DE102009056886A1 - cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung der Endometriose mit cMet-Inhibitoren und cMet-Inhibitoren enthaltende Arzneimittel zur Behandlung der Endometriose.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung der Endometriose mit cMet-Inhibitoren und cMet-Inhibitoren enthaltende Arzneimittel zur Behandlung der Endometriose.
- Endometriose ist eine Krankheit bei der Endometrium außerhalb des Uterus auftritt. Von dieser Krankheit sind hauptsächlich Frauen im gebärfähigen Alter betroffen. Dieses ektopische (außerhalb der ursprünglichen Lokalisation) Endometrium unterliegt ebenso wie das eutopische (normale Lokalisation im Uterus) Endometrium dem Einfluss der Sexualsteroide und damit den zyklusbedingten Umbauvorgängen (Proliferation, sekretorische Aktivität). An Endometriose leiden 10–20% der Frauen im reproduktiven Alter. Kernsymptome der Endometriose sind chronische Unterleibsschmerzen, Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie, Blutungsstörungen und Unfruchtbarkeit. Die Symptome treten zumeist kombiniert auf. Es wird vermutet, dass die Läsionen durch retrograde Menstruation über den Eileiter in den Peritonealraum gelangen und sich dann dort einnisten. Medikamentöse Ansätze zur Behandlung der Endometriose umfassen zur Zeit die Gabe von GnRH-Agonisten, Androgenen, Aromataseinhibitoren, Antigestagenen oder oraler Kontrazeptiva.
- Das zelluläre Met (c-Met, Mesenchymal-Epithelial Transition Factor) ist eine heterodimere Rezeptor-Tyrosinkinase welche als 190 kd großer monomerischer Vorläufer synthetisiert wird. Der Vorläufer wird intrazellulär zu einer 50 kd α-Kette und einer 145 kd β-Kette gespalten und mit einer Disulfidbrücke miteinander verbunden. Dieses Heterodimer ist in die extrazelluläre Membran integriert, wo es durch die Bindung des „Hepatocyte Growth Factor” (HGF: Hepatozyten Wachstumsfaktor) aktiviert wird. Die Aktivierung erfolgt durch Dimerisierung zweier Heterodimere wodurch eine Autophosphorierungskaskade ausgelöst wird.
- HGF ist vornehmlich in Mesenchymzellen expremiert und bindet c-Met welches hauptsächlich im Epithel in den verschiedensten Geweben vorhanden ist. Unter normalen Bedingungen ist c-Met und HGF essentiell an der Embryonalentwicklung insbesondere an der Entwicklung der Plazenta und fötalen Leber beteiligt. Die physiologische Funktion von c-Met/HGF im erwachsenen Organismus ist weniger gut untersucht. Es wird aber angenommen, dass c-Met/HGF in der Wundheilung, Gewebsregeneration, Hämatopoese und in der Gewebe-Homeostasis involviert sind. Verschiedene cMet-Inhibitoren wurden z. B. in
WO 04/76412 WO 06/21881 WO 08/71451 - Nunmehr konnte die Expression von c-Met und des durch Phosphorylierung aktivierten Rezeptors p-c-Met in humanen Uteri von Frauen mit Endometriose, in humanen Endometrioseläsionen und in experimentell erzeugten Endometrioseläsionen in der Maus nachgewiesen werden.
- In vivo gelang daraufhin der Nachweis, dass die Gabe von cMet-Inhibitoren im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Reduktion der durchschnittlichen Läsionsgrößen führt.
- Für die Behandlung der Endometriose geeignete cMet-Inhibitoren sind z. B.:
2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril vergl. Beispiel 3 6-(Difluor-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazol[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl)-chinolin (JNJ-38877605)
vergl.WO 07/75567 WO 07/75567
WO 07/132308 WO 07/132308
WO 06/21884 WO 06/21884 - Weiterhin kommen zur Behandlung der Endometriose die in
EP 1874759 ,EP 1773826 undWO 05/30140 - Ebenfalls zur Behandlung der Endometriose geeignet sind die in
WO 08/71451 WO 08/71451
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-(3-methoxyphenyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-acetamide;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylamino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
3-amino-5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-1-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester;
1,4-dihydro-4-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile, 4-(3-amino-1-benzoyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-methyl-1H-indazole-3-carboxamide;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(phenylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
5-(3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxylic acid (3-dimethylamino-propyl)-amide;
4-[3-amino-1-(methoxy-3-pyridinylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(1-piperazinyl)phenyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
5-(3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxylic acid dimethylamide;
1,4-dihydro-4-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3-(ethylamino)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
[4-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]phenyl]-carbamic acid methyl ester;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[(4-nitrophenyl)methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3-[[(4-aminophenyl)methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]amino]methyl]-1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(4-piperidinylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]amino]methyl]-benzoic acid methyl ester;
4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]amino]methyl]-benzoic acid;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-2-(diethylamino)-acetamide;
4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-methoxy-N-methyl-1H-indazole-3-carboxamide;
1,4-dihydro-4-[3-(hydroxymethyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-formyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-N'-methyl-urea;
4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-bromo-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3-amino-1-[(4-aminophenyl)methyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[4-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-acetyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[(E)-(methoxyimino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[(1E)-1-(hydroxyimino)ethyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[4-(4-morpholinyl)phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1-piperazinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
2,6-dimethyl-4-[3-(4-propyl-piperazin-1-yl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[5-(3,5-Dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1H-indazol-3-ylmethyl]-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
1,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)carbonyl]phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-(1H-imidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-[3-(3-isoxazolyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(5-oxazolyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-thienyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-phenyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
3-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-1-piperidinecarboxylic acid phenylmethyl ester;
2-(3-aminophenyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
N-[3-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]phenyl]-acetamide;
2-(2-aminoethyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-benzamide;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-(4-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
2-(2-furanyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinecarboxylic acid ethyl ester;
2,6-diethyl-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-2-(4-chloropyrid-3-yl)-6-methyl-4-(1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-6'-(4-morpholinyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
2-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-6'-[(2-hydroxyethynmethylamino]-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-6'-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
6'-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
2'-chloro-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2'-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
1,4-dihydro-2'-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-furanyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
3,5-dicyano-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1(4H)-pyridineacetic acid ethyl ester;
1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-(phenylmethyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1-ethyl-4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1-cyclopropyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1-(2-propynyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile;
6,7,8,9-tetrahydro-2-(1H-indazol-5-yl)-4-methyl-2H-quinolizine-1,3-dicarbonitrile. - Weiterhin zur Behandlung der Endometriose geeignet sind die
EP 09172304.9 EP 09172304.9 WO 08/71451
2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
(4R)-2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
(4S)-2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
(4R)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
(4S)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
2,6-Bis(difluormethyl)-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril;
2,6-Bis(difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril and
4-(6-Fluor-1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril. - Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz von cMet-Inhibitoren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Krankheiten, insbesondere der Endometriose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind cMet-Inhibitoren zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von cMet-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der Endometriose. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens einen cMet-Inhibitor in Kombination mit einen oder mehreren weiteren Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung ohne diese in irgend einer Weise zu beschränken.
- Beispiel 1: Gewebeverteilung in humanen und murinen eutopischen und ektopischen Endometrium mittels Immunohistochemie
- Soweit nicht anders erwähnt, werden die Inkubations- und Waschschritte bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Paraffinschnitte werden zweimal für 10 Minuten in Xylol entwachst, durch eine absteigende Reihe von Ethanol/PBS in reines PBS überführt und danach 5 min in entsalztem Wasser gespült. Die Antigendemaskierung erfolgt mittels Hitzebehandlung in der Mikrowelle (850 Watt, ca. 2 min bis zum Sieden, gefolgt von 15 min bei 80 Watt) mit Zitratpuffer (pH = 6,0). Anschließend werden die Schnitte 30 min im Pufferbad auf Raumtemperatur abgekühlt und fünf Mal in entsalztem Wasser und abschließend in TBS gespült. Der Peroxidase-Block wird für 10 min liegend in feuchter Kammer durchgeführt, gefolgt von 5 min in TBS und einem Protein-Block für 30 min. Mit der jeweiligen Primär-Antikörper-Verdünnung (Anti-Phospho-c-Met-, Anti-Human-c-Met und Anti-Maus-c-Met-Antikörper) wird 60 min liegend in feuchter Kammer inkubiert. Danach wird dreimal für 2 min in TBS-Tween (0,05% Tween-Anteil) gewaschen, für 30 min mit den jeweiligen Sekundär-Antikörper liegend in feuchter Kammer inkubiert und erneut dreimal in TBS-Tween (0,05% Tween-Anteil) gewaschen. Danach werden die Schnitte in DAB-Substrat für 10 Minuten inkubiert. Nach dem die Schnitte in entsalztem Wasser gespült wurden, werden sie kurz mit Hämatoxylin gegengefärbt und für 10 min in Leitungswasser gebläut. Abschließend werden die Schnitte über die aufsteigende Alkoholreihe entwässert und eingedeckelt.
-
- Beispiel 2: Die c-Met inhibition verringert die Größe von endometriotischen Läsionen in vivo
- Acht bis zehn Wochen alte C57BL/6J Weibchen wurden 3 Tage mit 3 μg/kg Östrogen behandelt um die Tiere in den Estrus zu bringen. Die Uteri von Spendertieren wurden entfernt und entlang der Tuben geöffnet. Aus dem geöffneten auf das Myometrium gelegten Uterus wurden 3,14 mm2 Stanzbiopsien gewonnen. Diese Stanzbiopsien wurden in gleich behandelte syngene Empfängermäuse transplantiert, wobei 4 Biopsien von innen an das Peritoneum und 2 Biopsien and das Mesenterium genäht wurden. Nach 14 Tagen wurden die Empfängertiere laparotomiert und die Läsionsgröße der insgesamt 6 Läsionen photografisch bestimmt. Die Tiere wurden einen Tag nach der Laparotomie und danach täglich für 28 Tage jeweils morgens und abends mit 12,5 mg/kg KW (4S)-2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile (Testsubstanz, cMet-Inhibitor) oder Vehikel (PEG400/H2O 50/50) behandelt. 28 Tage nach Behandlungsbeginn (42 Tage nach der Transplantation) wurden alle Tiere getötet, laparotomiert und die Läsionsgröße erneut photografisch vermessen. Während des gesamten Versuchs bekamen die Tiere Altromin-Trockenfutter und Wasser ad libitum. Die Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte durch Vergleich der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier vor der Behandlung mit der durchschnittlichen Läsionsgröße pro Tier nach der Behandlung.
- Die Bis In Die (BID) Behandlung mit cMET Inhibitor führt zu einem signifikant verringerten Wachstum der Läsionen verglichen mit der Vehikelbehandlung an Tag 42 (
- Beispiel 3
- Beispiel 3 a)
- Tetrahydrofuran (600 ml) wurde auf –78°C unter Argonatmosphäre gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine 1.7 M Lösung von tert-Butyllithium in n-Pentan (200 ml) zugetropft. Nach 15 min bei –78°C, wurde eine Lösung von 22.4 g (106.1 mmol) 5-Brom-3-methyl-1H-indazol in THF (300 ml) so zugetropft, dass die Temperatur der Lösung nicht über –70°C stieg. Die Mischung wurde 30 min gerührt und anschließend N,N-Dimethylformamid (24.5 ml) zugetropft. Nach 20 min wurde das Kühlbad entfernt und eine weiter Stunde gerührt. Dann wurde vorsichtig Wasser (250 ml) hinzu gegeben. Die Mischung wurde mehrmals mit Essigester (500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Man erhielt 18.5 g rohes 3-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd, das im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.13 (br. s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) ppm. - Beispiel 3 b)
- Eine Mischung aus 5.0 g (31.2 mmol) 3-Methyl-1H-indazol-5-carbaldehyd (Beispiel 3a), 3.61 g (34.3 mmol) Natrium-(1Z)-1-cyanoprop-1-en-2-olat, 2.23 ml (39 mmol) Essigsäure und 0.31 ml (3.12 mmol) Piperidin in trockenem Dichloromethan (250 ml) enthaltend 4 Å Molekularsieb wurde unter Rückfluss für 12 h gerührt. Beim Abkühlen bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in Ethanol gelöst und das Molekularsieb abfiltriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Essigester und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Man erhält 3.5 g (50% d. Th.) der Titelverbindung als blass gelblichen Feststoff. Dieser wurde in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
LC-MS (Instrument: Micromass ZQ mit HPLC Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 mL 50% Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitrile + 0.5 mL 50% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fließgeschwindigkeit: 2 mL/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.55 (br. m, 6H) ppm. - Beispiel 3 c)
- Eine Suspension von 5.4 g (24.0 mmol) (2E)-2-[(3-Methyl-1H-indazol-5-yl)methyliden]-3-oxobutanenitril (Beispiel 3b) und 13.05 g (95.9 mmol) 3-Amino-4,4,4-trifluorobut-2-ennitril [Herstellung: A. W. Lutz,
US Patent 3,635,977 ; C. G. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42 (1969)] in 2-Propanol (27 ml) und Triethylamin (0.33 ml) wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen, wurde der Bodensatz abfiltriert, zweimal mit kaltem 2-Propanol gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält 5.98 g (72% d. Th.) der racemischen Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. - IC-MS (Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.25 mL 99% Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitrile + 0.25 mL 99% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Temperatur: 50°C; Fließgeschwindigkeit: 0.40 mL/min; UV-Detection: 210–400 nm): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d5): δ = 12.75 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm. - Beispiel 3 d)
- Die racemische Verbindung aus Beispiel 3c) wurde mittels HPLC-Chromatographie an einer chiralen Phase [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) (cf.
EP 0 379 917 ,EP 0 780 408 ), 10 μm, 600 mm × 40 mm; 1 g Racemat in 40 ml Acetonitril mit 2.5 ml Diethylamin gelöst; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 90 ml/min; Temperatur: 20°C; UV-Detektion: 265 nm] in ihre beiden Enantiomere getrennt - Beispiel 3 d) aa) (Enantiomer 1):
-
- > 99% ee
- Rt = 4.81 min [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) 10 um, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 1.5 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 260 nm].
- DSC: Schmelzpunkt 298°C, ΔH 43 J/g (gefolgt von einer breiten exothermen Zersetzung)
- FT-IR (fest): 3306, 3105, 2210 (CN), 1669, 1547, 1364, 1328, 1285, 1203, 1181, 1150, 1099, 992, 880, 786, 674 cm–1.
- Beispiel 3 d) bb) (Enantiomer 2):
-
- > 99% ee
- Rt = 7.57 min [Säule: chirale Silicagelphase mit dem Selector Poly(N-methacryloyl-L-leucin-tert-butylamid) 10 μm, 250 mm × 4.6 mm; Eluent: Essigester; Fließgeschwindigkeit: 1.5 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 260 nm].
- DSC: Schmelzpunkt 315°C, ΔH 130 J/g (gefolgt von einer breiten exothermen Zersetzung)
- FT-IR (fest): 3304, 3105, 2210 (CN), 1669, 1546, 1364, 1328, 1285, 1203, 1181, 1149, 1099, 992, 880, 786, 674 cm–1.
- Die Röntgenstrukturanalyse ergab eine S-Konfiguration am C*-Atom für dieses Enantiomer.
- ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
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- WO 04/76412 [0004]
- WO 06/21881 [0004]
- WO 08/71451 [0004, 0009, 0009, 0010]
- WO 07/75567 [0007, 0007]
- WO 07/132308 [0007, 0007]
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- C. G. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42 (1969) [0019]
Claims (7)
- cMet-Inhibitoren zur Anwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung der Endometriose.
- cMet-Inhibitoren nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I worin R1' Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Ethyl, R2' Methyl, Difluormethyl oder Trifluoromethyl, R3' Wasserstoff oder Fluor, R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und R5' Wasserstoff oder Methyl bedeutet zur Anwendung bei der Behandlung der Endometriose.
- cMet-Inhibitoren nach Anspruch 2, nämlich 2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; (4R)-2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; (4S)-2-Methyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; 2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; (4R)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; (4S)-2-(Difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; 2,6-Bis(difluormethyl)-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril; 2,6-Bis(difluormethyl)-4-(6-fluor-3-methyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril oder 4-(6-Fluor-1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonitril zur Anwendung bei der Behandlung der Endometriose.
- cMet-Inhibitoren nach Anspruch 1, nämlich 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-(3-methoxyphenyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid methyl ester; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-3-carboxylic acid; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(3-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-acetamide; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylamino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 3-amino-5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazole-1-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester; 1,4-dihydro-4-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-pyridinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile, 4-(3-amino-1-benzoyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-methyl-1H-indazole-3-carboxamide; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(phenylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxylic acid (3-dimethylamino-propyl)-amide; 4-[3-amino-1-(methoxy-3-pyridinylmethyl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(1-piperazinyl)phenyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxylic acid dimethylamide; 1,4-dihydro-4-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3-[(2-hydroxyethynamino]-1H-indazole-1-carboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3-(ethylamino)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; [4-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]phenyl]-carbamic acid methyl ester; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-indazole-3-carboxamide; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[(4-nitrophenyl)methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3-[[(4-aminophenyl)methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-benzamide; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]amino]methyl]-1-piperidinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[(4-piperidinylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-amino]methyl]-benzoic acid methyl ester; 4-[[[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]amino]methyl]-benzoic acid; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3-[3-(dimethylamino)-1-propynyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)phenyl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-2-(diethylamino)-acetamide; 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-N-methoxy-N-methyl-1H-indazole-3-carboxamide; 1,4-dihydro-4-[3-(hydroxymethyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-formyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]-N'-methyl-urea; 4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-bromo-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[4-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; [3-amino-1-[(4-aminophenyl)methyl]-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[4-[5-(3,5-dicyano-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-1H-indazol-3-yl]phenyl]-1-piperazinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(4-morpholinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-acetyl-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[(E)-(methoxyimino)methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[(1E)-1-(hydroxyimino)ethyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-[[[4-(4-morpholinyl)phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1-piperazinyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 2,6-dimethyl-4-[3-(4-propyl-piperazin-1-yl)-1H-indazol-5-yl]-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]methyl]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[5-(3,5-Dicyano-2,6-dimethyl-1,4-dihydro-pyridin-4-yl)-1H-indazol-3-ylmethyl]piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester; 1,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)carbonyl]phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-(1H-imidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-[[[4-[(2-hydroxyethyl)methylamino]phenyl]methyl]amino]-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-[3-(3-isoxazolyl)-1H-indazol-5-yl]-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(5-oxazolyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[3-(2-thienyl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-phenyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2-methyl-6-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 3-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-1-piperidinecarboxylic acid phenylmethyl ester; 2-(3-aminophenyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; N-[3-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]phenyl]-acetamide; 2-(2-aminoethyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-[3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinyl]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-benzamide; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-(4-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 2-(2-furanyl)-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 3,5-dicyano-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2-pyridinecarboxylic acid ethyl ester; 2,6-diethyl-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-2-(4-chloropyrid-3-yl)-6-methyl-4-(1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-6'-(4-morpholinyl)-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 2-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-6'-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-6'-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 6'-[[2 (dimethylamino)ethyl]amino]-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,3'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 2'-chloro-1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-2'-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 1,4-dihydro-2'-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-4-(1H-indazol-5-yl)-6-methyl-[2,4'-bipyridine]-3,5-dicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-2-(2,5-dimethyl-3-furanyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-furanyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 3,5-dicyano-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1(4H)-pyridineacetic acid ethyl ester; 1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-1-(phenylmethyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1-ethyl-4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1,2,6-trimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 4-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3,5-pyridinedicarbonitrile; 1,4-dihydro-4-(1H-indazol-5-yl)-2,6-dimethyl-1-(2-propynyl)-3,5-pyridinedicarbonitrile oder 6,7,8,9-tetrahydro-2-(1H-indazol-5-yl)-4-methyl-2H-quinolizine-1,3-dicarbonitrile zur Anwendung bei der Behandlung der Endometriose.
- cMet-Inhibitoren nach Anspruch 1, nämlich Chinolin 6-[difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl] (JNJ-38877605), 2-{4-[1-(Chinolin-6-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl]-1H-pyrazol-1-yl}ethanol (PF-04217903) oder (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluoro-phenyl)-ethoxy]-5-(1-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylamin (PF-02341066) zur Anwendung bei der Behandlung der Endometriose.
- Verwendung eines in den vorangehenden Ansprüchen 1–5 genannten cMet-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung der Endometriose.
- Verwendung eines in den vorangehenden Ansprüchen 1–5 genannten cMet-Inhibitors zur Behandlung oder Vorbeugung der Endometriose.
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