)2〇r4、_N〇2、视4r5、仰6R7)n〇R4 103013-961123.doc -16- 1300411 、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、·0(αΐ6Ι17)ηί14、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(〇)〇R4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 、 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4S(0)pR5、_C(0)NR4r5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 -(CR6R7)n(C3_12 環烷基）、-(CR6R7)n(C6_12 芳基）、-(CR6R7)n (5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於 相鄰原子上之R13基團可合併而形成C6_12芳基、5-12員雜 方基、C3 · 1 2壤烧基或3-12貝雜脂環族基團，且R1 3中之各 氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 15·如請求項1 4之化合物，其中各R3係獨立為鹵素、Cl _丨2烷 基、C2_12烯基、C2-12炔基、〇：3-12環烷基、C6-12芳基、3-12 員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、-S02NR4R5、 -S(0)20R4、-N02、-NR4R5、-(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、 - 0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、_〇(cr6r7) (CR6R7)nOR4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)n〇R4、 <CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6 )NR4 R5 , •NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或 _c(0)NR4R5，R3 中之各氫係視 情況被R8取代’且相鄰原子上之R3基團可合併而形成C6 u 芳基、5-12員雜芳基、C3-〗2環烷基或3-12員雜脂環族基團；且 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2”2 103013-961123.doc -17- 1300411 稀基、c2M2炔基、C312€烷基、芳基、3_12員雜脂環 私孓12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，r5，r6 及R可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環 私或5_12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及s 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之圮’^’^及^可 合併而形成C3·!2環烷基、cVn芳基、3_12員雜脂環族或5_12 員雜芳基；且R4，R5，r6及R7中之各氫係視情況被RS取代。 籲16·如請求項！之化合物，其係以式乜表示
    其中： R2為氫； 各R3係獨立為鹵素、C1M2烷基、C2_12烯基、c2-12炔基、 C3 -1 2環烧基、C6 -丨2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 •S(0)mR4 、-S02NR4R5 、-S(0)20R4 、-N02 、-NR4R5 、 -(CR6R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、_0C(0)R4、-〇(CR6R7)nR4、 -0(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-〇(CR6R7)(CR6R7)n〇R4、-NR4C(0)R5 ^ -(CR6R7)nC(0)0R4 > -(CR6R7)nOR4 > -(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 > -(CR6R7)nNCR4R5 、 -C(=NR6)NR4R5 、 -NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4 S(0)pR5或-C(0)NR4R5，R3中之各氫係視情況被R8取代， 103013-961123.doc -18- 1300411 Z鄰原子上之R3基團可合併而形成c⑷芳基、M2員雜 土 〇3-丨2環烷基或3-12員雜脂環族基團； 各R4，R5，R6及R7係獨立為奇,* ^ 烯美 旬為虱、鹵素、C卜12烷基、C2 族二广12快基、C3·12環燒基、C6-芳基、W員雜脂環 、〈貝雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之^5，於 可與其所結合之氮—起合併， 旅 併以开^成3至12貝雜脂環 、…2貝料基，視情況含有U3個其他選自心〇及8
    :雜原子’或任兩個結合至相同碳原子之ΚΑΝ及^可 。并而形成Cm%烷基、c㈠2芳基、3_12員雜脂環族或孓U '、芳基，且R，R，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代， 〆在’ R ’ R及R中’於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為酮基取代基； 各118係獨立為齒素、CH2燒基、C2-12烯基、（：2·12快基、 3· 12環烧基、C6M2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 娜、领、观、叫Μ基、邮Η邮炫基、 〇 (CH2 )n C6 _ 〗2 芳基、_〇_(ch2 )η (3-12 員雜脂環族）或 _〇_(CH2 (5-12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被RU取代； 各R11係獨立為齒素、（：卜12烷基、^12烷氧基、Cm2 環烷基、C6」2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -Ο%，烷基、-CKCHACnj烷基、_〇-(CH2)nc6M2芳基、 -0-(CH2)n(3-l2員雜脂環族）、-ο^Η2)#42員雜芳基）或 -CN，且Ri 1中之各氫係視情況被鹵素、_〇H、-CN、可經部 份或完全鹵化之-C1M2烷基、可經部份或完全齒化之 -〇-C1M2 烷基、-CO、-SO 或-S02 取代； 103013-961123.doc -19· 1300411 各R13係獨立為鹵素、C卜12烷基、C2_12烯基、c2_12炔基、 c3-12環烷基、C6M2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4 > -S02NR4R5 > -S(0)20R4 ^ -N02 ^ -NR4R5 > -(CR6R7)nOR4 、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、-NR4C(0)R5、 -(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(0)NR4R5、 -(CR6R7)nNCR4R5 、-C(=NR6)NR4R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 •NR4S(0)PR5、_C(0)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12 員雜脂環族）、 _ -(CR6R7)n(C3.12 環烷基）、-(CR6R7)n(C6M2芳基）、-(CR6R7)n (5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)nC(0)R4，於 相鄰原子上之R13基團可合併而形成C6_12芳基、5-12員雜 芳基、(：3-12環烷基或3-12員雜脂環族，且R13中之各氫係 視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; 各Ρ係獨立為1或2 ; φ 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 17·如請求項1 6之化合物，其中各R3係獨立為鹵素、C卜丨2烷 基、C2-12稀基、C2-12快基、C3-12環烧基、Q-12芳基、3-12 員雜脂環族、5-12員雜芳基、-S(0)mR4、_S02NR4R5、 -S(0)2 OR4、-N02、-NR4 R5、-(CR6 R7 )n OR4、_CN、-C(0)R4、-0C(0)R4 、-0(CR6R7)nR4、-0(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-0(CR6R7)(CR6R7)n OR4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)nOR4、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、 -NR4C(0)NR5R6、-NR4 S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，R3 中之各氫係視 103013-961123.doc -20- 1300411 :基兄被:t代:且相鄰原子上之R3基團可合併而形成c6· 1尺4 方基:C3M2環烷基或Μ2員雜脂環族基團’·且 烯美，’尺及尺係獨立為氫、鹵素、c1M2烷基、c 二叫雜芳基;或任兩個結合至相同氮原子之❼;: 樹之氮，
    "貝雜方基’視情況含有1至3個其他選自N、〇及8 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之Rm 并而开>成(：3.12¥燒基、c6•"芳基、3_12員雜脂環族或5七 員雜芳基；且^兄於及❹之各氫係視情況㈣取代。 18.如请求項1之化合物，其係以式4b表示
    其中： R2為氫； 各R3係獨立為鹵素、cv〗2烷基、c2_12烯基、c2_12炔基、 c3-12環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(〇)mR4 ^ -S02NR4R5 > -S(0)20R4 > -N02 > -NR4R5 > <CR6R7)nOR4 ^ -CN ^ .C(0)R4 > -〇C(0)R4 ^ -〇(CR6R^)nR4 , .〇(Cr6 R7 )(Cr6 R7 )n NR4R5、-0(CR6R7)(CR6R7)n0R4、_NR4c(〇)r5、_(CR6R7)nC⑼〇r4 103013-961123.doc -21 - 1300411 、胃(CR6R7)n〇R4、-(CR6R7)nC(0)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、 -C(=NR6)NR4R5、_nr4c(〇)nr5r6、或七⑼服％， R3中之各氫係視情況被R8取代，且相鄰原子上之r3基團可 合併而形成C0·!2芳基、5·12員雜芳基、C3M2環烷基或3_12 員雜脂環族基團； 各R，R5，R6及R7係獨立為氫、鹵素、丨2烧基、c 2 Μ 2 稀基C2 - 1 2炔基、C3 - ! 2環烧基、C6 - ][ 2芳基、3-12員雜脂環 φ 私、5_12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之R4，R5，R6 及R7可與其所結合之氮一起合併，以形成3至12員雜脂環 教或5-12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自N、〇及$ 之雜原子；或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，R0及R7可 合併而形成（V〗2環烷基、C^2芳基、3_12員雜脂環族或M2 員雜芳基；且R4，R5，R6及R7中之各氫係視情況被R8取代， 或在R4，R5，R6及R7中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為酮基取代基； # 各圮係獨立為鹵素、Ci-〗2烷基、C2]2烯基、C2-12炔基、 C3-1 2環烧基、C6 -〗2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -NH2、-CN、-〇H、_〇(卜12烧基、_〇_(CH2)nC3]2環烷基、 -0-(0¾ )n C㈠ 2 芳基、-0-(0¾ )n (3-12 員雜脂環族）或-a(CH2 ^ (5-12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被Rl丨取代； 各R11係獨立為鹵素、q ·丨2烷基、C! _丨2烷氧基、q j 2 環烷基、Cm芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 _o-c1M2烷基、-(^((:⑹士七環烷基、芳基、 -〇-(CH2)n(3-l2 貝雜脂 ί衣族）、-〇-(CH2)n(5_i2 員雜芳美）戍 103013-961123.doc -22· 1300411 -CN ’且ru中之各氫係視情況被鹵素、-〇H、-CN、可經部 份或完全鹵化之-Cl -丨2烷基、可經部份或完全齒化之 -〇-Cb12 烷基、-CO、-SO 或-so2 取代； R12為氫； 各R13係獨立為鹵素、c1M2烷基、c2_12烯基、c2M2炔基、 C3-12環烷基、C6-12芳基、3_12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(〇)mR4 、-s〇2NR4R5 、-S(0)20R4 、-no2 、-NR4R5 、 -(CR0R7)n〇R4、-CN、-C(0)R4、-0C(0)R4、-0(CR6R7)nR4、 -NR4C(〇)R5 、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)n〇R4 、 -(CR6R7)nC(〇)NR4R5 . -(CR6R7)nNCR4R5 ^ -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4C(〇)NR5R6、、_c(〇)NR4R5、气cr6r7 乂 (M2 員 雜脂環族）、-(CR6 R7 )n % ·〗2環烷基）、-(CR6 r7 (C6 —丨2芳基）、 -(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)n C(0)R4,於相鄰原子上之R13基團可合併而形成C6_12芳基、 5-12員雜芳基、2環烷基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之 各氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇,丨，2,3或4 ; 各P係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 19·如請求項} 8之化合物，其中各尺3係獨立為鹵素、& η烷 基、c2-u烯基、（：2-12炔基、C3-12環烷基、C6_i2芳基、3-12 員雜脂環族、5-12員雜芳基、_S(〇)mR4、_sc>2Nr4r5、 -S(〇)2 OR4 , .N〇2 , R5 . .(CR6 r7 )n 〇R4 . ^CN ^ C(〇)R4 ^ 〇c(〇)R4 103013-961123.doc -23 - 1300411 、-0(CR6R7)nR4、-0(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、-〇(CR6R7)(CR6R7)n OR4、-NR4C(0)R5、-(CR6R7)nC(0)0R4、-(CR6R7)n〇R4、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ -(CR6R7)nNCR4R5 > -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4C(0)NR5R6、-NR4S(0)pR5 或-C(0)NR4R5，r3 中之各氯係視 情況被R8取代，且相鄰原子上之R3基團可合併而形成 芳基、5-12員雜芳基、Cy 2環烷基或3-12員雜脂環族基團；且 各R4，R5，R6及R7係獨立為氫、_素、Ciw烷基、 及R7可與其所結合之氮一起合併， 族或5-12員| 以形成3至12員雜脂環
    烯基、c2_12快基、c3_12環烷基、c6_i2芳基、3_12員雜脂環 族、5-12員雜芳基；或任兩個結合至相同氮原子之圮，以，於 之雜原子； 合併而形成< 貝雜芳基； 化合物，其係以式5a表示
    20·如請求項1之化合物， R2為氫； 103013-961123.doc 24- 1300411 各R3係獨立為鹵素、C卜12烷基、C212烯基、c2_12炔基、 C3-12環燒基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -S(0)mR4 Λ -S02NR4R5 - -S(0)2〇r4 > .n〇2 ,，nr4R5 n .(CR6R7)n〇i^4 、-CN、-C(0)R4、-〇C(〇)R4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、 -〇(CR6 R7 )(CR6 R7 )n OR4、·◦(cw r7 )n r4、nr4 c(〇)r5、 -(CR6R7)nC(〇)〇R4 > -(CR6R7)n〇R4 Λ .(CR6R7)nC(0)NR4R5 ^ (CR R )nNCR4R5、_c(=NR6)NR4R5、、 -NR S(〇)pR5或C(⑺NR4R5，R3中之各氫係視情況被r8取代，且 相鄰原子上之R3基團可合併而形成芳基、5_12員雜芳 基、C3-〗2環烷基或3_12員雜脂環族基團； /各R4，RW及R7係獨立為氫、_素、烷基、Gw 烯基、c2.12快基、C3.12環炫基、Q i2芳基、3_12員雜脂環2 私、5-12貝雜*基；或任兩個結合至相同氮原子之 及反可與其所結合之氮一起合供，以形#1 s^ 屹口併，以形成3至12員雜脂環 12員雜芳基，視情況含有1至3個其他選自Ν、〇Λ8 之雜原子，或任兩個結合至相同碳原子之r4，rh =而=成c3.12環院基U基、3·12_環族或W 貝雜方基；且R4，R5，r6&r7 或規心及❹，於相二::視“被R8取代’ 情況為酉同基取代基； 原子上之兩個氫原子係視 各R8係獨立為齒素、Ci.i2燒基、c2_i2婦基、e C3-12環燒基、C 芸萁 2-12块基、 6_12方基、3-12貝雜脂環族、5-12胃# # # ,、领、侦、_叫12炫基貝雜方基、 -〇-(CH2) c - i 2jnC3M2% 烷基、 4C6-12方基、-〇_(CH2)n(3_12 員 衣禊）或-a(CH) 103013-961123.doc -25- 1300411 (5-12員雜芳基）；且圮中之各氫係視情況被r11取代； 各1111係獨立為齒素、Ci]2烷基、C卜12烷氧基、C3_12 裱烷基、C6]2芳基、3_12員雜脂環族、孓12員雜芳基、 -〇-c1M2烷基、烷基、-a(CH2)nC6-i2芳基、 -〇_(CH2)n(3-12員雜脂環族）、_a(CH2)n(5_12員雜芳基）或 -CN ’且R11中之各氫係視情況被鹵素、、可經部 伤或凡全_化之-C〗_丨2烷基、可經部份或完全鹵化之 φ -〇_CH2 烷基、_CO、-SO 或-S02 取代； R12為氫； 各R13係獨立為_素、〇ν12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、 C3-12環烷基、C6_12芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 S(0)mR4、_S〇2NR4R5、_S(〇)2〇R4、n〇2、_nr4r5、 -(CR6R7)n〇R4、_CN、（⑼R4 …〇c(〇)r4、_〇(CR6R7)nR4、 -NR4C(0)R5 . .(CR6R7)nC(0)0R4 > -(CR6R7)n〇R4 . -(CR6R7)n C(0)NR4R5 ^ -(CR6R^)nNCR4R5 ^ -C(=NR6 )NR4 R5 > -NR4 C(〇)NR5 R6 • 、-NR4S(〇)pr5、-C(〇)NR4R5、-(CR6R7)n(3_12 員雜脂環族）、 _(CR6 R7 )n (C3 i 2 環烧基）、-(CR6 R7 )n (C6 _ i 2 芳基）、_(cr6 R7 (5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4RSil_(CR6R7)nC(〇)R4，於 相鄰原子上之R!3基團可合併而形成Cm芳基、5_12員雜 芳基、2環烷基或3-12員雜脂環族，且RU中之各氣係 視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, 1，2,3或4 ; 各ρ係獨立為1或2 ; 103013-961123.doc -26- 1300411 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 21.如請求項1之化合物，其係以式5b表示
    其中： R2為氫； R3係為i素、CV12烷基、c2_12烯基、Cm炔基、Cm 環烷基、C6-12芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 -S(0)mR4、_s〇2NR4r5、-S(0)2〇R4、-N〇2、-NR4R5、-(CR6R7)n0R4 、-CN、-C(0)R4、-OC(0)R4、-〇(CR6R7)(CR6R7)nNR4R5、 -0(CR6 R7 )(CR6 R7 )n OR4 、 -0(CR6R7)nR4 、 -NR4 C(0)R5 、 -(CR6 R7 )n C(0)0R4 、-(CR6 R7 )n OR4 、-(CR6 R7 )n C(0)NR4 R5 、 -(CR6 R7 )n NCR4 R5 、-C(=NR6 )NR4 R5 、-NR4 C(0)NR5 R6 、 -NR4 S(0)p R5或-C(0)NR4 R5，R3中之各氫係視情況被RS取代，
    芳基、〇：3_12環烷基或3-12 基、A M 2環烧基或3-12員雜脂環族基團； 鹵素、Cl-12烧基、C2M2 C6M2芳基、3-12員雜脂環 至相同氮原子之R4，r5，r6 各R4，R5，R6及R7係獨立為嚴
    103013-961123.doc •27- 1300411 及R可與其所結合之氮一、^ ^ 虱起口併以形成3至12員雜脂環 知或5-12員雜芳基’視情況含有⑴個其他選㈣、〇心 2雜原子，·或任兩個結合至相同碳原子之R4，R5，r6&r7可 。併:形成（:^2¾烷基、〇6]2芳基、3_12員雜脂環族或孓η 貝雜方基；且圮”及^中之各氫係視情況被圮取代， 或在1^5，116及1^中，於相同碳原子上之兩個氫原子係視 情況為酮基取代基；
    各約系獨立為函素、Cl_l2烷基、c2]2烯基、炔基、 C3-12環烷基、C6-i2芳基、3-12員雜脂環族、5_12員雜芳基、 视2、-CN、-0H、偶…烧基…〇_(CH2)nC3μ環烧基、 -〇仰2 )n C6 ·丨2芳基、_〇仰2 )n (3_12員雜脂環族）或_〇—卿 (5_12員雜芳基）；且R8中之各氫係視情況被Rl 1取代； 职各R11係獨立為_素、Cl]2烷基、〇1]2烷氧基、Cm 環燒基、C^2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 -〇Ci-12烷基、-a(CH2)nC3M2環烷基、办(CH2)nC6_i2芳基、 -〇-(CH2)n(3-12員雜脂環族）、_〇_(CH2)n(5]2員雜芳基）或 -CN ’且R中之各氫係視情況被鹵素、_〇H、—CN、可經部 伤或το全_化之!2烷基、可經部份或完全齒化之 -〇-C1M2 烷基、-co、_s〇 或·S〇2 取代； R12為氫； 各R13係獨立為鹵素、（:丨-丨2烷基、c：2 ·丨2烯基、c2 _丨2炔基、 Cn2環烧基、C6·〗2芳基、3-12員雜脂環族、5-12員雜芳基、 _s(〇)mR、~so2nr4r5 ^ -s(〇)2or4 > -no2 ^ -NR4R5 > 轉(CR R )n OR4、_CN、-C(0)R4、_OC(〇)R4、-〇(c W) r4、 103013-961123.doc -28- 1300411 -NR4C(0)R5 、 -(CR6R7)nC(0)0R4 、 -(CR6R7)nOR4 、 -(CR6R7)nC(0)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、 -NR4C(0)皿5R6、-皿4S(0)pR5、-C(0)NR4R5、-(CR6^^ 雜脂環族）、-(CR6 R7 )n (C3 · i 2 環烷基）、-(CR6 R7 )n (C6 _ 丨 2 芳基）、 -(CR6R7)n(5-12 員雜芳基）、-(CR6R7)nC(0)NR4R5 或-(CR6R7)n C(0)R4,於相鄰原子上之]^3基團可合併而形成Cm芳基、 5-12員雜芳基、c：3 M 2環烷基或3-12員雜脂環族，且Ri3中之 各氫係視情況被R3取代； 各m係獨立為〇, 1或2 ; 各η係獨立為〇, i，2, 3或4 ; 各P係獨立為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 22· —種化合物，其係選自包括：
    103013-961123.doc 29- 1300411
    103013-961123.doc -30- 1300411
    103013-961123.doc -31 - 1300411
    103013-961123.doc -32- 1300411
    Η
    Η
    103013-961123.doc -33 - 1300411
    103013-961123.doc 1300411
    103013-961123.doc -35 - 1300411
    103013-961123.doc -36- 1300411
    103013-961123.doc •37- 1300411
    F
    103013-961123.doc -38- 1300411
    103013-961123.doc •39- 1300411 23· —種治療細胞異常生長病症之醫藥組合物，其包含如請求 項1之化合物，及藥學上可接受之載劑。 24. —種如請求項1-22中任一項之化合物、鹽、水合物或溶劑 合物在藥劑製備上之用途，該藥劑係在哺乳動物中治療異 常細胞生長。 秦 103013-961123.doc -40-
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