KR20190094187A - 축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도 - Google Patents

축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)로 나타내는 신규한 축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법, 유도체를 포함하는 약학 조성물, 치료제로서, 특히 옥시토신 길항제로서의 이의 용도, 및 옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타낸다는 것이 알려져 있거나 또는 이를 보일 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 일반 화학식 (I)에서 각각의 치환기에 대한 정의는 상세한 설명에 정의된 바와 동일하다.
Figure pct00114

Description

축합 고리기 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 속하며, 신규한 축합 고리 아자시클로부틸 트리아졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 치료제, 특히 옥시토신 길항제로서의 이의 용도, 및 옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 또는 이를 보일 수 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
옥시토신(oxytocin, OT)은 시상하부 실방핵(hypothalamic paraventricular nucleus)에 의해 일반적으로 합성되고, 뇌하수체 후엽(posterior pituitary)을 통해 방출되는 시클릭 나노펩타이드이다. OT는 사회적 관계, 유성 생식, 진통 등을 포함하는 광범위한 생리학적 기능을 가진다. OT는 옥시토신 수용체(oxytocin receptor, OTR)에 결합함으로서 생리학적 효과를 발휘한다.
최근에는 강력한 증거가 축적되어, 옥시토신 호르몬이 포유동물, 특히 인간의 진통을 유도하는데 중요한 역할을 한다는 것을 보여준다. 옥시토신을 "하향-조절"함으로써, 자궁에서 옥시토신의 직접적인 효과(수축) 및 간접적인 효과(프로스타글란딘 합성의 증가) 효과를 차단할 것으로 기대된다. 옥시토신 조절제(예컨대, 차단제 또는 길항제)는 유산(abortion)을 치료하는데 효과적일 수 있다. 연구는 또한, 조산 환자가 동일한 가임 연령의 여성과 비교하여 더 높은 옥시토신 민감성과 옥시토신 수용체 밀도를 가지고 있음을 보여주었다. 따라서, 옥시토신 및 이의 수용체의 작용을 차단하기 위한 옥시토신 수용체 길항제의 적용은 조산을 막는 중요한 방법이다. 시험관 아기 배아 이식(test-tube baby embryo transfer) 동안, 일부 환자는 자궁 수축이 증가하였으며, 이는 배아의 이식 성공률과 반비례의 관계가 있다(Lan et al., Reprod Biomed Online. 25(3):254-60, 2012). 따라서, 옥시토신 조절제는 또한, 시험관 아기 배아 이식을 받은 환자, 특히 몇 차례의 실패한 이식으로 고통받는 환자의 임신율을 향상시키는데 사용될 수 있다. 옥시토신과 관련된 다른 상태는 월경불순(dysmenorrhea)이며, 이는 월경 동안의 통증 및 불쾌감을 특징으로 한다. 옥시토신은 자궁 혈관수축제(vasoconstrictor)로서의 활성으로 인하여 월경불순에서 중요한 역할을 한다(Akerlund et al., Ann. NY Acad. Sci. 734: 47-56, 1994). 옥시토신 길항제는 이러한 상태에 대하여 치료학적 효능을 갖는다.
순환하는 옥시토신의 수준이 성적 자극 및 흥분 동안 증가하며, 남성 및 여성 모두에서 오르가즘 동안 최고조에 달하는 것으로 잘 알려져 있다. Gimpl 및 Fahrenholz에 상세히 기술된 바와 같이(Physiological Reviews 81(2): 629-683, 2001), 옥시토신은 랫트, 토끼 및 원숭이에서 음경 발기를 유도하는데 가장 강력한 약품(agent) 중 하나인 것으로 밝혀졌다. 또한, 옥시토신의 중추 투여(central administration)는 사정을 하기 위한 대기시간(latency)을 감소시키고, 사정 후 운동 간격(post-ejaculatory interval)을 단축시키는 것으로 주장되고 있다. 유사하게는, Meston 등은 수컷 동물에서 옥시토신이 뇌의 특정 영역(즉, 시상하부의 뇌실주위 핵) 내로 주사될 때 음경 발기를 촉진하고, 중추 또는 말초로 주사될 때 사정 대기시간 및 사정 후 운동 간격을 단축시킨다는 것을 기술하고 있다(Arch. Gen. Psychiatry, 57(11): 1012-30, 2000). 옥시토신은 또한 무쾌감증(anhedonia) 환자를 치료하는데 성공적으로 사용되어 왔다. 비강을 통한 옥시토신의 흡입은 이전에 성교 중에 사정에 실패했던 환자의 사정을 효과적으로 회복시킬 수 있다(Ishak et al., J. Sex Med., 5(4):1022-4, 2007). 옥시토신 수용체의 길항제(또는 차단제)는 임상 시험에서 조루 환자의 사정 대기시간을 연장시키는 것으로 나타났다. 제II상 임상 시험에서 선택적 옥시토신 수용체 길항제 IX-01은 조루 환자에게 경구투여(400 mg 또는 800 mg)되는 경우, 환자의 질 내 사정 대기시간을 현저하게 연장시키며 환자의 자각(self-perception)을 향상시킬 수 있다(McMahon, et. al., J. Urol., 197(4S):e1344, 2017). 문헌은 또한 랫트의 사정 모델에서, 뇌 투과성이 불량한 옥시토신 수용체 길항제(GSK557296)가 특정 중추 부위(심실 내 또는 척추강 내 주사)에 투여될 때에만 랫트의 사정 행위를 효과적으로 억제할 수 있음을 보고하고 있다(Clement et al., Br. J. Pharmacol., 169:1477-85, 2013). GSK557296은 제II상 임상 시험에서 경구 투여 후 상응하는 효능을 나타내지 않았다(Shinghal et.al., J. Sex Med., 10:2506-17, 2013). 따라서, 양호한 뇌 투과성을 가진 옥시토신 수용체 길항제의 발견은 조루와 같은 사정 기능장애의 치료를 위한 약물 개발의 열쇠이다.
옥시토신 수용체의 구조는 바소프레신 수용체(V1a 수용체, V1b 수용체, V2 수용체를 포함함)의 구조와 매우 유사하다. V1a 수용체 및 V2 수용체는 말초에서 주로 발현되며, 이는 혈압 및 신장 기능을 각각 조절한다. V1b 수용체는 주로 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, 부신 피질 자극성 호르몬(adrenocorticotropic hormone) 및 β-엔도르핀(β-endorphin)의 방출을 제어할 수 있다. 따라서, 안전성을 이유로, 고도로 선택적인(highly selective) OTR 작용제가 미래의 개발에서 고려되어야 하는 중요한 쟁점이다(Alan D. Borthwick. J. Med. Chem. 2010, 53, 6525-6538).
WO2005028452, WO2005082866, WO2006077496, WO2006092731, WO2006100588 및 WO2006100557을 포함하는, OTR 길항제의 일련의 특허 출원이 현재 개시되어 있다. 그러나, 고도로 선택적인 OTR 길항제는 여전히 개발의 초점이다. 본 발명자는 지속적인 노력으로 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 설계하고, 이러한 구조를 갖는 화합물이 OTR에 고도로 선택적인 억제 효과, 양호한 흡수 및 양호한 뇌 투과성을 가지며, 옥시토신에 의해 매개되는 옥시토신 수용체의 하류 기능(downstream function)을 효과적으로 차단할 수 있음을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체(tautomer), 메조머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며:
Figure pct00001
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1은 알킬이고, 여기에서 알킬은 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, NHS(O)sR5, NHC(O)OR5, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
s는 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00002
여기에서:
Figure pct00003
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G는 C, CH 및 N로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G2는 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
x는 0 또는 1이고;
y는 0 또는 1이고; 그리고
고리 A, R1 내지 R4, n, m 및 t는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물이며:
Figure pct00004
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00005
여기에서:
Figure pct00006
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G2는 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 고리 A는 피리딜 또는 벤조디옥솔이고; 바람직하게는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 고리 B는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피리딜, 피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴린-3-온, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피롤릴, 디하이드로-1,4-옥사지닐 또는 2H-1,4-옥사진-3-온이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서
Figure pct00009
는
Figure pct00010
Figure pct00011
로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기에서:
R2, R4, n 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 알킬이고, 여기에서 알킬은 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, NHS(O)sR5 및 NHC(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R5는 알킬이고; s는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, R3은 알콕시이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, 각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R5는 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에서, n은 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 이의 모든 구조적 이성질체(conformational isomer), 예를 들어 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체; 및 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로, 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 이를 적용하거나 포함하는 모든 약학 조성물, 및 이의 치료적 방법에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 중간체인 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00021
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A, 고리 B, R2 내지 R4, n, m 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (I-A)의 화합물은 다음의 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 및 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 가열하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00028
여기에서:
고리 A, 고리 B, R1 내지 R4, G, n, m 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00029
여기에서:
Figure pct00030
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G2는 C, CH, CH2, N 및 NH 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X는 0 또는 1이고;
Y는 0 또는 1이고; 그리고
고리 A, R1 내지 R4, n, m 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (III-A)의 화합물 및 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 가열하여 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00031
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (IV-A)의 화합물 및 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 가열하여 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00032
여기에서:
Figure pct00033
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G2는 C, CH, CH2, N 및 NH 로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 전술한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 또는 이를 보일 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기에서 질환 또는 상태는 바람직하게는 성기능 장애(sexual dysfunction), 성욕 감퇴 장애(hypoactive sexual desire disorder), 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder), 오르가즘 장애(orgasmic disorder), 성교 통증 장애(sexual pain disorder), 조루증(premature ejaculation), 조기 진통(preterm labour), 출산시 합병증(complications in labour), 식욕 및 섭식 장애(appetite and feeding disorder), 양성 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia), 조산(premature birth), 월경 곤란(dysmenorrhea), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 동맥성 고혈압(arterial hypertension), 간경변증(liver cirrhosis), 신장성 고혈압(nephrotic hypertension), 고안압증(ocular hypertension), 강박과 거동 장애(obsessive and behavioral disorder) 및 신경정신적 장애(neuropsychiatric disorder)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 성기능 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애 및 조루증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 옥시토신을 상쇄(antagonizing)시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 보여질 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 성기능 장애, 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 조루증, 조기 진통, 출산시 합병증, 식욕 및 섭식 장애, 양성 전립선비대증, 조산, 월경 곤란, 울혈성 심부전, 동맥성 고혈압, 간경변증, 신장성 고혈압, 고안압증, 강박과 거동 장애 및 신경정신적 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 성기능 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애 및 조루증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 옥시토신을 상쇄시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 옥시토신 길항제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 성기능 장애, 성욕 감퇴 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애, 조루증, 조기 진통, 출산시 합병증, 식욕 및 섭식 장애, 양성 전립선비대증, 조산, 월경 곤란, 울혈성 심부전, 동맥성 고혈압, 간경변증, 신장성 고혈압, 고안압증, 강박과 거동 장애 및 신경정신적 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 성기능 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애 및 조루증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태, 예를 들어 정제(tablet), 트로키제(troche), 로젠지제(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액(aqueous or oily suspension), 분산성 산제(dispersible powder) 또는 과립제(granule), 에멀전(emulsion), 경질 또는 연질 캅셀제(hard or soft capsule), 또는 시럽제(syrup) 또는 엘릭서르제(elixir)의 형태일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 즐겁고 맛이 좋은(palatable) 약학적 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 풍미제, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제이다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 전술한 감미제 및 풍미제를 첨가하여 맛이 좋은 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
분산제 또는 습윤제, 현탁화제 또는 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 산제 또는 과립제로서 제공될 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시된다. 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수-중-오일 에멀전(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 오일 상은 올리브유 또는 땅콩유와 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이의 혼합물일 수 있다. 에멀전은 또한 감미제, 풍미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 감속제(moderator), 방부제, 착색제, 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균된 주사 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 멸균된 주사 가능한 제형은 멸균된 주사 가능한 수-중-오일 미세-에멀전(oil-in-water micro-emulsion)일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 오일 상 속에 용해된다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균된 주사 가능한 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 상기 기술한 바와 같이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제와 함께 제형화될 수 있다. 멸균된 주사 가능한 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균된 주사 가능한 액제 또는 현탁액일 수 있다. 멸균된 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 쉽게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 약물의 투여량은 다음의 인자를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자에 의존한다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반 건강, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 등. 또한, 치료 방식, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태의 1일 복용량(daily dose)과 같은 최적의 치료는 통상적인 치료 레지멘(regimen)에 의해 확인될 수 있다.
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 아래에 기술되는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 및 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 비제한적인 예로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이며, 비제한적인 예로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점(connection point)에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로, 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자 및 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적인 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등, 및 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리(bridged ring)를 갖는 시클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 시클로알킬"은 하나의 공유되는 탄소 원자(스피로 원자라 불림)를 통해 연결된 고리를 지닌 5 내지 20원 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된(conjugated) π-전자계를 갖지 않는다. 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 시클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 시클로알킬이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라서, 스피로 시클로알킬은 모노-스피로 시클로알킬, 디-스피로 시클로알킬, 또는 폴리-스피로 시클로알킬로 나뉠 수 있으며, 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 시클로알킬 또는 디-스피로 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00034
.
용어 "융합된 시클로알킬"은 5 내지 20원의 모든-탄소 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기에서 반응계(system)에서 각각의 고리는 다른 고리를 지닌 탄소 원자의 인접한 쌍을 공유하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 가지지 않는다. 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 융합된 시클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 융합된 시클로알킬이다. 구성된 고리의 수에 따라서, 융합된 시클로알킬은 바이시클릭, 트라이시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 시클로알킬로 나뉠 수 있으며, 융합된 시클로알킬은 바람직하게는 바이시클릭 또는 트라이시클릭 융합된 시클로알킬, 및 보다 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 바이시클릭 융합된 시클로알킬이다. 융합된 시클로알킬의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00035
.
용어 "가교된 시클로알킬"은 5 내지 20원의 모든-탄소 폴리시클릭 기를 지칭하며, 여기에서 반응계에서 모든 2개의 고리는 2개의 불연속 탄소 원자를 공유하며, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않는다. 가교된 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 시클로알킬, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 시클로알킬이다. 구성된 고리의 수에 따라서, 가교된 시클로알킬은 바이시클릭, 트라이시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 가교된 시클로알킬로 나뉠 수 있고, 가교된 시클로알킬은 바람직하게는 바이시클릭, 트라이시클릭 또는 테트라시클릭 가교된 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 바이시클릭 또는 트라이시클릭 가교된 시클로알킬이다. 가교된 시클로알킬의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00036
.
시클로알킬의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 고리에 융합될수 있으며, 여기에서 모(parent) 구조에 결합된 고리는 시클로알킬이다. 비-제한적 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로, 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 20원의 포화 또는 부분 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)q(q는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 가지며, 여기에서 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자이며, 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자이다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 옥사시클로부틸, 아자시클로부틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴린, 호모피페라지닐 등, 및 바람직하게는 아자시클로부틸, 옥사시클로부틸, 피롤릴 및 피페라디닐이다. 폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로시클릴이다.
용어 "스피로 헤테로시클릴"은 하나의 공유되는 원자(스피로 원자로 일컬어짐)를 통해 연결된 고리를 갖는 5 내지 20원의 폴리시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)q(여기에서, q는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 기로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 가지지 않는다. 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14원 스피로 헤테로시클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원 스피로 헤테로시클릴이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라서, 스피로 헤테로시클릴은 모노-스피로 헤테로시클릴, 디-스피로 헤테로시클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로시클릴로 나뉠 수 있으며, 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로시클릴 또는 디-스피로 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로시클릴이다. 스피로 헤테로시클릴의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00037
.
용어 "융합된 헤테로시클릴"은 5 내지 20원 폴리시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기에서 반응계에서 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 쌍의 원자를 공유하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 갖지 않으며, 여기에서 하나 이상 고리 원자는 N, O 및 S(O)q(여기에서, q는 0 내지 2의 정수임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 융합된 헤테로시클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 융합된 헤테로시클릴이다. 구성된(membered) 고리의 수에 따라서, 융합된 헤테로시클릴은 바이시클릭, 트라이시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭의 융합된 헤테로시클릴로 나뉠 수 있고, 융합된 헤테로시클릴은 바람직하게는 바이시클릭 또는 트라이시클릭의 융합된 헤테로시클릴이고, 보다 바람직하게는 5-원/3-원, 5-원/4-원 또는 5-원/5-원 바이시클릭의 융합된 헤테로시클릴이다. 융합된 헤테로시클릴의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00038
.
용어 "가교된 헤테로시클릴"은 5 내지 14원 폴리시클릭 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기에서 반응계에서 모든 2개의 고리는 2개의 단절된 원자를 공유하며, 여기에서 고리는 하나 이상이 공유 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자계를 가지지 않으며, 여기에서 하나 이상 고리 원자는 N, O 및 S(O)q(여기에서 q는 0 내지 2의 정수이다)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교된 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14원의 가교된 헤테로시클릴, 및 보다 바람직하게는 7 내지 10원의 가교된 헤테로시클릴이다. 구성된 고리의 수에 따라서, 가교된 헤테로시클릴은 바이시클릭, 트라이시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 가교된 헤테로시클릴로 나뉠 수 있으며, 가교된 헤테로시클릴은 바람직하게는 바이시클릭, 트라이시클릭 또는 테트라시클릭 가교된 헤테로시클릴, 및 보다 바람직하게는 바이시클릭 또는 트라이시클릭 가교된 헤테로시클릴이다. 가교된 헤테로시클릴의 비-제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00039
.
헤테로시클릴의 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로시클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00040
.
헤테로시클릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로, 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴"은 접합된 π-전자계를 갖는 6 내지 14원 모두가 탄소인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 고리(즉, 반응계에서 각각의 고리가 반응계의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함)를 지칭하며, 바람직하게는 6 내지 10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴의 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예로는 다음을 포함한다:
Figure pct00041
.
아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로, 선택적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14원 헤테로방향족계를 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 등이며, 바람직하게는 피리딜이다. 헤테로아릴의 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예로는 다음을 포함한다:
Figure pct00042
헤테로아릴은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬) 기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬 티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 -O-(할로알킬) 기를 지칭하며, 여기에서 할로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "헤테로시클릴옥시"는 -O-(헤테로시클릴) 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로시클릴은 상기에에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시로 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기에서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명될 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 그렇게 할 필요는 없음을 의미하며, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬기가 존재할 수 있으나 존재할 필요는 없음을 의미하며, 이러한 설명은 알킬로 치환된 헤테로시클릴 및 알킬로 치환되지 않은 헤테로시클릴의 상황을 포함한다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환된, 기에서의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자를 지칭한다. 치환기가 그것들의 가능한 화학적 위치에서만 존재한다는 점은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력을 기울이지 않고 실험 또는 이론에 의해 이러한 치환이 가능한지의 여부를 결정할 수 있다. 예를 들어, 불포화 결합(올레핀과 같은)을 갖는 탄소 원자에 대한 자유 수소(free hydrogen)를 지닌 아미노 또는 하이드록시의 결합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구 약물과 기타 화학 성분, 및 생리적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체로의 투여를 용이하게 하는 것이며, 이는 생물학적 활성을 나타내도록 활성 성분의 흡수에 도움이 된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 지칭하며, 이는 포유동물에서 안전하고 효과적이다.
R5는 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음의 기술적 해결책을 적용한다:
반응식 I
본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00043
단계 1: 화학식(I-1)의 화합물 및 화학식(I-2)의 화합물을 촉매의 존재하에서 커플링 반응(coupling reaction)시켜 화학식(I-3)의 화합물을 수득하거나; 또는 화학식(I-1a)의 화합물 및 화학식(I-2a)의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원 반응시켜 화학식 (I-3)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 2: 화학식(I-3)의 화합물의 보호기를 산성 조건하에서 제거하여 화학식(I-4)의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계;
단계 3: 화학식(I-4)의 화합물 또는 이의 염 및 화학식(I-5)의 화합물을 가열하여 화학식(I-6)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 4: 화학식(I-6)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 메틸화제와 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 5: 화학식(I-A)의 화합물 및 화학식(I-B)의 화합물 또는 이의 염을 산성 조건하에서 고리화 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.
촉매는 팔라듐/탄소, 라니 Ni, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 이염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, 1,1'-비스(디벤질포스포릴)디클로로페로센 팔라듐 또는 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐, 및 바람직하게는 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
환원제는 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소산나트륨, DIBAL-H, NaAlH(O-t-Bu)3, AlH3, NaCNBH3, Na(AcO)3BH, B2H5, Li(Et)3BH, Pd/C/H2 및 라니 Ni/H2를 포함한다.
알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아민, 아세트산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
메틸화제는 메틸 p-톨루엔설포네이트, 요오드화메틸, 메틸 그리그나드 시약(methyl Grignard reagent), 디메틸 설페이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 및 디아조메탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 염화수소, 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl 및 TMSOTf를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행된다. 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 모두 할로겐이고;
G3는 tert-부톡시카보닐, 아세틸, 벤질, 알릴 및 p-메톡시벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A, 고리 B, R1 내지 R4, n, m 및 t는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
반응식 II
본 발명의 화학식(III)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00044
단계 1: 화학식(III-1)의 화합물 또는 이의 염 및 화학식(III-2)의 화합물을 가열하여 화학식(III-3)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 2: 화학식(III-3)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 메틸화제와 반응시켜 화학식(III-A)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 3: 화학식(III-A)의 화합물 및 화학식(I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 고리화 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 수득하는 단계.
메틸화제는 메틸 p-톨루엔설포네이트, 요오드화메틸, 메틸 그리그나드 시약, 디메틸 설페이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 및 디아조메탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 염화수소, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl 및 TMSOTf를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행된다. 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기에서:
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1은 N, NH, C, CH, CH2 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
반응식 III
본 발명의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 다음의 단계를 포함한다:
Figure pct00045
단계 1: 화학식 (IV-1)의 화합물 또는 이의 염 및 화학식 (III-2)의 화합물을 가열하여 화학식 (IV-2)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 2: 화학식 (IV-2)의 화합물을 알칼리성 조건하에서 메틸화제와 반응시켜 화학식 (IV-A)의 화합물을 수득하는 단계;
단계 3: 화학식 (IV-A)의 화합물 및 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 고리화 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계.
메틸화제는 메틸 p-톨루엔설포네이트, 요오드화메틸, 메틸 그리그나드 시약, 디메틸 설페이트, 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 및 디아조메탄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
산성 조건을 제공하는 시약은 염화수소, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, Me3SiCl 및 TMSOTf를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행된다. 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기에서:
Figure pct00046
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G1는 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G2는 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R1 내지 R4, n 및 t는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
도 1은 랫트에서 OT에 의해 유도된 자궁 수축 모델에 대한 화합물 2의 약동학적 효과를 나타낸다.
실시예
화합물의 구조는 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance, NMR) 및/또는 질량 분광분석(mass spectrometry, MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 제공한다. NMR은 브루커(Bruker) AVANCE-400 기계에 의해 결정하였다. 측정(determination)을 위한 용매는 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 또는 중수소화 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준물질로서 테트라메틸실란(TMS)을 사용하였다.
MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분광분석기(제조사: 써모(Thermo), 타입: Finnigan LCQ 어드밴티지(advantage) MAX)로 결정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 애질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피(Sunfire C18 150x4.6 mm 크로마토그래피 컬럼), 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150x4.6 mm 크로마토그래피 컬럼)에서 결정하였다.
키랄 HPLC는 LC-10A vp(Shimadzu) 또는 SFC-분석(Berger Instruments Inc.)에서 결정하였다.
얀타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카겔 플레이트를 박층 실리카 겔 크로마토그래피(TLC)에 사용하였다. TLC에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 생성물의 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트의 크기는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
얀타이 황하이 200 내지 300 메쉬 실리카겔은 일반적으로 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용된다.
프렙 스타(Prep Star) SD-1(Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-멀티그램(multigram)(Berger Instruments Inc.)을 키랄 제조 컬럼 크로마토그래피에 사용하였다.
콤비플래쉬(CombiFlash) 신속 제조 장치는 콤비플래쉬 Rf200(TELEDYNE ISCO)이다.
평균 키나제 억제율 및 IC50 값은 노보스타(NovoStar) 마이크로플레이트 판독기(BMG Co., 독일)로 결정하였한다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당해 분야의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., 또는 Dari chemical Company 등으로부터 구입할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기하에서 수행하였다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1 L)이 구비되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 풍선(약 1 L)이 구비되어 있음을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기 및 Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 기기에서 수행하였다.
수소화 반응에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공화시키고 수소로 채웠으며, 상기 작업을 3회 반복하였다.
CEM 디스커버(Discover)-S 908860 타입 마이크로웨이브 반응기를 마이크로웨이브 반응에 사용하였다.
달리 언급되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
실시예에서 반응 공정은 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 반응에 사용된 전개 용매(developing solvent), 컬럼 크로마토그래피에서의 용리 시스템 및 화합물 정제를 위한 박층 크로마토그래피의 전개 용매 시스템은 다음을 포함한다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 C: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조정하였고, 트리에틸아민과 같은 알칼리성 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약이 또한 조정을 위해 소량 첨가될 수 있다.
실시예 1
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)퀴놀린 1
Figure pct00047
단계 1
Tert-부틸 3-(7-플루오로퀴놀린-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 1c
아연(173.54 mg, 2.65 mmol), 요오드(112.28 mg, 0.4400 mmol) 및 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 1b(250.48 mg, 0.88 mmol, "Organic Letters, 2014, 16(23), 6160-6163"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)를 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 아르곤 분위기하에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후, 반응 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(405.1 mg, 0.4400 mmol), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(211 mg, 0.44 mmol) 및 4-브로모-7-플루오로퀴놀린 1a(200 mg, 0.88 mmol, Accela ChemBio Inc.)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하고 50℃에서 교반하여 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 1c를 수득하였다(9.5 g, 황색 고체), 수율: 64.6%.
MS m/z (ESI): 303.2 [M+1].
단계 2
4-(아제티딘-3-일)-7-플루오로퀴놀린 하이드로클로라이드 1d
1c(100 mg, 0.33 mmol) 및 1,4-디옥산(4 M) 중 0.83 mL의 염화수소의 용액을5 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해하고, 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 미정제(crude) 표제 생성물 1d(100 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 203.4 [M+1].
단계 3
3-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 1f
5-이소티오시아네이토-2-메틸피리딘 1e(82.18 mg, 0.49 mmol, "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(2), 516-520"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함) 및 미정제 생성물 1d(100 mg, 0.49 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 표제 생성물 1f를 함유하는 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 369.2 [M+1].
단계 4
메틸 (E)-3-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 1g
미정제 생성물 1f(100 mg, 0.27 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(60.91 mg, 0.54 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 반응 용액을 얼음 수조에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(101.09 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제하여 표제 화합물 1g를 수득하였다(50 mg, 황색 오일), 수율: 38.5%.
MS m/z (ESI): 383.4 [M+1].
단계 5
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)퀴놀린 1
1g(50 mg, 0.13 mmol), 트리플루오로아세트산(29.81 mg, 0.26 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(27.22 mg, 0.26 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 고 성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1을 수득하였다(10 mg, 무색 페이스트), 수율: 17.1%.
MS m/z (ESI): 421.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.68-7.46 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 4H), 4.13-4.09 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
실시예 2
5-(3-(3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 2
Figure pct00048
단계 1
Tert-부틸 3-(6-플루오로-3,4-디하이드로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 2b
1b(1134.58 mg, 4.01 mmol), 요오드(39.12 mg, 0.15 mmol) 및 아연(604.65 mg, 9.25 mmol)을 반응 플라스크에 넣고, 0.5 시간 동안 아르곤 분위기하에 반응시켰다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(141.15 mg, 0.15 mmol), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(73.48 mg, 0.15 mmol) 및 4-브로모-7-플루오로-1,2-디하이드로나프탈렌 2a(700 mg, 3.08 mmol, "Chemistry - A European Journal, 2015, 21(14), 5561-5583"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)를 상기 반응 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하고 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 2b를 수득하였다(700 mg, 갈색 오일), 수율: 74.8%.
MS m/z (ESI): 304.1 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 2c
2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-퀴논(336.72 mg, 1.48 mmol) 및 2b(300 mg, 0.99 mmol)를 30 mL의 톨루엔에 용해한 다음, 첨가 후 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 2c를 수득하였다(180 mg, 갈색 오일), 수율: 60.4%.
MS m/z (ESI): 302.2 [M+1].
단계 3
3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘 하이드로클로라이드 2d
2c(180 mg, 0.60 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 0.5 mL 용액을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 2d(120 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 202.1 [M+1].
단계 4
3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 2e
미정제 생성물 2d (120 mg, 0.6) 및 1e(99.11 mg, 0.60 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 반응 용액을 첨가 후 2시간 동안 교반하였다. 표제 생성물 2e를 함유하는 생성된 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 368.1 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카브이미도티오에이트 2f
미정제 생성물 2e(200 mg, 0.54 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 칼륨 tert-부톡사이드(183.23 mg, 1.63 mmol)에 첨가한 후, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(101.09 mg, 0.54 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액에 50 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(20 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 2f를 수득하였다(100 mg, 갈색 오일), 수율: 48.2%.
MS m/z (ESI): 382.1 [M+1].
단계 6
5-(3-(3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 2
2f(100 mg, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산(0.1 mL, 0.13 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(27.29 mg, 0.26 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 환류하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 2를 수득하였다(30 mg, 갈색 고체), 수율: 26.7%.
MS m/z (ESI): 420.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.51-4.66 (m, 1H), 4.35 (t, 4H), 4.10 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
실시예 3
1-(1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-클로로-5-플루오로-1H-인돌 3
Figure pct00049
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로인돌린-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 3c
5-플루오로인돌린 3a(2000 mg, 7.44 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 3b(1273.16 mg, 7.44 mmol, "Organic Process Research & Development, 2015, 19(11), 1548-1553"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)를 30 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해시키고, 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.15 g, 14.88 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화된 중탄산나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 3c를 수득하였다(1.50 g, 백색 고체), 수율: 69.0%.
MS m/z (ESI): 293.1 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 3d
3c(400 mg, 1.37 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 얼음 수조에 두고 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 상기 용액을 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-퀴논(310.59 mg, 1.37 mmol)과 함께 가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 3d를 수득하였다(100 mg, 무색 오일), 수율: 25.2%.
MS m/z (ESI): 291.3 [M+1].
단계 3
Tert-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 3e
3d(100 mg, 0.34 mmol) 및 N-클로로석신이미드(68.99 mg, 0.52 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하고, 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 3e를 수득하였다(100 mg, 무색 오일), 수율: 89.4%.
MS m/z (ESI): 325.5 [M+1].
단계 4
1-(아제티딘-3-일)-3-클로로-5-플루오로-1H-인돌 하이드로클로라이드 3f
3e(80 mg, 0.25 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 2 mL의 염화수소 용액을 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 미정제 표제 생성물 3f을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 225.3 [M+1].
단계 5
N-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)-3-(3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카보티오아미드 3h
5-이소티오시아네이토벤조[d][1,3]디옥솔 3g(43.87 mg, 0.24 mmol, "Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(3), 1123-1139"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함) 및 3f(55 mg, 0.24 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 표제 생성물 3h를 함유하는 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 404.3 [M+1].
단계 6
메틸 (E)-N-벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일-3-(3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 3i
미정제 생성물 3h(98 mg, 0.24 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 칼륨 tert-부톡사이드(60.91 mg, 0.54 mmol)에 첨가하고, 첨가 후 얼음 수조에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(45.19 mg, 0.24 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사에 에틸 아세테이트(50 mL×2)를 첨가하고, 물(30 mL×2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 3i를 수득하였다(98 mg, 황색 오일), 수율: 96.6%.
MS m/z (ESI): 418.3 [M+1].
단계 7
1-(1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-클로로-5-플루오로-1H-인돌 3
3i(98 mg, 0.23 mmol), 트리플루오로아세트산(29.81 mg, 0.26 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(24.42 mg, 0.23 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 3을 수득하였다(30 mg, 갈색 오일), 수율: 26.7%.
MS m/z (ESI): 456.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 5.36-5.40 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 4H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).
실시예 4
3-클로로-1-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-1H-인돌 4
Figure pct00050
단계 1
3-(3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카보티오아미드 4a
미정제 생성물 3f(162 mg, 0.62 mmol) 및 1e(201.43 mg, 0.62 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 미정제 표제 생성물 4a(373 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 391.2 [M+1].
단계 2
메틸 (E)-3-(3-클로로-5-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 4b
미정제 생성물 4a(373 mg, 0.62 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(208.17 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(172.74 mg, 0.93 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C을 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 4b를 수득하였다(140 mg, 황색 오일), 수율: 55.9%.
MS m/z (ESI): 405.3 [M+1].
단계 3
3-클로로-1-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-1H-인돌 4
4b(70 mg, 0.17 mmol), 트리플루오로아세트산(0.006 mL, 0.085 mmol) 및 2-에톡시아세틸하이드라진(40.85 mg, 0.35 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 4를 수득하였다(60 mg, 담황색 오일), 수율: 76.0%.
MS m/z (ESI): 457.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.39-5.42 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.61-3.66 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
실시예 5
1-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌 5
Figure pct00051
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-메틸인돌린-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 5b
5-플루오로-3-메틸인돌린 5a(1912.34 mg, 6.70 mmol, 특허 출원 "WO2009065919"에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 3b(1147.69 mg, 6.7 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해하고, 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.84 g, 13.4 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화된 중탄산나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 5b를 수득하였다(1330 mg, 무색 오일), 수율: 64.8%.
MS m/z (ESI): 307.3 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 5c
5b(1330 mg, 4.34 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 얼음 수조에 두어 0℃로 냉각시켰다. 이후에 상기 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-퀴논(985.41 mg, 4.34 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제하여 표제 생성물 5c를 수득하였다(1160 mg, 무색 오일), 수율: 87.8%.
MS m/z (ESI): 305.1 [M+1].
단계 3
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌 하이드로클로라이드 5d
5c(500 mg, 1.64 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 상기 용액에 이후에 1,4-디옥산(4 M) 중 2.05 mL의 염화수소의 용액을 첨가하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 5d(400 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 205.1 [M+1].
단계 4
3-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카보티오아미드 5e
미정제 생성물 5d(400 mg, 1.66 mmol) 및 1e(563.66 mg, 1.66 mmol)를 40 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 5e(980 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 371.2 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 5f
미정제 생성물 5e(980 mg, 1.66 mmol)를 40 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(372.25 mg, 3.32 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(370.69 mg, 1.99 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사에 60 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물(30 mL×2)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 5f를 수득하였다(555 mg, 황색), 수율: 87.0%.
MS m/z (ESI): 385.3 [M+1].
단계 6
1-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌 5
5f(85 mg, 0.22 mmol), 2-에톡시아세틸하이드라진(26.12 mg, 0.22 mmol) 및 3 방울의 트리플루오로아세트산을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 5를 수득하였다(60 mg, 황색 오일), 수율: 62.2%.
MS m/z (ESI): 437.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).
실시예 6
5-플루오로-1-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌 6
Figure pct00052
5f(75 mg, 0.20 mmol), 아세틸하이드라진(14.45 mg, 0.2 mmol) 및 3 방울의 트리플루오로아세트산을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 6을 수득하였다(12 mg, 백색 고체), 수율: 15.7%.
MS m/z (ESI): 393.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.30-5.41 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (t, 3H).
실시예 7
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 7
Figure pct00053
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 7a
3d(110 mg, 0.38 mmol), 제1구리 티오펜-2-포르메이트(7.22 mg, 0.04 mmol, "Chemistry - A European Journal, 2013, 19(31), 10353-1035"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함), 1-(트리플루오로메틸)-1,2-페닐요오도-3(1H)-온(178.47mg, 0.57 mmol, "Angewandte Chemie, International Edition, 2014, 53(52), 14559-14563"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보롤란)(9.62mg, 0.04 mmol)을 3 mL의 클로로포름에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 7a를 수득하였다(50 mg, 황색 오일), 수율: 33.1%.
MS m/z (ESI): 303.0 [M-55].
단계 2
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 2,2,2-트리플루오로아세테이트 7b
7a(50 mg, 0.14 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL, 0.14 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 7b(36 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 259.1 [M+1].
단계 3
3-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 7c
미정제 생성물 7b(80.1 mg, 0.31 mmol) 및 1e(105.22 mg, 0.31 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄 속에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거함으로써 미정제 표제 생성물 7c(135 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 425.1 [M+1].
단계 4
메틸 (E)-3-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 7d
미정제 생성물 7c(131.93 mg, 0.31 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 칼륨 tert-부톡사이드(69.76 mg, 0.62 mmol)에 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 이후에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(69.47 mg, 0.37 mmol)와 함께 첨가한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 7d(56 mg, 황색 오일)를 수득하였다, 수율: 41.1%.
MS m/z (ESI): 439.1 [M+1].
단계 5
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-인돌 7
7d(20.42 mg, 0.050 mmol), 트리플루오로아세트산(0.35 mg, 0.1 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(9.7 mg, 0.09 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제함으로써 표제 생성물 7을 수득하였다(20 mg, 담황색 오일), 수율: 82.0%.
MS m/z (ESI): 477.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.25 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).
실시예 8
메틸 6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)벤조푸란-2-카복실레이트 8
Figure pct00054
단계 1
Tert-부틸 3-(2,4-디플루오로벤조일)아제티딘-1-카복실레이트 8b
1-브로모-2,4-디플루오로벤젠(8374.04 mg, 43.39 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 아르곤 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이후에 n-부틸리튬(2779.63 mg, 43.39 mmol)을 첨가하고, 0.5 시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트 8a(5300 mg, 21.7 mmol, "Journal of Medicinal Chemistry, 2007,50(20), 4868-4881"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)를 첨가한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 포화된 염화암모늄 용액을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 8b를 수득하였다(255 mg, 황색 오일), 수율: 3.9%.
MS m/z (ESI): 243.1 [M-55].
단계 2
Tert-부틸 3-(6-플루오로-2-(메톡시카보닐)벤조푸란-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 8c
8b(255 mg, 0.86 mmol), 메틸 2-하이드록시아세테이트(84.99 mg, 0.94 mmol) 및 수소화나트륨(30.88 mg, 1.29 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 40 mL의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C을 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 8c를 수득하였다(40 mg, 황색 고체), 수율: 13.4%.
MS m/z (ESI): 350.1 [M+1].
단계 3
메틸 3-(아제티딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 8d
8c(200 mg, 0.65 mmol) 및 2 mL의 트리플루오로아세트산을 혼합하고, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 감압하에 증발시켜 미정제 표제 생성물 8d(21 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 250.1 [M+1].
단계 4
메틸 6-플루오로-3-(1-((6-메톡시피리딘-3-일)카바모티오일)아제티딘-3-일)벤조푸란-2- 카복실레이트 8e
1e(160.37mg, 0.96 mmol) 및 미정제 생성물 8d(21 mg, 0.080 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 첨가 후 16시간 동안 반응시켰다. 표제 화합물 8e를 함유하는 수득되는 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 416.1 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-6-플루오로-3-(1-(((6-메톡시피리딘-3-일)이미노)(메틸티오)메틸)아제티딘-3-일)벤조푸란-2-카복실레이트 8f
미정제 생성물 8e(35 mg, 0.08 mmol) 및 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(15.69 mg, 0.08 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0.5 시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(28.36 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 10 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 8f를 수득하였다(20 mg, pale 황색 고체), 수율: 49.7%.
MS m/z (ESI): 430.1 [M+1].
단계 6
메틸 6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)벤조푸란-2-카복실레이트 8
8f(100 mg, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산(0.53 mg, 0.1 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(9.7 mg, 0.09 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물 8을 수득하였다(20 mg, 담황색 오일), 수율: 91.9%.
MS m/z (ESI): 468.2[M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.24 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 4H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
실시예 9
5-(3-(3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 9
Figure pct00055
단계 1
3-브로모-6-플루오로벤조[b]티오펜 9b
6-플루오로벤조티오펜 9a(500 mg, 3.29 mmol) 및 N-브로모석신이미드(584.73 mg, 3.29 mmol)를 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 첨가 후 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 9b를 수득하였다(200 mg, 무색 오일), 수율: 23.4%.
단계 2
Tert-부틸 3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 9c
아연(604.65 mg, 9.25 mmol), 요오드(109.84 mg, 0.43 mmol) 및 1b(245.03 mg, 0.87 mmol)를 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 첨가 후 아르곤 분위기하에 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 상기 반응 용액에 9b(200 mg, 0.87 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(792.56 mg, 0.87 mmol) 및 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(412.6 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 9c를 수득하였다(100 mg, 흑색 오일), 수율: 37.0%.
MS m/z (ESI): 308.4 [M+1].
단계 3
3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)아제티딘 하이드로클로라이드 9d
9c(200 mg, 0.65 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화 수소의 1.63 mL 용액을 5 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해하고, 반응 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거함으로써 미정제 표제 생성물 9d(200 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 208.4 [M+1].
단계 4
3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 9e
1e(160.37mg, 0.96 mmol) 및 미정제 생성물 9d(200 mg, 0.96 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 표제 생성물 9e를 함유하는 생성된 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 374.2 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 9f
미정제 생성물 9e(200 mg, 0.54 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(60.91 mg, 0.54 mmol) 및 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(101.09 mg, 0.54 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 9f를 수득하였다(100 mg, 무색 오일), 수율: 38.6%.
MS m/z (ESI): 388.2 [M+1].
단계 6
5-(3-(3-(6-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 9
9f(100 mg, 0.26 mmol), 트리플루오로아세트산(58.85 mg, 0.52 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(53.74 mg, 0.52 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제함으로써 표제 생성물 9를 수득하였다(15 mg, 갈색 페이스트), 수율: 13.1%.
MS m/z (ESI): 426.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
실시예 10
3-클로로-5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-인돌 10
Figure pct00056
4b(56 mg, 0.14 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(14.4 mg, 0.14 mmol) 및 3방울의 트리플루오로아세트산을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 10을 수득하였다(20 mg, 백색 고체), 수율: 31.9%.
MS m/z (ESI): 443.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 4.34-4.39 (m, 4H), 4.14 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
실시예 11
5-(3-(3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 11
Figure pct00057
단계 1
1-아세틸아제티딘-3-카보닐 클로라이드 11b
1-아세틸아제티딘-3-카복실산 11a(1500 mg, 10.48 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후에 상기 용액에 옥살릴 클로라이드(1995.2 mg, 15.72 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거함으로써 미정제 표제 생성물 11b(1600 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
1-(3-(2,4-디플루오로벤조일)아제티딘-1-일)에타논 11c
삼염화알루미늄(3465.73 mg, 25.99 mmol), 미정제 생성물 11b(2.1g, 13 mmol) 및 1,3-디플루오로벤젠을 40 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 환류 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물과 염산(V: V = 1:1)의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 정제함으로써 미정제 표제 생성물 11c(300 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 240.1 [M+1].
단계 3
메틸 3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-2-카복실레이트 11d
미정제 생성물 11c(140 mg, 0.59 mmol) 및 메틸 2-하이드록시아세테이트(65.33 mg, 0.73 mmol)를 200 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 이후에 반응 용액에 수소화나트륨(20.18 mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔사를 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 물(100 mL×2) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 mL×1)으로 각각 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 CombiFlash 신속 제조 장치로 용출 시스템 C를 사용하여 정제하여 표제 화합물 11d를 수득하였다(200 mg, 황색 오일), 수율: 100%.
MS m/z (ESI): 292.1 [M+1].
단계 4
3-(1-아세틸아제티딘-3-일)-6-플루오로벤조푸란-2-카복실산 11e
11d(200 mg, 0.69 mmol) 및 수산화리튬 수화물(86.44 mg, 20.6 mmol)을 물과 테트라하이드로푸란(V:V = 1:1)의 20 mL의 혼합물에 용해하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해하고, 물(100 mL×2) 및 포화된 염화나트륨 용액(100 mL)으로 각각 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 CombiFlash 신속 제조 장치로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 11e를 수득하였다(100 mg, 황색 오일), 수율: 52.5%.
MS m/z (ESI): 278.1 [M+1].
단계 5
1-(3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)아제티딘-1-일)에타논 11f
11e(30 mg, 0.11 mmol), 퀴놀린(5 g, 38.71 mmol) 및 구리(20.63 mg, 0.32 mmol)를 혼합하고, 200℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액에 1 N 염산(20 mL) 및 디클로로메탄(20 mL×3)을 첨가하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 11f를 수득하였다(100 mg, 황색 오일), 수율: 100%.
MS m/z (ESI): 234.1 [M+1].
단계 6
3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)아제티딘 하이드로클로라이드 11g
11f(20 mg, 0.09 mmol) 및 10 mL의 염산(12 M)을 3 mL의 에탄올에 용해하고, 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔사를 12 M 염산을 적가하여 pH를 산성으로 조절하고, 여과하였다. 여과 케이크(filter cake)를 수집하여 미정제 표제 생성물 11g(100 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 192.2 [M+1].
단계 7
3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 11h
미정제 생성물 11g(30 mg, 0.16 mmol) 및 1e(26.1 mg, 0.16 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 표제 생성물 11h를 함유하는 반응 용액을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 8
메틸 (E)-3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카브이미도티오에이트 11i
미정제 생성물 11h(56 mg, 0.16 mmol) 및 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(58.36 mg, 0.31 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.5 시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(35.16 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 11i를 수득하였다(40 mg, 담황색 고체), 수율: 61.9%.
MS m/z (ESI): 372.1 [M+1].
단계 9
5-(3-(3-(6-플루오로벤조푸란-3-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 11
11i(40 mg, 0.11 mmol), 트리플루오로아세트산(1.23 mg, 0.01 mmol) 및 2-메톡시아세틸하이드라진(22.42 mg, 0.22 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 화합물 11을 수득하였다(20 mg, 담황색 오일), 수율: 45.4%.
MS m/z (ESI): 410.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.53 (s, 1H) 7.24-7.14 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.03-3.85. (m, 6H), 3.31(s, 3H).
실시예 12
6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸 12
Figure pct00058
단계 1
Tert-부틸 (E)-3-((2,4-디플루오로페닐)(하이드록시이미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 12a
8b(300 mg, 1.01 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(140.24 mg, 2.02 mmol) 및 나트륨 아세테이트(206.94 mg, 2.52 mmol)를 12 mL의 에탄올에 연속적으로 용해시키고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 12a를 수득하였다(110 mg, 담황색 고체), 수율: 34.9%.
MS m/z (ESI): 313.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 12b
12a(110 mg, 0.35 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(59.28 mg, 0.53 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 첨가하고, 60℃로 가열하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 12b를 수득하였다(40 mg, 황색 오일), 수율: 38.8%.
MS m/z (ESI): 293.1 [M+1].
단계 3
3-(아제티딘-3-일)-6-플루오로벤조[d]이속사졸 하이드로클로라이드 12c
12b(40 mg, 0.14 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 0.34 mL 용액을 10 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 12c(32 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 193.3 [M+1].
단계 4
3-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카보티오아미드 12d
1e(47.47 mg, 0.14 mmol) 및 미정제 생성물 12c(32 mg，0.14 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 12d(35 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 359.1 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(6-플루오로벤조[d]이속사졸-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카브이미도티오에이트 12e
미정제 생성물 12d(80 mg, 0.14 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 얼음 수조에서 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(31.31 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.78 mg, 0.18 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 미정제 표제 생성물 12e(60 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 373.1 [M+1].
단계 6
6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)벤조[d]이속사졸 12
미정제 생성물 12e(60 mg, 0.16 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(16.77 mg, 0.16 mmol) 및 3방울의 트리플루오로아세트산을 15 mL의 테트라하이드로푸란 속에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 12를 수득하였다(10 mg, 담황색 오일), 수율: 15.1%.
MS m/z (ESI): 411.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.35-4.39 (m, 4H), 4.12 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.27 (s, 3H).
실시예 13
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 13
Figure pct00059
단계 1
Tert-부틸 3-(3-시아노-5-플루오로-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 13a
3d(300 mg, 1.03 mmol), 페닐아세토니트릴(242.1 mg, 2.07 mmol) 및 요오드화 제1구리(393.59 mg, 2.07 mmol)를 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 첨가 후 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 표제 화합물 13a를 수득하였다(100 mg, 황색 오일), 수율: 30.7%.
MS m/z (ESI): 316.2 [M+1].
단계 2
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-1H-인돌-3-카보니트릴 하이드로클로라이드 13b
13a(100 mg, 0.32 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 이후에 상기 용액을 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 0.79 mL 용액에 첨가하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 13b(215.23 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 216.2 [M+1].
단계 3
3-(3-시아노-5-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카보티오아미드 13c
미정제 생성물 13b(100 mg, 0.46 mmol) 및 1e(201.43 mg, 0.62 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 표제 생성물 13c를 함유하는 반응 용액은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 382.2 [M+1].
단계 4
메틸 (E)-3-(3-시아노-5-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 13d
미정제 생성물 13c(100 mg, 0.26 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드(88.25 mg, 0.79 mmol) 및 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(172.74 mg, 0.93 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 13d를 수득하였다(80 mg, 황색 오일), 수율: 38.9%.
MS m/z (ESI): 396.2 [M+1].
단계 5
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-인돌-3-카보니트릴 13
13d(50 mg, 0.13 mmol), 트리플루오로아세트산(14.42 mg, 0.13 mmol) 및 2-메틸아세틸하이드라진(19.75 mg, 0.19 mmol)을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 13을 수득하였다(5 mg, 백색 고체), 수율: 8.2%.
MS m/z (ESI): 434.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35-8.33 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H),7.36 (d, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 3H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
실시예 14
6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 14
Figure pct00060
단계 1
Tert-부틸 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 14b
6-플루오로인돌 14a(1500 mg, 11.1 mmol) 및 수산화칼륨(678.85 mg, 12.1 mmol)을 30 mL의 메탄올에 용해하고, 수산화칼륨이 용해될 때까지 교반하였다. 상기 반응 용액에 3b(2071.15 mg, 12.10 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 50℃에서 반응시켰다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고(50 mL×3) 및 포화된 염화나트륨 용액(50 mL×2)을 연속적으로 첨가하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 14b를 수득하였다(3300 mg, 담황색 오일), 수율: 87.4%.
MS m/z (ESI): 307.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 14c
14b(300 mg, 0.98 mmol)를 2 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 얼음 수조에서 트리에틸실란(1138.77 mg, 9.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액이 혼탁해지면, 이를 트리플루오로아세트산(334.99 mg, 2.94 mmol)과 함께 적가하고, 10분 동안 반응시켰다. 반응 용액에 30 mL의 포화된 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응물을 퀀칭(quenching)시키고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 14c(290.33 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 291.2 [M+1].
단계 3
Tert-부틸 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 14d
미정제 생성물 14c(300 mg, 1.03 mmol)를 5 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하였다. 상기 용액을 수소화나트륨(49.6 mg, 2.07 mmol)과 함께 0℃에서 나누어서(in portion) 첨가하고, 0.5 시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 요오드화메틸(220 mg, 1.55 mmol)을 첨가하고, 반응을 출발 물질이 완전히 반응할 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액에 10 mL의 물을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 14d(320 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 305.2 [M+1].
단계 4
3-(아제티딘-3-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌 하이드로클로라이드 14e
미정제 생성물 14d(140 mg, 0.46 mmol) 및, 1,4-디옥산(1 mL, 4.60 mmol) 중 염화수소의 용액을 2.5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 출발 물질이 완전히 반응할 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고 미정제 표제 생성물 14e(100 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 205.3 [M+1].
단계 5
3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 14f
미정제 생성물 14e(100 mg, 0.49 mmol) 및 1e(122.06 mg, 0.73 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 1.5 시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 14f(180 mg, 황색 오일)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 371.4 [M+1].
단계 6
메틸 (E)-3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 14g
미정제 생성물 14f(180 mg, 0.49 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해한 다음, 얼음 수조에서 칼륨 tert-부톡사이드(75.18 mg, 0.67 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 이후에 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(93.58 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고, 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물에 부어 반응을 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 표제 화합물 14g를 수득하였다(150 mg, 황색 액체), 수율: 72.0%.
MS m/z (ESI): 385.2 [M+1].
단계 7
6-플루오로-3-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌 14
14g(180 mg, 0.47 mmol), 트리플루오로아세트산(5.34 mg, 0.050 mmol) 및 2-메틸아세틸하이드라진(243.71 mg, 2.34 mmol)을 6 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 14를 수득하였다(15 mg, 담황색 고체), 수율: 7.2%.
MS m/z (ESI): 423.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d,1 H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.96-6.83 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (s, 5H), 3.69 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
실시예 15
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 15
Figure pct00061
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 15c
5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 15a(500 mg, 3.67 mmol), 1-(tert-부톡시카보닐)-3-(메탄설포닐옥시)아자부탄 15b(1015.32 mg, 4.04 mmol, "Organic Process Research & Development, 2015, 19(12), 2067-2074"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함) 및 탄산세슘(2393.45 mg, 7.35 mmol)을 50 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 15c를 수득하였다(609 mg, 담황색 고체), 수율: 56.9%.
MS m/z (ESI): 292.1 [M+1].
단계 2
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 하이드로클로라이드 15d
15c(609 mg, 2.09 mmol) 및, 1,4-디옥산(3.05 mL, 12.18 mmol) 중 염화수소의 용액을 5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거함으로써 미정제 표제 생성물 15d(450 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 192.0 [M+1].
단계 3
3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1- 카보티오아미드 15e
미정제 생성물 15d(450 mg, 2.35 mmol) 및 1e(586.74 mg, 3.53 mmol)를 35 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 15e를 수득하였다(700 mg, 담황색 페이스트), 수율: 83.2%.
MS m/z (ESI): 358.5 [M+1].
단계 4
메틸 (E)-3-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 15f
15e(700 mg, 1.96 mmol)를 35 mL의 테트라하이드로푸란에 용해한 다음, 얼음 수조에서 칼륨 tert-부톡사이드(329.65 mg, 2.94 mmol)와 함께 가하고, 0.5 시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(364.74 mg, 1.96 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 미정제 표제 생성물 15f(800 mg, 백색 페이스트)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 372.1 [M+1].
단계 5
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸 15
미정제 생성물 15f(600 mg, 1.62 mmol), 트리플루오로아세트산(18.42 mg, 0.16 mmol) 및 2-메틸아세틸하이드라진(168.18 mg, 1.62 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 15를 수득하였다(100 mg, 담황색 고체), 수율: 15.1%.
MS m/z (ESI): 410.1[M+1].
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 5.24-5.18 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
실시예 16
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌 16
Figure pct00062
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로-2-메틸인돌린-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 16b
5-플루오로-2-메틸인돌린 16a(1.30 g, 8.60 mmol, "Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17(17), 2558-2564"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함) 및 3b(1.47 g, 8.60 mmol)를 40 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 용해하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.73 g, 12.90 mmol)와 함께 가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 수상(water phase)을 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 표제 생성물 16b를 수득하였다(1.80 g, 황색 오일), 수율: 64.3%.
MS m/z (ESI): 307.1 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 16c
16b(270 mg, 0.88 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 용액을 얼음 수조에 두어 0℃로 냉각시켰다. 이후에 상기 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-퀴논(300.07 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 B를 사용하여 표제 생성물 16c를 수득하였다(170 mg, 황색 고체), 수율: 57.0%.
MS m/z (ESI): 305.3 [M+1].
단계 3
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-2-메틸-1H-인돌 하이드로클로라이드 16d
16c(170 mg, 0.55 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 이후에 상기 용액에 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 2 mL 용액을 첨가하고, 첨가 후 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 16d(100 mg, 담황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 205.1 [M+1].
단계 4
3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 16e
미정제 생성물 16d(100 mg, 0.49 mmol) 및 1e(122.06 mg, 0.73 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 16e(980 mg, 황색 고체)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 371.1 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(5-플루오로-2-메틸-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 16f
16e(150 mg, 0.40 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후에 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(90.87 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 0.5시간 동안 반응시켰다. 이후에 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(113.11 mg, 0.61 mmol)를 첨가한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 16f(150 mg, 황색 페이스트)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 385.1 [M+1].
단계 6
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-2-메틸-1H-인돌 16
미정제 생성물 16f(150 mg, 0.39 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(60.93 mg, 0.59 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.45 mg, 0.040 mmol)을 15 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 16을 수득하였다(30 mg, 담황색 고체), 수율: 18.2%.
MS m/z (ESI): 423.1 [M+1].
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.97-6.92 (m,2H), 6.21 (s, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 4.73-4.64 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.31 (s, 3H),2.38 (s,3H).
실시예 17
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌 17
Figure pct00063
5f(60 mg, 0.16 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(16.25 mg, 0.16 mmol) 및 3방울의 트리플루오로아세트산을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 66℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피에 의해 전개 용매 시스템 A을 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 17을 수득하였다(15 mg, 담황색 오일), 수율: 22.8%.
MS m/z (ESI): 423.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.32-5.38 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 18
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 18
Figure pct00064
단계 1
Tert-부틸 3-((4-플루오로-2-하이드록시페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 18b
2-아미노-5-플루오로페놀 18a(1000 mg, 7.87 mmol) 및 3b(1346.68 mg, 7.87 mmol)를 40 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(5001.73 mg, 23.6 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18b를 수득하였다(1500 mg, 갈색 고체), 수율: 67.6%.
MS m/z (ESI): 283.1 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(2-클로로-N-(4-플루오로-2-하이드록시페닐)아세트아미도)아제티딘-1-카복실레이트 18c
18b(500 mg, 1.77 mmol) 및 트리에틸아민(202.38 mg, 2 mmol)을 50 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 얼음 수조에서 상기 반응 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드(124.23 mg, 1.1 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18c를 수득하였다(500 mg, 갈색 고체), 수율: 78.6%.
MS m/z (ESI): 359.1 [M+1].
단계 3
Tert-부틸 3-(7-플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 18d
18c(500 mg, 1.39 mmol) 및 탄산칼륨(577.82 mg, 4.18 mmol)을 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고, 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18d를 수득하였다(170 mg, 갈색 오일), 수율: 37.8%.
MS m/z (ESI): 323.2 [M+1].
단계 4
4-(아제티딘-3-일)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 트리플루오로아세테이트 18e
18d(50 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산(176.87 mg, 1.55 mmol)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18e를 수득하였다(34 mg, 갈색 고체), 수율: 98.6%.
MS m/z (ESI): 223.1 [M+1].
단계 5
3-(7-플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 18f
18e(100 mg, 0.45 mmol) 및 1e(74.79 mg, 0.45 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C을 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18f를 수득하였다(40 mg, 갈색 오일), 수율: 22.9%.
MS m/z (ESI): 389.3 [M+1].
단계 6
메틸 (E)-3-(7-플루오로-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 18g
18f(40 mg, 0.1 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후에 상기 용액을 칼륨 tert-부톡사이드(12 mg, 0.10 mmol)와 함께 반응시키고, 첨가 후 0.5시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(19.18 mg, 0.10 mmol)를 첨가한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18g를 수득하였다(10 mg, 갈색 고체), 수율: 24.1%.
MS m/z (ESI): 403.1 [M+1].
단계 7
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 18
18g(60 mg, 0.15 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(15.52 mg, 0.15 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.7 mg, 0.010 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 18을 수득하였다(20 mg, 갈색 고체), 수율: 28.9%.
MS m/z (ESI): 441.1[M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.14-4.16 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.24 (s, 3H).
실시예 19
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 19
Figure pct00065
단계 1
Tert-부틸 3-(5-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 19b
5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 19a(700 mg, 4.64 mmol, 특허 출원 "WO 2012094462"에 개시된 방법에 따라 제조함), 3b(792.65 mg, 4.63 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1962.67 mg, 9.26 mmol)를 50 mL의 디클로로메탄에 연속적으로 첨가하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 19b를 수득하였다(180 mg, 갈색 오일), 수율: 12.7%.
MS m/z (ESI): 307.1 [M+1].
단계 2
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 하이드로클로라이드 19c
19b(160 mg, 0.52 mmol) 및 2 mL의 염산(12 M)을 30 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 19c를 수득하였다(107 mg, 갈색 고체), 수율: 99.3%.
MS m/z (ESI): 207.1 [M+1].
단계 3
3-(5-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 19d
19c(107 mg, 0.52 mmol) 및 1e(86.22 mg, 0.52 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 19d(193 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 373.1 [M+1].
단계 4
메틸 (E)-3-(5-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 19e
미정제 생성물 19d(193 mg, 0.52 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(174.43 mg, 1.55 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(96.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가한 다음, 실온으로 서서히 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 19e를 수득하였다(120 mg, 갈색 오일), 수율: 59.9%.
MS m/z (ESI): 387.1 [M+1].
단계 5
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 19
19e(60 mg, 0.16 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(17 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산(5 mg, 0.040 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 19를 수득하였다(30 mg, 갈색 고체), 수율: 44.1%.
MS m/z (ESI): 425.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.39-6.41 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 4.49-4.50 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.93-4.04 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H).
실시예 20
5-플루오로-1-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 20
Figure pct00066
19e(60 mg, 0.16 mmol), 아세틸하이드라진(60 mg, 0.81 mmol) 및 트리플루오로아세트산(60 mg, 0.53 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제함으로써 표제 생성물 20을 수득하였다(10 mg, 백색 고체), 수율: 16.3%.
MS m/z (ESI): 395.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.11 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.06-6.04 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H).
실시예 21
5-(3-(3-(7-플루오로벤조디하이드로피란-4-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 21
Figure pct00067
단계 1
4-브로모-7-플루오로-2H-벤조피란 21b
10 mL의 삼브롬화인 및 7-플루오로벤조디하이드로피란-4-온 21a(2000 mg, 12.04 mmol, "European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 90, 834-844"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)를 혼합하였다. 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 얼음 물에 붓고, 포화된 중탄산나트륨 용액과 함께 첨가하여 pH를 >7로 조절하고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 B를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 21b를 수득하였다(490 mg, 백색 고체), 수율: 17.6%.
단계 2
Tert-부틸 3-(7-플루오로-2H-벤조피란-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 21c
1b(741.61 mg, 2.62 mmol), 요오드(83.11 mg, 0.33 mmol) 및 아연(713.6 mg, 10.9 mmol)을 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하고, 아르곤 분위기하에 0.5시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 용액에 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(99.9 mg, 0.11 mmol), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(52.03mg, 0.11 mmol) 및 4-브로모-7-플루오로-1,2-디하이드로나프탈렌 21b(500 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 B를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 21c를 수득하였다(300 mg, 담황색 고체), 수율: 40.5%.
MS m/z (ESI): 250.1 [M-55].
단계 3
Tert-부틸 3-(7-플루오로디하이드로벤조피란-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 21d
21c(300 mg, 0.98 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해하였다. 이후에 상기 반응 용액에 이산화백금(22.31 mg, 0.98 mmol)을 첨가하고, 수소 분위기하에 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 21d(300 mg, 황색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 252.1 [M-55].
단계 4
3-(7-플루오로디하이드로벤조피란-4-일)아제티딘 하이드로클로라이드 21e
미정제 생성물 21d(300 mg, 0.98 mmol) 및 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 5 mL 용액을 5 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 21e(200 mg, 백색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 208.2 [M+1].
단계 5
3-(7-플루오로디하이드로벤조피란-4-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 21f
미정제 생성물 21e(200 mg, 0.97 mmol) 및 1e(160.39 mg, 0.97 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 21f(360 mg, 갈색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 374.2 [M+1].
단계 6
메틸 (E)-3-(7-플루오로디하이드로벤조피란-4-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 21g
미정제 생성물 21f(360 mg, 0.96 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(269.29 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 0.5시간 동안 반응시켰다. 이후에, 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(269.29 mg, 1.45 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 50 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 용출 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 21g를 수득하였다(150 mg, 황색 오일), 수율: 40.2%.
MS m/z (ESI): 388.1 [M+1].
단계 7
5-(3-(3-(7-플루오로벤조디하이드로피란-4-일)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 21
21g(150 mg, 0.39 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(48.36 mg, 0.46 mmol) 및 트리플루오로아세트산(4.41 mg, 0.040 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 가열하여 환류시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 21을 수득하였다(30 mg, 백색 페이스트), 수율: 18.8%.
MS m/z (ESI): 426.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.91-3.90 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H).
실시예 22
8-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 22
Figure pct00068
단계 1
Tert-부틸 3-((3-플루오로-2-하이드록시페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 22b
2-아미노-6-플루오로페놀 22a(1000 mg, 7.87 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1667.24 mg, 7.87 mmol) 및 3b(1346.68 mg, 7.87 mmol)를 100 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 100 mL의 물에 붓고, 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하고, 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 22b(1500 mg, 갈색 페이스트)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 283.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 22c
미정제 생성물 22b(998.16 mg, 5.31 mmol), 1,2-디브로모에탄(998.16, 5.31 mmol) 및 탄산칼륨(489.57 mg, 3.54 mmol)을 50 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 100 mL의 물과 함께 가하고 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 22c를 수득하였다(1000 mg, 갈색 고체), 수율: 73.2%.
MS m/z (ESI): 309.4 [M+1].
단계 3
4-(아제티딘-3-일)-8-플루오로-3,4-2H-벤조[b][1,4]옥사진 하이드로클로라이드 22d
22c(1000 mg, 3.24 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 8.11 mL 용액을 20 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 22d(900 mg, 흑색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 209.2 [M+1].
단계 4
3-(8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 22e
22d(500 mg, 2.40 mmol) 및 1e(399.08 mg, 2.40 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 22e(600 mg, 흑색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 375.4 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(8-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 22f
미정제 생성물 22e(300 mg, 0.80 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(179.81 mg, 1.6 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(149.21 mg, 0.80 mmol)를 첨가한 후, 실온으로 서서히 가온시키고 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 25 mL의 물에 붓고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 22f를 수득하였다(100 mg, 황색 오일), 수율: 22.5%.
MS m/z (ESI): 389.2 [M+1].
단계 6
8-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 22
22f(100 mg, 0.26 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(53.6 mg, 0.51 mmol) 및 트리플루오로아세트산(29.35 mg, 0.26 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액 감압하에 증발시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 22를 수득하였다(15 mg, 갈색 고체), 수율: 12.7%.
MS m/z (ESI): 427.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 4H), 4.06-3.97 (m, 7H), 3.30-3.25 (m, 5H).
실시예 23
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)인돌린 23
Figure pct00069
단계 1
1-(아제티딘-3-일)-5-플루오로인돌린 하이드로클로라이드 23a
3c(0.48 g, 1.64 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 3 mL 용액을 10 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 23a(588 mg, 황색 고체)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 193.1 [M+1].
단계 2
3-(5-플루오로인돌린-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 23b
미정제 생성물 23a(400 mg, 1.64 mmol) 및 1e(272 mg, 1.64 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 용액을 50℃까지 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 23b(588 mg, 흑색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 359.2 [M+1].
단계 3
메틸 (E)-3-(5-플루오로인돌린-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 23c
미정제 생성물 23b(500 mg, 1.64 mmol)를 15 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 칼륨 tert-부톡사이드(550 mg, 4.92 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 2시간 동안 반응시켰다. 이후에 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.46 g, 2.46 mmol)를 첨가하고, 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 23c를 수득하였다(20 mg, 황색 고체), 수율: 3.0%.
MS m/z (ESI): 372.1 [M+1].
단계 4
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)인돌린 23
23c(20 mg, 53.7 μmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(6 mg, 0.51μmol) 및 3 방울의 트리플루오로아세트산을 10 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 23을 수득하였다(5 mg, 황색 오일), 수율: 22.7%.
MS m/z (ESI): 411.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.97-4.00 (m, 6H), 3.46 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (t, 2H).
실시예 24
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 24
Figure pct00070
단계 1
Tert-부틸 3-((4-플루오로-2-하이드록시페닐)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 24b
2-아미노-5-플루오로페놀 24a(1000 mg, 7.87 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1667.24 mg, 7.87 mmol) 및 3b(1346.68 mg, 7.87 mmol)를 60 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 첨가 후 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 24b(1500 mg, 갈색 페이스트)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 283.2 [M+1].
단계 2
Tert-부틸 3-(7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아제티딘-1-카복실레이트 24c
미정제 생성물 24b(1000 mg, 3.54 mmol), 1,2-디브로모에탄(1330.88 mg, 7.08 mmol) 및 탄산칼륨(979.14 mg, 7.08 mmol)을 50 mL의 N,N-디메틸포름아미드 속에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 100 mL의 물과 함께 가하고 디클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 24c를 수득하였다(700 mg, 갈색 고체), 수율: 54.5%.
MS m/z (ESI): 309.2 [M+1].
단계 3
4-(아제티딘-3-일)-7-플루오로-3,4-2H-벤조[b][1,4]옥사진 하이드로클로라이드 24d
24c(600 mg, 1.95 mmol) 및, 1,4-디옥산(4 M) 중 염화수소의 4.86 mL 용액을 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 24d(900 mg, 흑색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 209.2 [M+1].
단계 4
3-(7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카보티오아미드 24e
미정제 생성물 24d(500 mg, 2.40 mmol) 및 1e(399.08 mg, 2.40 mmol)를 50 mL의 테트라하이드로푸란 속에 연속적으로 용해하고, 첨가 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 24e(600 mg, 흑색 고체)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 375.4 [M+1].
단계 5
메틸 (E)-3-(7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 24f
미정제 생성물 24e(250 mg, 0.67 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(149.84 mg, 1.34 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 0℃로 냉각시키고, 첨가 후 1시간 동안 반응시켰다. 이후에 반응 용액에 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(249.68 mg, 1.34 mmol)를 첨가한 후, 실온까지 서서히 가온시키고 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 25 mL의 물에 붓고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 C를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 24f를 수득하였다(100 mg, 황색 오일), 수율: 30.8%.
MS m/z (ESI): 389.2 [M+1].
단계 6
7-플루오로-4-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 24
24f(900 mg, 2.32 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(482.41 mg, 4.62 mmol) 및 트리플루오로아세트산(528.33 mg, 4.63 mmol)을 40 mL의 테트라하이드로푸란에 연속적으로 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 65℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 24를 수득하였다(220 mg, 황색 고체), 수율: 21.8%.
MS m/z (ESI): 427.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 5H), 4.04-4.00 (m, 5H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 2H).
실시예 25
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-인돌 25
Figure pct00071
단계 1에서 출발 물질 5a를 3a로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5의 합성 경로를 적용하여, 단계 5에서 생성물 메틸 (E)-3-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 25a(76 mg, 황색 고체)를 수득하였다, 수율: 23%.
MS m/z (ESI): 371.2 [M+1].
25a(76 mg, 0.205 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(21 mg, 0.205 mmol) 및 0.05 mL의 트리플루오로아세트산을 15 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 25를 수득하였다(15 mg, 황색 오일), 수율: 18%.
MS m/z (ESI): 409.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 4H), 4.15 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
실시예 26
1-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 26
Figure pct00072
단계 1에서 출발 물질 19a를 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여, 단계 4에서 생성물 메틸 (E)-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 26a(500 mg, 갈색 오일)를 수득하였다, 수율: 26.77%.
MS m/z (ESI): 387.1 [M+1].
26a(200 mg, 0.52 mmol), 2-에톡시아세틸하이드라진(61.13 mg, 0.52 mmol) 및 0.1 mL의 트리플루오로아세트산을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 환류하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 26을 수득하였다(50 mg, 백색 고체), 수율: 20.93%.
MS m/z (ESI): 439.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.27-6.30 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 3H), 3.91-4.03 (m, 7H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.07-1.10 (t, 3H).
실시예 27
1-(1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)-5-(에톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 27
Figure pct00073
단계 1에서 출발 물질 19a를 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 대체하고 단계 3에서 화합물 1e를 화합물 3g로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여, 단계 4에서 생성물 메틸 (E)-N-벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일-3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 27a (200 mg, 황색 고체)를 수득하였다, 수율: 48.25%.
MS m/z (ESI): 400.1 [M+1].
27a(200 mg, 0.5 mmol), 2-에톡시아세틸하이드라진(88.71 mg, 0.75 mmol) 및 0.1 mL의 트리플루오로아세트산을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하고, 70℃로 가열하고 교반하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제함으로써 표제 생성물 27을 수득하였다(20 mg, 황색 고체), 수율: 8.28%.
MS m/z (ESI): 452.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.94-6.89 (m, 3H), 6.89-6.73 (m, 2H), 6.22-6.20 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.19-1.16 (t, 3H).
실시예 28
1-(1-(4-(벤조[d][1,3]디옥솔란-5-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 28
Figure pct00074
단계 1에서 출발 물질 19a를 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 대체하고 단계 3에서의 화합물 1e를 화합물 3g로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여, 표제 생성물 28(8 mg, 담황색 고체)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 438.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.89 (m, 3H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.15-6.11 (m, 3H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H).
실시예 29
6-플루오로-1-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 29
Figure pct00075
단계 1에서의 출발 물질 19a를 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 대체하고 단계 5에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 아세틸하이드라진으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 29를 수득하였다(10 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 395.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 5H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H).
실시예 30
6-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 30
Figure pct00076
단계 1에서 출발 물질 19a를 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 30을 수득하였다(20 mg, 갈색 고체).
MS m/z (ESI): 425.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 6.27-6.30 (m, 1H), 4.329-4.38 (m, 3H), 3.91-4.04 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H).
실시예 31
4-(1-(5-(에톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 31
Figure pct00077
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 2-에톡시아세틸하이드라진으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 24의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 31을 수득하였다(25 mg, 갈색 페이스트).
MS m/z (ESI): 441.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 5H), 4.02-4.00 (m, 5H), 3.97-3.63 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 3H).
실시예 32
7-플루오로-4-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 32
Figure pct00078
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 아세틸하이드라진으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 24의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 32를 수득하였다(25 mg, 갈색 페이스트).
MS m/z (ESI): 397.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.51-6.47 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.31-4.28 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 5H), 3.97-3.63 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
실시예 33
5-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1H-인다졸 33
Figure pct00079
단계 1에서의 출발 물질 15a를 5-플루오로-1H-인다졸로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 15의 합성 경로를 적용하여 단계 4에서 생성물 메틸 (E)-3-(5-플루오로-1H-인다졸-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)아제티딘-1-카브이미도티오에이트 33a(75 mg, 황색 오일)를 수득하였다, 수율: 26%.
MS m/z (ESI): 372.1 [M+1].
33a(50 mg, 0.13 mmol), 2-메톡시아세틸하이드라진(70.07 mg, 0.67 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1.53 mg, 0.01 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 첨가 후, 반응 용액을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피로 전개 용매 시스템 A를 사용하여 정제함으로써 표제 생성물 33을 수득하였다(8 mg, 황색 고체), 수율: 13.82%.
MS m/z (ESI): 410.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 4.52 (m,2H), 4.35 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 34
1-(1-(5-((디플루오로메톡시)메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌 34
Figure pct00080
단계 1
2-(디플루오로메톡시)아세틸하이드라진 34b
미정제 생성물 벤질 2-(디플루오로메톡시)아세테이트 34a(140 mg, 1.67 mmol, 특허 출원 "WO2015180612"에 개시된 방법에 따라 제조함) 및 하이드라진 수화물(85%, 57.2 mg)을 3 mL의 에탄올에 첨가하였다. 반응 용액을 밀봉 튜브에 첨가하고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 가열을 중지한 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 34b(100 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI):141.1 [M+1].
단계 2
1-(1-(5-((디플루오로메톡시)메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌 34
단계 6에서의 출발 물질 2-에톡시아세틸하이드라진을 화합물 34b로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 34를 수득하였다(10 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 459.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.36-7.17 (m, 2H) 7.16-7.14 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.39 (t, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 35
4-(1-(5-(디플루오로메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 35
Figure pct00081
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)을 2,2-디플루오로아세틸하이드라진으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 24의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 35를 수득하였다(20 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 433.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.24-6.21 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.02 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H).
실시예 36
메틸 ((5-(3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)카바메이트 36
Figure pct00082
단계 1
1-(1-(5-(아지도메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 36b
출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 하이드록시메틸아세틸하이드라진(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 26의 합성 경로를 적용하여 (5-(3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 36a를 수득하였다. 36a(200 mg, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민(101 mg, 1 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 얼음 수조에서 상기 반응 용액에 메틸설포닐 클로라이드(58 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 후, 실온까지 서서히 가온시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 건조될 때까지 감압하에 농축시키고, 잔사를 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 나트륨 아지드(65 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 30 mL의 물에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 36b를 수득하였다(165 mg, 백색 고체), 수율: 75.3%.
MS m/z (ESI): 436.1 [M+1].
단계 2
(5-(3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸아민 36c
36b(130 mg, 0.3 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해하고, 10% Pd/C(300 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 수소로 3회 퍼징(purging)하고, 반응 용액을 수소 분위기하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 36c(130 mg, 백색 고체)를 수득하였다, 수율: 100%.
MS m/z (ESI): 410.2[M+1].
단계 3
메틸 (5-(3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)카바메이트 36
36c(41 mg, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민(20.2 mg, 0.2 mmol)을 10 mL의 디클로로메탄에 용해하였다. 얼음 수조에서 상기 반응 용액에 메틸 클로로포르메이트(58 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 후, 실온까지 서서히 가온시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 물에 붓고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 포화된 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 HPLC로 정제하여 표제 생성물 36을 수득하였다(10 mg, 백색 고체), 수율: 21.3%.
MS m/z (ESI): 468.2[M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.69 (m, 2H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 7H), 3.53 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H).
실시예 37
4-(1-(5-((디플루오로메톡시)메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 37
Figure pct00083
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 화합물 34b로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 24의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 37을 수득하였다(20 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 463.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.03-4.01 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 2H).
실시예 38
5-(3-((디플루오로메톡시)메틸)-5-(3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘 38
Figure pct00084
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 화합물 34b로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 38을 수득하였다(15 mg, 담황색 고체).
MS m/z (ESI): 456.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.01 (s, 3H).
실시예 39
6-플루오로-1-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 39
Figure pct00085
단계 5에서의 출발 물질 2-에톡시아세틸하이드라진을 2,2,2-트리플루오로아세틸하이드라진(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 26의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 39를 수득하였다(20 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 449.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.29 (dd, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 7H), 3.08 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H).
실시예 40
N-((5-(3-(6-플루오로-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)메탄설폰아미드 40
Figure pct00086
단계 3에서의 출발 물질 메틸 클로로포르메이트를 메틸설포닐 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 36의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 40을 수득하였다(10 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 488.3[M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.29-6.26 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.01-3.90 (m, 7H), 3.07 (t, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H).
실시예 41
(5-(3-(6-플루오로나프탈렌-1-일)아제티딘-1-일)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 2
Figure pct00087
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 2-하이드록실아세틸하이드라진(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 41을 수득하였다(20 mg, 백색 고체).
MS m/z (ESI): 406.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
실시예 42
6-플루오로-1-(1-(5-(메톡시메틸)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 42
Figure pct00088
단계 1에서의 출발 물질 19a를 6-플루오로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린("Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18(5), 1617-1622"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조함)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 19의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 42를 수득하였다(20 mg, 갈색 고체).
MS m/z (ESI): 453.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 7H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 1.76 (t, 2H), 1.29 (s, 6H).
실시예 43
7-플루오로-4-(1-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아제티딘-3-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 43
Figure pct00089
단계 6에서의 출발 물질 2-메톡시아세틸하이드라진을 2,2,2-트리플루오로아세틸하이드라진으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 24의 합성 경로를 적용하여 표제 생성물 43을 수득하였다(20 mg, 담황색 고체).
MS m/z (ESI): 451.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 3H), 4.03-4.01 (m, 7H), 3.13 (t, 2H).
WO2006077496에서의 실시예 25(양성 대조군)
5-(3-(3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일)-5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-2-메톡시피리딘
Figure pct00090
표제 생성물을 특허 출원 "WO2006077496"에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
MS m/z (ESI): 420.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.25 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.51 (dd, 1H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 5H), 3.30 (s, 3H).
시험예
생물학적 검정
시험예 1. 인간 OTR에서 본 발명의 화합물의 억제 활성의 결정
HEK293/인간 OTR이 안정적으로 형질감염된 세포에서 발현된 인간 OTR 단백질의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 결정하였다:
I. 실험 물질 및 장치
1. 플루오(Fluo)-4 NW 칼슘 검정 키트(F36206, invitrogen)
2. MEM(Hyclone, SH30024.01B)
3. G418 설페이트(Enzo, ALX-380-013-G005)
4. 소 태아 혈청(GIBCO, 10099)
5. 피루브산나트륨 용액(sigma, S8636-100ML)
6. MEM 비필수 아미노산 용액(100×)(sigma, M7145-100ML)
7. 플렉스테이션(Flexstation) 3 다중-기능 미세플레이트 판독기(Molecular Devices)
8. 폴리-D-라이신 96-웰 플레이트, 흑색/무색(356692, BD)
9. 옥시토신(GL Biochem Ltd.에 의해 합성됨)
10. pcDNA3.1(invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-hOTR(NM-000706)(GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd에 의해 합성되고 pcDNA3.1 플라스미드로 제조됨)
12. HEK293 세포(제품 번호 GNHu18, 중국 과학대학(Chinese Academy of Science)의 세포 은행(Cell bank of Chinese Academy of Sciences))
II. 실험 과정
pcDNA3.1-hOTR 플라스미드를 Lipofectamine® 3000 형질감염 시약을 사용하여 HEK293 세포 내로 형질감염시키고; G418를 다음날 첨가하여 스크리닝하고, 모노클로날 세포주를 선별하였다.
HEK293/인간 OTR이 안정적으로 형질감염된 세포를 1일 전에 25,000개의 세포/웰의 접종 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 다음날, Fluo-4 염료를 함유하는 로딩 완충액을 Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트의 시약을 사용하여 제형화한 다음, 배양 배지를 제거하고; Fluo-4 염료를 함유하는 로딩 완충액 100 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후에, 플레이트를 실온으로 이동시키고, 10분 동안 평형화시켰다. 화합물을 106, 105, 104, 103, 102 및 101 nM에서 제형화하였다. 각각의 농도에서 1 μl의 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 50 μl의 옥시토신 폴리펩타이드(3 nM)를 기계에 의해 자동으로 첨가하고, 값을 494/516 nM에서 플렉스테이션(flexstation) 3 미세플레이트 판독기로 즉시 검출하였다. 화합물의 IC50　값은 상이한 농도에 대응하는 형광 신호를 사용하는 그래프패드 프리즘 소프트웨어(Graphpad prism software)에 의해 계산하였다.
인간 OTR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 상기 시험으로 결정하고, 얻어진 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
인간에서의 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC50
실시예 번호 IC50(nM)
2 2
5 188
9 40
10 91
11 221
14 130
17 64
19 41
20 104
21 25
22 177
24 100
25 23
26 7
27 8
28 231
29 64
30 4
31 79
34 8
35 181
36 124
37 4
38 2
39 6
41 150
42 23
43 15
결론: 본 발명의 화합물은 인간 OTR 활성에 대하여 현저한 억제 효과를 나타낸다.
시험예 2. 인간 V1aR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 결정
HEK293/인간 V1aR이 안정적으로 형질감염된 세포에서 발현된 인간 V1aR 단백질의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 결정하였다:
I. 실험 물질 및 장치
1. Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트(F36206, invitrogen)
2. MEM(Hyclone, SH30024.01B)
3. G418 설페이트(Enzo, ALX-380-013-G005)
4. 소 태아 혈청(GIBCO, 10099)
5. 피루브산나트륨 용액(sigma, S8636-100ML)
6. MEM 비필수 아미노산 용액(100×)(sigma, M7145-100ML)
7. 플렉스테이션 3 다중-기능 미세플레이트 판독기(Molecular Devices)
8. 폴리-D-라이신 96-웰 플레이트, 흑색/무색(356692, BD)
9. 바소프레신(Tocris, 2935)
10. pcDNA3.1(invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-V1aR(NM-000706)(GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd에 의해 합성되고 pcDNA3.1 플라스미드로 제조됨)
12. HEK293 세포(제품 번호 GNHu18, 중국 과학 대학의 세포 은행)
II. 실험 과정
pcDNA3.1-V1aR 플라스미드를 Lipofectamine® 3000 형질감염 시약을 사용하여 HEK293 세포내로 형질감염시키고; G418을 다음날 첨가하여 스크리닝하고, 모노클로날 세포주를 선별하였다.
HEK293/인간 V1aR 안정적으로 형질감염된 세포를 1일 전에 25,000개의 세포/웰의 접종 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 다음날, Fluo-4 염료를 함유하는 로딩 완충액을 Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트의 시약을 사용하여 제형화한 다음, 배양 배지를 제거하고; Fluo-4 염료를 함유하는 100 μl의 로딩 완충액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후에, 플레이트를 실온으로 이동시키고, 10분 동안 평형화시켰다. 화합물을 106, 105, 104, 103, 102 및 101 nM로 제형화하였다. 각각의 농도에서 1 μl의 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 50 μl의 바소프레신 폴리펩타이드(3 nM)를 기계에 의해 자동으로 첨가하고, 값을 494/516 nM에서 플렉스테이션 3 미세플레이트 판독기로 즉시 검출하였다. 화합물의 IC50　값은 상이한 농도에 대응하는 형광성 신호를 사용하는 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 계산하였다.
인간 V1aR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 상기 시험으로 결정하고, 얻어진 IC50 값을 표 2에 나타내었다.
인간 V1aR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC50
실시예 번호 IC50(μM)
1 18.1
2 4.5
3 7.0
4 2.3
6 4.7
7 6.7
9 1.2
10 5.7
11 2.3
13 11.9
14 10.9
17 4.4
18 59.5
19 2.0
20 3.1
21 2.7
22 7.5
24 10.7
28 2.4
29 6.2
30 8.5
31 3.5
32 23.0
35 14.1
36 2.1
37 1.7
39 2
41 9.0
42 4.5
43 7.9
결론: 본 발명의 화합물은 인간 V1aR 활성에 대하여 약한 억제 효과를 나타내며, 이는 본 발명의 화합물이 OTR 활성에 대하여 선택적인 억제 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
시험예 3. 인간 V1aR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 결정
HEK293/인간 V1aR 세포에서 발현된 인간 V1aR 단백질의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 결정하였다:
I. 실험 물질 및 장치
1. Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트(F36206, invitrogen)
2. MEM(Hyclone, SH30024.01B)
3. G418 설페이트(Enzo, ALX-380-013-G005)
4. 소 태아 혈청(GIBCO, 10099)
5. 피루브산나트륨 용액(sigma, S8636-100ML)
6. MEM 비필수 아미노산 용액(100×)(sigma, M7145-100ML)
7. 플렉스테이션 3 다중-기능 미세플레이트 판독기(Molecular Devices)
8. 폴리-D-라이신 96-웰 플레이트, 흑색/무색(356692, BD)
9. 바소프레신(Tocris, 2935)
10. pcDNA3.1(invitrogen, V79020)
11. pcDNA3.1-V1aR(NM-000706)(GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd에 의해 합성되고 pcDNA3.1 플라스미드로 제조함)
12. HEK293 세포(제품 번호 GNHu18, 중국 과학 대학의 세포 은행)
II. 실험 과정
pcDNA3.1-V1aR 플라스미드를 Lipofectamine® 3000 형질감염 시약을 사용하여 HEK293 세포내로 형질감염시키고; G418을 다음날 첨가하여, HEK293/인간 V1bR 혼주(pool) 세포주를 수득하였다.
HEK293/인간 V1aR 혼주 세포를 1일 전에 25,000개의 세포/웰의 접종 밀도로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 다음날, Fluo-4 염료를 함유하는 로딩 완충액을 Fluo-4 NW 칼슘 검정 키트의 시약을 사용하여 제형화한 다음, 배양 배지를 제거하고; Fluo-4 염료를 함유하는 로딩 완충액 100 μl를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 접종하였다. 이후에, 플레이트를 실온으로 이동시키고, 10분 동안 평형화시켰다. 화합물을 106, 105, 104, 103, 102 및 101 nM로 제형화하였다. 각각의 농도에서 1 μl의 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 50 μl의 바소프레신 폴리펩타이드(3 nM)를 기계에 의해 자동으로 첨가하고, 값을 494/516 nM에서 플렉스테이션 3 미세플레이트 판독기로 즉시 검출하였다. 화합물의 IC50　값을 상이한 농도에 대응하는 형광성 신호를 사용하는 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 의해 계산하였다.
인간 V1aR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 상기 시험으로 결정하고, 얻어진 IC50 값을 표 3에 나타내었다.
인간 V1bR에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC50
실시예 번호 IC50(μM)
1 448
2 26
9 42.7
10 12.4
14 25.8
17 19.8
18 59.5
21 38.8
24 44.1
26 61.0
27 13.9
29 95.1
30 20.7
31 54.5
32 77.2
결론: 본 발명의 화합물은 인간 V1aR 활성에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내지 않으며, 이는 본 발명의 화합물이 OTR 활성에 대하여 선택적인 억제 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
시험예 4. 인간 V2R에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 결정
HEK293/인간 V2R 세포에서 발현된 인간 V2R 단백질의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 다음의 실험 방법으로 결정하였다:
I. 실험 물질 및 장치
1. cAMP 동역학 2 키트 - 1,000회 시험(62AM4PEB, Cisbio)
2. MEM(Hyclone, SH30024.01B)
3. G418 설페이트(Enzo, ALX-380-013-G005)
4. 소 태아 혈청(GIBCO, 10099)
5. 피루브산나트륨 용액(sigma, S8636-100ML)
6. MEM 비필수 아미노산 용액(100×)(sigma, M7145-100ML)
7. 페라스타(PheraStar) 다중-기능 미세플레이트 판독기(BMG)
8. 코닝(Corning)/코스타(Costar) 384-웰 비-흡착성 미세플레이트 - 흑색 NBS 플레이트(4514, Corning)
9. 세포 해리 용액, 효소 미함유, PBS(13151014-100 ml, Thermo Disher Scientific)
10. HBSS, 칼슘, 마그네슘, 페놀 레드 미함유(14025-092, Invitrogen)
11. HEPES, 1M 완충액(15630-080, GIBCO)
12. BSA(0219989725, MP Biomedicals)
13. IBMX(I7018-250MG, sigma)
14. 바소프레신(Tocris, 2935)
15. pcDNA3.1(invitrogen, V79020)
16. pcDNA3.1-V2R(NM-000054)(GENEWIZ Biological Technology Co., Ltd에 의해 합성되고 pcDNA3.1 플라스미드로 제조됨)
17. HEK293 세포(제품 번호 GNHu18, 중국 과학 대학의 세포 은행)
II. 실험 과정
pcDNA3.1-V2R 플라스미드를 Lipofectamine® 3000 형질감염 시약을 사용하여 HEK293 세포내로 형질감염시키고; G418을 다음날 첨가하여, HEK293/인간 V2R 혼주 세포주를 수득하였다.
1) 세포의 해리:
HEK293/인간 V2R 혼주 세포를 세포 해리 용액(효소 미함유)으로 해리시켜 세포 배양 디시로부터 세포를 각각의 세포로 해리시켰다. 이후에, 세포 용액을 잘 취입하고, 농축시켜 상청액을 제거하였다. 세포를 시험 완충액 1(1×HBSS + 20mM HEPES + 0.1% BSA)에 재현탁시키고 계수하였다. 세포 밀도를 1250개의 세포/5 μl, 즉, 2.5*105/ml로 조절하였다.
2) 화합물의 제형
순수한 DMSO를 사용하여 화합물을 20 mM, 6.67 mM, 2.22 mM, 0.74 mM, 0.25 mM, 0.08 mM, 27.4 μM, 9.14 μM, 3.05 μM, 1.02 μM, 0.34 μM 및 0 μM(DMSO)의 일련의 농도로 제형화하였다. 이후에 화합물을 시험 완충액 2(시험 완충액 1 + 1 mM IBMX)를 이용한 농축물을 사용하여 4배로 제형화하였다.
작용제: 460 μM의 바소프레신을 모액(mother liquor)으로 사용하였고, 이를 DMSO를 이용하여 2 μM로 제형화한 후, 시험 완충액 2를 사용하여 0.5 nM로 희석하였다.
표준물질: 제1 지점(first point)은 20 μl의 스톡 용액(2848 nM)이었고, 이는 제2 지점(second point)에서부터 시험 완충액 1을 사용하여 4배 농도 구배로 총 11개의 농도로 연속적으로 희석되었다.
3) 화합물의 첨가 및 항온처리:
1. 잘 혼합된 세포를 팁(tip)을 바꾸지 않고 384-웰 플레이트(5μl/웰)에 첨가하였다.
2. 제형화된 시험 화합물 및 양성 화합물을 첨가하고(2.5 μl/웰), 팁을 변경하여야 한다.
3. 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고, 30초 동안 진탕시켜 잘 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다.
4. 표준 곡선 웰에 시험 완충액 2(5 μl/웰)을 첨가하였다.
5. 제형화된 작용제를 첨가하고(2.5 μl/웰), 팁을 변경하여야 하며; 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리시키고, 30초 동안 진탕시켜 잘 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다.
6. cAMP-d2(cAMP 동역학 2 키트의 성분) 및 항-cAMP-Eu-크립테이트(cAMP 동역학 2 키트의 성분)을 암실에서 제형화하고, 이를 이후에 cAMP 용해물(lysate)(cAMP 동역학 2 키트의 성분)과 1:4의 비율로 잘 혼합하였다. 각각의 웰에 제형화된 cAMP-d2 용액(5 μl/웰)을 첨가한 후, 항-cAMP-Eu-크립테이트(5 μl/웰)를 첨가하였다. 플레이트를 30초 동안 진탕시켜 잘 혼합하고, 암실하에 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다.
4) 플레이트 판독: HTRF 신호를 페라스타(PheraStar) 다중-기능 미세플레이트 판독기로 판독하였다.
5) 데이터 처리
이 시험에서의 데이터를 데이터 처리 소프트웨어인 그래프패드 프리즘을 사용하여 처리하였다.
인간 V2R에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 상기 시험으로 결정하고, 얻어진 IC50 값을 표 4에 나타내었다.
인간 V2R에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성의 IC50
실시예 번호 IC50(μM)
1 >100
2 4.9
9 12.5
10 20.7
11 25.7
14 11.8
17 10.9
18 59.4
21 17.3
23 52.0
24 67.2
26 1.4
27 9.1
29 12.1
30 6.7
31 5.8
32 >100
결론: 본 발명의 화합물은 인간 V2R 활성에 대하여 현저한 억제 효과를 나타내지 않으며, 이는 본 발명의 화합물이 OTR 활성에 대하여 선택적인 억제 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
시험예 5. 랫트의 뇌 투과성에 대한 본 발명의 화합물의 활성의 결정
랫트의 뇌 투과성(brain permeability)에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 다음의 실험 방법으로 결정하였다:
I. 실험 물질 및 장치
1. RED 장치 삽입물(insert)(Thermo Scientific, QL21291110)
2. API 4000 Q-트랩 라이너 이온 트랩 질량 분광기(Applied Biosystems)
3. LC-30A 초 고압 액체 크로마토그래피 시스템(Shimadzu)
4. pH 7.4의 PBS (100 mM, 4℃ 냉장고에서 저장)
5. SD 랫트(Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD에 의해 제공됨, Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006)
II. 시험 동물의 처리
4마리의 SD 랫트(1/2은 수컷 및 12은 암컷)를 24±3℃의 일정한 온도 및 50 내지 60%의 습도에서, 12시간의 명(light) 주기/12시간의 암(dark) 주기를 유지하고, 사료 및 물에 자유로이 접근하도록 하였다. 밤새 금식(fasting)시킨 후, 랫트에 화합물을 위내(intragastrically) 투여하였다. 투여 용량은 10 mg/kg이었다. 투여 후 0.5시간 내지 2시간에 혈액 수집(혈액량: 0.5 ml) 후 투여군을 희생시켰다. 혈액 샘플을 헤파린 처리된 튜브에 저장하고, 10분 동안 3500 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이를 혈장 1로 표시하여 20℃에 저장하였다. 동물을 희생시킨 후 목을 잘라 뇌 조직을 수집하였다. 뇌 조직 내의 잔류 혈액을 필터 페이퍼로 빨아들이고, 이를 뇌 조직 1로 표시하여 10분 후 0℃에 저장하였다. 다른 3마리의 동물을 투여군의 방법과 동일한 방법으로 처리하여 블랭크(blank) 혈장 및 뇌 조직 2를 수득하였다.
3. 혈장 단백질 결합 평형 투석 과정
3.1 샘플의 제조
약물 화합물을 DMSO를 사용하여 50 mM로 희석함으로써 스톡 용액(stock solution)을 수득하였다. 적절한 양의 스톡 용액 I을 메탄올로 희석하여, 희석된 스톡 용액 II(200 μM)를 수득하였다. 10 μl의 스톡 용액 II를 1.5 ml의 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)로 옮긴 다음, 990 μl의 블랭크 혈장을 첨가하고, 잘 혼합하여 2 μM의 혈장 샘플 2(DMSO의 농도 ≤ 0.2%)를 수득하고, 이를 이 농도에서 혈장 단백질 결합 속도의 결정을 위해 사용하였다. 제형화된 50 μl의 상기 혈장 샘플을 T0로 표시하고, 시험을 위해 냉장고에 -80℃에 저장하였다.
3.2 실험 절차
RED 장치 삽입물의 평형 투석 튜브를 96-웰 플레이트로 삽입하였다. 시험 화합물 및 상응하는 블랭크 혈장 샘플을 함유하는 300 μl의 상기 혈장 샘플 2를 적색으로 표지된 웰(혈장 챔버)에 첨가하였다. 500 μl의 인산염 완충액 용액(pH 7.4)을 적색 표지된 웰과 함께 나란히 있는 다른 웰에 첨가하였다. 상기 절차에 따라, 각각의 농도의 각각의 화합물은 2 내지 3개의 샘플을 가졌다. 이어서, 96-웰 플레이트를 밀봉 테이프로 덮고, 전체 플레이트를 열 혼합기(heat mixer)에 두고 37℃에서 400 rpm으로 4시간 동안 평형화시켰다. 평형 투석을 달성하기 위해, 96-웰 플레이트 장치를 항온처리 후 열 혼합기로부터 제거하였다. 50 μl의 평형화된 혈장 샘플 또는 투석액 샘플에 50 μl에 화합물을 함유하지 않는 상응하는 평형화되지 않은 블랭크 인산염 완충액 또는 화합물을 함유하지 않는 블랭크 혈장을 첨가한 후, 300 μl의 내부 표준물질(아세토니트릴로 제형화시킴)을 첨가하고, 5분 동안 볼텍싱하여 혼합하고, 10분 동안 원심분리(4000 rpm)하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 상청액을 수집하였다. T0 샘플은 항온처리하지 않았다. 내부 표준물질에 대한 전체 약물(혈장 챔버) 및 유리(free) 약물(완충액 챔버)의 크로마토그래피 피크 면적 비(chromatographic peak area ratio)를 각각 상기 확립된 LC/MS/MS 방법에 의해 직접 결정하고, 유리 백분율(free percent)(fu 혈장 %)을 계산하였다.
4. 뇌 조직 단백질 결합 평형 투석 과정
뇌 조직 단백질 결합 평형 투석 과정: 블랭크 뇌 조직 2를 희석 배수 11에 따라 PBS(pH 7.4)로 블랭크 뇌 균질 현탁액(homogenate)으로 제형화하고, 화합물을 첨가하여 2 μM의 뇌 균질 현탁액을 제형화하였다. 다른 과정은 혈장 단백질 결합의 것과 동일하였으며, 내부 표준물질에 대한 전체 약물(뇌 균질 현탁액 챔버) 및 유리 약물(완충액 챔버)의 크로마토그래피 피크 면적 비를 각각 확립된 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하고, 유리 백분율(fu 뇌 균질 현탁액 %)을 계산하였다.
5. 뇌 투과성 시험 방법
1) 투여 0.5시간 후 랫트의 혈장 1 및 뇌 조직 1에서의 약물 농도를 각각 확립된 LC/MS/MS 방법으로 결정하였으며, 이는 전체 농도(C전체, p 및 C전체, b)였다;
2) 랫트의 혈장 및 뇌 조직에서 화합물의 단백질 결합 비는 RED 장치 삽입물 장치(RED Device Inserts device)를 이용한 평형 투석 방법으로 각각 결정하여 유리 백분율(fu 혈장 %, fu 뇌 %)을 계산하였다;
혈장의 유리 백분율(fu 혈장 %) =C완충액 / C혈장 × 100%;
뇌 균질 현탁액의 유리 백분율(fu 뇌 균질 현탁액 %) = C완충액 / C뇌 균질 현탁액 × 100%;
뇌 조직의 유리 백분율(fu 뇌 %) = fu 뇌 균질 현탁액 / (Df-(Df-1)*fu 뇌 균질 현탁액) × 100%, 여기에서 Df는 11이다.
3) 혈액-뇌 투과성 지수 Kp-비결합(unbound)를 다음 식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00091
6. 시험 결과 및 논의
본 발명의 화합물의 뇌 투과성 지수를 하기에 나타내었다:
Figure pct00092
결론: 본 발명의 화합물은 양호한 뇌 투과성을 가지며, 이는 양성 대조군 화합물의 것의 3배 이상이다.
약동학적 평가
시험예 6. 본 발명의 화합물의 약동학적 검정
1. 요약
수컷 SD 랫트를 시험 동물로서 사용하였다. 상이한 시점에서의 혈장 내 약물 농도를 실시예 2, 17, 34, 37, 38, 39 및 43의 화합물을 랫트에게 위내 투여한 후 LC/MS/MS 방법으로 결정하였다. 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 랫트에서 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물
실시예 2, 17, 34, 37, 38, 39 및 43의 화합물.
2.2 시험 동물
21마리의 건강한 성체 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley: SD) 랫트를 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD로부터 구입(Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006)하고, 7개의 군(군 당 3마리)으로 균일하게 분할하였다.
2.3 시험 화합물의 제조
특정 양의 시험 화합물을 칭량하고, 2.5 부피%의 DMSO 및 97.5 부피%의 10% 솔루톨 HS-15을 첨가하여, 0.2 mg/mL의 무색의, 선명하고 투명한 용액으로 제형화하였다.
2.4 투여
밤새 금식시킨 후, SD 랫트에게 30.0 mg/kg의 투여 용량 및 10.0 mL/kg의 투여 부피로 시험 화합물을 위내 투여하였다.
3. 과정
랫트에게 실시예 2, 17, 34, 37, 38, 39 및 43의 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0시간에 안와 강(orbital sinus)으로부터 0.2 mL의 혈액을 취하였다. 샘플을 헤파린 처리한 튜브에 보관하고, 4℃에서 10분 동안 3500 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에 저장하였다. 투여 2시간 후에 랫트에게 식이를 공급하였다.
상이한 농도의 시험 화합물의 위내 투여 후 랫트의 혈장 내 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각 시점에서 50 μL의 랫트 혈장을 취한 다음, 50 μL의 캄프토테신의 내부 표준 용액(100 ng/mL) 및 150 μL의 아세토니트릴을 첨가하고, 5분 동안 볼텍싱하여 혼합하고, 10분 동안 원심분리하였다(4000 rpm). LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 샘플로부터 3 μL의 상청액을 취하였다.
4. 약동학적 매개변수의 결과
본 발명의 화합물의 약동학적 매개변수를 하기에 나타내었다:
Figure pct00093
결론: 본 발명의 화합물은 잘 흡수되며, 약동학적 이점을 갖는다.
약력학적 검정
시험예 7. OTR 억제제의 옥시토신-유도성 랫트 자궁 수축 모델의 치료 실험
1. 실험 목적
옥시토신(OT)-유도성 랫트 자궁 수축 모델에 대한 OTR 억제제(화합물 2 내지 10 mpk, 화합물 2 내지 30 mpk 및 화합물 2 내지 100 mpk)의 효능을 랫트 자궁 수축 모델을 확립함으로써 평가하였다.
2. 실험 화합물
-80℃에서 보관한 옥시토신(OT, GL Biochem, 주문 제작, 항목 번호 269099);
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(Cremophor RH 40, Shanghai Chineway Pharmaceutical Technology Co., LTD.);
모노리놀레산 글리세롤(Masine35-1, GATTEFOSSE SAS);
울라탄(Ulatan)(Shanghai Bide Pharmatech Ltd.);
화합물 2 내지 100 mpk: 221.0 mg의 화합물 2를 칭량하고, 5.40 ml의 크레모포르(Cremophor) RH40, 2.16 mL의 마신(Masine) 35-1, 3.24 mL의 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400) 및 1.20 mL의 에탄올을 각각 첨가하고, 초음파 진동으로 잘 혼합하였다.
화합물 2 내지 30 mpk: 54.2 mg의 화합물 2를 칭량하고, 4.50 mL의 크레모포르 RH40, 1.80 mL의 마신 35-1, 2.70 mL의 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400) 및 1.00 mL의 에탄올을 각각 첨가하고, 초음파 진동으로 잘 혼합하였다.
화합물 2 내지 10 mpk: 1 mL의 화합물 2 내지 100 mpk 용액에 9 mL의 용매(45%의 크레모포르 RH40, 18%의 마신 35-1, 27%의 PEG400 및 10%의 에탄올)를 첨가하고, 잘 혼합하였다.
3. 실험 방법 및 실험 물질
3.1. 시험 동물 및 사육 조건
40 마리의 실험실 암컷 SD 랫트를 Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd(중국 상하이 소재, Certificate No.: SCXK(Shanghai) 2012-0002, Cualification Certificate No.: 20150000541877)로부터 구입하였고, 구입시 중량 180 내지 200 g이었다. 랫트(케이지당 5마리)를 23±1℃의 일정 온도 및 50 내지 60%의 습도에서, 12시간의 명주기/12시간의 암주기로 유지하고, 사료와 물에 자유로이 접근하도록 하였다. 구입 및 식이 적응 후에 동물을 시험하였다.
3.2. 동물의 그룹화:
식이 적응 후, SD 랫트를 다음과 같이 그룹화하였다:
Figure pct00094
주: p.o는 경구 투여를 나타냄.
3.3. 실험 방법
적절한 체중을 위해 SD 랫트에게 적절히 사료를 공급하고, 다음과 같이 무작위로 그룹화하였다: 용매군, 화합물 2 내지 10 mpk, 화합물 2 내지 30 mpk 및 화합물 2 내지 100 mpk. 모델 제작 1시간 전에 동물에게 약물을 경구 투여하였다. 동물을 투여 20분 후 마취시켰다(8 ml/kg의 20% 우레탄 사용). 정맥내 투여를 위해 PE 카테터(catheter)를 경정맥 내로 삽입하고, 이를 생리학적 염수로 채웠다. 개복하였다. 난소 근처의 좌측 자궁 각(cornua uteri)을 결찰하고, 난소로부터 3 cm 떨어진 곳에 고정(wired)하였다. 절개하여 압력 변환기에 연결된 PE 카테터를 삽입하고, 결찰 후 경식도 심초음파(TEE)를 통해 0.1 mL의 일반 식염수를 주입하였다. 다중-기능 신호 획득 및 프로세싱 시스템을 연결하였다. 압력 평형 후, 약물의 투여 1시간 후 1 μg/kg의 OT를 정맥내로 투여하고, 10 내지 15분 내에 자궁압의 변화를 관찰하였다.
3.4. 데이터 통계
실험을 완료한 후, 유도제의 투여 5분 전 및 후의 자궁 수축 압력의 곡선 하 면적(AUC)을 각각 계산하였다. 시험 화합물의 효능을 유도 전의 AUC에 대해 유도 전 및 후의 AUC의 차이 값의 비를 계산하고, 시험 화합물의 투여 후의 비의 차이 값과 비교함으로써 평가하였다.
△AUC 비 = (AUC0-AUCT) / AUC0;
AUC0 : 유도 전 곡선 하 면적; AUCT : 유도 후 곡선 하 면적.
4. 결과
OT-유도성 랫트 자궁 수축 모델에 대한 화합물 2의 효능을 도 1에 나타내었다.
5. 결론
용매 대조군과 비교하여, 30 mpk 및 100 mpk의 화합물 2는 옥시토신에 의해 매개되는 옥시토신 수용체의 하류 기능(자궁 수축)을 효과적으로 차단할 수 있다. 자궁 수축 모델은 화합물의 OTR 길항 활성에 의해 정량적으로 특성화될 수 있다. 문헌은 수컷 뇌에서의 옥시토신 수용체가 수컷의 사정 기능과 밀접하게 관련되어 있음을 보고하였다. 따라서, 강력한 옥시토신 수용체 길항 기능을 갖는 본 발명의 화합물은 양호한 뇌 투과성을 가지는 조건하에서 수컷의 성기능 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체(tautomer), 메조머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00095

    여기에서:
    G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1은 알킬이고, 여기에서 알킬은 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, NHS(O)sR5, NHC(O)OR5, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3은 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 옥소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00096

    여기에서:
    Figure pct00097
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G는 C, CH 및 N로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G2는 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    x는 0 또는 1이고;
    y는 0 또는 1이고; 그리고
    고리 A, R1 내지 R4, n, m 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00098

    여기에서:
    G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G1은 N, NH, C, CH, CH2 및 O로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R4, n 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00099

    여기에서:
    Figure pct00100
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G1은 N, NH, C, CH, CH2, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G2는 C, CH, CH2, N 및 NH로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R1 내지 R4, n 및 t는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 A는 피리딜 또는 벤조디옥솔이고; 바람직하게는
    Figure pct00101
    또는
    Figure pct00102
    인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    Figure pct00103
    은 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00104

    Figure pct00105

    여기에서:
    R2, R4, n 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 알킬이고, 여기에서 알킬은 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, NHS(O)sR5 및 NHC(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R5는 알킬이고; s는 0, 1 또는 2인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 알콕시인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 옥소 및 -C(O)OR5로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R5는 알킬인 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고; m은 0 또는 1인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108
  13. 화학식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00109

    여기에서:
    G는 C, CH 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    고리 A, 고리 B, R2 내지 R4, n, m 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서,
    다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 화학식 (I-A)의 화합물:
    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112
  15. 화학식 (I-A)의 화합물 및 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 염산염을 산성 조건하에서 가열하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00113

    여기에서:
    고리 A, 고리 B, R1 내지 R4, G, n, m 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 또는 이를 보일 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제16항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    옥시토신의 억제가 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있거나 또는 이를 보일 수 있는 질환 또는 상태가 성기능 장애(sexual dysfunction), 성욕 감퇴 장애(hypoactive sexual desire disorder), 성적 흥분 장애(sexual arousal disorder), 오르가즘 장애(orgasmic disorder), 성교 통증 장애(sexual pain disorder), 조루증(premature ejaculation), 조기 진통(preterm labour), 출산시 합병증(complications in labour), 식욕 및 섭식 장애(appetite and feeding disorder), 양성 전립선비대증(benign prostatic hyperplasia), 조산(premature birth), 월경 곤란(dysmenorrhea), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 동맥성 고혈압(arterial hypertension), 간경변증(liver cirrhosis), 신장성 고혈압(nephrotic hypertension), 고안압증(ocular hypertension), 강박과 거동 장애(obsessive and behavioral disorder) 및 신경정신적 장애(neuropsychiatric disorder)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 성기능 장애, 성적 흥분 장애, 오르가즘 장애, 성교 통증 장애 및 조루증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 옥시토신을 상쇄(antagonizing)시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제16항에 따른 약학 조성물의 용도.
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