BR112019011758A2 - derivado de azaciclobutil triazol de grupo de anel condensado, método de preparação do mesmo e uso do mesmo em medicina - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um derivado de azaciclobutil triazol de grupo de anel condensado, um método de preparação do mesmo e uso do mesmo na medicina. em particular, a presente invenção refere-se a um nono derivado de azaciclobutil triazol de grupo de anel condensado como representado pela fórmula geral (i), um método de preparação do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o derivado, uso do mesmo como um agente terapêutico, em particular como um antagonista de oxitocina, e uso do mesmo na preparação de um medicamento usado para ou tratamento ou prevenção de uma doença ou uma condição que é conhecida ou pode exibir um efeito benéfico de inibição de oxitocina. a definição para cada substituinte na fórmula geral (i) é a mesma como àquela na descrição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADO DE AZACICLOBUTIL TRIAZOL DE GRÜPO DE ANEL CONDENSADO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E USO DO MESMO EM MEDICINA8.
CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção pertence ao campo de medicina, e refere-se a um novo derivado de azaciclobutil triazol de anel condensado, um método para a preparação do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, um uso do mesmo como um agente terapêutico, em particular como um antagonista de oxitocina, e um uso do mesmo na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições para as quais inibição de oxitocina é conhecida, ou pode ser mostrada, produzir um efeito benéfico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] Oxitocina (OT) é um nanopeptídeo cíclico que é normalmente sintetizado pelo núcleo paraventricular hipotalâmico e liberado por meio da hipófise posterior. OT tem uma ampla variedade de funções fisiológicas, incluindo conexões sociais, reprodução sexual, trabalho de parto e similar. OT exerce efeitos fisiológicos por ligação aos receptores de oxitocina (OTRs).
[0003] Nos últimos anos, fortes evidências foram acumuladas, indicando que o hormônio de oxitocina desempenha um papel principal na indução de trabalho de parto de mamíferos, especialmente seres humanos. Por sub-regulação de oxitocina, é esperado bloquear os efeitos direitos (contração) e indiretos (aumento na síntese de prostaglandins) de oxitoxina no útero. Reguladores de oxitocina (tais como bloqueadores ou antagonistas) podem ser eficazes no tratamento de aborto. Estudos também demonstraram que pacientes prematuros apresentam maior sensibilidade à oxitocina e densidade de receptores de oxitocina em comparação com mulheres da mesma idade gestaci
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2/156 onal. Portanto, a aplicação de antagonista do receptor de oxitocina para bloquear a ação da oxitocina e seus receptores é uma maneira importante de resistir ao nascimento prematuro. Durante a transferência do embrião do bebê de proveta, alguns pacientes apresentam contração uterina aumentada, o que é inversamente relacionado à taxa de sucesso do implante do embrião (Lan et al., Reprod Biomed Online. 25(3):254-60, 2012). Portanto, reguladores de osoxitocina podem também ser usados para melhorar a taxa de gravidez de pacientes que recebem transferência de bebê de proveta, especialmente pacientes que sofreram diversas transferências malsucedidas. Outra condição associada à oxitocina é a dismenorreia, caracterizada por dor e desconforto durante a menstruação. A oxitocina desempenha um papel na dismenorreia devido a sua atividade como um vasoconstritor uterino (Akerlund etal., Ann. NY Acad. Sci. 734: 47-56, 1994). Antagonistas de oxitocina têm uma eficácia terapêutica sobre esta condição.
[0004] É bem documentado que os níveis de oxitocina circulante aumentam durante o estímulo sexual e excitação, e pico durante o or~ gasmo tanto em homens e mulheres. Como detelhado em Gimpl e Fahrenholz (Physiological Reviews 81(2): 629-683, 2001), a oxitocina foi constatada ser um dos agentes mais potentes para induzir a ereção peniana em ratos, coelhos e macacos. Além disso, administração central de oxitocina é reivindicada reduzir a latência para obter a ejaculação e diminuir o intervalo pós-ejaculatório. Igualmente, Meston et aí, (Arch. Gen. Psychiatry, 57(11): 1012-30, 2000) estabeleceram que em animais masculinos, a oxitocina facilita as ereções penianas quando injetada em áreas específicas do cérebro (isto é, núcleo periventricular do hipotálamo) e diminui a latência de ejaculação e intervalo pós-ejaculação quando injetada ou centralmente ou perifericamente. Oxitocina também foi usada de forma bem-sucedida para tratar um paciente com ahedonia. A inalação de oxitocina através da cavidade nasal pode efi
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3/156 cazmente restaurar a ejaculação em pacientes que anteriormente não conseguiram ejacular durante a relação sexual (Ishak et al., J. Sex Med., 5(4):1022-4, 2007). Antagonistas (ou bloqueadores) de receptores de oxitocina mostraram prolonger a latência de ejaculação de pacientes com prospermia em testes clínicos. Um antagonista de receptor de oxitocina seletivo IX-01 nos testes clínicos de fase II, quando sendo administrado oralmente (400 mg ou 800 mg) a um paciente com prospermia, pode significantemente prolongar a latência de ejaculação vaginal do paciente e melhorar a autopercepção do paciente (McMahon, et. al., J. UroL, 197(4S):e1344, 2017). Documentos também reportam que no modelo de ejaculação de ratos, um antagonista de receptor de oxitocina com baixa permeabilidade cerebral (GSK557296) pode eficazmente inibir o comportamento de ejaculação de ratos apenas quando sendo administrado em sítios centrais específicos (injeção intraventricular e intratecal) (Clement et aL, Br. J. Pharmacol., 169:147785, 2013). GSK557296 não mostrou eficácia correspondente após administração oral nos testes clínicos de fase II (Shinghal et.aL, J. Sex Med., 10:2506-17, 2013). Portanto, a descoberta de antagonistas de receptor de oxitocina com boa permeabilidade cerebral é a chave para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento de disfunção de ejaculação tal como prospermia.
[0005] A estrutura de receptor de oxitocina é muito similar àquela de receptores de vasopressina (incluindo receptor de V1a, receptor de V1b, receptor de V2). O receptor de V1a e receptor de V2 são principalmente expressos na periferia, que regulam a pressão sanguínea e função renal, respectivamente. O receptor de V1b é principalmente no cérebro e glândula pituitária, e pode controlar a liberação de hormônio adrenocorticotrópico e β-endorfina. Portanto, para razões de segurança, antagonistas de OTR altamente seletivos são que questões importantes que devem ser consideradas no desenvolvimento futuro (Alan
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D. Borthwick. J. Med. Chem. 2010, 53, 6525-6538).
[0006] Uma série de pedidos de patente de antagonistas de OTR é atualmente descrita, incluindo W02005028452, W02005082866, W02006077496, W02006092731, W02006100588 e W02006100557. Entretanto, o antagonista de OTR altamente seletivo ainda é o foco de desenvolvimento. O inventor projeta um composto tendo uma estrutura de fórmula (I) por esforços contínuos, e descobre que um composto tendo tal estrutura tem um efeito de inibição altamente seletivo sobre OTR, boa absorção e boa permeabilidade cerebral, e pode eficazmente bloquear a função a jusante do receptor de oxitocina mediada por oxitocina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0007] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto de fórmula (I),
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
o anel A é arila ou heteroarila;
o anel B é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
R1 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, heterociclilóxi, NHS(O)sR5,
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NHC(O)OR5, arila e heteroarila;
cada R2é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, oxo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila e -C(O)OR5;
cada R3é idêntico ou não idêntico e cada is independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila e heterociclila;
cada R4é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, oxo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila e -C(O)OR5;
R5é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
s é 0, 1 ou 2;
n é 0, 1,2, 3 ou 4;
m é 0, 1,2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2 ou 3.
[0008] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II):
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
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6/156 é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
G é selecionado do grupo que consiste em 0, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, OeS;
G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2, N e NH;
x é 0 ou 1;
y é 0 ou 1; e anel A, R1~R4, n, met são como definidos na fórmula (I). [0009] Em uma modalidade preferida da presente invenção, 0 composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2 e O;
R1~r4 ! n e t são como definidos na fórmula (I).
[0010] Em uma modalidade preferida da presente invenção, 0 composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV):
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero
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7/156 do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH,
CH2, OeS;
G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2, N e NH;
R1-R4, n e t são como definidos na fórmula (I).
[0011] Em uma modalidade preferida da presente invenção, 0 composto de fórmula (I), em que 0 anel A é piridila ou benzodioxol; e < X4 <x>
preferivelmente N ou 0 [0012] Em uma modalidade preferida da presente invenção, 0 composto de fórmula (I), em que 0 anel B é pirrolila, furila, tienila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, fenila, piridila, piranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, morfolin~3~ona, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidropiridila, di-hidropirrolila, di-hidro-1,4~oxazinila ou 2H-1,4~oxazin-3-ona.
[0013] Em uma modalidade preferida da presente invenção, 0 composto de fórmula (I), em que (R)t é selecionado do grupo que consiste em:
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em que:
R2, R4, n et são como definidos na fórmula (I).
[0014] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), em que R1 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, NHS(O)sR5 e NHC(O)OR5; R5é alquila; e s é 0, 1 ou 2.
[0015] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), em que cada R2é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila e haloalquila.
[0016] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), em que R3é alcóxi.
[0017] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I), em que cada R4é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, ciano, oxo e ~C(O)OR5; e R5é alquila.
[0018] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o
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9/156 composto de fórmula (I), em que n é 1 ou 2; e m é Oou 1.
[0019] O composto da presente invenção inclui todos os isômeros conformacionais do mesmo, por exemplo, c/s-isômeros e trans-tsômeros; e todos os isômeros e estereoisômeros óticos, bem como misturas dos mesmos. O composto da presente invenção tem centros assimétricos, e desse modo, existem diferentes isômeros enantioméricos e diastereoméricos. A presente invenção refere-se a um uso do composto da presente invenção, e todas as composições farmacêuticas ou compreendendo o mesmo, e um método terapêutico do mesmo. A presente invenção refere-se a um uso de todos os tais isômeros e misturas dos mesmos.
[0020] Compostos típicos da presente invenção incluem, porém não estão limitados aos seguintes:
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 1 | / o J u. |
| 7-Fluoro-4-(1-(5-(metoxímetil)-4-(6-metoxipiridin-3-ii)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)quínolina 1 | |
| 2 | / o i Ζ—Λ /)—O V# \ |
| 5-(3-(3-(6-Fluoronaphthalen-1-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-metoxipiridina 2 | |
| 3 | J1 \\ z°-- Ço 3 O-Z |
| 1~(1-(4-(Benzo[al[1,3]dioxolan-O-il)“5-(metoximetíl)-4H-4,2,4-triazol<l-il)azetidm-3-íl)~3-cloro-54luoro~1/-/-indol 3 | |
| 4 | N-N / í À //N N2....... Η ^ϊι c/ /° |
10/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 3-Cloro-1-(1-(5-(etoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-5-fluoro-1 H-indol 4 | |
| 5 | N-N z F^z^ j \\ O-..Z 1 A ΛΝ Ν'- 1 ÍyN 5 /° |
| 1-(1-(5-(Etoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-5-fluoro-3-metil-1H-indol 5 | |
| 6 | 'o/VzS • |
| 5-Fluoro-1-(1-(4-(6-metoxipiridin-3-íi)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-3-metil-1H-indol 6 | |
| 7 | F -7 \\ O-- Ν' ο F \ ^ΖΝ F | 7 χΟ |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-íl)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-ii)-3-(trifluorometil)-1H-indoi 7 |
11/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 8 | N-N „ f., = . r-p- \.X th VsO k N °\ 8 ZO |
| 6-ΑυοΓθ-3-(1-(5-(πβ{οχΐπ8ίίΙ)-4-(6-πβίοχίρίπάίη-3-ίί)-4Η-1,2,44π3Ζθ>3-ίΙ)3Ζβίίόίη-3-ΐΙ)όβηζοίυΓ3η-2-θ3Γΐ3θχΐΐ3ίο de metila § | |
| 9 | / í? ÇV* |
| 5-(3-(3-(6-Fluorobenzo[£>]tiofen-3-il)azetidin-1-ii)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-tríazol-4-íl)-2-metoxipindina 9 | |
| 10 | n-n . // \\ ,O— ü A />>.1 Ν '·'·' 1 r=J Γ II Cl xo 10 |
| S-Cloro-õ-fluoro-l-íl-CS-fmetoximetilH^O-metoxipiridin-S-ilHH-l^^-triazol-S-iOazetidin-S-iO-IH-indol 10 | |
| 11 | N-N n H \ / ,N N 6 Q H XO |
12/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 5-(3-(3-(6-Fluorobenzofuran-3-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-metoxipiridina 11 | |
| 12 | N-N o K-Z 11 l / N N i Q 12 /° |
| 6-Fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)benzo[cl]isoxazol 12 | |
| 13 | N-N F-^Z^ J \\ O-... r n N J 13 XO |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoxírnetil)-4-(6-metoxipiridin-3-ii)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol·3-carbonitriia 13 | |
| 14 | TI / XZ-Á_// Q wyà 0 / |
| 6-ΓΙυοΓθ-3-(1-(5-(πβίοχΪΓηβΙίΙ)-4-(6-πβΙοχίρί^ίη-3-ΐΙ)-4Η-1,2,4-ίπ3ΖθΙ-3-ίΙ)3Ζβ{ίάίη-3-ίΙ)-1-ιτιβϋΜΗ-ίηάο114 |
13/156
Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 28/185
| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 15 | r- N“N _ // \\ ,O— N=J 15 /0 |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-1H-benzo[d]ímidazol 15 | |
| 16 | ... N~N ii \\ O->. « Á ΛνΛ^ N·^ I Vv 16 |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetif)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-2-metil-1H-indol 16 | |
| 17 | ; iJL. |
| õ-Ffuoro-l-íl-Çõ-ímetoxímetilH-íe-metoxipiridin-S-ilHH-l^^-tnazof-S-iOazetidin-S-iO-S-metil-IH-indol 17 |
14/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 18 | F /TH N-N V 18 /° |
| 7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetíl)-4-(6-metoxípíridín-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-ii)azetídin-3-il)-2H-benzo[£>][1)4]oxazin-3(4H)-ona 18 | |
| 19 | r-Ò o —ç τ—z Γ ^z \ o / |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetíl)-4-(6-metoxípíndín-3-il)-4H-1,2,4-tríazol-3-il)azetídin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hídroquiriolina 19 | |
| 20 | N-N HFí ζθ 20 -x |
| 5-Fiuoro-1-(1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metíl-4H-1,2,4-triazol-3-íl)azetidín-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoiina 20 |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 21 | F /Γη N-N ,N °X_J 1 Γη ^z-N 21 /θ |
| 5-(3-(3-(7-Fluorobenzodi-hidropiran-4-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4/7-1!2,4-tnazol-4-!l)-2-metoxipiridina 21 | |
| 22 | N-N F-\^-/ A, -C W / NA/ Ψ o 22 |
| 8-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4/7-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[ò][1,4]oxazina 22 | |
| 23 | N-N 6 ò xo 23 |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoxímetil)-4-(6-metoxipiridin-3-ii)-4/7-1,2,4-triazol-3-íl)azetidin-3-il)indolina 23 |
16/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 24 | N-N 24/° |
| 7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4/7-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[£>H1,4]oxazina 24 | |
| 25 | N-N r. Λ, --Z0 V \ / 'Ν' n ó ! .0 25 x |
| õ-Fluoro-l-D-íõ-tmetoximetilH-te-metoxipiridin-S-ilHH-l^^-triazol-S-iOazetidin-S-iO-IH-indol 25 | |
| 26 | o ) zÁ /=\ C\! |
| 1-(1-(5-(Etoximetii)-4-(6-metoxipindin-3-il)-4H-1!2>4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-6-fluoro-1,2>3,4-tetra-hidroquínolína 26 |
17/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 27 | o > o \ s iJ.. |
| l-CI-^-ÍBenzoMn.SJdioxolan-õ-ílJ-S-tetoxímetilHH-l^^-tnazol-S-iOazetidin-S-iO-e-fluoro-I^.S^etra-hidroqiiinoiina 27 | |
| 28 | / o r x z_Z Vo β:> |
| 1-(1-(4-(Βθηζο[ύ][1,3]άίοχοΐ3η-5~ίΙ)-5-(|·ηθ1οχίηΊθ[ίΙ)-4Η-1,2,44Γ!3Ζ.οΙ-3-!ΐ)3Ζθ1!ά!η-3-ίΙ)~6-ίΙυοΓθ-1,2,3,44θ1Γ3-ΗίάΓοηυίηοΙίη3 28 | |
| 29 | c 29 /° |
| e-Fluoro-l-JI-^-^-metoxípíridín-S-iO-S-metMH-I.ZAtriazol-S-iOazetidin-S-iO-I.Z.SAtetra-hidroquinolina 29 |
18/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 30 | o \ f/ \ Ãs O—(' j—z I o / |
| e-Fluoro-l-tl-tõ-CmetoximetilH-Çe-metoxipiridin-S-ilHH-I.Z^-triazol-S-iOazetidin-S-iO-I^.S^-tetra-hidroquinolina 30 | |
| 31 | > ί o ô - i X ΐ LL |
| 4-(1-(5-(Etox!metil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-!l)azetidin-3-il)-7-fluoro-3,4-di-h!dro-2H-benzo[ó][1,4]oxaz!na 31 | |
| 32 | F n~n y-\ / N ! N-X/ N Ν.γ> 32 θ' |
| y-Fluoro^-íl-^-te-metoxipiridin-S-iO-S-metMH-l^^-triazol-S-njazetidin-S-iO-S^-di-hidro-ZH-benzoEòHMjoxazina 32 |
19/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 33 | N-N \=N UyN 33 -° |
| 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetíl)-4-(6-metoxípíridin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-ii)azetídín-3-il)-1H-indazol 33 | |
| 34 | LL· L LL· |
| 1“(1~(5-((D!fluorometoxi)metil)-4-(6-metoxipiridin-3“il)“4H~1,2,44riazol-3-!l)azetidin-3~il)“5-fluoro~3“metil-1H-indol 34 | |
| 35 | F. n-n < _ J / X « F /νΖΧ 1 F Q 35 /0 |
| 4-(1-(5-(Difluorometil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2i4-triazol-3-il)azetidin-3-il)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[£>][1,4]oxazina 35 |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 36 | .....Μ kyN 36 /0 |
| ((5-(3-(6-11υοΓθ-3!4-(ϋ-ΗΐάΓοηυΐηοΙΐη-1(2Η)-ϊΙ)3Ζβίΐάϊη-1-ΐΙ)-4-(6-πβίοχΐρΐπάΐη-3-ίί)-4Η-1,2!44π3Ζθί-3-ΐΙ)πβΙΐΙ)θ3Γ03Π3ίο de metila 36 | |
| 37 | F\ N“N r Λ-μ-X 'L ,Ο-Χ ° / I F A 37 /0 |
| 4-(1-(5-((Dífluorometoxi)metil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1!2,4-tnazol-3-íl)azetidin-3-il)-7-fluoro-3!4-di-hidro-2H-benzo[ó][1!4]oxazína 37 | |
| 38 | ! X-.LL. T Í 2:--4 /Z“O I \ CO ί co |
| 5-(3-((Difluorometoxi)metil)-5-(3-(6-fluoronaftalen-1-ii)azetídin-1-!l)-4/-/-1,2l4-triazol-4-il)-2-metoxipiridina 38 |
21/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 39 | n-n f 1 1 /N ; F 0 39 |
| 6-Fluoro-1-(1-(4-(6-metoxípíridin-3-il)-5-(trifluorometil)-4H-1,2,44riazol-3-il)azetidin-3-il)-1,2,3,44etra-hídroquinolina 39 | |
| 40 | Cí?· o Ú-h/A-zS °7° |
| M-((5-(3-(6-Fluoro-3,4-dí-hidroquinolin-1(2H)-íl)azetidín-1-il)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1>2,44riazol-3-il)metil)metanossulfonamida 40 | |
| 41 | F, N-N // / τ'- Λ K.zOH X / / N! ν\.Λ Λ N / /Γ Ϊ Φ 41 XO |
| (5-(3-(6-Fluoronaftalen-1-il)azetidin-1-il)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1i2,44riazol-3-il)metanol 2 |
22/156
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 42 | / 7Π 10 ν/Χ-Λτ z Γ o / |
| S-Fluoro-l-CI-tS-CmetoximetilH-tS-metoxipiridin-S-ilHH-l^^-triazol-S-iOazetidin-S-ilH^-dimetil-I^.S^-tetra-hidroquinolina 42 | |
| 43 | R YA n-n f // / rs. J! IV / N1 p φ /0 43 |
| y-Fluoro-A-ÇI^-tS-metoxipiridin-S-iO-S-CtrifluorometilHH-l^^-triazol-S-iOazetidin-S-iO-S^-di-hidro^H-benzolòJII^Joxazina 43 |
23/156 ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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24/156 [0021] Uma modalidade preferida da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (l-A) que é um intermediário para sintetizar o composto de fórmula (I):
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
o anel A, o anel B, R2~R4, n, m e t são como definidos na fórmula (I).
[0022] Os compostos de fórmula (l-A) incluem, porém não estão limitados aos seguintes:
| Exemplo No, | Estrutura e nome do composto |
| 1g | 'Ti .. J. /X / / Z O—ζζ y—z ξ |
| (E)-3-(7-fluoroquinolin-4-il)-A/-(6-metoxipiridin3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 1g | |
| 2f | F 'Vy-Cn'S φ 2f |
| (E)-3-(6-fluoronaftalen-1-il)-/V-(6-metoxipiridin- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 2f |
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25/156
| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 3i | F L i! 7 Pn-v p à ' 9 3i θ'7 |
| (EJ-N-benzoíc/JÍI.Sjdioxolan-S-il-S-ÍS-cloro-S-fluoro- 1H-indol-1-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 3i | |
| 4b | P A A rpP? x Α'Ν 4b /° |
| (E)-3-(3-cloro-5-fluoro-1 H-indol-1 -il )-A/-(6-metoxi p irid i n- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 4b | |
| 5f | F pp S-A I N-^X/ 7 ó 5f z° |
| (E)-3-(5-fluoro-3-metil-1 W-indol-1 -il)-W-(6-metoxi pirid in3-il)azetidina-1-carbimídotiato de metila 5f | |
| 7d | Ti -η V ”Γ1 |
| (E)-3-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il)- A/-(6-metoxipiridin-3“il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 7d |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 8f | Tí o \ I 00 x i xo-TL/>» ~y-/ |
| (E)-6-fluoro-3-(1-(((6-metoxipiridin- 3-il)ímino)(metiltio)metil)azetidín-3-il)benzofuran-2-carbo xilato de metila 8f | |
| 9f | |
| (E)-3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-!l)-N-(6-metoxipiridin- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 9f | |
| 11 i | 0^ ll |
| (E)-3-(6-fluorobenzofuran-3-il)-/V-(6-metoxipiridin- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 11 i | |
| 12e | F rV-CNA °'N Ç1 12e /0 |
| (E)-3-(6-fluorobenzo[c(|íSOxazol-3-il)-M-(6-metoxipindin- |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 12e | |
| 13d | F S' Λ 13d O |
| (E)-3-(3-ciano-5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-/V-(6-metoxi pirid in3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 13d | |
| 14g | -nl t |
| (E)-3-(6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-N-(6-metoxipiridin3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 14g | |
| 15f | Ti Vi |
| (E)-3-(5-fluoro-1H-benzo[c/|imidazol-1-il)-A/-(6-metoxipiri din- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 15f | |
| 16f | F Ή W-O^n Ó ¢1 16f O |
| (E)-3-(5-fluoro-2-metíl-1 H-indol-1 -il)-N-(6-metoxi pirid in- |
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28/156
| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 3-il)azetidina-1-carblmidotiato de metila 16f | |
| 18g | Ti \ XzZ co / 7 ca ' |
| (E)-3-(7-fluoro-3-oxo-2H-benzo[ò][1,4]oxazin-4(3H)-ii)-W -(6- metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 18g | |
| 19e | 9 * ,Cp LL. |
| (E)-3-(5-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)-N-(6-metoxi piridin- 3-il)azetidina-1-carbimldotiato de metila 19e | |
| 21g | F A y-N 21g O |
| (E)-3-(7-fluorod!-h!drobenzopiran-4-!l)-N-(6-metoxlp!ridin 3-i!)azetidina-1-carbimidotiato de metila 21 g |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 22f | F y nan í ν-Ά/ 7 A 22f O |
| (E)-3-(8-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-/V-(6metoxipiridín-3-il)azetidína-1-carbimídotiato de metila 22f | |
| 23c | F 'A\ s' / lí 1 A-A AnAm 1 N-Άν ó 23c |
| (E)-3-(5-fluoroíndolin-1-il)-N-(6-metoxipiridín- 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 23c | |
| 24f | F VA / Ν-Ά/ 7 A ky-N 24f O |
| (E)-3-(7-fluorO2H-benzo[ô][1,4]oxazín-4(3H)-il)-N-(6metoxipiridín-3-il)azetidína-1-carbimidotiato de metila 24f | |
| 25a | F V.N 25a I zu |
| (E)-3-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-/V-(6-metoxipiridin- |
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| Exemplo No. | Estrutura e nome do composto |
| 3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 25a | |
| 26a | 4 / co Xn ) \ LL |
| (E)-3-(6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)-A/-(6metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 26a | |
| 27a | F U A V o 27a O-7 |
| (E)-/V-benzo[d][1,3]dioxolan-5-il-3-(6-fluoro-3,4-di-hidroq uinolin- 1(2H)-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 27a | |
| 33a | F s'' π 33a /° |
| (E)-3-(5-fluoro-1 H-indazol-1 -il )-A/-(6-metoxi pirid i n3-il)azetidina-1-carbimidotiato de metila 33a |
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a preparação do composto de fórmula (I), compreendendo a etapa de:
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31/156
s
aquecimento de um composto de fórmula (l-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo sob uma condição acídica para obter o composto de fórmula (I), em que:
o anel A, o anel B, R1-R4, G, n, m et são como definidos na fórmula (I).
[0024] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a preparação do composto de fórmula (II), compreendendo a etapa de:
é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, O e S;
G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2, N e NH;
X é 0 ou 1;
Y é 0 ou 1; e anel A, R1-R4, n, m e t são como definidos na fórmula (I).
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé todo para a preparação do composto de fórmula (III), compreendendo a etapa de:
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32/156
aquecimento de um composto de fórmula (lll-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo sob uma condição acídica para obter o composto de fórmula (III), em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2 e O;
R1-R4, n e t são como definidos na fórmula (I).
[0026] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a preparação do composto de fórmula (III), compreendendo a etapa de:
aquecimento de um composto de fórmula (IV-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo sob uma condição acídica para obter o composto de fórmula (IV), em que:
~~~~~~~ é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, OeS;
G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CHs, N e NH;
R1~r4 ! n e t são como definidos na fórmula (I).
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33/156 [0027] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também refere-se a um método para preparação da composição anteriormente mencionada, compreendendo a etapa de misturar o composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0028] A presente invenção também refere-se a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições para as quais inibição de oxitocina é conhecida, ou pode ser mostrada, produzir um efeito benéfico, em que a doença ou condição é preferivelmente selecionada do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual, ejaculação prematura, trabalho de parto prematuro, complicações no trabalho de parto, distúrbios de apetite e alimentação, hiperplasia prostática benigna, parto prematuro, dismenorreia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, cirrose hepática, hipertensão nefrótica, hipertensão ocular, distúrbios obsessivos e comportamentais e distúrbios neuropsiquiátricos, e mais preferivelmente selecionada do grupo que consiste em disfunção sexual,
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34/156 distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual e ejaculação prematura.
[0029] A presente invenção further refere-se a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo na preparação de medicamentos para antagonização à oxitocina.
A presente invenção também refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições para as quais inibição de oxitocina é conhecida, ou pode ser mostrada, produzir um efeito benéfico, que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
A presente invenção também refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças selecionadas do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual, ejaculação prematura, trabalho de parto prematuro, complicações no trabalho de parto, distúrbios de apetite e alimentação, hiperplasia prostática benigna, parto prematuro, dismenorreia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, cirrose hepática, hipertensão nefrótica, hipertensão ocular, distúrbios obsessivos e comportamentais e distúrbios neuropsiquiátricos, e preferivelmente selecionada do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual e ejaculação prematura, que compreende a etapa de administração a um paciente em necessidade da mesma
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35/156 uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0030] A presente invenção também refere-se a um método para a antagonização à oxitocina, compreendendo a etapa de administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[0031] A presente invenção também refere-se ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como um medicamento.
[0032] A presente invenção também refere-se ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como um antagonista de oxitocina.
[0033] A presente invenção também refere-se ao composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças selecionadas do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio de excitação sexual,
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36/156 distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual, ejaculação prematura, trabalho de parto prematuro, complicações no trabalho de parto, distúrbios de apetite e alimentação, hiperplasia prostática benigna, parto prematuro, dismenorreia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, cirrose hepática, hipertensão nefrótica, hipertensão ocular, distúrbios obsessivos e comportamentais e distúrbios neuropsiquiátricos, e preferivelmente selecionada do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual e ejaculação prematura.
[0034] A composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, um comprimido, um trocisco, um losango, uma suspensão aquosa ou oleosa, um pó dispersive! ou grânulo, uma emulsão, uma cápsula dura ou macia, ou um xarope ou elixir. As composições orais podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de fornecer uma preparação farmacêutica agradável e palatável. Um comprimido contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos adequados para a preparação de comprimidos. Uma suspensão aquosa contém o ingrediente ativo em mistura com excipients suitable para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tal excipiente é um agente de suspensão.
[0035] Uma suspensão oleosa pode ser formulada suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal. A suspensão oleosa pode conter um espessante. Os adoçantes e agentes aromatizantes anteriormente mencionados podem ser adicionados para fornecer uma preparação palátavel. Estas composições podem ser conservadas adicionando um
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37/156 antioxidante, tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[0036] O ingrediente ativo em mistura com os dispersantes ou agentes umectantes, agente de suspensão ou um ou mais conservantes podem ser fornecidos um pó dispersível ou grânulo adequado para a preparação de uma suspensão aquosa por adição de água. Dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes, podem também ser adicionados. Estas composições podem ser conservadas por adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[0037] A composição farmacêutica da presente invenção pode também estar na forma de uma emulsão óleo-em~água. A fase de óleo pode ser um óleo vegetal tal como azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou óleo mineral tal como parafina líquida, ou a mistura dos mesmos. A emulsão pode também conter adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes. Tais preparações podem também conter moderador, conservantes, corantes e antioxidantes.
[0038] A composição farmacêutica da presente invenção pode também estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. A formulação injetável estéril pode ser uma microemulsão óleo-em~água injetável estéril, em que o ingrediente ativo é dissolvido na fase de óleo.
[0039] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Tal uma suspensão pode ser formulada com dispersantes ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados como descrito acima de acordo com a técnicas conhecidas. A preparação injetável estéril pode também ser solução ou suspensão injetável estéril preparada em um diluente ou solvente parenteral mente não tóxico. Óleos fixos estéreis podem facilmente ser
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38/156 usados como um solvente ou meio de suspensão.
[0040] O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um suspositório para administração retal. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante que é sólido em temperaturas ordinárias, porém líquido no reto, desse modo derretendo no reto para liberar o fármaco. É bem conhecido por aqueles versados na técnica que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores incluindo, porém não limitada aos seguintes fatores: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e similares. Além disso, o tratamento ideal, tal como modo de tratamento, dose diária do composto de fórmula (!) ou o tipo do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser verificado por regimes terapêuticos tradicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0041] A menos que de outro modo estabelecido, os termos usados no relatório e reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0042] O termo alquila refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, que é um grupo de cadeia linear ou ramificada compreendendo de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente uma alquila tendo de 1 a 12 átomos de carbono, e mais preferivelmente uma al~ quila tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1 -dimetilpropila, 1,2~dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1 -etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1~dimetilbutila, 1,2~dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2~metilpentila, 3-metilpentila,
4-metilpentila, 2,3-dimetilbutHa, n-heptila, 2-πίθΙ!Ι-ΙίθχΠ3, 3-metil-hexHa,
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4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila,
2.2- dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, Z’S-dimetil-hexHa, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetH -hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etH-hexila, 3-etil-hexila, 4~etn~hexEla, Z-metil^-etilpentila, Z-metil-S-etilpentila, n-nonila, 2-metil -2-etil-hexila, 2-metil-3-etil~hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil -hexila, 2,2-dietil-hexila, e vários isômeros ramificados dos mesmos. Mais preferivelmente, um grupo alquila é uma alquila inferior tendo de 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos não limitantes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1~etil~ propila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n~hexila, 1~etil~2~metilpropila!
1.1.2- trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2~metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpen~ tila, 2,3-dimetilbutila, e similares. Um grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais independentemente selecionado(s) opcionalmente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio e heterocicliltio.
[0043] O termo cicloalquila refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 to 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 a 10 átomos de carbono, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e similares, e preferivelmente
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40/156 ciclopropila, ddobutila, cidopentila e ciclo-hexila. Cidoalquila pohcicHca inclui uma cidoalquila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0044] O termo cidoalquila espiro refere-se a um grupo policiclico de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado um átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cidoalquila espiro é preferivelmente cidoalquila espiro de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente cidoalquila espiro de 7 a 10 membros. De acordo com o número dos átomos espiro compartilhado entre os anéis, a cidoalquila espiro pode ser dividida em cidoalquila monoespiro, cidoalquila diespiro, ou cidoalquila poliespiro, e a cidoalquila espiro is preferivelmente uma cidoalquila monoespiro ou cidoalquila diespiro, e mais preferivelmente cidoalquila monoespiro de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos não Hmitantes de cidoalquila espiro incluem:
[0045] O termo cidoalquila fundido refere-se a um grupo totalmente-carbono policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cidoalquila fundida é preferivelmente cicloalquila fundida de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente cidoalquila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de
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41/156 membros, a cicloalquila fundida pode ser dividida em cicloalquila fundida bicíclica, tricíclica, tetraciciica ou policíclica, e a cicloalquila fundida é preferivelmente cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferivelmente cicloalquila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros. Exemplos não limitantes de cicloalquila fundida incluem:
[0046] O termo cicloalquila em ponte refere-se a um grupo policíclico totalmente-carbono de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cicloalquila em ponte é preferivelmente cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetraciciica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é preferivelmente cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetraciciica, e mais preferivelmente cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitantes de cicloalquilas em ponte incluem:
[0047] O anel de cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura origem é cicloalquila. Exemplos não limitantes incluem indanila, tetra-hidronaftila,
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42/156 benzociclo-heptila e similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio e -C(O)OR5.
[0048] O termo heterociclila refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico de 3 a 20 membros saturado ou parcialmente insaturado, em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)q (em que q é um número inteiro de 0 a 2), porém excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. Preferivelmente, a heterociclila tem de 3 a 12 átomos de anel em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferivelmente, a heterociclila tem de 3 a 10 átomos de anel, e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de anel. Exemplos não limitantes de monocíclica heterociclila incluem oxaciclobutila, azaciclobutila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e similares, e preferivelmente azaciclobutila, oxaciclobutila, pirrolila e piperidinila.
[0049] Heterociclila policíclica inclui uma heterociclila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0050] O termo heterociclila espiro refere-se a um grupo heterociclila policíclico de 5 a 20 membros com anéis conectados através de um átomo compartilhado (chamado um átomo espiro), em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)q (em que q é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono, onde os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem
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43/156 um sistema π-elétron completamente conjugado. A heterociclila espiro é preferivelmente de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente 7 a 10 membros heterociclila espiro. De acordo com o número dos átomos espiro compartilhados entre os anéis, a heterociclila espiro pode ser dividida em heterociclila monoespiro, heterociclila diespiro, ou heterociclila poliespiro, e a heterociclila espiro é preferivelmente heterociclila monoespiro ou heterociclila diespiro, e mais preferivelmente heterociclila monoespiro 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros, ou 5 membros/6 membros.
[0051 ] Exemplos não limitantes de heterociclilas espiro incluem:
[0052] O termo heterociclila fundida refere-se a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)q (em que q é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. A heterociclila fundida é preferivelmente heterociclila fundida de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente heterociclila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a heterociclila fundida pode ser dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, a heterociclila fundida é preferivelmente heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, e mais preferivelmente heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/3 membros, 5 membros/4 membros ou 5 membros/5 membros. Exemplos não limitantes de heteroci
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44/156 clila fundida incluem:
[0053] O termo heterociclila em ponte refere-se a um grupo heterociclila poiicíclica de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos de anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)q (em que q é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos de anel restantes sendo átomos de carbono. A heterocíciiia em ponte é preferivelmente heterociclila em ponte de 6 a 14 membros, e mais preferivelmente heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis de membros, a heterociclila em ponte pode ser dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou poiicíclica, e a heterociclila em ponte é preferivelmente heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e mais preferivelmente heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Exemplos não limitantes de heterociclilas em ponte incluem:
[0054] O anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila,
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45/156 heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é heterociclila. Exemplos não limitantes do mesmo incluem:
[0055] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio e -C(O)OR5.
[0056] O termo arila refere-se a um anel monocíclico ou anel fundido policíclico totalmente-carbono de 6 a 14 membros (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) tendo um sistema π-elétron conjugado, preferivelmente arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila. O anel de arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel arila.
[0057] Exemplos não limitantes do mesmo incluem:
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46/156 [0058] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados opcionalmente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio e -C(O)OR5.
[0059] O termo heteroarila refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é preferivelmente heteroarila de 5 a 10 membros, mais preferivelmente 5 ou 6 membros heteroarila, por exemplo, furanila, tienila, piridila, pirrolila, N-alquilpirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila, pirazolila, tetrazolila e similares, e preferivelmente piridila. O anel de heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura origem é anel heteroarila. Exemplos não limitantes do mesmo incluem:
[0060] A heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heteroci
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47/156 clila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio e -C(O)OR5.
[0061] O termo alcóxi refere-se a um grupo -O-(alquila) ou um -O-(cicloalquila não substituída), em que a alquila é como acima definido. Exemplos não limitantes de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, amino, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heteroalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio e -C(O)OR5.
[0062] O termo haloalquila refere-se a um grupo alquila substituída por um ou mais halogênios, em que a alquila é como acima definido.
[0063] O termo haloalcóxi refere-se a um grupo -O-(haloalquila), em que a haloalquila é como acima definido.
[0064] O termo heterociclilóxi refere-se a um grupo -O-(heterociclila), em que a heterociclila é como acima definido.
[0065] O termo hidroxialquila refere-se a um grupo alquila substituída por hidróxi, em que a alquila é como acima definido.
[0066] O termo hidróxi refere-se a um grupo -OH.
[0067] O termo halogênio refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0068] O termo amino refere-se a um grupo -NHs.
[0069] O termo ciano refere-se a um grupo -CN.
[0070] O termo nitro” refere-se a um grupo -NO2.
[0071] O termo oxo refere-se a um grupo =0.
[0072] Opcional ou opcionalmente significa que 0 evento ou circunstância subsequentemente descrita pode, porém não necessita, ocorrer, e tal descrição inclui a situação em que 0 evento ou circuns
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48/156 tância ocorre ou não. Por exemplo, a heterociclila opcionalmente substituída por uma alquila significa que um grupo alquila pode ser, porém não necessita estar presente, e tal descrição inclui a situação da heterociclila sendo substituída por uma alquila e a heterociclila sendo não substituída por uma alquila.
[0073] Substituída refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, preferivelmente até, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituído pelos números correspondentes de substituintes. Não é preciso dizer que os substituintes apenas existem em sua possível posição química. A pessoa versada na técnica é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria sem fazer esforços excessivos. Por exemplo, a ligação de um amino ou hidróxi com hidrogênio livre a um átomo de carbono com ligações insaturadas (tal como olefínicas) pode ser instável.
[0074] Uma composição farmacêutica refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos com outros componentes químicos, e outros componentes tais como veículos e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente adequados. O propósito da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que é propício para a absorção do ingrediente ativo a fim de mostrar a atividade biológica.
[0075] Um sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal do composto da presente invenção, que é Seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.
[0076] Rs é como definido na fórmula (I).
DESCRIÇÃO DO DESENHO [0077] A Figura 1 mostra o efeito farmacodinâmico de composto 2 no modelo de contração uterina induzido por OT em rato.
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Métodos de Síntese dos Compostos da Presente Invenção [0078] A fim de alcançar o objetivo da presente invenção, a presente invenção aplica as seguintes soluções técnicas:
Esquema I [0079] Um método para a preparação do composto de fórmula (I) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[0080] Etapa 1: um composto de fórmula (1-1) e um composto de fórmula (I-2) são submetidos a uma reação de acoplamento na presença de um catalisador para obter um composto de fórmula (I-3); ou um composto de fórmula (1-1 a) e um composto de fórmula (l-2a) são submetidos a uma reação de redução na presença de um reagente de redução para obter o composto de fórmula (I-3);
[0081] Etapa 2: o grupo de proteção do composto de fórmula (I-3)
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50/156 é removido sob uma condição acídica para obter um composto de fórmula (I-4) ou um sal do mesmo;
[0082] Etapa 3: o composto de fórmula (I-4) ou um sal do mesmo e um composto de fórmula (I-5) são aquecidos para obter um composto de fórmula (I-6);
[0083] Etapa 4: o composto de fórmula (I-6) é reagido com um agente de metilação sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (l-A);
[0084] Etapa 5: o composto de fórmula (l-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal do mesmo são submetidos a uma reação de ciclização sob uma condição acídica para obter o composto de fórmula (0· [0085] O catalisador inclui, porém não está limitado a, paládio/carbono, Ni Raney, tetracis(trifenilfosfina)paládio, dicloreto de paládio, acetato de paládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio, cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tn-isopropil-1,1 !-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifeni I )]p aládio, dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, 1,1'-bis(dibenzilfosforil)dicloroferroceno paládio ou tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio, e preferivelmente bis(dibenzilidenoacetona)paládio.
[0086] O reagente de redução inclui, porém não está limitado a, hidreto de alumínio de lítio, boro-hidreto de sódio, DIBAL-H, NaAIH (O-t-Bu)3, AIH3, NaCNBH3, Na(AcO)3BH, B2H5, Li(Et)3BH, Pd/C/H2 e Ni Raney/H2.
[0087] O reagente que fornece uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, porém não estão limitadas à trietilamina, /V,/V~dHSopropiletilamina, n-butil-lítio, di-isopropilamida de lítio, bis(tnmetilsilil)amina de lítio, acetato de potássio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, porém não estão limitadas a, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, aceta
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51/156 to de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio.
[0088] O agente de metilação inclui, porém não está limitado a, p-toluenossulfonato de metila, iodeto de metila, reagente de Grignard de metila, sulfato de dimetila, trifluorometanossulfonato de metila e diazometano.
[0089] O reagente que fornece uma condição acídica inclui, porém não está limitado a cloreto de hidrogênio, uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, MesSiCI e TMSOTf.
[0090] As reações acima são preferivelmente realizadas em um solvente. O solvente inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água, N,/V-dimetilformamida, e as misturas dos mesmos.
[0091] Em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
X1 e X2 são ambos halogênio;
G3 é selecionado do grupo que consiste em terc-butoxicarbonila, acetila, benzila, alila e p-metoxibenzila;
o anel A, o anel B, R1-R4, n, m e t são como definidos na fórmula (I).
Esquema II [0092] Um método para a preparação do composto de fórmula (III) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
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[0093] Etapa 1: um composto de fórmula (111-1) ou um sal do mesmo e um composto de fórmula (III-2) são aquecidos para obter um composto de fórmula (III-3);
[0094] Etapa 2: o composto de fórmula (lil-3) é reagido com um agente de metilação sob condição alcalina para obter um composto de fórmula (lll-A);
[0095] Etapa 3: o composto de fórmula (lll-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo são submetidos a uma reação de ciclização sob uma condição acídica para obter o composto de fórmula (III).
[0096] O agente de metilação inclui, porém não está limitado a, p-toluenossulfonato de metila, iodeto de metila, reagente de Grignard de metila, sulfato de dimetila, trifluorometanossulfonato de metila e diazometano.
[0097] O reagente que fornece uma condição acídica inclui, porém não está limitado ao cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, Me3SICI e TMSOTf.
[0098] As reações acima são preferivelmente realizadas em um solvente. O solvente inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de pe
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53/156 tróleo, acetato de etila, π-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4-dioxano, água, Α/,/V-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
[0099] Em que:
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2 e O;
R1-R4 ; n e t são como definidos na fórmula (I).
Esquema III [00100] Um método para a preparação do composto de fórmula (IV) da presente invenção ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende as seguintes etapas de:
[00101] Etapa 1: um composto de fórmula (IV-1) ou um sal do mesmo e um composto de fórmula (III-2) são aquecidos para obter um composto de fórmula (IV-2);
[00102] Etapa 2: 0 composto de fórmula (IV-2) é reagido com um agente de metilação sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IV-A);
[00103] Etapa 3: 0 composto de fórmula (IV-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo são submetidos a uma reação de ciclização sob uma condição acídica para obter 0 composto
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54/156 de fórmula (IV).
[00104] O agente de metilação inclui, porém não está limitado a, p-toluenossulfonato de metila, iodeto de metila, reagente de Grignard de metila, sulfato de dimetila, trifluorometanossulfonato de metila e diazometano.
[00105] O reagente que fornece uma condição acídica inclui, porém não está limitado a, cloreto de hidrogênio, ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido acético, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, MesSiCI e TMSOTf.
[00106] As reações acima são preferivelmente realizadas em um solvente. O solvente inclui, porém não está limitado a, ácido acético, metanol, etanol, tolueno, tetra-hidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, dimetil sulfóxido, 1,4~dioxano, água, Ν,/V-dimetilformamida, e misturas dos mesmos.
[00107] Em que:
~~~~~~~ é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;
G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, OeS;
G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2, N e NH;
R1~R4, n e t são como definidos na fórmula (I).
EXEMPLOS [00108] As estruturas dos compostos são identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). Desvios de RMN (δ) são fornecidos em 10’6(ppm). RMN é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. O solvente para determinação é dimetil sulfóxido deuterado (DMSO-de), clorofórmio deuterado (CDCh) ou metanol deuterado (CD3OD), com tetrametilsilano (TMS) como 0 padrão interno.
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55/156 [00109] MS é determinada por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX).
[00110] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) é determinada em um cromatógrafo líquido de pressão elevada Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150χ4,6 mm), e um cromatógrafo líquido de pressão elevada Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm).
[00111] HPLC quiral é determinada em um LC-10Avp (Shimadzu) ou SFC analítica (Berger Instruments Inc.).
[00112] Placa de sílica-gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 é usada para a cromatografia de sílica-gel de camada fina (TLC). A dimensão da placa de sílica-gel usada em TLC é 0,15 mm a 0,2 mm, e 0,4 mm a 0,5 mm para purificação de produto.
[00113] Sílica-gel Yantai Huanghai de 200 a 300 malhas é geralmente usada como um veículo para cromatografia de coluna.
[00114] Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) ou SFC multigrama (Berger Instruments Inc.) é usado para cromatografia de coluna preparativa quiral.
[00115] Instrumento de preparação de CombiFlash rápida é Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
[00116] As taxas de ininição de cinase médias e valores ICso são determinados por uma leitora de microplaca NovoStar (BMG Co., Alemanha).
[00117] Os materiais brutos de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica, ou podem ser adquiridos de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., ou Dari chemical Company, etc.
[00118] A menos que de outro modo estabelecido, as reações são
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56/156 realizadas sob atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio.
[00119] Atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio significa que um frasco de reação é equipado com um balão de argônio ou nitrogênio (cerca de 1 L).
[00120] Atmosfera de hidrogênio significa que um frasco de reação é equipado com um balão de hidrogênio (cerca de 1 L).
[00121] Reação de hidrogenação pressurizada é realizada em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou instrumento de hidrogenação HC2-SS.
[00122] Em reações de hidrogenação, o sistema de reação é geralmente submetido a vácuo e carregado com hidrogênio, com a operação acima é repetida três vezes.
[00123] Reator de micro-ondas tipo CEM Discover-S 908860 é usado em reações de micro-ondas.
[00124] A menos que de outro modo estabelecido, a solução refere-se a uma solução aquosa.
[00125] A menos que de outro modo estabelecido, a temperatura de reação é temperatura ambiente de 20°C a 30°C.
[00126] O processo de reação nos exemplos é monitorado por cromatografia de camada fina (TLC). O solvente de revelação usado durante as reações, o sistema de eluente para a cromatografia de coluna e o sistema de solvente de revelação para a cromatografia de camada fina para a purificação dos compostos incluem A: sistema de diclorometano/metanol, B: sistema de n-hexano/acetato de etila, e C: sistema de éter de petróleo/acetato de etila. A relação do volume do solvente é ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma pequena quantidade de reagente alcalino tal como trietilamina ou reagente acídico tal como ácido acético pode também ser adicionada para ajuste.
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Exemplo 1
7-FluorO4“(1-(5-(metoximet!h-4-(6metoxipindin“3“il)-4/-/-1,2,44ή3ζοΙ-3il)azetidin-3-il)quinolina 1
Etapa 1
3-(7-fluoroquinolin-4-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 1c [00127] Zinco (173,54 mg, 2,65 mmol), iodo (112,28 mg, 0,4400 mmol) e 3-iodoazetidina-1-carboxilato de terc-butila 1b (250,48 mg, 0,88 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em “Organic Letters, 2014, 16(23), 6160-6163) foram dissolvidos em 30 mL de N,/V-dimetilformamida. Após adição, a solução de reação foi reagida durante 1 hora sob atmosfera de argônio. A solução de reação foi em seguida adicionada com bis(dibenzilidenoacetona)paládio (405,1 mg, 0,4400 mmol), 2diciclOhexilfosfina2',4,,6,~tn-isopropilbi fenila (211 mg, 0,44 mmol) e 4-bromo-7-fluoroquinolina 1a (200 mg, 0,88 mmol, Accela ChemBio Inc.). Após adição, a solução de reação foi aquecida e agitada a 50cC para reagir durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel
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58/156 com sistema de eluição C para obter o composto do título 1c (9,5 g, sólido amarelo), produção: 64,6%.
[00128] MS m/z (ESI): 303,2 [M+1].
Etapa 2
Cloridrato de 4-(azetidin-3“!l)-7-fluoroqu!nolina 1d [00129] 1c (100 mg, 0,33 mmol) e 0,83 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano sucessivamente, e a solução de reação foi agitada durante 3 horas. A solução de reação acima foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 1d (100 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00130] MS m/z (ESI): 203.4 [M+1],
Etapa 3
3-(7-Fluoroquinolin-4-il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbotioamid a 1f [00131] 5-lsotiocianato-2-metilp!ridina 1e (82,18 mg, 0,49 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(2), 516-520) e o produto cru 1d (100 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano. Após adição, a solução de reação foi agitada durante 3 horas. A solução de reação contendo o composto do título 1f foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00132] MS m/z (ESI): 369,2 [M+1],
Etapa 4 (E)-3-(7-fluoroquinolin-4-il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbimido tiato de metila 1g [00133] O produto cru 1f (100 mg, 0,27 mmol) e terc-butóxido de potássio (60,91 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano, e a solução de reação foi agitada em um banho de
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59/156 gelo durante 1 hora. A solução de reação acima foi adicionada com
4- metilbenzenossulfpnato de metila (101,09 mg, 0,54 mmol), e agitada em temperatura ambiente 12 horas. O solvente foi removido, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 1g (50 mg, óleo amarelo), produção: 38.5%.
[00134] MS m/z (ESI): 383.4 [M+1],
Etapa 5
7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipindin-3-il)-4H-1,2,4-ίπ8ζοΙ-3!l)azet!din-3-il)quinolina 1 [00135] 1g (50 mg, 0,13 mmol), ácido trifluoroacético (29,81 mg, 0,26 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (27,22 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi agitada a 65°C durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia líquida de alto desempenho para obter o composto do título 1 (10 mg, pasta incolor), produção: 17,1%.
MS m/z (ESI): 421,4 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,85 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,68-7,46 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 4H), 4,13-4,09 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
Exemplo 2
5- (3-(3-(6-Fluoronaftalen-1 -il)azetidin-1 -!l)-5-(metoximet!l)-4H-1,2,4-tria zol-4-il)-2-metoxioindina 2
N-N / N
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Etapa 1
3-(6-fluoro-3,4-di-hidronaftalen-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butHa 2b [00136] 1b (1134,58 mg, 4,01 mmol), iodo (39,12 mg, 0,15 mmol) e zinco (604,65 mg, 9,25 mmol) foram adicionados em um frasco de reação, e reagidos durante 0,5 hora sob atmosfera de argônio. Bis(dibenzilidenoacetona)paládio (141,15 mg, 0,15 mmol), 2-diciclo-hexilfos~ fina-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (73,48 mg, 0,15 mmol) e 4-bromo-7~fluoro-1,2-di-hidronaftaleno 2a (700 mg, 3,08 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Chemistry - A European Journal, 2015, 21(14), 5561 -5583”) foram adicionados à solução de reação acima. Após adição, a solução de reação foi aquecida e agitada a 50°C durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição C para obter o composto do título 2b (700 mg, óleo marrom), produção: 74,8%.
MS m/z (ESI): 304,1 [M+1],
Etapa 2
3-(6-fluoronaftalen-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 2c [00137] 2,3-Dicloro-5,6-diciano~p~quinona (336,72 mg, 1,48 mmol) e 2b (300 mg, 0,99 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tolueno, e em seguida reagidos a 80°C durante 12 horasapós adição. A solução de
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61/156 reação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 2c (180 mg, óleo marrom), produção: 60.4%.
MS mZz(ESI): 302.2 [M+1],
Etapa 3
Cloridrato de 3-(6-Fluoronaftalen--1--il)azetidina 2d [00138] 2c (180 mg, 0,60 mmol) e 0,5 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação acima foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 2d (120 mg, óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 202,1 [M+1].
Etapa 4
3-(6-Fluoronaftalen-1-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbotioami da 2e [00139] O produto cru 2d (120 mg, 0,6) e 1e (99,11 mg, 0,60 mmol) foram adicionados a 50 mL de tetra-hidrofurano, e a solução de reação foi agitada durante 2 horas após adição. A solução de reação resultante contendo o composto do título 2e foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 368,1 [M+1].
Etapa 5 (E)-3-(6-fluoronaftalen-1 -il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 - carbimidotiato de metila 2f [00140] O produto cru 2e (200 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (183,23 mg, 1,63 mmol), e em
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62/156 seguida reagida durante 1 hora após adição. A solução de reação acima foi adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (101,09 mg, 0,54 mmol), e agitada em temperatura ambiente 12 horas. A solução de reação foi em seguida adicionada com 50 mL de acetato de etila, e lavada com água (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 2f (100 mg, óleo marrom), produção: 48,2%.
MS m/z (ESI): 382,1 [M+1].
Etapa 6
5-(3-(3-(6-Fluoronaftalen-1 -il)azetidin-1 -il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-tria zol-4-!l)-2-metoxipiridina 2 [00141] 2f (100 mg, 0,26 mmol), ácido trifluoroacético (0,1 mL, 0,13 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (27,29 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi reagida sob refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 2 (30 mg, óleo marrom), produção: 26,7%.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 3H),
7.51- 7,55 (m, 2H) ,7,43 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,00 (d, 1H),
4.51- 4,66 (m, 1H), 4,35 (t, 4H), 4,10 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
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Exemplo 3
1-(1-(4-(Benzo[dl[1!3ld!Oxolan-5-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-3-cloro-5-fluoro-1 H-indol 3
Etapa 1
3-(5-fluoroindolin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 3c [00142] 5-Fluoroindolina 3a (2000 mg, 7.44 mmol) e 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila 3b (1273,16 mg, 7,44 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Organic Process Research & Development, 2015, 19(11), 1548-1553) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano sucessivamente, e reagidos durante 1 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,15 g, 14,88 mmol), e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram dissolvidos em 50 mL de acetato de etila, e lavados com solução de bicarbonate de sódio saturado (30 mL><2). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso,
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64/156 e filtrada para remover o agente de secagem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição C para obter o composto do título 3c (1,50 g, sólido branco), produção: 69,0%.
MS mZz(ESI): 293,1 [M+1],
Etapa 2
3-(5ΑυοΓθ“1/-/!ηόοΙ-1-ίΙ)3Ζ6ΐίόΙη8-1“θ3Γόοχίΐ3ΐο de tero-butila 3d [00143] 3c (400 mg, 1,37 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, e a solução foi colocada em um banho gelado para resfriar para 0°C. A solução acima foi em seguida adicionada com 2,3-diclorO5,6~dicianO“P“quinona (310,59 mg, 1,37 mmol), e reagida durante 1 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 3d (100 mg, óleo incolor), produção: 25,2%.
MS m/z (ESI): 291,3 [M+1].
Etapa 3
3-(3-cloro-5-fluoro-1H-indol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 3e [00144] 3d (100 mg, 0,34 mmol) e /V-clorossuccinimida (68,99 mg, 0,52 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecidos e reagidos a 60°C durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 3e (100 mg, óleo incolor), produção: 89,4%.
MS m/z (ESI): 325,5 [M+1].
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65/156
Etapa 4
[00145] 3e (80 mg, 0,25 mmo!) e 2 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. O produto do título cru 3f foi obtido, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00146] MS m/z (ESI): 225,3 [M+1],
Ν-(Β6ηζο[αΊ[1.31όίοχοΐ3η-5-ίΙ)-3-(3-οΙθΓθ-5-ΑυοΓθ-1Η-ίηόοΙ-1-ίΙ)3ΖθΜΐη3 -1- carbotioamida 3h [00147] 5-lsotiocianatobenzo[d][1,3]díoxol 3g (43,87 mg, 0,24 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(3), 1123-1139) e 3f (55 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação contendo o composto do título 3h foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 404,3 [M+1],
Etapa 6 (Ε)-/ν-όοηζο[ο1[1,3]όίοχοΐ3η-5“!ΐ“3(3θΙθΓθ“5ΑυοΓθ1Ηίη0οΙ1-ίΙ)3ζο^!η8 -1-C3rbimidotiato de metila 3i [00148] O produto cru 3h (98 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (60,91 mg, 0,54 mmol), e reagida em um banho de gelo durante 1 hora após adição. A solução de reação acima foi adicionada com 4~metilbenzenossulfonato de metila (45,19 mg, 0,24 mmol), e agitada em temperatura ambiente 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para re
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66/156 mover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram adicionados com acetato de etila (50 mLx2), e lavados com água (30 mLx2). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada para remover o agente de secagem. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 3i (98 mg, óleo amarelo), produção: 96,6%.
MS m/z (ESI): 418,3 [M+1].
Etapa 7
-(1 -(4-(Benzo[d][1 ^Idioxolan-õ-iD-S-ímetoximetilMH-l ,2,4-tr!azol-3-il) azetidin-3-i0-3-cloro-5-fluoro-1 H-indol 3 [00149] 3i (98 mg, 0.23 mmol), ácido trifluoroacético (29,81 mg, 0,26 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (24,42 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 3 (30 mg, óleo marrom), produção: 26,7%.
MS m/z (ESI): 456,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 4H), 6,09 (s, 2H), 5,36-5,40 (m, 1H), 4,34-4,39 (m, 4H), 4,04-4,09 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
Exemplo 4
3“Cloro-1-(1(5“(etox!met!l)-4-(6-metoxiDiridin3!l)-4H-1,2,4-103201-3-80 azetidin-3-iO-5-fluoro-1 H-indol 4
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Etapa 1
3-(3-Cloro-5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-A/-(6-metoxipindin-3-il)azetidina-1 carbotioamida 4a [00150] O produto cru 3f (162 mg, 0,62 mmol) e 1e (201,43 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 4a (373 mg, óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 391,2 [M+1].
Etapa 2 (E)-3-(3-cloro-5-fluorO1 H-indol-1 -il)-A/(6-metoxipiridin-3-!l)azetidina-1 carbimidotiato de metila 4b [00151] O produto cru 4a (373 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (208,17 mg, 1,86 mmol), e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação acima foi adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (172,74 mg, 0,93 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 4b (140 mg, óleo amarelo), produção: 55,9%.
MS m/z (ESI): 405,3 [M+1].
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Etapa 3
3-Cloro-1 -(1 -(5-(etoximetil)4(6-metoxipiridin-3-il)4/-/-1,2,4-triazoi-3-il)a zetidin-3-il)-5-fluoro-1 H-indol 4 [00152] 4b (70 mg, 0,17 mmol), ácido trifluoroacético (0,006 mL, 0,085 mmol) e 2-etoxiacetil-hidrazina (40,85 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 4 (60 mg, óleo amarelo-claro), produção: 76.0%.
MS m/z (ESI): 457,1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,39-5,42 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,14 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,61-3,66 (m, 2H), 1,26 (t, 3H).
Exemplo 5
1-(1-(5-(Etoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin3-!ΐ)-5-ίΙρθΓθ-3^61!ΐ-1/-/-ίηόοΙ 5
o
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Etapa 1 3-(5-fluoro-3-metilindolin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 5b [00153] 5-Fluoro~3-metilindolina 5a (1912,34 mg, 6.70 mmol, preparados de acordo com o método descrito no pedido de patente W02009065919) e 3b (1147.69 mg, 6.7 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano sucessivamente, e reagidos durante 1 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,84 g, 13,4 mmol), e reagida durante 12 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram dissolvidos em 50 mL de acetato de etila, e lavada com solução de bicarbonate de sódio saturado (30 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada para remover o agente de secagem. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição C para obter o composto do título 5b (1330 mg, óleo incolor), produção: 64,8%.
MS m/z (ESI): 307,3 [M+1],
Etapa 2
S-fS-fluoro-S-metil-IH-indol-l-ihazetidina-l-carboxilato de terc-butila 5c [00154] 5b (1330 mg, 4,34 mmcl) foi dissolvido em 30 mL de diclorometano, e a solução foi colocada em um banho gelado para resfriar para 0°C. A solução acima foi em seguida adicionada com 2,3-di~ cloro-5,6-diciano-p-quinona (985,41 mg, 4,34 mmol), e reagida durante 1 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 5c (1160 mg, óleo incolor), produção: 87,8%.
MS m/z (ESI): 305,1 [M+1].
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Etapa 3
Cloridrato de l-iazetidin-S-iQ-S-fluoro-S-metil-IH-indol 5d [00155] 5c (500 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. A solução acima foi em seguida adicionada com 2,05 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M), e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 5d (400 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 205,1 [M+1].
Etapa 4
3-(5-Fluoro-3-metil-1 H-indoM -il )-A/-(6-metoxipi ridin-3-il )azetid ina-1 -carbotioamida 5e [00156] O produto cru 5d (400 mg, 1,66 mmol) e 1e (563,66 mg, 1,66 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano sucessivamente, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 5e (980 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 371,2 [M+1].
Etapa 5 (EI-S-ÍS-fluoro-S-metiM H-indol-1 il)-N-(6rnetoxip!ridin-3“il)azetid!na-1 carbimidotiato de metila 5f [00157] O produto cru 5e (980 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em 40 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (372,25 mg, 3,32 mmol), e reagida durante 1 hora após adição. A solução de reação acima foi adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (370,69 mg, 1,99 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob
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71/156 pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram adicionados com 60 mL de acetato de etila, e lavados com água (30 mLx2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição C para obter o composto do título 5f (555 mg, amarelo), produção: 87,0%.
MS m/z (ESI): 385,3 [M+1].
Etapa 6
-(1 -(5-(Etoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)azetidinS-iD-S-fluoro-S-metil-lH-indol 5 [00158] 5f (85 mg, 0,22 mmol), 2-etoxiacetil-hidrazina (26,12 mg, 0,22 mmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 5 (60 mg, óleo amarelo), produção: 62,2%.
MS m/z (ESI): 437,5 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) <5 8,34 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 5,31-5,41 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,13 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,41-3,45 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,10 (t, 3H).
Exemplo 6
5-Fluoro-1-(1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-tnazol-3-H)aze1:idii n-3-il)-3-metil-1H-indol 6
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[00159] 5f (75 mg, 0,20 mmol), acetil-hidrazina (14,45 mg, 0,2 mmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagidos durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 6 (12 mg, sólido branco), produção: 15,7%.
MS m/z (ESI): 393,1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 5,30-5,41 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,10 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (t, 3H). Exemplo 7 5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il) azetidin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 H-indol 7
zo
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Etapa 1
3-(5fluoro-3“(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila 7a [00160] 3d (110mg, 0,38 mmol), tiofeno-2-formiato cuproso (7,22 mg, 0,04 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Chemistry ~ A European Journal, 2013, 19(31), 10353-1035), 1-(tnfluorometil)-1,2-feniliodo-3(1H)-ona (178,47mg, 0,57 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Angewandte Chemie, International Edition, 2014, 53(52), 14559-14563”) e 4,4,4',4',5, 5,5',5'-octametil-2,2'-bis(1,3,2-dioxaborolano) (9,62 mg, 0,04 mmol) foram adicionados a 3 mL de clorofórmio. Após adição, a solução de reação foi reagida sob atmosfera de argônio a 60°C durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 7a (50 mg, óleo amarelo), produção: 33,1%.
MS m/z (ESI): 303,0 [M-55].
Etapa 2
-(Azetidin-3-il)-5-fluoro-3-(trifluorometil)-1 H-indol 2,2,2-trifluoroacetato de metila 7b [00161] 7a (50 mg, 0,14 mmol) e ácido trifluoroacético (2 mL, 0,14 mmol) foram adicionados a 20 mL de diclorometano, e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 7b (36 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 259,1 [M+1].
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Etapa 3
3-(5ΡΙυοΓθ-3-(1ΓΐΑυοΓθΠΊθ1!Π1/-/ίηάοΙ-1-!ΠΛ/“(6-Γ,η61οχίρ!πά!η-3-Π)3Ζθϋά! na-1- carbotioamida 7c [00162] O produto cru 7b (80,1 mg, 0,31 mmol) e 1e (105,22 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 7c (135 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 425,1 [M+1].
Etapa 4 (E)-3-(5-fluoro-3-(trifluorometil)-1H-indol-1-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)aze tidina-1-carbimidotiato de metila 7d [00163] O produto cru 7c (131,93 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 10 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (69,76 mg, 0,62 mmol), e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação acima foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (69,47 mg, 0,37 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagidos durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 7d (56 mg, óleo amarelo), produção: 41,1%.
MS m/z (ESI): 439,1 [M+1],
Etapa 5
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximet!l)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin3il)-3-(trifluorometil)-1 H-indol 7 [00164] 7d (20,42 mg, 0,050 mmol), ácido trifluoroacético (0,35 mg, 0,1 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (9,7 mg, 0,09 mmol) foram dissol
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75/156 vidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 7 (20 mg, óleo amarelo-claro), produção: 82,0%.
MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,26-8,25 (m, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,67-7,66 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 5,39-5,34 (m, 1H), 4,51-4,41 (m, 4H), 4,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,33 (s, 3H).
Exemplo 8
6“fluoro-3-(1-(5(metoximetil)4(6“metoxipindin-3-il)4/-/1,2,4“triazol-3-i
I) azetidin-3il)benzofuran-2-carboxilato de metila 8
Etapa 1
3-(2,4-difluorobenzoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 8b [00165] 1-Bromo-2,4-difluorobenzeno (8374,04 mg, 43,39 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para -78°C sob atmosfera de argônio. n-Butil-lítio (2779,63 mg, 43,39 mmol) foi em seguida adicionado e reagido durante 0,5 hora. A solução de reação
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76/156 acima foi adicionada com 3(metóxi(metil)carbamoil)azetidina1Car~ boxilato de terc-butila 8a (5300 mg, 21,7 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 2007,50(20), 4868-4881), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 12 horas. A solução de reação foi adicionada com solução de cloreto de amônio saturado, e extraísda com diclorometano (20 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 8b (255 mg, óleo amarelo), produção: 3,9%.
MS m/z (ESI): 243.1 [M-55],
Etapa 2
3-(6-fluoro-2-(metoxicarbonil)benzofuran-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 8c [00166] 8b (255 mg, 0,86 mmol), 2-hidroxiacetato de metila (84,99 mg, 0,94 mmol) e hidreto de sódio (30,88 mg, 1,29 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi adicionada com 20 mL de acetato de etila, lavada com 40 mL de água, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 8c (40 mg, sólido amarelo), produção: 13,4%.
MS m/z (ESI): 350,1 [M+1],
Etapa 3
Trifluoroacetato de 3-(azetidin-3-in-6-fluorobenzofuran-2-carbPxilato de metila 8d [00167] 8c (200 mg, 0.65 mmol) e 2 mL de ácido trifluoroacético fo
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77/156 ram misturados e reagidos a 30°C durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 8d (21 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 250,1 [M+1].
Etapa 4
6-fluoro-3-(1-((6-metoxipiridin-3-il)carbamotioil) azetidin-3-il) benzofuran-2- carboxilato de metila 8e [00168] 1e (160,37mg, 0,96 mmol) e o produto cru 8d (21 mg, 0,080 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 16 horas após adição. A solução de reação resultante contendo o composto do título 8e foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 416,1 [M+1].
Etapa 5 (E)-6-fluoro-3-(1-(((6-metox!piridin-3-il)imino)(met!lt!o)metil)azetidin-3-il) benzofuran-2-carboxilato de metila 8f [00169] O produto cru 8e (35 mg, 0,08 mmol) e 4-mefilbenzenossulfonato de metila (15,69 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 0,5 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (28,36 mg, 0,25 mmol), e reagidos durante 16 horas após adição. A solução de reação foi adicionada com 10 mL de água, e extraída com diclorometano (10 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 8f (20 mg, sólido amarelo-claro), produção: 49,7%.
MS m/z (ESI): 430,1 [M+1].
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Etapa 6
6-fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-i
I) azetidin-3-il)benzofuran-2-carboxilatp de metila 8 [00170] 8f (100 mg, 0.26 mmol), ácido trifluoroacético (0,53 mg, 0,1 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (9,7 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi reagida a 70°C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 8 (20 mg, óleo amarelo-claro), produção: 91,9%.
MS m/z (ESI): 468,2[M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,25-8,24 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 4,88-4,83 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 4H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Exemplo 9 5-(3-(3-(6-Fluorobenzo[ò]tiofen-3-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,
4- triazol^-iD^-metoxipiridina 9
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Etapa 1
3-Bromo-6-fluorobenzo[b]tiofeno 9b [00171] 6-Fluorobenzotiofeno 9a (500 mg, 3,29 mmol) e A/-bromossuccinimida (584,73 mg, 3,29 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de Α/,/V-dimetilformamida, e reagidos durante 16 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 9b (200 mg, óleo incolor), produção: 23,4%.
Etapa 2 3-(6fluorobenzo[bltiofen-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 9c [00172] Zinco (604,65 mg, 9,25 mmol), iodo (109,84 mg, 0,43 mmol) e 1b (245,03 mg, 0,87 mmol) foram adicionados a 30 mL de A/,A/-dimetilformamida, e reagida sob atmosfera de argônio for 1 hora após adição. A solução de reação acima foi em seguida adicionada com 9b (200 mg, 0,87 mmol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (792,56 mg, 0,87 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfina-2i,4i,6!-tri-isopropilbifenila (412,6 mg, 0,87 mmol). Após adição, a solução de reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi coletato, e concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 9c (100 mg, óleo preto), produção: 37,0%.
MS m/z (ESI): 308,4 [M+1],
Etapa 3
Cloridrato de 3-(6-Fluorobenzo[b]tiofen-3-il)azetidina 9d [00173] 9c (200 mg, 0,65 mmol) e 1,63 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano sucessivamente, e a solução de reação foi agitada durante 3
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80/156 horas. A solução de reação acima foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 9d (200 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 208,4 [M+1].
Etapa 4
3- (6-Fluorobenzo[bltiofen-3-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbotioamida 9e [00174] 1e (160,37 mg, 0,96 mmol) e o produto cru 9d (200 mg, 0,96 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de reação resultante contendo o composto do título 9e foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 374.2 [M+1].
Etapa 5 (E)-3-(6-fluorobenzo[b]tiofen-3-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1carbimidotiato de metila 9f [00175] O produto cru 9e (200 mg, 0,54 mmol), terc-butóxido de potássio (60,91 mg, 0,54 mmol) e metil 4-metilbenzenossulfonato (101,09 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 16 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 9f (100 mg, óleo incolor), produção: 38,6%.
MS m/z (ESI): 388,2 [M+1],
Etapa 6
5-(3-(3-(6-Fluorobenzo[bltiofen-3-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,
4- triazol-4-il)-2-metoxipiridina 9 [00176] 9f (100 mg, 0,26 mmol), ácido trifluoroacético (58,85 mg,
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0,52 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (53,74 mg, 0,52 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi reagida a 65°C durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 9 (15 mg, pasta marrom), produção: 13,1%.
MS m/z (ESI): 426,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,29 (s, 3H).
Exemplo 10
3-Cloro-5-fluoro-1 -(1 -(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipindin-3-il)-4H-1,2.4triazol-3-il)azetidin-3-il)-1H-indol 10
[00177] 4b (56 mg, 0,14 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (14,4 mg, 0,14 mmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover 0 solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter 0 com
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82/156 posto do título 10 (20 mg, sólido branco), produção: 31,9%.
MS m/z (ESI): 443,1 [M+1 ].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,35-5,45 (m, 1H), 4,34-4,39 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
Exemplo 11
5-(3-(3-(6-Fluorobenzofuran-3-il)azetidin-1-!l)-5-(metoximet!l)-4H-1,2,4-t
Π3ζοΙ4!ΐ)-2-ηΊθίοχ!ρίπάίη3 11
Etapa 1
Cloreto de 1-acetilazetidina-3-carbonila 11b [00178] Ácido l-acetilazetidina-3-carboxílico 11a (1500 mg, 10.48 mmol) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi em seguida adicionada com cloreto de oxalila (1995,2 mg, 15,72 mmol), e reagida em emperatura ambiente durante
1,5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover 0 solvente orgânico para fornecer 0 produto do título cru 11b (1600 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa
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83/156 seguinte sem purificação.
Etapa 2
1-(3-(2,4-Difluorobenzoil)azetidin-1-il)etanona 11c [00179] Tricloreto de alumínio (3465,73 mg, 25,99 mmol), o produto cru 11b (2,1 g, 13 mmol) e 1,3-difluorobenzeno foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano, e reagidos sob refluxo durante 3 horas após adição. A solução de reação foi vertida em uma mistura de água gelada e ácido hidroclórico (V: V = 1:1), e extraída com diclorometano (20 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 11c (300 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 240.1 [M+1],
Etapa3
3-(1-acetilazetidin-3-il)-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de metila 11d [00180] O produto cru 11c (140 mg, 0,59 mmol) e 2-hidroxiacetato de metila (65,33 mg, 0,73 mmol) foram dissolvidos em 200 mL de tetra-hidrofurano. A solução de reação foi em seguida adicionada com hidreto de sódio (20,18 mg, 0,88 mmol), e reagida sob refluxo durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover tetra-hidrofurano. Os resíduos foram dissolvidos em 200 mL de acetato de etila, lavados com água (100 mL*2) e solução de cloreto de sódio saturado (100 mL><1) respectivamente, secados sobre sulfato de magnésio anidroso, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico, e os resíduos resultantes foram purificados pelo intrumento de preparação rápida CombiFlash com sistema de eluição C para obter o composto do título 11 d (200 mg, óleo amarelo), produção: 100%.
MS m/z (ESI): 292,1 [M+1].
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Etapa 4
Ácido 3-(1-acetilazetidin-3-!l)-6-fluorobenzofuran-2-carboxílico 11 e [00181] 11d (200 mg, 0,69 mmol) e hidrato de hidróxido de Sítio (86,44 mg, 20,6 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de uma solução mista de água e tetra-hidrofurano (V:V = 1:1), e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos foram dissolvidos em 200 mL de acetato de etila, lavados com água (100 mLx2) e solução de cloreto de sódio saturado (100 mL) respectivamente, secados sobre sulfato de magnésio, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados pelo intrumento de preparação rápida CombiFlash com sistema de eluição C para obter o composto do título 11e (100 mg, óleo amarelo), produção: 52,5%.
MS m/z (ESI): 278.1 [M+1].
Etapa 5 1-(3-(6-Fluorobenzofuran-3-il)azetidin-1-il)ethanone 11f [00182] 11e (30 mg, 0,11 mmol), quinolina (5 g, 38,71 mmol) e cobre (20,63 mg, 0,32 mmol) foram misturados, e reagidos a 200°C durante 10 minutos. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi adicionado com ácido hidroclórico a 1 N (20 mL) e diclorometano (20 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 11f (100 mg, óleo amarelo), produção: 100%.
MS m/z (ESI): 234,1 [M+1].
Etapa 6
Cloridrato de 3-(6-Fluorobenzofuran-3-il)azetidina 11 q [00183] 11f (20 mg, 0,09 mmol) e 10 mL de ácido hidroclórico (12 M)
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85/156 foram dissolvidos em 3 mL de etanol, e reagidos a 60°C durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até a secura. Os resíduos foram adicionados gota a gota com ácido hidroclórico a 12 M para ajustar o pH para acídico, e filtrados. A massa filtrada foi coletada para obter o produto do título cru 11 g (100 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS m/z (ESI): 192,2 [M+1], Etapa 7 3-(6-Fluorobenzofuran-3-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbotioa mida 11 h [00184] O produto cru 11g (30 mg, 0,16 mmol) e 1e (26,1 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação contendo o composto do título 11 h foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 8 (E)-3-(6-fluorobenzofuran-3-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1- carbimidotiato de metila 11 i [00185] O produto cru 11 h (56 mg, 0,16 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de metila (58,36 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 0,5 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (35,16 mg, 0,31 mmol), e reagida durante 12 horas após adição. A solução de reação foi adicionada com 20 mL de água, e extraída com acetato de etila (20 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 11 i (40 mg, sólido amarelo-claro), produção: 61.9%.
MS m/z (ESI): 372,1 [M+1].
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Etapa 9
5- (3(3“(6-Fluorobenzofuran-3-il)azetid!n-1-il)“5“(metoximetiQ--4H--1;2,4-t riazol-4-il)-2-metoxipiridina 11 [00186] 11i (40 mg, 0,11 mmol), ácido trifluoroacético (1,23 mg, 0,01 mmol) e 2-metoxiacetil-hidrazina (22,42 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi reagida a 70°C durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 11 (20 mg, óleo amarelo-claro), produção: 45,4%.
MS m/z (ESI): 410,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz.CDCh) δ 8,23-8,22 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,53 (s, 1H) 7,24-7,14 (m, 1H), 7,07-6,95 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 4,03-3,85, (m, 6H), 3,31(s, 3H).
Exemplo 12
6- Fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azet!din-3-il)benzo[d]!SQxazol 12
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87/156
Etapa 1 (£)-3-((2,4“difluorofenil)(hidroxi!mino)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 12a [00187] 8b (300 mg, 1,01 mmol), cloridrato de hidroxilamina (140,24 mg, 2,02 mmol) e acetato de sódio (206,94 mg, 2,52 mmol) foram dissolvidos em 12 mL de etanol sucessivamente, e reagidos durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 12a (110 mg, sólido amarelo-claro), produção: 34,9%.
MS m/z (ESI): 313,2 [M+1].
Etapa 2
3-(6-fluorobenzo[dlisoxazol-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 12b [00188] 12a (110 mg, 0,35 mmol) e terc-butóxido de potássio (59,28 mg, 0,53 mmol) foram adicionados a 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e aquecidos para 60cC para reagir durante 12 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 12b (40 mg, óleo amarelo), produção: 38,8%.
MS m/z (ESI): 293,1 [M+1].
Etapa 3
Cloridrato de 3-(azetid!n-3-il)“6“fluorobenzo[d]isoxazol 12c [00189] 12b (40 mg, 0,14 mmol) e 0,34 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram adicionados a 10 mL de diclorometano sucessivamente, e reagidos durante 2 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 12c (32 mg, sólido
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88/156 branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. MS m/z (ESI): 193.3 [M+1 ].
Etapa 4
3“(6-Fluorobenzo[d]isoxazol-3--il)-A/--(6--metoxipiridin-3-il)azetidina“1“ carbotioamida 12d [00190] 1e (47,47 mg, 0,14 mmol) e o produto cru 12c (32 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação acima foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 12d (35 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 359.1 [M+1].
Etapa 5 (Ε)-3-(6-ΑυοΓθ0θηζο[£/]ί3θΧ3ζοΙ-3-ίΙ)-ΛΑ·(6-ΠΊΘίοχίρίΓίάϊη-3-Π)3ΖΘ^ίη3-1carbimidotiato de metila 12e [00191] O produto cru 12d (80 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C em um banho gelado. A solução acima foi em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (31,31 mg, 0,28 mmol), e reagidos a 0°C durante 1 hora após adição. A solução acima foi adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (3,78 mg, 0,18 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O produto do título cru 12e (60 mg, óleo amarelo) foi obtido, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 373,1 [M+1].
Etapa 6
6-Fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)benzo[d]isoxazol 12 [00192] O produto cru 12e (60 mg, 0,16 mmol), 2-metoxiacetil-hiPetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 103/185
89/156 drazina (16,77 mg, 0,16 mmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 15 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70cC e reagidos durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 12 (10 mg, óleo amarelo-claro), produção: 15,1%. MS m/z (ESI): 411,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,35-4,39 (m, 4H), 4,12 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,46 (s, 1H), 3,27 (s, 3H).
Exemplo 13
5-Fluoro-1 -(1 -(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-in-1H-indol-3-carbonitrila 13
N
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Etapa 3 te
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F j (í Etapa 5 pí N ς13
Etapa 1
3-(3-ciano-5-fluoro-1 H-indol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
13a
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90/156 [00193] 3d (300 mg, 1,03 mmol), fenilacetonitrila (242,1 mg, 2,07 mmol) e iodeto cuproso (393,59 mg, 2,07 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de N,/V-dimetilformamida, e reagidos a 100°C durante 12 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 13a (100 mg, óleo amarelo), produção: 30,7%.
MS m/z (ESI): 316,2 [M+1].
Etapa 2
Cloridrato de 1-(Azetidin3il)-5-fluoro-1H-indol3Carbonitrila 13b [00194] 13a (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. A solução acima foi em seguida adicionada com 0,79 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M), e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 13b (215.23 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 216,2 [M+1].
Etapa 3
3-(3-Ciano-5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-AH6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 carbotioamida 13c [00195] O produto cru 13b (100 mg, 0,46 mmol) e 1e (201,43 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de reação contendo o composto do título 13c foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 382.2 [M+1].
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Etapa 4 (E)3(3“Ciano-5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-A/(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 carbimidotiato de metila 13d [00196] O produto cru 13c (100 mg, 0,26 mmol), terc-butóxido de potássio (88,25 mg, 0,79 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de metila (172,74 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 13d (80 mg, óleo amarelo), produção: 38,9%.
MS m/z (ESI): 396,2 [M+1].
Etapa 5
5-Fluoro-1 -Í1 -(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-S-iD-IH-indol-S-carbonitrila 13 [00197] 13d (50 mg, 0,13 mmol), ácido trifluoroacético (14,42 mg,
0,13 mmol) e 2-metilacetil-hidrazina (19,75 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 65°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 13 (5 mg, sólido branco), produção: 8,2%.
MS m/z (ESI): 434,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35-8,33 (m, 2H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,64-7,60 (m, 1H),7,36 (d, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 3H), 4,46-4,40 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
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92/156
Exemplo 14
6-Fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il) azetidin-3-il)-1-metil-1H-indol 14
Etapa 1
3-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxilato de terc-butila 14b [00198] 6-Fluoroindol 14a (1500 mg, 11,1 mmol) e hidróxido de potássio (678,85 mg, 12,1 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de metanol, e agitada até hidróxido de potássio dissolver-se. A solução de reação acima foi adicionada com 3b (2071,15 mg, 12,10 mmol), e reagida a 50°C após adição. A conclusão da reação foi monitorada por TLC. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, adicionada com 100 mL de acetato de etila, lavada com água (50 mLx3) e solução de cloreto de sódio saturado (50 mLx2) sucessivamente, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 14b (3300 mg, óleo amarelo-claro), produção: 87,4%.
MS m/z (ESI): 307,2 [M+1].
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Etapa 2
3-(6fluoro-1/-/!ndol-3-il)azetidina-1“Carboxilato de terc-butila 14c [00199] 14b (300 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em 2 mL de diclorometano, e adicionado com trietilsilano (1138,77 mg, 9,79 mmol) em um banho gelado. Quando a solução de reação tornou-se turva, ela foi adicionada gota a gota com ácido trifluoroacético (334,99 mg, 2,94 mmol) e reagida durante 10 minutos. A solução de reação foi adicionada com 30 mL de solução de bicarbonato de sódio saturado para extinguir a reação, e extraída com diclorometano (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado (20 mLx2), secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico para fornecer o produto do título cru 14c (290,33 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 291,2 [M+1].
S-íe-fluoro-l-metil-IH-indol-S-ihazetidina-l-carboxilato de terc-butila 14d [00200] O produto cru 14c (300 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em 5 mL de Λ/,/V-dimetilformamida. A solução acima foi lentamente adicionada com hidreto de sódio (49,6 mg, 2,07 mmol) in portions at 0°C, e reagidos durante 0,5 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com iodeto de metila (220 mg, 1,55 mmol), e a reação foi monitorada por LC-MS até o material de partida ser completamente reagido. A solução de reação foi adicionada com 10 mL de água, agitada durante 10 minutos, e extraída com acetato de etila (20 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 14d (320 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 305,2 [M+1].
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Etapa 4
[00201] O produto cru 14d (140 mg, 0,46 mmol) e uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1 mL, 4,60 mmol) foram dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas. A reação foi monitorada por LC-MS até o material de partida ser completamente reagido. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 14e (100 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 205.3 [M+1].
Etapa5
3-(6-Fluoro-1 -metil-1 Η-ίπάθΗ3ίΙ)-Λ/~(6-ΓΠ61οχίρίήάίη--3“ίΙ)3Ζ61Ιάίπ3-1 carbotioamida 14f [00202] O produto cru 14e (100 mg, 0,49 mmol) e 1e (122,06 mg, 0,73 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 1,5 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 14f (180 mg, óleo amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 371,4 [M+1].
Etapa 6 (E)-3-(6-fluoro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 carbimidotiato de metila 14g [00203] O produto cru 14f (180 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano, e em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (75,18 mg, 0,67 mmol) em um banho gelado, e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi em seguida adicionada com metil 4-metilbenzenossulfonato (93,58 mg, 0,50 mmol), e reagidos durante 15 horas. A solução de reação foi vertida em 30 mL de água para
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95/156 extinguir a reação, e extraída com acetato de etHa (30 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, lavada com solução de cloreto de sódio saturado (30 mL*2), secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 14g (150 mg, líquido amarelo), produção: 72.0%.
MS m/z (ESI): 385,2 [M+1].
Etapa 7
6-Fluoro-3-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-S-íD-l-metil-IH-indol 14 [00204] 14g (180 mg, 0,47 mmol), ácido trifluoroacético (5,34 mg,
0,050 mmol) e 2-metilacetil-hidrazina (243,71 mg, 2,34 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi reagida a 70°C durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 14 (15 mg, sólido amarelo-claro), produção: 7,2%.
MS m/z (ESI): 423,1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,22 (d,1 H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,96-6,83 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 4,19 (d, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,98 (s, 5H), 3,69 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
Exemplo 15
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-1H-benzo[c/]imidazol 15 < Ν’ N^·'
A
N
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96/156
Etapa 1
3-(5-fluoro-1 H-benzoMimidazol-1 -iüazetidina-1 -carboxilato de terc-butila 15c [00205] 5-Fluoro-1H-benzo[d]imidazol 15a (500 mg, 3,67 mmol), 1 -(terc-butoxicarbonil)-3-(metanossulfonilóxi)azabutano 15b (1015,32 mg, 4,04 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em Organic Process Research & Development 2015, 19(12), 2067-2074”) e carbonato de césio (2393,45 mg, 7,35 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de Α/,/V-dimetilformamida, e reagidos a 80°C durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em água gelada, e extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição A para obter o composto do título 15c (609 mg, sólido amarelo-claro), produção: 56,9%.
MS m/z (ESI): 292,1 [M+1],
Etapa 2
Cloridrato de 1-(azetidin“3“!l)-5-fluoro-1H-benzo[dlimidazol 15d [00206] 15c (609 mg, 2,09 mmol) e uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (3,05 mL, 12,18 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano, e reagidos durante 12 horas. A solução de re~
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97/156 ação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 15d (450 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 192,0 [M+1],
Etapa 3
3-(5-Ρ^θΓθ-1/7~ό6ηζο[Γ/]^ίΰ3ζοΜ~ίΠ-/ν-(6~ηθίοχίρίήόίη<5-ίΠ3Ζ6ίίόίη3--1
- carbotioamida 15e [00207] O produto cru 15d (450 mg, 2,35 mmol) e 1e (586,74 mg, 3,53 mmol) foram dissolvidos em 35 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 15e (700 mg, pasta amarelo-claro), produção: 83,2%.
MS m/z (ESI): 358,5 [M+1].
Etapa 4 (Ε)-3-(5-ΐΙοθΓθ-1Η-5θηζο[ά1ίΓηί03ζοΙ-1-ίΙ)-ΛΑ·(6-ΠΊΘίοχϊρ^!η-3-Π)3ΖΘ^ίη a-1- carbimidotiato de metila 15f [00208] 15e (700 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido em 35 mL de tetrahidrofurano, e em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (329,65 mg, 2,94 mmol) em um banho gelado, e reagido durante 0,5 hora. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (364,74 mg, 1,96 mmol), e reagidos durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em 30 mL de água, e extraída com acetato de etila (20 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente para fornecer o produto do título cru 15f (800 mg, pasta branca), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
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MS m/z (ESI): 372,1 [M+1].
Etapa 5
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol~3~ il) azetidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol 15 [00209] O produto cru 15f (600 mg, 1,62 mmol), ácido trifluoroacético (18,42 mg, 0,16 mmol) e 2”metilacetilhidrazina (168,18 mg, 1,62 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 2 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 15 (100 mg, sólido amarelo-claro), produção: 15,1%.
MS m/z (ESI): 410,1 [M+1 ].
!HRMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,13-7,12 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 4,52-4,50 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,30-4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
Exemplo 16
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-S-iD^-metil-IH-indol 16
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Etapa 1
3-(5-fluoro-2-metilindolin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 16b [00210] 5-Fluoro~2-metilindolina 16a (1,30 g, 8,60 mmol, preparado de acordo com o método conhecido descrito em Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17(17), 2558-2564) e 3b (1,47 g, 8,60 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano sucessivamente, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi em seguida adicionada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,73 g, 12,90 mmol), e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e a fase de água foi extraída com diclorometano (50 mL*2). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 16b (1,80 g, óleo amarelo), produção: 64,3%.
MS m/z (ESI): 307,1 [M+1],
Etapa 2
3-(5-ΑυοΓθ-2-ηΊθίίΙ-1 H-indol-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila 16c [00211] 16b (270 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, e a solução foi colocada em um banho gelado para resfriar para 0°C. A solução acima foi em seguida adicionada com 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-quinona (300,07 mg, 1,32 mmol), e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação B para obter o composto do título 16c (170 mg, sólido amarelo), produção: 57,0%. MS m/z (ESI): 305,3 [M+1].
Etapa 3
Cloridrato de l-fazetidin-S-iO-S-fluoro-Z-metil-IH-indol 16d [00212] 16c (170 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclo
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100/156 rometano. A solução acima foi em seguida adicionada com 2 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M), e reagidos durante 16 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto do título cru 16d (100 mg, sólido amarelo-claro), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 205,1 [M+1].
Etapa 4
3-(5-Fluorp-2-metil-1 H-indol-1 -il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1 carbotioamida 16e [00213] O produto cru 16d (100 mg, 0,49 mmol) e 1e (122,06 mg, 0,73 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto do título cru 16e (980 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 371,1 [M+1].
Etapa 5 (Ε)-3-(5-ίΙυθΓθ2Γηθ1!ΜΗ-^οΙ1ίΙ)-/ν-·(6ΠΊθ1οχίρίΓίάίη“3“!ΐ)3Ζθ1ίάίη3-1carbimidotiato 16f [00214] 16e (150 mg, 0.40 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0cC. A solução acima foi em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (90,87 mg, 0,81 mmol), e reagidos durante 0,5 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (113,11 mg, 0,61 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e extraída com acetato de etila (50 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para
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101/156 fornecer o produto do título cru i6f (150 mg, pasta amarela), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 385,1 [M+1],
Etapa 6
5-Fluoro-1 -d -(5-(metoximet!0-4-(6metoxipiridin“3“!l)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-2-metil-1H-indol 16 [00215] O produto cru 16f (150 mg, 0,39 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (60,93 mg, 0,59 mmol) e ácido trifluoroacético (4,45 mg, 0,040 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 16 (30 mg, sólido amarelo-claro), produção: 18,2%.
MS m/z (ESI): 423,1 [M+1].
1HRMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,37 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,97-6,92 (m,2H), 6,21 (s, 1H), 5,42-5,38 (m, 1H), 4,73-4,64 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,31 (s, 3H),2,38 (s,3H).
Exemplo 17
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azet!din-3-il)-3-metil1 H-indol 17
[00216] 5f (60 mg, 0,16 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (16,25 mg,
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0,16 mmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 10 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 66°C e reagidos durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 17 (15 mg, óleo amarelo-claro), produção: 22,8%.
MS m/z (ESI): 423,5 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,31 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Exemplo 18
7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-2H-benzo[ibl[1,41oxazin-3(4H)-ona 18
,/°
Etapa 1
3-((4-fluoro-2-hidroxifenil)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila [00217] 2-Amino-5-fluorofenol 18a (1000 mg, 7,87 mmol) e 3b
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103/156 (1346,68 mg, 7,87 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de diclorometano sucessivamente, e agitada durante 2 horas. A solução de reação foi em seguida adicionada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (5001,73 mg, 23,6 mmol), e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e lavada. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 18b (1500 mg, óleo marrom), produção: 67,6%.
MS m/z (ESI): 283,1 [M+1].
Etapa 2
3“(2-cloro-/V-(4-fluorO2hidroxiphenil)acetamido)azetidina-1Carboxilato de terc-butila 18c [00218] 18b (500 mg, 1,77 mmol) e trietilamina (202,38 mg, 2 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de diclorometano. A solução de reação acima foi adicionada com cloreto de 2-cloroacetila (124,23 mg, 1,1 mmol) em um banho gelado, em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagidos durante 1 hora. A solução de reação foi lavada com 30 mL de água, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição C para obter o composto do título 18c (500 mg, óleo marrom), produção: 78,6%.
MS m/z (ESI): 359,1 [M+1],
Etapa 3
3-(7-fluoro-3-oxo-2H-benzo[bl[1,4loxazin-4(3H)-il)azetidina-1-carboxilat o de terc-butila 18d [00219] 18c (500 mg, 1,39 mmol) e carbonato de potássio (577,82 mg, 4,18 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de /V,A/-dimetilformaniida,
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104/156 e reagidos a 100°C durante 12 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 18d (170 mg, óleo marrom), produção: 37,8%.
MS m/z (ESI): 323,2 [M+1],
Etapa 4
Trifluoroacetato de 4-(Azetidin-34l)-7-fluoro-2H-benzo[ibl[1,4]oxazin-3 (4H)-ona 18e [00220] 18d (50 mg, 0,16 mmol) e ácido trifluoroacético (176,87 mg,
1,55 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, e reagidos durante 0.5 hora após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 18e (34 mg, óleo marrom), produção: 98,6%.
MS m/z (ESI): 223,1 [M+1].
Etapa 5
3-(7-Fluoro-3-oxo-2H-benzo[bl[1,41oxazin-4(3H)-il)-A/-(6-metoxipindin-3 -il) azetidina-1-carbotioamida i8f [00221] 18e (100 mg, 0,45 mmol) e 1e (74,79 mg, 0,45 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título í 8f (40 mg, óleo marrom), produção: 22,9%.
MS m/z (ESI): 389,3 [M+1],
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105/156
Etapa 6 (E)3(7“fluoro-3-oxo-2/-/-benzo[òl[1,41oxazin-4(3H)-il)“A/-(6-metoxipiridi n-3-il) azetidina-1-carbimidotiato de metila 18g [00222] 18f (40 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi em seguida adicionada com terc-butóxido de potássio (12 mg, 0,10 mmol), e reagida durante 0,5 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (19,18 mg, 0,10 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagidos durante 12 horas. A solução de reação foi vertida em 30 mL de água, extraída com acetato de etila (30 mLx3), e lavada com solução de cloreto de sódio saturado (30 mL><2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 18g (10 mg, óleo marrom), produção: 24,1%.
MS m/z (ESI): 403,1 [M+1].
Etapa 7
7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-in-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-2H-benzo[ibl[1,41οχ3ζίη-3(4Η)-οη3 18 [00223] 18g (60 mg, 0,15 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (15,52 mg,
0,15 mmol) e ácido trifluoroacético (1,7 mg, 0,010 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 18 (20 mg, óleo marrom), produção: 28,9%.
MS m/z (ESI): 441,1 [M+1].
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106/156 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,82-6,86 (m, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,14-4,16 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
Exemplo 19
5-Fluoro-1 -(1 -(5-(metoximet!0-4-(6metoxipindin-3“!l)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 19
Etapa 1
3-(5-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-il)azetidina-1 -carboxilato de tercbutila 19b [00224] 5-Fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 19a (700 mg, 4,64 mmol, preparada de acordo com 0 método descrito no pedido de patente WO 2012094462), 3b (792,65 mg, 4,63 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1962,67 mg, 9,26 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de diclorometano sucessivamente, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter 0 composto do título 19b (180
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107/156 mg, óleo marrom), produção: 12,7%.
MS m/z (ESI): 307,1 [M+1].
Etapa 2
Cloridrato de 1-(Azetidin-3-il)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 19c [00225] 19b (160 mg, 0,52 mmol) e 2 mL de ácido hidroclórico (12
M) foram dissolvidos em 30 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 19c (107 mg, óleo marrom), produção: 99,3%.
MS m/z (ESI): 207.1 [M+1].
Etapa 3
3“(5-FluorO3,4-dihidroquinol!n-1(2/7)il)-/V-(6-metoxipiridin3!l)azet!din a-1- carbotioamida 19d [00226] 19c (107 mg, 0,52 mmol) e 1e (86,22 mg, 0,52 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 19d (193 mg, óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 373,1 [M+1].
Etapa 4 (E)-3-(5-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azeti dina-1- carbimidotiato de metila 19e [00227] O produto cru 19d (193 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em 50 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (174,43 mg, 1,55 mmol), e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (96,5 mg, 0,52 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente,
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108/156 e reagidos durante 12 horas. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e extraída com acetato de etila (30 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 19e (120 mg, óleo marrom), produção: 59,9%.
MS m/z (ESI): 387,1 [M+1].
Etapa 5
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxip!rid!n-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 19 [00228] 19e (60 mg, 0,16 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (17 mg,
0,16 mmol) e ácido trifluoroacético (5 mg, 0,040 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 3 heras. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 19 (30 mg, óleo marrom), produção: 44,1%.
MS m/z (ESI): 425,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H), 6,39-6,41 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,49-4,50 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,93-4,04 (m, 7H), 3,26 (s, 3H), 3,15-3,18 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H).
Exemplo 20
5-Fluoro-1-(1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-tnazol-3-H)azetidii n-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 20
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109/156
[00229] 19e (60 mg, 0,16 mmol), acetil-hidrazina (60 mg, 0,81 mmol) e ácido trifluoroacético (60 mg, 0,53 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 20 (10 mg, sólido branco), produção: 16,3%.
MS m/z (ESI): 395,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,12-8,11 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,44-6,40 (m, 1H), 6,06-6,04 (m, 1H), 4,44-4,41 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,01-3,94 (m, 4H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96-1,90 (m, 2H).
Exemplo 21
5-(3-(3-(7-Fluorobenzodi-hidropiran-4-il)azetidin-1-il)-5-(metoximetil)-4 /•/-1,2,4- triazol^-iQ-Z-metoxipiridina 21
F
21a gib
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110/156
Etapa 1
4-Bromo-7-fluoro-2H-benzopirano 21 b [00230] 10 mL de tribrometo de fósforo e 7-fluorobenzodi-hidropiran~4~ona 21a (2000 mg, 12,04 mmol, preparados de acordo com o método conhecido descrito em European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 90, 834-844) foram misturados. A solução de reação foi reagida a 90°C durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água gelada, e adicionada com solução de bicarbonato de sódio saturado para ajustar o pH para >7, e extraída com acetato de etila (30 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 21b (490 mg, sólido branco), produção: 17,6%.
3-(7fluorO“2Hbenzopiran-4-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 21c [00231] 1b (741,61 mg, 2,62 mmol), iodo (83,11 mg, 0,33 mmol) e zinco (713,6 mg, 10,9 mmol) foram adicionados a 30 mL de N,N-d\metilformamida, e reagida sob atmosfera de argônio durante 0,5 hora. A solução de reação acima foi adicionada com bis(dibenzilidenoacetona)paládio (99,9 mg, 0,11 mmol), 2-diciclo-hexilfosfina-2',4!,6!-tri-issopropilbifenilas (52,03mg, 0,11 mmol) e 4-bromo~7-fluoro-1,2-di-hidronaftaleno 21b (500 mg, 2,18 mmol). Após adição, a solução de reação foi aquecida para 55°C durante 5 horas. A solução de reação foi resfriada para temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição B para obter o composto do título 21c (300 mg, sólido amarelo-claro), produção: 40,5%.
MS m/z (ESI): 250,1 [M-55].
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111/156
Etapa 3
3-(7-fluorodi-hidrobenzopiran-4--!l)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila 21d [00232] 21c (300 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol. A solução de reação acima foi em seguida adicionada com platinum dioxide (22,31 mg, 0,98 mmol), e reagida sob atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto do título cru 21 d (300 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 252,1 [M-55].
Etapa 4
Cloridrato de 3-(7-Fluorod!-hidrobenzop!ran-4-il)azetidina 21 e [00233] O produto cru 21 d (300 mg, 0,98 mmol) e 5 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 21 e (200 mg, sólido branco), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 208,2 [M+1].
Etapa 5
3“(7-Fluorodi“hidrobenzopiran4il)-/V-(6metoxipiridin-3“!l)azet!dina-1carbptioamida 21 f [00234] O produto cru 21 e (200 mg, 0,97 mmol) e 1e (160,39 mg, 0,97 mmol) foram dissolvidos em 15 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 2 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 21f (360 mg, óleo marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 374.2 [M+1].
Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 126/185
112/156
Etapa 6 (E)3(7“fluorodi-hidrobenzopiran-4-il)A/“(6-metoxip!rid!n-3-il)azetidina1- carbimidotiato de metila 21 q [00235] O produto cru 21 f (360 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em 20 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (269,29 mg, 1,45 mmol), e reagida durante 0,5 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (269,29 mg, 1,45 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em 50 mL de água, e extraída com acetato de etila (30 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de coluna de sílica-gel com sistema de eluição Apara obter o composto do título 21 g (150 mg, óleo amarelo), produção: 40,2%.
MS m/z (ESI): 388,1 [M+1].
Etapa 7
5“(3-(3-(7Fluorobenzodi“hidropiran-4-il)azetidin-1-il)5(nietoxinietilM H-1,2,4- triazol-4-il)-2-metoxipiridina 21 [00236] 21 g (150 mg, 0,39 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (48,36 mg, 0,46 mmol) e ácido trifluoroacético (4,41 mg, 0,040 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para refluxo e reagida durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 21 (30 mg, pasta branca), produção: 18,8%.
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,91 (d,
Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 127/185
113/156
Η), 6,84-6,80 (m, 1 Η), 6,56-6,52 (m, 2Η), 4,35 (s, 2H), 4,17-4,16 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,91-3,90 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 1H).
Exemplo 22
8-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol~3~ il) azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[ibl[1,4]oxazina 22
Etapa 1
3-((3“fluoro-2-h!droxifenil)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila 22b [00237] 2-Amino-6-fluorofenol 22a (1000 mg, 7,87 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1667,24 mg, 7,87 mmol) e 3b (1346,68 mg, 7,87 mmol) foram dissolvidos em 100 mL de diclorometano, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi vertida em 100 mL de água, extraída com diclorometano (100 rnL^S), e lavada. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 22b (1500 mg, pasta marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 128/185
114/156
MS m/z (ESI): 283,2 [M+1].
Etapa 2
3-(8-fluoro-2H-benzo[bl[1,4loxazin-4(3H)-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 22c [00238] O produto cru 22b (998,16 mg, 5,31 mmol), 1,2~dibromoeta~ no (998,16, 5,31 mmol) e carbonato de potássio (489,57 mg, 3,54 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de A/W-dimetilformamida. Após adição, a solução de reação foi reagida a 90°C durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos foram adicionados com 100 mL de água e extraída com diclorometano (100 mL><3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 22c (1000 mg, óleo marrom), produção: 73,2%.
MS m/z (ESI): 309,4 [M+1].
Etapa 3
Cloridrato de 4-(Azetidin-3-il)-8-fluoro-3,4-2H-benzo[b][1!4loxazina 22d [00239] 22c (1000 mg, 3,24 mmol) e 8,11 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 22d (900 mg, sólido preto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 209.2 [M+1],
Etapa 4
3-(8-Fluoro-2H~benzo[dl[1.41oxazin~4(3H)-il)-/V-(6-metoxipiridin-3-il)azet idina-1 - carbotioamida 22e [00240] 22d (500 mg, 2.40 mmol) e 1e (399,08 mg, 2,40 mmol) fo
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115/156 ram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 22e (600 mg, sólido preto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 375,4 [M+1],
Etapa 5 (E)3(8“fluoro-2H-benzoíblí1,4loxazin-4(3H)-il)A/“(6-metoxip!rid!n-3-il)a zetidina-1-carbimidotiato de metila 22f [00241] O produte cru 22e (300 mg, 0,80 mmol) e terc-butóxido de potássio (179,81 mg, 1,6 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano, resfriados para 0°C, e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (149,21 mg, 0,80 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 16 horas. A solução de reação foi vertida em 25 mL de água, e extraída com diclorometano (30 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 22f (100 mg, óleo amarelo), produção: 22,5%.
MS m/z (ESI): 389,2 [M+1].
Etapa 6
8-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4/7-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[bl[1,4]oxazina 22 [00242] 22f (100 mg, 0,26 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (53,6 mg,
0,51 mmol) e ácido trifluoroacético (29,35 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 65°C e reagidos durante 3 ho
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116/156 ras. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 22 (15 mg, óleo marrom), produção: 12,7%.
MS m/z (ESI): 427,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H), 6,55-6,50 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 4H), 4,06-3,97 (m, 7H), 3,30-3,25 (m, 5H).
Exemplo 23
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)indolina 23
,ó
Cloridrato de 1 -(azetidin-S-iD-S-fluoroindolina 23a [00243] 3c (0,48 g, 1,64 mmol) e 3 mL de solução de cloreto de hi drogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter 0 produto do título cru 23a (588 mg, sólido amarelo), que foi usado diretamente na
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117/156 etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 193,1 [M+1].
Etapa 2
3-(5-Fluoroindolin-1-il)-A/-(6-metoxipirid!n-3-il)azetidina-1-carbot!oamida 23b [00244] O produto cru 23a (400 mg, 1,64 mmol) e 1e (272 mg, 1,64 mmol) foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e agitada durante 3 horas após adição. A solução de reação foi em seguida aquecida para 50°C e reagida durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 23b (588 mg, sólido preto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 359,2 [M+1],
Etapa 3 (E)-3-(5-fluoroindolin-1-il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carbimidoti ato de metila 23c [00245] O produto cru 23b (500 mg, 1,64 mmol) foi dissolvido em 15 mL de tetra-hidrofurano, e resfriado para 0°C. A solução acima foi adicionada com terc-butóxido de potássio (550 mg, 4,92 mmol), e reagida durante 2 horas após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (0,46 g, 2,46 mmol), e reagida durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 23c (20 mg, sólido amarelo), produção: 3,0%. MS m/z (ESI): 372,1 [M+1], Etapa 4
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol~3~ il) azetidin-3-il)indolina 23 [00246] 23c (20 mg, 53,7 pmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (6 mg,
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0,51 pmol) e três gotas de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 23 (5 mg, óleo amarelo), produção: 22,7%.
MS m/z (ESI): 411,2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,97-4,00 (m, 6H), 3,46 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,92 (t, 2H). Exemplo 24
7“Fluoro-4-(1(5“(metoximetil)“4“(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3-il)3,4-di“hidro-2H-benzoíblí1,4]oxazina 24
Etapa 1
3-((4-fluoro-2-hidroxiphenil)amino)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila
24b [00247] 2-Amino~5fluorofenol 24a (1000 mg, 7,87 mmol), triaceto
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119/156 xiboro-hidreto de sódio (1667,24 mg, 7,87 mmol) e 3b (1346,68 mg, 7,87 mmol) foram dissolvidos em 60 mL de diclorometano, e reagidos durante 12 horas após adição. A solução de reação foi adicionada com 50 mL de água, extraída com diclorometano (50 mL*2), e lavada. As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 24b (1500 mg, pasta marrom), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 283,2 [M+1].
Etapa 2
3-(7-fluoro-2H-benzo[b][1,4loxazin-4(3H)-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 24c [00248] O produto cru 24b (1000 mg, 3,54 mmol), 1,2-dibromoetano (1330,88 mg, 7,08 mmol) e carbonato de potássio (979,14 mg, 7,08 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de Λ/,/V-dimetilformamida. Após adição, a solução de reação foi reagida a 90°C durante 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos foram adicionados com 100 mL de água e extraída com diclorometano (100 mLx3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 24c (700 mg, óleo marrom), produção: 54,5%.
MS m/z (ESI): 309,2 [M+1],
Etapa 3
Cloridarto de 4-(azetidin-3-il)-7-fluoro-3,4-2/7-benzo[ò][1,4]oxazina 24d [00249] 24c (600 mg, 1,95 mmol) e 4,86 mL de solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 M) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de
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120/156 reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 24d (900 mg, sólido preto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 209,2 [M+1],
Etapa 4
3-(7-Fluoro-2H-benzo[dl[1,41oxazin-4(3H)-il)-/V-(6-metoxioiridin-3-ihazet idina-1- carbotioamida 24e [00250] O produto cru 24d (500 mg, 2,40 mmol) e 1e (399,08 mg, 2,40 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente, e reagidos durante 3 horas após adição. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 24e (600 mg, sólido preto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI): 375,4 [M+1].
Etapa 5 (E)-3-(7-Fluoro-2Hbenzo[dl[1,4loxazin4(3H)-il)-/V(6-metoxipiridin-3-il) azetidina-l-carbimidotiato de metila 24f [00251] O produto cru 24e (250 mg, 0,67 mmol) e terc-butóxido de potássio (149,84 mg, 1,34 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano, e resfriados para 0°C e reagidos durante 1 hora após adição. A solução de reação foi em seguida adicionada com 4-metilbenzenossulfonato de metila (249,68 mg, 1,34 mmol), e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 12 horas. A solução de reação foi vertida em 25 mL de água, e extraída com diclorometano (30 mL*3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação C para obter o composto do título 24f (100 mg, óleo amarelo), produção: 30,8%.
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MS m/z (ESI): 389,2 [M+1].
Etapa 6
7-Fluoro-4-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi~3~ il) azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[ibl[1,4]oxazina 24 [00252] 24f (900 mg, 2,32 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (482,41 mg, 4,62 mmol) e ácido trifluoroacético (528,33 mg, 4,63 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de tetra-hidrofurano sucessivamente. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 65°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 24 (220 mg, sólido amarelo), produção: 21,8%.
MS m/z (ESI): 427,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 8,30 (d, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,39-6,36 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 5H), 4,04-4,00 (m, 5H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 2H).
Exemplo 25
5-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3il) azetidin-3-il)-1H-indol 25
[00253] A rotina sintética de Exemplo 5 foi aplicada, exceto que 0 material de partida 5a na Etapa 1 foi substituído com 3a, para obter 0 produto (E)-3-(5-fluoro-1 H-indol-1 -il)-A/-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina -1-carbimidotiato de metila 25a (76 mg, sólido amarelo) na Etapa 5, produção: 23%.
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MS m/z (ESI): 371,2 [M+1].
[00254] 25a (76 mg, 0,205 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (21 mg,
0,205 mmol) e 0,05 mL de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 15 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagidos durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 25 (15 mg, óleo amarelo), produção: 18%.
MS m/z (ESI): 409,4 [M+1],
Ή RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,35-5,45 (m, 1H), 4,33-4,39 (m, 4H), 4,15 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
Exemplo 26
-(1 -(5-(Etoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-
3-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 26
Etapa 5 [00255] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que 0 material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro-1,2,3,4tetra-hidroquinolina, para obter 0 produto (E)-3-(6-fluoro-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-/V-(6-rnetoxipiridin-3-il)azetidina-1 -carbimidotiato de metila 26a (500 mg, óleo marrom) na Etapa 4, produção: 26,77%.
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MS m/z (ESI): 387,1 [M+1].
[00256] 26a (200 mg, 0,52 mmol), 2-etoxiacetil-hidrazina (61,13 mg,
0,52 mmol) e 0,1 mL de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 30 mL de tetra-hidrofurano, e reagidos sob reflexo durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para obter o composto do título 26 (50 mg, sólido branco), produção: 20.93%.
MS m/z (ESI): 439,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H), 7,79-7,82 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 6,27-6,30 (m, 1H), 4,34-4,38 (m, 3H), 3,91-4,03 (m, 7H), 3,34-3,40 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 1,07-1,10 (t, 3H).
Exemplo 27
1-(1-(4-(Benzo[d][1,3]dioxolan-5-il)-5-(etoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)az etidin-3-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 27
[00257] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que 0 material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro -1,2,3,4-tetra-hidroquinolina e 0 composto 1e na Etapa 3 foi substituído com 0 composto 3g, para obter 0 produto (E)-/V-benzo[d][1,3]dioxolan-5-il“3“(6fluoro-3)4-di-hidroquinolin-1(2/-/)-i)azetidina-1-carbimidO tiato de metila 27a (200 mg, sólido amarelo) na Etapa 4, produção:
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48,25%.
MS m/z (ESI): 400,1 [M+1].
[00258] 27a (200 mg, 0,5 mmol), 2-etoxiacetil-hidrazina (88,71 mg,
0,75 mmol) e 0,1 mL de ácido trifluoroacético foram dissolvidos em 20 mL de tetra-hidrofurano, aquecidos a 70°C e agitados para reagir durante 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 27 (20 mg, sólido amarelo), produção: 8,28%.
MS m/z (ESI): 452,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 6,94-6,89 (m, 3H), 6,89-6,73 (m, 2H), 6,22-6,20 (m, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 4H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,75-2,72 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,19-1,16 (t, 3H).
Exemplo 28
1-(1-(4-(Benzo[d][1,3]dioxolan-5-il)-5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il) azetidin-3-il)-6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 28
[00259] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que o material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro-1,2,3,4tetra-hidroquinolina e o composto 1e na Etapa 3 foi substituído com o composto 3g, para obter o composto do título 28 (8 mg, sólido amarelo-claro) foi preparado.
MS m/z (ESI): 438,1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,93-6,89 (m, 3H), 6,76-6,70 (m, 2H), 6,15-6,11 (m, 3H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 4H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 1,97-1,91 (m, 2H).
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Exemplo 29
6-Fluoro-1 -(1 -(4-(6metoxipiridin-3“!l)-5-metil-4H“1 ,2,4-triazol-3-il)azetidi n-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 29
F
[00260] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que o material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro-1,2,3,4tetra-hidroquinolina e o material de partida 2-metoxiacetil-hidrazina na Etapa 5 foi substituído com acetil-hidrazina, para obter o composto do título 29 (10 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 395,2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,30-6,27 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 5H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,94-1,91 (m, 2H).
Exemplo 30
6-Fluoro-1-(1-(5-(metoximetil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 30
/O [00261] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que 0 material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro-1,2,3,4tetra-hidroquinolina, para obter 0 composto do título 30 (20 mg, óleo marrom).
MS m/z (ESI): 425,2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 6,97 (d,
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126/156
Η), 6,70-6,73 (m, 2Η), 6,27-6,30 (m, 1 Η), 4,329-4,38 (m, 3H), 3,91-4,04 (m, 7H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H). Exemplo 31
4-(1-(5-(Etoximetil)-4-(6-metoxipindin-3-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)azetidin3-ίΙ)“7“ΑυοΓθ-3,4άΐ-ήίάΓθ2Η-5θηζο[ό][1,4]oxazina 31
[00262] A rotina sintética de Exemplo 24 foi aplicada, exceto que o material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com 2-etoxiacetil-hidrazina, para obter o composto do título 31 (25 mg, pasta marrom).
MS m/z (ESI): 441,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,39-6,36 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 5H), 4,02-4,00 (m, 5H), 3,97-3,63 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 1,11-1,08 (m, 3H).
Exemplo 32
7-Fluoro-4-(1-(4-(6-metpxipiridin-3-il)-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidi n-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[dl[1,4]oxazina 32
[00263] A rotina sintética de Exemplo 24 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com acetil-hidrazina, para obter 0 composto do título 32 (25 mg, pasta marrom).
MS m/z (ESI): 397,4 [M+1],
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127/156 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,51-6,47 (m, 2H), 6,39-6,36 (m, 1H), 4,31-4,28 (m, 3H), 4,02-4,00 (m, 5H), 3,97-3,63 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 33
5-Fluoro-1 -(1 -(5-(metoximet!l)-4-(6metoxipindin-3“!l)-4H-1,2,4-triazol-3- il) azetidin-3-il)-1H-indazol 33
[00264] A rotina sintética de Exemplo 15 foi aplicada, exceto que 0 material de partida 15a na Etapa 1 foi substituído com 5-fluoro -1H-indazol, para obter 0 produto, (E)-3-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)-A/“ (6-metoxipiridin-3-il)azetidina~1~carbimidotiato de metila 33a, (75 mg, óleo amarelo) na Etapa 4, produção: 26%.
MS m/z (ESI): 372,1 [M+1], [00265] 33a (50 mg, 0,13 mmol), 2-metoxiacetil-hidrazina (70,07 mg, 0,67 mmol) e ácido trifluoroacético (1,53 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de tetra-hidrofurano. Após adição, a solução de reação foi aquecida para 70°C e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia de camada fina com sistema de solvente de revelação A para pbter 0 composto do título 33 (8 mg, sólido amarelo), produção: 13,82%.
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128/156
MS m/z (ESI): 410,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (d, 1H),
7.34 (t, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,45-5,43 (m, 1H), 4,52 (m,2H),
4.35 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Exemplo 34
1-(1-(5-((Difluorometóxi)metil)-4-(6-metoxipiridin-3-in-4H-1,2,4~triazol-3il) azetidin-3-il)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol 34
Eta pa 1
2-(Difluorometóxi)acetil-hidrazina 34b [00266] O produto cru 2~(difluorometóxi)acetato de 34a (140 mg, 1,67 mmol, preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente W02015180612) e hidrato de hidrato (85%, 57,2 mg) foram adicionados a 3 mL de etanol. A solução de reação foi adicionada um tubo selado, e agitada a 80°C durante 15 horas. Após interromper o aquecimento, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 34b (100 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
MS m/z (ESI):141.1 [M+1],
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129/156
Etapa 2
1-(1(5“((Difluorometóxi)metil)4(6-metoxipiridin-3-il)“4/-/-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3-il)-5-fluoro-3-metil-1H-indol 34 [00267] A rotina sintética de Exemplo 5 foi aplicada, exceto que o material de partida, 2-etoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com o composto 34b, para obter o composto do título 34 (10 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 459,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,36-7,17 (m, 2H) 7,16-7,14 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,39 (t, 1H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,15-4,13 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 35
4-(1-(5-(Difluorometil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetid in-3-il)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[dl[1,41oxazina 35 / n-n \ J /X lí / νΆ/ n 1 z° [00268] A rotina sintética de Exemplo 24 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-metoxiacetil~hidrazina, (Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) na Etapa 6 foi substituído com 2,2-difluoroacetil-hidrazina, para obter 0 composto do título 35 (20 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 433,2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 6,57-6,52 (m, 1H), 6,24-6,21 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,04-4,02 (m, 4H), 3,17-3,15 (m, 2H).
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130/156
Exemplo 36 ((5“(3-(6-fluorO3,4-di“hidroquinol!n-1(2H)il)azetid!n-1-il)-4-(6-metoxipiri din-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metiQcarbamato de metila 36
Etapa 1
1-(1-(5-(Azidometil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-
3-il)--6--fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 36b [00269] A rotina sintética de Exemplo 26 foi aplicada, exceto que o material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, foi substituído com hidroximetilacetil-hidrazina (Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), para obter (5-(3-(6-fluoro-3,4-di~hidroquinolin-1 (2H)-il)azetidin-1 -il)-4-(6-metoxipiri din-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metanol 36a. 36a (200 mg, 0,48 mmol) e trietilamina (101 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. A solução de reação acima foi adicionada com cloreto de metilsulfonila (58 mg, 0,5 mmol) em um banho gelado, e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida até a secura, e os resíduos foram dissolvidos em 10 mL de N,/V-dimetilformamida e adicionados com azida de sódio (65 mg, 1 mmol). A solução de reação foi vertida em 30 mL de água, extraída com acetato de etila (30 mL*3), e lavada com solução de cloreto de sódio saturado (30 mLx2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão
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131/156 reduzida para obter o composto do título 36b (165 mg, sólido branco), produção: 75,3%.
MS m/z (ESI): 436,1 [M+1],
Etapa 2 (5(3“(6-FluorO3,4-di“hidroquinol!n-1 (2H)-il)azetid!n-1 -il)-4-(6-metoxipiri din-3-il)-4/-/-1 ,2,4-triazol-3-il)metilamina 36c [00270] 36b (130 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, e adicionada com 10% de Pd/C (300 mg, 0,3 mmol). O sistema de reação foi purgado com hidrogênio durante três vezes, e a solução de reação foi reagida sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o produto do título cru 36c (130 mg, sólido branco), produção: 100%.
MS m/z (ESI): 410,2[M+1],
Etapa3 (5-(3-(6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)azetidin-1-il)-4-(6-metoxipin din-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)metii)carbamato de metila 36 [00271] 36c (41 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (20,2 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em 10 mL de diclorometano. A solução de reação acima foi adicionada com cloroformiato de metila (58 mg, 0,5 mmol) em um banho gelado, e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente, e reagida durante 3 horas. A solução de reação foi vertida em 30 mL de água, extraída com diclorometano (20 mLx3), e lavada com solução de cloreto de sódio saturado (30 mLx2). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os resíduos resultantes foram purificados por HPLC para obter o composto do título 36 (10 mg, sólido branco), produção: 21,3%.
MS m/z (ESI): 468,2[M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,25 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 6,96 (d,
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132/156
Η), 6,74-6,69 (m, 2Η), 6,29-6,26 (m, 1H), 4,35-4,31 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,03-3,97 (m, 7H), 3,53 (s, 3H), 3,07 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H).
Exemplo 37
4-(1 (5“((Difluorometóxi)met!l)4(6-metoxip!rid!n-3-!l)-4/-/1,2,4-triazoi-3II) azetidin-3-il)-7-fluoro-3,4-di-hidro-2H-benzo[bl[1,4]oxazina 37 [00272] A rotina sintética de Exemplo 24 foi aplicada, exceto que o material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com o composto 34b, para obter o composto do título 37 (20 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 463,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,52-6,50 (m, 1H), 6,25-6,21 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,35-4,28 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,03-4,01 (m, 4H), 3,18-3,16 (m, 2H).
Exemplo 38
5-(3-((Difluorometóxi)metil)-5-(3-(6-fluoronaftalen-1-il)azetidin-1-il)-4H-1, 2144π3ζοΙ-4-ίΙ)-2-ηΊθΐοχίρΐπόΐη3 38
N-N
F [00273] A rotina sintética de Exemplo 2 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com 0 composto 34b, para obter 0 composto do título 38 (15 mg, sóli
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133/156 do amarelo-claro).
MS m/z (ESI): 456,4 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,21 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,19 (t, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,57-4,54 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,01 (s, 3H).
Exemplo 39
6-Fluoro-1 -(1 -(4-(6metoxipindin-3“!l)-5-(tnfluorometil)-4H-1 ,2,4-triazol3 -il) azetidin-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 39
[00274] A rotina sintética de Exemplo 26 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-etoxiacetil-hidrazina, na Etapa 5 foi substituído com 2,2!2~tnfluoroacetil-hidrazina (Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), para obter 0 composto do título 39 (20 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 449,5 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,78-6,68 (m, 2H), 6,29 (dd, 1H), 4,45-4,37 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 7H), 3,08 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H).
Exemplo 40
A/-((5-(3-(6-Fluoro-3,4-di-hidroquinolin-1(2/-/)-il)azetidin-1-il)-4-(6-metoxi piridin-3-il)-4/-/-1 ^Atriazol-S-ihmetiOmetanossulfonamida 40
/O [00275] A rotina sintética de Exemplo 36 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, cloroformiato de metila, na Etapa 3 foi substituído
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134/156 com cloreto de metilsulfonila, para obter o composto do título 40 (10 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 488,3[M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,29-6,26 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,01-3,90 (m, 7H), 3,07 (t, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,72-2,67 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H).
Exemplo 41 (5-(3-(6-Fluoronaftalen-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,
4- triazol-S-iDmetanol 2
[00276] A rotina sintética de Exemplo 2 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com 2-hidroxilacetil-hidrazina (Shanghai Bide Pharmatech Ltd.), para obter 0 composto do título 41 (20 mg, sólido branco).
MS m/z (ESI): 406,1 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (d, 1H), 7,86-7,83 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 4,67-4,63 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Exemplo 42
6-Fluoro-1-(1-(5-(metoximet!l)-4-(6-metoxipiridin-3-il)-4H-1,2,4-triazoi-3il) azetidin-3il)-4,4dirnetil--1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 42
/0
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135/156 [00277] A rotina sintética de Exemplo 19 foi aplicada, exceto que o material de partida 19a na Etapa 1 foi substituído com 6-fluoro-4,4dimetil-IYS^-tetra-hidroquinolina (preparado de acordo com o método conhecido descrito em Bioorganic and Medicina! Chemistry Letters, 2008, 18(5), 1617-1622”), para obter o composto do título 42 (20 mg, óleo marrom).
MS m/z (ESI): 453,2 [M+1], 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,27-6,23 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 3H), 3,99-3,88 (m, 7H), 3,25 (s, 3H), 3,13 (t, 2H), 1,76 (t, 2H), 1,29 (s, 6H).
Exemplo 43
7“Fluoro-4-(1(4“(6-metoxipiridin-3-il)“5-(trifluorometil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il) azetidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[ôl[1,4]oxazina 43
/0 [00278] A rotina sintética de Exemplo 24 foi aplicada, exceto que 0 material de partida, 2-metoxiacetil-hidrazina, na Etapa 6 foi substituído com 2,2,2-trifluoroacetil-hidrazina, para obter 0 composto do título 43 (20 mg, pale sólido amarelo).
MS m/z (ESI): 451,2 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,48 (t, 1H), 6,19-6,17 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 3H), 4,03-4,01 (m, 7H), 3,13 (t, 2H).
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136/156
Exemplo 25 no WQ2006077496 (controle positivo)
5-(3(3“(2-ClorO4fluorofenóxi)azetidin-1-il)-5-(metoximetilMH“1,2,4-tri
3ΖθΙ~4~ϋ)-2-ΠΊ6ΪΟΧΐρΙπάΙη3
N~—N
Λ X
Ν' ο
[00279] Ο composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no pedido de patente W02006077496.
MS m/z (ESI): 420,3 [M+1].
1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,19-8,25 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 6,51 (dd, 1H), 4,87-4,94 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H), 3,98-4,06 (m, 5H), 3,30 (s, 3H).
Exemplos Teste
Ensaio Biológico
Exemplo Teste 1. Determinação da atividade de inibição dos compostos da presente invenção em OTR humano [00280] O efeito de inibição dos compostos da presente invenção sobre a atividade de proteína de OTR humana expressa em células HEK293/OTR humanas estavelmente transfectadas foi foi determinado pelo seguinte método experimental:
I. Materiais e instrumentos experimentais
1. Kit de ensaio Fluo-4 NW cálcio (F36206, invitrogen)
2. MEM (Hyclona, SH30024.01B)
3. Sulfato G418 (Enzo, ALX-380-013-G005)
4. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099)
5. Solução de piruvato de sódio (sigma, S8636-100ML)
6. Solução de aminoácido não essencial MEM (100*) (sigma, M7145100ML)
7. Leitor de microplaca de multifunções Flexstation 3 (Molecular Devi
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137/156 ces)
8. Placa de 96 cavidades de Poli-D-Lisina, preta/clara (356692, BD)
9. Oxitocina (sintetizada por GL Biochem Ltd.)
10. pcDNA3.1 (invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-hOTR (NM-000706) (sintetizados e construído em plasmídeo pcDNA3.1 por GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd)
12. Células HEK293 (Cat. No. GNHu18, Cell bank of Chinese Academy of Sciences)
II. Procedimentos experimentais [00281] O plasmídeo pcDNA3.1-hOTR foi transferido em células HEK293 com o reagente de transfecção Lipofectamina® 3000; G418 foi adicionado no dia seguinte para análise, e linhagens de célula monoclonal foram selecionadas.
[00282] Células estavelmente transfectadas HEK293/OTR humanas foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades com uma densidade de inoculação de 25.000 células/cavidade com um dia de antecedência. No dia seguinte, um tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foi formulado usando os reagentes no kit de ensaio Fluo-4 NW cálcio, e o meio de cultura foi em seguida removido; 100 μΙ do tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi incubada a 37°C durante 30 minutos. Após os quais, a placa foi movida para temperatura ambiente e equilibrada durante 10 minutos. Os compostos foram formulados a 106, 105, 104, 103, 102 e 101 nM. 1 μ! dos compostos em cada concentração foi adicionado a cada cavidade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 50 μΙ de polipeptídeo de oxitocina (3 nM) foram automaticamente adicionados pela máquina, e os valores foram imediatamente detectados em 494/516 nM pelo leitor de placa Flexstation 3. Valores ICso dos compostos foram calculados pelo software Graphpad Prism usando sinais de fluorescência correspondendo à diferentes concentrações.
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138/156 [00283] A atividade de inibição dos compostos da presente invenção em OTR humano foi determinada pelo teste acima, e os valores IC50 obtidos são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1 - IC50 de atividade de inibição dos compostos da presente invenção em OTR humana
| Exemplo No. | ICso(nM) |
| 2 | 2 |
| 5 | 188 |
| 9 | 40 |
| 10 | 91 |
| 11 | 221 |
| 14 | 130 |
| 17 | 64 |
| 19 | 41 |
| 20 | 104 |
| 21 | 25 |
| 22 | 177 |
| 24 | 100 |
| 25 | 23 |
| 26 | 7 |
| 27 | 8 |
| 28 | 231 |
| 29 | 64 |
| 30 | 4 |
| 31 | 79 |
| 34 | 8 |
| 35 | 181 |
| 36 | 124 |
| 37 | 4 |
| 38 | 2 |
| 39 | 6 |
| 41 | 150 |
| 42 | 23 |
| 43 | 15 |
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139/156
Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito de inibição significante sobre a atividade de OTR humana.
Exemplo Teste 2. Determinação da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre V1aR humano [00284] O efeito de inibição dos compostos da presente invenção sobre a atividade de proteína V1aR humana expressa em células HEK293/V1aR humana estavelmente transfectadas foi determinado pelo seguinte método experimental:
I. Materiais e instrumentos experimentais
1. Kit de ensaio Fluo-4 NW cálcio (F36206, invitrogen)
2. MEM (Hyclona, SH30024.01B)
3. Sulfato G418 (Enzo, ALX-380-013-G005)
4. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099)
5. Solução de piruvato de sódio (sigma, S8636-100ML)
6. Solução de aminoácido não essencial MEM (100*) (sigma, M7145-100ML)
7. Leitor de microplaca de multifunções Flexstation 3 (Molecular Devices)
8. Placa de 96 cavidades de Poli-D-Lisina, preta/clara (356692, BD)
9. Vasopressina (Tocris, 2935)
10. pcDNA3.1 (invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-V1aR (NM-000706) (sintetizados e construído em piasmídeo pcDNA3.1 por GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd)
12. Células HEK293 (Cat. No. GNHu18, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences)
II. Procedimentos experimentais [00285] O plasmídeo pcDNA3.1-V1aR foi transferido em células HEK293 com o reagente de transfecção Lipofectamina® 3000; G418 foi adicionado no dia seguinte para análise, e linhagens de célula monoclonal foram selecionadas.
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140/156 [00286] Células HEK293/V1aR humana estavelmente transfectadas foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades com uma densidade de inoculação de 25.000 células/cavidade um dia de antecedência. No dia seguinte, um tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foi formulado usando os reagentes no kit de ensaio de cálcio Fluo-4 NW cálcio, e o meio de cultura foi em seguida removido; 100 μΙ do tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi incubada a 37CC durante 30 minutos. Após os quais, a placa foi movida para temperatura ambiente e equilibrada durante 10 minutos. Os compostos foram formulados a 106, 105, 104, 103, 102 e 101 nM. 1 μΙ dos compostos em cada concentração foi adicionado a cada cavidade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 50 μΙ de polipeptídeo de vasopressina (3 nM) foram automaticamente adicionados pela máquina, e os valores foram imediatamente detectados em 494/516 nM pelo leitor de placa Flexstation 3. Valores ICsodos compostos foram calculados pelo software Graphpad Prism usando sinais de fluorescência correspondendo à diferentes concentrações.
[00287] A atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre a V1aR humana foi determinada pelo teste acima, e os valores ICso obtidos são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2 - IC50 de atividade de inibição dos compostos da presente invenção em V1aR humana
| Exemplo No. | ΙΟ50(μΜ) |
| 1 | 18,1 |
| 2 | 4,5 |
| 3 | 7,0 |
| 4 | 2,3 |
| 6 | 4,7 |
| 7 | 6,7 |
| 9 | 1,2 |
| 10 | 5,7 |
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141/156
| Exemplo No. | ICso(pM) |
| 11 | 2,3 |
| 13 | 11,9 |
| 14 | 10,9 |
| 17 | 4,4 |
| 18 | 59,5 |
| 19 | 2,0 |
| 20 | 3,1 |
| 21 | 2,7 |
| 22 | 7,5 |
| 24 | 10,7 |
| 28 | 2,4 |
| 29 | 6,2 |
| 30 | 8,5 |
| 31 | 3,5 |
| 32 | 23,0 |
| 35 | 14,1 |
| 36 | 2,1 |
| 37 | 1,7 |
| 39 | 2 |
| 41 | 9,0 |
| 42 | 4,5 |
| 43 | 7,9 |
Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um fraco efeitode inibição sobre a atividade de V1aR humana, indicando que os compostos da presente invenção têm uma inibição seletiva sobre a atividade de OTR.
Exemplo Teste 3. Determinação da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre V1bR humana [00288] O efeito de inibição dos compostos da presente invenção sobre a atividade de proteína V1bR humana expressa em células HEK293/V1bR humana foi determinado pelo seguinte método experimental:
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142/156
I. Materiais e instrumentos experimentais
1. Kit de ensaio Fluo-4 NW cálcio (F36206, invitrogen)
2. MEM (Hyclona, SH30024.01B)
3. Sulfato G418 (Enzo, ALX-380-013-G005)
4. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099)
5. Solução de piruvato de sódio (sigma, S8636-100ML)
6. Solução de aminoácido não essencial MEM (100*) (sigma, M7145-100ML)
7. Leitor de microplaca de multifunções Flexstation 3 (Molecular Devices)
8. Placa de 96 cavidades de Poli-D-Lisina, preta/clara (356692, BD)
9. Vasopressina (Tocris, 2935)
10. pcDNA3.1 (invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-V1bR (NM-000706) (sintetizados e construído em plasmídeo pcDNA3.1 por GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd)
12. Células HEK293 (Cat. No. GNHu18, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences)
II. Procedimentos experimentais [00289] O plasmídeo pcDNA3.1-V1bR foi transferido em células HEK293 com o reagente de transfecção Lipofectamina® 3000; G418 foi adicionada no dia seguinte, e as linhagens de célula pool HEK293/V1bR humana foram obtidas.
[00290] Células pool HEK293/V1bR humana foram inoculadas em uma placa de 96 cavidades com uma densidade de inoculação de 25.000 células/cavidade um dia de antecedência. No dia seguinte, um tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foi formulado usando os reagentes no kit de ensaio de cálcio Fluo-4 NW cálcio, e o meio de cultura foi em seguida removido; 100 μ! do tampão de carga contendo tintura Fluo-4 foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi incubada a 37°C durante 30 minutos. Após os quais, a placa foi movida para tem
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143/156 peratura ambiente e equilibrada durante 10 minutos. Os compostos foram formulados em 106, 105, 104, 103, 102 e 101 nM. 1 μΙ dos compostos em cada concentração foi adicionado a cada cavidade, e a placa foi incubada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 50 μΙ de polipeptídeo de vasopressina (3 nM) foram automaticamente adicionados pela máquina, e os valores foram imediatamente detectados em 494/516 nM pelo leitor de placa Flexstation 3. Valores ICsodos compostos foram calculados peto software Graphpad Prism usando sinais de fluorescência correspondendo à diferentes concentrações.
[00291] A atividade de inibição dos compostos da presente invenção em V1bR humana foi determinada peto teste acima, e os valores IC50 obtidos são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3 - IC50 de atividade de inibição dos compostos da presente invenção em V1bR humana
| Exemplo No. | ICso(pM) |
| 1 | 448 |
| 2 | 26 |
| 9 | 42,7 |
| 10 | 12,4 |
| 14 | 25,8 |
| 17 | 19,8 |
| 18 | 59,5 |
| 21 | 38,8 |
| 24 | 44,1 |
| 26 | 61,0 |
| 27 | 13,9 |
| 29 | 95,1 |
| 30 | 20,7 |
| 31 | 54,5 |
| 32 | 77,2 |
Conclusão: Os compostos da presente invenção não têm nenhum efeito de inibição significante sobre a atividade de V1bR humana, in
Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 158/185
144/156 dicando que os compostos da presente invenção têm uma inibição seletiva sobre a atividade de OTR.
Exemplo Teste 4. Determinação da atividade de inibição dos compostos da presente invenção sobre V2R humana [00292] O efeito de inibição dos compostos da presente invenção sobre a atividade de proteína de V2R humana expressa em células HEK293/V2R humana foi determinado pelo seguinte método experimental:
I. Materiais e instrumentos experimentais
1. Kit cAMP dinâmico - 1.000 testes (62AM4PEB, Cisbio)
2. MEM (Hyclona, SH30024.01B)
3. Sulfato G418 (Enzo, ALX-380-013-G005)
4. Soro bovino fetal (GIBCO, 10099)
5. Solução de piruvato de sódio (sigma, S8636-100ML)
6. Solução de aminoácido não essencial MEM (100*) (sigma, M7145-100ML)
7. Leitora de microplaca de multifunção PheraStar (BMG)
8. Microplaca não adsorvente de 384 cavidades Coming/Costar - placa NBS preta (4514, Corning)
9. Solução de dissociação de célula, livre de enzima, PBS (13151014-100ml, Thermo Fisher Scientific)
10. HBSS, cálcio, magnésio, livre de feno! vermelho (14025-092, Invitrogen)
11. HEPES, tampão a 1M (15630-080, GIBCO)
12. BSA (0219989725, MP Biomedicals)
13. IBMX (I7018-250MG, sigma)
14. Vasopressina (Tocris, 2935)
15. pcDNA3.1 (invitrogen, V79020)
16. pcDNA3.1-V2R (NM-000054) (sintetizadp e construído em plasmídeo pcDNA3.1 por GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd)
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17. Células HEK293 (Cat. No. GNHu18, Cell Bank of Chinese Academy of Sciences)
II. Procedimentos experimentais [00293] O plasmídeo pcDNA3.1-V2R foi transferido em Células HEK293 com o reagente de transfecção Lipofectamina® 3000; G418 foi adicionado no dia seguinte, e as linhagens de célula pool HEK293/V2R humana foram obtidas.
1) Dissociação das células:
[00294] Células pool HEK293/V2R humana foram dissociadas com a solução de dissociação de célula (livre de enzima), desse modo dissociando as células da placa de cultura celular em células individuais. Em seguida, a solução de célula foi bem soprada, e centrifugada para remover o sobrenadante. As células foram ressuspensas no tampão teste 1 (1x HBSS+20mM HEPES+0,1% de BSA) e contadas. A densidade celular foi ajustada para 1250 células/5 μΙ, isto é, 2,5*105/ml.
2) Formulação dos compostos [00295] Os compostos foram formulados em uma série de concentrações de 20 mM, 6,67 mM, 2,22 mM, 0,74 mM, 0,25 mM, 0,08 mM, 27,4 μΜ, 9,14 μΜ, 3,05 μΜ, 1,02 μΜ, 0,34 μΜ e 0 μΜ (DMSO) com DMSO puro. Os compostos foram em seguida formulados em uma concentração de 4 vezes com o tampão teste 2 (tampão teste 1 + 1 mM IBMX).
[00296] Agonista: 460 μΜ de vasopressina foram usados como o líquido mãe, que foi formulado em 2 μΜ com DMSO, e em seguida diluídos em 0,5 nM com o tampão teste 2.
[00297] Padrões: O primeiro ponto foi 20 μΙ de uma solução de matéria prima (2848 nM), que foi diluída sucessivamente para um total de onze concentrações em gradiente de concentração de 4 vezes com o tampão teste 1 do segundo ponto.
3) Adição dos compostos e incubação:
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146/156 [00298] 1. As células bem misturadas foram adicionadas a uma placa de 384 cavidades (5pl/cavidade) sem mudar a ponta.
[00299] 2. Os compostos teste e composto positivo formulados foram adicionados (2,5 μΙ/cavidade), e as pontas devem ser mudadas.
[00300] 3. A placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 min, agitda durante 30 segundos para misturar bem, e incubada em temperatura ambiente durante 30 min.
[00301] 4. As cavidades de curva padrão foram adicionadas com o tampão teste 2 (5 μΙ/cavidade).
[00302] 5. O agonista formulado foi adicionado (2,5 μΙ/cavidade), e as pontas devem ser mudadas; a placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 1 min, agitada durante 30 segundos para misturar bem, e incubada em temperatura ambiente durante 30 min.
[00303] 6. cAMP~d2 (um componente no kit cAMP dinâmico 2) e Anti-cAMP-Eu-Criptato (um componente no kit cAMP dinâmico 2) foram formulados no escuro, que foram em seguida bem misturados com lisado de cAMP (um componente no kit cAMP dinâmico 2) em uma relação de 1:4. Cada cavidade foi adicionada com a solução de cAMP-d2 formulada (5 μΙ/cavidade), seguida pela adição de Anti-cAMP-Eu-Criptato (5 μΙ/cavidade). A placa foi agitada durante 30 segundos para misturar bem, e incubada no escuro em temperatura ambiente durante 1h.
4) Leitura de placa: Os sinais de HTRF foram lidos pela Leitora de microplaca de multifunção PheraStar.
5) Processamento de dados [00304] Os dados neste teste foram processados usando o Software Graphpad Prism de processamento de dados.
[00305] A atividade de inibição dos compostos da presente invenção em V2R humana foi determinada pelo teste acima, e os valores ICõo obtidos são mostrados na Tabela 4.
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Tabela 4 - IC50 de atividade de inibição dos compostos da presente invenção em V2R humana
| Exemplo No. | IC50 (μΜ) |
| 1 | >100 |
| 2 | 4,9 |
| 9 | 12,5 |
| 10 | 20,7 |
| 11 | 25,7 |
| 14 | 11,8 |
| 17 | 10,9 |
| 18 | 59,4 |
| 21 | 17,3 |
| 23 | 52,0 |
| 24 | 67,2 |
| 26 | 1,4 |
| 27 | 9,1 |
| 29 | 12,1 |
| 30 | 6,7 |
| 31 | 5,8 |
| 32 | >100 |
Conclusão: Os compostos da presente invenção não têm nenhum efeito de inibição significante sobre a atividade de V2R humano, indicando que os compostos da presente invenção têm uma inibição seletiva sobre a atividade de OTR.
Exemplo Teste 5. Determinação da atividade dos compostos da presente invenção sobre a permeabilidade cerebral de ratos [00306] A atividade dos compostos da presente invenção sobre a permeabilidade cerebral de ratos foi determinada pelo seguinte método experimental:
I. Materiais e instrumentos experimentais
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1. RED Device Inserts (Thermo Scientific, QL21291110)
2. Espectômetro de massa de armadilha de ion linear API 4000 Q-trap (Applied Biosystems)
3. Sistema de cromatografia líquida de pressão ultraelevada LC-30A (Shimadzu)
4. pH 7,4 PBS (100 mM, armazenado a 4°C refrigerador)
5. Ratos SD, fornecidos por Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006.
2. Tratamento dos animais teste [00307] Quatro ratos SD (metade fêmea e metade macho) foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/ 12 horas escuro, em uma temperatura constante de 24±3°C e uma umidade de 50-60%, e livre acesso à comida e água. Os compostos foram administrados intragastricamente aos ratos depois de jejum durante a noite. A dosagem de administração foi de 10 mg/kg. O grupo de administração foi sacrificado após coleta de sangue a 0,5 h a 2 h após administração (volume de sangue: 0,5 ml). A amostra de sangue foi armazenada em tubos heparinizados, e centrifugada durante 10 minutos a 3500 rpm para separar o plasma, que foi marcado como plasma 1 e armazenado a 20cC. O animal foi decapitado após sacrifício, e o tecido cerebral foi coletado. O sangue residual no tecido cerebral foi sugado com o filtro de papel, que foi marcado como tecido cerebral 1, e armazenado a 0°C dez minutos depois. Outros três animais foram tratados pelo mesmo método como aquele do grupo de administração para obter plasma nulo e tecido cerebral 2.
3. Processo de diálise em equilíbrio de ligação de proteína plasmática
3.1 Preparação das amostras [00308] Os compostos de fármacos foram diluídos para 50 mM com DMSO para obter uma solução de matéria prima I. Uma quantidade apropriada de solução de matéria-prima I foi diluída com metanol para
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149/156 obter uma solução de matéria-prima diluída II (200 μΜ). 10 μΙ de solução de matéria prima II foram colocados em um tubo de 1,5 ml Eppendorf, e em seguida adicionados com 990 μΙ de plasma nulo, e bem misturados para obter 2 μΜ de amostra de plasma 2 (concentração de DMSO < 0,2%), que foram usados para a determinação de taxa de ligação de proteína plasmática nesta concentração. 50 μΙ da amostra de plasma acima foram marcados como To, e armazenados a -80°C em um refrigerados para teste.
3.2 Procedimentos experimentais [00309] O tubo de diálise em equilíbrio de RED Device Inserts foi inserido em uma placa de 96 cavidades. 300 μΙ da amostra de plasma acima 2 contendo composto de teste e amostra de plama nulo correspondente foram adicionados às cavidades com marca vermelha (câmara de plasma). 500 μΙ de solução de tampão de fosfato (pH 7,4) foram adicionados a outra cavidade lado a lado com marca vermelha também (câmara de tampão). De acordo com os procedimentos acima, cada concentração de cada composto tinha de 2 a 3 amostras. Em seguinda, a placa de 96 cavidades foi coberta por uma fita de selagem, e a placa inteira foi colocada em um misturador térmico e equilibrada a 37°C a 400 rpm durante 4 h. O dispositivo de placa de 96 cavidades foi removido do misturador térmico após incubação para obter a diálise em equilíbrio. 50 μΙ de amostra de plasma equilibrado ou amostra dialisada foram adicionados com 50 μΙ de solução de tampão de fosfato nulo não equilibrado correspondente livre de compostos ou plasma nulo livre de compostos, e em seguida adicionados com 300 μΙ de padrão interno (formulados com acetonitrila), misturados por centrifugação durante 5 min, e centrifugados durante 10 minutos (4000 rpm). O sobrenadante foi coletado por análise de LC/MS/MS. A amostra To não foi submetida à incubação. As relações de área de pico cromatográfico do fármaco total (câmara de plasma) e o fármaco livre (câmara de
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150/156 tampão) ao padrão interno foram determinados diretamente pelo método de LC/MS/MS estabelecido acima, respectivamente, e a porcentagem livre (fu piasma %) foi calculada.
4. Processo de diálise em equilíbrio de ligação de proteína de tecido cerebral
Processo de diálise em equilíbrio de ligação de proteína de tecido cerebral: o tecido cerebral nulo 2 foi formulado em um homogeneizado de cérebro nulo com PBS (pH 7,4) de acordo com um fator de diluição de 11, e adicionado com o composto para formular um homogeneizado cerebral de 2 μΜ. Outros procedimentos foram iguais como aqueles de ligação de proteína plasmática, as relações de área de pico cromatográfico do fármaco total (câmara de homo de cérebro) para o padrão interno foram determinadas pelos métodos de LC/MS/MS estabelecidos, respectivamente, e a porcentagem livre (fu homo de cérebro %) foi calculada.
5. Método de teste de permeabilidade cerebral
1) As concentrações de fármaco em plasma 1 e tecido cerebral 1 de ratos 0,5 h após administração foram determinada pelos métodos de LC/MS/MS estabelecidos, respectivamente, que foram a concentração total (Ctotal, p Θ Ctotal, b)í
2) As taxas de ligação de proteína do composto no plasma e tecido cerebral de rato foram determinadas, respectivamente pelo método de diálise em equilíbrio com o dispositivo RED Device Inserts, a fim de calculary a porcentagem livre (fu piasma %, fu cérebro %);
Porcentagem livre de plasma (fu piasma %) =CtamPão / CPiaSma χ100%;
Porcentagem livre de homogeneizado de cérebro (fu hom de cérebro %) —Ctampão / Chom de cérebro *100%;
Porcentagem livre de brain tissue (fu cérebro %) — fu hom de cérebro/ (Df-(Df-1)*fu hom de cérebro) x 100%, ΘΠΊ que Df-11.
3) O índice de permeabilidade hematoencefálica Kp não ligado foi cal
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151/156 culado usando a seguinte fórmula.
Kp,não h^ado — ™--— - Kp χζ·™—)
L'U.p *uyp Ap
6. Resultados de teste e discussão [00310] Os índices de permeabilidade cerebral dos compostos da presente invenção são mostrados abaixo:
| No. | Kp nãp ligado |
| Éxempío 2 | 0,199 |
| Exemplo 17 | 0,295 |
| Exemplo 38 | 0,175 |
| Controle positivo Exemplo 25 no W02006077496 | 0,064 |
Conclusão: Os compostos da presente invenção têm boa permeabilidade cerebral, que é mais do que três vezes daquele do composto de controle positivo.
Avaliação de Farmacocinéticos
Exemplo de Teste 6. Ensaio de farmacocinéticos dos compostos da presente invenção
1. Resumo [00311] Ratos SD machos foram usados como animais teste. A concentração de fármaco no plasma e em diferentes pontos de tempo foi determinada pelo método de LC/MS/MS após administração intragástrica dos compostos de Exemplos 2, 17, 34, 37, 38, 39 e 43 aos ratos. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estudado e avaliado em ratos.
2. Protocolo teste
2.1 Compostos teste [00312] Compostos de Exemplos 2, 17, 34, 37, 38, 39 e 43.
2.2 Animais teste
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152/156 [00313] Vinte e um ratos Sprague-Dawley (SD) adultos, machos, saudáveis foram adquiridos de Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006, e igualmente divididos em 7 grupos (3 ratos por grupo).
2.3 Preparação dos compostos teste [00314] Uma certa quantidade do composto teste foi pesada, e adicionada com 2,5% por volume de DMSO e 97,5% por volume de 10% de solutol HS-15 para formular 0,2 mg/mL de uma solução incolor, clara e transparente.
2.4 Administração [00315] Após um jejum durante a noite, os ratos SD foram administrados intragastricamente os compostos teste em uma dosagem de administração de 30,0 mg/kg e um volume de administração de 10,0 mL/kg.
3. Processo [00316] Os ratos foram intragastricamente administrados com os compostos de Exemplos 2, 17, 34, 37, 38, 39 e 43. 0,2 mL de sangue foi tirado do sino orbital antes da administração e em 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 e 24,0 horas após administração. As amostras foram armazenadas em tubo heparinizados, e centrifugados durante 10 minutos a 4°C a 3500 rpm para separar a plasma. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C. Os ratos foram alimentados 2 horas após administração.
[00317] O teor dos compostos teste no plasma de ratos após administração intragástrica dos compostos teste em diferentes concentrações foi determinada: 50 pL de plasma de rato em cada tempo após administração foram tirados, adicionados com 50 pL da solução de padrão interno de camptotecina (100 ng/mL) e 150 pL de acetonitrila, misturados por centrifugação durante 5 minutos, e centrifugados durante 10 minutos (4000 rpm). 3 pL do sobrenadante foram tirados das amostras de plasma para análise de LC/MS/MS.
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4. Resultados de parâmetros farmacocinéticos [00318] Os parâmetros farmacocinéticos dos compostos da presente invenção são mostrados abaixo:
| No. | Ensaio de farmacocinéticos (30 mg/kg, ratos machos) | |||||
| Concentração de plasma | Curva sob a área | Meia vida | Tempo de residência | Clearance | Volume de distribuição evidente | |
| Cmax(ng /mL) | AUC (ng /mL*h) | T1/2 (h) | MRT (h) | CLz/F (ml/min/kg) | Vz/F (ml/kg) | |
| Exemplo 2 | 3930±3026 | 8580±3564 | 0,9110,25 | 2,4611,44 | 63,8126,5 | 529413442 |
| Exemplo 17 | 2020±580 | 1118814391 | 3,3510,399 | 5,0810,552 | 48119 | 13694±3831 |
| Exemplo 34 | 1073±252 | 53281981 | 2,1610,345 | 3,8411,08 | 95,8116,0 | 1780513334 | |
| Exemplo 37 | 11151950 | 818519853 | 2,9510,42 | 4,9011,36 | 201±223 | 56326165981 | |
| Exemplo 38 | 10551270 | 562613011 | 2,8311,90 | 4,1911,25 | 104±44 | 27799122764 | |
| Exemplo 39 | 1202168.5 | 3832183,7 | 3,0910,199 | 3,6110,022 | 13112,85 | 3498013010 |
| Exemplo 43 | 15791601 | 556412329 | 3,3110,23 | 106159 | 3,81 ±0,12 | 31129119284 | |
Conclusão: Os compostos da presente invenção são bem absorvidos, e têm uma vantagem farmacocinética.
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Ensaio farmacodinâmico
Exemplo de Teste 7. Experimento de tratamento de modelo de contração uterina de rato induzida por oxitocina de inibidores de OTR
1. Propósito Experimental [00319] A eficácia de inibidores de OTR (composto 2-10mpk, composto 2~30mpk e composto 2-100mpk) sobre modelo de contratação uterina de rato induzida por oxitocina (OT) foi avaliada estabelecendo um modelo de contração uterina de rato.
2. Compostos Experimentais [00320] Oxitocina (OT, GL Biochem, personalizada, item No. 269099), armazenada a -80°C;
Óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (Cremophor RH 40, Shanghai Chineway Pharmaceutical Technology Co., LTD.);
Monolinoleato de glicerila (Masine35-1, GATTEFOSSE SAS);
Ulatan, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.;
Composto 2-100mpk: 221,0 mg de composto 2 foram psados, adicionados com 5,40 mL de Cremophor RH40, 2,16 mL de Masine 35-1, 3,24 mL de polietileno glicol 400 (PEG400) e 1.20 mL de etanol respectivamente, e bem misturados por vibração ultrassônica;
Composto 2-30mpk: 54,2 mg de composto 2 foram pesados, adicionados com 4,50 mL de Cremophor RH40, 1,80 mL de Masine 35-1, 2,70 mL de polietileno glicol 400 (PEG400) e 1.00 mL de etanol respectivamente, e bem misturados por vibração ultrassônica;
Composto 2-10mpk: 1 mL de solução de composto 2-100mpk foi adicionado com 9 mL de solvente (45% de Cremophor RH40, 18% de Masine 35-1,27% de PEG400 e 10% de etanol), e bem misturados.
3. Método Experimental e Materiais Experimentais
3.1. Animais teste e condições de reprodução
Ratos SD fêmeas do laboratório Forty foram adquiridos de
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Shanghai SLAG Laboratory Animal Co., Ltd (Shanghai, China, Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2012-0002, Certificado de qualificação No.: 20150000541877), e pesavam 180-200 g quando adquiridos. Os ratos (5 ratos por gaiola) foram mantidos em um ciclo de 12 horas luz/ 12 horas escuro, em uma temperatura constante de 23±1°C e uma umidade de 50-60%, e acesso livre à água e água. Os animais foram submetidos ao teste após aquisição e alimentação adaptativa.
3.2. Agrupamento de animais:
[00321 ] Após alimentação adaptativa, os ratos SD foram agrupados como segue:
| Grupos | N | Agente de indução | Dosagem de administração | Volume e rotina de administração |
| Grupo de solvente | 10 | 1 pg/kg OT | — | 6 ml/kg, p.o. |
| Composto 2-10mpk | 10 | 1 pg/kg OT | 10 mg/kg | 6 ml/kg, p.o. |
| Composto 2-30mpk | 10 | 1 pg/kg OT | 30 mg/kg | 6 ml/kg, p.o. |
| Composto 2-100mpk | 10 | 1 pg/kg OT | 100 mg/kg | 6 ml/kg, p.o. |
Observação: p.o. refere-se à administração oral.
3.3. Método Experimental [00322] Os ratos SD foram adaptivamente alimentados para o peso corporal apropriado e randomicamente agrupados como segue: grupo de solvente, composto 2-10mpk, composto 2-30mpk e composto 2~100mpk. O fármaco foi oralmente administrado ao animal uma hora antes da modelagem. O animal foi anestesiado 20 minutos após administração (por 8 ml/kg de uretano a 20%). Um catéter PE foi inserido na veia jugular para administração intravenosa, que foi carregado com salina fisiológica. O abdômen foi aberto. Os cornos uterinos esquerdos próximos ao lado ovariano foram amarrados com fio em uma distância de 3 cm do ovário. Uma incisão foi feita, e inserido um cateter PE conectado com um transdutor de pressão, que foi injetado com 0,1 mL de salina normal através de um através de um tubo em T após ligadura. A aquisição de sinal de múltiplas funções e sistema de processamento
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3.4. Dados estatísticos [00323] Após conclusão do experimento, a área sob a curva (AUG) da pressão de concentração uterina 5 minutos antes e depois da administração do agente de indução foi calculada, respectivamente. A eficácia do composto teste foi avaliada calculando a relação do valor de diferença emn AUG antes e depois da indução à AUC antes da indução, e comparando com o valor de diferença da relação após administração do composto teste.
Relação deAAUC - (AUCo-AUCt) / AUCo;
AUCo: área sob a curva antes da indução; AUCt : área sob a curva após indução.
4. Resultados [00324] A eficácia de composto 2 sobre o modelo de contração uterine de rato induzida por OT é mostrada na Figura 1.
5. Conclusão [00325] Comparando ao grupo de controle de solvente, 30mpk e 100mpk de composto 2 podem eficazmente bloquear a função a jusante (contração uterina) de receptores de oxitocina mediada por. O modelo de contração uterino pode quantitativamente caracterizar a atividade antagonística de OTR do composto. Documentos reportaram que os receptores de oxitocina no cérebro masculino estão intimamente relacionados à função de ejaculação de machos. Portanto, os compostos da presente invenção tendo uma forte função antagonística de receptor de oxitocina podem ser usados para o tratamento de disfunção sexual masculina sob a condição de ter uma boa permeabilidade cerebral.
Claims (18)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual:G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;o anel A é arila ou heteroarila;o anel B é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;R1 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, heterociclilóxi, NHS(O)sR5, NHC(O)OR5, arila e heteroarila;cada R2é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, oxo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila e -C(O)OR5;cada R3 é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila e heterociclila;cada R4 é idêntico ou não idêntico e cada é independentePetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 172/185
- 2/10 mente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, oxo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila e -C(O)OR5;R5é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e hete~ roarila;s é 0, 1 ou 2;n é 0, 1,2, 3 ou 4;m é 0, 1,2, 3 ou 4; e t é 0, 1, 2 ou 3.2. Composto de fórmula (!) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (II):(II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:é uma ligação simples ou uma ligação dupla;G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, O e S;G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2, N e NH;x é 0 ou 1;y é 0 ou 1; e0 anel A, R1~~R4, n, m e t são como definidos na reivindicação 1.Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 173/185
- 3/103. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (III):(III) FT ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2 e O;R1~R4, n e t são como definidos na reivindicação 1.
- 4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (IV):ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:é uma ligação simples ou uma ligação dupla;G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;G1 é selecionado do grupo que consiste em N, NH, C, CH, CH2, OeS;G2é selecionado do grupo que consiste em C, CH, CH2) NPetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 174/1854/10 e NH;R!~R4, n e t são como definidos na reivindicação 1.
- 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o anel Aé piridil ou benzodioxol; e c \ 21 a· preferivelmente N~~ ou ° .
- 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1em que:R2, R4, n e t são como definidos na reivindicação 1.
- 7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, NHS(O)sR5 e NHC(O)OR5; R5é alquila; e s é 0, 1 ou 2.
- 8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer umaPetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 175/1855/10 das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada R2 é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila e haloalquila.
- 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é alcóxi.
- 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que cada R4é idêntico ou não idêntico e cada é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, ciano, oxo e -C(O)OR5; e R5é alquila.
- 11. Composto de fórmula (!) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2; e m é 0 ou 1.
- 12. Composto de fórmula (!) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 176/1856/10Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 177/1857/10ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:G é selecionado do grupo que consiste em C, CH e N;o anel A, o anel B, R2~R4, n, m e t são como definidos naPetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 178/1858/10 reivindicação 1.
- 14. Composto de fórmula (l-A) de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em:Petição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 179/1859/10
- 15. Método para a preparação de composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de:(R-aquecimento de um composto de fórmula (l-A) e um composto de fórmula (l-B) ou um sal de cloridrato do mesmo sob uma condição acídica para obter composto de fórmula (I), em que:o anel A, o anel B, R1~R4, G, n, me t são como definidos na reivindicação 1.
- 16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 17. Uso de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de doenças ou condições para as quais inibição de oxitocina é conhecida, ou pode ser mostrada, produzir um efeito benéfico.
- 18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que as doenças ou condições para as quais inibição dePetição 870190053248, de 11/06/2019, pág. 180/18510/10 oxitocina é conhecida, ou pode ser mostrada, produzir um efeito benéfico são selecionadas do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual, ejaculação prematura, trabalho de parto prematuro, complicações no trabalho de parto, distúrbios de apetite e alimentação, hiperplasia prostática benigna, parto prematuro, dismenorreia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, cirrose hepática, hipertensão nefrótica, hipertensão ocular, distúrbios obsessivos e comportamentais e distúrbios neuropsiquiátricos, e preferivelmente selecionada do grupo que consiste em disfunção sexual, distúrbio de excitação sexual, distúrbio orgásmico, distúrbio de dor sexual e ejaculação prematura.
- 19. Uso de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composição farmacêutica como definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é na preparação de medicamentos para antagonização à oxitocina.
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