NO338656B1

NO338656B1 - Pyrazolsubstituerte aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer.

Info

Publication number: NO338656B1
Application number: NO20071320A
Authority: NO
Inventors: Jingrong Jean Cui; Lee Andrew Funk; Lei Jia; Pei-Pei Kung; Jerry Jialun Meng; Mitchell David Nambu; Mason Alan Pairish; Hong Shen; Michelle Bich Tran-Dube
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-08-26
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2016-09-26
Also published as: CR8938A; BRPI0514537B1; EP1784396B1; AP2007003906A0; NL1029809C2; MX2007002310A; NI200700058A; AR050529A1; SV2006002208A; AU2005276132B2; TNSN07071A1; CA2577937C; US20060128724A1; CA2577937A1; EA200700321A1; TWI300411B; SI1784396T1; NO20071320L; UY29080A1; AP2332A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt nye kjemiske forbindelser. Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen nye pyrazolsubstituerte aminoheteroarylforbindelser, særlig aminopyridiner og aminopyraziner, som har proteintyrosinkinaseaktivitet, og anvendelse av slike forbindelser. Foretrukne forbindelser er c-Met-inhibitorer anvendelige for behandling av abnormal cellevekst, slik som kreft.

Hepatocytvekstfaktor (HGF) reseptor (c-MET eller HGFR) receptortyrosinkinase (RTK) har blitt vist i mange humane kreftformer å være involvert i onkogenese, tumorprogresjon med økt cellemotilitet og invasjon, såvel som metastaser (se for eks. Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). CancerMetastasisRev, 22, 309-25; Maulik, G, Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R.

(2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). c-MET (HGFR) kan aktiveres gjennom overekspresjon eller mutasjoner i forskjellige humane kreftformer som inkluderer liten cellelungekreft (SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G, Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281).

c-MET er en reseptortyrosinkinase som er kodet av Met proto-onkogenet og overfører de biologiske effektene til hepatocytvekstfaktor (HGF), som også refererer til scatterfaktor (SF). Jiang et al, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-MET og HGF er uttrykt i et antall vevstyper, selv om deres ekspresjon normalt angår først og fremst celler med epitelial og mesenkimal opprinnelse, respektivt. c-MET og HGF kreves for normal pattedyrutvikling og har vist seg å være viktig ved cellemigrasjon, celleproliferasjon og overlevelse, morfogen differensiering og organisering av tredimensjonale rørstrukturer (for eksempel renale rørceller, kjerteldannelse etc). I tillegg til deres effekter på epitelceller har HGF/SF blitt rapportert å være en angiogenfaktor, c-MET-signalisering i endotelceller kan indusere mange av de cellulære responsene som er nødvendig for angiogenese (proliferasjon, motilitet, invasjon). c-MET-reseptoren har vist seg å være uttrykt i et antall humane kreftformer. c-Met og dens ligand, HGF, har også vist seg å være ko-uttrykt ved hevede nivåer i et antall humane kreftformer (særlig serkomer). Imidlertid, på grunn av at reseptoren og liganden vanligvis er uttrykt ved forskjellige celletyper blir c-MET-signalisering først og fremst regulert ved tumor-stroma (tumorvert) interaksjoner. Videre har c-MET-genamplifikasjon, mutasjon og omdanning blitt observert i et undersett av humane kreftformer. Familier med garnilinmutasjoner som aktiverer c-MET-kinase er tilbøyelig til å oppnå multiple nyretumorer så vel som tumorer i annet vev. Et antall studier har korelert ekspresjon av c-MET og/eller HGF/SF med sykdomsprogresjonstilstanden til forskjellige krefttyper (som inkluderer lunge, kolon, bryst, prostata, lever, bukspyttkjertel, hjerne, nyre, eggstokker, mage, hud- og benkreft). Videre har overekspresjon av c-MET eller HGF vist seg å korrelere med lovlig progresjon og sykdomsresultat i et antall viktige humane kreftformer som inkluderer lunge, lever, mage og bryst. c-MET har også blitt direkte implisert i kreftformer uten mulighet for vellykket behandlingsregime, slik som bukspyttkjertel, kreft, gliom og hepatocellulær karcinom.

Eksempler på c-MET (HGFR)-inhibitorer, deres syntese og anvendelse, kan finnes i U.S. patentsøknadserienr. 10/786,610, med tittelen "Aminoheteroaryl Forbindelses as Protein Kinase Inhibitors", inngitt 26. februar 2004, med publikasjonsnr. US 200500940 og patentnr. US 7,230,098, og korresponderende internasjonal søknad PCT/US2004/005495 med samme tittel, ingitt 26. februar 2004, med publikasjonsnummer WO 2004/076412.

Det vil være ønskelig å ha nye c-MET (HGFR)-inhibitorer og anvendelse av slike inhibitorer for behandling av abnormal cellevekst, slik som kreft.

I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelse med formel 1,

hvori:

Y er CR<12>;

A er fenyl substituert med en, to eller tre R<3->grupper;

R<1>er valgt fra

eventuelt substituert med en, to eller tre R<13->grupper;

R<2>er hydrogen;

hver R<3>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2.12alkynyl, C3.12cykloalkyl, C6-i2aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>,

-S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)„OR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)„NCR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; hver R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2.12alkynyl, C3.12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl; R<9>er metyl og R<10>er hydrogen; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, Ci.12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, -S(0)mR<4>, -SO2NRV, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, - (CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl), -(CR<6>R<7>)n(C6-i2aryl), -(CR6R7)n(5-til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>eller -(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13->grupper på tilstøtende atomer kan kombineres ved å danne en C6-12aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe, og hvert hydrogen i R 13 er eventuelt substituert med R 3;

hver m er uavhengig 0, 1 eller 2;

hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4;

t er 1 og

hver p er uavhengig 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav,

med den betingelsen at forbindelsen ikke er 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-

pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-diisopropylamino-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin eller 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin.

I et særlig aspekt av disse utførelsesformene er hver R<3>uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6.12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN,

-C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; og

hver R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6.12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl.

I et annet særlig aspekt av denne utførelsesformen, og i kombinasjon med eventuelt andre spesielle aspekter som ikke er i motsetning, er A fenyl substituert med en, to eller tre R3-grupper, foretrukket en, to eller tre halogener.

I et annet særlig aspekt av denne utførelsesformen, og i kombinasjon med eventuelt andre særlige aspekter som ikke er i motsetning, er 11, R<9>er metyl og R<10>er hydrogen.

I et annet særlig aspekt av denne utførelsesform, og i kombinasjon med eventuelt andre særlige aspekter som ikke er i motsetning, er Y CR12, R<2>er hydrogen og R<12>er hydrogen.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 2b

hvori:

R<2>er hydrogen; hver R<3>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, Ce-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -SO2NRV, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; hver R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, Ci.12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, -(CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl), -(CR<6>R<7>)„(C6-i2 aryl), -(CR<6>R<7>)n(5- til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, eller -(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13>grupper på tilstøtende atomer kan kombinere for å danne en C6-12aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe og hvert hydrogen i R13 er eventuelt substituert med R<3>;

hver m er uavhengig 0, 1 eller 2;

hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 or 4;

hver p er uavhengig 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav,

med den betingelsen at forbindelsen ikke er 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-diisopropylamino-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin eller 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin.

I et særlig aspekt av disse utførelsesformene er hver R<3>uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>,

-(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR6)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 3b

hvori:

R<2>er hydrogen; hver R<3>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, Ce-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -SO2NRV, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>,eller -NR<4>S(0)pR<5>; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, Ci.12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, -S(0)mR<4>, -SO2NRV, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, - (CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl) -(CR<6>R<7>)n(C6-i2aryl), -(CR6R7)n(5-til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, eller -(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13->grupper på tilstøtende atomer kan kombinere for å danne en C6-12aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe, og hvert hydrogen i R<13>er eventuelt substituert med R<3>;

hver m er uavhengig 0, 1 eller 2;

hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4;

hver p er uavhengig 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

I et særlig aspekt av disse utførelsesformene er hver R<3>uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN,

-C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)„OR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)„C(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)„OR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR5R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; og hver R<4>, R5, R6 og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3.12cykloalkyl, C6.12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 4b

hvori:

R<2>er hydrogen; hver R<3>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6-i2aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)„NR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)„OR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; hverR4, R5, R6 og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3.12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, Ci.12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6-i2aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -SO2NRV, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, -

(CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl), -(CR<6>R<7>)n(C6-i2aryl), -(CR6R7)n(5-til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, eller

-(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13->grupper på tilstøtende atomer kan kombinere for å danne en C6-12

aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe, og hvert hydrogen i R<13>er eventuelt substituert med R<3>;

hver m er uavhengig 0, 1 eller 2;

hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4;

hver p er uavhengig 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

-C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; og hver R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3.12cykloalkyl, C6-12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel 5b hvori: R<2>er hydrogen; R<3>er halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6.12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NRV, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)„OR4, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)„C(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, eller -NR<4>S(0)pR<5>; hver R<4>, R5, R6 og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2.12alkynyl, C3-12cykloalkyl, C6.12aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, -S(0)mR<4>, -S02NR<4>R<5>, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, - (CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl), -(CR<6>R<7>)n(C6-i2aryl), -(CR6R7)n(5-til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, eller -(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13->grupper på tilstøtende atomer kan kombinere for å danne en C6-12aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe, og hvert hydrogen i R<13>er eventuelt substituert med R<3>;

hver m er uavhengig 0, 1 eller 2;

hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4;

hver p er uavhengig 1 eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen som består av:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen som består av: av eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen som består av:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen som består av: eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra gruppen som består av:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Eksempler på slike sammensetninger er beskrevet nedenfor.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de som har en c-MET inhiberingsaktivitet som definert ved en hvilken som helst av en eller flere av IC50, Ki, eller prosentinhibering (%I). Fagmannen kan lett bestemme om en forbindelse har slik aktivitet ved utføring av passende undersøkelse, og beskrivelser av slike undersøkelser er vist i eksempeldelen heri. I en utførelsesform har særlig foretrukne forbindelser en c-MET Ki på mindre enn 5 uM eller mindre enn 2 uM, eller mindre enn 1 uM, eller mindre enn 500 nM eller mindre enn 200 nM eller mindre enn 100 nM. I en annen utførelsesform har særlig foretrukne forbindelser en c-MET inhibering ved 1 uM på minst 10% eller på minst 20% eller på minst 30% eller på minst 40% eller på minst 50% eller på minst 60% eller på minst 70% eller på minst 80% eller på minst 90%. Fremgangsmåter for å måle c-MET/HGFR-aktivitet er beskrevet i eksemplene heri.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, for anvendelse som et medikament.

I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, for anvendelse i behandling av abnormal cellevekst i et pattedyr.

I en spesifikk utførelsesform beskrevet heri er den abnormale celleveksten kreft, som inkluderer, men er ikke begrenset til, lungekreft, benkreft, bukkjertelkreft, hudkreft, kreft i hode og hals, kutant eller infraokkulær melanom, uterinkreft, eggstokkreft, rektalkraft, kreft i analregionen, magekreft, kolonkreft, brystkreft, uterinkreft, karsinom i fallopianrørene, karsinom i endometrium, karsinom i cerviks, karsinom i vagina, karsinom i vulva, Hodgkin's sykdom, kreft i spiserør, kreft i tynntarm, kreft i det endokrine systemet, kreft i tyroidkjertelen, kreft i paratyroidkjertelen, kreft i adrenalkjertelen, sarkom i mykt vev, kreft i retra, kreft i pensi, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, lymfotiske lymfomer, kreft i blære, kreft i nyre eller ureter, renalcellekarsinom, karsinom i renal pelvis, neoplasmer i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS-lymfom, spinal aksetumorer, hjernestammegliom, hypofyseadenom eller en kombinasjon av en eller flere av de foregående kreftformene. I en annen utførelsesform, nevnte fremgangsmåte, er nevnte abnormale cellevekst en benign proliferativ sykdom, som inkluderer, men er ikke begrenset til, psoriasis, benign prostata hypertrofi eller restinose.

Det beskrives behandling av en HGFR-mediert forstyrrelse hos et pattedyr, som inkluderer et menneske, hvor det innbefatter administrering til pattedyret av en hvilken som helst av de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen.

I ytterligere spesifikke utførelsesformer av en hvilken som helst av de nevnte anvendelser, innbefattes ytterligere administrering til pattedyret av en mengde av en eller flere substanser valgt fra antitumormidler, antiangiogenesemidler, signaloverføringsinhibitorer og antiperiferative midler, hvilke mengder er sammen effektive når det gjelder å behandle nevnte abnormale cellevekst. Slike substanser inkluderer de som er beskrevet i PCT publikasjonsnummer WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 og WO 00/38786.

Eksempler på antitumormidler inkluderer mitotiske inhibitorer, for eksempel vinca alkaloidderivater slike som vinblastin, vinorelbin, vindeskine og vinkristin; colchines allochokin, halichondrin, N-benzoyltrimetyl-metyleter colcinsyre, dolastatin 10, maystansin, rizoksin, taksaner slike som taksol (paclitaksel), docetaksel (Taksoter), 2'-N-[3-(dimetylamino)propyl]glutaramat (taksolderivat), tiokolchikin, tritylcystein, teniposid, metotreksat, azatioprin, fluorouricil, cytocin arabinosid, 2'2'-difluordeoksycytidin (gemcitabin), adriamycin og mitamycin. Alkyleringsmidler, for eksempel cis-platin, karboplatin oksiplatin, iproplatin, etylester av N-acetyl-DL-sarlosyl-L-leucin (Asaley eller Asalex), l,4-cykloheksadien-l,4-dikarbaminsyre, 2,5 -bis(l-azirdinyl)-3,6-diokso-, dietylester (diaziquon), l,4-bis(metansulfonyloksy)butan (bisulfan eller leucosulfan) klorzotocin, klomeson, cyanomorfolinodoksorubicin, cyklodison, dianhydroglaktitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomycin C, hycanteonemitomycin C, mitozolamid, l-(2-kloretyl)-4-(3-klorpropyl)-piperazin dihydroklorid, piperazinedion, pipobroman, porfiromycin, spirohydantoinsennep, teroksiron, tetraplatin, tiotepa, trietylenemelamin, uracilnitrogensennep, bis(3-mesyloksypropyl)amin hydroklorid, mitomycin, nitrogenureamidler slike som cykloheksyl-kloretylnitrosourea, metylcykloheksyl-kloretylnitrosourea l-(2-kloretyl)-3-(2,6-diokso-3-piperidyl)-l-nitroso-urea, bis(2-kloretyl)nitrosourea, prokarbazin, dakarbazine, nitrogensennep-relaterte forbindelser slike som mekloretamin, cyklofosfamid, ifosamid, melfalan, klorambucil, estramustin natriumfosfat, streptozoin og temozolamid. DNA anti-metabolitter, for eksempel 5-fluorouracil, cytosin arabinosid, hydroksyurea, 2-[(3-hydroksy-2-pyrinodinyl)metylen]-hydrazinekarbotioamid, deoksyfluorouridin, 5-hydroksy-2-formylpyridin tiosemikarbazon, a-2'-deoksy-6-tioguanosin, afidicolin glycinat, 5-azadeoksycytidin, tioguanin deoksyriboside, cyklocytidine, guanazol, inosin glykodialdehyd, macbecin JJ, pyrazolimidazol, kladribine, pentostatin, tioguanin, merkaptopurin, bleomycin, 2-klordeoksyadenosin, inhibitorer av tymidylatsyntase slik som raltitreksert and pemetreksert dinatrium, klofarabin, floksuridin og fludarabin. DNA/RNA antimetabolitter, for eksempel, L-alanosin, 5-azacytidin, acivicin, aminopterin og derivater derav slike somN-[2-klor-5-[[(2, 4-diamino-5-metyl-6-kinazolinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-aspartansyre, N-[4-[[(2, 4-diamino-5-etyl-6-kinazolinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-aspartansyre, N -[2-klor-4-[[(2, 4-diaminopteridinyl)metyl]amino]benzoyl]-L-aspartansyre, løselig Baker's antifol, diklorallyl lawsone, brequinar, ftoraf, dihydro-5-azacytidin, metotreksat, N-(fosfonoacetyl)-L-aspartansyre tetranatriumsalt, pyrazofuran, trimetreksat, plicamycin, actinomycin D, kryptofycin, og analoger slike som kryptofycin-52 eller, for eksempel en av de foretrukne antimetabolittene beskrevet i europeisk patentsøknadnr. 239362 slike somN-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutaminsyre; vekstfaktorinhibitorer; cellesykelinhibitorer; interkalsinerende antibiotiske midler, for eksempel adriamycin og bleomycin; proteiner, for eksempel interferon; og antihormoner, for eksempel antiøstrogener slike som Nolvadex™

(tamoksifen) eller, for eksempel antiandrogener slike som Casodex™ (4'-cyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3 '-(trifluorometyl)propionanilid). Slik samtidig behandling kan oppnås som simultan, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponentene for behandling.

Anti-angiogenesemidler inkluderer MMP-2 (matriks-metalloprotienase 2) inhibitorer, MMP-9 (matriks-metalloprotienase 9) inhibitorer, og COX-JJ (cyklooksygenase JJ) inhibitorer. Eksempler på anvendelige COX-II-inhibitorer inkluderer CELEBREX™

(alekoksib), valdekoksib og rofekoksib. Eksempler på anvendelige matriks metalloproteinaseinhibitorer er beskrevet i WO 96/33172 (publisert 24. oktober 1996), WO 96/27583 (publisert 7. mars 1996), europeisk patentsøknadnr. 97304971.1 (inngitt 8. juli 1997), europeisk patentapplikasjonsnr. 99308617.2 (inngitt 29. oktober 1999), WO 98/07697 (publisert 26. februar 1998), WO 98/03516 (publisert 29. januar 1998), WO 98/34918 (publisert 13. august 1998), WO 98/34915 (publisert 13. august 1998), WO 98/33768 (publisert 6. august 1998), WO 98/30566 (publisert 16. juli 1998), europeisk patentpublikasjon 606,046 (publisert 13. juli 1994), europeisk patentpublikasjon 931,788 (publisert 28. juli 1999), WO 90/05719 (publisert 31. mai, 1990), WO 99/52910 (publisert 21. oktoberl999), WO 99/52889 (publisert 21. oktober 1999), WO 99/29667 (publisert 17. juni 1999), PCT internasjonalt søknadsnr. PCT/IB98/01113 (inngitt 21. juli 1998), europeisk patentsøknadsnr. 99302232.1 (inngitt 25. mars 1999), GB patentsøknadsnr. 9912961.1 (inngitt 3. juni 1999), US "Provisional" søknadsnr. 60/148,464 (inngitt 12. august 1999), US patent 5,863,949 (ingitt 26. januar 1999), US patent 5,861,510 (inngitt 19. januar 1999), og Europeisk patentsøknad 780,386 (publisert 25. juni 1997). Foretrukne MMP-2 og MMP-9 inhibitorer er de som har liten eller ingen aktivitet som inhiberer MMP-1. Mer foretrukket er de som selektivt inhiberer MMP-2 og/eller MMP-9 relativ til de andre matriks-metalloproteinasene (det vil si MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 og MMP-13).

Eksempler på MMP-inhibitorer inkluderer AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 og følgende forbindelser: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksy)-benzenesulfonyl]-(1 -

hydroksykarbamoyl-cyklopentyl)-amino]-propionsyre; 3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksy)-benzensulfonylamino] -8-oksa-bicyklo [3.2.1] oktan-3-karboksylsyrehydroksyamid; (2R, 3R) l-[4-(2-klor-4-fluoro-benzyloksy)-benzenesulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylsyrehydroksyamid; 4-[4-(4-fluoro-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydropyran-4-karboksylsyrehydroksyamid; 3 - [ [4-(4-fluorofenoksy)-benzensulfonyl]-(l-hydroksykarbamoyl-cyklobutyl)-amino]-propionsyre; 4-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfo ny lamino] -tetrahydropyran-4-karboksylsyre hy droksyamid; 3 - [4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydropyran-3-karboksylsyre hydroksyamid; (2R, 3R) l-[4-(4-fluoro-2-metyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylsyre hydroksyamid; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksy)-benzensulfonyl]-(1 -hydroksykarbamoy 1-1 -metyl-etyl)-amino]-propionsyre; 3-[[4-(4-

fluoro-fenoksy)-benzensulfonylH propionsyre; 3-ekso-3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2. l]oktan-3-karboksylsyre hydroksyamid; 3-endo-3-[4-(4-fluorfenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bicyklo[3.2.l]oktan-3-karboksylsyre hydroksyamid; 3-[4-(4-fluoro-fenoksy)-benzensulfonylamino]-tetrahydrofuran-3-karboksylsyre hydroksyamid; og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav.

Eksempel på signaloverføringsinhibitorer inkluderer midler som kan inhibere EGFR (epidermal vekstfaktorreceptor) responser, slike som EGFR-antistoffer, EGF-antistoffer og molekyler som er EGFR-inhibitorer; VEGF (vaskulær endotel vekstfaktor) inhibitorer; og erbB2-reseptorinhibitorer, slike som organiske molekyler eller antistoffer som binder til erbB2-receptoren, for eksempel, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

EGFR-inhibitorer er beskrevet i, for eksempel i WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), WO 98/14451 (publisert 9. apri 1998), WO 98/02434 (publisert 22. januar 1998) og US patent 5,747,498 (inngitt 5. mai 1998). EGFR-inhibiteringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, de monoklonale antistoffene C225 og anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), forbindelsene ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) og OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) og EGF fusjonstoksin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts).

VEGF-inhibitorer, for eksempel SU-5416 og SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA), kan også kombineres eller koadministreres med sammensetningen. VEGF-inhibitorer er beskrevet i for eksempel WO 99/24440 (publisert 20. mai 1999), PCT internasjonal søknad PC17IB99/00797 (inngitt 3. mai 1999), i WO 95/21613 (inngitt 17. august 1995), WO 99/61422 (publisert 2. desember 1999), US patent 5,834,504 (inngitt 10. november 1998), WO 98/50356 (publisert 12. november 1998), US patent 5,883,113 (inngitt 16. mars 1999), US patent 5,886,020 (inngitt 23. mars 1999), US patent 5,792,783 (inngitt 11. august 1998), WO 99/10349 (publisert 4. mars 4 1999), WO 97/32856 (publisert 12. september 1997), WO 97/22596 (publisert 26. juni 1997), WO 98/54093 (publisert 3. desember 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar 22 1998), WO 99/16755 (publisert 8 apri 1999) og WO 98/02437 (publisert 22. januar 1998). Andre eksempler på noen spsesifikke VEGF-inhibitorer er IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalt antistoff bevacizumab (Genentech, Inc. of South San Francisco, California); og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colorado) og Chiron (Emeryville, California).

ErbB2 receptorinhibitorer, slike som GW-282974 (Glaxo Brønncome plc), og de monoklonale antistoffene AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) og 2B-1 (Chiron), kan administreres i kombinasjon med sammensetningen. Slike erbB2-inhibitorer inkluderer de som beskrevet i WO 98/02434 (publisert 22. januar 1998), WO 99/35146 (publisert 15. juli 1999), WO 99/35132 (publisert 15. juli 1999), WO 98/02437 (publisert 22. januar, 1998), WO 97/13760 (publisert 17. april 1997), WO 95/19970 (publisert 27. juli 1995), US patent 5,587,458 (inngitt 24. desember 1996), og US patent 5,877,305 (inngitt 2. mars 1999). ErbB2-receptorinhibitorer anvendelig ifølge oppfinnelsenn er også beskrevet i US "Provisional" søknadsnr. 60/117,341, inngitt 27. januar 1999, og i US "Provisional" søknadsnr. 60/117,346, inngitt 27. januar 1999.

Andre antiproliferative midler som kan anvendes inkluderer inhibitorer av enzymfarnesylproteintransferase og inhibitorer av reseptoren tyrosinkinase PDGFr, som inkluderer forbindelser beskrevet i følge US patentsøknader: 09/221946 (inngitt 28. desember 1998); 09/454058 (inngitt 2. desember 1999); 09/501163 (inngitt 9. februar 2000); 09/539930 (inngitt 31. mars 2000); 09/202796 (inngitt 22. mai 1997); 09/384339 (inngitt 26. august 1999); og 09/383755 (inngitt 26. august 1999); og forbindelser lagt fram og krevd i følgende US "provisional" patentsøknader: 60/168207 (inngitt 30. november 1999); 60/170119 (inngitt 10. desember 1999); 60/177718 (inngitt 21. januar 2000); 60/168217 (inngitt 30. november 1999), og 60/200834 (inngitt 1. mai 2000).

Sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan anvendes med andre midler anvendelige for behandling av abnormal cellevekst eller kreft, som inkluderer, men er ikke begrenset til, midler istand til å forsterke antitumorimmunresponsene, slike som CTLA4 (cytotoksisk lymfosittantigen 4) antistoffer, og andre midler i stand til å blokkere CTLA4; og antiproliferative midler slike som farnesyl proteintransferaseinhibitorer. Spesifikke CTLA4 antistoffer som kan anvendes ifølge oppfinnelsen inkluderer de som er beskrevet i US "provisional" søknad 60/113,647 (inngitt 23. desember 23, 1998).

Med mindre annet er angitt har følgende begreper anvendt i beskrivelsen og kravene betydningen diskutert nedenfor. Variabler blir definert i denne delen, slik som R, X, n og lignende, er for referanse kun innenfor denne delen, og er ikke ment å ha samme betydning som anvendes utenfor disse definisjoner. Videre kan mange av gruppene definert heri eventuelt være substituerte. Opplistingen i denne delen av typiske substituenter er eksempler og er ikke tiltenkt å begrense substituenter definert andre steder i beskrivelsen og kravene.

"Alkyl" referer til et mettet alifatisk hydrokarbonradikal som inkluderer rette og forgrenede grupper med 1 til 20 karbonatomer, foretrukket 1 til 12 karbonatomer, mer foretrukket 1 til 8 karbonatomer, eller 1 til 6 karbonatomer, eller 1 til 4 karbonatomer. "Lavere alkyl" refererer spesifikt til en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, 2-propyl, M-butyl, wo-butyl, tert- butyl, pentyl og lignende. Alkyl kan være substituert eller usubstituert. Typiske substituentgrupper inkluderer cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halo, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, nitro, silyl, amino og -NR<x>R<y>, der Rx og Ry er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, acetyl, sulfonyl, trifluorometansulfonyl og, kombinert, en fem- eller seksleddet heteroalisyklisk ring.

"Cykloalkyl" referer til en 3- til 8-leddet kun-karbon monosyklisk ring, en kunl-karbon 5-leddet/6-leddet eller 6-leddet/6-leddet sammensmeltet bisyklisk ring, eller en multisyklisk sammensmeltet ring (et "sammensmeltet" ringsystem betyr at hver ring i systemet deler et tilstøtende par karbonatomer med hver annen ring i systemet) gruppe hvor en eller flere av ringene kan inneholde en eller flere dobbeltbindinger, men ingen av ringene har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, på cykloalkylgrupper er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, adamantan, cykloheptan, cykloheptatrien og lignende. En cykloalkylgruppe kan være substituert eller usubstituert. Typiske substituentgrupper inkluderer alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalisyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, halo, karbonyl, tiokarbonyl, C-karboksy, O-karboksy, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, nitro, amino og -NR<x>R<y>, med Rx og Ry som definert ovenfor. Illustrative eksempler på cykloalkyl er avledet fra, men ikke

begrenset til, følgende:

"Alkenyl" refererer til en alkylgruppe, som definert heri, bestående av minst to karbonatomer og minst en karbon-karbondobbeltbinding. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- eller 3-butenyl, og lignende.

"Alkynyl" refererer til en alkylgruppe, som definert heri, bestående av minst to karbonatomer og minst en karbon-karbon trippelbinding. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- eller 3-butynyl, og lignende.

"Aryl" refererer til en kun-karbon monosyklisk eller sammensemltet ringpolysyklisk gruppe med 6 til 12 karbonatomer som har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, på arylgrupper er fenyl, naftalenyl og antracenyl. Arylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Typiske substituenter inkluderer halo, trihalometyl, alkyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, C-karboksy, O-karboksy, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, sulfinyl, sulfonyl, amino og

-NR<x>R<y>, med Rx og Ry som definert ovenfor.

"Heteroaryl" refererer til en monosyklisk eller sammensmeltet ringgruppe med 5 til 12 ringatomer som inneholder en, to, tre eller fire ringheteroatomer valgt fra N, O og S, hvor resten av ringatomene er C, og i tillegg har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, av usubstituerte heteroarylgrupper er pyrrol, furan, tiofen, imidazol, oksazol, tiazole, pyrazol, pyridin, pyrimidin, kinolin, isokinolin, purin, tetrazol, triazin og karbazol. Heteroarylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Typiske substituenter inkluderer alkyl, cykloalkyl, halo, trihalometyl, hydroksy, alkoksy, aryloksy, merkapto, alkyltio, aryltio, cyano, nitro, karbonyl,

tiokarbonyl, sulfonamido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, N-amido, amino og -NR<x>R<y>med Rx og Ry som definert ovenfor.

Et farmasøytisk akseptabelt heteroaryl er et som er tilstrekkelig stabilt til å bli bundet til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, formulert til en farmasøytisk sammensetning og ettefølgende administrert til en pasient som trenger det.

Eksempler på typiske monosykliske heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til:

Eksempler på egnede sammensmeltede ringheteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til:

"Heteroalisyklisk" eller "heterocyklyl" eller "heterocykel" referer til en monosyklisk eller sammensmeltet ringgruppe som har i ringen(e) 3 til 12 ringatomer, hvori en eller to ringatomer er heteroatomer valgt fra N, O og S(0)„ (hvori n er 0, 1 eller 2), og resten av ringatomene er C. Ringene kan også ha en eller flere dobbeltbindinger. Imidlertid har ringene ikke fullstendig konjugert bielektronsystem. I tillegg kan et eller flere av ringaotomene være substituert med en oksogruppe. Eksempler på egnede mettede heteroalisykliske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til:

Eksempler på egnede delvise umettede heteroalisykliske grupper inkluderer, men er ikke begrenset til:

Heterosykelgruppen er eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halo, lavere alkyl, lavere alkyl substituert med karboksy, esterhydroksy eller mono eller dialkylamino.

"Hydroksy" refererer til en -OH-gruppe.

"Alkoksy" refererer til både en -O-(alkyl) eller en -0-(usubstituert cykloalkyl)gruppe. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy og lignende.

"Haloalkoksy" refererer til en -0-(haloalkyl)gruppe. Representativ eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluorometoksy, tribromometoksy og lignende.

"Aryloksy" refererer til en -O-aryl eller en -O-heteroarylgruppe, som definert heri. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, fenoksy, pyridinyloksy, furanyloksy, tienyloksy, pyrimidinyloksy, pyrazinyloksy, og lignende, og derivater derav.

"Mercapto" refererer til en -SH gruppe.

"Alkyltio" refererer til en -S-(alkyl) eller en -S-(usubstituert cykloalkyl)gruppe. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, cyklopropyltio, cyklobutyltio, cyklopentyltio, cykloheksyltio og lignende.

"Aryltio" refererer til en -S-aryl eller en -S-heteroarylgruppe, som definert heri. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, fenyltio, pyridinyltio, furanyltio, tienyltio, pyrimidinyltio og lignende og derivater derav.

" Acyl" eller "karbonyl" refererer til en -C(0)R"-gruppe, hvor R" er valgt fra gruppen som består av hydrogen, lavere alkyl, trihalometyl, usubstituert cykloalkyl, aryl eventuelt substituert med en eller flere, foretrukket en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen som består av lavere alkyl, trihalometyl, lavere alkoksy, halo og -NR<x>R<y->grupper, heteroaryl (bundet gjennom et ringkarbon) eventuelt substituert med en eller flere, foretrukket en, to eller tre substitutenter valgt fra gruppe som består av laere alkyl, trihaloalkyl, lavere alkoksy, halo og -NR<x>R<y>-grupper og heteroalisyklisk (bundet gjennom et ringkarbon) eventuelt substituert med en eller flere, foretrukket en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen som består av lavere alkyl, trihaloalkyl, lavere alkoksy, halo og -NR<x>R<y>-grupper. Representative acylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl og lignende.

"Aldehyd" refererer til en acylgruppe hvori R" er hydrogen.

"Tioacyl" eller "tiokarbonyl" refererer til en -C(S)R"-gruppe, med R" er som definert ovenfor.

A "tiokarbonyl"gruppe refererer til en -C(S)R"-gruppe, med R" som definert ovenfor.

En "C-karboksy"gruppe refererer til en -C(0)OR"-gruppe, med R" som definert ovenfor.

En "O-karboksy"gruppe refererer til en -OC(0)R"-gruppe, med R" som definert ovenfor.

"Ester" referererer til en -C(0)OR"-gruppe med R" som definert heri untatt at R" kan ikke være hydrogen.

"Acetyl"-gruppe refererer til en -C(0)CH3-gruppe.

"Halo"-gruppe refererer til fluor, klor, brom eller iod, foretrukket fluor eller klor.

"Trihalometyl"-gruppe refererer til en metylgruppe som har tre halosubstituenter, slik som trifluormetylgruppe.

"Cyano" refererer til en -C=N-gruppe.

En "sulfiny 1"-gruppe refererer til en -S(0)R"-gruppe hvori, i tillegg til å være som definert ovenfor, kan R" også være en hydroksygruppe.

En "sulfony 1"-gruppe refererer til en -S(0)2R"-gruppe hvori, i tillegg til å være som definert ovenfor, kan R" også være en hydroksygruppe.

"S-sulfonamido" refererer til en -S(0)2NR<x>R<y>-gruppe, med Rx og Ry som definert ovenfor.

"N-sulfonamido" refererer til en -NR<x>S(0)2R<y>-gruppe, med Rx og Ry som definert ovenfor.

"O-karbamyl"-gruppe refererer til ena -OC(0)NR<x>R<y>-gruppe med Rx og Ry som definert ovenfor.

"N-karbamyl" refererer til en R<y>OC(0)NR<x->gruppe, med Rx og Ry som definert ovenfor.

"O-tiokarbamyl" refererer til en -OC(S)NR<x>R<y>-gruppe med Rx og Ry som definert ovenfor.

"N-tiokarbamyl" refererer til en R<y>OC(S)NR<x->gruppe, med Ry og Rx som definert ovenfor.

"Amino" refererer til en -NR<x>R<y>-gruppe, hvori Rx og Ry begge er hydrogen.

"C-amido" refererer til en -C(0)NRxR<y>-gruppe med Rx og Ry som definert ovenfor.

"N-amido" refererer til en R<x>C(0)NR<y->gruppe, med Rx og Ry som definert ovenfor.

"Nitro" refererer til en -NC>2-gruppe.

"Haloalkyl" betyr et alkyl, foretrukket lavere alkyl, som er substituert med et eller flere samme eller forskjellige halogenatomer, for eksempel -CH2CI, -CF3, -CH2CF3,

-CH2CCI3, og lignende.

"Hydroksyalkyl" betyr en alkyl, foretrukket lavere alkyl, som er substituert med en, to eller tre hydroksygrupper; for eksempel hydroksymetyl, 1 eller 2-hydroksyetyl, 1,2-, 1,3- eller 2,3-dihydroksypropyl, og lignende.

" Aralkyl" betyr alkyl, foretrukket lavere alkyl, som er substituert med en arylgruppe som definert ovenfor; for eksempel -CH2fenyl, -(CH^fenyl, -(CH^fenyl, CH3CH(CH3)CH2fenyl, og lignende og derivater derav.

"Heteroaralkyl"-gruppe betyr alkyl, foretrukket lavere alkyl, som er substituert med en heteroarylgruppe; for eksempel -CH2pyridinyl, -(CH2)2pyrimidinyl, -(CH2)3imidazolyl, og lignende, og derivater derav.

"Monoalkylamino" betyr en radikal -NHR der R er en alkyl eller usubstituert cykloalkylgruppe; for eksempel metylamino, (l-metyletyl)amino, cykloheksylamino og lignende.

"Dialkylamino" betyr en radikal -NRR hvor hver R er uavhengig en alkyl eller usubstituert cykloalkylgruppe; dimetylamino, dietylamino, (1-metyletyl)-etylamino, cykloheksylmetylamino, cyklopentylmetylamino og lignende.

"Eventuell" eller "eventuelt" betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen eller omstendigheten kan, men trenger ikke å finne sted, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten opptrer og tilfeller hvori den ikke gjør det. For eksempel betyr "heterosykelgruppe eventuelt substituert med en alkylgruppe" at alkylet kan, men trenger ikke å være tilstede, og beskrivelsen inkluderer situasjoner hvor heterosykelgruppen er substituert med en alkylgruppe og situasjoner hvor heterosykelgruppen ikke er substituert med en alkylgruppe.

En "farmasøytisk sammensetning" refererer til en blanding av en eller flere forbindelser beskrevet heri, eller fysiologisk/farmasæytisk akseptable salter, solvater, hydrater eller prodrug derav, med andre kjemiske komponenter, slike som fysiologisk/farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. Formålet med en farmasøytisk sammensetning er for å lette administrasjon av en forbindelse til en organisme.

Slik det anvendes heri refererer en "fysiologisk/farmasøytisk akseptabel bærer" til en bærer eller fortynningsmiddel som ikke forårsaker signifikant irritasjon på en organisme og som ikke ødelegger den biologiske aktiviteten og egenskapene til den administrerte forbindelsen.

En "farmasøytisk akseptabel eksipient" refererer til en inert substans tilsatt til en farmasøytisk sammensetning for ytterligere å lette administrasjon av en forbindelse. Eksempler, uten begrensning, på at eksipienter inkluderer kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, forskjellige sukkertyper og stivelsestyper, cellulosederivater, gelatin, vegetabilske oljer og polyetylenglykoler.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "farmasøytisk akseptabelt salt" til de saltene som opprettholder den biologiske effektiviteten og egenskapene til morforbindelsen. Slike salter inkluderer: (1) syreaddisjonssalter, som kan oppnås ved reaksjon mellom den frie basen til morforbindelsen og organiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre og perklorsyre og lignende, eller med organiske syrer slik som eddiksyre, oksalsyre, (D)- eller (L)-eplesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salisylsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre og malonsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton er tilstede i morforbindelsen enten erstattes med metallion, for eksempel et alkalimetallion, et jordalkalimetallion eller et aluminiumion; eller kordinerer med en organisk base slike som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin og lignende.

"PK" refererer til reseptorprotein tyrosinkinase (RTK'er), ikke-reseptor eller "cellulær" tyrosinkinase (CTK'er) og serin-treoninkinaser (STK'er).

"Modulering" eller "modulere" refererer til forandring av den katalytiske aktiviteten til RTK'er, CTK'er og STK'er. Spesielt refererer modulering til aktivering av den katalytiske aktiviteten til RTK'er, CTK'er og STK'er, foretrukket aktivering eller inhibering av den katalytiske aktiviteten til RTK'er, CTK'er og STK'er, avhengig av konsentrasjonen av forbindelsen eller saltet til hvilket RTK, CTK eller STK er eksponert, eller mer foretrukket, inhibering av den katalytiske aktiviteten til RTK'er, CTK'er og STK'er.

"Katalytisk aktivitet" refererer til forsforyleringshastigheten til tyrosin under innflytelse, direkte eller indirekte av RTK'er og/eller CTK'er eller fosforylering av serin og treonin under innflytelse, direkte eller indirekte, av STK'er.

"Å bringe i kontakt med" refererer til å bringe en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en mål-PK sammen på en slik måte at forbindelsen kan påvirke den katalytiske aktiviteten til PK'en, enten direkte, det vil si ved interaksjon med kinasen i seg selv, eller indirekte, det vil si med interaksjon med et annet molekyl av hvilken den katalytiske aktiviteten til kinasen er avhengig. Slik "kontakt" kan utføres " in vitro" det vil si i et testrør, en petriskål eller lignende. I et testrør kan kontakten involvere kun en forbindelse og en PK av interesse, eller den kan involvere hele celler. Celler kan også opprettholdes eller dyrkes i celledyrkningsskåler, og bringes i kontakt med en forbindelse i det miljøet. I denne sammenheng kan evnen til en spesiell forbindelse når det gjelder å påvirke en PK-relatert forstyrrelse, det vil si IC50til forbindelsen, definert nedenfor, bestemmes før anvendelse av forbindelsene in vivo med mer komplekse levende organismer blir prøvd. For celler utenfor organismen eksisterer multiple fremgangsmåter og disse er kjente for fagmannen, for å bringe PK'er i kontakt med forbindelser som inkluderer, men er ikke begrenset til, direkte cellemikroinjeksjon og forskjellige transmembranbærerteknikker.

" In vitro" refererer til fremgangsmåter utført i et kunstig miljø, slik som for eksempel, uten begrensning, i et testrør eller dyrkningsmedium.

" In vivo" refererer til fremgangsmåter utført på en levende organisme slik som, uten begrensning, en mus, rotte eller kanin.

"PK-relatert forstyrrelse," "PK-drevet forstyrrelse" og "abnormal PK-aktivitet" refererer alle til en tilstand kjennetegnet ved ikke-tilfredsstillende, det vil si under eller, mer vanlig, over, PK-katalytisk aktivitet, hvor den bestemte PK kan være en RTK, en CTK eller en STK. Ikke-tilfredsstillende katalytisk aktivitet kan komme som et resultat av enten: (1) PK-ekspresjon i celler som normalt ikke uttrykker PK'er, (2) økt PK-ekspresjon som fører til uønsket celleproliferasjon, differensiering og/eller vekst og (3) redusert PK-ekspresjon som fører til uønskede reduksjoner i celleproliferasjon, differensering og/eller vekst. Overaktivitet til en PK refererer enten til amplifisering av genet som koder en bestemt PK, eller produksjon av et nivå av PK-aktivitet som kan korrelere med en celleproliferasjon, differensiering og/eller vekstforstyrrelse (det vil si som idet nivået av PK øker, øker alvorligheten til et eller flere av symptomene til den

cellulære forstyrrelsen). Underaktivering er selvfølgelig det motsatte, hvor alvorligheten av et eller flere symptomer av en cellulær forstyrrelse øker idet nivået av PK-aktiviteten reduseres.

"Behandle"og "behandling" refererer til en fremgangsmåte for å lindre eller bekjempe en PK-mediert celleforstyrrelse og/eller deres ledsagende symptomer. Med hensyn spesielt til kreft betyr disse begrepene ganske enkelt at forventningene til overlevelse når det gjelder individ berørt av en kreftform vil øke, eller at et eller flere av symptomene til sykdommen vil bli redusert.

"Organisme" refererer til en hvilken som helst levende del som innbefatter minst en celle. En levende organisme kan for eksempel være så enkel som en enkel aukaryotisk celle eller så kompleks som et pattedyr, som inkluderer et menneske.

"Terapeutisk effektiv mengde" refererer til den mengden av forbindelsen som administreres som vil lindre i noen grad et eller flere av symptomene på sykdommen som behandles. Med referanse til behandling av kreft rerererer en teapeutisk effektiv mengde til den mengden som har minst en av følgende effekter:

(1) redusere størrelsen på tumoren; (2) inhibere (det vil si redusere i noen grad, foretrukket stoppe) tumormetastaser; (3) inhibere i noen grad (det vil si redusere i noen grad, foretrukket stoppe) tumorvekst, og (4) lindre i noen grad (eller foretrukket eliminere) et eller flere av symptomene assosiert med kreftformen.

"Overvåke" betyr å observere eller detektere effekten av å bringe en forbindelse i kontakt med en celle som uttrykker en bestemt PK. Den observerte eller detekterte effekten kan være en forandring i cellefenotyp, i katalytisk aktivitet til en PK eller en forandring i interaksjonen mellom en PK og en naturlig bindingspartner. Teknikker for å observere eller detektere slike effekter er godt kjente i litteraturen. Effekten er valgt fra en forandring eller fravær av forandring i en cellefenotyp, en forandring eller fravær av forandring i den katalytiske aktiviteten til nevnte proteinkinase eller ønsket forandring eller fravær av forandring i interaksjon mellom nevnte proteinkinase og en naturlig bindingspartner i et endelig aspekt av foreliggende oppfinnelse.

"Cellefenotype" refererer til det utvendige utseende av en celle eller vev, eller den biologiske funksjonen til cellen eller vevet. Eksempler, uten begrensning, på en cellefenotyp er cellestørrelse, cellevekst, celleproliferasjon, celledifferensiering, celleoverlevelse, appoptose og ernæringsopptak og anvendelse. Slike fenotypkarakteristikker måles ved teknikker kjente i litteraturen.

"Naturlig bindingspartner" refererer til et kolipeptid som binder til en bestemt PK i en celle. Naturlige bindingspartnere kan spille en rolle i propagering av et signal i en PK-mediert signaltransduksjonsprosess. En forandring i interaksjonen mellom den naturlige bindingspartneren og PK kan manifistere seg som en økt eller redusert konsentrasjon av PK/naturlig bindingspartnerkomplekset, og som et resultat, i en observert forandring i evnen til PK til å mediere celletransduksjon.

Slik det anvendes heri betyr begrepene "optisk ren", en "antiomerisk ren", en "ren enantiomer" og en "optisk ren enantiomer" med en sammensetning som innbefatter en enantiomer av en forbindelse og er i det vesentlige fri for den motsatte enantiomeren av forbindelsen. En typisk optisk ren forbindelse innbefatter mer enn ca 80 vekt-% av en enantiomer av forbindelsen og mindre enn ca 20 vekt-% av den motsatte enantiomeren av forbindelsen, mer foretrukket mer enn ca 90 vekt-% av en enantiomer av forbindelsen og mindre enn ca 10 vekt-% av den motsatte enantiomeren av forbindelsen, enda mer foretrukket mer enn ca 95 vekt-% av en enantiomer av forbindelsen og mindre enn ca 5 vekt-% av den motsatte enantiomeren av forbindelsen og mest foretrukket mer enn ca 97 vekt-% av en enantiomer av forbindelsen og ca 3 vekt-% av den motsatte enantiomeren av forbindelsen.

Generelle skjemaer for å syntetisere forbindelser ifølge oppfinnelsen kan finnes i eksempeldelen heri.

Med mindre annet er indikert inkluderer alle referanser heri til forbindelse ifølge oppfinnelsen, referanser til salter, solvater, hydrater og komplekser derav, og til solvater, hydrater, komplekser og salter derav, som inkluderer polymorfer, stereoisomerer, isotopmerkede versjoner derav.

Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjons- og basesalter, som inkluderer disalter. Egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer somdanner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer acetat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsylat, sitrat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorfosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydroiodid/iodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogen fosfat/dihydrogenfosfat, sakkarat, stearat, suksinat, tartrat, tosylat og trifluoroacetatsalter.

Egnede basesalter er dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer aluminum, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glycin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sinksalter.

For en gjennomgang av egnede salter, se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland, 2002).

Et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett fremstilles ved å blande sammen løsninger av forbindelsen og den ønskede syren eller basen, som hensiktsmessig. Saltet kan presipitere en løsning og kan stables opp ved filtrering eller kan utvinnes ved fordampning av løsemiddelet. Grad av ionisasjon i saltet kan variere fra fullstendig ionisert til tilnærmet ikke-ionisert.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere både i usolvatiserte og solvatiserte former. Begrepet "solvat" anvendes heri for å beskrive et molekylært kompleks som innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og et eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, for eksempel etanol. Begrepet "hydrat" anvendes når løsemiddelet er vann. Farmasøytisk akseptable solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer hydrater og solvater hvori krystallisasjonsløsemiddelet kan være isotopsubstituert, det vil si for eksempel D20, d6-aceton og ck-DMSO.

Også inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er komplekser med klatrater, legemiddel-vertinklusjonkomplekser hvori, til forskjell fra tidligere nevnte solvater, legemiddelet og verten er tilstede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Også inkludert er komplekser av legemiddelet som inneholder to eller flere organiske og/eller uorganiske komponenter som kan være i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. De resulterende kompleksene kan være ionisert, delvis ionisert eller ikke-ionisert. For en gjennomgang av slike komplekser kan man se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 avHaleblian (August 1975).

Også innenfor omfanget av oppfinnelsen er polymorfer og isomerer (som inkluderer optiske, geometriske og tautomere isomerer) av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Derivater av forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan ha liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv, men som kan, når de administreres til en pasient, bli omdannet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, for eksempel ved hydrolytisk spalting. Slike derivater refererer til som "prodrug". Ytterligere informasjon når det gjelder anvendelse av prodrug kan finnes i 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) og 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prodrug ifølge oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles ved å erstatte passende funksjonaliteter tilstede i forbindelsen ifølge oppfinnelsen med visse bestanddeler kjente for fagmannen som "probestanddeler" som for eksempel beskrevet i "Design of Prodrugs" avHBundgaard (Elsevier, 1985).

Noen eksempler på prodrug ifølge oppfinnelsen inkluderer:

(i) hvor forbindelsen inneholder en karboksylsyrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel erstatning av hydrogenet med (Ci-g)alkyl; (ii) hvor forbindelsen inneholder en alkoksyfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel erstatning av hydrogenet med (Ci-6)alkanoyloksymetyl; og (iii) hvor forbindelsen inneholder en primær eller sekundær aminofunksjonalitet (-NH-2 eller -NHR hvor R ^ H), et amid derav, for eksempel erstatning av et eller begge av hydrogenene med (Ci-Cio)alkanoyl.

Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper ifølge de foregående eksemplene og eksemplene på andre prodrugtyper kan finnes i de tidligere nevnte referansene.

Til slutt kan visse forbindelser ifølge oppfinnelsen i seg selv opptre som prodrug for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder et eller flere asymetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Der en forbindelse ifølge oppfinnelsen inneholder en alkenyl- eller alkenylengruppe er geometric cisltrans (eller Z/E) isomerer mulige. Hvor forbindelsen inneholder for eksempel en keto- eller oksimgruppe eller en aromatisk bestanddel, kan tautomerisomerisme ("tautomerisme") opptre. En enkelt forbindelse kan fremvise mer enn en type isomerisme.

Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er alle stereoisomere, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, som inkluderer forbindelsen som fremviser mer enn en type isomerisme, og blandinger av en eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjons- og basesalter hvori motionet er optisk aktivt, for eksempel, D-laktat eller L-lysin, eller rasemisk, for eksempel, DL-tartrat eller DL-arginin.

Cisltrans-isomerer kan separeres med vanlige teknikker godt kjente for fagmannen, for eksempel kromatografi og fraksjonell krystallisasjon.

Vanlige teknikker for fremstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiralsyntese fra en egnet optisk ren forløper eller opplsning av racematt (eller racematt av et salt eller derivat) for eksempel ved anvendelse av kiral

høytrykksvæskekromatografi (HPLC).

Alternativt kan racemat (eller en racemisk forløper) omsettes med en egnet optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol eller i tilfelle hvor forbindelsen inneholder en sur eller basisk bestanddel, en syre eller base slik som vinsyre eller en fenyletylamin. Den resulterende diastereomere blandingen kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon og en eller begge diastereomerene omdannes til de korresponderende rene enantiomerene med fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.

Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks med en mobilfase som består av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, som inneholder fra 0 til 50% isopropanol, typisk fra 2 til 20%, og fra 0 til 5% av et alkylamin, typisk 0.1% dietylamin. Konsentrering av eluater gir den anrikende blandingen.

Stereoisomere konglomerater kan separeres ved konvensjonelle teknikker kjente for fagmannen, se for eksempel "Stereochemistry of Organic Forbindelses" av E L Eliel (Wiley, New York, 1994).

Oppfinnelsen inkluderer også isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvor et eller flere atomer er erstattet med et atom som har samme atomtall, men en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i litteraturen. Eksempler på isotoper egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, slike som<2>H og<3>H, karbon slike som nC,1<3>C og<14>C, klor slik som<36>C1, fluor slik som18F, iod slik som 123I og<125>I, nitrogen, slik som N og N, oksygen, slik som O, O og O, fosfor slik som P, og svovel slik som<35>S. Visse isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen, for eksempel de som innkorporerer en radiaktiv isotop, er anvendelige i legemiddel og/eller substratvevfordelingsstudier. De radiaktive isotopene tritium,<3>H og karbon-14,<14>C, er særlig anvendelig i lys av deres inkorporering og enkle detektering. Substitusjon med tyngre isotoper slike som deterium,<2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler som kommer som resultat av større metabolitisk stabilitet, for eksempel en in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter.

o 11181513 Substitusjon på sitronemiterende isotoper, slike som C, F, O og N, kan være anvendelige i Positron Emission Topography (PET) studier for å undersøke substratreseptorokkupering.

Isotopmerkede forbindelser ifølge oppfinnelsen kan generelt fremstilles ved vanlige teknikker kjente i litteraturen eller ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet heri, ved anvendelse av et passende isotopmerket reagens istedet for det ikke-merkede reagenset som ellers anvendes.

Farmasøytisk akseptable solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvori krystallisasjonsløsemiddelet kan være isotopisk substituert, det vil si D2O, d6-aceton og dg-DMSO.

Forbindelser ifløge oppfinnelsen tiltenkt farmasøytisk anvendelse kan administreres som krystallinske eller amorfe produkter, eller blandinger derav. De kan for eksempel oppnås som faste plugger, pulvere eller filmer ved fremgangsmåter slike som presipitasjon, krystallisasjon, frysetørking, spraytørking eller fordampingstørking. Mikrobølge- eller radiofrekvenstørking kan også anvendes for dette formålet. Forbindelser kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller flere andre forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller i kombinasjon med et eller flere andre legemidler (eller som en hvilken som helst kombinasjon derav). Generelt vil de administreres som en formulering i assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Begrepet "eksipienter" anvendes deri for å beskrive hvilke som helst ingrediens forskjellig fra foribindelsene ifølge oppfinnelsen. Valg av eksipient vil i stor grad avhenge av faktorer slike som den bestemte administrasjonsmåten, effekten av eksipienten på løselighet og stabilitet og typen doseringsform.

Farmasøytiske sammensetninger egnet for levering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for deres fremstilling vil være nærliggende for fagmannen. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for deres fremstilling kan for eksempel finnes i 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19. utg. (Mack Publishing Company, 1995).

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrasjon kan involvere svelging, slik at forbindelsen kommer inn i gastrointestinaltrakten eller bukal-eller sublingual administrasjon kan anvendes hvorved forbindelsen kommer inn i blodstrømmen direkte fra munnen.

Formuleringer egnet for oral administrasjon kan inkludere faste formuleringer slike som

tabletter, kapsler som inneholder partikulært materiale, væsker eller pulvere, dosenger (som inkluderer væskefylte) tyggegymmier, multinanopartikulære materialer, geler, fast løsning, liposom, filmer (som inkluderer mukoadhesive), ovuler, sprayer og væskeformuleringer.

Væskeformuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, siruper og eliksirer. Like formuleringer kan anvendes som fyllstoffer i myke eller harde kapsler, og kan inkludere en bærer, for eksempel vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, etylcellulose eller en passende olje, og et eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Væskeformuleringer kan også fremstilles ved rekonstitusjon av et fast stoff, for eksempel fra en sachet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i rasktoppløsende, rasktdesintegrerende doseringsformer slike som de som er beskrevet i "Expert Opinion in Therapeutic Patents", li (6), 981-986 av Liang og Chen (2001).

For tablettdoseringsformer, avhengig av dose, kan legemiddelet utgjøre opptil fra 1 vekt-% til 80 vekt-% av doseringsformen, med typisk fra 5 vekt-% til 60 vekt-% av doseringsformen. I tillegg til legemiddelet inneholder tablettene generelt et desintegreringsmiddel. Eksempler på desintegreringsmidler inkluderer natriumstivelsegly co lat, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkylsubstituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil desintegreringsmiddelet innbefatte fra 1 vekt-% til 25 vekt-%, foretrukket fra 5 vekt-% til 20 vekt-% av doseringsformen.

Bindemidler blir generelt anvendt for å bevirke koesive kvaliteter til en

tablettformulering. Egnede bindemidler inkluderer mikrokrystallinskcellulose, gelatin, sukker, polyetylenglykol, naturlig og syntetisk gummi, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypoprylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, slike som laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat. Tabletter kan også eventuelt inkludere overflateaktive midler, slik som natriumleurylsulfat polysorbat 80, og glidemidler slike som celisiumdioksid og talkeum. Hvis tilstede er de overflateaktive midlene typisk i en mengde på fra 0.2 vekt-% til 5 vekt-% av tabletten, og glidemidlene typisk fra 0.2 vekt-% til 1 vekt-% av tabletten. Tabletter inneholder også generelt smøremidler slike som magensiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat og natriumleurylsulfat. Glidemidler er generelt tilstede i en mengde på fra 0.25 vekt-% til 10 vekt-%, foretrukket fra 0.5 vekt-% til 3 vekt-% av tabletten.

Andre vanlige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler.

Eksempler på tabletter inneholder fra ca 80 vekt-% legemiddel, fra ca 10 vekt-% til ca 90 vekt-% bindemiddel, fra ca 0 vekt-% til ca 85 vekt-% fortynningsmiddel, fra ca 2 vekt-% til ca 10 vekt-% desintegreringsmiddel og fra ca 0.25 vekt-% til ca 10 vekt-% smøremiddel. Tablettblandinger kan sammenpresses direkte eller ved valsing for å danne tabletter. Tablettblandinger eller porsjoner av blandinger kan alternativt våt-, tørr- eller smeltegranuleres, smelteglødes eller ekstruderes før tabletteringen. Den endelige formuleringen kan inkludere et eller flere lag, og kan være belagte eller ikke-belagt, eller innkapslet.

Formulering av tabletter er diskutert i detalj i "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", av H. Lieberman og L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N. Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Faste formuleringer for oral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Egnede modifiserte frigivelsessformuleringer er beskrevet i US patentnr. 6,106,864. Detaljer når det gjelder andre egnede frigivelsesteknologier slik som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes i Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Anvendelse av tyggegummi for å oppnå skolert frigivelse er beskrevet i WO 00/35298.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til blodstrømmen, til muskel eller til et indre organ. Egnede midler for parenteral administrasjon inkluderer intravenøs, intraarterial, intraperetoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasterinal, intrakranial, intramuskulær og subkutant. Egnede innretninger for parenteral administrasjon inkluderer nå (som inkluderer mikronål)injektorer, nårfrie injektorer- og infusjonsteknikker.

Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter slike som salter, karbohydrater og buffere (foretrukket til en pH på fra 3 til 9), men for noen anvendelser kan de mer egnet formuleres som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form for en anvendelse i forbindelse med en passende vehikkel slik som sterilt pyrogenfritt vann.

Fremstilling av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel ved lyofilisasjon, kan lett utføres ved anvendelse av standardfarmasøytiske teknikker godt kjente i litteraturen.

Løseligheten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendt ved fremstilling av parenterale løsninger kan økes ved anvendelse av passende formuleringsteknikker, slik som innkorporering av et løselighetsforsterkende middel.

Formuleringer for parenteral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse. Således kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres som et fast stoff, delvis fast stoff eller tiksotropisk væske for administrasjon som et implantert depot som gir modifisert frigivelse av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer legemiddelbelagte stenger og PGLA-mikrosfærer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk til hud eller mykosa, det vil si dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formålet inkluderer geler, hydrogeler, lotions, løsninger, kremer, salver, støvepulvere, dressinger, skum, filmer og hudplastere, vaffere, implantater, svamper, fibere, bandasjer, mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glycerin, polyeetylenglykol og glykolenglykol. Penetreringsforsterkere kan inkorporeres; se for eksempel, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 av Finnin og Morgan (Oktober 1999). Andre midler for topisk administrasjon inkluderer levering ved elektrokorrasjon, fonoporese, sonoforese og mikronål eller nålfrie (for eksempel Powderject™, Bioject™, etc.) injeksjon. Formuleringer for topisk administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Administrerte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhallasjon, typisk i form av et tørt pulver (enten alene eller som en blanding for eksempel i en tørrblanding med laktose eller som en blandet komponentpartikkel, for eksempel blandet med fosforlipider, slik som fosfatidylkolin) fra en tørrpulverinnhallerer eller som et neurosolspray fra en trykksattbeholder, pumpe, spray, automiserer (foretrukket en antomiserer som anvender elektrohydrodynamikker for å gi en fin tåke) eller forstøver, med eller uten anvendelse av et passende drivemiddel, slik som 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. For intranasal anvendelse kan pulvere inkludere et bioaddesivt middel, for eksempel, kitosan eller cyklodekstrin.

Den trykksatte beholderen, pumpen, sprayen, atomisereren eller forstøveren inneholder en løsning eller suspensjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som for eksempel innbefatter etanol, vandig etanol eller et passende alternativt middel for dispergering, oppløsning eller utvidet frigivelse av det aktive middelet, et drivemiddel som løsemiddel og en eventuell sulfaktant, slik som sorbitan trioleat, oljesyre eller en oligomelkesyre.

Før anvendelse i en tørrpulver suspensjonsformulering blir legemiddelproduktet mikronisert til en størrelse egnet for levering ved installasjon (typisk mindre enn 5 mikron). Dette kan oppnås ved en hvilken som helst passende

pulveriseringsfremgangsmåte, slik som spiral jetmaling, fluid sengejetmaling,

superkritisk fluidprosessering for å danne nanopartikler. Høytrykkshomogenisering eller spraytørking.

Kapsler (fremstilt for eksempel fra gelatin eller HPMC), blemmepakker og beholdere for anvendelse i en inhallerer eller insuflator kan formuleres for å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse, og en ytelsesmodifiserer slik som 1-leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydratet, foretrukket sistnevnte. Andre egnede eksipienter inkluderer dekstran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose.

En passende løsningsformulering for anvendelse i en atomiserer ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å gi en fin tåke, kan inneholde fra 1 ug til 20 mg av forbindelse ifølge oppfinnelsen per utløsning av og utløsningsvolumet kan variere fra 1 uL til 100 uL. En typisk formulering inkluderer en forbindelse ifølge oppfinnelsen, propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative løsemidler som kan anvendes i stedet for propylenglykol inkluderer glycerol og polyetylenglykol.

Egnede smaksstoffer, slik som mentol og levomentol, eller søtningsstoffer, slik som sakkarin eller sakkarinnatrium, kan tilsettes til de formuleringene ifølge oppfinnelsen tiltenkt innhallert/intranasal administrasjon.

Formuleringer for inhallert/intranasal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse for eksempel ved anvendelse av poly(DL-melke-koglykolsyre (PGLA). Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

I tilfelle tørrpulverinhallerere og aerosoler blir doseringsenheten bestemt ved hjelp av en ventil som leverer en oppmålt mengde. Enheter ifølge oppfinnelsen blir typisk arrangert for å administrere en oppmålt dose eller "puff som inneholder en ønsket mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dosen kan administreres i en enkeltdose, eller mer vanlig, som oppdelte doser iløpet av dagen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, for eksempel i form av en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebase, men forskjellige alternativer kan anvendes hvis hensiktsmessig.

Formuleringer for rektal/vaginal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isotont, pH-justert, sterilt saltvann. Andre formuleringer egnet for okkulær og aural administrasjon inkluderer salver, bionedbrytbare (for eksempel absorberbare gelsvamper, kolagen) og ikke-bionedbrytbare (for eksempel silikon) implantater, vaffere, linser og partikulære og ventrikulære systemer, slike som niosomer eller liposomer. En polymer slik som tverrbundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulosepolymer, for eksempel, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, eller metylcellulose, eller en heteropolysakkaridpolymer, for eksempel, gelangummi, kan inkorporeres sammen med et konserveringsmiddel, slik som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også derivatiseres ved iontoforese.

Formuleringer for okkulær/aural administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifiserte frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet eller programmert frigivelse.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan kombineres med løselige makromolekylære bestanddeler, slike som cyklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylenglykolinneholdende polymerer, for å forbedre deres løselighet, oppløsningshastighet, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i en hvilken som helst av de ovenfor nevnte administrasjonsmetodene.

Legemiddel-cyklodekstrinkomplekser er generelt for eksempel funnet å være anvendelig for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Både inklusjon- og ikke-inklusjonskomplekser kan anvendes. Som et alternativ til direkte kompleksering med legemiddelet kan cyklodekstrinet anvendes som et hjelpeadditiv. Det vil si som en bærer, fortynningsmiddel eller løselighetsfremmer. Mest vanlig anvendt for disse formålene er a-, 0- og y-cyklodekstriner, hvor eksempler kan finnes i PCT-publikasjonsnr. WO 91/11172, WO 94/02518 og WO 98/55148.

Mengden av den aktive forbindelsen som administreres vil avhenge av subjektet som behandles, alvorligheten av forstyrrelsen eller tilstanden, administrasjonshastighet, disposisjon av forbindelsen og retningslinjer gitt av ansvarlig lege. Imidlertid er en effektiv dosering typisk i området fra ca 0.001 til ca 100 mg per kg kroppsvekt per dag, foretrukket ca 0.01 til ca 35 mg/kg/dag, i enkle eller oppdelte doser. For et 70 kg menneske, vil denne mengden utgjøre ca 0.07 til ca 7 000 mg/dag, foretrukket ca 0.7 til ca 2 500 mg/dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den lave grensen til det ovenfor nevnte området være mer en adekvat, mens i andre tilfeller vil ytterligere mindre doser anvendes uten å forårsake skadelige bivirkninger, hvor slike høyere doser typisk deles i flere mindre doser for administrasjon iløpet av dagen.

Dersom det er ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser, for eksempel med formålet å behandle en bestemt sykdom eller tilstand, er det innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse at to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form av et kit egnet for koadministrasjon av sammensetningene. Således inkluderer kitet ifølge oppfinnelsen to eller flere separate farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en av disse inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og midler for separat å holde på slike sammensetninger, slik som en beholder, oppdelt flaske eller oppdelt foliepakke. Et eksempel på et slikt kit er den vanlige blemmepakken anvendt for pakking av tabletter, kapsler og lignende.

Kitet ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for administrering av forskjellige doseringsformer, for eksempel oralt og parenteralt, for å administrere de separate sammensetningene ved forskjellige doseringsintervaller, eller for å titrere de separate sammensetningene mot hverandre. For bedre brukervennlighet inkluderer kitet typisk retningslinjer for administrasjon og kan bli tilveiebragt med et huskehjelpemiddel.

Eksempler

I følgende eksempler betyr "Et" etyl, "Ac" betyr acetyl, "Me" betyr metyl, "Ms" betyr metansulfonyl (CH3S02), "iPr" betyr isopropyl, "HATU" betyr 2-(7-Aza-lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium heksafluorofosfat, "Ph" betyr fenyl, "Boe" betyr tert-butoksykarbonyl, "EtOAc" betyr etylacetat, "HOAc" betyr eddiksyre, "NEt3" eller "Et3N" betyr trietylamin, "THF" betyr tetrahydrofuran, "DIC" betyr diisopropylkarbodiimide, "HOBt" betyr hydroksy benzotriazol, "MeOH" betyr metanol, "i-PrOAc" betyr isopropylacetat, "KOAc" betyr kaliumacetat, "DMSO" betyr dimetylsulfoksid, "AcCl" betyr acetylklorid, "CDC13" betyr deuterert kloroform, "MTBE" betyr metyl t-butyleter, "DMF" betyr dimetylformamid,"Ac20" betyr eddik anhydrid, "Me3SOI" betyr trimetylsulfoksoniumiodid, "DMAP" betyr 4-dimetylaminopyridin, "dppf' betyr difenylfosfino ferrocen, "DME" betyr etylenglykol dimetyleter (1,2-dimetoksyetan), HOBT betyr 1-hydroksybenzotriazol, EDC betyr 1-Etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid.

Følgende eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. Det er imidlertid å forstå at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset av de spesifikke betingelsene eller detaljene beskrevet i disse eksemplene.

Reagenser kan syntetiseres som vist heri, eller er tilgjengelig fra kommersielle kilder (for eksempel Aldrich, Milwaukee, WI; Acros, Morris Plains, NJ; Biosynth International, Naperville, IL; Frontier Scientific, Logan, UT; TCI America, Portland, OR; Combi-Blocks, San Diego, CA; Matrix Scientific, Columbia, SC; Acros, Morris Plains, NJ; Alfa Aesar, Ward Hill, MA; Apollo Scientific, UK; etc.) eller kan syntetiseres med fremgangsmåter kjente i litteraturen.

Syntese av flere spesifikke reagenser er vist i US patentsøknadserienr. 10/786,610, med tittelen "Aminoheteroaryl Forbindelses as Protein Kinase Inhibitors", inngitt 26. februar 2004, og korresponderer internasjonal søknad PCT/US2004/005495 med samme tittel, inngitt 26. februar 2004. Andre reagenser kan syntetiseres ved å tilpasse fremgangsmåtene deri, og fagmannen kan lett tilpasse disse fremgangsmåtene for å fremstille de ønskede forbindelsene. Videre inneholder disse preferansene generelle fremgangsmåter og spesifikke eksempler for fremstilling av et stort antall heteroarylaminoforbindelser, og fagmannen kan lett tilpasse slike fremgangsmåter og eksempler for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Når en generell eller eksemplifisert syntesefremgangsmåte blir referert til kan fagmannen lett bestemme de passende reagensene, hvis de ikke er indikert, ved å ekstrapoleres fra de generelle eller eksemplifiserte fremgangsmåtene. Noen av de generelle fremgangsmåtene er gitt som eksempler for fremstilling av spesifikke forbindelser. Fagmannen kan lett tilpasse slike fremgangsmåter til syntese av andre forbindelser. Det er å forstå at R-grupper vist i de generelle fremgangsmåtene er ment å være generiske og ikke-begrensende, og korresponderer ikke til definisjoner av R-grupper i generelle dokumenter. Hver slik R-gruppe representerer en eller multiple kjemiske bestanddeler som kan være like eller forskjellige fra andre kjemiske bestanddeler også representert ved samme R-symbol. Fagmannen kan lett bestemme område av R-gruppen beregnet for de eksemplifiserte syntesene. Videre er angivelse av en usubstituert posisjon i strukturer vist eller referert til i de generelle fremgangsmåtene av hensiktsmessige grunner og utelater ikke substitusjon som beskrevet ellers heri. For spesifikke grupper som kan være teilstede, enten som R-grupper i det generelle fremgangsmåtene eller som eventuelle substituenter ikke vist, refererer til beskrivelsen i resten av dette dokumentet, som inkluderer kravene, sammendrag og den detaljerte beskrivelsen.

Noen av de generelle fremgangsmåtene er vist med referanse til syntese av forbindelser hvori l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)-etoksydelen er den rene (R)-isomer, og noen er vist med referanse til forbindelser hvori nevnte del er en racemisk blanding. Det er å forstå at fremgangsmåtene heri kan anvendes for fremstilling av racemiske forbindelser eller enantiomeriske (R)-isomerer ved å velge de korresponderende racemiske eller enantiomerisk rene utgangsmaterialene.

Valg av utgangsmaterialer

5-bromo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (racemat):

1. 2,6-Diklor-3-fluoroacetofenon (15 g, 0.072 mol) ble rørt i THF (150 ml, 0.5M) ved 0°C ved anvendelse av et isbad i 10 min. Litsium aluminumhydrid (2.75 g, 0.072mol) ble tilsatt sakte. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandinge ble avkjølt på isbad og vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis fulgt

av tilsetting avl 5% NaOH (3 ml) sakte. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min., 15% NaOH (9 ml), MgS04ble tilsatt og blandingen ble filtrert for å fjerne faste stoffer. De faste stoffene ble vasket med THF (50 ml) og filtratet konsentrert som ga 1-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etanol (14.8 gm, 95% utbytte) som en gul olje.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-4) 6 1.45 (d, 3H), 5.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H).

2. Til en rørt løsning av trifenylfosfin (8.2 g, 0.03 mol) og DEAD (13.65 ml av en 40% løsning i toluen) i THF (200 ml) ble ved 0°C tilsatt en løsning av l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etanol (4.55 g, 0.021 mol) og 3-hydroksy-nitropyridin (3.35 g, 0.023 mol) i THF (200 ml). Den resulterende lyse orange løsningen ble rørt under en nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 4 timer hvorved alle utgangsmaterialene hadde blitt konsumert. Løsemiddelet ble fjernet og det urene materialet tørket og tilsatt til silikagel og eluert med etylacetat-heksan (20:80) som ga 3-(2,6-diklor-3-fluoro-benzyloksy)-2-nitro-pyridin (6.21 g, 0.021 mol, 98%) som et rosa faststoff.

<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.8-1.85 (d, 3H), 6.0-6.15 (q, 1H), 7.0-7.1 (t, 1H), 7.2-7.21 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 2H), 8.0-8.05 (d, 1H). 3. Til en rørt blanding av AcOH (650 ml) og EtOH (500 ml) ble det suspendert 3-(2,6-diklor-3-fluoro-benzyloksy)-2-nitro-pyridin (9.43 g, 0.028 mol) og jernspon (15.7 g, 0.28 mol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp sakte til refluks og rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble dietyleter (500 ml) og vann (500 ml) tilsatt. Løsningen ble forsiktig nøytralisert ved tilsetting av natriumkarbonat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet NaHCC>3 (2 x 100 ml), H20 (2 x 100 ml) og saltvann (1 x 100 ml) og deretter tørket (Na2S04), filtrert og konsentrert til tørrhet under vakeum som ga 3-(2,6-diklor-3-fluoro-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (9.04 g, 0.027 mol, 99%) som et lyst rosa faststoff. XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1.8-1.85 (d, 3H), 4.9-5.2 (brs, 2H), 6.7-6.84 (q, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H). 4. En rørt løsning av 3-(2,6-diklor-3-fluoro-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (9.07 g, 0.03 mol) i acetonitril ble avkjølt til 0°C ved anvendelse av et isbad. Til denne løsningen ble det tilsatt N-bromosuksinimid (NBS) (5.33 g, 0.03 mol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under vakeum. Den resulterende mørke oljen ble løst i EtOAc (500 ml), og renset med silikagelkromatografi. Løsemiddelet ble deretter fjernet i vakeum som ga 5-bromo-3-(2,6-diklor-3-fluoro-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin (5.8 g, 0.015 mol, 51%) som et hvitt krystallinsk faststoff.

XH NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1.85-1.95 (d, 3H), 4.7-5.0 (brs, 2H), 5.9-6.01 (q, 1H), 6.8-6.95 (d, 1H), 7.01-7.2 (t, 1H), 7.4-7.45 (m, 1H), 7.8-7.85 (d, 1H).

5-iodo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (racemat):

Til en løsning av 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (10.0 g, 33.2 mmol) i acetonitril (600 ml) og eddiksyre (120 ml) ble det tilsatt N-iodosuksinimid (11.2 g, 49.8 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, og reaksjonen stoppet med Na2S20s-løsning. Etter fordampning ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske skiktet ble vasket med 2N NaOH-løsning, saltvann og tørket over Na2SC>4. Det urene produktet ble renset på en silikagelkolonne som ga 5-iodo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (7.1 g, 50% utbytte).

MS/n/z 427 [M+l].

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.74 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 5.91 - 5.99 (m, 3 H) 6.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=1.52Hz, 1 H).

5-bromo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin (racemat):

1. 2,6-Diklor-3-fluoroacetofenon (15 g, 0.072 mol) ble rørt i THF (150 ml, 0.5M) ved 0°C ved anvendelse av et isbad i 10 min. Litsiumaluminumhydrid (fra Aldrich, 2.75 g, 0.072 mol) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på isbad og vann (3 ml) ble tilsatt dråpevis fulgt av tilsetting av 15% NaOH (3 ml) sakte. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 30 min. 15% NaOH (9 ml), MgS04ble tilsatt og blandingen ble filtrert for å fjerne faste stoffer. De faste stoffene ble vasket med THF (50 ml) og filtratet konsentrert som ga l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etanol (14.8 gm, 95% utbytte) som en gul olje.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-4) 6 1.45 (d, 3H), 5.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 1H). 2. 5-Bromo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin ble fremstilt ved å følge fremgangsmåte 9 nedenfor, fra l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etanol og 3,5-dibromo-pyrazin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 1.74 (d, 3H), 6.40 (m, 1H), 6.52 (br s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H); MS m/ z 382 (M+l).

Enantiomerisk rene utgangsmaterialer

PLE er et enzym produsert av Roche og solgt gjennom Biocatalytics Inc. som et urent esterasepreparat fra griselever, kjent som PLE-AS (levert av Biocatalytics som ICR-123, solgt som en ammoniumsulfatsuspensjon). Enzymet er klassifisert i CAS-registeret som en "karboksylesterhydrolase, CAS-nr. 9016-18-6". Det korresponderende enzymklassifiseringsnr. er EC 3.1.1.1. Enzymet er kjent for å ha et av bred substratspesifisitet ovenfor hydrolyse av et bredt spekter av estere. Lipaseaktiviteten bestemmes ved anvendelse av en fremgangsmåte basert på hydrolyse av etylbutyrat i en pH titrator. 1 LU (lipaseenhet) er mengden av enzym som frigie 1 umol titerbar smørsyre per minutt ved 22°C, pH 8.2. Fremstillingen rapportert heri (PLE-AS, som en suspensjon) blir vanligvis levert som en opak brungrønn væske med en deklarert aktivitet på > 45 LU/mg (proteininnhold rundt 40 mg/ml).

( lS)- l-( 2, 6- diklor- 3- fluorofenvnetanol

(lS)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etanol, vist som forbindelse (S-l) i skjemaene nedenfor, ble fremstilt ved en kombinasjon av enzymatisk hydrolyse av en racmisk 1-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etylacetat, forestring og kjemisk hydrolyse med inversjon i henhold til skjema B. Racemisk l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etylacetat (forbindelse A2) ble fremstilt i henhold til skjema A.

1 -( 2. 6- diklor- 3- fluorofenyl) etanol (Al): Natriumborhydrid (90 mg, 2.4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2',6'-diklor-3'-fluoro-acetofenon (Aldrich, katalognr. 52,294-5) (207 mg, 1 mmol) i 2 ml vannfri CH3OH. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og ble deretter fordampet som ga et fargeløst oljeresidue. Residuet ble renset med flashkromatografi (eluert med 0-»10% EtOAc i heksan) som ga Al som en fargeløs olje (180 mg; 0.88 mmol; 86.5% utbytte); MS (APCI) (M-H)" 208; <*>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 1.64 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.02 (d, J=9.85 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H). l-( 2. 6- diklor- 3- fluorofenyr) etvlacetat (A2): Eddiksyre anhydrid (1.42 ml, 15 mmol) og pyridin (1.7 ml, 21 mmol) ble sekvensielt tilsatt til en løsning av forbindelse Al (2.2 g, 10.5 mmol) i 20 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter fordampet som ga et gulaktog oljeresidue. Residuet ble renset med flashkromatografi (eluert med 7—>9% EtO Ac i heksan) som ga forbindelse A2 som en fargeløs olje (2.26 g; 9.0 mmol; 85.6% utbytte); 1H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.88 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 6.62 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H).

Til en 50 ml mantret kolbe utstyrt med en pH-elektrode, en overrører og en basetilsetningsledning (IM NaOH), ble det tilsatt 1.2 ml 100 mM kaliumfosfatbuffer pH 7.0 og 0.13 ml PLE AS suspensjon. Deretter ble forbindelse A2 (0.13 g, 0.5 mmol, 1.00 eq) tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer, mens pH til reaksjonsblandingen ble holdt konstant ved 7.0 ved anvendelse av 1 M NaOH. Både omdanningen og ee'ene til reaksjonen ble overvåket med RP-HPLC, og reaksjonen ble stoppet etter at 50% utgangsmateriale var konsumert (ca 17 timer under disse betingelsene). Blandingen ble deretter ekstrahert tre ganger med 10 ml etylacetat for å utvinne både estere og alkohol som en blanding av R-l og S-2.

Metansulfonylklorid (0.06 ml, 0.6 mmol) ble tilsatt til en løsning av en blanding av R-l og S-2 (0.48 mmol) i 4 ml pyridin under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter fordampet som ga en olje. Vann (20 ml) ble tilsatt til blandingen, og deretter ble EtOAc (20 ml x 2) tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. De organiske skiktene ble kombinert, tørket, filtrert og fordampet som ga en blanding av R-3 og S-2. Denne blandingen ble anvendt i neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.84 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 2.92 (s, 3 H) 6.39 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 6.46 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.34 (dd, J=8.8, 4.80 Hz, 1 H).

Kaliumacetat (0.027 g, 0.26 mmol) ble tilsatt til en blanding av R-3 og S-2 (0.48 mmol) i 4 ml DMF under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C i 12 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og EtOAc (20 ml x 2) ble tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Det kombinerte organiske skiktet ble tørket, filtrert og fordampet som ga en olje av £-2 (72 mg, 61% utbytte iløpet av to trinn). Kirale ee: 97.6%.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 6.39 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.02 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H).

Natriummetoksid (19 mmol; 0.5 M i metanol) ble tilsatt sakte til forbindelse S-2 (4.64 g, 18.8 mmol) under en nitrogenatmosfære ved 0°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemiddelet ble fordampet og H2O (100 ml) ble tilsatt. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble nøytralisert med natriumacetat-eddiksyrebufferløsning til pH 7. Etylacetat (100 ml x 2) ble tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. De kombinerte organiske skiktene ble tørket over Na2SC>4, filtrert og fordampet som ga et hvitt faststoff (4.36 g, 94.9% utbytte);

SFC-MS: 97%ee.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 5.58 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 1 H).

3-r(l/?)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksyl-2-nitropyridin

3-Hydroksy-2-nitropyridin (175 mg, 1.21 mmol) og trifenylfosfin (440 mg, 1.65 mmol) ble tilsatt sekvensielt til en løsning av (lS)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etanol (229.8

mg, 1.1 mmol) i THF (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble diisopropylazo-dikarboksylat (0.34 ml, 1.65 mmol) tilsatt ved 0°C. Blandingen ble rørt i ytterligere 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakeum som ga en olje. Residuet ble renset med flashkromatografi (eluert med 20—»25% EtOAc i heksan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (321.5 mg; 0.97 mmol; 88.3% utbytte);

MS (APCI) (M+H)<+>331; SFC-MS: 99.5%ee.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 6.10 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.5, 1.14 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=9.0, 4.9 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.6, 4.6 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1 H).

3-[(li?)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-2-amin

Jern (365 mg) ble tilsatt til en rørt løsning av 3-[(li?)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-2-nitropyridine (321 mg, 0.97 mmol) i en blanding av EtOH (2 ml) og 2M HC1 (0.2 ml) ved 0°C. Den resulterende løsninge ble varmet opp ved 85°C i 2 timer. Celite (0.5 g) ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblandingen. Denne blandingen ble filtrert over en celiteseng og fordampet som ga tittelforbindelsen som en mørk olje. MS (APCI) (M+H)<+>301.

5-bromo-3-[l(R)-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin:

Den enantiomerisk rene R-isomeren ble fremstilt som beskrevet ovenfor for racematet, men ved anvendelse av en antiomerisk ren utgangsmaterialer som beskrevet ovenfor.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d*) 5 1.74 (d, 3H), 6.40 (m, 1H), 6.52 (br s, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (s, 1H);

MS m/ z 382 (M+l).

5- iodo- 3-[( R) l-( 2, 6- diklor- 3- fluorfenvl)- etoksvl- pyridin- 2- vlamin:

Periodsyre (60 mg, 0.24 mmol), iod (130 mg, 0.5 mmol) og svovelsyre (0.03 ml) ble tilsatt sekvensielt til en rørt løsning av 3-[(li?)-l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-2-amin (0.97 mmol) i en blanding av eddiksyre (3 ml) og H2O (0.5 ml). Den resulterende løsninge ble oppvarmet til 80°C i 5 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble tilsatt Na2SC>3(80 mg) for å stoppe reaksjonen og blandinge ble gjort basisk med mettet Na2C03(2 x 100 ml) til pH 7. CH2C12(2 x 50 ml) ble tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. De kombinerte organiske skiktene ble tørket over Na2SC>4 og deretter filtrert og konsentrert under vakeum. Residuet ble renset med flashkromatografi (eluert med 35—»40% EtOAc i heksan) som ga tittelforbindelsen som en gul olje (254 mg; 0.6 mmol; 61.6% utbytte);

MS (APCI) (M+H)<+>426.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.81 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 5.98 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=9.0, 8.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H).

5-bromo-3- [(R)- l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy] -pyrazin-2-ylamin:

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte 2, fra (lS)-l-(2,6-diklor-3-fluorofeny 1) etano 1.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.53(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.39(t, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.41(q, 1H), 1.74(d, 3H); LCMS: 381 [M+l]; c-MetKi: 0.796 uM.

Generell fremgangsmåte 1

l-(?-butoksykarbonyl)azetidin-3-karboksylsyre (1-1)(AXL016917. 1000 mg, 4.97

mmol) ble løst i MeOH (5 ml)/toluen (20 ml) og deretter ble blandingen avkjølt til 0°C. TMSCHNN (trimetylsilyldiazometan) (7.45 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt iløpet av 15 minutter med noe bobling observert. Fargen forandret seg fra klar til gul. Løsningen ble rørt i 10 minutter ved 0°C og deretter varmet opp til romtemperatur iløpet av 30

minutter. Løsningen ble deretter konsentrert og pumpet for å fjerne toluen som ga 1.055 g av l-?-butyl 3-metylazetidin-l,3-dikarboksylat ( 1- 2) som ble anvendt i neste trinn uten rensing (99% urent utbytte).

1-tert-butyl 3-metyl azetidin-l,3-dikarboksylat (1055 mg, 4.90 mmol) ble løst i THF (17 ml) og deretter ble blandingen avkjølt til 0°C. MeOH (0.397 ml, 9.80 mmol) og LiBH4(14.7 mmol) ble tilsatt sekvensielt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur iløpet av 3 timer. Deretter ble 10% vandig kaliumnatriumtartrat tetrahydrat (Rochelle's Salt) (30 ml) og EtOAc (30 ml) tilsatt og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. De organiske skiktene ble separert og deretter tørket (Na2S04) og konsentrert som ga 674 mg av r-butyl 3-(hydroksymetyl)azetidin-l-karboksylat ( 1- 3) som et urent produkt (klar olje). Produktet ble anvendt direkte i neste trinn uten rensing.

r-butyl 3-(hydroksymetyl)azetidin-l-karboksylat (674 mg, 3.60 mmol) ble løst i CH2CI2(13 ml, 0.25M) og deretter ble Et3N (1.0 ml, 7.20 mmol), DMAP (44 mg, 0.360 mmol) og metansulfonylklorid (0.31 ml, 3.96 mmol) tilsatt sekvensielt ved 0°C med MsCl-tilsettingen gjort sakte. Løsningen ble varmet opp til romtemperatur iløpet av 1 time. Etter 15 timer ble mettet vandig NaHCC>3 (50 ml) tilsatt og deretter ble produktet ekstrahert med CH2CI2(2 x 50 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (50 ml), tørket (Na2SC>4), konsentrert og renset med flashkromatografi (Biotage Horizon - 10%EtOAc/heksan - 100% EtOAc) som ga 962 mg av ( 1- 4) som en olje (kvantitativt).

NaH (95%, 96 mg, 3.99 mmol) ble kombinert i DMF (10 ml) under N2ved romtemperatur. 4-Bromopyrazol (533 mg, 3.63 mmol) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble ( 1- 4) tilsatt og løsningen ble varmet opp til 95°C. Etter 2 timer ble mettet vandig NH4CI (50 ml) tilsatt og deretter EtOAc (50 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert, og deretter kjørt gjennom en kort silikagelpute med 50% EtOAc/heksan som ga 846 mg av uren ( 1- 5) som ble anvendt direkte i neste trinn (74% urent utbytte).

( 1- 5) (846 mg, 2.68 mmol), (1^6) (815 mg, 3.21 mmol), [l,l'-bis(difenylfosfino)-ferrocene)diklorpalladium (108 mg, 0.133 mmol), og KOAc (893 mg, 9.10 mmol) ble kombinert i DMSO (10 ml, overstrømmet med N2i 10 minutter) og deretter ble løsningen varmet opp til 80°C. Etter 16 timer ble løsningen filtrert gjennom celite og deretter ble H20 (50 ml) og EtOAc (50 ml) tilsatt. Den organiske fasen ble ekstrahert og tørket (Na2S04), konsentrert og passert gjennom en silikaplug med 50% EtOAc/heksan. Løsemiddelet ble konsentrert som ga 1.22 g av uren ( 1- 7) som ble anvendt direkte i neste trinn.

Borsyreesteren (K7) (4144 mg, 11.4 mmol), ( 1- 8) (2890 mg, 7.60 mmol), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (534 mg, 0.760 mmol), DME (40 ml, avgasset i 30 minutter ved N2), og IN Na2C03(40 ml, avgasset i 30 minutter med N2) ble kombinert og varmet opp til 80°C. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og EtOAc (80 ml) ble tilsatt. Løsningen ble filtrert gjennom celite og deretter ble vann (80 ml) tilsatt. Det organiske skiktet ble separert, tørket (Na2S04) og konsentrert. Produktet ble renset ved flashkromatografi som ga 1486 mg av ( 1- 9) som et gyllenbrunt faststoff (36%). 1 g av DOWEX 50WX2-400 ionebytteharpiks ble preparert ved å vaske den med H20 (500 ml), 1:1 H20/MeOH, MeOH (5X 250 ml), CH2C12(500 ml) og heksan (500 ml). DOWEX ble tørket i vakeumoven ved 40°C i 1 dag. ( 1- 9) ble løst i MeOH og deretter ble DOWEX (588 mg, 1.096 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningen ble deretter filtrert og harpiksen vasket med MeOH (3X 200 ml) og vaskingen ble kastet. Harpiksen ble deretter vasket med 3.5M NH3/MeOH og samlet opp. Løsningen ble deretter konsentrert som ga 374 mg av ( 1- 10) som et gummiaktig faststoff (78%).

For å danne forbindelser med formel ( 1- 11), kan følgende eksempelfremgangsmåter følges. 1 molar ekvivalent ( 1- 10) ble løst i DMF eller CH2C12og deretter ble base (3 molare ekvivalenter) og/eller koblingsreagent (1.5 molare ekvivalenter) tilsatt. Til løsningen tilsettes X-R (1.1 molar ekvivalent), hvor X for eksempel er Cl, Br, I, OMs, COC1, CO, COOH, etylen eller karbonat og R er en ønsket gruppe slik som de som vist i eksemplene heri eller tilsvarende grupper. Den resulterende løsningen røres ved romtemperatur i 4 timer. H20 og EtOAc tilsettes og den organiske fasen ekstraheres, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Det urene produkt renses med preparativ HPLC eller andre fremgangsmåter kjente i litteraturen for å gi produkt ( 1- 11).

Generell fremgangsmåte 2

3-Azetidinol ( 2 - 2 ) : En reaksjonsblanding av N-benzhydrylazetidin-3-ol HCl-salt (2.76 g, 10.0 mmol) med palladiumhydroksid, 20% Pd (tørr base) på C (400 mg) i 50 ml MeOH ble hydrogenert ved 55 psi i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitpute og vasket med MeOH. Filtratet ble konsentrert under vakeum ved romtemperatur med vannbad. Residuet ble behandlet med eter (3x3 Oml) og deretter ble løsemiddelet dekantert. Det faste stoffet ble lufttørket som ga 571 mg av HC1-saltprodukt ( 2- 2) som et hvitt faststoff (52% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.33 (s, 1 H) 3.63 - 3.80 (m, 2 H) 3.93 - 4.09 (m, 2 H) 4.40 - 4.58 (m, 1 H) 6.18 (d, J=6.32 Hz, 1 H).

3-Hydroksy-azetidin-l-karboksylsyre tert-butylester ( 3- 3): Til en kald (0°C bad) rørt

løsning av forbindelse ( 2- 2) (570 mg, 5.20 mmol) i 10 ml EtOH ble det tilsatt Et3N (1.8 ml, 13.0 mmol) og di-tert-butyldikarbonat (1.702 g, 7.38 mmol). Den resulterende klare løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (200ml) og 0.5N sitronsyreløsning (30ml); saltvann (30ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter konsentrert i vakeum som ga 899 mg ( 2- 3) som en klar olje (52%).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.42 (s, 9 H) 3.78 (dd, J=9.47, 4.42 Hz, 2 H) 4.13 (dd, J=9.35, 6.57 Hz, 2 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H).

3-Metansulfonyloksy-azetidin-l-karboksylsyre tert-butylester ( 2- 4): Til en løsning av forbindelse ( 2- 3) (466 mg; 2.69 mmol) med Et3N (0.75 ml; 5.38 mmol) og 4-(dimetylamino)-pyridin (33 mg, 0.269 mmol) i 10 ml CH2C12ble det ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (0.25 ml 3.23 mmol). Den resulterende blandingen av en brunfarget løsning ble rørt ved 0°C ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet ved NaHC03, og deretter fordelt mellom CH2C12(200 ml) og mettet NaHC03. løsning (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter filtrert gjennom en silikagelpute, eluert med heksan:EtOAc/l:l; og filtratet ble konsentrert i vakeum som ga 614 mg ( 2- 4) som en gul olje (91%utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.43 (s, 9 H) 3.05 (s, 3 H) 4.08 (dd, J=10.36, 4.29 Hz, 2 H) 4.26 (dd, J=10.36, 6.82 Hz, 2 H) 5.11 - 5.26 (m, 1 H). l-(3-Azetidin-l-karboksylsyre tert-butylester)-4-bromoprazol ( 2- 6): Et 5 ml mikrobølgerør ble tilsatt med forbindelse ( 2- 4) (304 mg, 1.21 mmol); 4-bromopyrazol ( 2- 5, 178 mg, 1.21 mmol) og NaH 60% i mineralolje (73 mg, 1.82 mmol.) med 2 ml DMF. Den resulterende blandingen ble mikrobølgebehandlet ved 110°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml); saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), deretter konsentrert i vakeum som ga 360 mg av ( 2- 6) som en gul olje (98%).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.36 - 1.43 (m, 9 H) 4.08 (s, 2 H) 4.18 - 4.31 (m, 2 H) 5.12 - 5.22 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H).

tert- Butyl 3-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3-dioksoborolan-2-yl)-l//-pyrazol-l-yl]azetidin-l-karboksylat ( 2- 8): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 2- 6) (225 mg, 0.74 mmol) og bis(pinakolat)diboron ( 2- 7. 227 mg, 0.89 mmol) med KOAc (247 mg, 2.52 mmol) i 3ml DMSO ble overstrømmet med N2i 15 minutter, deretter ble PdCl2(dppf)2CH2Cl2(30 mg, 2.52 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 80°C under N2over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom celitepute og vasket godt med EtOAc. Filtratet ble ekstrahert med H20 (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og deretter konsentrert i vakeum. Residuet ble deretter filtrert gjennom en silikagelpute eluert med heksan:EtOAc/3:2. Filtratet ble konsentrert i vakeum som ga 250 mg av ( 2- 8) som en klar olje (97% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.18 - 1.27 (m, 9 H) 1.28 - 1.34 (m, 6 H) 1.41 - 1.49 (m, 6 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 4.36 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 4.98 - 5.13 (m, 1 H) 7.83 (s,2H).

tert- Butyl 3-(4- {6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-\ H-pyrazol-l-yl)azetidin-l-karboksylat ( 2- 10): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 2- 8)

(459 mg; 1.31 mmol) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-iodopyridin-2-amin ( 2- 9) (374 mg; 0.88 mmol) i 13 ml etylenglykoldimetyleter, vannfri (DME) ble overstrømmet med N2i 15 minutter, og deretter ble Pd(n)(PPh3)2Cl2(46 mg, 0.07 mmol) tilsatt og blandingen ble overstrømmet med N2i ytterligere 15 minutter. Ytterligere 1.0 N Na2C03-løsning (3.9 ml; 3.9 mmol) ble tilsatt etter at blandingen var overstrømmet med N2i 15 minutter. Den resulterende blandingen ble rørt ved 85°C under N2over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitepute og vasket

godt med MeOH. Filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med Biotagesystem (25 M, 100% CH2C12; 100% CH2Cl2til 90% CH2C12med 10% MeOH) for å samle opp ønsket fraksjon som ga 421 mg av ( 2- 10) som en brunfarget olje (92% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 1.17 - 1.26 (m, 9 H) 1.80 - 1.87 (m, 3 H) 4.04 - 4.18 (m, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 2 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.02 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H);

LCMS beregnet for C24H26C12FN503(M+H) 523, funnet 523.

5-(l-Azetidin-3-yl-l/f-pyrazol-4-yl)-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy] yridin-2-amin ( 2- 11): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 2- 10) (421 mg; 0.81 mmol) med 4.0 M HC1 i dioksan (2.0 ml; 8.1 mmol) i 5 ml CH2C12ble rørt ved romtemperatur i 2.0 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum. Residuet ble behandlet med EtOAc. Det presipiterte faste stoffet ble filtrert fra og vasket godt med EtOAc, heksan og deretter tørket under vakeum som ga 275 mg av ( 2- 11) som et sandfarget faststoff av HCl-salt (81% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 - 1.89 (m, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.35 (s, 4 H) 5.40 (s, 1 H) 6.23 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H). LCMS beregnet for Ci9Hi8Cl2FN50 (M+H) 423, funnet 423.

Forbindelser med formel 2- 12 kan fremstilles ved å følge eksempelfremgangsmåten: til en reaksjonsblanding av forbindelsen ( 2- 11) (1.0 eq.) med Et3N (2.0 eq.) i 2.0 ml DMF ble det ved romtemperature tilsatt alkylbromid (1.1 eq.). Den resulterende blandingen ble rørt under N2ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml); saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med Dionex-system (5% til 95% MeCN:H20 w 0.1% HOAc-buffer) for å samle opp den ønskede fraksjonen som ga ( 2- 12).

Alternativt kan forbindelser med formel 2- 12 fremstilles ved å følge eksempelfremgangsmåten: til en reaksjonsløsning av alkylamin (1.0 eq.) med iPr2EtN (diisopropyletylamin) (3.0 eq.) i 2.0 ml DMF ble det tilsatt HATU (1.5 eq.). Etter røring i 30 minutter ble forbindelse ( 2- 11) (1.0 eq.) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med Dionex-system (5% til 95% McCN:H20 vekt 0.1% HO Ac) for å samle opp det ønskede produktet, som ga (242).

Generellfremgangsmåte 3:

tert-Butyl l-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan-6-karboksylat (3-2): En løsning av dimetylsulfoksoniummetylid ble fremstilt under N2fra NaH 60% dispersjon i mineralolje (440 mg; 11.0 mmol) og trimetylsulfoksoniumiodid (2.421 g; 11.0 mmol) i 5 ml vannfri DMSO. En annen løsning av l-Boc-4-okso-l-piperidinkarboksylat ( 3- 1, 1.993 g; 10.0 mmol) i 5 ml av DMSO ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved 55°C i 6 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i is-H20 og ekstrahert med EtOAc (2 x 200 ml). De kombinerte organiske skiktene ble vasket med H20 (50 ml); saltvann (5 Oml) og deretter tørket (Na2S04), og konsentrert i vakeum som ga 1.4791 g av ( 3- 2) som en gul olje (69% utbytte).

<*>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.37 - 1.52 (m, 11 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 3.35 - 3.49 (m, 2 H) 3.62 - 3.78 (m, 2 H).

tert-Butyl 4-hydroksy-4- {[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l//-pyrazol-l-yl]metyl}piperidin-l-karboksylat ( 3- 4): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 3- 2)

(214 mg; 1.0 mmol) og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (3^

3, 194 mg; 1.0 mmol) med NaH 60% dispersjon i mineralolje (60 mg; 1.5 mmol) i 3 ml DMF ble rørt ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum som ga 361 mg av ( 3- 4) som en gul olje (89% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 1.21 - 1.34 (m, 12 H) 1.39 - 1.50 (m, 9 H) 1.56 - 1.78 (m, 4 H) 3.14 (s, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, J=32.34 Hz, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 7.65 (s, 1H)7.80 (s, 1H)8.00 (s, 1 H).

LCMS beregnet for C20H34BN3O5(M+H) 408, funnet 408. HPLC renhet 85%.

tert-Butyl 4-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-l/f-pyrazol-l-yl)metyl]-4-hydroksypiperidin-l-karboksylat ( 3- 6): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 3- 4) (361 mg; 0.89 mmol) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-iodopyridin-2-amin ( 3- 5) (378 mg; 0.89 mmol) i 9.0 ml etylen glykoldimetyleter, vannfri (DME) ble overstrømmet med N2i 15 minutter, og deretter ble Pd(H)(PPh3)2Cl2 (32 mg, 0.05 mmol) tilsatt og N2-overstrømming fortsatte i ytterligere 15 minutter. Ytterligere 1.0 N Na2C03-løsning (3.9 ml; 3.9 mmol) ble tilsatt til overstrømning av N2i 15 minutter. Den resulterende blandingen ble rørt ved 85°C under N2over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitepute og vasket godt med MeOH. Filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med Dionex-system (25% til 95% MeCN:H20 vekt 0.1% HOAc buffer) for å samle opp den ønskede fraksjonen som ga 147 mg av ( 3- 6) som et hvitt faststoff (28% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.34 - 1.39 (m, 9 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.06 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 6.08 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H). LCMS beregnet for C27H32CI2FN5O4(M+H) 581, funnet 581. HPLC renhet 87%.

4-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-l/f-pyrazol-l-yl)metyl]piperidin-4-ol ( 3- 7): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 3- 6) (145 mg; 0.25 mmol) med 4.0 M HC1 i dioksan (2.0 ml; 8.1 mmol) i 5 ml CH2C12ble rørt ved romtemperatur i 2.0 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum. Residuet ble renset ved Dionex-system (5% til 95% MeCN:H20 vekt 0.1% HOAc-buffer) for å samle opp ønsket fraksjon som ga 76 mg av ( 3- 7) som en gul olje (63% utbytte).

*H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.41 - 1.55 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m,2H) 1.81 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 6.14 - 6.27 (m, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, J=8.72, 8.72 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H).

LCMS beregnet for C22H24CI2FN5O2(M+H) 481, funnet 481.

HPLC renhet 98%.

Anal. (C22H24Cl2FN5O2x2.2HOAcx2.3H2O) C, H, N.

Generellfremgangsmåte 4:

Etyl 2-[(4-bromo-l/f-pyrazol-l-yl)metyl]cyklopropankarboksylat ( 4- 3): Til en reaksjonsløsning av etyl 2-(hydroksymetyl)cyklopropankarboksylat ( 4- 1) (577 mg; 4.0 mmol) med Et3N (1.1 ml; 8.0 mmol) og DMAP (49 mg; 0.4 mmol) i 12ml CH2C12ble det ved 0°C tilsatt metansulfonylklorid (0.4 ml; 4.8 mmol). Den resulterende brunfargede suspensjonen ble rørt ved 0°C til romtemperatur under N2over natten. Reaksjonen ble stoppet med NaHC03, og deretter ble blandingen fordelt mellom CH2C12(200 ml) og mettet NaHC03-løsning (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2SC>4), og deretter filtrert gjennom en silikagelpute, eluert med heksan:EtOAc/l: 1. Filtratet ble konsentrert i vakeum som ga 880 mg av etyl 2-{[(metylsulfonyl)oksy]metyl} cyklopropankarboksylat som en gul olje (99% utbytte).<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 0.91 - 1.02 (m, 1 H) 1.26 (q, J=6.99 Hz, 3 H) 1.29 - 1.36 (m, 1 H) 1.63 - 1.74 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.99 - 4.24 (m,4H).

En reaksjonsblanding av etyl 2-{[(metylsulfonyl)oksy] metyl} cyklopropankarboksy lat (880 mg; 4.0 mmol), 4-bromopyrazol ( 4- 2. 588 mg, 4.0 mmol) og NaH 60% i mineralolje (240 mg, 6.0 mmol) med 3.0 ml DMF ble dannet. Den resulterende blandingen ble rørt ved 90°C under N2i fire timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter konsentrert i vakeum som ga 812 mg av ( 4- 3) som en gul olje (74%).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 0.85 (dd, J=7.96, 3.16 Hz, 1 H) 0.88 - 0.98 (m, 1 H) 1.18 - 1.29 (m, 3 H) 1.56 - 1.71 (m, 1 H) 1.79 - 1.94 (m, 1 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 2 H) 7.45 (d, J=3.79 Hz, 2 H).

LCMS beregnet for Ci0Hi3BrN2O2(M+H) 274, funnet 274. HPLC renhet 95%.

Etyl 2-{[4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3-dioksoborolan-2-yl)-l//-pyrazol-l-yl]metyl} cyklopropankarboksy lat ( 4- 4): En reaksjonsblanding av forbinedelse ( 4- 3) (812 mg, 2.97 mmol) og bis(pinakolat)dibor (906 mg, 3.57mmol) med KOAc (991 mg, 10.10 mmol) i 10.0 ml DMSO ble overstrømmet med N2i 15 minutter, og deretter ble PdCl2(dppf)2CH2Cl2(122 mg, 0.15 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 80°C under N2over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom en celitepute og vasket godt med EtOAc. Filtratet ble ekstrahert med H20 (2 x 50 ml) og deretter saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04), og deretter konsentrert til vakeum. Residuet ble deretter filtrert gjennom en silikagel og eluert med heksan:EtOAc/3:l. Filtratet ble konsentrert i vakeum som ga 945 mg av (4^4) som en gul olje (98% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 0.85 (dd, J=7.83, 3.03 Hz, 1 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H) 1.20 - 1.24 (m, 3 H) 1.29 - 1.34 (m, 12 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.84 - 1.97 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.15 - 4.23 (m, J=14.27, 6.44 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H).

Etyl 2-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1/f-pyrazol-l-yl)metyl]cyklopropankarboksylat ( 4- 6): En reaksjonsblanding av forbindelse ( 4- 4) (643 mg; 2.01 mmol) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-iodopyridin-2-amin ( 4- 5)

(572 mg; 1.34 mmol) i 20.0 ml etylenglykol dimetyleter, vannfri (DME) ble overstrømmet med N2i 15 minutter, og deretter ble Pd(n)(PPh3)2Cl2(71 mg, 0.1 mmol) tilsatt og blandingen ble fortsatt overstrømmet med N2i 15 minutter. Ytterligere LON Na2CC>3-løsning (6.0 ml; 6.0 mmol) ble tilsatt etter overstrømming med N2i 15 minutter. Den resulterende blandingen ble rørt ved 85°C under N2over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute og vasket godt med MeOH. Filtratet ble konsentrert i vakeum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml); saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum. Residuet ble renset med Biotagesystem (25 M CH2C12100%; CH2C12100% til 90% CH2C12:10% MeOH) for å samle opp den ønskede fraksjon som ga 600 mg av ( 4- 6) som en brunfarget olje (91% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.96 - 1.10 (m, 2 H) 1.15 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.95 - 4.14 (m, 4 H) 5.66 (s, 2 H) 6.08 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.88 (s, 1H).

LCMS beregnet for C23H23C12FN403(M+H) 494, funnet 494. HPLC renhet 95%.

2-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-l/f-pyrazol-l-yl)metyl]cyklopropankarboksylsyre ( 4- 7): Til en reaksjonsløsning av forbindelse ( 4- 6)

(377 mg, 0.76 mmol) i 5.0 ml MeOH ble det ved romtemperatur under N2 tilsatt en ytterligere løsning av 2.0 N NaOH (2) (1.5 ml, 3.04 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum for å fjerne det meste av MeOH og surgjort med 2 M HC1 til pH 4.0. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12(2 x 200 ml); og de organiske skiktene ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum som ga 324 mg av ( 4- 7) som et gult faststoff (92% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.76 - 1.90 (m, 3 H) 3.98 - 4.18 (m, 2 H) 6.46 (s, 2 H) 6.89 - 7.02 (m, 1 H) 7.29 - 7.52 (m, 2 H) 7.52 - 7.63 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 H).

LCMS beregnet for C21H19CI2FN4O3 (M-H) 463, funnet 463. HPLC renhet 87%.

2-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-l/f-pyrazol-l-yl)metyl]-iV-metylcyklopropankarboksamid ( 4- 8) (R = Me, R' = H): Til en reaksjonsløsning av ( 4- 7) (1.0 eq.) med iPr2EtN (2.0 eq.) i 1.0 ml DMF ble det tilsatt HATU (1.5 eq.). Etter røring i 30 minutter ble alkylamin (1.1 eq.) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum. Prøven blefri basert på fordeling mellom EtOAc (200 ml) og mettet NaHC03-løsning (50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske skiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert i vakeum. Residuet ble behandlet med 1.0 ml H20 og lyofilisert som ga ( 4- 8).

Generell fremgangsmåte 5:

Til en løsning av 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-lH-pyrazol (5 g, 25.77 mmol) og 2-bromo-2-metyl-propionsyre metylester (12.6 g, 27.06 mmol) i DMF (85 ml), ble det tilsatt CS2CO3(12.6 g, 38.65 mmol). Reaksjonsblandinge ble varmet opp til 90°C i et oljebad over natten. Reaksjons løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og fordelt mellom vann og etylacetat. Den kombinerte etylacetatløsningen ble vasket med vann 5 ganger, tørket over Na2SC>4og konsentrert som ga produktet 2-metyl-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-l -yl] propionsyre metylester (4.776 g, 63% utbytte).

Til en løsning av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-iodo-pyridin-2-ylamin (6.363 g, 14.901 mmol) og 2-metyl-2-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-l-yl] propionsyre metylester (4.6 g, 15.64 mmol) iDME (27 ml) ble det tilsatt en løsning av CsF (6.79 g, 44.7 mmol) i vann (9.3 ml). Reaksjonsblandingen ble avgasset 3 ganger med N2. Pd(dppf)CH2Cl2ble tilsatt og reaksjonsblandigen ble avgasset 3 ganger med N2. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120°C i en mikrobølgeovn (etterfølgende ble Pd tilsatt i intervaller på 30 minutter til fullstendig reaksjon). Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med EtOAc, tørket over Na2S04og konsentrert som ga 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propionsyre metylester. Det urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi med en gradient av 25%-50% EtOAc/heksan som ga 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propionsyre metylester (1.46 g, 21% utbytte) med en R/-0.11 (50% EtOAc/heksan).

Til en løsning av metylester (2.92 g, 6.25 mmol) i MeOH (31 ml) ble det tilsatt en løsning av LiOH (450 mg, 18.76 mmol) i vann (6.25 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60°C til LCMS viser fullstendig hydrolyse (ca 45 minutter). MeOH ble fjernet i vakeum og MeOH (2.5 ml) og vann (1 ml) ble tilsatt. pH ble justert til pH 5 med IN HC1, hvorved produktet presipiterte ut. 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propionsyreproduktet ble oppnådd etter filtrering (2.825 g, kvantitativt.).

Til en løsning av 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-2-metylpropionsyre (1.00 g, 2.20 mmol) i DMF (5.5 ml) ble det tilsatt HOBT (300mg, 2.20 mmol), EDC (633 mg, 3.30 mmol) ogiV^V-dimetylpropan-1,3-diamin (225 mg, 2.20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset med omvendt fase C-18 prep HPLC eluert med acetonitril/vann med 0.1% eddiksyre som ga 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3 -fluorfenyl)-etoksy] -pyridin-3 -yl} -pyrazol-1 -yl)-iV-(3 -dimetylamino-propyl)-isobutyramid (170 mg, 14% utbytte).

Generell fremgangsmåte 6:

Til en oppløsning av 5-bromo-3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (12.83 g, 33.76 mmol) i vannfri DMF (100 ml) ble det tilsatt di-tert-butyl dikarbonat (21.25 g, 97.35 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0.793 g, 6.49 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer under nitrogen. Til blandingen ble det tilsatt mettet NaHC03-løsning (300 ml), og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (3x250 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (5x100 ml), mettet NaHC03, saltvann, og tørket over Na2S04. Etter filtrering, fordamping og høyvakeumtørking ble di-boc beskyttet 5-bromo-3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin oppnådd som et offwhite skum aktivt faststoff (19.59 g, 100% utbytte).

<X>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.25 (q, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).

Til en løsning av det di-bocbeskyttede 5-bromo-3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin (19.58 g, 33.76 mmol) i DMSO (68 ml) ble det tilsatt kaliumacetat (11.26 g, 114.78 mmol) og bis(pinakolato)diboron (10.29 g, 40.51 mmol). Blandingen ble avgasset og tilsatt nitrogen tre ganger, deretter ble Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.38 g, 1.69 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avgasset og tilsatt nitrogen tre ganger, og deretter rørt ved 80°C oljebad under nitrogen i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (100 ml), og filtrert gjennom en celitepute som ble vasket med etylacetat. Den kombinerte etylacetatløsningen (700 ml) ble vasket med vann (5x100 ml), saltvann (100 ml) og tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble residuet renset på en silikagelkolonne eluert med EtOAc/heksan (0%-50%) som ga di-bocbeskyttet 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin som et skumaktig faststoff (20.59 g, 97% utbytte).

<X>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.20 (q, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.50-1.13 (m, 30H).

Til en løsning av di-bocbeskyttet 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (20.34 g, 32.42 mmol) i CH2C12(80 ml) ble det tilsatt en løsning av HC1 i dioksan (4N, 40.5 ml, 162 mmol). Reaksjonsløsningen ble rørt i 40°C oljebad under nitrogen i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med EtOAc (400 ml), og deretter vasket forsiktig men raskt med mettet NaHC03til vannskiktet ble basisk (pH>8). Det organiske skiktet ble vasket med saltvann, og tørket over Na2S04. Etter filtrering, fordamping og høyvakeumtørking 3-[(Æ)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin oppnådd som et offwhite skumaktig faststoff (13.48 g, 97% utbytte).

XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 8.01 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.12 (q, 1H), 5.08 (bs, 2H), 1.81 (d, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).

Til en rørt løsning av 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (4.2711 g, 10.0 mmol) og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (se fremgangsmåte 11) (3.9628 g, 12.0 mmol) i DME (40 ml) ble det tilsatt en løsning av Na2C03(3.1787 g, 30.0 mmol) i vann (10 ml). Løsningen ble avgasset og tilsatt nitrogen tre ganger. Til løsningen ble det tilsatt Pd(PPh3)2Cl2(351 mg, 0.50 mmol). Reaksjonsløsningen ble avgasset og tilsatt nitrogen tre ganger. Reaksjonsløsningen ble rørt i 87°C oljebad i ca 16 timer (eller til konsumsjon av boranpinakolesteren), avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med EtOAc (200 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celitepute og vasket med EtOAc. EtOAc-løsningen ble vasket over saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert. Det urene produktet ble renset på en silikagelkolonne eluert med EtOAc/heksansystem (0% EtOAc til 100% EtOAc) som ga 4-(4-{6-amino-5-[(Æ)-1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl} -pyrazol-1 -yl)-piperidin-1 - karboksylsyre tert-butylester (3.4167 g, 65% utbytte, -95% renhet) med en Rf av 0.15 (50% EtOAc/heksan).

MS m/ e 550 (M+l)<+>.

Til en løsning av 4-(4-{6-amino-5-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (566.7 mg, 1.03 mmol) i metanol (5 ml) eller diklormetan (30 ml) ble det tilsatt 4N HCl/dioksan (15 ml). Løsningen ble rørt i ca 1 time til avbeskyttelsen var fullstendig. Løsemidlene ble fordampet og residuet løst i metanol og renset på en omvendt fase C-18 preparativ HPLC eluert med acetonitril/vann med 0.1% eddiksyre fra 5% til 30% med en lineær gradient. Etter lyofilisering ble 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-l/f-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylaminacetat oppnådd som et hvitt faststoff (410 mg, 78% utbytte, 100% HPLC renhet, 96.4% ee).

<X>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.02 (q, 1H), 5.57 (bs, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.70 (m, 2H).

MS m/ e 450 (M+l)<+>.

Generell fremgangsmåte 7:

Til en suspensjon av 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin som HCl-saltet (fremgangsmåte 6) (150 mg, 0.288 mmol) i CH2C12(2 ml) ble det tilsatt NEt3(0.121 ml, 0.863 mmol) og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og eddiksyre klorkarbonylmetylester ble tilsatt og rørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket med LC-MS og etter fullstendig omdanning til det ønskede produktet ble vann (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert som ga kvantitativt utbytte av eddiksyre 2-[4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-okso-etylester (164 mg, kvant.).

Til en løsning av eddiksyre 2-[4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-okso-etylester (164 mg, 0.298 mmol) i MeOH (4 ml) ble det tilsatt LiOH (7 mg, 0.298 mmol) løst i 1 ml vann. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved romtemperatur hvorved LC-MS viste fullstendig omdanning til l-[4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-hydroksy-etanonet. Produktet ble renset på en omvendtfase C-18 preparativ HPLC eluert med acetonitril/vann som har 0.1% eddiksyre fra 10% til 40%.

Generell fremgangsmåte 8;

En 100 ml kolbe med rørestav ble tørket i en ovn og avkjølt i en tørr nitrogenatmosfære. Kolben ble utstyrt med en gummisprøytehette. Kolben ble nedsenket i is-vannbad under nitrogen og 1.6 ml (1.6 mmol) 1.0 M boranløsning i THF ble introdusert. Deretter ble 2-(4- {5-Amino-6-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl} -pyrazol-1 -yl)-2-metyl-propionsyre (fremgangsmåte 5) (0.1 g, 0.221 mmol) i vannfri THF (1.0 ml) ble introdusert. Den resulterende blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 5 timer, og 6 N HC1 (1.1 ml) ble sakte tilsatt, og deretter ble H20 (1.1 ml) og MeOH (7.4 ml) introdusert. Reaksjonsblandingen ble rørt kontinuerlig over natten. Det meste av løsemidlene ble fordampet i vakeum og deretter ble en 1 N NaOH-løsning anvendt for å justere pH til 11. Vann ble tilsatt og løsningen ekstrahert med EtOAc (3x30ml) og tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produktet renset med en omvendtfase preparativ HPLC eluert med acetonitril/vann som inneholder 0.1% eddiksyre fra 10% til 60%. Etter lyofilisasjon av de rene fraksjonene ble 2-(4- {6-amino-5-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl} -pyrazol-1 -yl)-2-metyl-propan-l-ol acetat oppnådd som et hvitt faststoff ( 21 mg, 22% utbytte).

Generell fremgangsmåte 9 ( Referanse)

Til en isavkjølt løsning av substituert benzylalkohol (1.0 molar ekvivalent) og vannfri tetrahydrofuran (0.14 M) ble det tilsatt natriumhydrid (1.0 molar ekvivalent) sakte under nitrogenatmosfære. Etter røring i 30 minutter ble 3,5-dibromopyrazin-2-ylamin (1.0 molar ekvivalent) i tetrahydrofuran (0.56 M) tilsatt via en tilsetningstrakt ved en rask dråpevis tilsetningshastighet. Idet tilsetningen var fullstendig ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen refluksert under nitrogen og overvåket med omvendtfase HPLC. Etterl8 timer viste HPLC typisk at hoveddelen av utgangs 3,5-dibromopyrazin-2-ylaminet hadde blitt konsumert og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med etylacetat og vasket med saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakeum. Det urene produktet ble renset ved anvenelse av silikagel eluert med 1:1 etylacetat/diklormetan som ga 5-bromo-3-(substituert-benzyloksy)-pyrazin-2-ylaminet som et hvitt faststoff i 60-90% utbytte.

Generell fremgangsmåte 10 ( Referanse når Y:N)

En blanding av 5-bromo-3-(substituert-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin eller 5-bromo-3-(substituert-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin (1 molar ekvivalent), substituert 4-pyrazolyl borsyre eller ester (1.2 molar ekvivalent), bis(trifenylfosfin) palladium II klorid (0.03 molar ekvivalent) og natriumkarbonat (3.0 molar ekvivalent.) i etylenglykol dimetyleter og vann (4:1, 0.2 M) ble avgasset og tilsatt nitrogen tre ganger, og deretter ble blandingen varmet til refluks under nitrogen over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, saltvann, tørket over Na2SC>4, og renset på en silikagelkolonne som ga 5-(substituert pyrazol-4-yl)-3-(substituert-benzyloksy)-pyridin-2-ylamin, eller 5-(substituert pyrazol-4-yl )-3-(substituert-benzyloksy)-pyrazin-2-ylamin.

Generell fremgangsmåte 11:

Til en omrørt løsning av 4-hydroksy-piperidin-l-karboksylisyre tert-butylester (7.94 g, 39.45 mmol) i CH2C12(100 ml), avkjølt til 0°C, ble det sakte tilsatt en NEt3(5.54 ml, 39.45 mmol) fulgt av metansulfonylklorid (3.06 ml, 39.45 mmol) og DMAP (48 mg, 0.39 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen ble det tilsatt vann (30 ml). Ekstraksjon med CH2C12(3 x 30 ml) fulgt av tørking (Na2SC>4) og fjerning av løsemiddel i vakeum kan 4-metansulfonyloksy-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester som et hvitt faststoff (11.00 g, >99% utbytte).

<*>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 4.89 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Til en omrørt løsning av 4-bromo-pyrazol (10.44 g, 71.03 mmol) i vannfri DMF (96 ml), avkjølt til 0°C, ble det tilsatt NaH (60% i mineralolje) (3.13 g, 78.133 mmol). Løsningen ble rørt i 1 time ved 0°C. 4-Metansulfo ny loksy-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester (19.82 g , 71.03 mmol) ble sakte tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 100°C over natten eller til konsumsjon av pyrazolt i henhold til NMR. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt (20 ml) fulgt av ekstraksjon med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaCl

(4 x 20 ml), tørket med Na2SC>4 og konsentrert som ga 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester som en orange olje. Oljen ble renset ved anvendelse av silikagelkromatografi eluert med 10% EtOAc/heksan til 25% EtOAc/heksan som ga 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester som et hvitt faststoff (10.55 g, 45% utbytte) med en R/= 0.4 (25% EtOAc/heksan, ved anvendelse av iod som beisemiddel).

<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7.46 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.23 (m, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Til en løsning av 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (500 mg, 1.515 mmol) i CH2C12(3 ml) ble det tilsatt TFA (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur til LCMS indikerte fullstendig reaksjon. Løsemidlene ble fjernet i vakeum og residuet ble løst i MeOH (15 ml). pH til løsningen ble justert til 9 med hydroksidharpiks som ga 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin.

Til en løsning av 4-(4-bromo-pyrazol-l-yi)-piperidin (375 mg, 1.63 mmol) i DMF (3.26 ml) ble det tilsatt NEt3(230 uL, 1.63 mmol) og blandingen ble rørt i 5 minutter. Metyliodid (Mel) (1.63 ml, IM Mel i DMF, nylig fremstilt) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med EtOAc (4x10 ml). Den organiske løsningen ble vasket med saltvann, tørket med Na2S04, konsentrert og tørket i vakeum som ga 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-metyl-piperidin (251 mg, 63% utbytte).

Generell fremgangsmåte 12: ( Referanse)

Til en oppløsning av 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l/f-pyrazol-4-yl)-pyrazin-2-ylamin (295 mg, 0.80 mmol) i vannfri DMF (4 ml) ble tilsatt NaH (60% i

mineralolje, 30.7 mg, 0.80 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i 0.5 timer, og deretter ble 4-metansulfonyloksy-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (223.5 mg, 0.80 mmol) introdusert. Reaksjonsblandingen ble varmet til 90°C

oljebad i 0.5 timer under nitrogen, og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Vann ble tilsatt sakte til blandingen, som ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Det urene produktet ble renset på 4-(4-{5-amino-6-[(R)-l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl} -pyrazol-1 -yl)-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester som et hvitt faststoff (265 mg, 59% utbytte).

Til en løsning av 4-(4-{5-amino-6-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (265 mg, 0.48 mmol) i CH2CI2ble det tilsatt 4N HCl/dioksan (4 ml). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en time. Etter fordampning ble residuet løst i metanol (2.5 ml), og renset på en omvendtfase C-l 8 preparativ HPLC eluert med acetonitril/vann som inneholder 0.1% eddiksyre med en lineær gradient på 10%-40%. Etter lyofilisasjon ble 3-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrazin-2-ylamin acetat oppnådd som et hvitt faststoff (125 mg, 51% utbytte).

Generell fremgangsmåtel3:

0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium fosforpentafluorid (HATU)

(66 mg, 0.17 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1-yl)-propionsyre (69 mg, 0.16 mmol), trietylamin (0.024 ml, 0.17 mmol) og 3-dimetylamino-propylamin (0.022 ml, 0.17 mmol) i 1.6 ml DMF. Etter røring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert ved rotasjonsfordamping. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering av diklormetan, metanol og ammoniumhydroksid som ga 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-propionamid. (41 mg, 50%).

Generell frem<g>an<g>småtel4:

Forbindelse 14- 1 (1.3 molar ekvivalent) ble tilsatt til en løsning av arylhalid (0.21 mmol) i 3 ml DME. Blandingen ble overstrømmet med nitrogen flere ganger og deretter ble diklorbis(trifenylfosfino)palladium (II) (0.05 molar ekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molar ekvivalent) i 0.6 ml H2O ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsningen ble varmet opp til 85°C i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørr EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet fordampet som ga et mørkebrunt oljeresidue. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (eluert med CH3OH, CH2CI2, EtOAc og heksan) som ga ønsket produkt, forbindelse 14- 2.

Generell fremgangsmåte 15:

Denne generelle fremgangsmåten er illustrert for det spesifikke eksempelet med (6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanon, men kan tilpasses for å danne andre forbindelser ved passende valg av arylhalid eller heteroarylhalid ArX.

Til en blanding av [3-(4-iodo-benzoyl)-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-6-yl]-carbaminsyre tert-butylester (100 mg, 0.234 mmol) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin (100 mg, 0.234 mmol) i DME (2 ml) ble det tilsatt Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10 mg, 0.012mmol) og Cs2C03(351 mg, 0.702 mmol). Blandingen ble boblet med nitrogen i 10 min og deretter varmet i mikrobølgeovn ved 150°C i 30 min. LCMS viste at reaksjonen var fullstendig. Den urene reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat fulgt av vaskinger med vann og saltvann. Løsningen ble tørket over MgSC>4. Rensing med prep-HPLC ga et faststoff. Det faste stoffet ble rørt med 4 N HCl/dioksan (3 ml) i 3 timer ved romtemperatur. Fjerning av de flyktige forbindelsene førte til et residue som ble renset med prep-HPLC som ga (6-amino-3-aza-bicyklo[3.1.0]heks-3-yl)-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-fenyl)-metanon (30 mg, utbytte 26%).

Generell fremgangsmåtel6:

Dietylazodikarboksylat (0.48 ml, 3.1 mmol) ble tilsatt til en 0°C-løsning av trifenylfosfin (0.80 g, 3.1 mmol) i THF (20 ml). Etter røring i 5 minutter ble 4-bromo-pyrazol (0.30 mg, 2.0 mmol) tilsatt. Etter ytterligere fem minutter med røring ble (2-hydroksyetyl)-metyl-karbaminsyre tert-butylester (0.45 g, 2.6 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved rotasjonsfordamping. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering av diklormetan, etylacetat som ga [2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-etyl]-metyl-karbaminsyre tert-butylester (541 mg, 87%).

Generellfremgangsmåte 17:

Natriumhydrid (0.12 g, 4.9 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-bromo-4//-pyrazol (0.60 g, 4.1 mmol) i DMF (10 ml). Etter røring i 10 minutter ble en løsning av 2-klor-propionsyre metylester i DMF (4 ml) tilsatt. Etter røring i 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgSCUog konsentrert med rotasjonsfordampning. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av gradienteluering av etylacetat og heksan som ga 2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-propionsyre metylester (733 mg, 77%).

Generell fremgangsmåte 18:

En løsning av LiOH (34 mg, 1.4 mmol) i vann (0.4 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-propionsyre metylester (70 mg, 0.15 mmol) i en blandig av THF (1.5 ml) og MeOH (0.4 ml). Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen fordelt mellom diklormetan og halvmettet saltvann. En liten mengde etanol ble tilsatt og pH ble justert til 7 med 1 M HC1. Fasene ble separert og vannfasen ekstrahert med diklormetan. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordamping som ga 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-propionsyre (69 mg, 100%).

Generell fremgangsmåte 19:

Til en rørt løsning av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-iodo-pyridin-2-ylamin (100 mg, 0.23 mmol) og 3-metyl-lH-pyrazol (59 mg, 0.70 mmol) i DMSO (1 ml ble det tilsatt K3PO4(101 mg, 0.47 mmol), dodekan (0.015 ml, 0.05 mmol), cykloheksandiamin (0.009 ml, 0.07 mmol) og kobberiodid (Cul) (14 mg, 0.07 mmol). Oppløsningen ble boblet med nitrogen i 5 minutter, og deretter bestrålet med mikrobølger ved 150°C i 2 timer, LCMS viste at reaksjonen var fullstendig og blandingen ble renset med prep- HPLC som ga 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(3-metyl-pyrazol-l-yl)-pyridin-2-ylamin (30 mg), utbytte 34.2%.

Generell fremgangsmåte 20:

Til en omrørt løsning av 4-(3-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylester (105 mg, 0.21 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt 2 M CH3NH2i THF (1.06 ml, 2.12 mmol), blandingen ble rørt og varmet opp til 55°C i 18 timer og LCMS viste at reaksjonen var fullstendig, og THF ble fjernet og residuet ble renset med prep-HPLC som ga 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylamid (30 mg), utbytte 28.6%.

Generell fremgangsmåte 21:

tert- butyl 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l/f-pyrazol-l-karboksylat ( 21- 1): Di-tert-butyl dikarbonat (7.2 molar ekvivalent), 4-(dimetylamino)pyridin (0.84 molar ekvivalent) ble tilsatt til en løsning av 4,4,5,5-tetrametyl-2-(lH-pyrazol-4-yl)-1,3,2-dioksaborolan (6 mmol) i 40 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble rørt ved

romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc ble deretter tilsatt for å ekstrahere vannfasen. EtOAc-skiktet ble tørket over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet ble fordampet som ga et brungult oljeresidue som forbindelse 21- 1 (1.32 g; 4.56 mmol; 76%).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.32 (s, 12 H) 1.63 (s, 9 H) 7.91 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H).

Residuet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

Forbindelse 21- 3. vist med det spesifikke eksempelet som gjelder 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofeny 1) etoksy] - 5 -(l/f-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin (21-3a):

Forbindelse 21- 1 (1.0 molar ekvivalent) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 21- 2a (Forbindelse 21-2, med R substituenter som ga 2,6-diklor-3-fluorofenyl) (1.92 mmol) i 20 ml DME. Blandingen ble rørt ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 30 minutter og deretter ble diklorbis(trifenylfosfino) palladium (II) (0.05 molar ekvivalent) tilsatt. Natriumkarbonat (3 molar ekvivalent) i 4 ml H20 ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsningen ble varmet opp til 85°C i 12 timer. Alternative baser anvendt var CsF og CS2CO3i 1 eller 2 ekvivalenter borsyreester, og ved romtemperatur (CsF) eller 80°C (alle). Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc (150 ml x 2) ble deretter tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørr EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04ble filtrert fra og filtratet fordampet som ga et mørkebrunt oljeresidue. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (eluert med eluering med 0—>-10 % MeOH i etylacetat) som ga ønsket produkt, forbindelse 21- 3a (2.05 g, 53.6% utbytte).

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.60 (s, 1 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.06 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1 H).

For å fremstille forbindelser med formel 21-4, kan følgende eksempelfremgangsmåte anvendes: natriumhydrid (1.2 molar ekvivalent) tilsettes til en løsning av forbindelse 21- 3 (0.87 mmol) i 10 ml DMF. Blandingen røres ved romtemperatur under nitrogenatmosfære i 30 min og deretter blir forbindelse 21- 6 (1 molar ekvivalent) tilsatt. Den resulterende løsningen varmes opp til 85-90°C i 12 timer. Vann (20 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc (50 ml x 2) blir deretter tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørk EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04filtreres fra og filtratet fordampes. Residuet renses med silikagelkromatografi (eluert med EtOAc i heksan) som gir ønsket produkt, forbindelse 21- 4 (20-50% utbytte).

Generell fremgangsmåte 22:

Forbindelser med formel 22- 3 kan fremstilles ved å følge følgende eksempelfremgangsmåte: Forbindelse 22- 2 (1.2 molar ekvivalent) tilsettes til en løsning av forbindelse 22- 1 (0.24 mmol) og base (3-5 molar ekvivalent) og/eller koblingsreagens (1 molar ekvivalent) i 5 ml DMF. Blandingen røres under en nitrogenatmosfære i 12 timer. Vann (20 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen og EtOAc (50 ml x 2) tilsettes deretter for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørr EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04blir filtrert fra og filtratet ble fordampet. Residuet renses ved silikagelkromatografi (eluert med CH3OH, CH2CI2, EtOAc og heksaner) som gir ønsket produkt, forbindelse 22- 3.

Generell fremgangsmåte 23:

Følgende fremgangsmåte kan anvendes for å fremstille piperidin-pyrazol-2-aminopyridinderivater.

tert- butyl 4-(4-iodo-li7-pyrazol-l-yl)piperidin-l-karboksylat (23-la)

NaH (1.2 eq., 0.68 mmol) tilsettes porsjonsvis til en rørt løsning av 4-iodopyrazol (0.57 mmol) i DMF (2 1) ved 4°C. Den resulterende blandingen røres i 1 time ved 4°C og forbindelse 23- 4 (1.1 eq., 0.63 mmol) blir deretter tilsatt. Den resulterende blandingen varmes opp til 100°C i 12 timer. Reaksjonen stoppes med H20 og blandingen ekstraheres med EtOAc flere ganger. De kombinerte organiske skiktene tørkes, filtreres og konsentreres som gir en orange olje. Residuet renses ved silikagelkromatografi (eluert med 5% EtOAc i pentan) som gir forbindelse 23- la som et hvitt faststoff (140 g, 66%).

ter/-butyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)-l/T-pyrazol-l-yl]piperidin-l-karboksylat (23-lb)

Bis(pinakolato)diboron (1.4 eq., 134 g, 0.52 mol) og kaliumacetat (4 eq., 145 g, 1.48 mol) blir sekvensielt tilsatt til en løsning av forbindelse 23- la (140 g, 0.37 mol) i 1. 5 1 DMSO. Blandingen overstrømmes med nitrogen flere ganger og diklorbis(trifenylfosfino) palladium (II) (0.05 eq., 12.9 g, 0.018 mol) blir deretter tilsatt. Den resulterende blandingen varmes opp til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles ved romtemperatur og filtreres gjennom en celiteseng og vaskes med EtOAc. Filtratet vaskes med mettet NaCl (500 ml x 2), tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Residuet renses med silikagelkromatografi (eluert med 5% EtOAc i heksan) som gir forbindelse 23- lb som et hvitt faststoff (55 g, 40%).

Forbindelse 23- 2 (1.0 molar ekvivalent) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 23- lb (1.3 molar ekvivalent) i 15 ml i DME. Blandingen overstrømmes med nitrogen flere ganger og deretter blir diklorbis(trifenylfosfino) palladium (II) (0.05 molar ekvivalent) tilsatt. Cesiumkarbonat (3 molar ekvivalent) i 4 ml H20 ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsningen varmes opp til 85°C i 12 timer. Vann (10 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc (150 ml x 2) blir deretter tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørk EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04 filtreres fra og filtratet fordampes som gir et mørkebrunt oljeresidue. Residuet renses med silikagelkromatografi (eluert med 75—► 100 % EtOAc i heksan) som gir forbindelse 23- 3a (61% utbytte).

Hydroklorid (19 eq., 12 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 23- 3a (0.63 mmol) i MeOH (4 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsemiddelet ble fordampet og H20 (10 ml) ble tilsatt. Mettet NaHC03(aq) ble tilsatt for å nøytralisere løsningen til pH 7. Etylacetat (100 ml x 2) ble tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. De kombinerte organiske skiktene ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet som ga forbindelse 23- 5a som et fast residue (0.6 mmol, 95% utbytte).

Forbindelser med formel 23- 7 kan blandes i henhold til følgende generelle fremgangsmåte: Forbindelse 23- 8 (1.2 molar ekvivalent) tilsettes til en løsning av forbindelse 23- 5a (0.24 mmol) og base (3-5 molar ekvivalent) og/eller koblingsreagens (1 molar ekvivalent) i 5 ml DMF. Blandingen røres under en nitrogenatmosfære i 12 timer. Vann (20 ml) tilsettes til reaksjonsblandingen for å stoppe reaksjonen. EtOAc (50 ml x 2) blir deretter tilsatt for å ekstrahere den vandige løsningen. Tørk EtOAc-skiktet over Na2S04. Na2S04 filtreres fra og filtratet fordampes som gir et oljeresidue. Residuet renses med silikagelkromatografi (eluert med CH3OH, CH2CI2, EtOAc og heksan) som gir det ønskede produktet, forbindelse 23- 7a.

Generell fremgangsmåte 24:

3-metoksyforbindelser kan fremstilles fra de korresponderende 3-fluoroforbindelsene ved å følge den generelle fremgangsmåten. Til 4 ml DMSO tilsettes 0.124 ml etanol fulgt av 32 mg NaH. Etter røring i 30 minutter blir 250 mg 24- 1 tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp ved 40°C. Etter 3 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt og helt over i vann for å precipitere. Etter nøytralisering til pH 6 blir produktet 24- 2 isolert.

Generell fremgangsmåte 25:

Til en rørt løsning av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin (150 mg, 0.31 mmol) i THF (3 ml) og H20 (2 ml) tilsettes TF A (2 ml) ved 0°C, blandingen røres og varmes opp til romtemperatur, og varmes deretter opp til 50°C i 5 timer, og LCMS brukes for å sjekke at reaksjonen er fullstendig, deretter fjernes THF og residuet renses med prep-HPLC som gir 3-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-propan-l,2-diol (102 mg), utbytte 74.2%.

Generell fremgangsmåte 26:

Til en rørt løsning av 4-bromo-lH-pyrazol i DMF tilsettes natriumhydrid ved romtemperatur. Blandingen røres i 30 minutter, [l,3]dioksolan-2-one tilsettes, og blandingen røres og varmes opp sakte til romtemperatur. Reaksjonsforløpet overvåkes med TLC. Etter endt reaksjon blir EtOAc tilsatt, blandingen vasket med mettet NaHC03, vann og saltvann, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres. Residuet renses med silikagel, eluenter EtOAc og DCM 10%, som gir 2-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-etanol 0.22 g, utbytte 34%.

<*>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 7.49 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 4.18 - 4.23 (m, 2 H) 3.93 - 3.98 (m, 2 H) 3.09 (s, 1 H).

Generell fremgangsmåte 27

I en rundkolbe tilsettes pyrazol (1 eq) og NaH (1 eq) i vannfri DMF (0.2 M). Den ønskede nukleofilen tilsettes (1 eq) og reaksjonsblandingen varmes opp i 17 timer til 90°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes vann (20 ml) og EtOAc (20 ml). Vannskiktet ekstraheres med EtOAc (4 x 20 ml) fulgt av tørking (Na2S04) og fjerning av løsemiddelet i vakeum som gir ønsket urent produkt. Rensing med silikagelkolonnekromatografi.

Generell fremgangsmåte 28: ( Referanse)

Til en rørt løsning av 2,6-diklor-3,5-difluorofenol (25 g, 125.62 mmol) i CH2C12(250 ml), avkjølt til 0°C, blir det sakte tilsatt N-metylmorfolin (21 ml, 188.43 mmol) fulgt av trifluorometan sulfonsyreanhydrid (32 ml, 188.43 mmol). Blandingen røres ved romtemperatur over natten. Til blandingen tilsettes vann (50 ml). Ekstraksjon med CH-2C12(3 x 50 ml) fulgt av tørking (Na2SC>4) og fjerning av løsemiddelet i vakeum gir 28^2 som en olje (42.18 g, >99% utbytte).

<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7.15 (t, 1H)

Til en rørt løsning av trifluoro-metansulfonsyre 2,6-diklor-3,5-difluorfenylester 28- 2 (42.18 g, 127.43mmol) og 4,4,5,5-tetrametyl-2-vinyl-[l,3,2] dioksaborolan (21.59 g, 140.17 mmol) i DME (200 ml) tilsettes Na2C03(40.52 g, 382.29 mmol) løst i vann (50 ml). De kombinerte løsningene avgasses 3 ganger med N2. Palladiumdiklor trifenylfosfin (1.78 g, 2.54 mmol) tilsettes og reaksjonsløsningen avgasses 3 ganger med N2. Reaksjonsblandingen røres i 15 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og EtOAc (50 ml) tilsettes. Løsningen filtreres gjennom en celitepute og vaskes med EtOAc og vann. Det vandige skiktet ekstraheres med EtOAc (3 x ml). De kombinerte organiske funksjoner tørkes med Na2S04og fjerning av løsemiddelet i vakeum gir 28- 3 som en orange olje. Oljen renses med en silikagelpute med 5% EtOAc/heksan som gir en klar olje (26.12 g, 99% utbytte).

<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 6.96 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.85 (m, 2H).

Til en løsning av 28- 3 (26.63 g, 127.43 mmol), i CH2C12(320 ml) avkjølt til -78°C blir det boblet inn ozon (O3) i 30 minutter til reaksjonsblandingen forandrer farge til mørkeblå. Reaksjonsblandingen ble deretter overstrømmet med N2i 5 minutter. Dimetylsulfid (50 ml, 637.15 mmol) tilsettes sakte som forandrer reaksjonsblandingen til gul. Reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Vask den organiske fraksjonen med vann (3 x 50 ml). Den orgnaiske fraksjonen tørkes med Na2SC>4og løsemiddelet fjernes i vakeum som gir 28- 4 som en orange olje (17.13 g, 65% utbytte).<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 10.43 (s, 1H), 7.24 (t, 1H).

I en rundkolbe overstrømmet med N2tilsettes 28- 4 (17.13 g, 81.85 mmol) i THF (109 ml) avkjølt til 0°C og deretter blir MeMgBr sakte tilsatt (64.3 ml, 90.04 mmol, 1.4M i THF). Reaksjonsblandingen røres i 15 timer ved romtemperatur. Mettet vandig NH4CI (30 ml) og EtOAc (30 ml) tilsettes og det vandige skiktet ekstraheres med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske fraksjoner tørkes med Na2S04og løsemiddelet fjernes i vakeum som gir 28- 5 som en orange olje (16.9 g, 92% utbytte).

<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 6.98 (t, 1H), 5.62 (m, 1H), 1.65 (d, 3H).

Til en rørt løsning av 28- 5 (16.90 g, 75.169 mmol) i CH2C12(150 ml), avkjølt til 0 °C, blir det sakte tilsatt NEts(10.7 ml, 75.169 mmol) fulgt av metansulfonylklorid (5.94 ml, 75.169 mmol) og DMAP (92 mg, 0.075 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Til blandingen tilsettes vann (50 ml). Ekstraksjon med CH2C12(3 x 50 ml) fulgt av tørking (Na2S04) og fjerning av løsemiddel i vakeum gir 28- 6 (21.48 g, 95% utbytte).

<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7.07 (t, 1H), 6.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H).

Til en rørt løsning av 28- 6 (1.15 g, 3.78 mmol) og 2-amino-5-bromo-pyridin-3-ol (3.78 g, 3.78 mmol) i DMF (8 ml, 0.5 M) tilsettes Cs2C03(1.23 g, 3.78 mmol). Reaksjonsblandingen røres i 17 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og vann (20 ml) tilsettes. Løsningen ekstraheres med EtOAc (4 x 20 ml), tørkes med Na2S04og løsemiddelet fjernes i vakeum. Den urene reaksjonsblandingen renses på silikagelkolonnekromatografi som gir et lysegult faststoff 28- 7 (600 mg, 41% utbytte).

<X>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 7.69 (s, 1H), 7.04 (t, 7.04), 6.01 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 1.82 (d, 3H).

Til en rørt løsning av 28- 7 (395 mg, 1 mmol) og dioksaborolan (565 mg, 1.5 mmol) i DME (200 ml) blir det tilsatt Cs2C03(975 mg, 3 mmol) løst i vann (1 ml). De kombinerte løsningene blir avgasset 3x med N2. Pd(dppf)2CH2Cl2(41 g, 0.05 mmol) tilsettes og reaksjonsløsningen blir avgasset igjen 3 ganger med N2. Reaksjonsblandingen røres i 15 timer ved 70°C. Reaksjonsblandinge avkjøles til romtemperatur og EtOAc (25 ml) tilsettes. Løsningen filtreres gjennom en celitpute og vaskes med EtOAc og vann. Det vandige skiktet ekstraheres med EtOAc (3 x 25ml). De kombinerte organiske fraksjonene tørkes med Na2S04og fjerning av løsemiddelet i vakeum gir 28- 8 som et brunt faststoff. Det urene produktet renses med silicagelkromatografi (436 mg, 77% utbytte). BOC-produktet løses i CH2CI2(5 ml) og det tilsettes 4M HCl/dioksan (2 ml). Reaksjonsløsningen røres i 1 time til LCMS viser fullstendig avbeskyttelse. Tilsett vann (10 ml) og separer CH2Cl2-skiktet. Vask organiske fraksjoner med vann (3x 10 ml). Kombiner det vandige skiktet og nøytraliser med Na2C03til pH 7 og ekstraher med CH2CI2(4x10 ml), tørk med Na2S04og fjern løsemiddelet i vakeum (kvantitativt utbytte).

<X>HNMR (400MHZ, DMSO) 5 7.92 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.65 (bs, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.90 (m, 2H) 1.80 (d, 3H), 1.70 (m, 2H).

Generell fremgangsmåte29: ( Referanse)

I en ovnstørket mikrobølgebeholder tilsettes en nukleofil (OH, alkoksy eller amin) (0.2 mmol) og base (NaH, 0.2 mmol) i vannfri DMF. Reaksjonskolben settes lokk på og varmes opp i en mikrobølgeovn i 30 min ved 120°C. Etter fullstendig substitusjon blir det til reaksjonsblandingen tilsatt vann (20 ml) og EtOAc (20 ml). Det vandige skiktet ekstraheres med EtOAc (4 x 20 ml). De organiske fraksjonene kombineres og vaskes med vann (3 x 20 ml), tørkes med Na2S04og løsemiddelet fjernes i vakeum. Rens med HPLC. For forbindelser som inneholder en BOC-beskyttende gruppe (0.2 mmol) og CH2CI2(5 ml) og tilsetter 4M HCl/dioksan (2 ml). Reaksjonsblandingen røres i 1 time til LCMS viser fullstendig avbeskyttelse. Tilsett vann (10 ml) og separer CH2CI2-skiktet. Vask de organiske fraksjonene med vann (3x 10 ml). Kombiner de vandige skiktene, nøytraliser med Na2CC>3til pH 7 og ekstraher med CH2CI2(4x10 ml), tørk med Na2SC>4 og fjern løsemiddelet i vakeum. Rens med HPLC.

Eksempel 1: tert-butyl 3-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl} -1 H-pyrazol-1 -yl)metyl]azetidin-1 -karboksy lat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1 (forbindelse 1- 9).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.25 - 1.33 (m, 9 H) 1.69 - 1.77 (m, 3 H) 2.80 - 2.97 (m, 1 H) 3.60 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 4.22 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 5.59 (s, 2 H) 6.01 (q, J=6.32 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 1 H) 7.67 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H); LCMS: 537 [M+l]; c-Met Ki: 0.066 uM.

Eksempel 2: 5-[ 1 -(azetidin-3-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl) etoksy] pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1 (forbindelse 1- 10).

<X>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.78 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.32 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 3.84 - 3.95 (m, 2 H) 4.00 (t, J=9.73 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.08 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.14 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H); LCMS: 437 [M+l]; c-Met Ki: 0.044 uM.

Eksempel 3: tert-butyl 4-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-lfuorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)metyl]-4-hydroksypiperidin-l-karboksylat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 3 (forbindelse 3- 6).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.34 - 1.39 (m, 9 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.06 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 4.03 (s, 2 H) 4.79 (s, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 6.08 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H); LCMS: 581 [M+l]; c-Met Ki: 0.104 uM.

Eksempel 4: 4-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazo 1-1 -yi)metyl]piperidin-4-ol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 3 (forbindelse 3- 7). XH NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.41 - 1.55 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m,2H)1.81 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.88 - 3.00 (m, 2 H) 3.02 - 3.14 (m, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 6.14 - 6.27 (m, J=6.57 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, J=8.72, 8.72 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, J=9.09, 4.80 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H); LCMS: 481 [M+l]; c-Met Ki: 0.062 uM. Eksempel 5: 5-( 1 -azetidin-3-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-[ 1 -(2,6-diklor-3 - fluorofeny 1) etoksy] pyr idin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2 (forbindelse 2- 11).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 - 1.89 (m, 3 H) 3.56 (s, 1 H) 4.35 (s, 4 H) 5.40 (s, 1 H) 6.23 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H); LCMS: 523 [M+l]; c-Met Ki: 0.033 uM.

Eksempel 6: 5-{1 -[1 -(cyklopropylmetyl)azetidin-3-yl]-lH-pyrazol-4-yl}-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.12 (s, 2 H) 0.41 (s, 2 H) 0.76 (s, 1 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.27 - 2.40 (m, J=2.02 Hz, 2 H) 2.44 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 5.66 (s, 2 H) 5.99 - 6.17 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H); LCMS: 477 [M+l]; c-Met Ki: 0.038 uM.

Eksempel 7: 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]- 5 -(1 - {1 -

[(dimetylamino)acetyl]azetidin-3-yl}-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.78 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.17 (s, 6 H) 2.89 -

2.98 (m, 2 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 4.30 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.60 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 5.15 - 5.27 (m, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 2 H) 6.08 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, J=8.72, 8.72 Hz, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, J=8.84, 5.05 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.022 uM.

Eksempel 8: [3-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazo 1-1 -y l)azetidin-1 -yl] acetonitril

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.59 (q, J=6.57 Hz, 2 H) 3.68 - 3.79 (m, 4 H) 5.00 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 5.72 (s, 2 H) 6.03 - 6.13 (m, J=6.57 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.74 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H); LCMS: 462 [M+l]; c-Met Ki: 0.025 uM.

Eksempel 9: etyl 2-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-l-yl)metyl]cyklopropankarboksylat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 4 (forbindelse 4- 6).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.96 - 1.10 (m, 2 H) 1.15 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.95 - 4.14 (m, 4 H) 5.66 (s, 2 H) 6.08 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H); LCMS: 494 [M+l]; c-Met Ki: 0.042 uM.

Eksempel 10: 2-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-1 -yl)metyl]-N-metylcyklopropankarboksamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 4 (forbindelse 4- 8).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.72 - 0.82 (m, 1 H) 0.86 - 0.95 (m, 1 H) 1.18 - 1.32 (m, 1 H) 1.51 -1.66 (m, 2 H) 1.82 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 3 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 6.18 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.46 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.04 (d, J=4.55 Hz, 1 H); LCMS: 479 [M+l]; c-Met Ki: 0.071 uM.

Eksempel 11: 2- [(4- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-diklor-3-lfuorofenyl)etoksy]pyridin-3 -yl} -1H-pyrazol-l-yl)metyl]-N,N-dimetylcyklopropankarboksamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 4, ved anvendelse av dimetylamin i sluttrinnet.<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.78 - 0.90 (m, 1 H) 0.94 - 1.07 (m, 1 H) 1.56 (s, 1 H) 1.81 -1.90 (m, 3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 3.02 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.08 - 4.22 (m, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.48 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, J=9.22, 4.93 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 1 H); LCMS: 492 [M+l]; c-Met Ki: 0.144 uM.

Eksempel 12: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yi)-2-metyl-propionsyre

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 (forbindelse 5- 2). XH NMR (400MHz, DMSO) 8 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 1.84 (d, 2H), 1.75 (s, 6H); LCMS: 453 [M+l]; c-Met Ki: 0.18 uM.

Eksempel 13: 5-(5-Amino-1 -metyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy] -pyr idin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-bromo-2-metyl-2H-pyrazol-3-ylamin.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.42 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.90 (d, 2H); LCMS: 396 [M+l]; c-Met Ki: 0.13 uM

Eksempel 14: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(5-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-bromo-5-metyl-l/f-pyrazol.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.34 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.93 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 380 [M+l]; c-Met Ki: 0.70 uM.

Eksempel 15: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-bromo-3,5-dimetyl-l/f-pyrazol.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.35 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.7 (s, 1H), 6.10 (m, 1H)S2.13 (s, 6H), 1.92 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 395 [M+l]; c-Met Ki: 0.15 uM.

Eksempel 16: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 (forbindelse 5- 3).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 6H); LCMS: 537 [M+l]; c-Met Ki: 0.06 uM.

Eksempel 17: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-2-metyl-1 -piperazin-1 -yl-propan-1 -one

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av piperazine-1-karboksylsyre tert-butylester som aminet i det siste trinnet fulgt av vanlig fremgangsmåte for å fjerne den Boc-beskyttende gruppen ved anvendelse av 20% TFA i diklormetan.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 1.93 (d, J 8 Hz, 2H), 1.80 (s, 6H).; LCMS: 521 [M+l]; c-Met Ki: 0.44 pM.

Eksempel 18: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1-yl)-1-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-1-yl)-2-metyl-propan-1-one

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av ( R)-pyrrolidin-3-ol som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.60 (m 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.65 (m, 2H0, 1.94 (d, J 8 Hz, 3H), 1.81 (m, 8 H); LCMS: 522 [M+l]; c-Met Ki: 0.27 uM.

Eksempel 19: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av (2-morfolin-4-yletyl)amin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.69 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.94 (d, J 8 Hz, 3H), 1.83 (s, 6H); LCMS: 565 [M+l]; c-Met Ki: 0.14 uM.

Eksempel 20: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-( 1 -isopropyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5. Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 2-iodo-propan som alkyleringsreagens.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.93 (d, J 8 Hz, 3H), 1.52 (d, J 4 Hz, 6H); LCMS: 409 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 21: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av (2-pyrrolidin-l-yletyl)amin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.93 (d, J 8 Hz, 3H), 1.84 (s, 6H); LCMS: 549 [M+l]; c-MetKi: 0.06 uM.

Eksempel 22: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-isobutyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 1-Iodo-2-metyl-propan som alkyleringsreagens.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.52 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.91 (d, J 8 Hz, 2H), 1.92 (d, J 8 Hz, 3H), 0.92 (d, J 8 Hz, 6H); LCMS: 423 [M+l]; c-Met Ki: 0.10 pM.

Eksempel 23: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2,2-dimetyl-propyl)-lH-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 1-iodo-2,2-dimetyl-propan som alkyleringsreagent.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.93 (d, J 8 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H); LCMS: 437 [M+l]; c-Met Ki: 0.12 uM

Eksempel 24: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(2-dietylamino-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av NJf-dietyletan-l,2-diamin som aminet i sluttinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.69 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.81 (m, 6H), 1.93 (d, 2H), 1.80 (s, 6H); LCMS: 551 [M+l]; c-Met Ki: 0.22 uM.

Eksempel 25: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(2-dimetylamino-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av NJf-dimetyletan-l,2-diamin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.68 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (m, 9H); LCMS: 523 [M+l]; c-Met Ki: 0.06 uM.

Eksempel 26: 4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -ylmetyl)-tetrahydro-pyran-4-ol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-ylmetyl)-tetrahydro-pyran-4-ol (fremstilt i henhold til generell fremgangsmåten med utgangspunkt i l,6-dioksa-spiro[2.5]oktan).<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.77 (m, 5H), 2.09 s, 3H), 1.86 (d, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.37 (m, 2H); LCMS: 481 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 27: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(tetrahydro-furan-3-yl)-lH-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-Bromo-l-(tetrahydro-furan-3-yl)-l/f-pyrazol (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 med utgangspunkt i tetrahydrofuran-3-ol).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.75 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 437 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 28: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(7-oksa-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-y lmety 1)-1 H-pyrazol-4-yl] -pyr idin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3 -fluorfeny l)-etoksy] -5-(4,4,5,5-tetrametyl- [ 1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-Bromo-l-(7-oksa-bicyklo[2.2. l]hept-2-ylmetyl)-l/f-pyrazol (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 med utgangspunkt i (7-oksa-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-metanol).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.05 (rn, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.86 (d, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.10 (m, 1H); LCMS: 477 [M+l]; c-Met Ki: 0.06 uM.

Eksempel 29: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(tetrahydro-pyran-4-yl)- 1H-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-bromo-l-(tetrahydro-pyran-4-yl)-l/f-pyrazol (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 med utgangspunkt i tetrahydropyran-4-ol).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.94 (d, 3H); LCMS: 451 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 30: 3 - [ 1 -(2,6-Diklor-3 -fluorfenyl)-etoksy]-5-(1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazo 1-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (rn, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.93 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.02 pM.

Eksempel 31: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-((S)-l-pyrrolidin-3-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 3-((R)-4-bromo-pyrazol-l-yl)-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 med utgangspunkt i ( R)- 3-Hydroksy-pyrrolidin-1 -karboksylsyre tert-butylester).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.94 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 436 [M+l]; c-Met Ki: 0.03 uM.

Eksempel 32: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(3-hydroksy-propyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 3-aminopropan-l-ol som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.08 (rn, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (m, 9H), 1.62 (m, 2H); LCMS: 510 [M+l]; c-Met Ki: 0.07 uM.

Eksempel 33: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-pyrazol-1 -yl)-2-mety 1-propionsyre

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 (forbindelse 5- 2).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 5.03 (bs, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.75 (d, 3H), 1.63 (s, 6H); LCMS: 467 [M+l];

c-Met Ki: 0.13 uM.

Eksempel 34: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(2-metoksy-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av (2-metoksyetyl) som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.87 (m, 9H); LCMS: 510 [M+l]; c-Met Ki: 0.09 uM.

Eksempel 35: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(2-hydroksy-etyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 2-aminoetanol som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.0 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 1.87 (m, 9H); LCMS: 495 [M+l]; c-Met Ki: 0.06 uM.

Eksempel 36: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-pyrazol-l-yl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av NJf-dimetylpropan-l,3-diamin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 7.60 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H), 1.81 (s, 6H); LCMS: 551 [M+l]; c-Met Ki: 0.09 uM.

Eksempel 37: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-3-metyl-pyrazol-1 -yl)-N-(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-isobutyramid

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (m, 4H), 1.84 (d, J 8 Hz, 3H), 1.82 (s, 6H); LCMS: 563 [M+l]; c-Met Ki: 0.07 uM.

Eksempel 38: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-l-isopropyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av 2-iodo-propan som alkyleringsreagens).<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (m, 9H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H), 1.13 (d, J 8 Hz, 6H); LCMS: 492 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 39: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(1 -metyl-piperidin-4-yl)-1H-pyrazo 1-4-yll -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-metyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 6H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 464 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 40: l-[4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-hydroksy-etanon

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 7.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.65

(m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (d, J 8Hz, 3H); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 41: 1 - [4-(4- {6-Amino-5- [ 1 -(2,6-diklor-3 -fluorfeny l)-etoksy] -pyridin-3 -yl} - pyrazo 1-1 -yl)-piperidin-1 -yl] -etanon

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og l-[4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-etanon (fremstilt fra 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin og acetylklorid i nærværet av trietylamin i diklormetanløsemiddelet).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3. 95 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 492 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 pM.

Eksempel 42: [4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-piperidin-1 -yl] -acetonitril

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og [4-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-acetonitril (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av 2-bromo-acetonitril som alky ler ingsr eagens).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.85 (bs, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 489 [M+l]; c-Met Ki: 0.02 uM.

Eksempel 43: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(1 -etyl-piperidin-4-yl)-1H-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-Bromo-pyrazol-l-yi)-l-etyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av 1-iodoetan som alkyleringsreagens).<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.08 (bs, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H), 1.14 (m, 3H); LCMS: 478 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 44: 1 - [4-(4- {6-Amino-5- [ 1 -(2,6-diklor-3 -fluorfeny l)-etoksy] -pyridin-3 -yl} - pyrazo 1-1 -ylVpiperidin-1 -yl] -2-dimetylamino-etanon

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og l-[4-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-yl]-2-dimetylamino-etanon (fremstilt fra 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin og dimetylamino-eddiksyre ved anvendelse av HOBt/EDC/trietylamin i DMF-løsemiddelet).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.31 (bs, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 535 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 pM.

Eksempel 45: 5-[ 1 -(1 -Cyklopropylmetyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-cyklopropylmetyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av iodometyl-cyklopropan som alky ler ingsr eagens).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.62 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.14 (m,lH), 0.80 (m, 2H), 0.42 (m, 2H); LCMS: 504 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 46: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(l-metyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazol-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-methy-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (m,lH), 7.06 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 464 [M+l];

c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 47: l-[4-(4-{6-Amino-5-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-hydroksy-etanon

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 7.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.00 (bs, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.223 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.004 uM.

Eksempel 48: 5-(l-Cyklopentyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-cyklopentyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av bromocyklopentan som alky ler ingsmiddel).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.81 (bs, 2H), 4.64 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.71 (m, 4H); LCMS: 435 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 49: 5-(l-Cyklobutyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-cyklobutyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av bromocyklopentan som alky ler ingsmiddel).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.90 (bs, 2H), 4.75 (m, 1H), 2.51 (m, 4H), 1.88 (m, 5H); LCMS: 421 [M+l]; c-Met Ki: 0.02 uM.

Eksempel 50: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(1 -metansulfonyl-piperidin-4-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 7 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin og metylsulfonylklorid.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.75 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.82 (bs, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 528 [M+l]; c-MetKi: 0.01 uM.

Eksempel 51: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-3-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-[l,3']bipiperidinyl-r-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av 3-hydroksy-piperidin-1 -karboksylsyre tert-butylester).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.21 (bs, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM.

Eksempel 52: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[( R)-\-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-cyklopentyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av bromocyklopentan som alkylasjonsreagens).

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H); LCMS: 435 [M+l]; c-Met Ki: 0.02 pM.

Eksempel 53: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6.

<X>H NMR (400MHz, CDC13) 8 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.25 (bs, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (d, J 8 Hz, 3H); LCMS: 450 [M+l]; c-MetKi: 0.003 uM.

Eksempel 54: 3-(3-Fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-yloksy)-5-(lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 5-bromo-3-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahydro-5/f-benzocyklohepten-5-yloksy)-pyridin-2-ylamin og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborokn-2-yl)-l/f-pyrazol.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.09 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.08 (dt, 1H), 5.03(d, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.42(m, 1H), 1.33(br, 1H), 1.19(br, 2H), 1.07(br, 1H), 0.66(br, 1H); LCMS: 339 [M+l]; c-Met % Inhibition: 21% uM.

Eksempel 55: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-N,N-dietyl-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av dietylamin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.96 (s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.45(q, 1H), 7.42(t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.09 (q, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.09 (q, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.16(d, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.80(d, 3H), 1.66(s, 6H), 1.18(m, 1H), 1.10(t, 1H), 1.01 (br, 2H), 0.60(br, 2H); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.3964 pM.

Eksempel 56: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-1 -((S)-3 -hydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-2-metyl-propan-1 -one

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av (35)-pyrrolidin-3-ol som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.32(d, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.81(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59(q, 1H), 7.47(t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.10 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.85(d, 3H), 1.75(m, 3H), 1.70(d, 5H), 1.63(m, 2H); LCMS: 522 [M+l]; c-Met Ki: 0.47 uM.

Eksempel 57: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-2-metyl-1 -pyrrolidin-1 -yl-propan-1 -one

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av pyrrolidin som aminet i sluttrinnet.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.04(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.55(q, 1H), 7.43(t, 1H), 6.92(s, 1H), 6.10 (q, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.79(d, 3H), 1.66(s, 6H), 1.59(m, 4H); LCMS: 506 [M+l]; c-Met Ki: 0.425 uM.

Eksempel 58: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-N,N-dimetyl-isobutyramid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av dimetylamin som aminet i sluttrinnet.

XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.16 (d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.45(q, 1H), 7.11(s, 1H), 6.25 (t, 1H), 1.80(d, 3H), 1.66(s, 6H); LCMS: 480 [M+l]; c-Met Ki: 0.125 uM.

Eksempel 59: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-2-metyl-propan-1 -ol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 8.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.90 (s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43(t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06(q, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.93(br, 1H), 3.54(s, 2H), 1.80(d, 3H), 1.44(s, 6H); LCMS: 439 [M+l]; c-Met Ki: 0.014 uM.

Eksempel 60: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(2-dimetylamino-1,1-dimetyl-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 8 ved anvendelse av 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N,N-dimetyl-isobutyramid for reduksjonen.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.88 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.43(t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06(q, 1H), 5.62(s, 2H), 1.80(s, 6H), 1.78(d, 3H), 1.48(s, 6H); LCMS: 466 [M+l]; c-Met Ki: 0.084 uM.

Eksempel 61: (S)-l-[2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propyl]-pyrrolidin-3-ol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 8 ved anvendelse av 2-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-l-((S)-3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-2-metyl-propan-l-one for reduksjonen.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.88 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.54(m, 2H), 7.43(t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08(q, 1H), 5.62(s, 2H), 4.52(br,lH), 4.00(br,lH), 2.75(br, 2H), 2.34(br,lH), 2.20(br,lH), 2.06(br,lH),1.90(d, 2H), 1.80(d,3H),1.49(s, 6H), 1.39(br,lH); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.07 uM.

Eksempel 62: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5- {1 -[ 1,1 -dimetyl-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-etyl]-lH-pyrazol-4-yl}-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 4-bromo-1 - [ 1,1 -dimetyl-2-(2-pyrrolidin-1 -yl-etoksy)-etyl] -\ H-pyrazol, som blir fremstilt som følger: Til en løsning av 2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propionsyre metylester (5.00 g, 20.2 mmol) i vannfri THF (67 ml) tilsettes LiAlH4(LOM in THF, 22.3 ml) dråpevis under nitrogen. Reaksjonsblandingen røres under nitrogen ved omgivelsestemperatur over natten og reaksjonen stoppes med HCl-løsninge (2N) i isbad til pH 5. Produktet ekstraheres med etylacetat. De kombinerte ekstraktene vaskes med vann, saltvann og tørkes over Na2SC>4som gir 2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propan-l-ol (3.022 g, 68% utbytte).

Til en løsning av 2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-2-metyl-propan-l-ol (0.50 g, 2.28 mmol) og l-(2-klor-etyl)-pyrrolidin (0.3072 g, 2.28 mmol) tilsettes NaH (60% i mineralolje, 27.4 mmol). Reaksjonsblandingen røres under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 0.5 t, og deretter ved 70°C over natten. Reaksjonen stoppes etter avkjøling til omgivelsestemperatur ved tilsetting av vann. Produktet ekstraheres med etylacetat, og ekstraktene vaskes med vann, saltvann og tørkes over Na2SC>4. Det urene produktet renses på en omvendtfasekolonne som gir 4-bromo-l-[l,l-dimetyl-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-etyl]-l#-pyrazol (97.8 mg, 18% utbytte).

3-[ 1-(2,6-Diklor-3-fluorfeny l)-etoksy]-5-{1-[ 1,1-dimetyl-2-(2-pyrrolidin-1-yl-etoksy)-etyl]-lH-pyrazol-4-yl}-pyridin-2-ylamin:

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.95 (s, 1H), 7.56(dd, 2H), 7.41(m, 1H), 7.22(t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.26(q, 1H), 3.68(s, 2H), 3.56(t, 2H), 3.35(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.57(d, 2H), 1.85(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.20(d, 1H); LCMS: 536 [M+l]; c-Met Ki: 0.229 pM. Eksempel 63: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-(R)-l-pyrrolidin-2-ylmetyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 11 ved å følge fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 2-[(f?)4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-ylmetyl]-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av (i?)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 9.95 (br, 2H), 8.68(d, 1H), 8.50(br, 1H), 8.34(s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12(m, 1H), 7.99(t, 1H), 7.65(s, 1H), 6.76(q, 1H), 6.26(s, 2H), 5.05(br,2H), 4.40(br,lH), 3.74(m,2H), 2.56(m, 1H), 2.36(d,3H),2.16(m, 1H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.072 uM.

Eksempel 64: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-(S)-l-pyrrolidin-2-ylmetyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 11 fulgt av fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 2-[(5)4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-ylmetyl]-pyrrolidin-1 -karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 ved anvendelse av (5)-2-hydroksymetyl-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.86(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.06(q, 1H), 5.64(s, 2H), 3.96(d, 2H), 2.76(m, 2H), 1.79(d, 6H), 1.60(m, 3H), 1.33(m, 1H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.0415 pM.

Eksempel 65: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-((R)-l-pyrrolidin-3-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 11 fulgt av fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin og 3-((5)-4-bromo-pyrazol-l-yl)-pyrrolidin-1-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11 med utgangspunkt i (5)-3-hydroksy-pyrrolidin-l-karboksylsyre tert-butylester).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.93(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43(t, 1H), 6.87(d, 1H), 6.06(q, 1H), 5.64(s, 2H), 4.75(m, 1H), 3.1 l(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.99(m,lH), 1.87(s, 3H), 1.78(d, 3H); LCMS: 436 [M+l]; c-Met Ki: 0.298 uM.

Eksempel 66: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyrazin-2-ylamin (Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 12.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.86 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.37(t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15(s, 1H), 4.10(m, 1H), 3.01(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.85(s, 2H), 1.75(d, 3H), 1.67(dd, 1H); LCMS: 451 [M+l]; c-Met Ki: 0.010 uM.

Eksempel 67: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(lH-pyrazol-4-yl)-pyrazin-2-ylamin (Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 10 ved anvendelse av 5-bromo-3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4-(4,4,5,5-Tetrametyl-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyrazol-1 -karboksylsyre tert-butylester.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.81(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.36(t, 1H), 6.48 (q, 1H), 6.12(s, 2H), 1.75(d, 3H); LCMS: 368 [M+l]; c-Met Ki: 0.065 uM.

Eksempel 68: l-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl} -pyrazol-1 -yl)-piperidin-l -yl]-2-hydroksy-etanon (Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 og 7, ved anvendelse av 5-bromo-3-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin som utgangsmateriale.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.91 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.36(t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15(s, 2H), 4.57(br, 1H), 4.40(m, 2H), 4.12(br, 2H), 3.77(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.16(m, 2H), 1.75(d, 3H); LCMS: 509 [M+l]; c-Met Ki: 0.015 uM.

Eksempel 69: 3-[(R)-l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(l-metyl-piperidin-4-yl)-1 H-pyrazo 1-4-yl] -pyrazin-2-ylamin (Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 5-bromo-3-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin og 4-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-l-metyl-piperidin (fremstilt i henhold til generellfremgangsmåte 11).

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.88 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.36(t, 1H), 6.46 (q, 1H), 6.15(s, 2H), 4.02(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.00(m, 4H), 1.85(m, 3H), 1.75(d, 3H); LCMS: 465 [M+l]; c-Met Ki: 0.03 uM.

Eksempel 70: l-[4-(4-{5-Amino-6-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyrazin-2-yl}-pyrazol-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-dimetylamino-etanon (Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 7 ved anvendelse av 3-[( R)- l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)-pyrazin-2-ylamin koblet med dimetylamino-eddiksyre i nærværet av HOBt/EDC/trietylamin i DMF som beskrevet i fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 5-bromo-3-[(R)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyi)-etoksy]-pyrazin-2-ylamin som utgangsmateriale.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.90 (s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.36(t, 1H), 6.47 (q, 1H), 6.15(s, 2H), 4.39(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.16(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.19(s, 6H), 2.01(m, 2H), 1.88(s, 1H), 1.75(d, 3H).; LCMS: 536 [M+l]; c-Met Ki: 0.015 uM.

Eksempel 71; 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-( 1 -metansulfonyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 5 ved anvendelse av 5-bromo-3-[(i?)-l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin og 1-metansulfonyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2] dioksaborolan-2-yl)-l/f-pyrazol (fremstilt fra 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-l/f-pyrazol reagert med metylsulfonylklorid i nærværet av trietylamin i diklormetanløsemiddel.

XH NMR (400MHz, CDC13) 8 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (dd,lH), 7.38 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.09 (q, 1H), 5.79 (bs, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.74 (d, 3H).; LCMS: 445 [M+l]; c-Met Ki: 0.17 uM.

Eksempel 72: 3-[(R)-l-(2-Klor-3,6-difluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 6 ved anvendelse av 5-bromo-3-[(i?)-l-(2-klor-3,6-difluorfenyl)-etoksy]-pyridin-2-ylamin som startmateriale (i henhold til fremgangsmåtene for syntese av 5-bromo-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)- etoksy]-pyridin-2-ylamin fra (S)-l-(2-klor-3,6-difluorfenyl)-etanol, oppnådd fra SynChem, Inc.).

<X>H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.48 (bs, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.67 (m, 4H); LCMS: 434 [M+l]; c-Met Ki: 0.09 uM.

Eksempel 73: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-metylamino-etyl)-lH-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 16, fulgt av 14, ved anvendelse av [2-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-etyl]-metyl-karbaminsyre tert-butylester som arylhalid og 13.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 7.75 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.30 (dt, J=9.16, 4.64 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.84, 7.83 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.77 Hz,

1 H) 6.07 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H) 3.08 - 3.13 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 1.86 (d, J=6.82 Hz, 3 H); LCMS: 424 [M+l]; c-Met Ki: 0.055 uM. Eksempel 74: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-propionamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte 17, fulgt av 14 ved anvendelse av 2-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-N-(3-dimetylamino-propyl)-propionamid som arylhalid, deretter 18, deretter 13.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 7.78 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=8.72, 4.93 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.07 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.90 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 3.31 (q, J=5.64 Hz, 2 H) 2.27

(t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.02 (s, 6 H) 1.86 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.80 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 1.57 (dt, J=12.06, 5.97 Hz, 2 H); LCMS: 523 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 75: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-( 1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte 14 ved anvendelse av 4-(3-iodo-pyrazol-l-yl)-piperdin-l-karboksylsyre tert-butylester fulgt av fjerning av den beskyttende gruppen. Til 70 mg 4-(3-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-piperidin-l-karboksylsyre tert-butyl ble det tilsatt 3 ml diklormetan fulgt av 1 ml trifluoroeddiksyre ved romtemperatur. Etter røring i 2 timer var reaksjonen gjort. Rensing med omvendtfase HPLC ga 80 mg av et hvitt hygroskopisk faststoff. Omdanning til den frie basen ble utført ved oppløsning i diklormetan og vasking med natriumbikarbonat som førte til 17 mg av et hvitt faststoff, 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.87 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.42 (m, 1 H) 7.09 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.04 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 5.77 (s, 2 H) 4.10 (m, 1 H) 3.03 (m, 2 H) 2.58 (m, 2 H) 1.91 (m, 2 H) 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.75 (m, 2 H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.038 uM.

Utgangsmaterialet, 4-(3-iodo-pyrazol-l-yl)-piperdin-l-karboksylsyre tert-butylester ble fremstilt som følger:

1 -( 2- Trimetvlsilanyl- etoksvmetvl)- 1 H- pyrazol: Til 4.9 g 95% NaH i mineralolje ble det tilsatt 200 ml THF. Pyrazol (12 g) ble tilsatt i 50 ml THF dråpevis og blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avkjøling til 0°C ble en løsning av 34.32 ml SEMC1 i 50 ml THF tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann, konsentrert, fortynnet med dietyleter og vasket med ammoniumklorid, saltvann og tørket over natriumsulfat. Kromatografi med 20-30% EtOAc/heksan førte til 12 g av produkt.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-d) 8 ppm 7.55 (dd, J=5.81, 1.77 Hz, 2 H) 6.33 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 5.44 (s, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 0.04 (s, 9 H).

5- Iodo- l-( 2- trimetvlsilanyl- etoksvmetvl)- lH- pvrazol: Til 2.0 g l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-pyrazol i 40 ml THF ved -78°C ble det tilsatt 4.43 ml 2.5 N nBuLi dråpevis. Løsningen ble omrørt i ytterligere 45 minutter. Deretter ble iod (7.67 g) i 20 ml THF tilsatt dråpevis. Etter at alt iodet var tilsatt ble kjølebadet fjernet og blandingen ble varmet opp til romtemperatur iløpet av 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av noen få ml vandig NH4C1 (mettet). Løsningen ble konsentrert, fortynnet med dietyleter, vasket med vandig natriumsulfit, vann, saltvann og tørket over natriumsulfat. Kromatografi med 5-10% EtOAc/heksan ga 1.66 g av produktet som en olje.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-d) 8 ppm 7.53 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 5.50 (s, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 2 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) 0.04 (m, 9 H).

5- Iodo- 1 H- pyrazo 1: Til 1.0 g 5-iodo-l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-pyrazol ble det tilsatt en blanding av 1.72 ml trietylsilan og 4 ml TFA ved 0°C. Etter tilsetning ble kjølebadet fjernet. Ved 1.5 timer ble løsemiddelet fjernet som ga 570 mg av et hvitt faststoff.

<X>H NMR (400 MHz, KLOROFORM-D) 8 ppm 7.53 (m, 1 H) 6.51 (m, 1 H).

4-( 3- Iodo- pvrazol- 1 - vD- piperidin- 1 - karboksylsyre tert- butylester: Tiil 500 mg 5-iodo-lH-pyrazol i 3 ml DMF ble det tilsatt 54 mg 95% NaH. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter fulgt av oppvarming i 30 minutter ved 80°C . Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og 417 mg BOC-piperidinmesylat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90°C over natten. Fremdeles var noe iodopyrazol tilbake i henhold til TLC slik at 100 mg ytterligere mesylat ble tilsatt og blandingen ble varmet opp i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og noe av DMF ble fjernet i vakeum. Løsningen ble fortynnet i etylacetat og vasket med natriumbikarbonat, saltvann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsemiddelet førte til en klar olje. Kromatografi med 5, 10, 20% EtOAc/CH2Cl2førte til 180 mg av produktet som en klar olje.

<X>H NMR (400 MHz, KLOROFORM-D) 8 ppm 7.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 4.24 (m, 3 H) 2.84 (s, 2 H) 2.02 - 2.12 (m, 2 H) 1.87 (m, 2 H) 1.40 - 1.47 (m, 9

H).

Eksempel 76: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(lH-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 10 ved anvendelse av 3-iodo-1- (2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-l//-pyrazol fulgt av fjerning av 2-trimetylsilanyl-etoksymetyl. Til 60 mg 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-trimetylsilanyl-etoksymetyl)-lH-pyrazol-3-yl]-pyridin-2-ylamin i 1 ml diklormetan ble det tilsatt 60 uL trietylsilan og 0.5 ml trifluoroeddiksyre. Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble 3 ml to luene tilsatt, og løsningsmiddelet ble fjernet i vakeum. Residuet ble løst i EtOAc og vasket med natrium bikarbonat. Kromatografi med 10%

MeOH/40%EtOAc/50%CH2Cl2ga 20 mg av et hvitt faststoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.92 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 6.06 (s, 1 H) 5.90 (s, 2 H) 3.32 (s, 4 H) 1.78 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 367 [M+l]; c-Met Ki: 0.035 uM.

Eksempel 77: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(3-metyl-pyrazol-l-yl)-pyridin-2- vlamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 19.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.17 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 1.82 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 381 [M+l]; c-Met Ki: 1.92 uM.

Eksempel 78: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-indazol-l-yl-pyridin-2-ylamin

(Referanse)

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 19 ved anvendelse av 1H-indazol i stedet for 3-metyl-lH-pyrazol.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.29 (s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.58 - 7.63 (m, 1 H) 7.52 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H) 7.00 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.14 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 1.82 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 417 [M+l];

c-Met Ki: 1.56 uM.

Eksempel 79: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-pyrazol-l-yl-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 19 ved anvendelse av pyrazol i stedet for 3-metyl-lH-pyrazol.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.21 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 6.16 (t, J=6.57 Hz, 1 H) 1.81 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 367 [M+l]; c-Met Ki: 0.87 uM.

Eksempel 80: 1 - {6-Amino-5-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl} -1H-pyrazol-4-karboksylsyre etylester

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 19 ved anvendelse av etyl l/f-pyrazol-4-karboksylat istedet for 3-metyl-lH-pyrazol.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.81 (s, 1 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 6.14 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.24 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 1.80 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.26 (q, J=7.58 Hz, 4 H); LCMS: 439 [M+l]; c-Met Ki: 2.05 uM.

Eksempel 81: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-( 1 -piperidin-4-ylmetyl-1H-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-(4-bromo-pyrazol-l-ylmetyl)-piperidin-l -karboksylsyre tert-butylester (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåten) og 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin, fulgt av avbeskyttelse (generell fremgangsmåte3).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.51 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.23 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.04 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.44

- 3.54 (m, 2 H) 3.19 - 3.29 (m, 3 H) 2.78 - 2.88 (m, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.63 (d, J=14.40 Hz, 2 H) 1.26 - 1.37 (m, 2 H); LCMS: 464 [M+l]; c-Met Ki: 0.056 uM. Eksempel 82: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(2-piperazin-1 -yl-etyl)-1H-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-[2-(4-Bromo-pyrazol-l-yl)-etyl]-piperazin-l-karboksylsyre tert-butylester (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåten) og 3-[l-(2,6-Diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin, fulgt av avbeskyttelse ( generell fremgangsmåte3).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 9.39 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.61 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.27 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.27 (s, 6 H) 3.11 (s, 3 H) 1.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H); LCMS: 479 [M+l]; c-Met Ki: 0.047 uM.

Eksempel 83: 2-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -ylVetanol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 2-(4-bromo-pyrazol-l-yl)-etanol (fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåte 26) og 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7.96 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H) 7.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.24 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 2 H) 3.70 (dt, J=8.78, 5.46 Hz, 3 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 411 [M+l]; c-Met Ki: 0.046 uM.

Eksempel 84: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl-lH-pyrazo l-4-yl)-pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-bromo-l-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl-lH-pyrazol (prepared by ved anvendelse av generell fremgangsmåte 11) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[ 1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.99 (s, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.67 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.49 (td, J=8.65, 2.65 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 6.25 (dd, J=6.95, 2.15 Hz, 1 H) 4.91 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 4.33 (d, J=16.67 Hz, 1 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=8.34, 6.82 Hz, 2 H) 3.65 (ddd, J=8.21, 6.19, 6.06 Hz, 4 H) 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.80 (d, J=6.57 Hz, 1 H); LCMS: 453 [M+l]; c-Met Ki: 0.061 uM.

Eksempel 85: 1 -[4-(4- {6-Amino-5-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl} - pyrazo 1-1 -ylmetylVpiperidin-1 -yl] -2-hydroksy-etanon

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av l-[4-(4-bromo-pyrazol-l-ylmetyl)-piperidin-l-yl]-2-hydroksy-etanon (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåten) og 3-[l-(2,6-iklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 7.78 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.60 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.26 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.97 - 4.09 (m, 4 H) 3.63 (s, 1 H) 2.89 (t, J=12.13 Hz, 1 H) 2.56 (t, J=12.13 Hz, 1 H) 2.03 (ddd, J=11.05, 7.39, 3.79 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.48 (d, J=13.14 Hz, 2 H) 1.10- 1.18 (m, 1 H) 0.98 - 1.10 (m, 1 H); LCMS: 522 [M+l]; c-Met Ki: 0.03 uM.

Eksempel 86: 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetyl)-1 H-pyrazo 1-4-yl] -pyridin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-bromo-l-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksokn-4-ylmetyl)-lH-pyrazol (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåte 11) og 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborokn-2-yl)-pyridin-2-ylamin.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7.82 (s, 1 H) 7.73 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.56 -

7.59 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 6.85 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.02 - 6.11 (m, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 1 H) 4.13 - 4.25 (m, 2 H) 4.00 (ddd, J=8.34, 6.57, 1.26 Hz, 1 H) 3.72 (ddd, J=8.65, 5.49, 3.54 Hz, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 4 H) 1.28 (d, J=16.67 Hz, 3 H) 1.25 (s, 3 H); LCMS: 481 [M+l]; c-Met Ki: 0.062 uM.

Eksempel 87: 3-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -ylVpropan-1,2-diol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til 21. 3-[l-(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(2,2-dimetyl- [1,3] dioksolan-4-ylmetyl)-1 H-pyrazol-4-yl] -pyridin-2-ylamin ble avbeskyttet med TFA og vann.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7.96 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.64 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.23 - 6.31 (m, 1 H) 4.22 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 4.19 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.64, 7.83 Hz, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 2 H) 3.26 - 3.37 (m, 2 H) 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H); LCMS: 441 [M+l]; c-Met Ki: 0.028 uM

Eksempel 88: 4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylester

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-(4-bromo-pyrazol-1 -yl)-pyrrolidin-1,2-dikarboksylsyre 1 -tert-butylester 2-metylester (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåtel 1) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin, fulgt av avbeskyttelse (generell fremgangsmåte 3).

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.74 - 7.79 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.06 (s, 2 H) 6.18 - 6.26 (m, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 5.20 (s, 1 H) 4.67 - 4.79 (m, 2 H) 3.77 - 3.84 (m, 5 H) 3.74 (d, J=2.78 Hz, 3 H) 3.70 (s, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 2.83 (s, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 3 H) 2.44 (s, 1 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 6 H); LCMS: 494 [M+l]; c-Met Ki: 0.034 uM.

Eksempel 89: 3-[ 1 -(2,6-Diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[ 1 -(1 -metyl-piperidin-4-y lmety 1)-1 H-pyrazol-4-yl] -pyr idin-2-ylamin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 15 ved anvendelse av 4-(4-bromo-pyrazol-l-ylmetyl)-l-metylpiperidin (fremstilt ved anvendelse av generell fremgangsmåte 11) og 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[ 1,3,2] dioksaborolan-2-yl)-pyridin-2-ylamin.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.58 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.75 (s, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.59 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.09 (s, 2 H) 6.20 - 6.31 (m, 2 H) 4.05 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.40 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 3.19 - 3.29 (m,

3 H) 2.78 - 2.90 (m, 3 H) 2.72 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 1.85 (d, J=6.57 Hz, 4 H) 1.59 -1.71 (m, 3 H) 1.29 - 1.40 (m, 2 H); LCMS: 478 [M+l]; c-Met Ki: 0.024 uM. Eksempel 90: 4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazo 1-1 -yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylamid Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 20 ved anvendelse av 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylester og metylamin.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8.96 (s, 1 H) 8.45 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 8.11 (s, 2 H) 7.72 - 7.78 (m, 3 H) 7.70 (s, 1 H) 7.58 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 2 H) 7.47 (td, J=8.65, 1.39 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.16 - 6.24 (m, 2 H) 5.14 - 5.22 (m, J=7.58, 7.26, 7.11, 7.11 Hz, 1 H) 4.42 - 4.50 (m, 1 H) 4.31 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.51 - 3.63 (m, 3 H) 2.86 (dt, J=13.39, 7.83 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=4.42 Hz, 5 H) 2.28 - 2.39 (m, 2 H) 1.83 (d, J=6.57 Hz, 5 H); LCMS: 493 [M+l]; c-Met Ki: 0.034 uM. Eksempel 91: 4-(4-{6-Amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-1 -yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyreamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 20 ved anvendelse av 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-pyridin-3-yl}-pyrazol-l-yl)-pyrrolidin-2-karboksylsyre metylester og amin (2 M ammoniakk) i metanol.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9.90 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.15 (s, 2 H) 7.99 (s, 2 H) 7.71 - 7.81 (m, 6 H) 7.59 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.09 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 6.24 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 5.25 (s, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 4.32 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 3.78 (s, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.32 - 2.41 (m, 1 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 5 H); LCMS: 479 [M+l]; c-Met Ki: 0.044 uM.

Eksempel 92: 3-[l-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)etoksy]-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 24, fra 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin. Utgangsmaterialet kan oppnås i henhold til eksempel 1-615 i US patentsøknadserienr. 10/786,610, tittelert "Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors", inngitt 26. februar 2004, og den korresponderende internasjonale søknaden PCT/US2004/005495 med samme tittel, inngitt 26. februar 2004, hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.77 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 5.60 (s, 2 H) 6.08 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.69 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H); LCMS: 394 [M+l]; c-Met Ki: 0.012 uM.

Eksempel 93: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-{l-[(3,5-dimetylisoksazol-4-y l)mety 1] -1 H-pyrazo 1-4-y 1} pyr idin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 ved anvendelse av 4-(klormetyl)-3,5-dimetylisoksazol som alkyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 5.03 - 5.05 (m, 2 H) 6.04 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.97 - 7.13 (m, 1 H) 7.29 (q, J=2.86 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.73 (d, J=1.77 Hz, 1 H); LCMS: 477 [M+l]; c-Met Ki: 0.069 uM.

Eksempel 94: tert-butyl 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl} - lH-pyrazol-1 -yl)piperidin-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 ved anvendelse av tert-butyl-4-metansulfonate-l-piperidin karboksylat (fremgangsmåte 11) som alkyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.47 (s, 9 H) 1.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 4.14 - 4.34 (m, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 6.06 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.77 Hz, 1 H); LCMS: 551 [M+l]; c-Met Ki: 0.035 uM.

Eksempel 95: 2-hydroksyetyl 4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl} - lH-pyrazol-1 -yl)piperidin-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 og 22 ved anvendelse av etylene karbonat som acyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=4.04 Hz, 2 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.96 (s, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 4.27

- 4.40 (m, 1 H) 4.78 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H); LCMS: 539 [M+l]; c-Met Ki: 0.01 uM. Eksempel 96: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-(lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21.

<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 5 ppm 1.60 (s, 1 H) 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2 H) 6.06 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.80 (d, J=1.52 Hz, 1 H); LCMS: 368 [M+l]; c-Met Ki: 0.035 uM.

Eksempel 97: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[l-(l-isopropylazetidin-3-yl)-1 H-pyrazo 1-4-y 1] pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2 ved anvendelse av 2-iodopropan som acyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.88 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 3.28 (t, 2 H) 3.62 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 4.78 - 4.91 (m, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 6.08 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H); LCMS: 465 [M+l]; c-Met Ki: 0.03 uM.

Eksempel 98: 2-[4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-lH-pyrazol-1 -yl)piperidin-1 -yl]acetamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 og 22 ved anvendelse av 2-bromoacetamid som alkyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.92 - 2.08 (m, 4 H) 2.16 - 2.31 (m, 2 H) 2.83 - 2.88 (m, 2 H) 2.89 (s, 2 H) 4.04 - 4.17 (m, 1 H) 5.64 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H); LCMS: 508 [M+l]; c-Met Ki: 0.007 uM.

Eksempel 99: 5-[l-(8-azabicyklo[3.2.1]oct-3-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl) etoksy] pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 ved anvendelse av 3-metansulfonyloksy-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksylsyre tert-butylester som alkyleringsmiddel. Utgangsmaterialet ble oppnådd ved redusernig av tert- butyl 3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (kommersielt tilgjengelig fra Fluka) med NaBH4/etanol for å oppnå tert- butyl 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat, fra hvor den korresponderende metansulfonyloksyforbindelsen ble fremstilt.

<X>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.87 - 2.11 (m, 7 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 4.08 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 4.51 - 4.67 (m, 1 H) 6.14 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.20 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H); LCMS: 477 [M+l]; c-Met Ki: 0.005 uM.

Eksempel 100: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[l-(2H-tetrazol-5-ylmetyl)-lH-pyrazo l-4-yl]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 ved anvendelse av 5-klormetyl-l(2)-tetrazol som alkyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 6.25 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.47 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H); LCMS: 450 [M+l]; c-Met Ki: 0.04 uM.

Eksempel 101: etyl 4-(4- {6-amino-5- [ 1 -(2,6-diklor-3 -fluorofenyl)etoksy]pyridin-3 -yl} - 1 H-pyrazol-1 -yl)piperidin-1 -karboksylat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 og 22 ved anvendelse av etyl kloroformat som acyleringsmiddel.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.19 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.71 -1.79 (m, 2 H)

1.82 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.97 - 2.06 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 4.05 (q, J=7.07 Hz, 4 H) 4.29 - 4.47 (m, 1 H) 6.17 (q, J=6.32 Hz, 1 H) 6.50 - 6.88 (m, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.46 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.58 (q, J=4.55 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H); LCMS: 523 [M+l]; c-Met Ki: 0.019 uM.

Eksempel 102: 2-[3-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1 H-pyrazo 1-1 -yl) azetidin-1 -yl] etano 1

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2 ved anvendelse av metyl bromoacetat som alkyleringsmiddelet ved anvendelse av LiBEL, som reduseringsmiddelet til metylester til alkohol.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.83 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.02 (t, J=5.81 Hz, 2

H) 3.75 (q, J=5.73 Hz, 2 H) 3.88 - 3.99 (m, 2 H) 4.18 - 4.28 (m, 2 H) 4.78 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, J=7.96, 7.96 Hz, 1 H) 6.19 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H); LCMS: 467 [M+l]; c-Met Ki: 0.05 uM. Eksempel 103: 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5- {1 -[ 1 -(2-metoksyetyl)azetidin-3 -yll -1 H-pyrazol-4-y 1} pyr idin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2 ved anvendelse av 2-bromoetyl metyleter som alkyleringsmiddelet.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.60 - 2.67 (m, 2 H) 3.10-3.18 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.68 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.85 - 4.97 (m, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 6.08 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.75 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H); LCMS: 481 [M+l]; c-Met Ki: 0.07 uM.

Eksempel 104: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-{l-[l-(metylsulfonyl)azetidin-3 -yll -1 H-pyrazol-4-yl} pyridin-2-amin

forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte 2. Den siste alkyleringsfremgangsmåten ble dannet ved oppløsning av 2- 11 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). Sulfonylklorid (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Generelle opparbeidingsbetingelser ble deretter fulgt (fremgangsmåte 2) for å gi tittelforbindelsen i 30% utbytte.<X>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.85 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 4.35 - 4.45 (m, 4 H) 4.83 (s, 2 H) 5.06 (ddd, J=14.02, 7.83, 6.44 Hz, 1 H) 6.06 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H); LCMS: 499.85 [M+l]; c-Met Ki: 0.036 uM. Eksempel 105: 2-[3-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1 H-pyrazol-1 -yl)azetidin-1 -yl] -2-oksoetanol

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 2- 11 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). 2-klor-2-oksoetylacetat (1 molar ekvivalent) og trietylamin (5 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidsingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 2) som ga 2-[3-(4-{6-amino-5-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl} - 1/f-pyrazol-1 -yl)azetidin-1 - yl]-2-oksoetylacetat i 27% utbytte. Forbindelsen ble løst i MeOH/H20 (4:1) og deretter ble kaliumhydroksid (1 molar ekvivalent) tilsatt. Etter røring ved romtemperatur i 3 timer ble H20 og EtOAc tilsatt, og den organiske fasen ekstrahert, tørket (Na2S04), konsentrert og deretter renset med preparativ HPLC som ga tittelforbindelsen i 68% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.84 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.08 - 4.18 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.64 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 5.24 - 5.32 (m, 1 H) 6.23 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.47 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H); LCMS: 479.90 [M+l]; c-Met Ki: 0.022 uM.

Eksempel 106: 5- {1 -[(1 -acetylazetidin-3-yl)metyl]-1 H-pyrazo 1-4-yl}-3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofeny 1) etoksy] pyr idin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 1- 10 (1 molar ekvivalent) i diklormetan (3 ml). Eddiksyreanhydrid (1.1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset med flashkromatografi (gradient 50% EtOAc/heksan - 100% EtOAc) som gir tittelforbindelsen i 89% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.71 (d, J=2.78 Hz, 3 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=9.60, 5.56 Hz, 1 H) 3.82 - 3.93 (m, 2 H) 4.13 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 4.30 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1.77 Hz, 1 H); LCMS: 477.90 [M+l]; c-Met Ki: 0.029 uM.

Eksempel 107: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-(l-{[l-(metylsulfonyl)azetidin-3-yl]metyl}-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 1- 10 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). Sulfonylklorid (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 1) som ga tittelforbindelsen i 54% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.85 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.77 (dd, J=8.08, 6.06 Hz, 2 H) 3.97 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 5.74 (s, 2 H) 6.14 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 2 H) 7.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H); LCMS: 514.10 [M+l]; c-Met Ki: 0.044 uM.

Eksempel 108: 3-[l -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-{1 -[(1 -isopropylazetidin-3-y l)mety 1] -1 H-pyrazo 1-4-y 1} pyr idin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 1- 10 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). 2-iodopropan (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved 50°C i 16 timer. De generelle opparbeidingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 1) som ga tittelforbindelsen i 15% utbytte.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0.80 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.79 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 2.18 (ddd, J=12.25, 6.32, 6.19 Hz, 1 H) 2.65 (td, J=13.45, 6.19 Hz, 1 H) 2.83 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.13 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 4.22 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 5.65 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H); LCMS: 478.20 [M+l]; c-MetKi: 0.057 uM.

Eksempel 109: 2-[3-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1 H-pyrazo 1-1 -yl) azetidin-1 -yl] acetamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 2- 11 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). 2-iodopropan (1 molar ekvivalent) og trietylamin (5 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 2) som ga tittelforbindelsen i 23% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 3.09 (s, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 2 H) 3.78 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 4.95 (qd, J=6.86, 6.69 Hz, 1 H) 5.67 (s, 2 H) 6.08 (q, J=6.65 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 7.76 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H); LCMS: 478.90 [M+l]; c-Met Ki: 0.021 uM.

Eksempel 110: 5-[ 1 -(1 -acetylazetidin-3-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenvD etoksvl pvridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 2. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 2- 11 (1 molar ekvivalent) i DMF (3 ml). Eddiksyreanhydrid (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molare ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 2) som ga tittelforbindelsen i 9% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 4.08 (dt, J=9.35, 4.67 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=9.09 Hz, 1 H) 4.36 (ddd, J=8.97, 4.42, 4.29 Hz, 1 H) 4.54 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 5.20 (ddd, J=13.26, 7.96, 5.31 Hz, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 6.08 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.09, 5.05 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.76 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H); LCMS: 464.10 [M+l]; c-MetKi: 0.032 uM.

Eksempel 111: {3-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1 H-pyrazo 1-1 -yl)metyl]azetidin-1 -yl} acetonitril

Tittelforbindelsen ble fremstit i henhold til fremgangsmåte 1. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp 1- 10 (1 molar ekvivalent) i diklormetan (3 ml). Bromoacetonitril (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidelsesbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 1) som ga tittelforbindelsen i 51% utbytte.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.80 (ddd, J=13.14, 7.33, 5.81 Hz, 1 H) 3.08 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 4.25 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H); LCMS: 475.10 [M+l]; c-Met Ki: 0.037 uM.

Eksempel 112: 5-( 1 - {[ 1 -(cyklopropylmetyl)azetidin-3-yl]metyl} -1 H-pyrazol-4-yl)-3-[ 1 -

(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1. Det siste alkyleringstrinnet ble utført ved å løse opp (1 molar ekvivalent) i DMF(3 ml). Bromocyklopropan (1 molar ekvivalent) og trietylamin (3 molar ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. De generelle opparbeidingsbetingelsene ble deretter fulgt (fremgangsmåte 1) som ga tittelforbindelsen i 36% utbytte.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0.03 (q, J=4.80 Hz, 2 H) 0.34 (ddd, J=8.08,

5.68, 4.17 Hz, 2 H) 0.62 - 0.72 (m, 1 H) 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.18 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.69 - 2.78 (m, 1 H) 2.90 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.19 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 4.23 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 5.65 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.55 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H); LCMS: 490.10 [M+l]; c-Met Ki: 0.047 uM.

Eksempel 113: 2-{3-[(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl}-1 H-pyrazo 1-1 -yl) metyl] azetidin-1 -yl} acetamid

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.79 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 2.91 (s, 2 H) 3.02 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 3.29 (td, J=7.07, 2.53 Hz, 2 H) 4.28 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 5.66 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.74 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=19.45 Hz, 2 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H); LCMS: 493 [M+l]; c-Met Ki: 0.035 uM.

Eksempel 114: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[ 1 -({1 -

[(dimetylamino)acetyl]azetidin-3-yl}metyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 1.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.13 (d, J=2.02 Hz, 6 H) 2.85 (d, J=2.78 Hz, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.67 (dd, J=9.60, 5.31 Hz, 1 H) 3.89 (t, J=8.97 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=9.09, 5.31 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.73 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.02 Hz, 1 H); LCMS: 521.10[M+1].

Eksempel 115: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[l-(8-metyl-8-azabicyklor3.2.11oct-3-yl)-lH-pyrazol-4-yllpyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21 og 22.

<X>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H) 1.86 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.08 - 2.25 (m, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 3.32 - 3.40 (m, 2 H) 4.43 - 4.60 (m, 1 H) 6.17 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 1 H) 7.45 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H); LCMS: 491 [M+l]; c-Met Ki: 0.009 uM.

Eksempel 116: 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[ 1 -(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1 H-pyrazo l-4-yl]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21.

<X>H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 1.94 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.44 (d, J=13.90 Hz, 2 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 4.53 - 4.66 (m, 1 H) 4.89 - 4.95 (m, 2 H) 6.35 (q, J=6.15 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.28 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H); LCMS: 500 [M+l]; c-Met Ki: 0.017 uM.

Eksempel 117: 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-[ 1 -(1,1 -dioksidotetrahydro-2H-thiopyran-3 -yl)-1 H-pyrazo l-4-yl]pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 21.

<X>H NMR (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1.94 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 3.07 - 3.21 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.61 (t, J=12.76 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 1 H) 6.35 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.28 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.66 (s, 2 H) 7.96 (s, 2 H); LCMS: 500 [M+l]; c-MetKi: 0.014 uM.

Eksempel 118: 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]-5-(l-piperidin-4-yl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-amin

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 23.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.65 - 1.76 (m, 2 H) 1.79 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.51 - 2.64 (m, 2 H) 3.01 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 4.03 - 4.23 (m, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 6.07 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.97, 4.93 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H); LCMS: 451 [M+l].

Eksempel 119: Metyl [4-(4-{6-amino-5-[l-(2,6-diklor-3-fluorofenyl)etoksy]pyridin-3-yl} -1 H-pyrazo 1-1 -yl)piperidin-1 -yl] acetat

Tittelforbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåte 23.

<*>H NMR (400 MHz, kloroform-D) 8 ppm 1.83 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 3.05 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 3.28 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.98 - 4.23 (m, 1 H) 4.76 (s, 2 H) 6.05 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.84, 4.80 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.74 (d, J=1.77 Hz, 3 H); LCMS: 523 [M+l].

Biologiske eksempler

Det vil være å forstå, i en hvilken som helst serie av forbindelser, at et spenn av biologiske aktiviteter vil bli observert. I dens foretrukne aspekter angår foreliggende oppfinnelse nye forbindelser i stand til å modulere, regulere og/eller inhibere proteinkinaseaktivitet. Følgende undersøkelser kan anvendes for å velge de forbindelsene som viser den optimale grad av ønsket aktivitet.

Den følgende in vzYrø-undersøkelse kan anvendes for å bestemme aktivitetsnivået og effekten til de forskjellige forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en eller flere av PK'ene. Tilsvarende undersøkelser kan designes på samme måte for en hvilken som helst PK ved anvendelse av teknikker godt kjente i litteraturen. En litteraturreferanse er tilveiebragt (Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292: 69-72).

De generelle fremgangsmåtene er som følger: forbindelser og

kinaseundersøkelsesreagenser introduseres til testbrønner. Undersøkelsen initieres ved tilsetting av kinaseenzymet. Enzyminhibitorer reduserer den målte aktiviteten til enzymet.

I den kontinuerlig koblede spektrofotometriske undersøkelsen blir tidsavhengig produksjon av ADP av kinasen bestemt ved å analysere konumpsjonshastigheten av NADH ved måling av reduksjon i absorbanse ved 340 nm. Idet PK produserer ADP blir den gjenoppdannet til ATP ved reaksjon med fosfenolpyrulvat og pyrovatkinase. Pyruvat blir også produsert i denne reaksjonen. Pyruvat blir deretter omdannet til laktat ved reaksjon med laktatdehydrogenase, som samtidig omdanner NADH til NAD. NADH har en målbar absorbanse ved 340 nm mens NAD har det ikke.

Foretrukken protokoll for utføring av de kontinuerlig koblede spektrofotometriske eksperimentene for spesifikke PK'er er tilveiebragt nedenfor. Imidlertid er tilpasning av denne protokollen for å bestemme aktiviteten til forbindelser ovenfor andre RTK'er, såvel som for CTK'er og STK'er, godt innenfor fagmannens kunnskap.

HGFR kontinuerlig koblet spektrofotometrisk undersøkelse Denne undersøkelsen analyserer tyrosinkinaseaktiviteten til HGFR på Met-2 substratpeptidet, et peptid avledet fra aktiveringslupen til HGFR.

Materialer og reagenser:

1. HGFR-enzym fra upstate (Met, aktiv) Katnr. 14-526

2. Met-2 peptid (HGFR Activation Loop) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MW = 1960). Løst opp i 200 mM HEPES, pH 7.5 ved 10 mM forråd.

3. IM PEP (fosfo-enol-pyruvat) i 200 mM HEPES, pH 7.5

4. 100 mM NADH (B-Nikotinamid Adenin Dinukleotid, redusert form) i 200mMHEPES,pH7.5

5. 4 M MgCl2(Magnesiumklorid) i ddH20

6. 1 M DTT (Ditiotreitol) i 200 mM HEPES, pH 7.5

7. 15 enheter/ml LDH (melkesyredehydrogenase)

8. 15 enheter/ml PK (pyruvatkinase)

9. 5MNaClløstiddH20

10. Tween-20 (proteinkvalitet) 10% løsning

11. 1 M HEPES-buffer: (N-[2-hydroksetyl]piperazin-N-[2-etansulfonsyre]) natriumsalt. Løst opp i ddH20, justeres pH til 7.5, bring volum til 1 1. Filtrer ved 0.1[im. 12. HPLC-kvalitet vann; Burdick and Jackson #365-4, 1 X 4 liter (eller ekvivalent)

13. 100% DMSO (SIGMA)

14. Costarnr. 3880 - sorte klare flatbundede halvarealplater for Ki -bestemmelse og % inhibering 15. Costarnr. 3359-96 brønns polypropylenplater, rundbundet for seriefortynninger 16. Costarnr. 3635 - UV-plate klare flatbundede plater for % inhibering

17. Beckman DU-650 vekt/ mikro celleholdere

18. Beckman 4-posisjon mikrocellekuvette

Fremgangsmåte:

Fremstilt fortynningsbuffer (DB) for enzym (for 30 ml fremstilling)

1. DB sluttkonsentrasjon er 2 mM DTT, 25 mM NaCl2, 5 mM MgCl2, 0.01%

Tween-20 og 50 mM HEPES-buffer, pH 7.5.

2. Fremstill 50 mM HEPES ved tilsetting av 1.5 ml 1 M HEPES til 28.1 ml ddH20. Tilsett resten av reagensene. Til 50 ml koniske medisinglass, tilsett 60 uL IM DTT, 150 uL 5M NaCl2, 150 uL IM MgCl2og 30 uL av 10% Tween-20 for å gi et totalt volum på 30 ml.

3. Virvl i 5-10 sekunder.

4. Ta ut alikvot DB ved 1 ml/rør og merk rørene som "DB HGFR"

5. Bermerk: Denne kan fremstilles og lagres frem i tid.

6. Frys ned ikke-anvendte alikvoter i mikrosentrifugerør ved -20°C fryser.

Fremstillinger av forbindelser:

1. For forbindelsesfortynningsplate, tilsett 4 uL 10 mM forrådsløsning i kolonne 1 til plate, og bring volum til 100 uL medh 100% DMSO. 2. Sett opp Precision 2000 fortynningsfremgangsmåte. En sluttkonsentrasjon på 200 uM forbindelse i 50% DMSO, 100 mM HEPES (1:2 seriefortynninger).

Fremstilling av koblet enzymatisk buffer:

1. Final concentration in assay:

2. For en 10 ml reaksjonsbuffer tilsett 10 uL av IM PEP, 33 uL av 100 mM NADH, 50 uL av 4M MgCl2, 20 uL av IM DTT, 6 uL av 500 mM ATP og 500 uL 10 mM Met-2 peptid til 100 mM HEPES-buffer pH 7.5 og virvl/bland sammen. 3. Tilsett koblingsenzymer, LDH og PK, til reaksjonsblandingen. Bland sammen ved forsiktig inversjon.

Kjøring av prøver:

1. Spektrofotometerinnstillinger:

2. Tilsett 85 uL v CE-reaksjonsblandingen til hver brønn i undersøkelsesplaten.

3. Tilsett 5 uL av fortynnet forbindelse til hver brønn i undersøkelsesplaten.

4. Tilsett 5 uL av 50% DMSO for negativ kontroll i siste kolonne i undersøkelsesplaten.

5. Bland sammen med multikanalpipette eller orbitalrister.

6. Pre-inkuber i 10 minuter ved 37°C.

7. Tilsett 10 uL av 500 nM HGFR til hver brønn i undersøkelsesplaten; slutt

HGFR-konsentrasjon er 50 nM i et totalt sluttvolum på 100 uL.

8. Mål aktivitet i 10 minutter ved X = 340 nm og 37°C.

Følgende in vzYrø-undersøkelser kan omdannes for å bestemme aktivitetsnivået og effekten av de forskjellige forbindelsene ifølge oppfinnelsen på en eller flere av PK'ene. Tilsvarende undersøkelser kan designes på samme måte for en hvilken som helst PK ved anvendelse av teknikker kjente i litteraturen.

Flere av undersøkelsene beskrevet heri utføres i et ELISA (Enzymbundet immunosorbent sandwichundersøkelse) format (Voller, et al., 1980, "Enzymbundet immunosorbentanalyse," Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Rose and Friedman, Am. Soc. Of Microbiology, Washington, D.C., pp. 359-371). Generell fremgangsmåte er som følger: en forbindelse blir introdusert til celler som uttrykker testkinasen, enten naturlig eller rekombinant, i en valgt tidsperiode hvoretter, hvis testgenasen er en reseptor, en ligand kjent for å aktivere reseptoren blir tilsatt. Cellene lyseres og lysatet blir overført til brønnene tul en ELIS A-plate på forhånd belagt med et spesifikt antistoff som gjenkjenner substratet til den enzymatiske forsforyleringsreaksjonen. Ikke-substratkomponenter til cellelysatet blir vasket bort og mengden av fosforylering på substratet detekteres med et antistoff som spesifikt gjenkjenner fosfotyrosin sammenlignet med kontrollceller som ikke er i kontakt med en testforbindelse.

De foreliggende foretrukne protokollene for å utføre ELISA-eksperimentene for spesifikke PK'er er tilveiebragt nedenfor. Imidlertid er tilpassing av disse protokollene for å bestemme aktiviteten til forbindelser overfor andre RTK'er, så vel som for CTK'er og STK'er, godt innenfor fagmannens kunnskap.

Andre undersøkelser beskrevet heri måler mengden DNA fremstilt som respons på aktivering av en testkinase, som er et generelt mål på en proliferativ respons. Generell fremgangsmåte for denne undersøkelsen er som følger: en forbindelse introduseres til celler som uttrykker testkinasene, enten naturlig eller rekombinant, i en valgt tidsperiode, hvoretter, hvis testkinasen er en reseptor, en ligand kjent for å aktivere reseptoren blir tilsatt. Etter inkubering minst over natten blir et DNAmerkereagens slik som 5-bromodeoksyuridin (BrdU) eller H -tymidin tilsatt. Mengden merket DNA detekteres med enten at anti-BrdU-antistoff eller ved å måle radioaktiviteten og sammenligne med kontrollceller som ikke er i kontakt med en testforbindelse.

MET transfosforyleringsundersøkelse

Denne undersøkelsen anvendes for å måle fosfotyrosinnivåer på et poly(glutansyre: tyrosin, 4:1) substrat som en måte å identifisere agonister/antagonister til met transfosforyleringen til substratet.

Materialer og reagenser:

1. Corning 96-brønns ELISA-platers, Corning ktalognr. 25805-96.

2. Poly(glu-tyr), 4:1, Sigma, katnr.; P 0275.

3. PBS, Gibco Katalognr. 450-1300EB

4. 50 mM HEPES

5. Blokkeringsbuffer: Løs opp 25 g bovineserumalbumin, Sigma kat.nr. A-7888, i 500 ml PBS, filtrer gjennom et 4 um filter.

6. Rens GST fusjonsprotein som inneholder Met kinasedomene, SUGEN, Inc.

7. TBST-buffer.

8. 10% vandig (MilliQue H20) DMSO.

9. 10 mM vandig (dH20) Adenosin-5'-trifosfat, Sigma katnr. A-5394.

10. 2X Kinase fort.buffer: for 100 ml, bland sammen 10 ml IM HEPES ved pH 7.5 med 0.4 ml 5% BSA/PBS, 0.2 ml 0.1 M natrium ortovandat og 1 ml 5M

natriumklorid i 88.4 ml dH20.

11. 4X ATP reaksjonsblanding: for 10 ml, bland sammen 0.4 ml 1 M manganklorid og 0.02 ml 0.1 M ATP i 9.56 ml dH20. 12. 4X negativ kontrollblanding: for 10 ml, bland sammen 0.4 ml 1 M manganklorid i 9.6 ml dH20. 13. NUNC 96-brønns V-bunns polypropylenplater, Applied Scientific katalognr. S-72092

14. 500 mM EDTA.

15. Antistoff fortynningsbuffer: for 100 ml, bland sammen 10 ml 5% BSA/PBS, 0.5 ml 5% Carnation<®>ferdig-til-bruk-melk i PBS og 0.1 ml 0.1 M natrium

ortovanadat i 88.4 ml TBST.

16. Kaninpolyklonal antofosfotyrosinantistoff, SUGEN, Inc.

17. Geitantikanin pepperrotperoksidasekonjugert antistoff, Biosource, Inc.

18. ABTS-løsning: for 1 L, bland sammen 19.21 g sitronsyre, 35.49 g Na2HP04og 500 mg ABTS med tilstrekkelig dH20 for å utgjøre 1 L. 19. ABTS/H202: bland sammen 15 ml ABST-løsning med 2uL H202fem minutter før anvendelse. 20. 0.2 M HC1

Fremgangsmåte:

1. Belegg ELISA-plater med 2 ug Poly(Glu-Tyr) i 100 uL PBS, hold over natten ved 4°C.

2. Blokkert plate med 150 uL 5% BSA/PBS i 60 min.

3. Vask plate to ganger med PBS og deretter en gang med 50 mM hepesbuffer, pH 7.4. 4. Tilsett 50 uL av den fortynnede kinasen til alle brønnene. (Renset kinase fortynnes med kinasefortynningsbuffer. Sluttkonsentrasjon bør være 10

ng/brønn.)

5. Tilsett 25 uL testforbindelse (i 4% DMSO) eller DMSO alene (4% i dH20) for kontroller til plate.

6. Inkuber kinase/forbindelsesblandingen i 15 minutter.

7. Tilsett 25 uL 40 mM MnCl2til de negative kontrollbrønnene.

8. Tilsett 25 uL ATP/ MnCl2-blanding til alle andre brønner (unntatt de negative kontroller). Inkuber i 5 min.

9. Tilsett 25 uL 500 mM ED TA for å stoppe reaksjonen.

10. Vasl platen 3x med TBST.

11. Tilsett 100 uL kaninpolyklonalt anti-Ptyr fortynnet 1:10,000 i antistoff fortynningsbuffer til hver brønn. Inkuber med risting til romtemperatur i 1 time.

12. Vask plate 3x med TBST.

13. Fortynn Biosource HRP-konjugert anti-kaninantistoff 1: 6,000 i antistoffortynningsbuffer. Tilsett 100 uL per brønn og inkuber ved

romtemperatur, med risting, i en time.

14. Vask plate IX med PBS.

15. Tilsett 100 ul ABTS/H202-løsning til hver brønn.

16. Hvis nødvendig, stopp utviklingsreaksjonen ved tilsetning av 100 uL 0.2M HC1 per brønn. 17. Avles platen på Dynatech MR7000 ELISA-avleser med testfilter ved 410 nM og referansefilter ved 630 nM.

BrdU inkorporeringsundersøkelser

Følgende undersøkelser anvender celler modifisert til å uttrykke en valgt reseptor og deretter evaluere effekten av en forbindelse av interesse når det gjelder aktivitet til ligandindusert DNA-syntese ved å bestemme BrdU inkorporering i DNA'et.

De følgende materialer, reagenser og fremgangsmåter er generelle for hver av de følgende BrdU-inkorporeringsundersøkelser. Variasjon i de spesifikke undersøkelsene er angitt.

Generelle materialer og reagenser:

1. Passende ligand.

2. Passende modifiserte celler.

3. BrdU-merkingsreagens: 10 mM, in PBS, pH7.4(Roche Molecular Biochemicals,

Indianapolis, IN).

4. FixDenat: fikseringsløsning (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). 5. Anti-BrdU-POD: musemonoklonalt antistoff konjugert med peroksidase (Chemicon, Temecula, CA). 6. TMB substratløsning: tetrametylbenzidin (TMB, ferdig til anvendelse, Roche

Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN).

7. PBS vaskeløsning : IX PBS, pH 7.4.

8. Albumin, Bovine (BSA), fraksjon V-pulver (Sigma Chemical Co., USA).

Generell fremgangsmåte:

1. Celler såes i 8 000 celler/brønn i 10% CS, 2mM Gin i DMEM, i en 96 brønns plate. Cellene inkuberes over natten ved 37°C i 5% CO2. 2. Etter 24 timer blir cellene vasket med PBS, og deretter blir serumsultet i serumfritt medium (0%CS DMEM med 0.1% BSA) i 24 timer. 3. På dag 3, blir passende ligand og testforbindelse tilsatt til cellene simultant. Negative kontrollbrønner mottar serumfritt DMEM med 0.1% BSA alene; de positive kontrollcellene mottar ligand, men ingen testforbindelse. Testforbindelse fremstilles i serumfritt DMEM med ligand i en 96 brønns plate,

og seriefortynnes i 7 testkonsentrasjoner.

4. Etter 18 timer med ligandaktivering, med fortynnet BrdU-merkingsreagens (1:100 i DMEM, 0.1% BSA) tilsatt og cellene inkuberes med BrdU

(sluttkonsentrasjon 10 uM) i 1.5 timer.

5. Etter inkubering med merkingsreagens blir mediet fjernet ved dekantering og helling av den inverterte platen på et papirhåndkle. FixDenat-løsning tilsettes (50 pl/brønn) og platene inkuberes ved romtemperatur i 45 minutter på en

platerister.

6. FixDenat-løsningen fjernes ved dekantering og tapping av den inverterte platen på et papirhåndkle. Melk tilsettes (5% dehydrert melk i PBS, 200 uL/brønn) som en blokkeringsløsning og platen inkuberes i 30 minutter ved romtemperatur på

en platerister.

7. Blokkeringsløsningen fjernes ved dekantering og brønnene vaskes en gang med PBS. Anti-BrdU-POD-løsning tilsettes (1:200 fortynning i PBS, 1% BSA, 50

uL/brønn) og platen inkuberes i 90 minutter ved romtemperatur på en platerister. 8. Antistoffkonjugatet fjernes ved dekantering og rensing av brønnene 5 ganger med PBS, og platene tørkes ved inverter ing og tapping på et papirhåndkle. 9. TMB-substratløsning tilsettes (100 ul/brønn) og inkuberes i 20 minutter ved romtemperatur på en platerister til fargeutvikling er tilstrekkelig for fotometrisk

deteksjon.

10. Absorbansen til prøvene måles ved 410 nm (i "dualbølgelengde"modus med en filteravlesning ved 490 nm, som en referansebølgelengde) på en Dynatech ELISA-plateavleser.

HGF- indusert BrdU inkorporeringsanalyseundersøkelse

Materialer og reagenser:

1. Rekombinant human HGF (katnr. 249-HG, R&D Systems, Inc. USA).

2. BxPC-3 celler (ATCC CRL-1687).

Resten av materialene og reagensene, som ovenfor.

Fremgangsmåte:

1. Celler sås ved 9 000 celler/brønn i RPMI10% FBS i en 96 brønnsplate. Cellene inkuberes over natten ved 37°C i 5% C02. 2. Eetter 24 timer blir cellene vasket med PBS, og deretter blir serum sultet i 100 uL serum-fritt medium (RPMI med 0.1% BSA) i 24 timer. 3. På dag 3 blir 25 uL som inneholder ligand (fremstilt ved 1 ug/ml i RPMI med 0.1% BSA; slutt-HGF-konsentrasjon er 200 ng/ml) og testforbindelser tilsatt til cellene. Negative kontrollbrønner moattar 25 uL serumfritt RPMI med 0.1% BSA alene; de positive kontrollcellene mottar ligand (HGF), men ingen testforbindelse. Testforbindelser fremstilles ved 5 ganger deres sluttkonsentrasjon i serumfri RPMI med ligand i en 96 brønns plate, og seriefortynnes for å gi 7 testkonsentrasjoner. Typisk er den høyeste sluttkonsentrasjonen (forbindelse 100 uM, og 1:3 fortynninger anvendes (det vil

si slultttestforbindelsekonsentrasjonvariasjon er 0.137-100 uM).

4. Etter 18 timer med ligandaktivering blir 12.5 uL fortynnet BrdU merkingsreagens (1:100 in RPMI, 0.1% BSA) tilsatt til hver brønn og cellene

inkuberes med BrdU (sluttkonsentrasjon er 10 uM) i 1 time.

5. Samme som generell fremgangsmåte.

6. Samme som generell fremgangsmåte.

7. Blokkeringsløsning fjernes ved dekantering og brønnene vaskes en gang med PBS. Anti-BrdU-POD-løsning (1:100 fortynning i PBS, 1% BSA) tilsettes (100 uL/brønn) og platene inkuberes i 90 minutter ved romtemperatur på en platerister.

8. Samme som generell fremgangsmåte.

9. Samme som generell fremgangsmåte.

10. Samme som generell fremgangsmåte.

Cellulær HGFR autofosforyleringsundersøkelse

A549-celler (ATCC) anvendes i denne undersøkelsen. Cellene sås i dyrkningsmedium (RPMI + 10%FBS) i 96 brønns plater og dyrkes over natten ved 37°C for tilsetting. Cellene eksponeres for sultningsmedia (RPMI + 0.05% BSA). Fortynninger av inhibitorene tilsettes til platene og deretter følger inkubering ved 37°C i 1 time. Cellene blir deretter stimulert ved tilsetting av 40 ng/ml HGF i 15 minutter. Cellene vaskes en gang med ImM Na3VC>4i HBSS og blir deretter lysert. Lysatene fortynnes med ImM Na3VC>4i HBSS og overføres til en 96 brønns geiteantikaninbelagt plate (Pierce) som var forhåndsbelagt med anti-HGFR antistoff (Zymed Laboratories). Platene inkuberes over natten med 4°C og vaskes med 1% Tween 20 i PBS flere ganger. HRP-PY20 (Santa Cruz) fortynnes og tilsettes til platene for 30 minutters inkubering. Platene blir deretter vasket igjen og TMB peroksidasesubstrat (Kirkegaard & Perry) tilsettes og deretter følger inkubering i 10 minutter. Reaksjonen blir deretter stoppet ved tilsetning av 0.09N H2SO4. Platene måes ved OD-450 nm ved anvendelse av et spektrofotometer. ICso-verdier anvendes ved kurvetilpasning ved anvendelse av en 4-parameteranalyse.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen måles for HGFR-inhiberingsaktivitet; dataene er vist i hvert eksempel. Ki-data ble oppnådd ved anvendelse av HGFR kontinuerlig koblet spektrofotometrisk undersøkelse og ICso-data ble oppnådd ved anvendelse av den cellulære HGFR autofosforyleringsundersøkelsen, hvor begge er beskrvet ovenfor.

Mens oppfinnelsen har blitt illustrert med referanse til spesifikke og foretrukne utførelsesformer, vil fagmannen se at forskjellige variasjoner og modifikasjoner kan gjøres ved rutinemessig eksperimentering og praktisering av oppfinnelsen. Således er oppfinnelsen ikke tiltenkt å være begrenset av den foregående beskrivelsen, men er definert ved vedlagte krav og deres ekvivalenter.

Claims

1. En forbindelse,karakterisert vedat formel 1

hvori: Y er CR<12>; A er fenyl substituert med en, to eller tre R<3->grupper; R<1>er valgt fra eventuelt substituert med en, to eller tre R 13-grupper; R<2>er hydrogen; hver R<3>er uavhengig halogen, C1-12 alkyl, C2-12 alkenyl, C2-12 alkynyl, C3-12 cykloalkyl, C6-i2 aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl, -S(0)mR<4>, -S02NR4R5, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR4R5, -CN, -C(0)R<4>, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)nR<4>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nNR<4>R<5>, -0(CR<6>R<7>)(CR<6>R<7>)nOR4, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>, -(CR<6>R<7>)nNCR<4>R<5>, -C(<=>NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>eller -NR<4>S(0)pR<5>; hver R<4>, R<5>, R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, halogen, C1-12 alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, C3.12 cykloalkyl, C6-12 aryl, 3- til 12-leddet heteroalisyklisk, 5- til 12-leddet heteroaryl; R<9>er metyl og R<10>er hydrogen; R<12>er hydrogen; hver R<13>er uavhengig halogen, C1-12alkyl, C2-12alkenyl, C2-12alkynyl, -S(0)mR<4>, -S02NR4R5, -S(0)2OR<4>, -N02, -NR<4>R<5>, -CN, -OC(0)R<4>, -0(CR<6>R<7>)„R<4>, -NR<4>C(0)R<5>, -(CR<6>R<7>)nC(0)OR<4>, -(CR<6>R<7>)nOR<4>, -C(=NR<6>)NR<4>R<5>, -NR<4>C(0)NR<5>R<6>, -NR<4>S(0)pR<5>, - (CR<6>R<7>)n(3- til 12-leddet heteroalisyklisk), -(CR<6>R<7>)n(C3-i2cykloalkyl), -(CR<6>R<7>)n(C6-i2aryl), -(CR<6>R<7>)n(5- til 12-leddet heteroaryl), -(CR<6>R<7>)nC(0)NR<4>R<5>eller -(CR<6>R<7>)nC(0)R<4>, R<13->grupper på tilstøtende atomer kan kombineres ved å danne en Cg.

12aryl, 5- til 12-leddet heteroaryl, C3-12cykloalkyl eller 3- til 12-leddet heteroalisyklisk gruppe, og hvert hydrogen i R<13>er eventuelt substituert med R<3>; hver m er uavhengig 0, 1 eller 2; hver n er uavhengig 0, 1, 2, 3 eller 4; t er 1 og hver p er uavhengig 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, med den betingelsen at forbindelsen ikke er 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(lH-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-diisopropylamino-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin, 3-[l-(2,6-diklor-3-lfuorfenyl)-etoksy]-5-[l-(2-morfolin-4-yl-etyl)-lH-pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylamin eller 3-[ 1 -(2,6-diklor-3-fluorfenyl)-etoksy]-5-(1 -metyl-1 H-pyrazo 1-4-yl)-pyridin-2-ylamin.

2. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel 2b

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

3. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel 3b

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

4. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel 4b

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

5. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformel 5b

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

6. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen bestående av:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

7. En forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav.

8. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, for anvendelse som et medikament.

9. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav, for anvendelse i behandling av abnormal cellevekst i et pattedyr.

10. En farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, hydrat eller solvat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.