ES2784316T3 - 1-Heteroaril-indolin-4-carboxamidas como moduladores de GPR52 útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo - Google Patents

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Abstract

Compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (Ia) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en la que: Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-; el anillo A es piridinodiílo o pirazin-2,6-diílo; R1 es H o alquilo C1-C6; R2 es H o halógeno; R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6 y oxo; R4 es H; y R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi alquilo C1-C6 y oxo; en el que arilo se refiere a un sistema de anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede contener un único anillo o dos anillos condensados, en el que al menos un anillo es aromático; y heteroarilo se refiere a un sistema de anillo que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, en el que al menos un anillo es aromático y al menos un átomo de anillo es un heteroátomo.

Description

DESCRIPCIÓN
1-Heteroaril-indolin-4-carboxamidas como moduladores de GPR52 útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (la) y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad de GPR52. Los compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticas de los mismos se refieren a métodos útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por GPR52 (por ejemplo, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o síndrome de Tourette); un trastorno extrapiramidal o del movimiento; un trastorno motor; un trastorno del movimiento hipercinético; un trastorno psicótico; catatonía; un trastorno del humor; un trastorno depresivo; un trastorno de ansiedad; trastorno obsesivo compulsivo (TOC); un trastorno del espectro autista; un trastorno relacionado con la prolactina (por ejemplo, hiperprolactinemia); un trastorno neurodegenerativo; un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes (por ejemplo, trastorno de estrés postraumático (TEPT)); un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; un trastorno del ciclo del sueño-vigilia; un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo; un trastorno del comportamiento; hipofrontalidad; una anomalía en la vía tuberoinfundibular, mesolímbica, mesocortical o nigroestriatal; actividad reducida en el cuerpo estriado; disfunción cortical; disfunción neurocognitiva; y estados relacionados con los mismos.
Los documentos EP 2253618A1 y EP 2298 731 A1 describen determinados compuestos que son supuestamente útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con GPR52.
El documento WO 2010/149685 describe determinados compuestos que son supuestamente útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con GPR119.
Antecedentes de la invención
La dopamina es una amina biogénica presente en el sistema nervioso central (SNC), donde actúa como neurotransmisor. La dopamina ejerce sus efectos actuando por medio de cinco receptores acoplados a proteínas G (GPCR) distintos que se dividen en dos grupos principales, denominados D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4). Los receptores D1 se expresan a niveles elevados en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens, la sustancia negra, el bulbo olfativo, la amígdala y la corteza frontal, y a menores niveles en el hipocampo, el cerebelo, las áreas talámicas y las áreas hipotalámicas. Los niveles más altos de receptores D2 se encuentran en el cuerpo estriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo, con una expresión algo menor en la sustancia negra, el área tegmental ventral, el hipotálamo, las áreas corticales, el septo, la amígdala y el hipocampo. Los receptores D1 están acoplados generalmente a Gs, y como tal estimulan la producción del segundo mensajero cAMP y la actividad de p Ka . En cambio, los receptores D2 están acoplados generalmente a Gi, y como tal regulan negativamente la producción de cAMP y dan como resultado una disminución de la actividad de PKA.
La dopamina se ha implicado en una amplia variedad de procesos biológicos que varían entre movimiento voluntario y recompensa y regulación hormonal. La dopamina también se ha implicado en procesos patológicos asociados con estados patológicos del SNC. Se han usado agentes farmacológicos que seleccionan como diana la neurotransmisión dopaminérgica en la gestión clínica de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Huntington, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y síndrome de Tourette. Por ejemplo, el haloperidol es un potente antagonista del receptor D2 ampliamente recetado para el tratamiento de síntomas esquizofrénicos agudos.
Se describe en el presente documento otro GPCR con niveles de expresión elevados en el receptor 52 acoplado a proteínas G (GPr52) en el SNC (secuencia de referencia de NCBI: NP_005675.3). GPR52 se conserva altamente en vertebrados, compartiendo la secuencia de aminoácidos humana más del 90% de identidad con los ortólogos de chimpancé, bovino, ratón, rata y pollo. Tal como se observa en los estudios descritos en el presente documento, los niveles de expresión más altos dentro del SNC humano se encuentran en el cuerpo estriado (véase la figura 17). Se encuentran menores niveles de expresión, pero significativos, en muchas otras estructuras en el SNC, incluyendo la corteza (véase la figura 17). GPR52 se localiza conjuntamente casi de manera exclusiva con el receptor D2 en el cuerpo estriado de humanos y roedores, y con el receptor D1 en la corteza de humanos y roedores (véase la figura 18).
Se sabe que varios compuestos funcionan como agonistas de D1 en la corteza, donde aumentan la función cortical y resuelven la hipofrontalidad. Tal como se comentó en el presente documento, GPR52 se localiza conjuntamente con el receptor D1 en la corteza. Debido a que tanto GPR52 como los receptores D1 están acoplados a Gs, un agonista de GPR52 debe parecerse funcionalmente a un agonista de D1 y, por tanto, presentar efectos sobre la función cortical e hipofrontalidad.
La eficacia de los agentes antipsicóticos existentes está mediada supuestamente por la actividad del antagonista de D2 en neuronas espinosas medianas (NEM) en el cuerpo estriado. Sin embargo, los antagonistas de D2 producen efectos secundarios, tales como síntomas motores e hiperprolactinemia. Tal como se comentó en el presente documento, GPR52 se localiza conjuntamente casi exclusivamente con el receptor D2 en el cuerpo estriado. Dado que GPR52 se acopla a Gs y D2 se acopla a Gi, un agonista de GPR52 debe parecerse funcionalmente a un antagonista de D2 y, por tanto, presentar eficacia antipsicótica. Además, debido a que muchos de los efectos secundarios asociados con antagonistas de D2 están mediados por el receptor D2, los agonistas de GPR52 podrían evitar los efectos secundarios asociados con los antagonistas de D2 existentes.
Se describen en el presente documento experimentos en los que se encontró que los agonistas de GPR52 activaban la señalización intracelular y genes tempranos inmediatos en neuronas, afectaban a la actividad eléctrica en neuronas (similar a haloperidol y varios antipsicóticos existentes), bloqueaban la actividad locomotora estimulada por anfetaminas (que imita un estado hiperdopaminérgico), mejoraban la capacidad de filtrar la información sensorial y aumentaban el reconocimiento de objetos. Además, se describen en el presente documento experimentos en los que se evitaban actividades no deseadas asociadas con los antipsicóticos existentes, incluyendo efectos secundarios extrapiramidales y liberación de prolactina. Los niveles de expresión, la localización conjunta, la señalización intracelular y las propiedades funcionales descritos en el presente documento sugieren que GPR52 es un modulador significativo de la función cerebral con relevancia para el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo los descritos a continuación.
Hipofrontalidad
La disminución del flujo sanguíneo en la corteza prefrontal (hipofrontalidad) es sintomática de varios estados neurológicos, incluyendo esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor. La transmisión dopaminérgica en la corteza prefrontal está mediada principalmente por receptores D1, y la disfunción D1 se ha relacionado con el deterioro cognitivo y los síntomas negativos en la esquizofrenia (Goldman-Rakc PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV (2004) Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology 174, 3-16). Por tanto, el aumento de la función en la corteza prefrontal con un agonista de GPR52 es útil para el tratamiento de los síntomas asociados con la hipofrontalidad.
Trastornos del movimiento
El cuerpo estriado está implicado en el control del movimiento. La patología del cuerpo estriado se asocia con muchos trastornos del movimiento, incluyendo trastornos del movimiento hipercinéticos caracterizados por movimientos involuntarios anómalos excesivos (conocidos como hipercinesias). Los ejemplos de trastornos del movimiento hipercinéticos incluyen temblores, distonía, corea, balismo, atetosis, síndrome de Tourette/tics, enfermedad de Huntington, síndromes de mioclonía y sobresalto, estereotipias y acatisia.
En el cuerpo estriado, GPR52 se expresa casi exclusivamente en neuronas de la vía estriatal indirecta. Las hipercinesias están asociadas con la disfunción de neuronas inhibidoras que expresan D2 de esta vía. Esta disfunción conduce a la incapacidad de inhibir el movimiento, lo que da como resultado tics, corea, vocalizaciones, temblores y otros síntomas hipercinéticos. Por ejemplo, síntomas motores hipercinéticos tempranos en la enfermedad de Huntington son el resultado de daño selectivo a la vía indirecta que contiene D2 (Albin RL, Reiner A, Anderson KD, Penney JB, Young AB. (1990) Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington’s disease: implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia. Ann Neurol. 27, 357-365). Además, el receptor D2 que se une en el cuerpo estriado se asocia con la gravedad de síntomas del síndrome de Tourette (Wolf SS, Jones DW, Knable MB, Gorey JG, Lee KS, Hyde TM, Coppola R, Weinberger DR (1996) Tourette syndrome: prediction of fenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding. Science 273, 1225­ 1227).
La estimulación de GPR52 con agonistas activa la vía estriatal indirecta, lo que conduce a más control inhibidor sobre el movimiento y la resolución de síntomas hipercinéticos. Los agonistas de GPR52 divulgados en el presente documento son, por tanto, útiles para el tratamiento de tales síntomas.
Trastornos psicóticos
Los síntomas psicóticos de esquizofrenia resultan de la actividad hiperactiva de dopamina presináptica en el cuerpo estriado (Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III--the final common pathway. Schizophr Bull. 35, 549-562). La eficacia clínica de los fármacos antipsicóticos existentes para tratar síntomas psicóticos depende del bloqueo del receptor D2. Todos los fármacos antipsicóticos conocidos con eficacia para el tratamiento de psicosis son o bien antagonistas o bien agonistas parciales en el receptor D2 de dopamina (Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull. 36, 900-903). Aunque estos fármacos antipsicóticos pueden tratar los síntomas positivos (o psicóticos) de esquizofrenia, no tratan otros aspectos de esquizofrenia, tales como los síntomas negativos o el deterioro cognitivo. Estos fármacos antipsicóticos también se asocian con perfiles de efectos secundarios significativos, incluyendo aumento de peso, síndrome metabólico, diabetes, hiperlipidemia, hiperglucemia, resistencia a la insulina, síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia y discinesia tardía. Debido a que los agonistas de GPR52 deben parecerse funcionalmente a los antagonistas de D2, los agonistas de GPR52 divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento de trastornos psicóticos.
Otros trastornos relacionados con D1
Se sabe que varios fármacos neurológicos y psiquiátricos actúan como agonistas de D1, incluyendo A-86929, dinapsolina, doxantrina, SKF-81297, SKF-82958, SKF-38393, fenoldopam, 6-Br-APB y stepholidina. Dado que los agonistas de GPR52 deben parecerse funcionalmente a los agonistas de D1 (y se localizan conjuntamente), los agonistas de GPR52 divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento de trastornos que pueden tratarse mediante agonistas de D1, incluyendo, pero sin limitarse a, adicción (por ejemplo, adicción a la cocaína), déficits de la memoria de trabajo y cognitivos en esquizofrenia y trastorno esquizotípico, trastornos psicóticos, hipertensión, síndrome de las piernas inquietas, enfermedad de Parkinson y depresión.
Otros trastornos relacionados con D2
Se sabe que varios fármacos neurológicos y psiquiátricos actúan como antagonistas de D2, incluyendo antipsicóticos atípicos (por ejemplo, aripiprazol, clozapina, olanzapina y ziprasidona), domperidona, eticloprida, faliprida, desmetoxifaliprida, L-741,626, racloprida, hidroxizina, itoprida, SV 293, antipsicóticos típicos, yohimibina, amisulprida y UH-232. Dado que los agonistas de GPR52 deben parecerse funcionalmente a antagonistas de D2, los agonistas de GPR52 divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento de trastornos que pueden tratarse mediante antagonistas de D2, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos psicóticos, separación, ansiedad, ansiedad/tensión asociada con psiconeurosis, manía aguda, agitación, manía en trastorno bipolar, distimia, náuseas, vómitos, estados gastrointestinales, dispepsia y adicción (por ejemplo, adicción a la cocaína, adicción a las anfetaminas, etc.).
Existe la necesidad de compuestos alternativos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Los compuestos descritos en el presente documento satisfacen esta necesidad y también proporcionan ventajas relacionadas.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención abarca determinados derivados de 1-heteroaril-indolin-4-carboxamida seleccionados de compuestos de fórmula (Ia) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
el anillo A es piridinodiílo o pirazin-2,6-diílo;
R1 es H o alquilo Ci-C6;
R2 es H o halógeno;
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6 , cian haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6 ; y el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6 y oxo;
R4 es H; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6y oxo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a productos farmacéuticos seleccionados de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria y un kit; comprendiendo cada uno un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden la etapa de mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por GPR52 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno psicótico en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno del humor, un trastorno depresivo o un trastorno bipolar o relacionado en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la prolactina en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno neurocognitivo en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes; un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; o un trastorno del ciclo de sueño-vigilia en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo o un trastorno del comportamiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir hipofrontalidad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para tratar o prevenir una anomalía en la vía tuberoinfundibular, vía mesolímbica, vía mesocortical o vía nigroestriatal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para aumentar la actividad en el cuerpo estriado en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para mejorar la función cortical en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en métodos para mejorar la función neurocognitiva en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno mediado por GPR52 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno psicótico en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno del humor, un trastorno depresivo o un trastorno bipolar o relacionado en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la prolactina en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno neurocognitivo en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes; un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; o un trastorno del ciclo de sueño-vigilia en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo o un trastorno del comportamiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir hipofrontalidad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una anomalía en la vía tuberoinfundibular, vía mesolímbica, vía mesocortical o vía nigroestriatal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para aumentar la actividad en el cuerpo estriado en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para mejorar la función cortical en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a usos de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para mejorar la función neurocognitiva en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por GPR52 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno psicótico en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno del humor, un trastorno depresivo o un trastorno bipolar o relacionado en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la prolactina en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno neurocognitivo en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes; un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; o un trastorno del ciclo de sueño-vigilia en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo o un trastorno del comportamiento en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir hipofrontalidad en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para tratar o prevenir una anomalía en la vía tuberoinfundibular, vía mesolímbica, vía mesocortical o vía nigroestriatal en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para aumentar la actividad en el cuerpo estriado en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para mejorar la función cortical en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención; a un producto farmacéutico de la presente invención; o a una composición farmacéutica de la presente invención; para su uso en un método para mejorar la función neurocognitiva en un individuo.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y síndrome de Tourette. En algunas realizaciones, el trastorno extrapiramidal o del movimiento se selecciona de: acatisia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, balismo, hemibalismo, corea, enfermedad de Huntington, coreoatetosis, discinesia, discinesia tardía, discinesia inducida por neurolépticos, mioclonía, trastorno del movimiento en espejo, discinesia paroxística cinesigénica, síndrome de las piernas inquietas, espasmos, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, trastorno de tics, síndrome de Tourette, temblor y enfermedad de Wilson.
En algunas realizaciones, el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno motor. En algunas realizaciones, el trastorno motor se selecciona de: trastorno de desarrollo de la coordinación, trastorno del movimiento estereotípico y trastorno de tics.
En algunas realizaciones, el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético.
En algunas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético se selecciona de: enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de las piernas inquietas, un efecto postictal y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana. En algunas realizaciones, tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento comprende tratar o prevenir un síndrome extrapiramidal.
En algunas realizaciones, el trastorno psicótico se selecciona de: trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico inducido por sustancias o medicamentos.
En algunas realizaciones, tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma positivo de esquizofrenia. En algunas realizaciones, el síntoma positivo de esquizofrenia se selecciona de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado y comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo. En algunas realizaciones, tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma negativo de esquizofrenia. En algunas realizaciones, el síntoma negativo de esquizofrenia se selecciona de: expresión emocional disminuida, abulia, alogia, anhedonia y asocialidad.
En algunas realizaciones, el trastorno psicótico comprende un dominio del espectro de esquizofrenia seleccionado de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo y síntomas negativos.
En algunas realizaciones, el trastorno psicótico se caracteriza por catatonía.
En algunas realizaciones, el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor.
En algunas realizaciones, el trastorno bipolar o relacionado se selecciona de: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos bipolares y relacionados inducidos por sustancias o medicamentos y trastornos bipolares y relacionados debidos a otro estado médico.
En algunas realizaciones, el trastorno de ansiedad se selecciona de: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o medicamentos y trastorno de ansiedad debido a otro estado médico.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina es hiperprolactinemia.
En algunas realizaciones, el trastorno neurocognitivo se selecciona de: delirio, trastorno neurocognitivo mayor y trastorno neurocognitivo leve.
En algunas realizaciones, el trastorno neurocognitivo se selecciona de: amnesia, demencia y delirio.
En algunas realizaciones, el trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes es trastorno de estrés postraumático (TEPT).
En algunas realizaciones, la sustancia se selecciona de: alcohol, cafeína, cannabis, un alucinógeno, un medicamento inhalatorio, un opioide, un sedante, un hipnótico, un ansiolítico, un estimulante y tabaco.
En algunas realizaciones, la hipofrontalidad se asocia con al menos un trastorno seleccionado de: esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor.
En algunas realizaciones, la función cortical se selecciona de: función ejecutiva, atención y memoria.
En algunas realizaciones, la función neurocognitiva es al menos un dominio seleccionado de: atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptual-motor y cognición social.
En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento es un adulto. En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento es un adolescente. En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento es un niño. En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento tiene una edad de 13-17 años. En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento tiene una edad de 10-17 años. En algunas realizaciones, el individuo que necesita tratamiento tiene una edad de 5-16 años.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento no se administran a individuos con psicosis relacionada con demencia. En determinadas realizaciones, los individuos con psicosis relacionada con demencia son pacientes de edad avanzada. En algunas realizaciones, los individuos a los que se les administran los compuestos divulgados en el presente documento se monitorizan para detectar pensamientos y comportamientos suicidas. En algunas realizaciones, los individuos a los que se les administra un antidepresivo y un compuesto divulgado en el presente documento se monitorizan para detectar pensamientos y comportamientos suicidas. En determinadas realizaciones, el individuo que se monitoriza es un niño, un adolescente o un adulto joven.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en tratamiento agudo. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en tratamiento a corto plazo. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en tratamiento crónico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento de un primer episodio. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento de episodios recurrentes. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en tratamiento de mantenimiento.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en monoterapia. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en terapia de combinación. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso como terapia complementaria. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en combinación con un antipsicótico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en combinación con un antidepresivo. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en combinación con estabilizadores del ánimo o antidepresivos. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en combinación con litio o valproato. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en combinación con haloperidol para el tratamiento o la prevención de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso como complemento a un antipsicótico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso como complemento a un antidepresivo. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso como complemento a estabilizadores del ánimo o antidepresivos. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso como complemento a litio o valproato. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se usan como complemento para el tratamiento o la prevención de un trastorno depresivo mayor. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se usan como complemento a haloperidol para el tratamiento o la prevención de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se usan como monoterapia para una primera indicación, y como terapia complementaria para una segunda indicación. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la primera indicación es esquizofrenia y la segunda indicación es trastorno bipolar.
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que se sabe que se trata mediante un agonista de D1. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que se sabe que se trata mediante un antagonista de D2. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno depresivo mayor, agitación asociada con demencia, trastorno de ansiedad, trastorno del espectro autista o trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno que se sabe que se trata mediante un antipsicótico, tal como el tratamiento o la prevención de un trastorno para el que la FDA ha aprobado un antipsicótico. En determinadas realizaciones, el trastorno es esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, irritabilidad asociada con trastorno autista, trastorno bipolar I, manía bipolar, episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I, depresión bipolar, episodios depresivos asociados con trastorno bipolar, episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I, trastorno depresivo mayor, agitación asociada con esquizofrenia o trastorno bipolar I, o depresión resistente a tratamiento. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento con efectos secundarios reducidos en comparación con un antipsicótico existente, tales como efectos secundarios reducidos en comparación con un antipsicótico aprobado por la FDA. En determinadas realizaciones, el efecto secundario es hipersecreción de prolactina, un síntoma extrapiramidal o discinesia tardía.
Estos y otros aspectos de la invención divulgados en el presente documento se establecerán en más detalle a medida que la divulgación de la patente continúe.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula (Ia), en la que Y, el anillo A, R1 y R3 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Se muestra que cuatro métodos distintos introducen una variedad de grupos Y y R3.
La figura 2 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), en la que Y, el anillo A, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Puede introducirse una variedad de grupos R4 y R5 por medio de reacciones de acoplamiento.
La figura 3 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (la), denominado método A en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.6.
La figura 4 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método B en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.7.
La figura 5 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método C en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.8.
La figura 6 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método D en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.9.
La figura 7 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método E en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.10.
La figura 8 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de productos intermedios útiles en la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método F en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1 y R2 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación y PG1 se refiere a un grupo protector para el alcohol bencílico, un ejemplo incluye el uso del grupo t-BDMS (es decir, terc-butildimetilsililo). Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.5.
La figura 9 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método FA en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.11.
La figura 10 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método FB en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.12.
La figura 11 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método FC en el presente documento, en la que: Y es -CH2-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.13.
Figura 12 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), en la que: Y es -CH2-, el anillo A es pirazin-2,6-diílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación.
La figura 13 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de determinados compuestos de fórmula (Ia), denominado método G en el presente documento, en la que: Y es -O- o -S-, el anillo A es piridinodiílo, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.14.
La figura 14 muestra un esquema de síntesis general para la preparación de N-óxidos de compuestos de fórmula (Ia), denominado método H en el presente documento, en la que Y, el anillo A, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Para fines ilustrativos, véase el ejemplo 1.15.
La figura 15A muestra la distribución y los niveles de expresión relativos de ARNm de GPR52 en regiones de la corteza cerebral y el cuerpo estriado en el cerebro de rata.
La figura 15B muestra la distribución y los niveles de expresión relativos de ARNm de GPR52 en regiones del hipocampo, el septo, el tálamo y el núcleo del lecho de las estrías terminales en el cerebro de rata.
La figura 15C muestra la distribución y los niveles de expresión relativos de ARNm de GPR52 en regiones del hipotálamo y la amígdala en el cerebro de rata.
La figura 15D muestra la distribución y los niveles de expresión relativos de ARNm de GPR52 en regiones del mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo y el cerebelo en el cerebro de rata.
La figura 16A muestra una comparación de los niveles de expresión de ARNm de GPR52 en regiones de la corteza cerebral, el cuerpo estriado, el hipocampo, el septo, el tálamo y el núcleo del lecho de las estrías terminales en el cerebro de rata y ratón.
La figura 16B muestra una comparación de los niveles de expresión de ARNm de GPR52 en regiones del hipotálamo, la amígdala, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo y el cerebelo en el cerebro de rata y ratón.
La figura 17 muestra niveles de expresión relativos de ARNm de GPR52 en regiones del cerebro humano.
La figura 18 muestra el porcentaje de neuronas que expresan conjuntamente GPR52 y o bien GAD1, vGlut1, DRD1 o bien DRD2 en el cerebro de rata y humano.
La figura 19 muestra marcadores de la señalización intracelular en la corteza y el cuerpo estriado tras la administración del compuesto 13 a ratones.
La figura 20 representa la cascada de señalización teórica tras la administración del compuesto 13 a ratones.
La figura 21 muestra la activación de genes tempranos inmediatos en el cerebro de rata tras la administración del compuesto 13.
Las figuras 22 muestra la respuesta de sobresalto media en ratones GPR52 WT, HET y con genes inactivados KO. Las figuras 23A-B muestran la actividad locomotora dependiente del genotipo en ratones GPR52 WT, HET y KO tras la administración del compuesto 13.
La figura 23C muestra la actividad locomotora dependiente del genotipo en ratones GPR52 WT, HET y KO tras la administración del compuesto 13.
La figura 24 muestra el efecto del compuesto 13 sobre la locomoción estimulada con anfetaminas en ratas.
Las figuras 25A-B muestran la inhibición prepulso en ratones con inhibición prepulso relativamente baja (figura 25A) o alta (figura 25B) tras la administración de vehículo, haloperidol, MK-801 y/o compuesto 13.
Las figuras 26A-B muestran la inhibición prepulso en ratas tras la administración de vehículo, anfetaminas, MK-801 y/o compuesto 13.
Las figuras 27A-B muestran la medición de catalepsia en ratas tras la administración de vehículo, haloperidol o compuesto 13.
Las figuras 28A-B muestran los niveles de prolactina en ratas tras la administración de vehículo, haloperidol y/o compuesto 13.
La figura 29 muestra perfiles de concentración en plasma y cerebro en ratones CD-1 macho a lo largo de un periodo de 8 horas tras la administración de una única dosis del compuesto 13 de 5 mg/kg por vía oral (v.o.).
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Por claridad y uniformidad, se usarán las siguientes definiciones en la totalidad de este documento de patente. El término “administrar” tal como se usa en el presente documento significa proporcionar un compuesto u otra terapia, remedio o tratamiento. Por ejemplo, un profesional sanitario puede proporcionar directamente un compuesto a un individuo en forma de una muestra, o puede proporcionar indirectamente un compuesto a un individuo proporcionando una prescripción oral o escrita para el compuesto. Además, por ejemplo, un individuo puede obtener un compuesto por sí mismo sin la implicación de un profesional sanitario. La administración del compuesto puede implicar o no que el individuo internalice en realidad el compuesto.
El término “agonista” se refiere a un resto que interactúa con y activa un receptor acoplado a proteínas G, por ejemplo, un receptor GPR52, y puede iniciar de ese modo una respuesta fisiológica o farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular tras la unión a un receptor, o potenciar la unión de GTP a una membrana.
El término “composición” se refiere a un compuesto o una forma cristalina del mismo, incluyendo, pero sin limitarse a, sales, solvatos e hidratos de un compuesto de la presente invención, en combinación con al menos un componente adicional, tal como, una composición obtenida/preparada durante la síntesis, preformulación, pruebas en proceso (es decir, muestras para CCF, HPLC, RMN), y similares.
El término “hidrato” tal como se usa en el presente documento significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término “que necesita tratamiento” y el término “que lo necesita” cuando se refiere a tratamiento se usan de manera intercambiable para significar una evaluación hecha por un cuidador (por ejemplo, médico, enfermera, enfermera practicante, etc., en el caso de humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) que un individuo o animal requiere o se beneficiará del tratamiento. Esta evaluación se hace basándose en una variedad de factores que están en el ámbito de la experiencia de un cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o animal está enfermo, o enfermará, como resultado de una enfermedad, un estado o un trastorno que puede tratarse mediante los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o pueden usarse compuestos de la invención para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, el estado o el trastorno.
El término “individuo” se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, tales como, ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, porcinos, ganado bovino, ovejas, caballos, primates y humanos. En alguna realización, “individuo” se refiere a humanos.
El término “composición farmacéutica” se refiere a una composición específica que comprende al menos un principio activo; que incluye, pero no se limita a, sales, solvatos e hidratos de compuestos de la presente invención, mediante lo cual la composición es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un humano). Los expertos habituales en la técnica entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado basándose en las necesidades del experto.
La frase “sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables” cuando se refiere a un compuesto/compuestos tal como se describe en el presente documento abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables del/de los compuesto/compuestos, sales farmacéuticamente aceptables del/de los compuesto/compuestos, así como solvatos farmacéuticamente aceptables y/o hidratos de sales farmacéuticamente aceptables del/de los compuesto/compuestos. También se entiende que cuando se usa la frase “solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables” o la frase “solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable” cuando se hace referencia a un compuesto/compuestos tal como se describe en el presente documento que son sales, abarca solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de tales sales. También se entiende por un experto habitual en la técnica que los hidratos son un subgénero de los solvatos.
El término “prescribir” se refiere a ordenar, autorizar o recomendar el uso de un fármaco u otra terapia, remedio o tratamiento. En algunas realizaciones, un profesional sanitario aconseja, recomienda o autoriza por vía oral el uso de un compuesto, régimen de dosificación u otro tratamiento a un individuo. El profesional sanitario puede proporcionar o no una prescripción escrita para el compuesto, régimen de dosificación o tratamiento. Además, el profesional sanitario puede proporcionar o no el compuesto o tratamiento al individuo. Por ejemplo, el profesional sanitario puede aconsejar al individuo dónde obtener el compuesto sin proporcionar el compuesto. En algunas realizaciones, un profesional sanitario puede proporcionar una prescripción escrita para el compuesto, régimen de dosificación o tratamiento al individuo. Una prescripción puede escribirse en papel o registrarse en medios electrónicos. Además, una prescripción puede pedirse (oral) o enviarse por fax (escrita) a una farmacia o un dispensario. En algunas realizaciones, se administra una muestra del compuesto o un tratamiento al individuo. Tal como se usa en el presente documento, administrar una muestra de un compuesto constituye una prescripción implícita para el compuesto. Diferentes sistemas de cuidado asistencial en todo el mundo usan diferentes métodos para prescribir y administrar compuestos o tratamientos, y estos métodos se abarcan por la divulgación en el presente documento. Un profesional sanitario puede incluir, por ejemplo, un médico, una enfermera, una enfermera practicante u otro profesional sanitario que puede prescribir o administrar compuestos (fármacos) para los trastornos divulgados en el presente documento. Además, un profesional sanitario puede incluir cualquiera que pueda recomendar, prescribir, administrar o prevenir que un individuo reciba un compuesto o fármaco, incluyendo, por ejemplo, un proveedor de seguros.
Los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” se refieren a la eliminación o reducción de la aparición o el inicio de uno o más síntomas asociados con un trastorno particular. Por ejemplo, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” pueden referirse a la administración de terapia en una base profiláctica o preventiva a un individuo que puede manifestar en última instancia al menos un síntoma de un trastorno pero que aún no lo ha hecho. Tales individuos pueden identificarse basándose en factores de riesgo que se sabe que se correlacionan con la posterior aparición de la enfermedad, tal como la presencia de un biomarcador. Alternativamente, la terapia de prevención puede administrarse como medida profiláctica sin identificación previa de un factor de riesgo. Retrasar el inicio del al menos un episodio y/o síntoma de un trastorno también puede considerarse prevención o profilaxis. El término “solvato” tal como se usa en el presente documento significa un compuesto de la invención o una sal del mismo que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para administración a humanos en cantidades traza.
Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la administración de terapia a un individuo que ya manifiesta, o que ha manifestado previamente, al menos un síntoma de una enfermedad, un trastorno, un estado, una dependencia o un comportamiento. Por ejemplo, “tratar” puede incluir cualquiera de lo siguiente con respecto a una enfermedad, un trastorno, un estado, una dependencia o un comportamiento: aliviar, abatir, paliar, mejorar, inhibir (por ejemplo, detener el desarrollo), atenuar o provocar regresión. “Tratar” también puede incluir tratar los síntomas, prevenir síntomas adicionales, prevenir las causas fisiológicas subyacentes de los síntomas o detener los síntomas (o bien de manera profiláctica y/o bien terapéutica) de una enfermedad, un trastorno, un estado, una dependencia o un comportamiento. Por ejemplo, el término “tratar” en referencia a un trastorno significa una reducción de la gravedad de uno o más síntomas asociados con un trastorno particular. Por tanto, tratar un trastorno no significa necesariamente una reducción de la gravedad de todos los síntomas asociados con un trastorno y no significa necesariamente una reducción completa de la gravedad de uno o más síntomas asociados con a trastorno. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que busca un individuo, investigador, veterinario, médico u otro facultativo o cuidador, que puede incluir uno o más de lo siguiente:
(1) prevenir el trastorno, por ejemplo, previniendo una enfermedad, un estado o un trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, el estado o el trastorno pero no experimenta o presenta aún la sintomatología o patología relevante;
(2) inhibir el trastorno, por ejemplo, inhibiendo una enfermedad, un estado o un trastorno en un individuo que experimenta o presenta la sintomatología o patología relevante (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y
(3) mejorar el trastorno, por ejemplo, mejorando una enfermedad, un estado o un trastorno en un individuo que experimenta o presenta la sintomatología o patología relevante (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). Grupo, resto o radical químico
El término “acilo CrCa” se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-C6 unido al carbono de un grupo carbonilo, en el que alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, y similares.
El término “aciloxilo Ci-Ca” se refiere a un radical que comprende un grupo acilo C1-C6 unido a un oxígeno, en el que acilo C1-Ca tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Aciloxilo CrCa tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000013_0001
Los ejemplos de aciloxilo CrCa incluyen, pero no se limitan a, acetoxilo, propioniloxilo, butiriloxilo, isobutiriloxilo, pivaloiloxilo, y similares.
El término “amino” se refiere al grupo -NH2.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo que contiene de a a 10 átomos de carbono que puede contener un único anillo o dos anillos condensados, y en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos incluyen fenilo, indanilo, tetrahidronaftaleno y naftilo.
El término “alcoxilo CrCa” se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo CrCa unido directamente a un átomo de oxígeno, en el que alquilo CrCa tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunas realizaciones contienen de 1 a 5 carbonos (es decir, alcoxilo C1-C5). Algunas realizaciones contienen de 1 a 4 carbonos (es decir, alcoxilo C1-C4). Algunas realizaciones contienen de 1 a 3 carbonos (es decir, alcoxilo C1-C3).
Algunas realizaciones contienen 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, npropoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, f-butoxilo, isobutoxilo, s-butoxilo, y similares.
El término “alquilo C-i-Ca” se refiere a un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos (es decir, alquilo C1-C5), algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos (es decir, alquilo C1-C4), algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos (es decir, alquilo C1-C3) y algunas realizaciones son de 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, -Ch (CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo, y similares.
El término “alquilamino C1-Ca” se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-C4 unido a un grupo NH, en el que alquilo C1-Ca tiene el mismo significado que se describe en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, s-butilamino, isobutilamino, f-butilamino, y similares. Algunas realizaciones son “alquilamino C1-C2”.
El término “alquilcarboxamida C1-Ca” se refiere a un grupo alquilo C1-Ca sencillo unido o bien al carbono o bien al nitrógeno de un grupo amida, en el que alquilo C1-Ca tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El grupo alquilcarboxamido C1-Ca puede representarse por lo siguiente:
Figure imgf000014_0001
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-isopropilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-s-butilcarboxamida, N-isobutilcarboxamida, N-f-butilcarboxamida, y similares.
El término “ciano” se refiere al grupo -CN.
El término “dialquilamino C2-Ca” se refiere a un radical que comprende un grupo amino sustituido con dos de los mismos o diferentes grupos alquilo C1-C3, en el que alquilo C1-C3 tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino, y similares. Algunas realizaciones son dialquilamino C2-C4.
El término “haloalcoxilo C1-Ca” se refiere a un radical que comprende un grupo haloalquilo C1-Ca directamente unido a un átomo de oxígeno, en el que haloalquilo C1-Ca tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, y similares.
El término “haloalquilo C1-Ca” se refiere a un radical que comprende un grupo alquilo C1-Ca sustituido con uno o más halógenos, en el que alquilo C1-Ca tiene la misma definición que se encuentra en el presente documento. El haloalquilo C1-Ca puede sustituirse complemente en cuyo caso puede representarse por la fórmula CnL2n+1, en la que L es un halógeno y “n” es 1, 2, 3, 4, 5 ó a. Cuando está presente más de un halógeno, entonces pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse de: flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 5 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C5). En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 4 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C4). En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene de 1 a 3 carbonos (es decir, haloalquilo C1-C3). En algunas realizaciones, el haloalquilo contiene 1 ó 2 carbonos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, y similares.
El término “halógeno” se refiere a grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, y en el que al menos un anillo es aromático y al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de, por ejemplo: O, S y N, en el que N se sustituye opcionalmente con H, acilo C1-C4, alquilo C1-C4 u óxido (es decir, un nitrógeno de anillo aromático y un óxido forman un N-óxido). Algunas realizaciones contienen de 5 a a átomos de anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, y similares. Algunas realizaciones contienen de 8 a 10 átomos de anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 4H-benzo[1,3]dioxinilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo,1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridinilo, 7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridinilo, 5,6-dihidro-8H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, benzo[1,3]dioxolilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, y similares.
En algunas realizaciones, “heteroarilo” se selecciona del grupo: pirazolilo, imidazolilo, indolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzofuranilo, furanilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo. En algunas realizaciones, “heteroarilo” se selecciona del grupo: 1H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1-ilo, 1H-imidazol-5-ilo, 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo.
El término “heterociclilo” se refiere a un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que uno, dos o tres de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de, por ejemplo: O, S y N, en el que N se sustituye opcionalmente con H, acilo Ci-C4 o alquilo Ci-C4, y S se sustituye opcionalmente con uno o dos oxígenos. En algunas realizaciones, “heterociclilo” se refiere a un radical de anillo no aromático que contiene de 3 a 8 átomos de anillo, en el que uno o dos de los átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de, por ejemplo: O, S y NH. Los ejemplos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxetanilo, imidazolidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, [1,4]oxazepanilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, azepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
En algunas realizaciones, “heterociclilo” se selecciona del grupo: oxetanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidrofuranilo. En algunas realizaciones, “heterociclilo” se selecciona del grupo: oxetan-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
El término “heterociclil-alquilo C1-C6” se refiere a un radical que consiste en un grupo heterociclilo unido a un radical alquilo C1-C6, en el que heterociclilo y alquilo C1-C6 tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. Los ejemplos de un grupo heterociclil-alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, (oxetanil)metilo, (oxetanil)etilo, (imidazolidinil)metilo, (imidazolidinil)etilo, (pirrolidinil)metilo, (pirrolidinil)etilo, (piperidinil)metilo, (piperidinil)etilo, (tetrahidrofuranil)metilo y (tetrahidrofuranil)etilo. En algunas realizaciones, “heterociclil-alquilo C1-C6” se selecciona del grupo: (oxetanil)metilo, 2-(imidazolidinil)etilo y 2-(pirrolidinil)etilo. En algunas realizaciones, “heterociclil-alquilo C1-C6” se selecciona del grupo: (oxetan-3-il)metilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo y 2-(pirrolidin-1-il)etilo.
El término “hidroxillo” se refiere al grupo -OH.
El término “hidroxi-alcoxilo C1-C6” se refiere a un radical que consiste en un grupo hidroxilo unido a un radical alcoxilo C1-C6, en el que hidroxilo y alcoxilo C1-C6 tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxipropoxilo, 3-hidroxipropoxilo, 2-hidroxibutoxilo, 3-hidroxibutoxilo, 4-hidroxibutoxilo, y similares.
El término “hidroxi-alquilo C1-C6” se refiere a un radical que consiste en un grupo hidroxilo unido a un radical alquilo C1-C6 , en el que hidroxilo y alquilo C1-C6 tienen las mismas definiciones que se describen en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, y similares.
El término “oxo” se refiere al diradical =O.
El término “piridinodiílo” se refiere al diradical de piridina.
El término “pirazin-2,6-diílo” se refiere al diradical 2,6 de pirazina.
Compuestos de la invención
Un aspecto de la presente invención abarca, entre otros, determinados derivados de 1-heteroaril-indolin-4-carboxamida seleccionados de compuestos de fórmula (Ia) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
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en la que: el anillo A, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación. Se aprecia que determinadas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de distintas realizaciones, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. En cambio, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones que están relacionadas con los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, anillo A, Y, R1, R2, R3, R4 y R5) contenidos dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas en el presente documento, por ejemplo, fórmulas (Ia), (Ic), (Ie), (Ig), (Ii), (Ik), (Im), (Io), (Iq), (Is), (Iu), (Iw) y las fórmulas divulgadas en las figuras, están abarcadas específicamente por la presente invención al igual que si cada una y todas las combinaciones estuvieran enumeradas de manera individual y explícita, hasta el punto tal que tales combinaciones abarcan compuestos que dan como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y someterse a prueba para determinar la actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritos en el presente documento, también están abarcados específicamente por la presente invención al igual que si cada una y todas las combinaciones de grupos químicos y subcombinación de usos e indicaciones médicas estuvieran enumeradas de manera individual o explícita en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, “sustituido” indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico se reemplaza por un grupo o sustituyente distinto de hidrógeno, el grupo o sustituyente distinto de hidrógeno puede ser monovolante o divalente. Cuando el grupo o sustituyente es divalente, entonces se entiende que este grupo se sustituye adicionalmente con otro grupo o sustituyente. Cuando un grupo químico en el presente documento se “sustituye”, puede tener hasta la valencia completa de sustitución; por ejemplo, un grupo metilo puede sustituirse por 1, 2 ó 3 sustituyentes, un grupo metileno puede sustituirse por 1 ó 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede sustituirse por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede sustituirse por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 sustituyentes, y similares. Asimismo, “sustituido con uno o más sustituyentes” se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo se sustituye con más de un grupo pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros ceto-enol, y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente bloqueadas en una forma mediante sustitución apropiada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Se entiende y se aprecia que los compuestos de fórmula (Ia) y fórmulas relacionadas con la misma pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros y/o diaestereoisómeros. Se entiende que la invención se amplía a y abarca todos de tales enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, racematos. Se entiende que los compuestos de fórmula (Ia) y las fórmulas usados en toda esta divulgación representan todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o muestre específicamente lo contrario.
El grupo Y
En algunas realizaciones, Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-.
En algunas realizaciones, Y es -CH2-.
En algunas realizaciones, Y es -O-.
En algunas realizaciones, Y es -S-.
Anillo A
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinodiílo o pirazin-2,6-diílo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridinodiílo.
En algunas realizaciones, el anillo A es:
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En algunas realizaciones, el anillo A es:
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000017_0001
En algunas realizaciones, el anillo A es:
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, el anillo A es pirazin-2,6-diílo de fórmula:
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El grupo R1
En algunas realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es H o metilo.
En algunas realizaciones, R1 es H.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es metilo.
El grupo R2
En algunas realizaciones, R2 es H o halógeno.
En algunas realizaciones, R2 es H o fluoro.
En algunas realizaciones, R2 es H.
En algunas realizaciones, R2 es halógeno.
En algunas realizaciones, R2 es fluoro.
El grupo R3
En algunas realizaciones, R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo.
En algunas realizaciones, R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6 , alcoxilo Ci-Ca, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que el alquilo C1-Ca se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-Ca, dialquilamino C2-Ca y oxo.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-Ca, aciloxilo C1-Ca, alcoxilo C1-Ca, alquilcarboxamida C1-Ca, alquilo C1-Ca, ciano, haloalcoxilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-Ca; y en el que el alquilo C1-Ca se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-Ca, dialquilamino C2-Ca y oxo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-Ca, alquilo C1-Ca, ciano, haloalquilo C1-Ca y halógeno.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,a-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-a-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-a-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-a-metoxipiridin-3-ilo, a-(trifluorometil)piridin-2-ilo, acianopiridin-3-ilo, a-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, a-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3- cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4- fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4- fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo y 4-metoxi-3-metilfenilo.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5- (trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,a-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-a-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-a-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-a-metoxipiridin-3-ilo, a-(trifluorometil)piridin-2-ilo, a-cianopiridin-3-ilo, a-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, a-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es 1H-indol-4-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 2-cloropirimidin-5-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 2-metoxipirimidin-5-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-((dimetilamino)metil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-(trifluorometoxi)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,4,5-trifluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,4-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,5-difluoro-4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,5-difluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-acetoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-acetil-4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-acetilfenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-cloro-4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-cloro-4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-cloro-5-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-cloro-5-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-ciano-4-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-ciano-5-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-fluoro-4-hidroxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-fluoro-4-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-fluoro-5-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 3-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-acetil-3-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-acetilfenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-cloro-3-fluorofenilo. En algunas realizaciones,
R3 es 4-cloro-3-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-ciano-3-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es
4-etoxi-3-fluorofenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es
4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-fluoro-3-hidroxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-fluoro-3-metoxifenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo. En algunas realizaciones, R3 es 4-metoxi-3-metilfenilo. En algunas realizaciones, R3 es 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 5,6-difluoropiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo.
En algunas realizaciones, R3 es 5-cloropiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 6-cianopiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es 6-metoxipiridin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo. En algunas realizaciones, R3 es benzofuran-2-ilo. En algunas realizaciones, R3 es benzofuran-5-ilo. En algunas realizaciones, R3 es furan-2-ilo. En algunas realizaciones, R3 es furan-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es quinolin-3-ilo. En algunas realizaciones, R3 es quinolin-5-ilo.
El grupo R4
R4 es H.
El grupo R5
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-Ca, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de H, alquilo C1-Ca, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-Ca, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-Ca e hidroxi-alquilo C1-Ca; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1 -il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-Ca, alquilcarboxamida C1-Ca, alquilo C1-Ca, ciano, alquilamino C1-Ca, dialquilamino C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-Ca, hidroxi-alquilo C1-Ca y oxo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1 -il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de: H, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo,
2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2morfolinoetilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo, piridin-4-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
En algunas realizaciones, R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1 H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
En algunas realizaciones, R5 es H. En algunas realizaciones, R5 es (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R5 es (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo. En algunas realizaciones, R5 es (dimetilamino)etilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2,3-dihidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2,3-dihidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1,3-dihidroxibutan-2-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1,3-dihidroxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1,3-dimetoxipropan-2-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 1 -metilpiperidin-4-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(1H-imidazol-1 -il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(1H-imidazol-5-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(2-hidroxietoxi)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-(pirrolidin-1-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2,3-dihidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-acetamidoetilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-cianoetilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-fluoro-3-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-fluoroetilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxi-3-metoxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxietilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-morfolinoetilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-oxopirrolidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 3-(metilamino)-3-oxopropilo. En algunas realizaciones, R5 es 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 3-fluoro-2-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 3-hidroxipropilo. En algunas realizaciones, R5 es 6-oxopiperidin-3-ilo. En algunas realizaciones, R5 es cianometilo. En algunas realizaciones, R5 es metilo. En algunas realizaciones, R5 es piridin-4-ilo. En algunas realizaciones, R5 es tetrahidrofuran-3-ilo.
Designación estereoquímica
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen un carbono quiral y el carbono quiral tiene la designación estereoquímica (S). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen un carbono quiral y el carbono quiral tiene la designación estereoquímica (R). En algunas realizaciones, el un carbono quiral está presente en el grupo R3. En algunas realizaciones, el un carbono quiral está presente en el grupo R5 En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos quirales y los carbonos quirales tienen las designaciones estereoquímicas (R,R). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos quirales y los carbonos quirales tienen las designaciones estereoquímicas (R,S). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos quirales y los carbonos quirales tienen las designaciones estereoquímicas (S,S). En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención tienen dos carbonos quirales y los carbonos quirales tienen las designaciones estereoquímicas (S,R). En algunas realizaciones, los dos carbonos quirales están presentes en el grupo R3. En algunas realizaciones, los dos carbonos quirales están presentes en el grupo R5.
Se entiende que cada carbono quiral designado por (R) o (S) se determina según el sistema por el que se les asigna a cada uno de los sustituyentes una prioridad basándose en el número atómico definido por las normas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (es decir, CIP).
Determinadas combinaciones
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Ic) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000021_0001
en la que Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000021_0002
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o alquilo C1-C6 ;
R2 es H o halógeno;
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000021_0003
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o alquilo C1-C6 ;
R2 es H o halógeno;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi alquilo Ci-C6; y en el que el alquilo Ci-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6 y oxo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6 , hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000022_0001
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o metilo;
R2 es H o fluoro;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000022_0002
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o metilo;
R2 es H o fluoro;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000023_0001
en la que:
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, alquilo Ci-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-C6 e hidroxi-alquilo Ci-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000023_0002
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo Ci-C6, aciloxilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6, alquilcarboxamida Ci-C6, alquilo Ci-C6, ciano, haloalcoxilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxialquilo Ci-C6; y en el que el alquilo Ci-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino Ci-C6, dialquilamino C2-C6 y oxo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-i-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-iil)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo Ci-C6, alquilcarboxamida Ci-C6, alquilo Ci-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000024_0001
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000024_0002
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (le) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000025_0001
en la que Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000025_0002
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 y heterociclilo; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000025_0003
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, metilo, etilo y tetrahidrofuranilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000025_0004
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H, metilo, 2-hidroxietilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Ig) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000026_0001
en la que Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000026_0002
en la que:
R3 es arilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6y halógeno; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 y heterociclilo; y alquilo C1-C6 y heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y oxo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000026_0003
en la que:
R3 es fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro, y fluoro; y
R5 se selecciona de: H, etilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo; y etilo y pirrolidinilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: metoxilo, fluoro, hidroxilo y oxo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000026_0004
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilfenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo y 3-fluoro-4-metoxifenilo; y
R5 se selecciona de: H, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2-fluoroetilo y 2-hidroxietilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Ii) y sales, solvatos, hidratos y N óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000027_0001
en la que Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000027_0002
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
R5 se selecciona de: H y heterociclilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000027_0003
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuranilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000027_0004
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuran-3-ilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Ik) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000028_0001
en la que Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen las mismas definiciones descritas en el presente documento, anteriormente y a continuación.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000028_0002
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
R5 se selecciona de: H y alquilo C1-C6 ; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000028_0003
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H y etilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
Un aspecto de la presente invención está relacionado con compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000028_0004
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H y 2-hidroxietilo.
Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del/de los mismo(s) seleccionados del siguiente grupo mostrado en la tabla A.
Tabla A
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
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Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Además, los compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo, aquellos compuestos encontrados en la tabla A incluyendo isómeros, diaestereoisómeros y enantiómeros de los mismos, abarcan todas las sales, los solvatos, los hidratos y los N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (Ia) de la presente invención pueden prepararse según procedimientos de la bibliografía publicada relevante que se usan por un experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen a continuación en el presente documento en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección pueden llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edición, 1999 [Wiley]).
Se entiende que la presente invención abarca cada isómero, cada diastereoisómero, cada enantiómero y mezclas de los mismos de cada compuesto y las fórmulas genéricas divulgadas en el presente documento al igual que si estuvieran cada uno divulgado individualmente con la designación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros y enantiómeros individuales (tal como, mediante HPLC (incluyendo, fase normal, fase inversa y quiral), recristalización de mezclas diastereoisoméricas, y similares) o la síntesis selectiva (tal como, mediante síntesis selectivas enantioméricas, y similares) de los isómeros individuales puede lograrse mediante la aplicación de diversos métodos que se conocen bien por los expertos en la técnica.
Trastornos y uso en métodos de tratamiento
Los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de varias enfermedades, trastornos, estados y/o indicaciones (que en conjunto se denominan en el presente documento “trastornos”). Un experto en la técnica reconocerá que cuando un trastorno, o un método de tratamiento o de prevención, se divulga en el presente documento, tal divulgación abarca segundos usos médicos (por ejemplo, un compuesto para su uso en el tratamiento del trastorno, uso de un compuesto para el tratamiento del trastorno y/o uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno).
En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un subtipo de un trastorno. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son para su uso en el tratamiento o la prevención de un síntoma de un trastorno.
Se describen en el presente documento métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por GPR52. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para la prevención de un trastorno mediado por GPR52. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno mediado por GPR52. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno cerebral. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno mental. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno neurológico. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno psiquiátrico. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del sistema nervioso central (SNC). En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno resistente al tratamiento.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son útiles para mejorar la función cortical. En determinadas realizaciones, la función cortical es función cortical prefrontal. En determinadas realizaciones, la función cortical se selecciona de: función ejecutiva, atención y memoria. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es hipofrontalidad. En determinadas realizaciones, la hipofrontalidad se asocia con un estado seleccionado de al menos uno de: esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de al menos un síntoma negativo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para mejorar déficits de la memoria. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para mejorar la función ejecutiva. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento aumentan el flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontal. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento aumentan la utilización de glucosa en la corteza prefrontal. Un experto en la técnica reconocerá que la hipofrontalidad puede determinarse usando varias técnicas de obtención de imágenes. Por ejemplo, la hipofrontalidad puede determinarse usando imágenes de resonancia magnética funcional (IRMf).
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno extrapiramidal o del movimiento. En determinadas realizaciones, el trastorno extrapiramidal o del movimiento se selecciona de: acatisia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, balismo (incluyendo hemibalismo), corea (por ejemplo, enfermedad de Huntington), coreoatetosis, discinesia (por ejemplo, discinesia tardía o discinesia inducida por neurolépticos), mioclonía, trastorno del movimiento en espejo, discinesia paroxística cinesigénica, síndrome de las piernas inquietas, espasmos, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, trastorno de tics (por ejemplo, síndrome de Tourette), temblor y enfermedad de Wilson. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un síndrome extrapiramidal. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno motor. En determinadas realizaciones, el trastorno motor se selecciona de: trastorno de desarrollo de la coordinación, trastorno del movimiento estereotípico y trastorno de tics. En determinadas realizaciones, el trastorno motor se selecciona de: trastorno de Tourette, trastorno de tics motor o vocal persistente (crónico) y trastorno de tics provisional. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del movimiento inducido por medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno del movimiento inducido por medicamentos se induce por un medicamento para la enfermedad de Parkinson. En determinadas realizaciones, el trastorno del movimiento inducido por medicamentos se induce por un antipsicótico. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del movimiento hipercinético. En determinadas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético se asocia con al menos uno de los siguientes: enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de las piernas inquietas, efectos postictales y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana. En determinadas realizaciones, el trastorno del movimiento hipercinético es enfermedad de Huntington. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de al menos uno de los siguientes: ataxia, atetosis, corea, distonía, hemibalismo, espasmo hemifacial, mioclonía, estereotipias, discinesia tardía, distonía tardía, tics, temblor e hipercinesia volitiva.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno psicótico. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: trastorno esquizotípico (personalidad), trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico inducido por sustancias o medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es esquizofrenia. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un síntoma positivo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, el síntoma positivo se selecciona de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado y comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un síntoma negativo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, el síntoma negativo se induce por la administración de un antipsicótico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de al menos un síntoma positivo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de al menos un síntoma negativo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, el síntoma negativo se selecciona de: expresión emocional disminuida, abulia, alogia, anhedonia y asocialidad. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de al menos un dominio del espectro de esquizofrenia seleccionado de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo, o síntomas negativos. En determinadas realizaciones, el pensamiento desorganizado se deduce del habla de un individuo. En determinadas realizaciones, el trastorno psicótico se caracteriza por catatonía. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es catatonía. En determinadas realizaciones, el comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo incluye catatonía. En determinadas realizaciones, la catatonía se asocia con otro trastorno mental. En determinadas realizaciones, el trastorno psicótico se debe a otro estado médico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno esquizoafectivo. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un subtipo de trastorno delirante seleccionado de al menos uno de los siguientes: tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático y tipo mixto. En determinadas realizaciones, el trastorno psicótico inducido por sustancias implica el uso de alcohol; cannabis; fenciclidina; otro alucinógeno; un medicamento inhalatorio; un sedante, hipnótico o ansiolítico; anfetaminas u otro estimulante; o cocaína. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un subtipo de esquizofrenia seleccionado de: tipo paranoico, tipo desorganizado, tipo catatónico, tipo no diferenciado y tipo residual. En determinadas realizaciones, el trastorno psicótico se caracteriza por psicosis. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es psicosis. En determinadas realizaciones, la psicosis es psicosis excitativa. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es trastorno psicosomático. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para un trastorno psicótico resistente al tratamiento. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención del primer episodio de un trastorno psicótico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención del segundo o posterior episodio de un trastorno psicótico. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno psicótico continuo.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del humor. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno depresivo. En determinadas realizaciones, el trastorno depresivo se selecciona de: trastorno de desregulación del humor perjudicial, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inducido por sustancias o medicamentos y trastorno depresivo debido a otro estado médico. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es trastorno depresivo mayor. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de trastornos bipolares y relacionados. En determinadas realizaciones, el trastorno bipolar o relacionado se selecciona de: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos bipolares y relacionados inducidos por sustancias o medicamentos y trastornos bipolares y relacionados debidos a otro estado médico. En determinadas realizaciones, el trastorno bipolar o relacionado inducido por sustancias implica el uso de alcohol; fenciclidina; otro alucinógeno; un sedante, hipnótico o ansiolítico; anfetaminas u otro estimulante; o cocaína. En determinadas realizaciones, el trastorno bipolar es trastorno bipolar I. En determinadas realizaciones, el trastorno bipolar es trastorno bipolar II. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de manía bipolar. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de hipomanía bipolar. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de depresión bipolar. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un episodio depresivo mayor. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de episodios depresivos asociados con trastorno bipolar I. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento agudo de episodios maníacos o mixtos asociados con trastorno bipolar I. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para trastorno bipolar resistente al tratamiento. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento de mantenimiento de trastorno bipolar I.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es trastorno por déficit de atención (TDA) o trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de un subtipo de TDAH seleccionado de: presentación de TDAH predominantemente inatento, presentación de TDAH predominantemente hiperactivo/impulsivo y presentación de TDAH combinado.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno de ansiedad. En determinadas realizaciones, el trastorno de ansiedad se selecciona de: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social (fobia social), trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o medicamentos y trastorno de ansiedad debido a otro estado médico. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de náuseas. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento o la prevención de vómitos.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno relacionado con la prolactina. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina es hiperprolactinemia o hipoprolactinemia. En determinadas realizaciones, la hiperprolactinemia está provocada por un tumor de la hipófisis, hipotiroidismo o un medicamento. En determinadas realizaciones, la hiperprolactinemia está inducida por medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina se selecciona de: hipoestrogenismo, infertilidad anovulatoria, oligomenorrea, amenorrea, galactorrea, atrofia del ovario o útero, infertilidad, pérdida de libido y disfunción eréctil. En determinadas realizaciones, la hipoprolactinemia está inducida por medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina se selecciona de: insuficiencia ovárica, síntomas menopáusicos, síndrome metabólico, ansiedad, disfunción eréctil arteriogénica, eyaculación precoz, oligozoospermia, astenospermia, hipofunción de las vesículas seminales e hipoandrogenismo. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina se asocia con estrés. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la prolactina se asocia con un trastorno del sueño.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno neurodegenerativo. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para mejorar un dominio neurocognitivo seleccionado de: atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptualmotor y cognición social. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento mejoran una evaluación de al menos uno de los siguientes: atención mantenida, atención selectiva, atención dividida, planificación, toma de decisiones, memoria de trabajo, utilización de errores/retroalimentación, supresión de hábitos/inhibición, flexibilidad mental/cognitiva, lapso de memoria inmediata, memoria reciente, lenguaje expresivo, gramática y sintaxis, lenguaje receptivo, percepción visual, desarrollo visoconstruccional, perceptual-motor, praxis, gnosis, reconocimiento de emociones y teoría de la mente. En determinadas realizaciones, el trastorno neurocognitivo se selecciona de: delirio, trastorno neurocognitivo mayor y trastorno neurocognitivo leve. En determinadas realizaciones, el delirio se selecciona de: delirio por intoxicación con sustancias, delirio por abstinencia de sustancias, delirio inducido por medicamentos y delirio debido a otro estado médico. En algunas realizaciones, el trastorno neurocognitivo se debe a al menos uno de los siguientes: enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad vascular, lesión cerebral traumática, uso de sustancias/medicamentos, infección por VIH, enfermedad por priones, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. En determinadas realizaciones, el trastorno neurocognitivo es trastorno neurocognitivo frontotemporal grave o leve. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: amnesia, demencia y delirio. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es demencia.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes se selecciona de: trastorno de apego reactivo, trastorno de implicación social desinhibida, trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno de estrés agudo y trastorno de ajuste. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es TEPT.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o uno relacionado. En determinadas realizaciones, el trastorno obsesivo compulsivo o relacionado se selecciona de: trastorno obsesivo compulsivo, trastorno dismórfico corporal, trastorno de acumulación, tricotilomanía y trastorno de excoriación. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es trastorno obsesivo compulsivo.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: trastorno de oposición desafiante, trastorno explosivo intermitente, trastorno de la conducta, trastorno de personalidad antisocial, piromanía y cleptomanía. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es agresión.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno relacionado con sustancias o adictivo. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con sustancias es un trastorno por uso de sustancias o trastorno inducido por sustancias. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: un trastorno relacionado con alcohol; un trastorno relacionado con cafeína; un trastorno relacionado con cannabis; un trastorno relacionado con alucinógenos; un trastorno relacionado con medicamentos inhalatorios; un trastorno relacionado con opioides; un trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; un trastorno relacionado con estimulantes y un trastorno relacionado con tabaco. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: un trastorno de uso, intoxicación y abstinencia de sustancias. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con sustancias se selecciona de: trastorno por uso de alcohol; trastorno por uso de cannabis; trastorno por uso de alucinógenos; trastorno por uso de fenciclidina; trastorno por uso de medicamentos inhalatorios; trastorno por uso de opioides; trastorno por uso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos; trastorno por uso estimulantes; y trastorno por uso de tabaco. En determinadas realizaciones, el trastorno por uso de sustancias es un trastorno por uso de sustancias leve. En determinadas realizaciones, el trastorno por uso de sustancia es un trastorno por uso de sustancias moderado. En determinadas realizaciones, el trastorno por uso de sustancias es un trastorno por uso de sustancias grave. En determinadas realizaciones, el trastorno inducido por sustancias se selecciona de: intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias y un trastorno mental inducido por sustancias/medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con sustancias se selecciona de: alcoholismo, adicción al alcohol, dependencia de alcohol, abuso de alcohol, toxicomanía, drogadicción, dependencia de las drogas, abuso de drogas, abuso de dogas ilegales, adicción a drogas ilegales, dependencia de drogas ilegales, abuso de drogas ilegales, abuso de nicotina, adicción a la nicotina, dependencia de nicotina, mal uso de nicotina, abuso de medicamentos de venta con receta, adicción a medicamentos de venta con receta, dependencia de medicamentos de venta con receta, mal uso de medicamentos de venta con receta, abuso de sustancias, adicción a sustancias, dependencia de sustancias y mal uso de sustancias. En determinadas realizaciones, la sustancia se selecciona de: alcohol, cafeína, cannabis, un alucinógeno, un medicamento inhalatorio, un opioide, un sedante, un hipnótico, un ansiolítico, un estimulante y tabaco. En determinadas realizaciones, la sustancia es fenciclidina. En determinadas realizaciones, la sustancia es anfetaminas. En determinadas realizaciones, la sustancia es cocaína. En determinadas realizaciones, la sustancia es nicotina. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para dejar de fumar. En determinadas realizaciones, la sustancia es un medicamento de venta con receta. En determinadas realizaciones, la sustancia es un fármaco de abuso. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con sustancias o adictivo implica el uso de más de una sustancia. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del comportamiento o adicción. En determinadas realizaciones, el trastorno del comportamiento es un trastorno de ludopatía.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno estriatal. En determinadas realizaciones, el trastorno estriatal es un trastorno frontoestriatal. En determinadas realizaciones, el trastorno frontoestriatal se selecciona de: esquizofrenia, TOC, TDAH, trastorno del espectro autista, síndrome de Tourette y depresión. En determinadas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es autismo. En determinadas realizaciones, el trastorno estriatal es un trastorno orbitofrontal-estriatal.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es una anomalía en la vía tuberoinfundibular. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía tuberoinfundibular se asocia con un trastorno relacionado con la prolactina. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía tuberoinfundibular se selecciona de: acromegalia o síndrome de Cushing. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es una anomalía en la ruta mesencefaloestriatal. En determinadas realizaciones, la anomalía en la ruta mesencefaloestriatal se asocia con hiperprolactinemia. En determinadas realizaciones, la anomalía en la ruta mesencefaloestriatal se asocia con enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es una anomalía en la vía mesolímbica. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía mesolímbica se asocia con adicción o un síntoma positivo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía mesolímbica se asocia con un síntoma positivo de esquizofrenia. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es una anomalía en la vía mesocortical. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía mesocortical se asocia con un síntoma negativo de esquizofrenia. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía mesocortical se asocia con un síntoma cognitivo. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es una anomalía en la vía nigroestriatal. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía nigroestriatal se asocia con enfermedad de Parkinson o discinesia tardía. En determinadas realizaciones, la anomalía en la vía nigroestriatal se asocia con un síntoma extrapiramidal. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para aumentar la actividad en el cuerpo estriado. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para aumentar la actividad en la región dorsomedial del cerebro. En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para aumentar la actividad en la región dorsomedial del cerebro sin aumentar la actividad en la región dorsolateral del cerebro. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para aumentar la actividad en la región ventromedial del cerebro.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es un trastorno del ciclo del sueño-vigilia. En determinadas realizaciones, el trastorno del ciclo del sueño-vigilia se selecciona de: trastorno de insomnio, trastorno de hipersomnolencia, narcolepsia, un trastorno del sueño relacionado con la respiración, un trastorno del ritmo circadiano de sueño-vigilia, un trastorno de estimulación del sueño de movimientos oculares no rápidos (MONR), un trastorno de pesadillas, un trastorno del comportamiento del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR), síndrome de las piernas inquietas y un trastorno del sueño inducido por sustancias/medicamentos. En determinadas realizaciones, el trastorno del sueño relacionado con la respiración se selecciona de: apnea-hipopnea obstructiva del sueño, apnea central del sueño e hipoventilación relacionada con el sueño. En determinadas realizaciones, el trastorno del ciclo del sueño-vigilia es trastorno de hipersomnolencia. En algunas realizaciones, el trastorno mediado por GPR52 es parasomnia. En determinadas realizaciones, la parasomnia se selecciona de: un trastorno de estimulación del sueño de movimientos oculares no rápidos (MONR) y un trastorno del comportamiento del sueño de movimientos oculares rápidos (MOR).
En algunas realizaciones, los trastorno divulgados en el presente documento se definen tal como se describió en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM), que incluyen, pero no se limitan a, trastornos clasificados según la quinta edición del DSM (DSM-5) [American Psychiatric Association, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, quinta edición (2013)], o tal como se describió en la International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), que incluyen, pero no se limitan a, trastornos clasificados según la décima edición de la ICD [Organización Mundial de la Salud, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, décima edición (1992)].
Polimorfos y pseudopolimorfos
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia para existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso pero se comportan de manera diferente en estado sólido.
Además de los polimorfos de un solo componente, los fármacos también pueden existir como sales y otras fases cristalinas multicomponentes. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un huésped de API y moléculas o bien de disolvente o bien de agua, respectivamente, como hospedados. De manera análoga, cuando el compuesto huésped es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante a menudo se denomina cocristal. Las sales, los solvatos, los hidratos y los cocristales también pueden mostrar polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo huésped de API, pero que difieren con respecto a sus hospedados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos pueden formarse con bastante facilidad.
A modo de ejemplo, Stahly publicó una pantalla de polimorfos de 245 compuestos que consistían en una “amplia variedad de tipos estructurales” que reveló que aproximadamente el 90% de ellos presentaba multitud de formas sólidas. En general, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, conteniendo a menudo de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de las pantallas de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60% formaron cocristales distintos de hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Isótopos
La presente divulgación incluye todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos proporcionados en el presente documento. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Se aprecia que determinadas características de la(s) invención/invenciones incluyen cada combinación de uno o más átomos en los compuestos proporcionados en el presente documento que se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. Un ejemplo de este tipo es el reemplazo de un átomo que es el isótopo más abundante de manera natural, tal como 1H o 12C, encontrado en uno de los compuestos proporcionados en el presente documento con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante de manera natural, tal como 2H o 3H (que reemplaza a 1H), o 11C, 13C o 14C (que reemplaza a 12C). Un compuesto en el que un reemplazo de este tipo ha tenido lugar se denomina comúnmente marcado isotópicamente. El marcaje isotópico de los presentes compuestos puede lograrse usando uno cualquiera de una variedad de diferentes métodos de síntesis conocidos por los expertos habituales en la técnica y se les acredita fácilmente la comprensión de los métodos de síntesis y reactivos disponibles necesarios para llevar a cabo tal marcaje isotópico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I y 131I. También se proporcionan composiciones tales como aquellas preparadas durante la síntesis, preformulación, y similares, y composiciones farmacéuticas tales como aquellas preparadas con la intención de usarse en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, en los que se perturba la distribución que se produce de manera natural de los isótopos en la composición. También se proporcionan en el presente documento composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención tal como se describe en el presente documento, en los que la sal se enriquece en una o más posiciones con un isótopo distinto del isótopo más abundante de manera natural. Están disponibles fácilmente métodos para medir tales enriquecimientos o perturbaciones isotópicas, tales como espectrometría de masas, y para isótopos que son radioisótopos están disponibles métodos adicionales, tales como radiodetectores usados junto con HPLC o Cg .
Un desafío en el desarrollo de fármacos es mejorar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad (ADMET) a la vez que se mantiene el perfil farmacológico deseado. Los cambios estructurales para mejorar las propiedades ADMET a menudo alteran la farmacología de un compuesto líder. Si bien los efectos de la sustitución de deuterio sobre las propiedades ADMET son impredecibles, en casos seleccionados el deuterio puede mejorar las propiedades ADMET de un compuesto con una perturbación mínima de su farmacología. Dos ejemplos en los que el deuterio ha permitido mejoras en las entidades terapéuticas son: CTP-347 y CTP-354. CTP-347 es una versión deuterada de paroxetina con una responsabilidad reducida por la inactivación basada en el mecanismo de CYP2D6 que se observa clínicamente con paroxetina. CTP-354 es una versión deuterada de un prometedor modulador preclínico del receptor A del ácido gamma-aminobutírico (GABAA) (L-838417) que no se desarrolló debido a las malas propiedades farmacocinéticas (PK). En ambos casos, la sustitución de deuterio dio como resultado perfiles ADMET mejorados que proporcionan el potencial de seguridad, eficacia y/o tolerabilidad mejoradas sin alterar significativamente la potencia bioquímica y la selectividad frente a los compuestos con todo hidrógenos. Se proporcionan compuestos sustituidos con deuterio de la presente invención con perfiles ADMET mejorados y una potencia bioquímica y selectividad sustancialmente similares frente a los correspondientes compuestos con todo hidrógenos.
Otras utilidades
Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no sólo en la obtención de radioimágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar receptores de GPR52 en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos del receptor GPR52 mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Un objeto adicional de esta invención es desarrollar nuevos ensayos de receptores GPR52 que comprenden tales compuestos radiomarcados.
La presente divulgación incluye todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos que se reemplaza con un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. Un ejemplo de este tipo es el reemplazo de un átomo que es el isótopo más abundante de manera natural, tal como 1H o 12C, encontrado en uno en los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, con un átomo diferente que no es el isótopo más abundante de manera natural, tal como 2H o 3H (que reemplaza a 1H), o 11C, 13C o 14C (que reemplaza a 12C). Un compuesto en el que un reemplazo de este tipo ha tenido lugar se denomina comúnmente compuesto marcado isotópicamente. El marcaje isotópico de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos puede lograrse usando uno cualquiera de una variedad de diferentes métodos de síntesis conocidos por los expertos habituales en la técnica y se les acredita fácilmente la comprensión de los métodos de síntesis y reactivos disponibles necesarios para llevar a cabo tal marcaje isotópico. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los isótopos de nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos de oxígeno incluyen 15O, 17O y 18O. Un isótopo de flúor incluye 18F. Un isótopo de azufre incluye 35S. Un isótopo de cloro incluye 36Cl. Los isótopos de bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos de yodo incluyen 123I, 124I, 125I y 131I. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tales como, aquellas preparadas durante la síntesis, preformulación, y similares, y composiciones farmacéuticas, tales como aquellas preparadas con la intención de usarse en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en el presente documento, que comprenden uno o más de los presentes compuestos, productos intermedios, sales y formas cristalinas de los mismos, en los que se perturba la distribución que se produce de manera natural de los isótopos en la composición. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos tal como se describe en el presente documento, en los que el compuesto se enriquece en una o más posiciones con un isótopo distinto del isótopo más abundante de manera natural. Están disponibles fácilmente métodos para medir tales enriquecimientos o perturbaciones isotópicas, tales como espectrometría de masas, y para isótopos que son radioisótopos están disponibles métodos adicionales, tales como radiodetectores usados junto con HPLC o CG.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en ensayos de distribución tisular de compuesto y/o sustrato. En algunas realizaciones, el radionúclido 3H y/o isótopos 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los dibujos y ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Otros métodos de síntesis que son útiles se comentan a continuación. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser o bien el isótopo que se produce más comúnmente de tales átomos o bien el radioisótopo más escaso o isótopo no radiactivo.
Los métodos de síntesis para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos pueden aplicarse a los compuestos de la invención y se conocen bien en la técnica. Estos métodos de síntesis, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas diana, son los siguientes:
A. Reducción catalítica con gas tritio: este procedimiento normalmente da productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contengan grupos funcionales que puedan reducirse tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres, y similares. C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contengan grupos funcionales que puedan reducirse tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres, y similares.
D. Mareaje por exposición a gas tritio: este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-metilación usando yoduro de metilo [3H]: este procedimiento se emplea habitualmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H) tratando precursores apropiados con yoduro de metilo (3H) de alta actividad específica. En general, este método permite una mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos de síntesis para incorporar niveles de actividad de 125I en moléculas diana incluyen:
A. Sandmeyer y reacciones similares: este procedimiento transforma una arilamina o una heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato de diazonio ,y posteriormente en un compuesto marcado con 125I usando Na125I. Se informó un procedimiento representado por Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de fenoles: este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol tal como informan Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: este método es generalmente un procedimiento de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo para dar el correspondiente producto intermedio de trialquilestaño usando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o mediante un aril o heteroaril-litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Se informó un procedimiento representativo por Le Bas, M.-D. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Puede usarse un compuesto de receptor GPR52 radiomarcado de fórmula (Ia) en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, puede evaluarse un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) para determinar su capacidad de reducir la unión del “compuesto radiomarcado de fórmula (Ia)” a un receptor GPR52. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el “compuesto radiomarcado de fórmula (Ia)” por la unión a un receptor GPR52 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Determinados compuestos marcados de la presente invención se unen a determinados receptores GPR52. En una realización, el compuesto marcado tiene una CE50 de menos de aproximadamente 500 |iM, en otra realización el compuesto marcado tiene una CE50 de menos de aproximadamente 100 |iM, en aún otra realización el compuesto marcado tiene una CE50 de menos de aproximadamente 10 |iM, en aún otra realización el compuesto marcado tiene una CE50 de menos de aproximadamente 1 |iM y en aún otra realización el compuesto marcado tiene una CE50 de menos de aproximadamente 0,1 |iM.
Composiciones y formulaciones
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, normalmente mezclando de manera uniforme el/los compuesto(s) activo(s) con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y luego, si es necesario, formando la mezcla resultante para dar una forma deseada.
Pueden usarse excipientes convencionales, tales como agentes de unión, cargas, agentes humectantes aceptables, lubricantes de preparación de comprimidos y disgregantes, en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de disoluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y aromatizantes y colorantes, a las preparaciones líquidas. Pueden prepararse formas de dosificación parenterales disolviendo el compuesto proporcionado en el presente documento en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtración la disolución antes de llenar y sellar una ampolla o un vial adecuado. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.
Un compuesto de la presente invención tal como se proporciona en el presente documento puede formularse para dar composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Se conocen en la técnica portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, fuera de aquellos mencionados en el presente documento, por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (editores: Gennaro et al.).
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, un compuesto proporcionado en el presente documento pueda, en un uso alternativo, administrarse como una sustancia química en bruto o pura, es preferible, sin embargo, presentar el compuesto o principio activo como composición o formulación farmacéutica que comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración mediante inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco para absorción de manera eficaz con degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un único adhesivo sensible a la presión y una capa protectora retirable con un revestimiento de liberación. Un experto habitual en la técnica entenderá y apreciará las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado basándose en las necesidades del experto.
Los compuestos proporcionados en el presente documento, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, pueden, por tanto, colocarse en la forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y, en tal forma, pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, o líquidos tales como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de disoluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias de las mismas pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde con el intervalo de dosificación diario previsto que va a emplearse.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como portador farmacéuticamente aceptable adecuado.
Pueden usarse compuestos proporcionados en el presente documento o un solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional de los mismos como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor GPR52. El término “principio activo”, definido en el contexto de una “composición farmacéutica”, se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, en oposición a un “excipiente” que se reconocería generalmente como que no tiene beneficio farmacéutico.
La dosis, cuando se usan los compuestos proporcionados en el presente documento, puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y lo conoce el médico u otro facultativo, debe adaptarse a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende de, por ejemplo, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que va a tratarse, del estado del paciente, del compuesto empleado o de si se trata un estado patológico agudo o crónico, o se lleva a cabo profilaxis, o de si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos proporcionados en el presente documento. Las dosis representativas incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando parecen necesitarse cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 ó 4 dosis. Dependiendo del individuo y de como lo considere apropiado el profesional sanitario, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de principio activo, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para su uso en tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza del estado que está tratándose y la edad y el estado del paciente, y en última instancia quedará a discreción del médico o facultativo tratante. En general, un experto en la técnica entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferiblemente un humano, sin embargo, más a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan más bien una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, los perfiles farmacocinéticos y de toxicología del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de administración de fármacos, si está tratándose un estado patológico agudo o crónico, o si se lleva a cabo profilaxis, o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos proporcionados en el presente documento y como parte de una combinación de fármacos. El régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o las composiciones proporcionados en el presente documento se selecciona según una variedad de factores tal como se citó anteriormente. Por lo tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y, por tanto, puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la técnica reconocerá que la dosificación y el régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos pueden someterse a prueba y, cuando sea apropiado, pueden usarse en los métodos proporcionados en el presente documento.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La subdosis en sí misma puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en una serie de administraciones separadas algo espaciadas. La dosis diaria puede dividirse en varias, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes, según se considere apropiado, por ejemplo, administraciones de dos, tres o cuatro partes. Si es apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la técnica que las formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, o bien un compuesto proporcionado en el presente documento o bien una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto proporcionado en el presente documento.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos proporcionados en el presente documento, la selección de un portador farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser o bien sólida, líquida o bien una mezcla de ambas. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En comprimidos, el principio activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta al tamaño y la forma deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contenerse cantidades en porcentaje variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener desde el 0,5 hasta aproximadamente el 90% del compuesto activo; sin embargo, un experto sabría cuándo son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los portadores adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término “preparación” se refiere a la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin portadores, queda rodeado por un portador, que está, por tanto, en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, sellos y pastillas para chupar como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, en primer lugar se derrite una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa de manera homogénea el principio activo en la misma, tal como mediante agitación. A continuación, se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo solidifica.
Pueden presentarse formulaciones adecuadas para administración vaginal como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, tales portadores tal como se conoce en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para inyección parenteral como disoluciones en disolución acuosa de polietilenglicol. Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o disolución inyectable estéril en un diluyente o disolvente parentalmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo aséptico, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la disolución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Pueden prepararse formulaciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo o suspendiendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee.
Pueden elaborarse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
Para administración tópica a la epidermis, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como parche transdérmico.
Pueden formularse pomadas y cremas, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Pueden formularse lociones con una base acuosa u oleosa y contendrán además, en general, uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden un agente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en un base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Se aplican disoluciones o suspensiones directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo con un gotero, una pipeta o un aerosol. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de una única dosis o de múltiples dosis. En el último caso de un gotero o una pipeta, esto puede lograrse mediante la administración al paciente de un volumen apropiado predeterminado de la disolución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba de aerosol de atomización dosificadora.
La administración al aparato respiratorio también puede lograrse por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un paquete presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos proporcionados en el presente documento o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un aerosol, un nebulizador, un nebulizador de bomba, un aparato de inhalación, un medicamento inhalatorio dosificador o un medicamento inhalatorio de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento como un aerosol pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, pueden emplearse disoluciones o dispersiones de los compuestos proporcionados en el presente documento en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros, y, si es apropiado, propelentes habituales, por ejemplo, que incluyen dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula dosificadora.
En las formulaciones destinadas a la administración al aparato respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del principio activo.
Alternativamente, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases alveolados a partir de los cuales puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una pastilla para chupar en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma acondicionada.
Los comprimidos o las cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico, y similares. Pueden existir opcionalmente determinados compuestos proporcionados en el presente documento que contienen un grupo funcional ácido carboxílico como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes de metal farmacéuticamente aceptables no tóxicos y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen, pero no se limitan a, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y similares. En algunas realizaciones, el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, benzatina (N1,N2-dibenciletano-1,2-diamina), cloroprocaína (4-(cloroamino)benzoato de 2-(dietilamino)etilo), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentol), procaína (4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etilo), y similares. Determinadas sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Las sales de adición de ácido pueden obtenerse como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y aislarse la sal evaporando el disolvente o separando de otro modo la sal y el disolvente. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales usando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden convertirse en “profármacos”. El término “profármacos” se refiere a compuestos que se han modificado con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y, cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto original. Por tanto, los profármacos pueden considerarse como compuestos proporcionados en el presente documento que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque de “profármaco” se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona una discusión exhaustiva en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas realizaciones incluyen un método de producción de una composición farmacéutica para “terapia de combinación” que comprende mezclar al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido tal como se describe en el presente documento y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se observa que cuando se utilizan los moduladores del receptor GPR52 como principios activos en composiciones farmacéuticas, estos no están destinados para su uso en humanos solamente, sino también en mamíferos no humanos. Los avances recientes en el área del cuidado de la salud animal requieren que se considere el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor GPR52, para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con el receptor GPR52 en animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de ganado (por ejemplo, caballos, vacas, etc.). A los expertos en la técnica se les acredita fácilmente la comprensión de la utilidad de tales compuestos en tales entornos.
Otros usos de los receptores y métodos divulgados serán evidentes para los expertos en la técnica basándose, entre otros, en una revisión de esta divulgación.
Tal como se reconocerá, las etapas de los métodos de la presente invención no necesitan realizarse ningún número particular de veces o en una secuencia particular. Objetos, ventajas y características nuevas adicionales de esta invención serán evidentes para los expertos en la técnica tras examinar los siguientes ejemplos de la misma, que se pretende que sean ilustrativos y no se pretende que sean limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1: síntesis de compuestos de la presente invención.
Se muestran síntesis ilustradas para los compuestos de la presente invención en la figura 1 a la figura 14, en las que las variables (por ejemplo, Y, anillo A, R1, R2, R3, R4 y R5) tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación.
Los compuestos divulgados en el presente documento y sus síntesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Las síntesis ilustradas adicionales para los compuestos de la presente invención se muestran en las figuras 1 a 14, en las que los símbolos tienen las mismas definiciones tal como se usan en la totalidad de esta divulgación. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención sin limitar la invención a los particulares de estos ejemplos. Los compuestos descritos en el presente documento, anteriormente y a continuación, se nombran según AutoNom versión 2.2, CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7 o ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076. En determinados casos, se usan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes se reconocerían por los expertos en la técnica.
Química: los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) se registraron en un aparato Bruker Avance III-400 equipado con una sonda BBFO de 5 mm. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm), usando la señal de disolvente residual como referencia. Las abreviaturas de RMN se usan de la siguiente manera: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, s a. = singlete ancho, sxt = sextete. Las irradiaciones microondas se llevaron a cabo usando un Initiator+™ (Biotage®). La cromatografía en capa fina (CCF) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), la cromatografía en capa fina preparatoria (prep CCF) se realizó sobre placas de 1 mm de 60 A de gel de sílice PK6 F (Whatman) y la cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). La evaporación se realizó a presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi. Se usó Celite® 545 para la filtración de paladio. Las reacciones se llevaron a cabo con agitación a menos que se indique específicamente lo contrario.
Espec. de CL-EM: aparato HPLC-Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD: G1315B; inyector automático: G1367B; espectrómetro de masas: aparato Agilent G1956A; fuente de ionización: ESI; flujo del gas de secado: 10 l/min; presión del nebulizador: 40 psig; temperatura de gas de secado: 350°C; tensión del capilar: 2500 V; software: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.
Ejemplo 1.1: preparación de (S)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol.
Etapa A: preparación de (R)-2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo.
A una disolución de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanoico (3 g, 28,55 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (2,082 ml, 28,55 mmol) a 0°C. Se calentó la mezcla a reflujo a 70°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para proporcionar (R)-2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo en bruto que se llevó a la etapa B sin purificación adicional. CL-EM m/z = 120,2 [M+1]+.
Etapa B: preparación de (R)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo.
A (R)-2-amino-3-hidroxipropanoato de metilo en bruto suspendido en THF (40 ml) y DMSO (10 ml) se le añadió bicarbonato de sodio (23,98 g, 285,5 mmol) y bromuro de bencilo (16,98 ml, 142,7 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo (85°C) durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminaron por filtración los sólidos y se concentró la disolución. Luego se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar (R)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo en bruto, que se llevó a la etapa C sin purificación adicional. CL-EM m/z = 300,4 [M+1]+.
Etapa C: preparación de (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo.
A una disolución de (R)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo en bruto en THF (40 ml) se le añadió DAST (4,149 ml, 31,40 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se extinguió con hielo, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se concentraron las fases orgánicas combinadas para proporcionar (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo en bruto, que se llevó a la etapa D sin purificación adicional. CL-EM m/z = 302,4 [M+1]+.
Etapa D: preparación de (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol.
A una disolución de (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo en bruto en THF (40 ml) se le añadió una disolución de LiBH4 2,0 M (17,84 ml, 35,68 mmol) a -78°C. Luego se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0°C y luego se extinguió con precaución con NH4Cl acuoso saturado (30 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y se concentró. Se disolvió el residuo en bruto en HCl 2 M (30 ml) y se lavó con MTBE (2 x 20 ml). Luego se basificó la fase acuosa con hidróxido de amonio al 80%, se añadió salmuera (5 ml) y luego se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol puro (3,03 g, 11,08 mmol, 38,8% desde la etapa A hasta la etapa D) que se llevó a la etapa E. CL-EM m/z = 274,4 [m +1]+.
Etapa E: preparación de (S)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol.
A una disolución de (S)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropan-1-ol (3,03 g, 11,08 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió Pd(OH)2/C al 20% en peso (2,5 g, 3,56 mmol). Se colocó la mezcla resultante en un agitador Parr, se cargó con H2 hasta 85 psi y se dejó avanzar la reacción durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite®, se concentró y se añadió Pd(OH)2/C (2,5 g, 3,56 mmol). Se colocó la mezcla resultante en un agitador Parr cargado con H2 durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró para proporcionar (S)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol (923,3 mg, 9,917 mmol, 89,5%). 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 1,81 (s a, 3H), 2,97-3,14 (m, 2H), 3,79-3,93 (m, 2H), 4,46-4,63 (dp, J = 9,04 Hz, 47,89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.2: preparación de (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol.
Se preparó (R)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol a partir de ácido (S)-2-amino-3-hidroxipropanoico usando el método anterior (ejemplo 1.1). 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1,88 (s a, 3H), 2,97-3,13 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 4,47­ 4,62 (dp, J = 9,04 Hz, 47,89 Hz, 1H).
Ejemplo 1.3: preparación de (R)-1-amino-3-fluoropropan-2-ol.
Etapa A: preparación de (R)-2-(fluorometil)oxirano.
Se trató una disolución de (S,S)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto(II) (39,68 mg, 65,73 |imol) en tolueno (1 ml) con ácido acético (40 |il, 0,699 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se concentró. Luego se le añadió a la mezcla (±)-2-(fluorometil)oxirano (1 g, 13,15 mmol). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió la mezcla hasta 0°C. Se añadió agua (130 |il, 7,216 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción durante 16 horas. La transferencia a vacío de la mezcla de reacción a un matraz enfriado (-78°C) proporcionó (R)-2-(fluorometil)oxirano (381 mg, 5,009 mmol, 38,1%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,63-2,65 (m, 1H), 2,81-2,84 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 4,12-4,28 (ddd, J = 6,60 Hz, 10,88 Hz, 47,60 Hz, 1H), 4,69-4,84 (ddd, J = 2,18 Hz, 10,92 Hz, 47,75 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de (R)-1-amino-3-fluoropropan-2-ol.
Se disolvió (R)-2-(fluorometil)oxirano (381 mg, 5,009 mmol) en una disolución de amoniaco 7,0 M en MeOH (37,56 ml, 262,9 mmol) y se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se concentró la mezcla para proporcionar (R)-1-amino-3-fluoropropan-2-ol (358,1 mg, 3,846 mmol, 77,8%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,47-2,59 (m, 2H), 3,51-3,61 (m, 1H), 4,20-4,45 (m, 2H).
Ejemplo 1.4: preparación de (S)-1-amino-3-fluoropropan-2-ol.
También se preparó (S)-3-amino-2-fluoropropan-1-ol a partir de (±)-2-(fluorometil)oxirano usando el método anterior (ejemplo 1.3) con ácido (R,R)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto(II) en lugar de (S,S)-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminocobalto(II). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,48-2,60 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, 1H), 4,21-4,44 (m, 2H).
Ejemplo 1.5: preparación de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
Etapa A: preparación de 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (método F).
A una disolución de (2-bromopiridin-4-il)metanol (3,05 g, 16,22 mmol) y 1H-imidazol (1,28 g, 18,80 mmol) en 60 ml de CH2Cl2 , se le añadió terc-butilclorodimetilsilano (2,7 g, 17,91 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, se extrajo la disolución con NaOH 1 M y CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía con Biotage® (SO2, gradiente de hexano/AcOEt) para dar 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (4,27 g, 87,1%) como un aceite incoloro. CL-EM m/z = 302,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCta): 8 ppm 0,12 (s, 6 H), 0,95 (s, 9H), 4,71, s, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
Se agitó una mezcla de 2-bromo-4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (2,02 g, 6,682 mmol), indolin-4-carboxilato de metilo (1,18 g, 6,659 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (327 mg, 0,692 mmol), diacetoxipaladio (80 mg, 0,356 mmol) y carbonato de cesio (5,4 g, 16,57 mmol) en 40 ml de dioxano a 120°C (baño de aceite) durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía con Biotage® (SiO2, hexano/AcOEt) para dar 1-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (2,1 g, 79,1%) como un aceite incoloro. CL-EM m/z = 399,0 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 0,13 (s, 6 H), 0,97 (s, 9H), 3,59 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,07 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Etapa C: preparación 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una disolución de 1-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (2,1 g, 5,269 mmol) en 100 ml de THF, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (TBAF) en THF ( 6 ml, 6,000 mmol). Después de agitar a TA durante la noche, se concentró disolución. Se purificó el residuo mediante cromatografía con Biotage® (SiO2, gradiente de hexano/AcOEt) para dar 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (1,45 g, 96,8%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 285,0 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,51 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,07 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,27­ 7,31 (m, 1H), 7,41 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,60-8,62 (m, 1H).
Ejemplo 1.6: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bendl)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 13) (método A)
Etapa A: preparación de 2-cloro-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridina.
A 4-bromo-2-cloropiridina (0,769 ml, 6,236 mmol) y POPd2 (63,89 mg, 93,54 |imol) se le añadió cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)zinc(II) 0,5 M (12,47 ml, 6,236 mmol) en t Hf . Se calentó la reacción a 100°C durante 70 min en microondas. Se añadieron 5 ml adicionales de cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)zinc(II) (2,5 mmol, 0,5 M en THF) a la mezcla de reacción y se calentó a 100°C durante 30 minutos con calentamiento convencional. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (el 0-60% de EtOAc/Hex, eluido con el 32% de EtoAc) para dar el compuesto del título (1,733 g, 6,124 mmol, 98,2%) como un aceite amarillo. CL-EM m/z = 272,0 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 4,11 (s, 2H), 7,31 (d, J = 4,28 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,08 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una mezcla de indolin-4-carboxilato de metilo (0,626 g, 3,534 mmol), 2-cloro-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridina (1,00 g, 3,534 mmol) y 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,185 g, 0,389 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron acetato de paladio(II) (39,67 mg, 0,177 mmol) y carbonato de cesio (1,727 g, 5,301 mmol). Se calentó la reacción bajo irradiación microondas a 135°C durante 2 h. Se añadieron acetato de paladio(II) (20 mg, 0,089 mmol) y 1 ,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno (92 mg, 0,193 mmol) adicionales a la mezcla de reacción y se calentó a 135°C durante otras 3 horas seguido de calentamiento a 135°C durante la noche con calentamiento convencional. Se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo en DCM y se extrajo con agua. Se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (el 20-80% de EtOAc/Hex y luego el 20%-40% de EtOAc/Hex) para dar el compuesto del título (351 mg, 0,851 mmol, 24,1%) como un sólido amarillo. CL-EM m/z = 413,3 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,57 (t, J = 8,73 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88-4,04 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 1,14, 5,10 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,01 Hz, 1H), 7,33-7,53 (m, 5H), 8,26 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,89 Hz, 1H). Etapa C: preparación de ácido 1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
Se agitó la mezcla de 1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (351 mg, 0,851 mmol) e hidróxido de sodio (0,204 g, 5,107 mmol) en MeOH (15 ml)/agua ( 6 ml)/THF (5 ml) a 65°C durante la noche. Se evaporó el disolvente, se acidificó el residuo resultante con HCl 2 M, se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (342 mg, 0,858 mmol, 100,9%) como un sólido de color naranja pálido. CL-EM m/z = 399,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,61 (t, J = 8,62 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,08 (t, J = 8,24 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,65 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,38-7,54 (m, 4H), 7,61 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 8,45 (sb, 1H).
Etapa D: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
A la mezcla de ácido 1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (100 mg, 0,251 mmol), HATU (0,191 g, 0,502 mmol) y trietilamina (76,97 |il, 0,552 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 2-aminoetanol (65,65 |il, 1,130 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 20 minutos. Se añadió agua y se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua/acetonitrilo (95/5) y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (100,5 mg, 0,228 mmol, 90,7%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 442,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,31 (t, J = 9,06 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 8 , 6 6 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,04 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,68 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 4,08 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 1,04, 7,89 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,53-7,64 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,15 (t, J = 5,54 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 0,92, 8,08 Hz, 1H).
Ejemplo 1.7: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(2-(3-(trifluorometil)bendl)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 184) (método B)
Etapa A: preparación de 4-cloro-2-(3-(trifluorometil)bencil)piridina.
Se colocaron 2-bromo-4-cloropiridina (2,00 g, 10,39 mmol) y POPd2 (106 mg, 0,156 mmol) en un vial de microondas de 20 ml con paredes gruesas. Se añadió cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)zinc(II) 0,5 M en THF (20,79 ml, 10,39 mmol). Se selló el vial, se purgó con nitrógeno y se calentó de manera convencional a 100°C durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (el 0-40-60% de EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (2,28 g, 8,396 mmol, 80,8%) como un aceite amarillo. CL-EM m/z = 272 [M+1, 35Cl]+, 274 [M+1, 37Cl]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 4,18 (s, 2H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 5,34, 1,98 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 8,46 (d, J = 5,36 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(2-(3-(tritluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
Se colocaron indolin-4-carboxilato de metilo (0,273 g, 1,542 mmol), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,147 g, 0,308 mmol), acetato de paladio(II) (34,63 mg, 0,154 mmol), carbonato de cesio (0,754 g, 2,314 mmol) y 4-cloro-2-(3-(trifluorometil)bencil)piridina (0,419 g, 1,542 mmol) en dioxano (10,000 ml). Se calentó la reacción a 130°C durante 3 horas (en un matraz sellado con paredes gruesas). Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna (el 0-50-80% de EtOAc/Hex) para proporcionar el compuesto del título (0,4984 g, 1,209 mmol, 62,7%) como un sólido amarillo. CL-EM m/z = 413,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,51 (t, J = 8,45 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (t, J = 8,46 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,94-6,96 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 5,86, 2,38 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,32­ 7,36 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,84 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de ácido 1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxílico.
Se colocó 1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxilato de metilo (0,485 g, 1,176 mmol) en THF (6,00 ml)/MeOH (2,00 ml)/H2O (2,00 ml). Se añadió hidróxido de sodio sólido (0,214 g, 5,340 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 50°C y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C y se acidificó con HCl 1 M hasta pH~5 para precipitar el producto. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con agua helada y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (0,425 g, 1,067 mmol, 90,7%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 399,4 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,51 (t, J = 8,07 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H),7,55-7,58 (m, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,13 Hz, 1H).
Etapa D: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida.
Se colocaron ácido 1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxílico (0,050 g, 0,126 mmol), HATU (59,65 mg, 0,157 mmol) y DIEA (65,58 |il, 0,377 mmol) en DMF (2,000 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos seguido de la adición de 2-aminoetanol (38,33 mg, 0,628 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se neutralizaron con NaHCO3, se extrajeron con EtOAc, se secaron, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título (43,3 mg, 98,09 |imol, 78,2%) como un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z = 442,4 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,27-3,34 (m, 4H), 3,51 (q, J = 6,04 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 8,45 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,69 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 5,80, 2,40 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,19 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,80 Hz, 1H).
Ejemplo 1.8: preparación de 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 1) (método C).
Etapa A: preparación de 2-cloro-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridina.
A 2,6-dicloropiridina (450 mg, 3,041 mmol) y POPd2 (61,95 mg, 91,22 |imol) se le añadió cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)zinc(II) 0,5 M (6,081 ml, 3,041 mmol) en THF. Se calentó la reacción a 100°C durante 15 h. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante varias semanas. Se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 272,0 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 4,16 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8 HZ, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 5H).
Etapa B: preparación de 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una mezcla de indolin-4-carboxilato de metilo (19,57 mg, 0,110 mmol), 2-cloro-6-(3-(trifluorometil)bencil)piridina (30 mg, 0,110 mmol) y 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (5,787 mg, 12,15 |imol) en dioxano (0,6 ml) se le añadieron acetato de paladio(II) (1,240 mg, 5,5 |imol) y carbonato de cesio (53,97 mg, 0,166 mmol). Se calentó la reacción bajo irradiación microondas a 135°C durante 2 h. Se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo en DCM y se extrajo con agua. Se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 413,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 3,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,02 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,54 (d, J = 8 HZ, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,40­ 7,58 (m, 5H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de ácido 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A una disolución de 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (30 mg, 72,74 |imol) en MeOH (0,6 ml) se le añadió hidróxido de sodio (29,10 |il, 0,145 mmol). Se calentó la reacción a 65°C durante 15 h. Se concentró la mezcla. Se trató el residuo con disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (36,37 |il, 0,145 mmol). Se concentró la mezcla para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 399,2 [M+1]+.
Etapa D: preparación de 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
A una disolución de ácido 1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (14 mg, 35,14 |imol), amoniaco 7 M en metanol (75,31 |il, 0,527 mmol) y trietilamina (12,25 |il, 87,86 |imol) en DMF (0,1 ml) se le añadió HATU (16,70 mg, 43,93 |imol). Se agitó la reacción a 23°C durante 1 h. Se diluyó la reacción con ACN (0,2 ml) y HCl 2 M (0,2 ml). Se recogió el precipitado mediante filtración. Se lavó el sólido con MTBE y se secó para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 398,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,53 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 10 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,56 (s a, 1H), 5,92 (s a, 1H), 6,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,57 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H).
Ejemplo 1.9: preparación de 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 8) (método D) Etapa A: preparación de 3-cloro-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina.
A 3,5-dicloropiridina (1,2 g, 8,109 mmol) y POPd2 (0,110 g, 0,162 mmol) se le añadió cloruro de (3-(trifluorometil)bencil)zinc(II) 0,5 M (16,22 ml, 8,109 mmol) en THF. Se calentó la reacción a 100°C durante 15 h. Se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 272,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 4,03 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una mezcla de indolin-4-carboxilato de metilo (0,130 g, 0,736 mmol), 3-cloro-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina (200 mg, 0,736 mmol) y 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (38,58 mg, 80,98 |imol) en dioxano (3 ml) se le añadieron acetato de paladio(II) (8,264 mg, 36,81 |imol) y carbonato de cesio (0,360 g, 1,104 mmol). Se calentó la reacción bajo irradiación microondas a 135°C durante 2 h. Se concentró la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 413,4 [M+1]+.
Etapa C: preparación de ácido 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxílico.
A una disolución de 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxilato de metilo (131 mg, 0,318 mmol) en MeOH (1,2 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,127 ml, 0,635 mmol). Se calentó la reacción a 65°C durante 3 h. Se concentró la mezcla. Se trató el residuo con disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,159 ml, 0,635 mmol). Se concentró la mezcla para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 399,2 [M+1]+.
Etapa D: preparación de 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida.
A una disolución de ácido 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxílico (20 mg, 50,20 |imol), amoniaco 7 M en metanol (0,108 ml, 0,753 mmol) y trietilamina (17,49 |il, 0,126 mmol) en DMF (0,1 ml) se le añadió HATU (23,86 mg, 62,75 |imol). Se agitó la reacción a 23°C durante 1 h. Se diluyó la reacción con ACN (0,2 ml) y HCl 2 M (0,3 ml). Se purificó la mezcla mediante HPLC para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 398,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,15 (s a, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H).
Ejemplo 1.10: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bendl)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 28) (método E)
Etapa A: preparación de 2-cloro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridina.
Se calentó la mezcla de 1-(bromometil)-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (1,307 g, 5,084 mmol), ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico (2,00 g, 12,71 mmol), Pd(dppf)2 DCM (0,627 g, 0,763 mmol) y carbonato de potasio (1,405 g, 10.17 mmol) en dioxano (15 ml) hasta 120°C durante 2 horas en un tubo sellado con paredes gruesas de 20 ml bajo radiación de microondas. Se extinguió la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con Na2SO4 y se purificó mediante cromatografía con Biotage® (eluyendo con el 15% de EtOAc/Hex). Se concentraron las fracciones apropiadas para dar el compuesto del título (432,6 mg, 1,493 mmol, 29,4%) como un aceite. CL-EM m/z = 290,0 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 4,03 (s, 2H), 7,04 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,28 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 5,22 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una mezcla de indolin-4-carboxilato de metilo (0,264 g, 1,491 mmol), 2-cloro-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridina (432 mg, 1,491 mmol) y 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,117 g, 0,246 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadieron acetato de paladio(II) (33,48 mg, 0,149 mmol) y carbonato de cesio (0,972 g, 2,983 mmol). Se calentó la reacción bajo irradiación microondas a 150°C durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción en bruto y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía con Biotage® (el 20%-40% de EtOAc/Hex) para dar el compuesto del título (21 mg, 48,79 |imol, 3,3%) como un sólido amarillo. CL-EM m/z = 431,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,58 (t, J = 8,60 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,60 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 1,20, 5,20 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 3H), 7,52 (dd, J = 1,20, 8,00 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 0,8, 8,40 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de ácido 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
Se agitó la mezcla de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (21 mg, 48,79 |imol) e hidróxido de sodio (23,42 mg, 0,586 mmol) en MeOH (1,5 ml)/THF (0,5 ml)/agua (0,5 ml) a 65°C durante 3,5 h. Se concentró el disolvente, se acidificó con HCl 2 M, se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (22,1 mg, 53,08 |imol) como un sólido naranja. CL-EM m/z = 417,4 [M+1]+.
Etapa D: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida.
A la mezcla de ácido 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (22,1 mg, 53,08 |imol), HATU (30,27 mg, 79,62 |imol) y trietilamina (16,28 |il, 0,117 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 2-aminoetanol (13,88 |il, 0,239 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 5 min. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC (gradiente de C ^C N /^ O TFA al 0,1%). Se trataron las fracciones apropiadas con NaHCO3 sat., se extrajeron con EtOAc, se secaron con Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (22 mg, 47,88 |imol, 90,2%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 460,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,54 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,00 Hz, 2H), 3,82-3,87 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 2H), 6,47 (s a, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 1,20, 5,20 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,27­ 7,29 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.11: preparación de 1-(4-(3-fluoro-4-metoxibendl)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 54) (método FA)
Etapa A: preparación de ácido 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A una suspensión de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (2,00 g, 7,035 mmol, véase el ejemplo 1.5 para su preparación) en MeOH/THF/H2O = 3:1:1 (30 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,647 g, 16.18 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 16 h. Se enfrió la suspensión hasta 0°C y se acidificó con HCl 2 M, pH~4. Se eliminó por filtración el sólido enfriado y se lavó con agua fría (3 x 10 ml), se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,66 g, 6,142 mmol, 87,3%) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM m/z = 271,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,50 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 8,73 Hz, 2H), 4,54 (d, J = 3,44 Hz, 2H), 5,39 (t, J = 5,58 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,95 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,91 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,72 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,98 Hz, 1H), 12,82 (s,1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
A una suspensión de ácido 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (1,60 g, 5,920 mmol), carbonato de potasio (1 , 8 0 0 g, 13,02 mmol) y amoniaco (7 M en MeoH) (1,860 ml, 13,02 mmol) en DMA (2 0 , 0 0 ml) se le añadió HATU (2,476 g, 6,512 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 23°C durante 16 h. Reacción completa sólo aproximadamente al 50% mediante CL/EM. Se filtró la reacción y se lavaron los sólidos con el 20% de IPA:CHCh (3 x 25 ml). Se lavó el filtrado con agua y volvió a extraerse la fase acuosa con el 20% de IPA:CHCh (3 x 50 ml). Se eliminaron por filtración algunos sólidos que no se disolvieron en la fase orgánica o la fase acuosa y se secó en un horno de vacío para dar 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (0,3786 g, 1,406 mmol, 23,7%) como un sólido de color blanquecino. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se trituró el sólido con MeCN. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con MeCN (3 x 5 ml) y se secó (horno de vacío) para dar 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (0,2118 g, 0,786 mmol, 13,3%) como un sólido blanquecino. Se concentró el filtrado una vez más y se trituró el sólido con MeCN. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío y se lavó con MeCN (3 x 5 ml), se secó (horno de vacío) para dar 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (0,1923 g, 0,714 mmol, 12,1%) como un sólido ligeramente amarillo. Se combinaron los 3 lotes para dar el compuesto del título (0,783 g, 2,908 mmol, 49,1%) como un sólido blanquecino. CL-EM m/z = 270,4 [M+1]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,42 (t, J = 8,67 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 5,78 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7.27 (s a,1H), 7,72 (s a,1H), 8,23 (d, J = 5,68 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 2,94 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de 1-(4-(bromometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
A una suspensión de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (1,95 g, 7,241 mmol) en THF (20,00 ml) a TA se le añadió lentamente tribromofosfina (1,390 ml, 14,84 mmol), ligeramente exotérmico. Se calentó la mezcla hasta 60°C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0°C, se extinguió con agua helada y se basificó usando NaHCO3 sat. Se diluyó la fase acuosa con DCM, se eliminaron por filtración algunos sólidos y se lavó con agua y DCM. Se secaron los sólidos en el horno de vacío para dar 1,024 g de un sólido beis que contenía el producto. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido húmedo. Se trituró el sólido húmedo con MTBE. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío para dar 0,3787 g de un sólido beis. Se combinaron ambos precipitados y tuvieron que purificarse mediante HPLc preparativa (el 5%-50% de MeCN/H2O). Se combinaron las fracciones similares y se secaron por congelación (se liofilizaron) para dar el compuesto del título (0,548 g, 1,650 mmol, 22,8%) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM m/z = 332,2, 334,2 [M+1]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,43 (t, J = 8,67 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,91­ 6,95 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,27 (s a,1H), 7,73 (s a,1H), 8,29 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 1,64, 7,37 Hz, 1H).
Etapa D: preparación de 1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
Se dejó agitar una suspensión de 1-(4-(bromometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (50,0 mg, 0,151 mmol), ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)borónico (30,70 mg, 0,181 mmol), carbonato de sodio (35,10 mg, 0,331 mmol) en dioxano (0,50 ml) y H2O (0,10 ml) durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)2 DCM (12,38 mg, 15,05 |imol) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 4 h en un tubo sellado. Se filtró la mezcla de reacción mediante filtración a vacío a través de Celite® y se lavó con DMSO (3 x 1 ml). Se acidificó el filtrado con HCl 1 M y se purificó mediante HPLC semipreparativa (el 5%-95% de MeCN/H2O). Se combinaron las fracciones similares, se neutralizaron con NaHCO3 sat. y se eliminó el disolvente volátil a presión reducida. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con H2O (3 x 10 ml), se secó (horno de vacío) para dar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z = 378,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,41 (t, J = 8,57 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,55 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05-7,21 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,18 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,09 Hz, 1H).
Ejemplo 1.12: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobendl)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 92) (método FB)
Etapa A: preparación de ácido 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A una suspensión de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (3,0 g, 10,55 mmol, véase el ejemplo 1.5 para su preparación) en THF/MeOH/H2O = 3:1:1 (25 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,971 g, 24.27 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 h. Se enfrió la suspensión hasta 0°C y se acidificó con HCl 1 M hasta pH~4. Se eliminó por filtración el sólido y se lavó con agua helada (3 x 5 ml), se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (2,7863 g, 10,31 mmol, 97,7%) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM m/z = 271,1 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 3,53 (t, J = 8,62 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,82 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,92 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,92, 7,80 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 0,70, 7,98 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de ácido 1-(4-(clorometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A ácido 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (1,786 g, 6,608 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,928 ml, 26,43 mmol) a TA. Se agitó la disolución resultante a TA durante 18 h. Se extinguió la reacción con hielo-H2O. Se filtró el sólido resultante, se lavó con agua helada (3 x 10 ml) y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (1,794 g, 6,213 mmol, 94,0%) como un sólido amarillo. CL-EM m/z = 289,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,51 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,93­ 6,96 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,94 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,98, 7,78 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 0,66, 8,03 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de ácido 1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A una disolución de ácido 1-(4-(dorometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (300 mg, 1,039 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió Pd(dppf)2 DCM (85,48 mg, 0,104 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 10 minutos. Se añadieron carbonato de sodio (0,242 g, 2,286 mmol), ácido (3,4,5-trifluorofenil)borónico (0,311 g, 1,766 mmol) y H2O (1,000 ml) a la mezcla de reacción que luego se calentó a 100°C durante 4 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta TA, se filtró y se lavó con DMSO. Se purificó el filtrado mediante HPLC prep-preparativa, se concentró y se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (241 mg, 0,627 mmol, 60,3%) como un sólido marrón. CL-EM m/z = 385,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,49 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,04 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 1,04, 5,20 Hz, 1H), 6 , 8 6 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,00, 7,80 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 0,83, 8,07 Hz, 1H).
Etapa D: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida.
A la mezcla de ácido 1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (95 mg, 0,148 mmol), carbonato de potasio (26,64 mg, 0,193 mmol) y HATU (73,31 mg, 0,193 mmol) en DMA (1,5 ml) se le añadió 2-aminoetanol (13,59 mg, 0,222 mmol). Se agitó la reacción a 21°C durante 1 h. Se purificó la mezcla en bruto mediante HPLC semipreparativa, se trataron las fracciones apropiadas con NaHCO3 sat., se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (23,3 mg, 54,51 |imol, 36,8%) como un sólido. CL-EM m/z = 428,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,28-3,33 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,61 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,07 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,73 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,03, 5,08 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 0,95, 7,73 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 8,16 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,83, 8,05 Hz, 1H).
Ejemplo 1.13: preparación de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 174) (método FC)
Etapa A: preparación de 1-(4-(clorometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
A una disolución de 1-(4-(hidroximetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (1,90 g, 6,683 mmol) en CH2O 2 (15 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,950 ml, 26,73 mmol) a TA. Se agitó la disolución resultante a TA durante 1,5 h. Se extinguió la mezcla con hielo-H2O y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y luego se secó (horno de vacío) para dar el compuesto del título (2 , 0 2 g, 6,678 mmol, 99%) como un sólido amarillo. CL-EM m/z = 303,2, 305,0 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,60 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,12 (t, J = 8,62 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,81 (s a, 1H), 6,82 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,98 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,82, 7,86 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,64 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,80 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
Se dejó agitar una suspensión de 1-(4-(clorometil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,303 mmol), ácido benzofuran-5-ilborónico (0,642 g, 3,964 mmol), carbonato de sodio (0,770 g, 7,267 mmol) en dioxano (10,00 ml) y H2O (2,000 ml) durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Pd(dppf)2 DCM (0,272 g, 0,330 mmol) y se calentó la reacción hasta 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Se filtró la mezcla de reacción mediante filtración a vacío a través de Celite® y se lavó con EtOAc (3 x 40 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna con Biotage® (el 5%-10% de EtOAc/hexanos, sílice; columna Ultra Snap de 50 g) para dar 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (0,7826 g, 2,036 mmol, 61,6%) como un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z = 385,4 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,47 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 2,05 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 1,03 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,94 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 2,99 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de ácido 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico.
A una suspensión de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (0,783 g, 2,037 mmol) en THF/MeoH/H2O = 3:1:1 (10,00 ml) se le añadió hidróxido de sodio (0,187 g, 4,685 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1,5 h, momento en el cual la reacción no se había completado. Se añadió una cantidad adicional de hidróxido de sodio (0,187 g, 4,685 mmol) y se dejó continuar la mezcla de reacción durante 1 h. Se determinó que se había completado la reacción mediante CL/EM. Se enfrió la mezcla en bruto hasta 0°C y se acidificó hasta pH~4 usando HCl 1 M (ac.). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con H2O (3 x 20 ml) y se secó (horno de vacío) a 40°C para dar ácido 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (0,691 g, 1,866 mmol, 91,6%) como un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z = 371,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,47 (t, J = 8,69 Hz, 3H), 3,97 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,72 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1,04 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,42 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2.88 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,45 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,89 Hz, 1H).
Etapa D: preparación de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida.
A una suspensión de ácido 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (50,0 mg, 0,121 mmol), 2-aminoetanol (11,13 mg, 0,182 mmol) y carbonato de potasio (21,83 mg, 0,158 mmol) en DMA (1,00 ml) se le añadió HATU (60,05 mg, 0,158 mmol). Se agitó la reacción a 23°C durante 16 h. Luego se diluyó la reacción con 1 ml de DMSO, se acidificó con HCl 1 M (ac.), se filtró mediante filtración a vacío a través de Celite® y se lavó Celite® con DMSO (3 x 1 ml). Se purificó el producto mediante HPLC semipreparativa (el 5%-50% de MeCN/H2O). Se combinaron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con NaHCO3 sat. y se eliminó el disolvente volátil a presión reducida. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración a vacío, se lavó con H2O (3 x 5 ml), se secó (horno de vacío) a 50°C para dar 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (32,4 mg, 78,36 |imol, 64,5%) como un sólido de color blanquecino. CL-EM m/z = 414,4 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,31 (q, J = 6,06 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,29 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 1,99 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1,03 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,84 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,39 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,28 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,12-8,21 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,53 Hz, 1H).
Ejemplo 1.14: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida y 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 23) (método G)
Etapa A: preparación de 2-bromo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridina.
Se agitó una mezcla de 2-bromo-4-cloropiridina (354 mg, 1,840 mmol), 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenol (330 mg, 1,832 mmol) y carbonato de cesio (630 mg, 1,934 mmol) en 10 ml de DMF a 60°C a lo largo del fin de semana. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con agua y CH2O 2. Se concentraron las fases orgánicas y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente de CH3CN/H2O TFA al 0,1%). Se concentraron parcialmente las fracciones que contenían el producto y se extrajo el residuo con NaOH 1 M y CH2O 2. Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar 2-bromo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridina (196 mg, 31,8%) como un aceite incoloro. CL-EM m/z = 336,2 [M+1]+. ]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,87 (dd, J1 = 5,7 Hz, J2 = 2,3 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo.
Se agitó una mezcla de 2-bromo-4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridina (99,6 mg, 0,296 mmol), indolin-4-carboxilato de metilo (58 mg, 0,327 mmol), diacetoxipaladio (7,6 mg, 33,85 |imol), 1,1'-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno (327 mg, 0,692 mmol) (14,6 mg, 30,91 |imol) y carbonato de cesio (260 mg, 0,798 mmol) en 3 ml dioxano a 120°C (baño de aceite) durante la noche. Se purificó la mezcla mediante HPLC (gradiente de CH3CN/H2O TFA al 0,1%). Se concentraron parcialmente las fracciones que contenían el producto y se extrajo el residuo con NaHCO31 M y CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (64,7 mg, 45,7%) como un sólido. CL-EM m/z = 433,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,59 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,42 (dd, J1 = 5,6 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,54 (dd, J1 = 7,7 Hz, J2 = 1,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 0,7 Hz, 1H).
Etapa C: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de litio.
Se agitó una mezcla de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de metilo (60,9 mg, 0,141 mmol) e hidróxido de litio hidratado (20 mg, 0,477 mmol) en 1,5 ml (THF/MeOH/H2O 3:1:1) a 60°C (baño de aceite) durante 2 h. Se concentró la mezcla y se secó a alto vacío para dar 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de litio (80% puro, 75 mg, 100%) como un sólido blanco. Se usó el producto en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: preparación de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida. A una disolución de 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxilato de litio (80% puro, 30 mg, 56,57 |imol) y 2-aminoetanol (50 |il, 0,841 mmol) en 1 ml de DMF, se le añadió HATU (60 mg, 0,158 mmol). Después de agitar a Ta durante 1 h, se purificó la mezcla mediante HPLC (gradiente de CH3CN/H2O TFA al 0,1%). Se concentraron parcialmente las fracciones que contenían el producto y se extrajo el residuo con NaOH 1 M y CH2Cl2. Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (14,7 mg, 56,3%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 462,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,51 (s, 1H), 3,53 (t, J = 8 , 6 Hz, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,83-3,86 (m, 2H), 3,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J1 = 5,7 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H), 6,47-6,52 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 3H), 8,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44-8,47 (m, 1H).
Ejemplo 1.15: preparación de 1-óxido de 3-(4-carbamoilindolin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)bendl)piridina (compuesto 12) (método H)
A una mezcla de 1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida (8,2 mg, 20,63 |imol) en CHCI3 (0,1 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (9,249 mg, 41,27 |imol). Se calentó la reacción bajo irradiación microondas a 75°C durante 2 h. Se diluyó la reacción con DCM y se lavó con NaOH 1 M. Se concentró la fase orgánica y se purificó el residuo mediante HPLC para dar el compuesto del título. CL-EM m/z = 414,2 [M+1]+.
Ejemplo 1.16: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)pirazin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 38).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método A. CL-EM m/z = 443,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,58 (t, J = 8,80 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 4,60 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 8,60 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,46 (s a, 1H), 7,07 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,60 Hz, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.17: preparación de 1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 43).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 426,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,28-3,33 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 5,43 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,85 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,12 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,04, 5,12 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 0,96, 7,78 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,79, 7,96 Hz, 1H).
Ejemplo 1.18: preparación de 1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 69).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 422,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,25-3,33 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,02 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8 , 6 6 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,06, 5,10 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,05-7,12 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 2H), 8,15 (t, J = 5,61 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 0,99, 8,04 Hz, 1H).
Ejemplo 1.19: preparación de 1-(4-(3-doro-4-fluorobendl)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 70).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 426,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,25-3,33 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,76 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,02 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,99 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,54 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 0,84, 7,74 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1,62, 7,52 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.20: preparación de 1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida (compuesto 76).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 416,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,13 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 3,26-3,33 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8 , 6 6 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 6,07 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,60 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 1,64, 8,12 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 0,90, 7,72 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.21: preparación de 1-(4-(3-cloro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 90).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 509,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,86-2,08 (m, 4H), 3,05-3,19 (m, 4H), 3,37 (t, J = 8,50 Hz, 2H), 3,52-3,58 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,17 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,03 (t, J = 8,63 Hz, 2H), 3,90-4,07 (s a, 2H), 6,80 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,29 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,44 Hz, 1H).
Ejemplo 1.22: preparación de (R)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4carboxamida (compuesto 137).
Etapa A: preparación de (R)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol.
Se agitó la mezcla de (R)-2-(metoximetil)oxirano (2,00 g, 22,70 mmol) en amoniaco 7 M en MeOH (64,86 ml, 454.0 mmol) a TA durante 18 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se secó (horno de vacío) el aceite amarillo resultante para dar (R)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol (2,0055 g, 19,08 mmol, 84,0%) como un aceite amarillo. CL-EM m/z = 106,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,67-2,73 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 4,04, 12,86 Hz, 1H), 3,33-3,44 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H).
Etapa B: preparación de (R)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida. A la mezcla de ácido 1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxílico (50 mg, 0,130 mmol), carbonato de potasio (23,37 mg, 0,169 mmol) y HATU (64,30 mg, 0,169 mmol) en DMA (1,5 ml) se le añadió (R)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol (17,78 mg, 0,169 mmol). Se agitó la reacción a 21°C durante 30 min. Se purificó el producto en bruto mediante HPLC semipreparativa, se trataron las fracciones apropiadas con NaHCOa sat., se eliminó el acetonitrilo a presión reducida y se filtró el sólido resultante, se lavó con agua y luego se secó para dar el compuesto del título (32,5 mg, 68,93 |imol, 53,0%) como un sólido blanco. CL-EM m/z = 472,6 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,14-3,21 (m,1H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 3H), 3,38 (t, J = 8,64 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 5,25 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,94 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,04, 5,04 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 0,92, 7,74 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 8,13 (t, J = 5,72 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,81, 7,96 Hz, 1H).
Ejemplo 1.23: preparación de (S)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 138).
Etapa A: preparación de (S)-1-amino-3-metoxipropan-2-ol.
Se agitó la mezcla de (S)-2-(metoximetil)oxirano (2,00 g, 22,70 mmol) en amoniaco 7 M en MeOH (64,86 ml, 454.0 mmol) a TA durante 18 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se secó el aceite resultante en un horno de vacío para dar el compuesto del título (1,8796 g, 17,88 mmol, 78,8%) como un aceite de color amarillo pálido. CL-EM m/z = 106,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,64-2,74 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 4,06, 12,89 Hz, 1H), 3,33-3,45 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 1H).
Etapa B: preparación de (S)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida. Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB usando (S)-1-amino-3-metoxipropan-2 -ol.
CL/EM m/z = 472,6 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,14-3,21 (m,1H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 3H), 3,38 (t, J = 8,78 Hz, 2H), 3,78 (quin, J = 5,77 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,01 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 4,95 (s a, 1H), 6,76 (dd, J = 1,06, 5,10 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 0,94, 7,68 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8.12 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 0,82, 8,05 Hz, 1H).
Ejemplo 1.24: preparación de (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 166).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 460,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,38 (t, J = 8,56 Hz, 2H), 3,44-3,69 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 4,01 (t, J = 8,54 Hz, 2H), 4,54-4,71 (m, 1H), 4,97 (t, J = 5,74 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 4,84 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,61 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 4,96 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,04 Hz, 2H). Ejemplo 1.25: preparación de (S)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida (compuesto 182).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 446,6 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,37 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 3,48-3,69 (m, 3H), 3,99 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,55-4,72 (m, 1H), 4,96 (t, J = 5,78 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,95, 5,08 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 0,95, 2,24 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 0,92, 7,79 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,76, 8,48 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,40 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,39-8,43 (m, 2H).
Ejemplo 1.26: preparación de (R)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 201).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FB. CL-EM m/z = 460,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,24-3,35 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,62 Hz, 2H), 3,81-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 4,25-4,49 (m, 2H), 5,26 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,05, 5,08 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 0,94, 7,72 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,89 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 8,20 (d, J = 5,20 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,78 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 0,80, 8,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.27: preparación de 5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bendl)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 108).
Etapa A: preparación de 5-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1 H-indol.
Se disolvieron 5-fluoro-1H-indol (2,5 g, 18,50 mmol) y clorotriisopropilsilano (4,355 ml, 20,35 mmol) en THF (74,00 ml) y se enfrió hasta -78°C. A la mezcla se le añadió gota a gota butil-litio (10,17 ml, 20,35 mmol) y se dejó agitar a -78°C durante 1 hora. Se vertió la mezcla resultante en agua y se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna para proporcionar 5-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1 H-indol (4,43 g, 15,20 mmol, 82,2%). CL-EM m/z = 292,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1,13-1,15 (d, J = 7,53 Hz, 18H), 1,62-1,73 (m, 3H), 6,57-6,58 (dd, J = 0,78, 3,12 Hz, 1H), 6,85-6,90 (td, J = 2,63 Hz, 9,06 Hz, 1H), 7,23-7,26 (dd, J = 2,83 Hz, 9,39 Hz, 1H), 7,27-7,28 (d, J = 3,10 Hz, 1H), 7,38-7,42 (dd, J = 4,36 Hz, 9.02 Hz, 1H).
Etapa B: preparación de ácido 5-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxílico.
A una disolución de butil-litio (10,43 ml, 26,07 mmol) en THF a -78°C le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,437 ml, 26,07 mmol), luego 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,926 g, 26,07 mmol) y luego 5-fluoro-1-(triisopropilsilil)-1H-indol (3,8 g, 13,04 mmol). Después de agitar durante 2 horas a -78°C, se vertió la reacción sobre un vaso de precipitados de hielo seco recién triturado y se dejó agitar durante 45 minutos, se extinguió con 40 ml de agua y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para proporcionar ácido 5-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxílico (3,69 g, 11,00 mmol, 84,4%). CL-EM m/z = 336,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,07-1,09 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 1,71-1,79 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,55-7,56 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 7,70-7,73 (dd, J = 3,87 Hz, 9.03 Hz, 1H), 12,95 (s a, 1H).
Etapa C: preparación de 5-fluoroindolin-4-carboxilato de metilo.
A ácido 5-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxílico (594 mg, 1,771 mmol) en DCM (17,71 ml) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,339 ml, 1,948 mmol) y luego tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,288 g, 1,948 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se extinguió la mezcla con disolución acuosa de NH4O saturado, se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 5-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo en bruto. Luego se disolvió inmediatamente el 5-fluoro-1 -(triisopropilsilil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo en bruto en trietilsilano (2 ml, 12,52 mmol) y TFA (4 ml, 52,23 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se vertió la mezcla en disolución acuosa de NaHCO3 saturado hasta lograr un pH básico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna para proporcionar 5-fluoroindolin-4-carboxilato de metilo (265 mg, 1,358 mmol, 76,7%). CL-EM m/z = 196,0 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,09-3,13 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 3,43-3,47 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,64-6,67 (dd, J = 4,00 Hz, 8,50 Hz, 1H), 6,84-6,89 (t, J = 8,54 Hz, 11,21 Hz 1H).
Etapa D: preparación de 5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida. Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método A usando 5-fluoroindolin-4-carboxilato de metilo: CL-EM m/z = 460,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,20-3,24 (t, J = 8,63 Hz, 2H), 3,29-3,33 (q, J = 6,12 Hz, 2H), 3,49-3,52 (t, J = 6,33 Hz, 2H), 3,99-4,04 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,73­ 6,75 (dd, J = 1,06 Hz, 5,14 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,97-7,01 (dd, J = 9,12 Hz, 9,89 Hz, 1H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,18-8,19 (d, J = 5,16 Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H).
Ejemplo 1.28: preparación de 5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 140).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC usando 5-fluoroindolin-4-carboxilato de metilo: CL-EM m/z = 446,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,20-3,24 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 3,30-3,34 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 3,48-3,51 (q, J = 5,72 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,00-4,05 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 4,67­ 4,70 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 6,74-6,75 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,97-7,02 (t, J = 9,49 Hz, 1H), 7,29-7,33 (dd, J = 6,82 Hz, 8,92 Hz, 2H), 8,18-8,19 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,29-8,35 (m, 2H).
Ejemplo 1.29: preparación de (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4 carboxamida (compuesto 202).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC: CL-EM m/z = 454,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,35-3,40 (t, J = 9,48 Hz, 2H), 3,44-3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,97-4,02 (t, J = 8,61 Hz, 2H), 4,54-4,72 (m, 1H), 4,95-4,98 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05­ 7,21 (m, 5H), 8,18-8,19 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,40-8. 42 (m, 2H).
Ejemplo 1.30: preparación de N-(2-hidroxietil)-1-(4-((3-(trifluorometil)fenil)tio)-piridin-2-il)indolin-4-carboxamida y 1-(4-((3-(trifluorometil)fenil)tio)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 29).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método G partiendo de 3-(trifluorometil)bencenotiol. CL-EM m/z = 460,2 [M+1]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,93 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,44-6,53 (m, 3H), 7,03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 1.31: preparación de N-(2-fluoroetil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 190).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método B. CL-EM m/z = 430,4 [M+1]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,33 (t, J = 8,25 Hz, 2H), 3,54 (dq, J = 26,95,5,31 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 8,47 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,54 (dt, J = 47,30, 5,15 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 5,84, 2,40 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 5,84 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 5,52 Hz, 1H).
Ejemplo 1.32: preparación de 1-(4-(3-cloro-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 58).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FA. CL-EM m/z = 382,4, 384,4 [M+1]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,41 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 3,93-4,02 (m, 4H), 6,74 (dd, J = 2,00 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 2,95 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 3,02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.33: preparación de 1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 65).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FA. CL-EM m/z = 384,4 [M+1]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,41 (t, J = 8,63 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,77 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 3,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.34: preparación de 1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 66).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FA. CL-EM m/z = 372,2 [M+1]+, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,13 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,98 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 7,57 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,91 Hz, 1H).
Ejemplo 1.35: preparación de 1-(4-(3-acetilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 78).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FA. CL-EM m/z = 372,0 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,57 (s, 3H), 3,41 (t, J = 8,65 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,74 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,47 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 3,00 Hz, 1H).
Ejemplo 1.36: preparación de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 106).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FA. CL-EM m/z = 370,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,40 (t, J = 8,67 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 8,69 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 2,03 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1,03 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,45 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,95 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 3,02 Hz, 1H).
Ejemplo 1.37: preparación de (R)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida (compuesto 176).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 446,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,37 (t, J = 8 , 6 8 Hz, 2H), 3,43-3,71 (m, J = 8,31 Hz, 4H), 3,99 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,53-4,73 (m, J = 6,34 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 2,01 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1,04 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,84 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,40 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,38-8,45 (m, 2 H).
Ejemplo 1.38: preparación de 1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida (compuesto 177).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 446,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,21-3,29 (m, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,80-3,93 (m, 1H), 3,99 (t, J = 8,71 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,25-4,50 (m, 2H), 5,26 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 5,96 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,86 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,40 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,90 Hz, 1H).
Ejemplo 1.39: preparación de (R)-N-(2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 179).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 442,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,08 (d, J = 6,24 Hz, 3H), 3,19 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 6,07 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,71 (s, 1H), 6,76 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,11 (d, J = 6,92 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 7,88 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 8,13 (t, J = 5,72 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,44 Hz, 1H).
Ejemplo 1.40: preparación de (S)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida (compuesto 199).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC. CL-EM m/z = 446,2 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,21-3,33 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,99 (t, J = 8,70 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,24-4,49 (m, 2H), 5,26 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,05 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,89 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 3,41 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 8,24 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,93 Hz, 1H).
Ejemplo 1.41: preparación de (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida (compuesto 202).
Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la descrita en el método FC: CL-EM m/z = 454,4 [M+1]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,35-3,40 (t, J = 9,48 Hz, 2H), 3,44-3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,97-4,02 (t, J = 8,61 Hz, 2H), 4,54-4,72 (m, 1H), 4,95-4,98 (t, J = 5,67 Hz, 1H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,05­ 7,21 (m, 5H), 8,18-8,19 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,40-8. 42 (m, 2H).
Ejemplo 2: datos analíticos y métodos de preparación de compuestos adicionales de la presente invención.
Se prepararon compuestos de la presente invención de una manera similar a la descrita en el presente documento. Los métodos de síntesis generales y los datos analíticos para estos compuestos se muestran a continuación.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método A, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada compuesto:
Compuesto n.° 4, 468,2 [M+1]+; compuesto n.° 5, 398,2 [M+1]+; compuesto n.° 13, 442,4 [M+1]+; compuesto n.° 14, 410.4 [M+1]+; compuesto n.° 15, 366,2 [M+1]+; compuesto n.° 16, 380,4 [M+1]+; compuesto n.° 17, 412,4 [M+1]+; compuesto n.° 18, 426,2 [M+1]+; compuesto n.° 19, 436,2 [M+1]+; compuesto n.° 20, 451,2 [M+1]+; compuesto n.° 21, 472.2 [M+1]+; compuesto n.° 22, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 25, 456 [M+1]+; compuesto n.° 26, 456,2 [M+1]+; compuesto n.° 27, 437 [M+1]+; compuesto n.° 36, 469,4 [M+1]+; compuesto n.° 37, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 38, 443.4 [M+1]+; compuesto n.° 39, 399,2 [M+1]+; compuesto n.° 53, 495,6 [M+1]+; compuesto n.° 108, 460,4 [M+1]+; compuesto n.° 109, 543,6 [M+1]+; y compuesto n.° 122, 416,2 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método B, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 3, 468,2 [M+1]+; compuesto n.° 6 , 398,2 [M+1]+; compuesto n.° 184, 442,4 [M+1]+; compuesto n.° 186, 428.2 [M+1]+; compuesto n.° 189, 472,4 [M+1]+; compuesto n.° 190, 430,4 [M+1]+; compuesto n.° 191, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 192, 460,4 [M+1]+; compuesto n.° 193, 460,4 [M+1]+; compuesto n.° 194, 467,4 [M+1]+; compuesto n.° 195, 442,4 [M+1]+; y compuesto n.° 196, 442,4 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método C, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 1, 398,2 [M+1]+ y compuesto n.° 2, 468,2 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método D, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 7, 468,4 [M+1]+; compuesto n.° 8 , 398,2 [M+1]+; compuesto n.° 9, 412,4 [M+1]+; y compuesto n.° 10, 442.4 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método D y el método H, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto: Compuesto n.° 11, 484,2 [M+1]+ y compuesto n.° 12, 414,2 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método E, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 28, 460,2 [M+1]+; compuesto n.° 31, 490,4 [M+1]+; compuesto n.° 32, 490,4 [M+1]+; compuesto n.° 33, 416.2 [M+1]+; compuesto n.° 34, 487,4 [M+1]+; compuesto n.° 35, 490,4 [M+1]+; compuesto n.° 40, 443,4 [M+1]+; y compuesto n.°41, 399,2 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método FA, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 46, 365,4 [M+1]+; compuesto n.° 47, 399,2 [M+1]+; compuesto n.° 49, 367,4 [M+1]+; compuesto n.° 50, 363.4 [M+1]+; compuesto n.° 51, 399,4 [M+1]+; compuesto n.° 52, 383,4 [M+1]+; compuesto n.° 54, 378,4 [M+1]+; compuesto n.° 55, 372,2 [M+1]+; compuesto n.° 56, 428,2 [M+1]+; compuesto n.° 57, 382,2 [M+1]+; compuesto n.° 58, 382.4 [M+1]+; compuesto n.° 59, 405,4 [M+1]+; compuesto n.° 60, 373,4 [M+1]+; compuesto n.° 61, 416,4 [M+1]+; compuesto n.° 62, 390,4 [M+1]+; compuesto n.° 63, 378,4 [M+1]+; compuesto n.° 64, 414,4 [M+1]+; compuesto n.° 65, 384.4 [M+1]+; compuesto n.° 6 6 , 372,2 [M+1]+; compuesto n.° 67, 378,4 [M+1]+; compuesto n.° 6 8 , 373,2 [M+1]+; compuesto n.° 71, 378,4 [M+1]+; compuesto n.° 72, 3 6 2 , 6 [M+1]+; compuesto n.° 73, 366,2 [M+1]+; compuesto n.° 78, 372 [M+1]+; compuesto n.° 81, 387,2 [M+1]+; compuesto n.° 82, 390,2 [M+1]+; compuesto n.° 83, 379,4 [M+1]+; compuesto n.° 84, 395,4 [M+1]+; compuesto n.° 85, 361,4 [M+1]+; compuesto n.° 8 6 , 356,2 [M+1]+; compuesto n.° 87, 378.4 [M+1]+; compuesto n.° 8 8 , 373,4 [M+1]+; compuesto n.° 96, 402,2 [M+1]+; compuesto n.° 97, 364,4 [M+1]+; compuesto n.° 98, 360,4 [M+1]+; compuesto n.° 99, 374,4 [M+1]+; compuesto n.° 100, 394,4 [M+1]+; compuesto n.° 101, 374,2 [M+1]+; compuesto n.° 102, 388,4 [M+1]+; compuesto n.° 103, 320,2 [M+1]+; compuesto n.° 104, 349,4 [M+1]+; compuesto n.° 105, 320,2 [M+1]+; compuesto n.° 106, 370,2 [M+1]+; compuesto n.° 107, 394,4 [M+1]+; compuesto n.° 110, 392,2 [M+1]+; compuesto n.° 111, 381,4 [M+1]+; compuesto n.° 112, 381,2 [M+1]+; compuesto n.° 114, 364,4 [M+1]+; compuesto n.° 115, 394,4 [M+1]+; compuesto n.° 116, 366,2 [M+1]+; compuesto n.° 119, 370,2 [M+1]+; compuesto n.° 120, 369,2 [M+1]+; y compuesto n.° 121, 396,2 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método FB, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 48, 443,6 [M+1]+; compuesto n.° 69, 422,2 [M+1]+; compuesto n.° 70, 426,2 [M+1]+; compuesto n.° 74, 422.2 [M+1]+; compuesto n.° 75, 460,4 [M+1]+; compuesto n.° 76, 416,2 [M+1]+; compuesto n.° 77, 434,4 [M+1]+; compuesto n.° 79, 499,8 [M+1]+; compuesto n.° 80, 517,6 [M+1]+; compuesto n.° 89, 525,4 [M+1]+; compuesto n.° 90, 509.4 [M+1]+; compuesto n.° 91, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 92, 428,4 [M+1]+; compuesto n.° 93, 511,4 [M+1]+; compuesto n.° 94, 511,4 [M+1]+; compuesto n.° 95, 495,6 [M+1]+; compuesto n.° 113, 458,4 [M+1]+; compuesto n.° 1 1 7 , 464,4 [M+1]+; compuesto n.° 118, 494,6 [M+1]+; compuesto n.° 123, 458,2 [M+1]+; compuesto n.° 124, 458,2 [M+1]+; compuesto n.° 125, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 126, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 127, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 128, 481,4 [M+1]+; compuesto n.° 129, 469,6 [M+1]+; compuesto n.° 130, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 131, 486,4 [M+1]+; compuesto n.° 132, 495,5 [M+1]+; compuesto n.° 133, 496,6 [M+1]+; compuesto n.° 134, 472,6 [M+1]+; compuesto n.° 135, 468,4 [M+1]+; compuesto n.° 136, 468,4 [M+1]+; compuesto n.° 137, 472,6 [M+1]+; compuesto n.° 138, 472,6 [M+1]+; compuesto n.° 139, 478,4 [M+1]+; compuesto n.° 148, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 149, 505,4 [M+1]+; compuesto n.° 151, 467,2 [M+1]+; compuesto n.° 152, 467,4 [M+1]+; compuesto n.° 153, 478,4 [M+1]+; compuesto n.° 154, 484,4 [M+1]+; compuesto n.° 156, 466,4 [M+1]+; compuesto n.° 157, 461,4 [M+1]+; compuesto n.° 158, 485,4 [M+1]+; compuesto n.° 159, 442,4 [M+1]+; compuesto n.° 160, 496,4 [M+1]+; compuesto n.° 161, 430,2 [M+1]+; compuesto n.° 165, 460,2 [M+1]+; compuesto n.° 1 6 6 , 460,2 [M+1]+; compuesto n.° 172, 469,4 [M+1]+; compuesto n.° 181, 460,4 [M+1]+; compuesto n.° 183, 460,4 [M+1]+; y compuesto n.° 201, 460,2 [M+1]+. Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método FC, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 42, 382,4 [M+1]+; compuesto n.° 43, 426,4 [M+1]+; compuesto n.° 44, 453,2 [M+1]+; compuesto n.° 45, 459.2 [M+1]+; compuesto n.° 140, 446,2 [M+1]+; compuesto n.° 141, 476 [M+1]+; compuesto n.° 142, 476,2 [M+1]+; compuesto n.° 143, 523,4 [M+1]+; compuesto n.° 144, 490,4 [M+1]+; compuesto n.° 145, 487,1 [M+1]+; compuesto n.° 146, 485,4 [M+1]+; compuesto n.° 147, 485,4 [M+1]+; compuesto n.° 150, 490,4 [M+1]+; compuesto n.° 155, 502,2 [M+1 ]+; compuesto n.° 162, 440,4 [M+1 ]+; compuesto n.° 163, 442,4 [M+1 ]+; compuesto n.° 164, 481,2 [m+1 ]+; compuesto n.° 167, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 168, 470,4 [M+1]+; compuesto n.° 169, 456,4 [M+1]+; compuesto n.° 170, 458,2 [M+1]+; compuesto n.° 171, 465,2 [M+1]+; compuesto n.° 173, 458,2 [M+1]+; compuesto n.° 174, 414,4 [M+1]+; compuesto n.° 175, 453 [M+1]+; compuesto n.° 176, 446,4 [M+1]+; compuesto n.° 177, 446,2 [M+1]+; compuesto n.° 178, 458,4 [M+1]+; compuesto n.° 179, 442,2 [M+1]+; compuesto n.° 180, 442,4 [M+1]+; compuesto n.° 182, 446,6 [M+1]+; compuesto n.° 185, 416,6 [M+1]+; compuesto n.° 187, 426,2 y 428,2 [M+1]+; compuesto n.° 188, 460.2 [M+1]+; compuesto n.° 197, 454,4 [M+1]+; compuesto n.° 198, 454,4 [M+1]+; compuesto n.° 199, 446,2 [M+1]+; compuesto n.° 200, 446,4 [M+1]+; compuesto n.° 202, 454,4 [M+1]+; compuesto n.° 203, 424,2 [M+1]+; compuesto n.° 204, 478,4 [M+1]+; compuesto n.° 205, 466,4 [M+1]+; compuesto n.° 206, 472,2 [M+1]+; compuesto n.° 207, 458,2 [M+1]+; y compuesto n.° 208, 416,4 [M+1]+.
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el método G, los datos de EM m/z [M+1]+ para cada compuesto se muestran directamente después de cada número de compuesto:
Compuesto n.° 23, 462,2 [M+1]+; compuesto n.° 24, 418,2 [M+1]+; compuesto n.° 29, 460,2 [M+1]+; y compuesto n.° 30, 416,2 [M+1]+.
Los compuestos de la presente invención se sometieron adicionalmente a análisis de CL-EM. Los datos de EM m/z [M+1]+ y los tiempos de retención se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000080_0001
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Figure imgf000104_0003
Información de dispositivos de CL-EM:
Figure imgf000104_0001
Información de columna de CL-EM:
Figure imgf000104_0002
Parámetros del método de CL:
1). Detector
Modelo: SPD-10Avp
Tiempo de ejecución: 6,00
Retardo de adquisición: 0,00 Frecuencia de muestreo: 10 Hz Longitud de onda(Ch1): 214 nm Longitud de onda (Ch2): 254 nm Lámpara: D2
Polaridad: positiva
2) . Bombas
Modelo de bomba A: LC-10ADvp
Modelo de bomba B: LC-10ADvp
Flujo total de gradiente binario: 2,0 ml/min o 3,5 ml/min
Porcentaje de bomba B: 5,0
Intervalo de presión: 100 - 3000 psi
3) . Gradiente
Fase móvil A (bomba A): TFA al 0,05% en H2O
Fase móvil B (bomba B): TFA al 0,05% en acetonitrilo
Gradiente inicial: el 5% de bomba B a 0 min
Gradiente final: el 95% de bomba B a 5,00 min
4) . Propiedades del inyector automático CTC PAL
Figure imgf000105_0001
Parámetros del espectrómetro de masas API 150 EX:
Figure imgf000105_0002
Versión del software de análisis de datos:
Analyst 1.4.1
Ejemplo 3: ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF®) para la medición directa de cAMP. Se realizaron ensayos HTRF para cAMP usando kits de ensayo disponibles comercialmente según las instrucciones del fabricante (kit de ensayo cAMP Dynamic 2; n.° 62AM4PEJ, Cisbio Bioassays, Bedford, MA). Se cosecharon células CHO-K1 o HEK293 que expresan de manera estable GPR52 recombinante y se resuspendieron en tampón de ensayo (PBS que contenía IBMX 0,5 mM y BSA al 0,1%) a una densidad de 1,2 x 106 células por ml. Se dispensó esta suspensión celular en placas de ensayo de 384 pocillos (ProxiPlate n.° 6008280, PerkinElmer, Waltham, MA) a 5 |il por pocillo. Las columnas 23 y 24 en las placas no recibieron células y se reservaron para una curva patrón de cAMP. Se solubilizaron los compuestos de prueba y se diluyeron en serie en DMSO usando diluciones de 5 veces para generar curvas de respuesta a la dosis de 10 puntos. Luego se diluyeron adicionalmente estas muestras diluidas en serie en PBS para lograr una reserva 2X. Se trasfirieron los compuestos diluidos a placas de ensayo por triplicado (5 |il por pocillo para lograr la concentración de ensayo final 1X). Se incluyó un control positivo en cada ejecución de ensayo. Después una hora de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 |il de reactivo cAMP D2 diluido en tampón de lisis a cada pocillo, seguido de 5 |il de reactivo criptato. Luego se incubaron las placas a temperatura ambiente durante una hora antes de la lectura. Se registraron mediciones de fluorescencia resuelta en el tiempo en un lector de placas para HTRF (por ejemplo, EnVision® (PerkinElmer, Waltham, MA) o PHERAstar (BMG LABTECH, Cary, nC)). Se ajustaron los recuentos para cada lector de placas a la curva patrón de cAMP incluido en cada placa para determinar la cantidad de cAMP en cada pocillo de prueba. Se generaron curvas de respuesta a la dosis a partir de los datos de cAMP y se analizaron usando un programa de ajuste de curvas por mínimos cuadrados no lineal para obtener valores de CE50. Se calcularon los valores de CE50 a partir del valor medio de logCE50 y se proporcionan en la tabla B.
Tabla B.
Figure imgf000106_0001
Se observó que cada uno de los compuestos en la tabla A tenía un valor de CE50 para GPR52 en el intervalo de aproximadamente 1,1 nM a aproximadamente 6,1 |iM.
Ejemplo 4: expresión de GPR52 en tejidos de roedores y humanos
a) Preparación de tejido de roedor.
Se recogieron los cerebros de ratas Sprague-Dawley macho (Harlan, Livermore, CA) y ratones C57BL/6J macho (Jackson Laboratories, Sacramento, CA), se congelaron inmediatamente mediante inmersión en 2-metilbutano (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y se almacenaron en una bolsa de plástico a -80°C antes de su sección. Se seccionaron los cerebros en un crióstato (-20°C, grosor de 14-20 micrómetros) a largo del plano frontal según el atlas del cerebro de rata y ratón (G. Paxinos y C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6a ed., 2007, Academic Press; G. Paxinos y K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2a ed. 2001, Academic Press) y se generaron series 1:10 iguales por duplicado desde el núcleo olfativo anterior hasta la región cervical de la médula espinal. Se recogieron las secciones en portaobjetos Superfrost™ Plus (VWR, West Chester, PA) y se almacenaron a -80°C hasta su uso.
b) Preparación de tejido de humano.
Se recogieron tres cerebros humanos completos de individuos sin antecedentes de enfermedad conocidos (dos hombres, una mujer) a intervalos después de la muerte que no excedieron las 24 horas (Asterand Bioscience, Detroit, MI). Se recogieron los cerebros y se sumergieron inmediatamente en medio de transporte helado (medio de Eagle modificado por Dulbecco, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o tampones de histidina-triptófanocetoglutarato o de la Universidad de Wisconsin) en una bolsa de plástico sellada y se transportaron en hielo húmedo. Tras la llegada, se retiraron los cerebros de la bolsa y se cortaron a mano a través del plano frontal usando un escalpelo y un panel de guía de corte hecho a medida con intervalos que oscilaban desde 1-3 cm. Se sellaron los cortes frontales de cerebro en una bolsa de plástico y se congelaron inmediatamente mediante inmersión en 2-metilbutano enfriado a -30°C con hielo seco. Luego se diseccionaron adicionalmente los cortes frontales de cerebro en trozos según el atlas del cerebro humano (J. K. Mai, J. Assheuer y G. Paxinos, Atlas of the Human Brain, 2a ed., 2004, Academic Press) para ajustarse en un portaobjetos de microscopio convencional (25 x 60 mm) usando una sierra rotatoria o sierra de cobre. Se generaron secciones de veinte micrómetros de grosor seccionando cada trozo de corte de cerebro en un crióstato y se almacenaron a -80°C hasta su procesamiento posterior.
c) Histoquímica de hibridación in situ radiactiva en roedores.
Para crear sondas de ARNc de GPR52, se generó un fragmento de PCR de la región de codificación completa de GPR52 de rata o GPR52 de ratón y se insertó en un vector de expresión de ADN pBlueScript (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Se secuenciaron los fragmentos de PCR para verificar su orientación. Se linealizaron plásmidos con enzimas apropiadas, se purificaron y posteriormente se usaron para transcripción in vitro. Se generaron sondas sentido y antisentido radiomarcadas con 33P usando transcripción in vitro incubando plásmidos linealizados en tampón de transcripción que contenía RNasin (40 unidades), DtT (2 mM), ATP, CTP y GTP (0,33 mM), [alfa-33P]-UTP (50 mCi, NEG307 h001MC, PerkinElmer, Waltham, mA) y la polimerasa apropiada (T7, 50 unidades de Sp6 o 20 unidades de T3). Se trataron las sondas con DNasa, se purificaron mediante precipitación con etanol y se resuspendieron en mezcla de hibridación 2X (SET 8X, Denhardt's 2X, SDS al 0,4%, ditiotreitol (DTT) 200 mM, ARNt 500 ug/ml, poliA 50 mg/ml y poliC 50 mg/ml).
Se retiraron secciones de tejido del congelador y se dejaron secar al aire durante 30 minutos. Posteriormente, se fijaron las secciones en paraformaldehído al 4% en tampon fosfato (0,1 M, pH 7,4) durante 30 minutos a temperatura ambiente, se enjuagaron 3 veces en PBS 1X y se acetilaron en trietanolamina 0,1 M, pH 8,0 (TEA, Sigma-Aldrich, St-Louis, MO) durante 2 minutos, luego brevemente en el mismo tampón que contenía anhídrido acético al 0,25%. Luego se enjuagaron los portaobjetos durante 5 minutos en PBS 1X y se deshidrataron a través de concentraciones graduales de alcohol y se secaron al aire. Se diluyeron las sondas radiomarcadas en tampón de hibridación 2X para proporcionar una concentración aproximada de 8-10 x 106 cpm por portaobjetos. Se añadió sulfato de dextrano/formamida (20%) para dar una razón 1:1 con tampón de hibridación2X. Se colocaron las sondas diluidas en portaobjetos, se cubrieron con un cubreobjetos y se incubaron a 55°C durante 16-18 horas en bandejas de plástico humidificadas con PBS 1X. Se retiraron por flotación los cubreobjetos con DTT 1 mM/SSC 4X (cloruro de sodio 600 mM y citrato de sodio 60 mM, pH 7,2) y posteriormente se lavaron las secciones una vez en SSC 4X durante 10 minutos, se incubaron en ribonucleasa A (200 |ig/ml) durante 60 minutos a 37°C en un oscilador, luego se enjuagaron en SSC 2X, 1X y 0,5X durante cinco minutos cada uno. Se lavaron las secciones hasta una final rigurosidad de SSC 0,1X a 65°C durante 1 hora, luego se lavaron dos veces en SSC 0,1X para enfriar hasta temperatura ambiente. Luego se deshidrataron los portaobjetos a través de alcoholes graduados (70% y 95%) que contenían acetato de amonio 300 mM y luego el 100% de etanol, se expusieron a una película sensible a rayos X (Kodak BioMax®, Eastman Kodak Co., Rochester, NY) durante 2-7 días y se sumergieron en emulsión fotográfica (IB1654433, Kodak), se secaron y se almacenaron en cajas para portaobjetos con desecante a 4°C durante 2­ 4 semanas (en función del nivel de expresión). Después del desarrollo de los portaobjetos sumergidos siguiendo las recomendaciones del fabricante (Kodak D19), se lavaron exhaustivamente las secciones en agua, se tiñeron con tionina, se deshidrataron en alcohol y se montaron en un medio de montaje a base de xileno para su examen microscópico.
d) Histoquímica de hibridación in situ no radiactiva en roedores y humanos.
Se procesaron las secciones para detectar ARNm a nivel celular mediante hibridación in situ usando tecnología de detección de ADN ramificado RNAscope® 2-plex (Advanced Cell Diagnostics, Inc., Hayward, CA) o ensayo ViewRNA® ISH tissue 2-plex (Affymetrix Panomics Solutions, Santa Clara, CA) (véase, por ejemplo, Wang F, Flanagan J, Su N, Wang L-C, Bui S, Nielson A, Wu x, Vo H-T, Ma X-J y Luo Y. RNAscope®: a Novel In situ RNA analysis Platform for formalin-fixed paraffin-Embedded Tissues. J. Mol. Diagnostics, 2012, 14:22-2). Se fijaron las secciones de cerebro en paraformaldehído al 4% en PBS, se deshidrataron, se trataron con proteinasa y se hibridaron con un cóctel de sondas oligonucleotídicas (véase la tabla C). Las sondas se diseñaron y fabricaron por Advanced Cell Diagnostics, Inc. y Affymetrix, y se visualizaron mediante detección cromogénica con múltiples etapas de amplificación. Luego se contratiñeron los portaobjetos con hematoxilina II de Gill (American MasterTech Scientific, Lodi, CA), se secaron y se montaron con medio de montaje EcoMount (Biocare Medical, Concord, CA) o Ultramount (Dako, Carpinteria, CA) antes de su examen microscópico.
Tabla C. Sondas oligonucleotídicas para los estudios de expresión conjunta de GPR52
Figure imgf000107_0001
e) Evaluación microscópica de células marcadas individuales
Se realizaron exámenes microscópicos en un dispositivo Olympus BX51 conectado a una cámara digital CX9000 (MBF Biosciences, Williston, VT) controlada por el software Stereo Investigator (v 11.05, MBF Biosciences, Williston, VT). Se adquirieron imágenes con los objetivos 10x y 40x y se generaron mapas anatómicos usando el objetivo 40x con iluminación de campo claro simultánea y campo oscuro lateral usando un dispositivo Darklite Illuminator (Micro Video Instruments, Inc., Avon, MA). Se contaron las células de cerebro de roedor como positivas para ARNm de GPR52 (hibridación in situ radiactiva) cuando el número de granos de plata acumulados sobre el cuerpo celular estaba al menos cinco veces por encima del fondo (el área desprovista de células tales como el cuerpo calloso). Se visualizaron las estructuras y los núcleos del cerebro con iluminación de campo claro y se identificaron según el atlas del cerebro de rata y ratón (G. Paxinos y C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6a ed., 2007, Academic Press; G. Paxinos y K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2a ed. 2001, Academic Press).
Se cuantificaron células marcadas individuales cromogénicas de cerebro de roedor y humano a un aumento de 20x o 40x cuando la señal sobre el cuerpo celular (identificada mediante tinción con hematoxilina) consistía en al menos 3 puntos por célula. Se contaron las células solamente si mostraban una morfología celular clara y su tamaño estaba dentro del intervalo de tamaño promedio de cuerpos celulares dentro del área. Cuando se encontraba una agrupación de células, sólo se puntuaban las células con núcleos claramente visualizados. Se delinearon las regiones de interés a un aumento bajo usando una sonda de rastreo con el software Stereo Investigator (MBF Biosciences, Williston, VT) y se cuantificaron células marcadas individuales dentro de estos límites. Para una región específica de interés, se calculó el número de células marcadas individuales como un porcentaje del número total de células cuantificadas. La región de interés (ROI) cuantificada para el cuerpo estriado ventral y dorsal humano consistía en cuadrículas de 500 |im2 x 500 |im2 Para la corteza humana, se identificaron las capas I a VI y se extrajo la ROI dentro de cada capa para determinar el número de células marcadas individuales.
Un resumen de la distribución y los niveles de expresión relativos de GPR52 en el cerebro de rata se proporciona en la figura 15. Una comparación de los niveles de expresión de GPR52 en el cerebro de rata y ratón se proporciona en la figura 16. Un resumen de los niveles de expresión relativos de GPR52 en estructuras seleccionadas en el cerebro humano se proporciona en la figura 17. Los niveles de expresión en el cerebro de rata y ratón fueron muy similares. Los niveles de expresión más altos en el cerebro humano se encontraron en el cuerpo estriado. Se encontraron niveles de expresión menores pero significativos en otras estructuras en el cerebro humano, incluyendo la corteza. Ejemplo 5: expresión conjunta de GPR52 en tejidos de rata y humano.
Se prepararon muestras de tejido de rata y humano para histoquímica de hibridación in situ no radiactiva tal como se describió en el ejemplo 4.
Evaluación microscópica de células doblemente marcadas
Se realizaron exámenes microscópicos en un dispositivo Olympus BX51 conectado a una cámara digital CX9000 (MBF Biosciences, Williston, VT) controlada por el software Stereo Investigator (v 11.05, MBF Biosciences, Williston, VT). Se adquirieron imágenes con los objetivos 10x y 40x y se generaron mapas anatómicos usando el objetivo 20x o 40x con iluminación de campo claro.
Se cuantificaron células doblemente marcadas cromogénicas de cerebro de rata y humano a un aumento de 20x o 40x cuando la señal sobre el cuerpo celular (identificada mediante tinción con hematoxilina) consistía en al menos 3 puntos por célula. Se contaron las células solamente si mostraban una morfología celular clara y su tamaño estaba dentro del intervalo de tamaño promedio de cuerpos celulares dentro del área. Cuando se encontraba una agrupación de células, sólo se puntuaban las células con núcleos claramente visualizados. Se delinearon las regiones de interés a un aumento bajo usando una sonda de rastreo con el software Stereo Investigator (MBF Biosciences, Williston, VT) y se cuantificaron células doblemente marcadas dentro de estos límites. Para una región específica de interés, se calculó el número de células doblemente marcadas como un porcentaje del número total de células cuantificadas. La ROI cuantificada para el cuerpo estriado ventral y dorsal humano consistía en cuadrículas de 500 |im2 x 500 |im2. Para la corteza humana, se identificaron las capas I a VI y se extrajo la ROI dentro de cada capa para determinar el número de células doblemente marcadas.
GPR52 mostró una fuerte expresión conjunta con D2 en el cuerpo estriado de rata, y con D1 y vGlut1 en la corteza de rata. GPR52 mostró una fuerte expresión conjunta con d2 en el cuerpo estriado humano, y una expresión conjunta moderada con D1 en la corteza humana. GPR52 también mostró una fuerte expresión conjunta con vGlut1 en la corteza humana, y bajos niveles de expresión conjunta con D2 y GAD1 (véase la figura 18).
Ejemplo 6: eventos intracelulares.
Estudios en ratones
Para demostrar que la señalización intracelular se activaba tras la administración aguda y subcrónica de agonista de GPR52, se dosificaron ratones C57BL/6J durante nueve días por vía oral (v.o.) con vehículo o 5, 10 ó 20 mg/kg de compuesto 13. En el día 10, se dosificaron v.o. con vehículo los ratones previamente dosificados con 5, 10 ó 20 mg/kg de compuesto 13 (administración “aguda”) o vehículo. Los ratones que recibieron compuesto 13 durante los primeros nueve días continuaron recibiendo las mismas dosificaciones de compuesto 13 en el día 10 (administración “subcrónica”). Se recogió tejido dos horas después de la dosis en el día 10 y se analizó mediante qPCR, inmunotrasferencia de tipo Western o ELISA.
Se dosificaron ratones C57BL/6J macho de nueve semanas de edad de Jackson Laboratories (Sacramento, CA) durante nueve días por vía oral (v.o., administración oral) con compuesto 13 (5, 10 ó 20 mg/kg, n=10 cada uno) o vehículo (metilcelulosa al 0,5%, n=40). En el día 10, se dosificaron v.o. con vehículo los ratones previamente dosificados con compuesto 13 (5, 10 ó 20 mg/kg v.o., n=10 cada uno) (administración “aguda”) o vehículo (metilcelulosa al 0,5%, n=10). Los ratones que recibieron compuesto 13 durante los primeros nueve días continuaron recibiendo las mismas dosificaciones de compuesto 13 en el día 10 (administración “subcrónica”). Se sacrificaron los ratones dos horas después de la dosis en el día 10 y se diseccionó la corteza y el cuerpo estriado usando una matriz de cerebro de ratón. Se colocaron los tejidos en tubos D con matriz de lisis (MP Biomedicals, Santa Ana, CA) y se ultracongelaron en nitrógeno líquido. Se colocaron las muestras a -70°C en preparación para el posterior aislamiento de ARN.
Se aisló ARN de muestras de la corteza y el cuerpo estriado mediante homogenización en 1 ml de reactivo TRIzol® (n.° de cat. 15596018; Life Technologies, Carlsbad, CA) usando una máquina de homogeneización MP FastPrep® (velocidad 4, homogenización de 30 segundos). Se añadió inmediatamente fenol:cloroformo:alcohol isoamílico ultrapuro (200 |il; n.° de cat. 15593-031; Life Technologies, Carlsbad, CA) y se incubaron las muestras a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de la centrifugación a 15.000 rpm (15 minutos a 4°C). Se retiró la fase transparente superior y se colocó en un tubo nuevo que contenía 500 |il de isopropanol. Se incubaron los tubos durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se centrifugaron a 10.000 rpm durante 10 minutos. Luego se lavó el sedimento de ARN dos veces en etanol al 70% helado y se centrifugó a 10.000 rpm durante 10 minutos. Luego se disolvió el sedimento de ARN en agua estéril libre de RNasa/DNasa y se cuantificó usando un dispositivo NanoDrop™ Lite (Thermo Scientific, Waltham, MA). Luego se trataron las muestras de ARN de la corteza y el cuerpo estriado con DNasa (DNasa I; n.° de cat. 18068-015, Life Technologies, Carlsbad, CA) y se sometieron a trasncipción inversa usando un kit de síntesis de ADNc qScript™ (Quanta Biosciences Inc., Gaithersburg, MD) según las instrucciones del fabricante para PCR cuantitativa (qPCR). Se realizó PCR cuantitativa por triplicado usando conjuntos cebador/sonda de Fos de ratón (Mm00487425_m1; Life Technologies, Carlsbad, CA), neurotensina de ratón (Mm00481140_m1; Life Technologies, Carlsbad, CA) y Zif268 de ratón (EGR1; Mm00656724_m1; Life Technologies, Carlsbad, CA), y se normalizó dentro del mismo pocillo usando un conjunto cebador/sonda de beta-actina de ratón. Se ejecutaron iTaq™ Universal Supermix (n.° de cat. 172-5132; Bio-Rad Laboratories, Inc., Filadelfia, PA) y las muestras en el sistema de PCR en tiempo real QuantStudio™ 6 Flex (Life Technologies, Carlsbad, CA). Se usó el software QuantStudio™ 6 y 7 Flex para analizar los datos.
Se aisló la proteína total de muestras de la corteza y el cuerpo estriado en 500 |il de tampón de lisis y extracción RIPA (n.° de cat. 89901; Pierce Biotechnology, Rockford, IL) que contenía de ortovanadato de sodio (n.° de cat. S6508; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), cócteles inhibidores de proteasa (n.° de cat. 87785; Life Technologies, Carlsbad, CA) y de fosfatasa (n.° de cat. 78420; Life Technologies, Carlsbad, CA). Se usó un homogeneizador de mano de mortero para romper el tejido. Todas las etapas se llevaron a cabo a 4°C para minimizar la degradación de proteínas. Después de dos horas de mezclado a 4°C, se centrifugó el homogeneizado a 12.000 rpm durante 20 minutos a 4°C. Se descartó el sedimento, y se tomaron alícuotas del sobrenadante y se cuantificaron para determinar proteínas usando un kit de ensayo de proteínas Pierce Microplate BCA (n.° de cat. 23252; Life Technologies, Carlsbad, CA). Se desnaturalizaron muestras de proteína (20 |ig) en tampón de muestra LDS (NP0007; Life Technologies, Carlsbad, CA) y agente reductor (n.° de cat. NP0009; Life Technologies Corporation) y se colocaron a 70°C durante 10 minutos. Se ejecutaron las muestras en geles Bis-Tris al 4-12% (n.° de cat. NP0322; Life Technologies, Carlsbad, CA) en tampón MES SDS (n.° de cat. NP0002; Life Technologies, Carlsbad, CA) que contenía antioxidante (n.° de cat. NP0005; Life Technologies, Carlsbad, CA) a 200 V durante 30 minutos. Luego se transfirió la proteína separada a una membrana de inmunotransferencia de PVDF cortada previamente (LC2002; Life Technologies, Carlsbad, CA) en tampon de transferencia (NP006; Life Technologies, Carlsbad, CA) usando un módulo de inmunotransferencia XCell SureLock® (Life Technologies, Carlsbad, CA) a 30 V durante una hora. Se bloquearon las membranas en leche al 5% (n.° de cat.170-6404EDU; Bio-Rad Laboratories, Inc., Filadelfia, PA) durante una hora antes de su incubación con anticuerpos primarios contra DARPP-32 (LS-C150127; LifeSpan BioSciences Inc., Seattle, WA), DARPP-32 fosforilado (Thr34) (sc-21601; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, tX) o actina (sc-130656; Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX) en albúmina sérica bovina al 5% (n.° de cat. 05470; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) durante la noche a 4°C. Se incubaron las membranas con anticuerpos secundarios de cabra anti-HRP de conejo (AP187P; EMD Millipore, Billerica, MA) o de conejo anti-HRP de cabra (R21459; Life Technologies, Carlsbad, CA) en leche al 5% durante una hora. Se incubaron las membranas en sustrato ECL (n.° de cat. 32106; Life Technologies, Carlsbad, CA) y se desarrollaron en una película BioMax® Light-1 (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) usando un procesador de películas automático AFP Mini-Med 90 (AFP Imaging Corporation, Mount Kisco, NY). Se realizó densitometría usando el software UVP VisionWorks® LS (UVP, LLC, Upland, CA), en la que se normalizaron los niveles de DARPP total y DARPP-32 fosforilado (Thr34) contra actina antes de calcular los niveles de DARPP-32 fosforilado (Thr34) frente a DARPP total. Se determinaron la proteína cinasa A (n.° de cat. ab139435; abcam, Cambridge, mA) y Creb fosforilada (pS133; n.° de cat. ab176659; abcam, Cambridge, MA) en muestras de proteínas de la corteza y el cuerpo estriado mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA).
a) PKA, PP2A, DARPP-32 y CREB.
Se activó PKA en el cuerpo estriado y la corteza, y se fosforiló la proteína fosfatasa 2A (PP2A) en el cuerpo estriado. Además, se activó DARPP-32 (que había mostrado que se activaba mediante antipsicóticos y se sabe que regula la función estriatal) en el cuerpo estriado. Además, la proteína de unión al elemento de respuesta a CAMP (CREB) es un factor de la transcripción nuclear que se une a elementos de respuesta a cAMP (CRE) implicados en la formación de memoria espacial. Se fosforiló CREB en el cuerpo estriado y la corteza tras la administración aguda (véase la figura 19).
b) IEG y neurotensina.
Se regularon por incremento genes tempranos inmediatos (IEG) c-fos y zif268 en el cuerpo estriado y la corteza. Estos genes tempranos inmediatos se inducen por antipsicóticos, y están implicados en la plasticidad funcional en neuronas del cuerpo estriado. También se observó neurotensina aumentada (un neuropéptido implicado en la patofisiología de esquizofrenia y regulado por disminución en el LCR de individuos con esquizofrenia, que puede restaurarse mediante la administración de antipsicóticos) en el cuerpo estriado (véase la figura 19).
Estudios en ratas
Se manipularon cuarenta ratas Sprague-Dawley macho (250-350 g, Harlan, Livermore, CA) durante una semana y se dosificaron con agua (2,5 ml, por vía oral) durante tres días antes del estudio. Se dosificaron las ratas con o bien (2-hidroxipropil)-p-ciclodextrina (HPCD) al 20% o bien compuesto 13 (5, 10 ó 20 mg/kg v.o.) y se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Sesenta minutos después, se sacrificaron con inhalación de CO2 y se recogieron sus cerebros, se congelaron inmediatamente mediante su inmersión en 2-metilbutano (Sigma-Aldrich, St-Louis, MO), se enfriaron a -30°C y se almacenaron a -80°C. Se seccionaron los cerebros en un crióstato (-20°C, grosor de 20 micrómetros) a lo largo del plano frontal según el atlas del cerebro de rata (G. Paxinos y C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6a ed., 2007, Academic Press) y se generaron series 1:10 iguales desde el núcleo olfativo anterior hasta la región cervical de la médula espinal. Se recogieron las secciones en portaobjetos Superfrost™ Plus (VWR, West Chester, PA) y se almacenaron a -80°C hasta su uso.
Se generó una sonda de ARNc de c-fos de rata insertando un fragmento de PCR que incluía 77 pb de la región no traducida de 3' y 770 pb de la región codificante de 3' en un vector de expresión pBlueScript (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Se secuenciaron los fragmentos de PCR para verificar su orientación. Se sintetizaron in vitro sondas sentido y antisentido marcadas con 35S incubando plásmidos linealizados en tampón de transcripción que contenía ditiotreitol (8 mM), inhibidor de RNasa (40 unidades), ATP y GTP (0,4 mM), polimerasa T7 o T3 (40 unidades), y [alfa-35S]-CTP y [alfa-35S]-UTP (120 |iC¡, PerkinElmer, Waltham, MA) durante 90 minutos a 37°C. Luego se trataron las sondas con DNasa, se limpiaron usando una microcolumna ProbeQuant™ G-50 (n.° 2890 3408, GE Healthcare, Little Chalfont, Reino Unido) y se resuspendieron en mezcla de hibridación 2x (SET 8X, Denhardt's 2X, SDS al 0,4%, ditiotreitol (DTT) 200 mM, ARNt 500 |ig/ml, poliA 50 mg/ml y poliC 50 mg/ml). La histoquímica de hibridación in situ se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 4 en el presente documento. Se expusieron los portaobjetos secos a una película sensible a rayos X (Kodak BioMax®, Eastman Kodak Co., Rochester, NY) durante 5-10 días y se determinó la densidad óptica para evaluar los niveles de transcripción. Se emparejó de manera anatómica una sección por animal para todos los grupos (n = 8-10) según el atlas de Paxinos y Watson (bregma: 2,04 mm) y se procesaron simultáneamente para permitir comparaciones directas en la misma región. Se realizaron análisis semicuantitativos usando el software Scion Image basándose en NIH Image (Scion Corporation, Frederick, MD). Se capturaron imágenes digitales en el intervalo lineal de los niveles grises de las películas de rayos X iluminadas por un dispositivo Northern Light Desktop Illuminator (Imaging Research Inc, St Catherine, Canadá) con una cámara CCD (CCD72, DAGE MTI, Michigan City, IN) equipada con una lente Nikkor de 55 mm. Se definieron los píxeles de señales de una región de interés como que tienen un valor gris de 3,5 desviaciones estándar por encima del valor gris medio de la materia blanca (cuerpo calloso) establecido como fondo. Se multiplicaron el número de píxeles y los valores grises promedio por encima del fondo establecido para cada región de interés para generar la densidad óptica integrada relativa. Se analizaron los núcleos accumbens (núcleo y carcasa) y el cuerpo estriado dorsomedial y dorsolateral de cada lado y se promediaron para cada animal. Las regiones mediales del cerebro se han asociado con la eficacia de antipsicóticos existentes, mientras que las regiones laterales se han asociado con efectos secundarios. Se encontró que los IEG se activaban en la región dorsomedial del cerebro de rata (véase la figura 21), demostrando que una región del cuerpo estriado asociada con la eficacia de antipsicóticos existentes también se ve afectada por la administración de un agonista de GPR52. La administración de agonista de GPR52 provocó cambios medibles en los marcadores de la señalización intracelular en neuronas de ratones y la activación de genes tempranos inmediatos en neuronas de ratones y ratas. Se proporciona una representación de la cascada de señalización teórica en la figura 20.
Ejemplo 7: ratones con GPR52 inactivado.
Se generaron ratones con GPR52 inactivado (KO) usando una estrategia dirigida para el silenciamiento constitutivo del alelo Gpr52 (Jackson Labs, Sacramento, CA). Se generó un vector de direccionamiento usando clones de la biblioteca C57BL/6J RPCIB-731 BAC. El exón 1 de Gpr52 contiene el marco de lectura abierto (ORF) completo. Se colocaron el exón 1 y aproximadamente 1,5 kb de la región promotora proximal con un casete de selección positiva flanqueado por F3 (resistencia a puromicina) expresado bajo el control de un promotor eucariota y que contiene un señal de poliadenilación. Se aislaron clones recombinantes homólogos usando selección positiva (resistencia a puromicina) y negativa (timidina cinasa). El reemplazo del promotor proximal y el exón 1 con el casete de selección positiva y la retirada mediada por Flp del casete de selección positiva dieron como resultado la deleción del ORF completo. Luego se sometió a electroporación el vector de direccionamiento en la línea de células ES C57BL/6N Tac de Taconic Artemis. Se microinyectaron células ES dirigidas correctamente en blastocistos y se transfirieron a hembras C57BL/6 sustitutas. Se criaron quimeras macho a hembras C57BL/6J para generar ratones F1 con transmisión de la línea germinal del alelo KO, que luego se criaron con crías de la camada para generar ratones KO homocigóticos.
Los ratones GPR52 KO mostraron un leve aumento en la actividad locomotora, incluyendo crianza aumentada y asomo de la nariz aumentado en campo abierto modificado. Los ratones KO también mostraron una respuesta de sobresalto aumentada (véase la figura 22), adquisición potenciada de una tarea operativa, una preferencia aumentada por disoluciones endulzadas y una disminución de aparición tardía en el peso corporal.
Ejemplo 8: actividad locomotora
Se evaluó la actividad locomotora en un sistema de enjaulado de monitorización de fotocélulas (Kinder Scientific MotorMonitor System, Kinder Scientific, Poway, CA). Cada jaula consistía en una jaula de plástico convencional de roedor (24 x 45,5 cm) colocada en el interior de un marco de acero inoxidable. Se ubicaron haces de fotocélulas infrarrojos a través del eje largo del marco. Se registró la interrupción de un haz de fotocélulas debido al movimiento del animal enfrente de un haz y se usó como medición de actividad ambulatoria. Se registraron automáticamente las interrupciones del haz de fotocélulas mediante un sistema informático. Se colocaron tapas de jaula perforadas en la parte superior de los recintos de prueba durante la prueba.
Para medir la actividad locomotora basal, se transfirieron ratones C57/BL6 macho (8-16 semanas) (Jackson Laboratories, Sacramento, CA) a jaulas de alojamiento a la sala de prueba aproximadamente 60 minutos antes de la prueba. Aproximadamente 15 minutos después de la llegada a la sala de prueba, comenzó un ciclo de oscuridad, apagándose las luces y encendiéndose luces infrarrojas para la visibilidad del experimentador. Treinta minutos después de que se apagaran las luces, se pesaron individualmente los animales y se les administró o bien vehículo (hidroxipropil-p-ciclodextrina al 20%), compuesto 13 (1, 2, 5, 10 ó 20 mg/kg v.o.) o bien otro agonista de GPR52 (10 mg/kg v.o.) y se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Quince minutos después, se colocaron los ratones en jaulas locomotoras y se registró su actividad durante 60 minutos. El valor de DE50 para el compuesto 13 se proporciona en la tabla D.
Tabla D
Figure imgf000111_0002
1 v.o.Los valores de porcentaje de inhibición en la actividad locomotora basal de ratón para los compuestos se proporcionan en la tabla E.
Tabla E
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Figure imgf000111_0001
1 10 mg/kg v.o.
Actividad locomotora dependiente del genotipo
Luego se realizó el mismo experimento para medir la actividad locomotora en ratones de tipo natural (WT), GPR52 heterocigóticos (HET) y con GPR52 inactivado (KO). Los datos se expresan tanto como recuentos de la actividad locomotora total para cada grupo y como porcentaje de puntuaciones de vehículo (% de inhibición = [((vehículotratamiento)/tratamiento)*100]) (véanse las figuras 23A-C). Se observó una pérdida dependiente del genotipo de la actividad locomotora (véase la figura 23C), lo que indica que la hipoactividad asociada con el compuesto 13 está mediada por GPR52, y confirma que existe un componente motor para la función de GPR52.
Actividad locomotora estimulada por anfetaminas
Para medir la actividad locomotora basal, se inyectaron ratas Sprague-Dawley macho (250-380 g) con compuesto 13 en jaulas de alojamiento (0,5, 1, 2, 5, 10 y 20 mg/kg v.o. en un volumen de 3 ml/kg) y se colocaron en jaulas de prueba de la actividad locomotora 30 minutos después. Luego se midió la actividad durante los siguientes 30 minutos. Los animales no se habían sometido previamente a experimentación con el aparato de prueba antes de realizar la prueba. La actividad se expresa como el número total de ambulaciones a lo largo de los 30 minutos de la prueba locomotora (es decir, 30-60 minutos después de la inyección).
Para examinar el efecto del compuesto 13 sobre la locomoción inducida por anfetaminas, se colocaron las ratas en jaulas de prueba de la actividad locomotora durante un periodo de habituación de 60 minutos, momento en el cual se les inyectó con compuesto 13 (0,5, 1, 2, 5, 10 y 20 mg/kg v.o. en un volumen de 3 ml/kg). Quince minutos después, se inyectaron las ratas con anfetaminas (0,5 mg/kg s.c. en un volumen de 1 ml/kg). Luego se midió la actividad durante 90 minutos. La actividad se expresa tanto como el número total de ambulaciones de los minutos 15-45 de la prueba locomotora (es decir, 30-60 minutos después de la administración de compuesto 13 y 15-45 minutos después de la administración de anfetaminas) y como porcentaje de puntuaciones de vehículo (% inhibición = [((vehículo-tratamiento)/tratamiento)*100]).
La actividad estimulada por anfetaminas representa un estado hiperdopaminérgico (por ejemplo, tal como se encuentra en psicosis), mientras que el bloqueo de la actividad basal representa un posible efecto secundario. El compuesto 13 bloqueó la locomoción estimulada con anfetaminas a varias dosis (véase la figura 24). En cambio, sólo se observó una reducción significativa en la actividad locomotora basal a la dosis más alta de compuesto 13. Ejemplo 9: inhibición prepulso.
Se sometió a prueba la inhibición prepulso de la respuesta de sobresalto (IPP) para evaluar interacciones con y similitudes a antipsicóticos. La IPP mide la capacidad preconsciente de filtrar información sensorial, y es intermodal y entre especies. La IPP se altera en determinadas poblaciones clínicas, incluyendo en poblaciones de pacientes con esquizofrenia, TOC y síndrome de Tourette. Además, se ha demostrado que la IPP se altera farmacológicamente por psicotomiméticos (por ejemplo, antagonistas del receptor de NMDA y agonistas del receptor de dopamina) y se mejora por antipsicóticos.
Se llevó a cabo la prueba de inhibición prepulso en cámaras de sobresalto cerradas (Kinder Scientific StartleMonitor System, Kinder Scientific, Poway, CA), en la que se colocaron los animales en dispositivos de retención asegurados en las placas de detección del sobresalto. Se escuchó un ruido blanco de fondo constante de 65 dB en las cámaras durante toda la prueba. Las sesiones de prueba consistían en un periodo de aclimatación de 5 minutos, seguido de 10 (ratón) o 20 (rata) ensayos de habituación para el estímulo de sobresalto (120 dB), seguido de 35 ensayos de lo siguiente presentado en orden pseudoaleatorio: estímulo de sobresalto de 120 dB (6 ensayos), estímulo de sobresalto de 120 dB precedido por un prepulso de 4 dB por encima del fondo (6 ensayos), estímulo de sobresalto de 120 dB precedido por un prepulso de 8 dB por encima del fondo (6 ensayos), estímulo de sobresalto de 120 dB precedido por un prepulso de 12 dB por encima del fondo (6 ensayos), estímulo de sobresalto de 120 dB precedido por un prepulso de 16 dB por encima del fondo (6 ensayos) y sin estímulo (5 ensayos). Los intervalos entre ensayos durante toda la sesión de prueba oscilaron desde 5-15 segundos y se presentaron en orden pseudoaleatorio.
Para cada animal, se calculó la amplitud de sobresalto media para cada tipo de ensayo durante el bloque de 35 ensayos, y se calculó el porcentaje de inhibición prepulso (% de IPP) para cada intensidad de prepulso como el porcentaje de disminución en la amplitud de sobresalto media en respuesta a un prepulso dado y un estímulo de sobresalto de 120 dB con respecto a la amplitud de sobresalto media en respuesta al estímulo de sobresalto de 120 dB solo. Luego se calculó el % de IPP para cada animal como el % de IPP medio a lo largo de las cuatro intensidades prepulso.
Se llevó a cabo una sesión de prueba de referencia, y se clasificaron los animales en grupos de “buenos actuadores” y “malos actuadores” con % de IPP de referencia relativamente alto o bajo, respectivamente. Los ratones o las ratas que mostraron un sobresalto medio bajo (<0,2 N) durante la prueba de referencia no se usaron para estudios posteriores.
Estudios en ratones
Para estudios que examinan los efectos de los compuestos en ratones 129Sv/Ev macho (20-26 g) con IPP relativamente baja, se administraron compuestos o combinaciones (compuesto 13 10 mg/kg v.o. en un volumen de 10 ml/kg, haloperidol 3 mg/kg v.o. en un volumen de 10 ml/kg, clozapina 10 mg/kg v.o. en un volumen de 10 ml/kg o la combinación de compuesto 13 y haloperidol inyectados como un cóctel v.o. en un volumen de 10 ml/kg), y se devolvieron inmediatamente los ratones a sus jaulas de alojamiento. Treinta minutos después, se colocaron los ratones en cámaras de sobresalto y se inició la prueba.
MK-801 es un antagonista del receptor de NMDA que se ha usado para imitar la psicosis. Para estudios que examinan los efectos de los compuestos sobre la alteración inducida por MK-801 de la IPP en ratones con IPP relativamente alta, se administraron compuestos o combinaciones (vehículo, compuesto 13 10 mg/kg v.o. en un volumen de 10 ml/kg, haloperidol 3 mg/kg v.o. en un volumen de 10 ml/kg y la combinación de compuesto 13 y haloperidol inyectados como un cóctel v.o. en un volumen de 10 ml/kg), y se devolvieron inmediatamente los ratones a sus jaulas de alojamiento. Quince minutos después, se dosificaron los ratones con vehículo o MK-801 (0,3 mg/kg i.p. en un volumen de 10 ml/kg) y se devolvieron de nuevo a sus jaulas de alojamiento. Quince minutos después, se colocaron los ratones en cámaras de sobresalto y se inició la prueba.
Estudios en ratas
Se administraron ratas Sprague-Dawley macho (250-380 g) con IPP relativamente alta con vehículo o compuesto 13 (5 ó 20 mg/kg v.o. en un volumen de 3 ml/kg) y se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Quince minutos después, se administraron las ratas con vehículo, anfetaminas (0,5 mg/kg s.c. en un volumen de 1 ml/kg) o MK-801 (0,3 mg/kg s.c. en un volumen de 1 ml/kg) y se devolvieron de nuevo a sus jaulas de alojamiento. Quince minutos después, se colocaron los ratones en cámaras de sobresalto y se inició la prueba.
La administración de compuesto 13 en ratones aumentó el % de IPP basal en “buenos actuadores” (véase la figura 25A), y la combinación de compuesto 13 y haloperidol revirtió la alteración inducida por MK-801 en el % de IPP en “buenos actuadores” (véase la figura 25B). La administración de compuesto 13 en ratas revirtió la alteración inducida por anfetaminas y MK-801 en el % de IPP en “buenos actuadores” (véanse las figuras 26A-B). Estos hallazgos demuestran una mejora en la capacidad de filtrar información sensorial y una reversión de los efectos provocados por un psicotomimético tras la administración de un agonista de GPR52.
Ejemplo 10: catalepsia.
La catalepsia se usa como modelo para detectar efectos secundarios extrapiramidales de fármacos antipsicóticos. Para examinar la catalepsia tras la administración de un agonista de GPR52, se administraron ratas Sprague-Dawley macho (250-380 g) con vehículo o compuesto 13 (5, 10, 20, 30 ó 100 mg/kg v.o. en un volumen de 3 ml/kg) (véase la figura 27A), o vehículo o haloperidol (0,1, 0,3 ó 1 mg/kg subcutáneo (s.c.)) (véase la figura 27B) y se devolvieron a sus jaulas de alojamiento. Se retiraron las ratas de sus jaulas de alojamiento 45 minutos después y se colocaron en una rejilla de acero inoxidable vertical, y se midió la latencia para mover ambas patas delanteras desde su posición inicial durante un máximo de 30 segundos. Se repitió la prueba tres veces consecutivas.
La catalepsia se expresa como la latencia promedio para mover ambas patas delanteras durante los tres ensayos. La latencia aumentó en las ratas administradas con haloperidol (véase la figura 27B), pero no cambió en ratas administradas con compuesto 13 (véase la figura 27A).
Ejemplo 11: prolactina.
Otro efecto secundario no deseado de determinados antipsicóticos es la hiperprolactinemia. Para examinar los niveles de prolactina tras la administración de un agonista de GPR52, se alojaron individualmente ratas Sprague Dawley macho (Harlan Laboratories, San Diego, CA), se manipularon y se movieron a una sala de alojamiento privado una semana antes de la prueba. Las ratas se manipularon individualmente y se les administró simulación v.o. durante cuatro días antes de la prueba. Para una evaluación de haloperidol (0,1 y 1 mg/kg v.o.) y compuesto 13 (1, 10 y 100 mg/kg v.o.) en la liberación de prolactina basal, se dosificaron las ratas con HP-p-ciclodextrina (HBCD) al 20% ácida o compuesto a 3 ml/kg v.o. en sus salas de alojamiento 60 minutos antes de la recogida. Para estudios de interacción, se dosificaron las ratas con HBCD al 20% o compuesto 13 (10 mg/kg v.o.) 90 minutos antes de la recogida, y adicionalmente con vehículo HBCD al 20% o haloperidol (0,3 y 1 mg/kg v.o.) 60 minutos antes de la recogida. Se llevaron individualmente las ratas a la sala de recogida y se extrajo sangre del tronco en tubos con EDTA de 4 ml tras la decapitación estando vivos. Se almacenaron las muestras en hielo húmedo hasta que se completó su recogida, luego se centrifugaron en una centrífuga de enfriamiento a 2400 rpm durante 20 minutos. Se recogió plasma y se congeló para su posterior análisis usando un kit de ELISA de prolactina de rata (ALPCO Diagnostics: n.° de cat. 55-PRlRt -E01).
En resumen, se descongeló en hielo el plasma congelado y se mezcló antes del inicio del ELISA. Se colocaron veinticinco microlitros de plasma de muestra junto con patrones diluidos en serie (prolactina de rata purificada liofilizada diluida con calibrador de prolactina de rata/diluyente de muestra) y calibrador/diluyente de muestra usado como blanco en una placa de 96 pocillos provista con el kit de ELISA. Se midieron las muestras, el blanco y los patrones por duplicado. También se añadió tampon de muestra (50 |il) a cada pocillo y se incubó la placa durante dos horas a temperatura ambiente en un agitador de placas (Lab-Line Instruments: modelo n.° 4625, Conquer Scientific, San Diego, CA), agitando a más de 900 rpm. Luego se lavó la placa cuatro veces con 300 |il de tampón de lavado 1X diluido. Luego se añadió anticuerpo de prolactina de rata marcado con enzimas (200 |il; anticuerpo anti-prolactina de rata policlonal marcado con peroxidasa de rábano) a todos los pocillos y se incubó la placa durante una hora en un agitador de placas a más de 900 rpm. Luego se lavó la placa cuatro veces con 300 |il de tampon de lavado 1X antes de añadir 200 |il de disolución líquida de sustrato de TMB (3,3',5,5'-tetra-metil-bencidina en disolución de peróxido tamponada, Life Technologies, Carlsbad, CA) a todos los pocillos. Luego se incubó la placa en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron cincuenta microlitros de disolución de parada (ácido clorhídrico 2 M) a los pocillos antes de la lectura en un lector de placas de 96 pocillos (SpectraMax® 340PC; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a 450nM. Se calculó la cantidad de prolactina en cada muestra usando una curva de calibración.
Los niveles de prolactina aumentaron tras la administración de haloperidol. En cambio, los niveles de prolactina disminuyeron tras la administración del compuesto 13 (véase la figura 28A). Además, el compuesto 13 revirtió un aumento inducido por haloperidol en los niveles de prolactina a una dosis baja de haloperidol (véase la figura 28B). Ejemplo 12: penetración cerebral
Se evaluaron la exposición en plasma y cerebro para determinar la penetración cerebral de los compuestos descritos en el presente documento. Se administraron ratones C57BL6 macho con una dosis única por vía oral (v.o.) de compuesto a 3 ó 10 mg/kg (como base libre) formulada en HPCD al 20% en NaCl al 0,9%. Se extrajeron muestras de sangre y cerebro 60 minutos después de la dosis (n=3-6 animales). Se extrajo sangre mediante punción cardiaca y se almacenó en hielo antes de la separación de plasma por centrifugación. Se extrajeron los cerebros del cráneo y se congelaron en hielo seco. Se almacenaron las muestras de tejido a aproximadamente -80°C antes del análisis bioanalítico.
Las concentraciones de analito en plasma y cerebro se determinaron mediante CL/EM/EM. La razón media de concentración en cerebro con respecto a concentración en plasma para cada compuesto se proporciona en la tabla F.
Tabla F
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1 momento de tiempo a los 60 minutos
Ejemplo 13: concentraciones en plasma y cerebro
Se evaluaron los perfiles de concentración en plasma y cerebro durante 8 horas tras la administración de un dosis única de 5 mg/kg por vía oral (v.o.) de compuesto 13 en ratones CD-1 macho. Se recogieron muestras para cada punto de tiempo, se prepararon y se analizaron usando un protocolo similar tal como se describe en el ejemplo 12. Los perfiles de concentración en plasma y cerebro para el compuesto 13 se muestran en la figura 29.
El efecto de los agonistas de GPR52 de la presente invención también puede determinarse mediante los siguientes métodos.
Neurochips de MEA.
Para investigar el efecto de un agonista de GPR52 sobre los patrones de actividad eléctrica en cultivos corticales primarios, el compuesto puede someterse a prueba en neurochips y compararse con las “huellas dactilares” y los efectos fenotípicos de varios fármacos comercializados, tales como, por ejemplo, haloperidol, (NeuroProof GmbH, Rostock, Alemania).
Se realizan las siguientes etapas. Se hace crecer tejido de la corteza frontal de ratones NRMI embrionarios de 15­ 16 días en neurochips de vidrio de 5x5 cm2 (Center for Network Neuroscience, University of North Texas, Denton, TX). Cada neurochip contiene una matriz de múltiples electrodos (MEA) con una matriz de registro dual (con 32 electrodos pasivos por matriz) y conductores de óxido de indio y estaño. Después de establecer un patrón de actividad estable durante cuatro semanas, se colocaron los neurochips de MEA en cámaras de registro esterilizadas de baño constante y se someten a prueba para determinar la actividad nativa. Luego se tratan los neurochips de MEA con concentraciones crecientes del/de los compuesto(s) de prueba y compuesto(s) comparativo(s) (1 pM-1 mM) y se registran para generar perfiles de concentración/respuesta.
Los neurochips de MEA permiten el registro extracelular de potenciales de acción (“picos”) desde hasta 128 neuronas simultáneamente. Se registran los picos en series de picos y se agrupan en “estallidos” (definidos por el inicio y el final de picos cortos). Los estallidos se caracterizan cuantitativamente mediante el análisis directo de series de picos usando los programas NeuroEXplorer (Plexon Inc., Dallas, TX) y NPWaveX (NeuroProof GmbH, Rostock, Alemania). Pueden someterse a prueba varios parámetros, incluyendo la actividad general (por ejemplo, tasa de pico, tasa de estallido, periodo de estallido y tasa de evento); la estructura de estallido (por ejemplo, duración de estallido, área de estallido, número de picos con estallido y tasa máxima de picos con estallido); el comportamiento oscilatorio (por ejemplo, desviación estándar de la tasa de picos, deviación estándar del porcentaje de picos dentro de los estallidos, desviación estándar de la distancia entre estallidos y la amplitud máxima); y la sincronicidad (por ejemplo, CVnet de tasa de pico, CVnet de área de estallido, distancia promedio de estallidos en una población y número promedio de unidades implicadas en un estallido de población). Se analizan un total de 200 parámetros de serie de picos que describen la actividad por conjunto de datos, y se clasifican con respecto a una base de datos de fármacos comercializados. Los datos se someten a validación cruzada, análisis de similitud y se caracterizan por parámetro.
Reconocimiento de objetos.
Se habitúan ratones C57BL/6J macho a un campo abierto (51 cm x 38 cm x 25 cm) durante cinco minutos en dos días consecutivos. En el día de entrenamiento (día 3), se colocan dos objetos idénticos en esquinas adyacentes del campo abierto y se permite que los sujetos exploren libremente durante 10 minutos. Inmediatamente después del entrenamiento, se inyectan los ratones con vehículo (hidroxipropil-p-ciclodextrina al 20%), el compuesto de prueba (por ejemplo 2, 5 ó 10 mg/kg i.p.) o un compuesto comparativo (por ejemplo, 20 mg/kg i.p.), y se devuelven a sus jaulas de alojamiento. La prueba tiene lugar 24 horas después, cuando los ratones se colocan en presencia de tanto un objeto familiar (previamente explorado) como un objeto nuevo, y se les deja explorar los objetos y el terreno durante cinco minutos. Se registra la exploración de los objetos mediante una cámara de vídeo y posteriormente se puntúan, y se usa la diferencia en tiempo empleado para explorar cada objeto durante la sesión de prueba para indicar el reconocimiento del objeto previamente explorado. La diferencia se expresa como una proporción del tiempo total empleado para explorar ambos objetos (d(N-F/N+F), en la que N es el objeto nuevo y F es el objeto familiar).
Finalmente, un aspecto de la presente invención se refiere a las siguientes realizaciones preferidas:
i) un compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (Ia) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000115_0001
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
el anillo A es piridinodiílo o pirazin-2,6-diílo;
R1 es H o alquilo C1-C6 ;
R2 es H o halógeno;
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo;
R4 es H; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 , heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo. ii) El compuesto según i), en el que Y es -CH2-.
iii) El compuesto según i), en el que Y es -O-.
iv) El compuesto según i), en el que Y es -S-.
v) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es piridinodiílo.
vi) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es:
Figure imgf000116_0001
vii) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es:
Figure imgf000116_0002
viii) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es:
Figure imgf000116_0003
ix) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es:
Figure imgf000116_0004
x) El compuesto según uno cualquiera de i)-iv), en el que el anillo A es pirazin-2,6-diílo de fórmula:
Figure imgf000116_0005
xi) El compuesto según uno cualquiera de i)-x), en el que R1 es H o metilo.
xii) El compuesto según uno cualquiera de i)-x), en el que R1 es H.
xiii) El compuesto según uno cualquiera de i)-x), en el que R1 es alquilo C1-C6.
xiv) El compuesto según uno cualquiera de i)-x), en el que R1 es metilo.
xv) El compuesto según uno cualquiera de i)-xiv), en el que R2 es H o fluoro.
xvi) El compuesto según uno cualquiera de i)-xiv), en el que R2 es H.
xvii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xiv), en el que R2 es halógeno.
xviii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xiv), en el que R2 es fluoro.
xix) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
xx) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
xxi) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo.
xxii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 , ciano, haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6 ; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo.
xxiii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6 , aciloxilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6 , ciano, haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo.
xxiv) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalquilo C1-C6 y halógeno.
xxv) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
xxvi) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
xxvii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo.
xxviii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo.
xxix) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3- (trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4- (hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo y 4-metoxi-3-metilfenilo.
xxx) El compuesto según uno cualquiera de i)-xviii), en el que R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo. xxxi) El compuesto según uno cualquiera de i)-xxx), en el que R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo. xxxii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xxx), en el que R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 y oxo.
xxxiii) El compuesto según uno cualquiera de i)-xxx), en el que R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
xxxiv) El compuesto según uno cualquiera de i)-xxx), en el que R5 se selecciona de: H, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1 -il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-morfolinoetilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo, piridin-4-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
xxxv) El compuesto según uno cualquiera de i)-xxx), en el que R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
xxxvi) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000119_0001
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o alquilo Ci-C6;
R2 es H o halógeno;
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
xxxvii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000119_0002
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o alquilo C1-C6 ;
R2 es H o halógeno;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6 , ciano, haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6y oxo.
xxxviii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000120_0001
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o metilo;
R2 es H o fluoro;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo. xxxix) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000120_0002
en la que:
Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
R1 es H o metilo;
R2 es H o fluoro;
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3 dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1- il)etilo, 2-(1 H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2- (pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
xl) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (lo) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000121_0001
en la que:
R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, alquilo Ci-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo Ci-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
xli) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000121_0002
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6y oxo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo.
xlii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000122_0001
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
xliii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000122_0002
en la que:
R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3- fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1- il)etilo, 2-(1 H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2- (pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4- il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
xliv) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000123_0001
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 y heterociclilo; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo. xlv) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000123_0002
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H, metilo, etilo y tetrahidrofuranilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo. xlvi) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000123_0003
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H, metilo, 2-hidroxietilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
xlvii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000123_0004
en la que:
R3 es arilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6y halógeno; y
R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 y heterociclilo; y alquilo C1-C6 y heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y oxo.
xlviii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000124_0001
en la que:
R3 es fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro y fluoro; y
R5 se selecciona de: H, etilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo; y etilo y pirrolidinilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: metoxilo, fluoro, hidroxilo y oxo. xlix) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000124_0002
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilfenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo y 3-fluoro-4-metoxifenilo; y
R5 se selecciona de: H, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2-fluoroetilo y 2-hidroxietilo.
l) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000124_0003
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo Ci-C6; y
R5 se selecciona de: H y heterociclilo.
li) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000124_0004
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuranilo.
lii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (lu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000125_0001
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuran-3-ilo.
liii) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000125_0002
en la que:
R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
R5 se selecciona de: H y alquilo C1-C6 ; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
liv) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000125_0003
en la que:
R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
R5 se selecciona de: H y etilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo.
lv) El compuesto según i), seleccionado de compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000125_0004
en la que:
R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
R5 se selecciona de: H y 2-hidroxietilo.
lvi) El compuesto según i), seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
N-metil-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
1-óxido de (S)-3-(4-(tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)indolin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina;
1-óxido de 3-(4-carbamoilindolin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina;
N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-metilindolin-4-carboxamida;
1-(6-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-metil-1-(6-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-cianoetil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(3-hidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2-hidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(cianometil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil-1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-(trifluorometil)feniltio)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R)-N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)pirazin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)pirazin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5-doropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5,6-difluoropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5-doro-6-fluoropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-acetilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-doro-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-4-fluorobendl)pindin-2-N)indoNn-4-carboxairiida;
1-(4-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-ciano-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-(trifluorometoxi)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-5-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2-doropirimidin-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-acetilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-((dimetilamino)metil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-acetil-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((5-doro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((6-cianopiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-ciano-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-morfolinoetil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-hidroxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-metoxi-3-metilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
acetato de 3-((2-(4-carbamoilindolin-1-il)piridin-4-il)metil)fenilo;
1-(4-(furan-2-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(furan-3-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(4-etoxi-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(quinolin-3-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(quinolin-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-fluoro-3-hidroxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(4-doro-3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,4-difluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzofuran-2-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-((1H-indol-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(6-oxopiperidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-acetamidoetil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1,3-dimetoxipropan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-((2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R)-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifNuorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (R)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (R) -N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (S)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)indolin-4-carboxamida;
(S)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
N-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
N-(2-fluoroetil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida;
N-(2-acetamidoetil)-5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -5-fluoro-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(S) -1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)indolin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxietil)-1-(3-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
(S)-1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R) -1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
(S) -1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
(R)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
(R)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
(R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)indolin-4-carboxamida;
N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)indolin-4-carboxamida; y
1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida.
lvii) Un producto farmacéutico seleccionado de: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación unitaria y un kit; comprendiendo cada uno un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi).
lviii) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi), y un portador farmacéuticamente aceptable.
lix) Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi), y un portador farmacéuticamente aceptable.
lx) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
lxi) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno mediado por GPR52 en un individuo.
lxii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento en un individuo.
lxiii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno psicótico en un individuo.
lxiv) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno del humor, un trastorno depresivo o un trastorno bipolar o relacionado en un individuo.
lxv) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir trastorno por déficit de atención (TDAH), trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista en un individuo.
lxvi) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la prolactina en un individuo.
lxvii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno neurocognitivo en un individuo.
lxviii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes, un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; o un trastorno del ciclo de sueño-vigilia en un individuo.
lxix) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo o un trastorno del comportamiento en un individuo.
lxx) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir hipofrontalidad en un individuo. lxxi) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para tratar o prevenir una anomalía en la vía tuberoinfundibular, vía mesolímbica, vía mesocortical o vía nigroestriatal en un individuo.
lxxii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para aumentar la actividad en el cuerpo estriado en un individuo.
lxxiii) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para mejorar la función cortical en un individuo.
lxxiv) Un compuesto según uno cualquiera de i)-Ivi); un producto farmacéutico según Ivii); o una composición farmacéutica según Iviii); para su uso en un método para mejorar la función neurocognitiva en un individuo. lxxv) El compuesto según Ixi); en el que el trastorno mediado por GPR52 se selecciona de: enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y síndrome de Tourette.
lxxvi) El compuesto según Ixii); en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento se selecciona de: acatisia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, balismo, hemibalismo, corea, enfermedad de Huntington, coreoatetosis, discinesia, discinesia tardía, discinesia inducida por neurolépticos, mioclonía, trastorno del movimiento en espejo, discinesia paroxística cinesigénica, síndrome de las piernas inquietas, espasmos, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, trastorno de tics, síndrome de Tourette, temblor y enfermedad de Wilson.
lxxvii) El compuesto según Ixii); en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno motor. lxxviii) El compuesto según Ixxvii); en el que el trastorno motor se selecciona de: trastorno de desarrollo de la coordinación, trastorno del movimiento estereotípico y trastorno de tics.
lxxix) El compuesto según Ixii); en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético.
lxxx) El compuesto según Ixxix); en el que el trastorno del movimiento hipercinético se selecciona de: enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de las piernas inquietas, un efecto postictal y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana.
Ixxxi) El compuesto según Ixii); en el que tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento comprende tratar o prevenir un síndrome extrapiramidal.
lxxxii) El compuesto según Ixiii); en el que el trastorno psicótico se selecciona de: trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico inducido por sustancias o medicamentos.
lxxxiii) El compuesto según Ixiii); en el que tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma positivo de esquizofrenia.
lxxxiv) El compuesto según Ixxxiii); en el que el síntoma positivo se selecciona de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado y comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo.
lxxxv) El compuesto según Ixiii); en el que tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma negativo de esquizofrenia.
lxxxvi) El compuesto según Ixxxv); en el que el síntoma negativo se selecciona de: expresión emocional disminuida, abulia, alogia, anhedonia y asocialidad.
lxxxvii) El compuesto según Ixiii); en el que el trastorno psicótico comprende un dominio del espectro de esquizofrenia seleccionado de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo y síntomas negativos.
lxxxviii) El compuesto según Ixiii); en el que el trastorno psicótico se caracteriza por catatonía.
lxxxix) El compuesto según Ixiv); en el que el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor.
xc) El compuesto según Ixiv); en el que el trastorno bipolar o relacionado se selecciona de: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos bipolares y relacionados inducidos por sustancias o medicamentos y trastornos bipolares y relacionados debidos a otro estado médico.
xci) El compuesto según Ixv); en el que el trastorno de ansiedad se selecciona de: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o medicamentos y trastorno de ansiedad debido a otro estado médico.
xcii) El compuesto según Ixvi); en el que el que el trastorno relacionado con la prolactina es hiperprolactinemia. xciii) El compuesto según Ixvii); en el que el trastorno neurocognitivo se selecciona de: delirio, trastorno neurocognitivo mayor y trastorno neurocognitivo leve.
xciv) El compuesto según Ixvii); en el que el trastorno neurocognitivo se selecciona de: amnesia, demencia y delirio.
xcv) El compuesto según Ixviii); en el que el trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes es trastorno de estrés postraumático (TEPT).
xcvi) El compuesto según Ixix); en el que la sustancia se selecciona de: alcohol, cafeína, cannabis, un alucinógeno, un medicamento inhalatorio, un opioide, un sedante, un hipnótico, un ansiolítico, un estimulante y tabaco.
xcvii) El compuesto según Ixx); en el que la hipofrontalidad se asocia con al menos un trastorno seleccionado de: esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor.
xcviii) El compuesto según Ixxiii); en el que la función cortical se selecciona de: función ejecutiva, atención y memoria.
xcix) El compuesto según Ixxiv); en el que la función neurocognitiva es al menos un dominio seleccionado de: atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptual-motor y cognición social.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto seleccionado de los compuestos de fórmula (la) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000134_0001
    en la que:
    Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
    el anillo A es piridinodiílo o pirazin-2,6-diílo;
    R1 es H o alquilo C1-C6 ;
    R2 es H o halógeno;
    R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6y oxo;
    R4 es H; y
    R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y oxo; en el que arilo se refiere a un sistema de anillo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que puede contener un único anillo o dos anillos condensados, en el que al menos un anillo es aromático; y heteroarilo se refiere a un sistema de anillo que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, que puede contener un único anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados, en el que al menos un anillo es aromático y al menos un átomo de anillo es un heteroátomo.
    2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es:
    Figure imgf000134_0002
    3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es:
    Figure imgf000134_0003
    4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es:
    Figure imgf000134_0004
    5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es:
    Figure imgf000134_0005
    6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es pirazin-2,6-diílo de fórmula:
    Figure imgf000135_0001
    7. Compuesto según una
    Figure imgf000135_0002
    8. Compuesto según una
    Figure imgf000135_0003
    9. Compuesto según una
    Figure imgf000135_0004
    10. Compuesto según una
    Figure imgf000135_0005
    11. Compuesto según una
    Figure imgf000135_0006
    en el que R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; o
    en el que R3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; o
    en el que R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo; o
    en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6 , ciano, haloalcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6 ; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalquilo C1-C6 y halógeno; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: cloro, ciano, fluoro, metoxilo, metilo y trifluorometilo; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4 acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; o
    en el que R3 se selecciona de: 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4- acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo y 4-metoxi-3-metilfenilo; o
    en el que R3 se selecciona de: 1 H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5,6-difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5- metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
    en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
    en el que R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo; o
    en el que R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6 , hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo; o
    en el que R5 se selecciona de: H, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxibutan-2-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2-morfolinoetilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo, piridin-4-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; o en el que R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R) -2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S) -2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
    en el que R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Im) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000137_0001
    en la que:
    Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
    R1 es H o alquilo Ci-C6;
    R2 es H o halógeno;
    R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo; o
    en la que:
    Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
    R1 es H o alquilo C1-C6 ;
    R2 es H o halógeno;
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6y oxo; y R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo; o
    en la que:
    Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
    R1 es H o metilo;
    R2 es H o fluoro;
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo; o
    en la que:
    Y se selecciona de: -CH2-, -O- y -S-;
    R1 es H o metilo;
    R2 es H o fluoro;
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5- ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3.4.5- trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3.5- difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5.6- difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6- metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
    R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R) -2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S) -2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1-metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Io) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    en la que:
    R3 es arilo o heteroarilo, en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 e hidroxi-alquilo C1-C6 ; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo; o
    en la que:
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6, aciloxilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo e hidroxi-alquilo C1-C6; y en el que dicho alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alquilamino C1-C6 , dialquilamino C2-C6 y oxo; y R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1 -il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo es opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6 , alquilcarboxamida C1-C6 , alquilo C1-C6 , ciano, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-C6 , hidroxi-alquilo C1-C6 y oxo; o
    en la que:
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2-(trifluorometil)piridin-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2-cloropirimidin-5- ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 3-((dimetilamino)metil)fenilo, 3-(trifluorometoxi)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 3.4.5- trifluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, 3,5-difluoro-4-metoxifenilo, 3.5- difluorofenilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, 3-acetoxifenilo, 3-acetil-4-fluorofenilo, 3-acetilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-ciano-5-fluorofenilo, 3-fluoro-4-(hidroximetil)fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-acetil-3-fluorofenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 4-etoxi-3-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(hidroximetil)fenilo, 4-fluoro-3-(metilcarbamoil)fenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-metoxifenilo, 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 5-(trifluorometil)piridin-3-ilo, 5.6- difluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-fluoro-6- metoxipiridin-3-ilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-fluoro-5-metilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; y
    R5 se selecciona de: H, (2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-ilo, (3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metilo, (dimetilamino)etilo, (R)-2,3-dihidroxipropilo, (R)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (R)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (R)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (R)-2-hidroxipropilo, (R)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (R)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (s)-2,3-dihidroxipropilo, (S)-2-fluoro-3-hidroxipropilo, (S)-2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilo, (S)-2-hidroxi-3-metoxipropilo, (S)-2-hidroxipropilo, (S)-2-oxopirrolidin-3-ilo, (S)-2-oxotetrahidrofuran-3-ilo, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, (S)-3-fluoro-2-hidroxipropilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)piperidin-4-ilo, 1,3-dihidroxipropan-2-ilo, 1,3-dimetoxipropan-2-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-acetamidoetilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etilo, 2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolinoetilo, 3-(dimetilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 3-hidroxipropilo, 6-oxopiperidin-3-ilo, cianometilo, metilo y piridin-4-ilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (lo) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000140_0001
    en la que:
    R3 se selecciona de: 1H-indol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, benzofuran-2-ilo, benzofuran-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, isoxazol-4-ilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, quinolin-3-ilo y quinolin-5-ilo; en el que cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetoxilo, acetilo, cloro, ciano, (dimetilamino)metilo, etoxilo, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilcarbamoílo, trifluorometoxilo y trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H, (oxetan-3-il)metilo, 1H-pirazol-4-ilo, 1-hidroxibutan-2-ilo, 2-(1H-imidazol-1-il)etilo, 2-(1H-imidazol-5-il)etilo, 2-(imidazolidin-1-il)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(piridin-3-il)etilo, 2-(piridin-4-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxipropilo, etilo, 2-hidroxietilo, metilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, propan-2-ilo, propilo, piridin-4-ilo, pirrolidin-3-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo; y cada grupo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: 2-hidroxietoxilo, 2-hidroxietilo, acetamido, ciano, dimetilamino, fluoro, hidroxilo, hidroximetilo, metoxilo, metilo, metilamino, oxo y trifluorometilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Iq) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000140_0002
    en la que:
    R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
    R5 se selecciona de: H, alquilo C1-C6 y heterociclilo; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo; o
    en la que:
    R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H, metilo, etilo y tetrahidrofuranilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo; o en la que:
    R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
    R5 se selecciona de: H, metilo, 2-hidroxietilo y tetrahidrofuran-3-ilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Is) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000140_0003
    en la que:
    R3 es arilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y halógeno; y
    R5 se selecciona de: H, alquilo Ci-C6 y heterociclilo; y alquilo Ci-C6 y heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: alcoxilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y oxo; o
    en la que:
    R3 es fenilo se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: acetilo, metoxilo, trifluorometilo, cloro y fluoro; y
    R5 se selecciona de: H, etilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo; y etilo y pirrolidinilo se sustituyen cada uno opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de: metoxilo, fluoro, hidroxilo y oxo; o
    en la que:
    R3 es 3-(trifluorometil)fenilo, 3-acetilfenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilo y 3-fluoro-4-metoxifenilo; y
    R5 se selecciona de: H, 2-fluoro-3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, 2-hidroxipropilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 2-fluoroetilo y 2-hidroxietilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Iu) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000141_0001
    en la que:
    R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
    R5 se selecciona de: H y heterociclilo; o
    en la que:
    R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuranilo; o
    en la que:
    R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
    R5 se selecciona de: H y tetrahidrofuran-3-ilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de compuestos de fórmula (Iw) y sales, solvatos, hidratos y N-óxidos farmacéuticamente aceptables del mismo:
    Figure imgf000141_0002
    en la que:
    R3 es arilo opcionalmente sustituido con haloalquilo C1-C6; y
    R5 se selecciona de: H y alquilo C1-C6; y alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con hidroxilo; o en la que:
    R3 es fenilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo; y
    R5 se selecciona de: H y etilo; y etilo se sustituye opcionalmente con hidroxilo; o
    en la que:
    R3 es 3-(trifluorometil)fenilo; y
    R5 se selecciona de: H y 2-hidroxietilo.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
    1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    N-metil-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(5-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    1-óxido de (S)-3-(4-(tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil)indolin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina;
    1-óxido de 3-(4-carbamoilindolin-1-il)-5-(3-(trifluorometil)bencil)piridina;
    N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-metilindolin-4-carboxamida;
    1-(6-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-metil-1-(6-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-1-(4-(3,5-difluorobencil)piridin-2-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-cianoetil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(3-hidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(2-hidroxipropil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(cianometil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-(trifluorometil)feniltio)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (R)-N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)pirazin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(6-(3-(trifluorometil)bencil)pirazin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5-doropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(4-((5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5,6-difluoropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5-doro-6-fluoropiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1-metilpiperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-acetilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-doro-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-(metilcarbamoil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(3-ciano-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-(hidroximetil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-(trifluorometoxi)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-ciano-5-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-5-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2-doropirimidin-5-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-acetilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(3-acetil-4-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-((dimetilamino)metil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-acetil-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((5-doro-6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((6-cianopiridin-3-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-(hidroximetil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-ciano-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-morfolinoetil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-hidroxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-metoxi-3-metilbencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    acetato de 3-((2-(4-carbamoilindolin-1-il)piridin-4-il)metil)fenilo;
    1-(4-(furan-2-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(furan-3-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-N-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; 1-(4-(4-etoxi-3-fluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(quinolin-3-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(quinolin-5-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-fluoro-3-hidroxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(4-doro-3-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,4-difluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzofuran-2-ilmetil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-((1H-indol-4-il)metil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-1-(4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2,3-dihidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxi-2-(piridin-2-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxi-2-(piridin-4-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(6-oxopiperidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-acetamidoetil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1,3-dimetoxipropan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-((2R,3S)-1,3-dihidroxibutan-2-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(2,3-dihidroxipropil)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (R)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(2-acetamidoetil)-5-fluoro-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -5-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-hidroxi-2-(piridin-3-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-5-fluoro-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (R) -N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (S)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (S)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(3-(dimetilamino)-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; N-(3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-fluoroetil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-acetamidoetil)-5-fluoro-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -5-fluoro-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida; (S) -1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(3-metil-4-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (S)-1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -1-(4-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    (S) -1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-oxopirrolidin-3-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (S) -1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(2-(3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(2-(3-acetilbencil)piridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-hidroxietil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(2-(3-doro-5-fluorobencil)piridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    1-(2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)piridin-4-il)-N-(2-hidroxietil)indolin-4-carboxamida;
    (S)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-fluoroetil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida; N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-oxopirrolidin-3-il)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(2-hidroxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(2-hidroxipropil)-1-(2-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-4-il)indolin-4-carboxamida;
    (R) -N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-l-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S) -N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (S)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (R)-1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(3-fluoro-2-hidroxipropil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    (R)-N-(2-fluoro-3-hidroxipropil)-1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-((3-(hidroximetil)oxetan-3-il)metil)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(3-fluoro-4-metoxibencil)piridin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)indolin-4-carboxamida;
    N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-(4-(3,4,5-trifluorobencil)piridin-2-il)indolin-4-carboxamida;
    1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-(2-hidroxietoxi)etil)indolin-4-carboxamida; y
    1-(4-(benzofuran-5-ilmetil)piridin-2-il)-N-(2-fluoroetil)indolin-4-carboxamida.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Método para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de mezclar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un portador farmacéuticamente aceptable.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22; o composición farmacéutica según la reivindicación 23; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o composición farmacéutica según la reivindicación 23; para su uso en un método para
    tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento en un individuo; o
    tratar o prevenir un trastorno psicótico en un individuo; o
    tratar o prevenir un trastorno del humor, un trastorno depresivo o un trastorno bipolar o relacionado en un individuo; o
    tratar o prevenir un trastorno por déficit de atención (TDAH), un trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o un trastorno del espectro autista en un individuo; o
    tratar o prevenir un trastorno relacionado con la prolactina en un individuo; o tratar o prevenir un trastorno neurocognitivo en un individuo; o
    tratar o prevenir un trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes; un trastorno de la conducta o de control de los impulsos perjudicial; o un trastorno del ciclo de sueño-vigilia en un individuo; o tratar o prevenir un trastorno relacionado con sustancias, un trastorno adictivo o un trastorno del comportamiento en un individuo; o
    tratar o prevenir hipofrontalidad en un individuo; o
    tratar o prevenir una anomalía en la vía tuberoinfundibular, vía mesolímbica, vía mesocortical o vía nigroestriatal en un individuo; o
    aumentar la actividad en el cuerpo estriado en un individuo; o
    mejorar la función cortical en un individuo; o
    mejorar la función neurocognitiva en un individuo.
    Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 26;
    en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento se selecciona de: acatisia, movimientos asociados, atetosis, ataxia, balismo, hemibalismo, corea, enfermedad de Huntington, coreoatetosis, discinesia, discinesia tardía, discinesia inducida por neurolépticos, mioclonía, trastorno del movimiento en espejo, discinesia paroxística cinesigénica, síndrome de las piernas inquietas, espasmos, trastorno del movimiento estereotípico, estereotipia, trastorno de tics, síndrome de Tourette, temblor y enfermedad de Wilson; o en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno motor; o
    en el que el trastorno extrapiramidal o del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético; o en el que tratar o prevenir un trastorno extrapiramidal o del movimiento comprende tratar o prevenir un síndrome extrapiramidal; o
    en el que el trastorno psicótico se selecciona de: trastorno esquizotípico de la personalidad, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico inducido por sustancias o medicamentos; o
    en el que tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma positivo de esquizofrenia; o
    en el que tratar o prevenir un trastorno psicótico comprende tratar o prevenir un síntoma negativo de esquizofrenia; o
    en el que el trastorno psicótico comprende un dominio del espectro de esquizofrenia seleccionado de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado, comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo y síntomas negativos; o
    en el que el trastorno psicótico se caracteriza por catatonía; o
    en el que el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor; o
    en el que el trastorno bipolar o relacionado se selecciona de: trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos bipolares y relacionados inducidos por sustancias o medicamentos y trastornos bipolares y relacionados debidos a otro estado médico; o
    en el que el trastorno de ansiedad se selecciona de: trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, fobia específica, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o medicamentos y trastorno de ansiedad debido a otro estado médico; o
    en el que el que el trastorno relacionado con la prolactina es hiperprolactinemia; o
    en el que el trastorno neurocognitivo se selecciona de: delirio, trastorno neurocognitivo mayor y trastorno neurocognitivo leve; o
    en el que el trastorno neurocognitivo se selecciona de: amnesia, demencia y delirio; o
    en el que el trastorno relacionado con traumatismos o factores estresantes es trastorno de estrés postraumático (TEPT); o
    en el que la sustancia se selecciona de: alcohol, cafeína, cannabis, un alucinógeno, un medicamento inhalatorio, un opioide, un sedante, un hipnótico, un ansiolítico, un estimulante y tabaco; o
    en el que la hipofrontalidad se asocia con al menos un trastorno seleccionado de: esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor; o en el que la función cortical se selecciona de: función ejecutiva, atención y memoria; o
    en el que la función neurocognitiva es al menos un dominio seleccionado de: atención compleja, función ejecutiva, aprendizaje y memoria, lenguaje, perceptual-motor y cognición social.
    28. Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 27;
    en el que el trastorno motor se selecciona de: trastorno de desarrollo de la coordinación, trastorno del movimiento estereotípico y trastorno de tics; o
    en el que el trastorno del movimiento hipercinético se selecciona de: enfermedad de Huntington, enfermedad de Wilson, síndrome de las piernas inquietas, un efecto postictal y atrofia dentato-rubro-pálidoluisiana; o
    en el que el síntoma positivo se selecciona de: delirios, alucinaciones, pensamiento desorganizado y comportamiento motor extremadamente desorganizado o anómalo; o
    en el que el síntoma negativo se selecciona de: expresión emocional disminuida, abulia, alogia, anhedonia y asocialidad.
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