JP6673939B2 - Gpr52に関連する障害の治療または予防に有用なgpr52のモジュレーターとしての1−ヘテロアリール−インドリン−4−カルボキサミド - Google Patents
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Description
前頭前皮質における血流の減少(前頭葉機能低下)は、統合失調症、注意欠陥多動障害(ADHA)、双極性障害および大うつ病性障害を含むいくつかの神経学的状態の症状である。前頭前皮質におけるドーパミン作動性伝達は主にD1受容体によって媒介され、D1機能障害は統合失調症における認知障害および陰性症状と関連している(非特許文献1)。したがって、GPR52アゴニストを用いた前頭前皮質における機能の増加は、前頭葉機能低下に関連する症状の治療に有用である。
線条体は、運動の制御に関与している。線条体の病理は、過度の異常な不随意運動(運動過多として知られている)を特徴とする運動過剰性運動障害を含む、多くの運動障害に関連する。運動過剰性運動障害の例としては、振戦、ジストニア、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チック/トゥレット症候群、ハンチントン病、ミオクローヌスおよび驚愕症候群、常同症およびアカシジアが挙げられる。
統合失調症の精神病症状は、線条体における過剰なシナプス前ドーパミン活性に起因する(非特許文献4)。精神病症状を治療するための既存の抗精神病薬の臨床効果は、D2受容体の遮断に依存する。精神病の治療に有効な既知の抗精神病薬はすべて、ドーパミンD2受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストである(非特許文献5)。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性(または精神病)症状を治療することができるが、陰性症状または認知障害などの統合失調症の他の局面を治療しない。これらの抗精神病薬はまた、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血糖症、インスリン抵抗性、錐体外路症状、高プロラクチン血症および遅発性ジスキネジアを含む重大な副作用プロファイルと関連している。GPR52アゴニストは機能的にD2アンタゴニストに似ているため、本明細書に記載されるGPR52アゴニストは精神病性障害の治療に有用である。
A−86929、ジナプソリン(dinapsoline)、ドキサントリン(doxanthrine)、SKF−81297、SKF−82958、SKF−38393、フェノルドパム、6−Br−APBおよびステホロイジン(stepholoidine)を含むいくつかの神経学的および精神医学的薬物は、D1アゴニストとして機能することが知られている。GPR52アゴニストは機能的にD1アゴニストに似ている(および共局在化されている)ため、本明細書に記載されるGPR52アゴニストは、嗜癖(例えば、コカイン嗜癖)、統合失調症および統合失調型障害における認知欠損および作業記憶欠損、精神病性障害、高血圧症、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、ならびにうつ病を包含するがこれらに限定されない、D1アゴニストにより治療可能な障害の治療に有用である。
非定型抗精神病薬(例えば、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピンおよびジプラシドン)、ドンペリドン、エチクロプリド、ファリプリド、デスメトキシファリプリド、L−741,626、ラクロプリド、ヒドロキシジン、イトプリド、SV293、定型抗精神病薬、ヨヒミビン(yohimibine)、アミスルプリドおよびUH−232を含むいくつかの神経学的および精神医学的薬物は、D2アンタゴニストとして機能することが知られている。GPR52アゴニストは機能的にD2アンタゴニストに似ているため、本明細書に記載されるGPR52アゴニストは、精神病性障害、解離(detachment)、不安、精神神経症に関連する不安/緊張、急性躁病、激越(agitation)、双極性障害における躁病、気分変調症、悪心、嘔吐、消化器状態、ディスペプシアおよび嗜癖(例えば、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖など)を包含するがこれらに限定されない、D2アンタゴニストによって治療可能な障害の治療に有用である。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
環Aは、ピリジンジイルまたはピラジン−2,6−ジイルであり;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される特定の1−ヘテロアリール−インドリン−4−カルボキサミド誘導体を包含する。
明瞭性および一貫性のために、以下の定義が本明細書全体を通して使用される。
(1)障害を予防すること、例えば、疾患、状態または障害にかかりやすい素因を持っている可能性があるが、関連する病理または症状をまだ経験していないかまたは呈していない個体において該疾患、状態または障害を予防すること;
(2)障害を阻害すること、例えば、関連する病理または症状を経験しているかまたは呈している個体において疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、病理および/または症状のさらなる発症を停止すること);および
(3)障害を寛解させること、例えば、関連する病理または症状を経験しているかまたは呈している個体において疾患、状態または障害を寛解させること(すなわち、病理および/または症状を逆転させること)。
用語「C1〜C6アシル」とは、カルボニル基の炭素に結合したC1〜C6アルキル基を含むラジカルをいい、ここで、C1〜C6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の一の態様は、とりわけ、式(Ia):
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される特定の1−ヘテロアリール−インドリン−4−カルボキサミド誘導体を包含する。明確にするために、別個の実施態様の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔に表現するために、単一の実施態様の文脈で説明した本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書に記載されている一般化学式、例えば式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、および図面に記載された式に含まれる変数(例えば、環A、Y、R1、R2、R3、R4およびR5)によって表される化学基に関する実施態様の全ての組み合わせは、組み合わせが安定な化合物(単離され、特性決定され、生物学的活性について試験され得る化合物)をもたらす化合物を包含する限りは、あらゆる組み合わせが個別におよび明示的に列挙されているかのように、本発明に具体的に採用される。加えて、そのような変数を記載する実施態様に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書に記載される使用および医学的適応症のすべてのサブコンビネーションもまた、化学基のあらゆるサブコンビネーションおよび使用および医学的適応症のサブコンビネーションが本明細書において個々にかつ明確に列挙されているかのように、本発明に具体的に採用される。
いくつかの実施態様において、Yは−CH2−、−O−および−S−から選択される。
いくつかの実施態様において、Yは−CH2−である。
いくつかの実施態様において、Yは−O−である。
いくつかの実施態様において、Yは−S−である。
いくつかの実施態様において、環Aはピリジンジイルまたはピラジン−2,6−ジイルである。
いくつかの実施態様において、環Aはピリジンジイルである。
いくつかの実施態様において、環Aは
いくつかの実施態様において、環Aは
いくつかの実施態様において、環Aは
いくつかの実施態様において、環Aは
いくつかの実施態様において、環Aは式:
いくつかの実施態様において、R1はHまたはC1〜C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R1はHまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、R1はHである。
いくつかの実施態様において、R1はC1〜C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R1はメチルである。
いくつかの実施態様において、R2はHまたはハロゲンである。
いくつかの実施態様において、R2はHまたはフルオロである。
いくつかの実施態様において、R2はHである。
いくつかの実施態様において、R2はハロゲンである。
いくつかの実施態様において、R2はフルオロである。
いくつかの実施態様において、R3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;C1〜C6アルキルはC1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、R4はHである。
いくつかの実施態様において、R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は1個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(S)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は1個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(R)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、この1個のキラル炭素はR3基中に存在する。いくつかの実施態様において、この1個のキラル炭素はR5基中に存在する。
本発明の一の態様は、式(Ic):
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基を有していてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基を有していてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルはヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、H、メチル、2−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、C1〜C6アシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、および3−フルオロ−4−メトキシフェニルから選択され;
R5は、H、2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−ヒドロキシプロピル、3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−3−イル、2−フルオロエチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、Hおよびヘテロシクリルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラニルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびエチルから選択され;エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよび2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドに関する。
本明細書に記載の化合物は、いくつかの疾患、障害、状態および/または適応症(本明細書では「障害」と総称される)の治療または予防に有用である。当業者は、障害、または治療もしくは予防方法が本明細書に記載される場合、そのような記載は、第2医薬用途(例えば、障害の治療に用いるための化合物、障害の治療のための化合物の使用、および/または障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用)を包含すると認識する。
多型は、物質が結晶格子中の分子の異なる配置および/または立体配座を有する2つ以上の結晶相として存在する能力である。多形体は液体状態または気体状態で同じ性質を示すが、固体状態では異なる挙動を示す。
本明細書は、本明細書で提供される化合物中に生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の特定の特徴は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子で置き換えられた、本明細書で提供される化合物中の1個以上の原子のあらゆる組み合わせを含むと解される。このような一例は、本明細書で提供される化合物の1つに見られる最も自然に豊富な同位体である原子、例えば1Hまたは12Cなどの原子の、最も自然に豊富な同位体ではない異なる原子、例えば2Hまたは3H(1Hの置き換え)、または11C、13Cまたは14C(12Cの置き換え)との置き換えである。そのような置き換えが行われた化合物は、一般に、同位体標識されていると称される。本発明の化合物の同位体標識は、当業者に知られている様々な異なる合成方法のいずれか1つを用いて達成することができ、当業者は、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解することができる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としては、2H(重水素)および3H(トリチウム)が挙げられる。炭素の同位体としては、11C、13Cおよび14Cが挙げられる。窒素の同位体としては、13Nおよび15Nが挙げられる。酸素の同位体としては、15O、17Oおよび18Oが挙げられる。フッ素の同位体としては、18Fが挙げられる。硫黄の同位体としては、35Sが挙げられる。塩素の同位体としては、36Clが挙げられる。臭素の同位体としては、75Br、76Br、77Brおよび82Brが挙げられる。ヨウ素同位体としては、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本明細書ではまた、本発明の化合物の1つ以上を含む、組成物、例えば合成、予備処方および同類のものの間に調製される組成物、および医薬組成物、例えば本明細書に記載の障害のうち1種以上の障害の治療のために哺乳動物で使用するために調製される医薬組成物であって、組成物中の同位体の自然に存在する分布が摂動される、組成物および医薬組成物も提供される。本明細書ではまた、塩が1つ以上の位置で最も自然に豊富な同位体以外の同位体で富化されている、本明細書に記載の本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供される。そのような同位体の摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法が容易に利用可能であり、また、ラジオアイソトープである同位体については、HPLCまたはGCと関連して使用される放射能検出器などのさらなる方法が利用可能である。
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織試料中のGPR52受容体を局在化し定量するために、また、放射性標識化合物の阻害結合によってGPR52受容体リガンドを同定するために、放射性画像診断におけるだけでなくインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用な本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射性標識化合物を含む新規なGPR52受容体アッセイを開発することである。
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には活性化合物を液体担体もしくは微細固体担体またはその両方と均一に混合し、次いで必要に応じて得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
本発明の化合物の例示的合成を図1〜図14に示す(ここで、可変記号(例えば、Y、環A、R1、R2、R3、R4およびR5)は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する。
工程A:(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸メチルの製造
(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸(3g、28.55mmol)のMeOH(40mL)中溶液に塩化チオニル(2.082mL、28.55mmol)を0℃にてゆっくり添加した。該混合物を還流下にて70℃で2時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して、粗(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Bに移した。LCMS m/z = 120.2 [M+1]+。
THF(40mL)およびDMSO(10mL)に懸濁した粗(R)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸メチルに重炭酸ナトリウム(23.98g、285.5mmol)および臭化ベンジル(16.98mL、142.7mmol)を添加した。該混合物を3時間加熱還流した(85℃)。室温に冷却した後、固体を濾過し、溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗(R)−2−(ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Cに移した。LCMS m/z = 300.4 [M+1]+。
粗(R)−2−(ジベンジルアミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸メチルのTHF(40mL)中溶液にDAST(4.149mL、31.40mmol)を添加した。該混合物を室温で20分間撹拌し、氷でクエンチし、NaHCO3飽和水溶液(30mL)で洗浄し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、粗(S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Dに移した。LCMS m/z = 302.4 [M+1]+。
粗(S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパン酸メチルのTHF(40mL)中溶液にLiBH4の2.0M溶液(17.84mL、35.68mmol)を−78℃でにて添加した。次いで、該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液(30mL)で注意深くクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出し、濃縮した。粗残留物を2M HCl(30mL)に溶解し、MTBE(2×20mL)で洗浄した。次いで、水相を80%水酸化アンモニウムで塩基性化し、ブライン(5mL)を添加し、次いで、EtOAc(2×20mL)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な(S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパン−1−オール(3.03g、11.08mmol、工程Aから工程Dまで38.8%)を得、工程Eに移した。LCMS m/z = 274.4 [M+1]+。
(S)−3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパン−1−オール(3.03g、11.08mmol)のEtOH(30mL)中溶液に20重量%Pd(OH)2/C(2.5g、3.56mmol)を添加した。得られた混合物を、85psiまでH2をチャージしたParrシェーカー上に置き、該反応を一夜進行させた。該混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濃縮し、Pd(OH)2/C(2.5g、3.56mmol)を添加した。得られた混合物を、H2をチャージしたParrシェーカー上に一夜放置した。該混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濃縮して、(S)−3−アミノ−2−フルオロプロパン−1−オール(923.3mg、9.917mmol、89.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.81 (brs, 3H), 2.97-3.14 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.46-4.63 (dp, J = 9.04 Hz, 47.89 Hz, 1H)。
上記の方法(実施例1.1)を用いて、(S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロパン酸から(R)−3−アミノ−2−フルオロプロパン−1−オールを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (brs, 3H), 2.97-3.13 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.47-4.62 (dp, J = 9.04 Hz, 47.89 Hz, 1H)。
工程A:(R)−2−(フルオロメチル)オキシランの製造
(S,S)−N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(39.68mg、65.73μmol)のトルエン(1mL)中溶液を酢酸(40μl、0.699mmol)で処理し、室温で15分間撹拌し、次いで、濃縮した。次いで、該混合物に(±)−2−(フルオロメチル)オキシラン(1g、13.15mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、該混合物を0℃に冷却した。水(130μl、7.216mmol)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。藩王混合物を冷(−78℃)フラスコに真空供給して、(R)−2−(フルオロメチル)オキシラン(381mg、5.009mmol、38.1%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63-2.65 (m, 1H), 2.81-2.84 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.12-4.28 (ddd, J = 6.60 Hz, 10.88 Hz, 47.60 Hz, 1H), 4.69-4.84 (ddd, J = 2.18 Hz, 10.92 Hz, 47.75 Hz, 1H)。
(R)−2−(フルオロメチル)オキシラン(381mg、5.009mmol)をアンモニアのMeOH中7.0M溶液(37.56mL、262.9mmol)に溶解し、室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮して、(R)−1−アミノ−3−フルオロプロパン−2−オール(358.1mg、3.846mmol、77.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.47-2.59 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H)。
上記の方法(実施例1.3)を使用することによって、(S,S)−N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)の代わりに(R,R)−N,N'−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)酸を用いて、(±)−2−(フルオロメチル)オキシランから(S)−3−アミノ−2−フルオロプロパン−1−オールを製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.48-2.60 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 2H)。
工程A:2−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジンの製造(方法F)
(2−ブロモピリジン−4−イル)メタノール(3.05g、16.22mmol)および1H−イミダゾール(1.28g、18.80mmol)のCH2Cl2 60mL中溶液にtert−ブチルクロロジメチルシラン(2.7g、17.91mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配液)によって精製して、2−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン(4.27g、87.1%)を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 302.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.71, s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
2−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン(2.02g、6.682mmol)、インドリン−4−カルボン酸メチル(1.18g、6.659mmol)、1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(327mg、0.692mmol)、ジアセトキシパラジウム(80mg、0.356mmol)および炭酸セシウム(5.4g、16.57mmol)のジオキサン40mL中混合物を120℃で(油浴)18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残留物をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt)によって精製して、1−(4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(2.1g、79.1%)を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 399.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.13 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.59 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
1−(4−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(2.1g、5.269mmol)のTHF 100mL中溶液に、THF中1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)(6mL、6.000mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配液)によって精製して、1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(1.45g、96.8%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 285.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H)。
工程A:2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
4−ブロモ−2−クロロピリジン(0.769mL、6.236mmol)およびPOPd2(63.89mg、93.54μmol)にTHF中0.5M(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(II)クロライド(12.47mL、6.236mmol)を添加した。該反応をマイクロ波にて100℃で70分間加熱した。該反応混合物にさらに(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(II)クロライド(2.5mmol、THF中0.5M)5mLを添加し、慣用の加熱を用いて100℃で30分間加熱した。該混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/Hex、32%EtOAcで溶離)によって精製して、標記化合物(1.733g、6.124mmol、98.2%)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 272.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.11 (s, 2H), 7.31 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.08 Hz, 1H)。
インドリン−4−カルボン酸メチル(0.626g、3.534mmol)、2−クロロ−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン(1.00g、3.534mmol)および1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(0.185g、0.389mmol)のジオキサン(10mL)中混合物に酢酸パラジウム(II)(39.67mg、0.177mmol)および炭酸セシウム(1.727g、5.301mmol)を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて135℃で2時間加熱した。該混合物にさらなる酢酸パラジウム(II)(20mg、0.089mmol)および1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−フェロセン(92mg、0.193mmol)を添加し、135℃でさらに3時間加熱し、続いて慣用の加熱を用いて135℃で一夜加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で抽出した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(20〜80%EtOAc/Hex、次いで、20%〜40%EtOAc/Hex)によって精製して、標記化合物(351mg、0.851mmol、24.1%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 413.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88-4.04 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 1.14, 5.10 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.33-7.53 (m, 5H), 8.26 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.89 Hz, 1H)。
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(351mg、0.851mmol)および水酸化ナトリウム(0.204g、5.107mmol)のMeOH(15mL)/水(6mL)/THF(5mL)中混合物を65℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を2M HClで酸性化し、水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(342mg、0.858mmol、100.9%)を薄橙色の固体として得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.61 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.45 (sb, 1H)。
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(100mg、0.251mmol)、HATU(0.191g、0.502mmol)およびトリエチルアミン(76.97μl、0.552mmol)のDMF(1.5mL)中混合物に2−アミノエタノール(65.65μl、1.130mmol)を添加した。該反応を室温で20分間撹拌した。水を添加し、濾過により固体を回収し、水/アセトニトリル(95/5)で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(100.5mg、0.228mmol、90.7%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 442.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (t, J = 9.06 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.04 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.04, 7.89 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 0.92, 8.08 Hz, 1H)。
工程A:4−クロロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
2−ブロモ−4−クロロピリジン(2.00g、10.39mmol)およびPOPd2(106mg、0.156mmol)を20mL厚肉マイクロ波容器に入れた。THF中0.5M(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(II)クロライド(20.79mL、10.39mmol)を添加した。容器を密閉し、窒素でパージし、100℃で2時間慣用的に加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜40〜60%EtOAc/Hex)によって精製して、標記化合物(2.28g、8.396mmol、80.8%)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 272 [M+1, 35Cl]+, 274 [M+1, 37Cl]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.18 (s, 2H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 5.34,1.98 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 8.46 (d, J = 5.36 Hz, 1H)。
インドリン−4−カルボン酸メチル(0.273g、1.542mmol)、1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(0.147g、0.308mmol)、酢酸パラジウム(II)(34.63mg、0.154mmol)、炭酸セシウム(0.754g、2.314mmol)および4−クロロ−2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン(0.419g、1.542mmol)をジオキサン(10.000mL)に溶解した。該反応を130℃で3時間(密閉した厚肉フラスコ中にて)加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜50〜80%EtOAc/Hex)によって精製して、標記化合物(0.4984g、1.209mmol、62.7%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 413.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.51 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 5.86, 2.38 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.84 Hz, 1H)。
1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(0.485g、1.176mmol)をTHF(6.00mL)/MeOH(2.00mL)/H2O(2.00mL)に溶解した。固体水酸化ナトリウム(0.214g、5.340mmol)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1M HClで約pH5に酸性化して、生成物を沈殿させた。濾過により固体を回収し、氷冷水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(0.425g、1.067mmol、90.7%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 399.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 8.13 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H),7.55-7.58 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.13 Hz, 1H)。
1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボン酸(0.050g、0.126mmol)、HATU(59.65mg、0.157mmol)およびDIEA(65.58μl、0.377mmol)をDMF(2.000mL)に溶解した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、続いて2−アミノエタノール(38.33mg、0.628mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残留物を分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物(43.3mg、98.09μmol、78.2%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 442.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.27-3.34 (m, 4H), 3.51 (q, J = 6.04 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.80, 2.40 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.80 Hz, 1H)。
工程A:2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
2,6−ジクロロピリジン(450mg、3.041mmol)およびPOPd2(61.95mg、91.22μmol)にTHF中0.5M(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(II)クロライド(6.081mL、3.041mmol)を添加した。該反応を100℃で15時間加熱した。反応混合物を数週間放置した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 272.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.16 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8 HZ, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 5H)。
インドリン−4−カルボン酸メチル(19.57mg、0.110mmol)、2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン(30mg、0.110mmol)および1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(5.787mg、12.15μmol)のジオキサン(0.6mL)中混合物に酢酸パラジウム(II)(1.240mg、5.5μmol)および炭酸セシウム(53.97mg、0.166mmol)を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて135℃で2時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をDCMに溶解し、水で抽出した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 413.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8 HZ, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.58 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H)。
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(30mg、72.74μmol)のMeOH(0.6mL)中溶液に水酸化ナトリウム(29.10μL、0.145mmol)を添加した。該反応を65℃で15時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物を塩化水素の4Mジオキサン溶液(36.37μl、0.145mmol)で処理した。該混合物を濃縮して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+。
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(14mg、35.14μmol)、メタノール中7Mアンモニア(75.31μl、0.527mmol)およびトリエチルアミン(12.25μl、87.86μmol)のDMF(0.1mL)中溶液にHATU(16.70mg、43.93μmol)を添加した。該反応を23℃で1時間撹拌した。該反応をACN(0.2mL)および2M HCl(0.2mL)で希釈した。濾過により沈殿物を回収した。該固体をMTBEで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。LCMS m/z = 398.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 10 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 5.92 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H)。
工程A:3−クロロ−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
3,5−ジクロロピリジン(1.2g、8.109mmol)およびPOPd2(0.110g、0.162mmol)にTHF中0.5M(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(II)クロライド(16.22mL、8.109mmol)を添加した。該反応を100℃で15時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 272.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.03 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H)。
インドリン−4−カルボン酸メチル(0.130g、0.736mmol)、3−クロロ−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン(200mg、0.736mmol)および1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(38.58mg、80.98μmol)のジオキサン(3mL)中混合物に酢酸パラジウム(II)(8.264mg、36.81μmol)および炭酸セシウム(0.360g、1.104mmol)を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて135℃で2時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 413.4 [M+1]+。
1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(131mg、0.318mmol)のMeOH(1.2mL)中溶液に水酸化ナトリウム(0.127mL、0.635mmol)を添加した。該反応を65℃で3時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物を塩化水素の4Mジオキサン溶液(0.159mL、0.635mmol)で処理した。該混合物を濃縮して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+。
1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボン酸(20mg、50.20μmol)、メタノール中7Mアンモニア(0.108mL、0.753mmol)およびトリエチルアミン(17.49μl、0.126mmol)のDMF(0.1mL)中溶液にHATU(23.86mg、62.75μmol)を添加した。該反応を23℃で1時間撹拌した。該反応をACN(0.2mL)および2M HCl(0.3mL)で希釈した。該混合物をHPLCによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 398.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.15 (bs, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
工程A:2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1.307g、5.084mmol)、(2−クロロピリジン−4−イル)ボロン酸(2.00g、12.71mmol)、Pd(dppf)2DCM(0.627g、0.763mmol)および炭酸カリウム(1.405g、10.17mmol)のジオキサン(15mL)中混合物をマイクロ波照射下にて20mL厚肉密閉管中にて120℃に2時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(15%EtOAc/Hexで溶離)によって精製した。適切な画分を濃縮して、標記化合物(432.6mg、1.493mmol、29.4%)を油状物として得た。LCMS m/z = 290.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.03 (s, 2H), 7.04 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5.22 Hz, 1H)。
インドリン−4−カルボン酸メチル(0.264g、1.491mmol)、2−クロロ−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン(432mg、1.491mmol)および1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(0.117g、0.246mmol)のジオキサン(15mL)中混合物に酢酸パラジウム(II)(33.48mg、0.149mmol)および炭酸セシウム(0.972g、2.983mmol)を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて150℃で3時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(20%〜40%EtOAc/Hex)によって精製して、標記化合物(21mg、48.79μmol、3.3%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 431.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.58 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 1.20, 5.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 0.8, 8.40 Hz, 1H)。
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(21mg、48.79μmol)および水酸化ナトリウム(23.42mg、0.586mmol)のMeOH(1.5mL)/THF(0.5mL)/水(0.5mL)中混合物を65℃で3.5時間撹拌した。溶媒を濃縮し、2M HClで酸性化し、水で希釈し、次いで、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物(22.1mg、53.08μmol)を橙色の固体として得た。LCMS m/z = 417.4 [M+1]+。
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(22.1mg、53.08μmol)、HATU(30.27mg、79.62μmol)およびトリエチルアミン(16.28μl、0.117mmol)のDMF(1.5mL)中混合物に2−アミノエタノール(13.88μl、0.239mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。粗生成物をHPLC(CH3CN/H2O勾配液+0.1%TFA)によって精製した。適切な画分を飽和NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(22mg、47.88μmol、90.2%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.54 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.00 Hz, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 6.47 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 1.20, 5.20 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
工程A:1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸の製造
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(2.00g、7.035mmol、製造については実施例1.5を参照)のMeOH/THF/H2O=3:1:1(30mL)中懸濁液に水酸化ナトリウム(0.647g、16.18mmol)を添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。該スラリーを0℃に冷却し、2M HClで酸性化した(約pH4)。固体を冷濾過し、冷水(3×10mL)で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物(1.66g、6.142mmol、87.3%)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 271.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.50 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.91 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.98 Hz, 1H), 12.82 (s,1 H)。
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(1.60g、5.920mmol)、炭酸カリウム(1.800g、13.02mmol)およびアンモニア(MeOH中7M)(1.860mL、13.02mmol)のDMA(20.00mL)中懸濁液にHATU(2.476g、6.512mmol)を添加し、反応混合物を23℃で16時間撹拌した。LC/MSによれば、反応は約50%のみ完了している。反応物を濾過し、固体を20%IPA:CHCl3(3×25mL)で洗浄した。濾液を水で洗浄し、水層を20%IPA:CHCl3(3×50mL)で逆抽出した。有機層または水層に溶解しなかった若干の固体を濾過し、真空オーブン中にて乾燥させて、1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド(0.3786g、1.406mmol、23.7%)をオフホワイト色の固体として得た。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。固体をMeCNでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、MeCN(3×5mL)で洗浄し、乾燥させて(真空オーブン)、1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド(0.2118g、0.786mmol、13.3%)をオフホワイト色の固体として得た。濾液をもう一度濃縮し、固体をMeCNでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、MeCN(3×5mL)で洗浄し、乾燥させて(真空オーブン)、1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド(0.1923g、0.714mmol、12.1%)を黄色がかった固体として得た。3個のバッチ全てを合わせて、標記化合物(0.783g、2.908mmol、49.1%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 270.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.42 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.27 (bs,1H), 7.72 (bs,1H), 8.23 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.94 Hz, 1 H)。
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド(1.95g、7.241mmol)の室温でのTHF(20.00mL)中懸濁液にトリブロモホスフィン(1.390mL、14.84mmol)をゆっくりと添加し、わずかに発熱した。該混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水でクエンチし、飽和NaHCO3を用いて塩基性にした。水層をDCMで希釈し、若干の固体を濾過し、水およびDCMで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、生成物を含有する黄褐色の固体1.024gを得た。有機層を分取し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、湿った固体を得た。この湿った固体をMTBEでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収して、黄褐色の固体0.3787gを得た。両沈殿物を合わせ、分取HPLC(5%〜50%MeCN/H2O)によって精製した。同様の画分を合わせ、凍結乾燥させ(凍結乾燥器)、標記化合物(0.548g、1.650mmol、22.8%)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 332.2, 334.2 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.43 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 4.65 (s,2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27 (bs,1H), 7.73 (bs,1H), 8.29 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.64, 7.37 Hz, 1 H)。
1−(4−(ブロモメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド(50.0mg、0.151mmol)、(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ボロン酸(30.70mg、0.181mmol)、炭酸ナトリウム(35.10mg、0.331mmol)のジオキサン(0.50mL)およびH2O(0.10mL)中懸濁液を窒素雰囲気下にて5分間撹拌した。Pd(dppf)2、DCM(12.38mg、15.05μmol)を添加し、該反応を密閉管中にて90℃に4時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)による真空濾過によって濾過し、DMSO(3×1mL)で洗浄した。濾液を1M HClで酸性化し、セミ分取HPLC(5%〜95%MeCN/H2O)によって精製した。同様の画分を合わせ、飽和NaHCO3で中和し、揮発性溶媒を減圧除去した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、H2O(3×10mL)で洗浄し、乾燥させて(真空オーブン)、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 378.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.57 Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 3.88 (s,2H), 3.98 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 6.76 (s,1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 7.26 (s,1H), 7.72 (s,1H), 8.18 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.09 Hz, 1 H)。
工程A:1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸の製造
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(3.0g、10.55mmol、製造については実施例1.5を参照)のTHF/MeOH/H2O=3:1:1(25mL)中懸濁液に水酸化ナトリウム(0.971g、24.27mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。該スラリーを0℃に冷却し、1M HClで約pH4に酸性化した。固体を濾過し、氷冷水(3×5mL)で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(2.7863g、10.31mmol、97.7%)を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 271.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3.53 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.82 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.92, 7.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.70, 7.98 Hz, 1H)。
CH2Cl2(20mL)中の1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(1.786g、6.608mmol)に室温で塩化チオニル(1.928mL、26.43mmol)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。該反応を氷−H2Oでクエンチした。得られた固体を濾過し、氷冷水(3×10mL)で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(1.794g、6.213mmol、94.0%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 289.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.98, 7.78 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 0.66, 8.03 Hz, 1H)。
1−(4−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(300mg、1.039mmol)のジオキサン(5mL)中溶液にPd(dppf)2DCM(85.48mg、0.104mmol)を添加し、該混合物を室温で10分間撹拌した。該反応混合物に炭酸ナトリウム(0.242g、2.286mmol)、(3,4,5−トリフルオロフェニル)ボロン酸(0.311g、1.766mmol)およびH2O(1.000mL)を添加し、次いで、100℃で4時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、DMSOで洗浄した。濾液を分取−分取HPLCによって精製し、濃縮し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(241mg、0.627mmol、60.3%)を茶色の固体として得た。LCMS m/z = 385.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.49 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 1.04, 5.20 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.00, 7.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 0.83, 8.07 Hz, 1H)。
1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(95mg、0.148mmol)、炭酸カリウム(26.64mg、0.193mmol)およびHATU(73.31mg、0.193mmol)のDMA(1.5mL)中混合物に2−アミノエタノール(13.59mg、0.222mmol)を添加した。該反応を21℃で1時間撹拌した。粗混合物をセミ分取HPLCによって精製し、適切な画分を飽和NaHCO3で処理し、アセトニトリルを減圧除去し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(23.3mg、54.51μmol、36.8%)を固体として得た。LCMS m/z = 428.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.07 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.03, 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.95, 7.73 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.16 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.83, 8.05 Hz, 1H)。
工程A:1−(4−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチルの製造
1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(1.90g、6.683mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に室温で塩化チオニル(1.950mL、26.73mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。該混合物を氷−H2Oでクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、緩衝させて(真空オーブン)、標記化合物(2.02g、6.678mmol、99%)を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 303.2, 305.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.60 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.12 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.81 (bs, 1H), 6.82 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.82, 7.86 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.80 Hz, 1H)。
1−(4−(クロロメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(1.00g、3.303mmol)、ベンゾフラン−5−イルボロン酸(0.642g、3.964mmol)、炭酸ナトリウム(0.770g、7.267mmol)のジオキサン(10.00mL)およびH2O(2.000mL)中懸濁液を窒素雰囲気下にて5分間撹拌した。Pd(dppf)2、DCM(0.272g、0.330mmol)を添加し、該反応を密閉管中にて90℃に16時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)による真空濾過によって濾過し、EtOAc(3×40mL)で洗浄した。有機層をブライン(1×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage(登録商標)カラムクロマトグラフィー(5%〜10%EtOAc/ヘキサン、シリカ;50g ultra snapカラム)によって精製して、1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(0.7826g、2.036mmol、61.6%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 385.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.84 (s,3H), 3.98-4.07 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 2.05 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (dd, J = 1.03 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.94 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.99 Hz, 1 H)。
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(0.783g、2.037mmol)のTHF/MeOH/H2O=3:1:1(10.00mL)中懸濁液に水酸化ナトリウム(0.187g、4.685mmol)を添加した。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌したが、この時点では該反応は完了していなかった。さらなる量の水酸化ナトリウム(0.187g、4.685mmol)を添加し、反応混合物を1時間継続した。LC/MSによって、該反応が完了したと決定した。粗混合物を0℃に冷却し、1M HCl(水溶液)を用いて約pH4に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、H2O(3×20mL)で洗浄し、40℃で乾燥させて(真空オーブン)、1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(0.691g、1.866mmol、91.6%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 371.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.47 (t, J = 8.69 Hz, 3H), 3.97 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.72 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.78 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.42 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.88 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.89 Hz, 1 H)。
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(50.0mg、0.121mmol)、2−アミノエタノール(11.13mg、0.182mmol)および炭酸カリウム(21.83mg、0.158mmol)のDMA(1.00mL)中懸濁液にHATU(60.05mg、0.158mmol)を添加した。該反応を23℃で16時間撹拌した。次いで、該反応をDMSO 1mLで希釈し、1M HCl(水溶液)で酸性化し、Celite(登録商標)による真空濾過によって濾過し、Celite(登録商標)をDMSO(3×1mL)で洗浄した。生成物をセミ分取HPLC(5%〜50%MeCN/H2O)によって精製した。適切な画分を合わせ、飽和NaHCO3で中和し、揮発性溶媒を減圧除去した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、H2O(3×5mL)で洗浄し、50℃で乾燥させて(真空オーブン)、1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド(32.4mg、78.36μmol、64.5%)をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 414.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (q, J = 6.06 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.29 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (dd, J = 1.99 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.84 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.39 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.53 Hz, 1 H)。
工程A:2−ブロモ−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジンの製造
2−ブロモ−4−クロロピリジン(354mg、1.840mmol)、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノール(330mg、1.832mmol)および炭酸セシウム(630mg、1.934mmol)のDMF 10mL中混合物を60℃で終末にわたって撹拌した。該混合物を水で希釈し、水およびCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をHPLC(CH3CN/H2O勾配液+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン(196mg、31.8%)を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 336.2 [M+1]+. ]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.87 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
2−ブロモ−4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン(99.6mg、0.296mmol)、インドリン−4−カルボン酸メチル(58mg、0.327mmol)、ジアセトキシパラジウム(7.6mg、33.85μmol)、1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(327mg、0.692mmol)(14.6mg、30.91μmol)および炭酸セシウム(260mg、0.798mmol)のジオキサン3mL中混合物を120℃で(油浴)一夜撹拌した。該混合物をHPLC(CH3CN/H2O勾配液+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を1M NaHCO3およびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(64.7mg、45.7%)を固体として得た。LCMS m/z = 433.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.54 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1H)。
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸メチル(60.9mg、0.141mmol)および水酸化リチウム・水和物(20mg、0.477mmol)のTHF/MeOH/H2O(3:1:1)1.5mL中混合物を60℃で(油浴)2時間撹拌した。該混合物を濃縮し、高真空下にて乾燥させて、1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸リチウム(純度80%、75mg、100%)を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸リチウム(純度80%、30mg、56.57μmol)および2−アミノエタノール(50μl、0.841mmol)のDMF 1mL中溶液にHATU(60mg、0.158mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、該混合物をHPLC(CH3CN/H2O勾配液+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド(14.7mg、56.3%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 462.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 1H), 3.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H)。
1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド(8.2mg、20.63μmol)のCHCl3(0.1mL)中混合物に3−クロロ過安息香酸(9.249mg、41.27μmol)を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて75℃で2時間加熱した。該反応をDCMで希釈し、1M NaOHで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をHPLCによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 414.2 [M+1]+。
標記化合物を方法Aに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 443.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.58 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.60 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.46 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 426.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.43 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.04, 5.12 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.96, 7.78 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.79, 7.96 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 422.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.25-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.02 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.06, 5.10 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 2H), 8.15 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.99, 8.04 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 426.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.25-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.02 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.84, 7.74 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.84 Hz, 1H ), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.62, 7.52 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 416.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (t, J = 8.70 Hz, 2H ), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.37 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.07 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.64, 8.12 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.90, 7.72 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.85 Hz, 1H ), 8.15 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 509.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.86-2.08 (m, 4H), 3.05-3.19 (m, 4H), 3.37 (t, J = 8.50 Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.17 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.90-4.07 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.73 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.44 Hz, 1H)。
工程A:(R)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オールの製造
(R)−2−(メトキシメチル)オキシラン(2.00g、22.70mmol)のMeOH中7Mアンモニア(64.86mL、454.0mmol)中混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色油状物を乾燥させて(真空オーブン)、(R)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール(2.0055g、19.08mmol、84.0%)を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 106.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.67-2.73 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 4.04, 12.86 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H)。
1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボン酸(50mg、0.130mmol)、炭酸カリウム(23.37mg、0.169mmol)およびHATU(64.30mg、0.169mmol)のDMA(1.5mL)中混合物に(R)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール(17.78mg、0.169mmol)を添加した。該反応を21℃で30分間撹拌した。粗生成物をセミ分取HPLCによって精製し、適切な画分を飽和NaHCO3で処理し、アセトニトリルを減圧除去し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標記化合物(32.5mg、68.93μmol、53.0%)を白色の固体として得た。LCMS m/z = 472.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14-3.21 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.38 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.25 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.04, 5.04 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.92, 7.74 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.81, 7.96 Hz, 1H)。
工程A:(S)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オールの製造
(S)−2−(メトキシメチル)オキシラン(2.00g、22.70mmol)のMeOH中7Mアンモニア(64.86mL、454.0mmol)中混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物を真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物(1.8796g、17.88mmol、78.8%)を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 106.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.64-2.74 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 4.06, 12.89 Hz, 1H), 3.33-3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H)。
標記化合物を、(S)−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オールを用いて方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。
LC/MS m/z = 472.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14-3.21 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.38 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.78 (qun, J = 5.77 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.76 (dd, J = 1.06, 5.10 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.94, 7.68 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.12 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.82, 8.05 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.38 (t, J = 8.56 Hz, 2H), 3.44-3.69 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.54 Hz, 2H), 4.54-4.71 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.74 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.04 Hz, 2H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.37 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 3.48-3.69 (m, 3H), 3.99 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.55-4.72 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.95, 5.08 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 0.95, 2.24 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.92, 7.79 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.76, 8.48 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.39-8.43 (m, 2H)。
標記化合物を方法FBに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.24-3.35 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.25-4.49 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.05, 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 0.94, 7.72 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 0.80, 8.00 Hz, 1H)。
工程A:5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドールの製造
5−フルオロ−1H−インドール(2.5g、18.50mmol)およびクロロトリイソプロピルシラン(4.355mL、20.35mmol)をTHF(74.00mL)に溶解し、−78℃に冷却した。該混合物にブチルリチウム(10.17mL、20.35mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(4.43g、15.20mmol、82.2%)を得た。LCMS m/z = 292.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.13-1.15 (d, J = 7.53 Hz, 18H), 1.62-1.73 (m, 3H), 6.57-6.58 (dd, J = 0.78, 3.12 Hz, 1H), 6.85-6.90 (td, J = 2.63 Hz, 9.06 Hz, 1H), 7.23-7.26 (dd, J = 2.83 Hz, 9.39 Hz, 1H), 7.27-7.28 (d, J = 3.10 Hz, 1H), 7.38-7.42 (dd, J = 4.36 Hz, 9.02 Hz, 1H)。
ブチルリチウム(10.43mL、26.07mmol)の−78℃でのTHF中溶液に2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.437mL、26.07mmol)を添加し、次いで、2−メチルプロパン−2−オール酸カリウム(2.926g、26.07mmol)を添加し、次いで、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール(3.8g、13.04mmol)を添加した。−78℃で2時間撹拌した後、該反応物を、新しく破砕したドライアイスを入れたビーカーに注ぎ、45分間撹拌し、水40mLでクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸(3.69g、11.00mmol、84.4%)を得た。LCMS m/z = 336.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.09 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.55-7.56 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd, J = 3.87 Hz, 9.03 Hz, 1H), 12.95 (brs, 1H)。
DCM(17.71mL)中の5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸(594mg、1.771mmol)にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.339mL、1.948mmol)を添加し、次いで、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.288g、1.948mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、該混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルを得た。次いで、直ちに粗5−フルオロ−1−(トリイソプロピルシリル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルをトリエチルシラン(2mL、12.52mmol)およびTFA(4mL、52.23mmol)に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、塩基性pHに達するまで該混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、5−フルオロインドリン−4−カルボン酸メチル(265mg、1.358mmol、76.7%)を得た。LCMS m/z = 196.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09-3.13 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 3.43-3.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.64-6.67 (dd, J = 4.00 Hz, 8.50 Hz, 1H), 6.84-6.89 (t, J = 8.54 Hz, 11.21 Hz 1H)。
標記化合物を、5−フルオロインドリン−4−カルボン酸メチルを用いて方法Aに記載の方法と同様の方法で製造した:LCMS m/z = 460.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20-3.24 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.29-3.33 (q, J = 6.12 Hz, 2H), 3.49-3.52 (t, J = 6.33 Hz, 2H), 3.99-4.04 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.73-6.75 (dd, J = 1.06 Hz, 5.14 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97-7.01 (dd, J = 9.12 Hz, 9.89 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.18-8.19 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H)。
標記化合物を、5−フルオロインドリン−4−カルボン酸メチルを用いて方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した:LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20-3.24 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.30-3.34 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.48-3.51 (q, J = 5.72 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.00-4.05 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.67-4.70 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 6.74-6.75 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.97-7.02 (t, J = 9.49 Hz, 1H), 7.29-7.33 (dd, J = 6.82 Hz, 8.92 Hz, 2H), 8.18-8.19 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した:LCMS m/z = 454.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.35-3.40 (t, J = 9.48 Hz, 2H), 3.44-3.66 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.97-4.02 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 4.54-4.72 (m, 1H), 4.95-4.98 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 8.18-8.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.40-8. 42 (m, 2H)。
標記化合物を、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールで開始して方法Gに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.44-6.53 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
標記化合物を方法Bに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 430.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.33 (t, J = 8.25 Hz, 2H), 3.54 (dq, J = 26.95,5.31 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 47.30, 5.15 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 5.84, 2.40 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.52 Hz, 1H)。
標記化合物を方法FAに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 382.4, 384.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.93-4.02 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 2.00 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (s,1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.95 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 3.02 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FAに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 384.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.94 (s,2H), 4.00 (t, J = 8.77 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (s,1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.72 (s,1H), 8.20 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 3.00 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FAに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 372.2 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.85 (s,2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.57 Hz, 2H), 6.75 (s,1H), 7.00 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.26 (s,1H), 7.71 (s,1H), 8.17 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.91 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FAに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 372.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.57 (s,3H), 3.41 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.27 (s,1H), 7.47 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.83 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.89 (s,1H), 8.19 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.00 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FAに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 370.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.40 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (dd, J = 2.03 Hz, 1H), 6.79 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.71 (s,1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.02 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.37 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.43-3.71 (m, J = 8.31 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.53-4.73 (m, J = 6.34 Hz, 1H), 4.96 (s,1H), 6.74 (dd, J = 2.01 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.84 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.38-8.45 (m, 2 H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21-3.29 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.25-4.50 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.86 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.90 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 442.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08 (d, J = 6.24 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 6.07 Hz, 1H), 3.94 (s,2H), 4.00 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.71 (s,1H), 6.76 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.44 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21-3.33 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.24-4.49 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.05 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.89 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.41 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.93 Hz, 1 H)。
標記化合物を方法FCに記載の方法と同様の方法で製造した:LCMS m/z = 454.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.35-3.40 (t, J = 9.48 Hz, 2H), 3.44-3.66 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.97-4.02 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 4.54-4.72 (m, 1H), 4.95-4.98 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 8.18-8.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.40-8. 42 (m, 2H)。
本明細書に記載の方法と同様に本発明の化合物を製造した。これらの化合物の一般的な合成方法および分析データを以下に示す。
化合物番号4、468.2[M+1]+;化合物番号5、398.2[M+1]+;化合物番号13、442.4[M+1]+;化合物番号14、410.4[M+1]+;化合物番号15、366.2[M+1]+;化合物番号16、380.4[M+1]+;化合物番号17、412.4[M+1]+;化合物番号18、426.2[M+1]+;化合物番号19、436.2[M+1]+;化合物番号20、451.2[M+1]+;化合物番号21、472.2[M+1]+;化合物番号22、472.2[M+1]+;化合物番号25、456[M+1]+;化合物番号26、456.2[M+1]+;化合物番号27、437[M+1]+;化合物番号36、469.4[M+1]+;化合物番号37、472.2[M+1]+;化合物番号38、443.4[M+1]+;化合物番号39、399.2[M+1]+;化合物番号53、495.6[M+1]+;化合物番号108、460.4[M+1]+;化合物番号109、543.6[M+1]+;および化合物番号122、416.2[M+1]+。
化合物番号3、468.2[M+1]+;化合物番号6、398.2[M+1]+;化合物番号184、442.4[M+1]+;化合物番号186、428.2[M+1]+;化合物番号189、472.4[M+1]+;化合物番号190、430.4[M+1]+;化合物番号191、472.2[M+1]+;化合物番号192、460.4[M+1]+;化合物番号193、460.4[M+1]+;化合物番号194、467.4[M+1]+;化合物番号195、442.4[M+1]+;および化合物番号196、442.4[M+1]+。
化合物番号1、398.2[M+1]+および化合物番号2、468.2[M+1]+。
化合物番号7、468.4[M+1]+;化合物番号8、398.2[M+1]+;化合物番号9、412.4[M+1]+;および化合物番号10、442.4[M+1]+。
化合物番号11、484.2[M+1]+および化合物番号12、414.2[M+1]+。
化合物番号28、460.2[M+1]+;化合物番号31、490.4[M+1]+;化合物番号32、490.4[M+1]+;化合物番号33、416.2[M+1]+;化合物番号34、487.4[M+1]+;化合物番号35、490.4[M+1]+;化合物番号40、443.4[M+1]+;および化合物番号41、399.2[M+1]+。
化合物番号46、365.4[M+1]+;化合物番号47、399.2[M+1]+;化合物番号49、367.4[M+1]+;化合物番号50、363.4[M+1]+;化合物番号51、399.4[M+1]+;化合物番号52、383.4[M+1]+;化合物番号54、378.4[M+1]+;化合物番号55、372.2[M+1]+;化合物番号56、428.2[M+1]+;化合物番号57、382.2[M+1]+;化合物番号58、382.4[M+1]+;化合物番号59、405.4[M+1]+;化合物番号60、373.4[M+1]+;化合物番号61、416.4[M+1]+;化合物番号62、390.4[M+1]+;化合物番号63、378.4[M+1]+;化合物番号64、414.4[M+1]+;化合物番号65、384.4[M+1]+;化合物番号66、372.2[M+1]+;化合物番号67、378.4[M+1]+;化合物番号68、373.2[M+1]+;化合物番号71、378.4[M+1]+;化合物番号72、362.6[M+1]+;化合物番号73、366.2[M+1]+;化合物番号78、372[M+1]+;化合物番号81、387.2[M+1]+;化合物番号82、390.2[M+1]+;化合物番号83、379.4[M+1]+;化合物番号84、395.4[M+1]+;化合物番号85、361.4[M+1]+;化合物番号86、356.2[M+1]+;化合物番号87、378.4[M+1]+;化合物番号88、373.4[M+1]+;化合物番号96、402.2[M+1]+;化合物番号97、364.4[M+1]+;化合物番号98、360.4[M+1]+;化合物番号99、374.4[M+1]+;化合物番号100、394.4[M+1]+;化合物番号101、374.2[M+1]+;化合物番号102、388.4[M+1]+;化合物番号103、320.2[M+1]+;化合物番号104、349.4[M+1]+;化合物番号105、320.2[M+1]+;化合物番号106、370.2[M+1]+;化合物番号107、394.4[M+1]+;化合物番号110、392.2[M+1]+;化合物番号111、381.4[M+1]+;化合物番号112、381.2[M+1]+;化合物番号114、364.4[M+1]+;化合物番号115、394.4[M+1]+;化合物番号116、366.2[M+1]+;化合物番号119、370.2[M+1]+;化合物番号120、369.2[M+1]+;および化合物番号121、396.2[M+1]+。
化合物番号48、443.6[M+1]+;化合物番号69、422.2[M+1]+;化合物番号70、426.2[M+1]+;化合物番号74、422.2[M+1]+;化合物番号75、460.4[M+1]+;化合物番号76、416.2[M+1]+;化合物番号77、434.4[M+1]+;化合物番号79、499.8[M+1]+;化合物番号80、517.6[M+1]+;化合物番号89、525.4[M+1]+;化合物番号90、509.4[M+1]+;化合物番号91、505.4[M+1]+;化合物番号92、428.4[M+1]+;化合物番号93、511.4[M+1]+;化合物番号94、511.4[M+1]+;化合物番号95、495.6[M+1]+;化合物番号113、458.4[M+1]+;化合物番号117、464.4[M+1]+;化合物番号118、494.6[M+1]+;化合物番号123、458.2[M+1]+;化合物番号124、458.2[M+1]+;化合物番号125、505.4[M+1]+;化合物番号126、505.4[M+1]+;化合物番号127、505.4[M+1]+;化合物番号128、481.4[M+1]+;化合物番号129、469.6[M+1]+;化合物番号130、472.2[M+1]+;化合物番号131、486.4[M+1]+;化合物番号132、495.5[M+1]+;化合物番号133、496.6[M+1]+;化合物番号134、472.6[M+1]+;化合物番号135、468.4[M+1]+;化合物番号136、468.4[M+1]+;化合物番号137、472.6[M+1]+;化合物番号138、472.6[M+1]+;化合物番号139、478.4[M+1]+;化合物番号148、505.4[M+1]+;化合物番号149、505.4[M+1]+;化合物番号151、467.2[M+1]+;化合物番号152、467.4[M+1]+;化合物番号153、478.4[M+1]+;化合物番号154、484.4[M+1]+;化合物番号156、466.4[M+1]+;化合物番号157、461.4[M+1]+;化合物番号158、485.4[M+1]+;化合物番号159、442.4[M+1]+;化合物番号160、496.4[M+1]+;化合物番号161、430.2[M+1]+;化合物番号165、460.2[M+1]+;化合物番号166、460.2[M+1]+;化合物番号172、469.4[M+1]+;化合物番号181、460.4[M+1]+;化合物番号183、460.4[M+1]+;および化合物番号201、460.2[M+1]+。
化合物番号42、382.4[M+1]+;化合物番号43、426.4[M+1]+;化合物番号44、453.2[M+1]+;化合物番号45、459.2[M+1]+;化合物番号140、446.2[M+1]+;化合物番号141、476[M+1]+;化合物番号142、476.2[M+1]+;化合物番号143、523.4[M+1]+;化合物番号144、490.4[M+1]+;化合物番号145、487.1[M+1]+;化合物番号146、485.4[M+1]+;化合物番号147、485.4[M+1]+;化合物番号150、490.4[M+1]+;化合物番号155、502.2[M+1]+;化合物番号162、440.4[M+1]+;化合物番号163、442.4[M+1]+;化合物番号164、481.2[M+1]+;化合物番号167、472.2[M+1]+;化合物番号168、470.4[M+1]+;化合物番号169、456.4[M+1]+;化合物番号170、458.2[M+1]+;化合物番号171、465.2[M+1]+;化合物番号173、458.2[M+1]+;化合物番号174、414.4[M+1]+;化合物番号175、453[M+1]+;化合物番号176、446.4[M+1]+;化合物番号177、446.2[M+1]+;化合物番号178、458.4[M+1]+;化合物番号179、442.2[M+1]+;化合物番号180、442.4[M+1]+;化合物番号182、446.6[M+1]+;化合物番号185、416.6[M+1]+;化合物番号187、426.2および428.2[M+1]+;化合物番号188、460.2[M+1]+;化合物番号197、454.4[M+1]+;化合物番号198、454.4[M+1]+;化合物番号199、446.2[M+1]+;化合物番号200、446.4[M+1]+;化合物番号202、454.4[M+1]+;化合物番号203、424.2[M+1]+;化合物番号204、478.4[M+1]+;化合物番号205、466.4[M+1]+;化合物番号206、472.2[M+1]+;化合物番号207、458.2[M+1]+;および化合物番号208、416.4[M+1]+。
化合物番号23、462.2[M+1]+;化合物番号24、418.2[M+1]+;化合物番号29、460.2[M+1]+;および化合物番号30、416.2[M+1]+。
統合システム Shimadzu Controller SCL10Avp,
ROM Version 5.40
ポンプ Shimadzu LC10ADvp, ROM Version
5.27
オートサンプラー CTC PAL, Vendor Driver Ver
1.3.0.40, Device FW Ver 2.3.6
UV検出器 Shimadzu SPD10Avp, ROM Version
5.23
質量分析計 API 150 EX,Single Quadrupole
Mass Spectrometer
製造元 AB Sciex Instruments
カラムのブランド GRACE Prevail
相 C18
粒度 5μm
内径×長さ 4.6mm×50mm
1)検出器
モデル:SPD−10Avp
実行時間:6.00
アクイジション遅延:0.00
サンプリング周波数:10Hz
波長(Ch1):214nm
波長(Ch2):254nm
ランプ:D2
極性:陽極
ポンプAモデル:LC−10ADvp
ポンプBモデル:LC−10ADvp
二成分勾配液全流量:2.0mL/分または3.5mL/分
ポンプBパーセント:5.0
圧力範囲:100〜3000psi
移動相A(ポンプA):H2O中0.05%TFA
移動相B(ポンプB):アセトニトリル中0.05%TFA
開始勾配:0分目に5%ポンプB
最終勾配:5.00分目に95%ポンプB
ループ容量1(μl):100
ループ容量2(μl):100
注入容量(μl): 10.000
スキャンタイプ: Q1 MS(Q1)
極性: 陽極
スキャンモード: プロファイル
イオン源: ターボスプレー
Analyst 1.4.1
製造元の説明書に従って市販のアッセイキットを用いてHTRF cAMPアッセイを行った(cAMP Dynamic 2 Assay Kit;#62AM4PEJ、Cisbio Bioassays, Bedford, MA)。組換えGPR52を安定に発現しているCHO−K1またはHEK293細胞を収集し、アッセイ緩衝液(0.5mM IBMXおよび0.1%BSAを含有するPBS)に1.2×106細胞/mLの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液を384ウェルアッセイプレート(ProxiPlate #6008280、PerkinElmer, Waltham, MA)に5μL/ウェルで分注した。プレート上のカラム23および24は細胞を受けず、cAMP標準曲線のために保存した。試験化合物を可溶化し、5倍希釈液を用いてDMSOで段階希釈して、10点用量反応曲線を作成した。次いで、これらの段階希釈試料をPBSでさらに希釈して、2倍貯蔵液とした。希釈した化合物をトリプリケートアッセイプレートに移した(5μL/ウェルで、1X最終アッセイ濃度を達成した)。各アッセイランは陽性対照を含んだ。室温で1時間のインキューベーションの後、溶解緩衝液で希釈したcAMP D2試薬5μLを各ウェルに添加し、次いで、クリプテート試薬5μLを添加した。次いで、プレートを室温で1時間インキュベートした後、読み取った。時間分解蛍光測定値をHTRF可能なプレートリーダー(例えば、EnVision(登録商標)(PerkinElmer, Waltham, MA)またはPHERAstar(BMG LABTECH, Cary, NC))で収集した。プレートリーダーからのカウントを各プレートに含まれるcAMP標準曲線にフィットさせて、各試験ウェル中のcAMPの量を測定した。cAMPデータから用量反応曲線を作成し、非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムを用いて分析して、EC50値を得た。平均logEC50値から平均EC50値を算出した。これを表Bに示す。
a)齧歯類の組織標本
雄性Sprague−Dawleyラット(Harlan, Livermore, CA)および雄性C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratories, Sacramento, CA)から脳を回収し、直ちに2−メチルブタン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)に浸して凍結させ、薄片作成前にプラスチックバッグ中にて−80℃で貯蔵した。ラットおよびマウスの脳アトラス(G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press;G. Paxinos and K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. 2001, Academic Press)に従って冠状面に沿ってクリオスタットで脳の薄片を作成し(−20℃で、14〜20ミクロン厚)、前嗅核から脊髄の頸部まで1:10等列をデュプリケートで作成した。SuperfrostTM Plus Slides(VWR, West Chester, PA)で薄片を回収し、使用するまで−80℃で貯蔵した。
既知の病歴を持っていない個体(男性2名、女性1名)からの3つのヒト全脳を、24時間を超えない死後間隔で採取した(Asterand Bioscience, Detroit, MI)。脳を回収し、直ちに密閉プラスチックバッグ中の氷冷輸送培地(ダルベッコ変法イーグル培地、リン酸緩衝食塩水(PBS)またはヒスチジン−トリプトファン−ケトグルタレートまたはUniversity of Wisconsin緩衝液)に浸し、湿った氷の上で輸送した。到着時に脳をバッグから取り出し、解剖ナイフおよび1〜3cmの間隔をもつカスタムメイドのスライスガイドボードを用いて冠状面を通して手でスライスした。冠状脳スラブをプラスチックバッグに密封し、直ちに、ドライアイスで−30℃に冷却した2−メチルブタンに浸して凍結させた。次いで、回転鋸または銅鋸を用いて、標準的な顕微鏡スライド(25×60mm)にフィットさせるためにヒトの脳のアトラス(J. K. Mai, J. Assheuer and G. Paxinos, Atlas of the Human Brain, 2nd ed., 2004, Academic Press)に従って冠状脳スラブを数個の断片に解体した。クリオスタットで各脳スラブ片を薄片化して20μm厚の薄片を作成し、さらなる処理まで−80℃で貯蔵した。
GPR52 cRNAプローブを作成するために、ラットGPR52またはマウスGPR52の全コード領域のPCR断片を作製し、pBlueScript DNA発現ベクター(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)に挿入した。PCRフラグメントを配列決定して配向を確認した。プラスミドを適切な酵素で線状化し、精製し、続いてインビトロ転写に使用した。インビトロ転写を使用して、RNasin(40単位)、DTT(2mM)、ATP、CTPおよびGTP(0.33mM)、[α−33P]−UTP(50mCi、NEG307 H001MC、PerkinElmer, Waltham, MA)ならびに適切なポリメラーゼ(T7、Sp6 50単位またはT3、20単位)を含有する転写緩衝液中にて線状プラスミドをインキュベートすることによって、センスおよびアンチセンス33P放射性標識プローブを作成した。プローブをDNase処理し、エタノール沈殿により精製し、2×ハイブリダイゼーションミックス(8X SET、2X デンハート、0.4%SDS、200mMジチオスレイトール(DTT)、500ug/mL tRNA、50mg/mL ポリA、および50mg/mL ポリC)に再懸濁した。
in situハイブリダイゼーションにより細胞レベルでmRNAを検出するために、RNAscope(登録商標)2−plex(Advanced Cell Diagnostics, Inc., Hayward, CA)またはViewRNA(登録商標)ISH組織2−plexアッセイ(Affymetrix Panomics Solutions, Santa Clara, CA)分岐DNA検出技術(例えば、Wang F, Flanagan J, Su N, Wang L-C, Bui S, Nielson A, Wu x, Vo H-T, Ma X-J and Luo Y. RNAscopeR: a Novel In situ RNA analysis Platform for formalin-fixed paraffin-Embedded Tissues. J. Mol. Diagnostics, 2012, 14:22-2を参照)を使用して切片を処理した。脳薄片をPBS中の4%パラホルムアルデヒドで固定し、脱水し、プロテイナーゼで処理し、オリゴヌクレオチドプローブのカクテルとハイブリダイズさせた(表Cを参照)。プローブは、Advanced Cell Diagnostics, Inc.およびAffymetrixによって設計および製造され、複数段階の増幅による発色検出によって視覚化された。次いで、スライドをGillのIIヘマトキシリン(American MasterTech Scientific, Lodi, CA)で対比染色し、乾燥させ、顕微鏡検査前にEcoMount(Biocare Medical, Concord, CA)またはUltramount(Dako, Carpinteria, CA)封入剤でマウントした。
顕微鏡検査は、Stereo Investigatorソフトウェア(v11.05、MBF Biosciences, Williston, VT)によって制御されるデジタルカメラCX9000(MBF Biosciences, Williston, VT)に接続されたOlympus BX51上で行った。10倍および40倍対物レンズで画像を取得し、Darklite Illuminator(Micro Video Instruments, Inc., Avon, MA)を用いた同時明視野および外側暗視野照明の下で40倍対物レンズを使用して解剖学的地図を作成した。細胞体上に蓄積した銀粒子の数が背景(脳梁のような細胞を欠く領域)の少なくとも5倍であった場合、齧歯類の脳細胞をGPR52 mRNA(放射性in situハイブリダイゼーション)に対して陽性としてカウントした。脳の構造体および核を明視野照明下で視覚化し、ラットおよびマウスの脳のアトラス(G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press;G. Paxinos and K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. 2001, Academic Press)に従って同定した。
実施例4に記載されるように非放射性in situハイブリダイゼーション組織化学のためのラットおよびヒトの組織試料を調製した。
顕微鏡検査は、Stereo Investigatorソフトウェア(v11.05、MBF Biosciences, Williston, VT)によって制御されるデジタルカメラCX9000(MBF Biosciences, Williston, VT)に接続されたOlympus BX51上で行った。10倍および40倍の対物レンズで画像を取得し、明視野照明下で20倍または40倍対物レンズを使用して解剖学的地図を作成した。
マウスの研究
急性および亜慢性のGPR52アゴニスト投与後に細胞内シグナル伝達が活性化されたことを立証するために、C57BL/6Jマウスにビヒクルまたは5、10もしくは20mg/kgの化合物13を9日間経口で(P.O.)投与した。10日目に、予めビヒクルを投与したマウスに5、10もしくは20mg/kgの化合物13(「急性」投与)またはビヒクルをP.O.投与した。最初の9日間化合物13を投与したマウスに10日目も同用量の化合物13を投与し続けた(「亜慢性」投与)。10日目に投与後2時間で組織を回収し、qPCR、WesternブロットまたはELISAによって分析した。
PKAは、線条体および皮質において活性化され、プロテインホスファターゼ2A(PP2A)は、線条体においてリン酸化された。また、DARPP−32(抗精神病薬によって活性化されりことが示されており、線条体機能を調節することが知られている)は、線条体において活性化された。さらに、CAMP応答配列結合タンパク質(CREB)は、空間記憶の形成に関与するcAMP応答配列(CRE)に結合する核転写因子である。CREBは、急性投与後に線条体および皮質においてリン酸化された(図19を参照)。
前初期遺伝子(IEG)c−fosおよびzif268は、線条体および皮質においてアップレギュレートされた。これらの直前の前初期遺伝子は、抗精神病薬によって誘導され、線条体ニューロンにおける機能的可塑性に関与する。増加したニューロテンシン(統合失調症の病態生理学に関与し、統合失調症を有する個体のCSFにおいてダウンレギュレートされたニューロペプチド(抗精神病薬の投与によって回復することができる)も線条体において観察された(図19を参照)。
40匹の雄性Sprague−Dawleyラット(250−350g、Harlan, Livermore, CA)を1週間管理し、研究前に3日間水(2.5ml、経口)を投与した。ラットに20%(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(HPCD)または化合物13(5、10または20mg/kg PO)を投与し、ホームケージに戻した。60分後、これらのラットをCO2吸入で安楽死させ、脳を回収し、直ちに、−30℃で冷却した2−メチルブタン(Sigma-Aldrich, St-Louis, MO)に浸して凍結させ、−80℃で貯蔵した。ラットの脳におけるアトラス(G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press)に従って冠状面に沿ってクリオスタットで脳の薄片を作成し(−20℃、20マイクロメーター厚)、前嗅核から脊髄の頸部まで1:10等列を作成した。SuperfrostTM Plus Slides(VWR, West Chester, PA)で薄片を回収し、使用するまで−80℃で貯蔵した。
Gpr52対立遺伝子(Jackson Labs, Sacramento, CA)の構成的ノックアウトの標的ストラテジーを用いてGPR52ノックアウト(KO)マウスを作製した。C57BL/6J RPCIB−731BACライブラリー由来のクローンを用いてターゲティングベクターを作成した。Gpr52エクソン1は、完全なオープンリーディングフレーム(ORF)を含む。エクソン1および約1.5kbの近位プロモーター領域を、真核生物プロモーターの制御下で発現し、ポリアデニル化シグナルを含んでいるF3隣接陽性選択カセット(ピューロマイシン耐性)に置き換えた。陽性(ピューロマイシン耐性)および陰性(チミジンキナーゼ)選択を用いて相同組換えクローンを単離した。近位プロモーターおよびエクソン1の陽性選択カセットへの置き換え、ならびに陽性選択カセットのFlp媒介性除去は、完全ORFの欠失をもたらした。次いで、ターゲティングベクターを、TaconicArtemis C57BL/6N Tac ES細胞株に電気穿孔した。正確に標的化したES細胞を胚盤胞にマイクロインジェクトし、代理雌性C57BL/6に移した。雄性キメラを雌性C57BL/6Jと交配して、KO対立遺伝子の生殖系列伝達を有するF1マウスを作成し、次いで、これを同腹仔と交配させてホモ接合体KOマウスを作成した。
自発運動活性をフォトセルモニタリングケージングシステム(Kinder Scientific MotorMonitor System, Kinder Scientific, Poway, CA)で評価した。各ケージは、ステンレス鋼製フレーム内に置かれた標準的なプラスチック製齧歯類ケージ(24×45.5cm)からなっている。赤外線フォトセルビームは、フレームの長軸を横切って配置された。ビームの前での動物の運動に起因するフォトセルビームの遮断を記録し、歩行活動の尺度として使用した。フォトセルビーム遮断は、コンピュータシステムによって自動的に記録された。試験中、有孔ケージトップを試験エンクロージャーの上に置いた。
次いで、野生型(WT)マウス、GPR52ヘテロ接合体(HET)マウスおよびGPR52ノックアウト(KO)マウスにおける自発運動活性を測定するために同じ実験を行った。データは、各群の総自発運動活性カウントとして、およびビヒクルスコアのパーセンテージ(%阻害=[((ビヒクル処置)/処置)×100]として表される(図23A〜Cを参照)。自発運動活性の遺伝子型依存性喪失が観察され(図23Cを参照)、これは化合物13に関連する活動性低下がGPR52媒介性であり、GPR52機能に対する運動成分が存在することを示している。
基礎自発運動活性を測定するために、ホームケージ内で雄性Sprague−Dawleyラット(250〜380g)に化合物13を注入し(3mL/kgの容量で、0.5、1、2、5、10および20mg/kg P.O.)、30分後に自発運動活性試験ケージに入れた。次いで、次の30分間活性を測定した。動物は、試験を行う前に試験装置に対してナイーブであった。活性は、自発運動試験の30分間(すなわち、注射後30〜60分間)にわたる歩行の総数として表される。
活性は、自発運動試験の15〜45分(すなわち、化合物13投与後30〜60分およびアンフェタミン投与後15〜45分)からの歩行の総数として、およびビヒクルスコアのパーセンテージ(%阻害=[((ビヒクル処置)/処置)×100])として表される。
驚愕反応のプレパルス抑制(PPI)を試験して、抗精神病薬との相互作用および類似性を評価した。PPIは、感覚情報を選別する前意識的能力を測定し、クロスモーダルおよび異種間のものである。PPIは、統合失調症、OCDおよびトゥレット症候群患者の集団を含む特定の臨床集団において破壊される。さらに、PPIは、精神異常発現薬(例えば、NMDA受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト)によって薬理学的に破壊され、抗精神病薬によって改善されることが示されている。
比較的低いPPIを有する雄性129Sv/Evマウス(20〜26g)における化合物の効果を調べる研究のために、化合物または組み合わせ(化合物13 10mL/kgの容量で10mg/kg P.O.、ハロペリドール 10mL/kgの容量で3mg/kg P.O.、クロザピン 10mL/kgの容量で10mg/kg P.O.、またはカクテルとして注入した化合物13とハロペリドールの組み合わせ 10mL/kgの容量でP.O.)を投与し、直ちにマウスをホームケージに戻した。30分後、マウスを驚愕チャンバーに入れ、試験を開始した。
比較的高いPPIを有する雄性Sprague−Dawleyラット(250〜380g)にビヒクルまたは化合物13(3mL/kgの容量で5または20mg/kg P.O.)を投与し、ホームケージに戻した。15分後、ラットにビヒクル、アンフェタミン(1mL/kgの容量で0.5mg/kg SC)またはMK−801(1mL/kgの容量で0.3mg/kg SC)を投与し、再びホームケージに戻した。15分後、ラットを驚愕チャンバーに入れ、試験を開始した。
カタレプシーは、抗精神病薬の錐体外路系副作用を検出するためのモデルとして使用される。GPR52アゴニスト投与後のカタレプシーを調べるために、雄性Sprague−Dawleyラット(250〜380g)にビヒクルもしくは化合物13(3mL/kgの容量で5、10、20、30または100mg/kg P.O.)(図27Aを参照)、またはビヒクルもしくはハロペリドール(0.1、0.3または1mg/kg 皮下(S.C.))(図27Bを参照)、ホームケージに戻した。45分後にラットをホームケージから取り出し、ステンレス鋼製鉛直格子上に置き、両方の前足をその開始位置から動かすまでの潜伏時間を最大30秒間測定した。試験を3回連続して繰り返した。
特定の抗精神病薬の別の望ましくない副作用は、高プロラクチン血症である。GPR52アゴニストの投与後のプロラクチンレベルを調べるために、雄性Sprague Dawleyラット(Harlan Laboratories, San Diego, CA)を試験の1週間前に、1匹で収容し、取り扱い、専用飼育室に移動させた。試験前の4日間、ラットを個別に取り扱い、経口で偽投与した。基礎プロラクチン放出に対するハロペリドール(0.1および1mg/kg P.O.)および化合物13(1、10および100mg/kg P.O.)の評価のために、収集の60分前に飼育室で、ラットに酸性20%HP−β−シクロデキストリン(HBCD)または化合物を3mL/kg P.O.で投与した。相互作用研究のために、収集の90分前に20%HBCDまたは化合物13(10mg/ kg P.O.)を投与し、収集の60分前に20%HBCDビヒクルまたはハロペリドール(0.3および1mg/kg P.O.)を投与した。ラットを個々に収集室に連れて行き、生体断頭の後、体躯血液を4mL EDTAチューブに集めた。回収が完了するまで試料を湿った氷の上で貯蔵し、次いで、冷却遠心分離器にて2400rpmで20分間回転させた。血漿を回収し、Rat Prolactin ELISAキット(ALPCO Diagnostics:カタログ番号55−PRLRT−E01)を用いるその後の分析のために凍結させた。
本明細書に記載の化合物の脳内浸透を判定するために血漿および脳の暴露を評価した。雄性C57BL6マウスに、0.9%NaCl中20%HPCD中に製剤化した3または10mg/kg(遊離塩基として)単回経口(PO)用量の化合物を投与した。投与の60分後に血液および脳試料を収集した(n=3〜6匹の動物)。心臓穿刺によって血液を採取し、氷上で保存した後、遠心分離によって血漿を分離した。頭蓋から脳を抽出し、ドライアイス上で凍結させた。組織試料を約−80℃で保存した後、生化学分析を行った。
雄性CD−1マウスにおける化合物13の5mg/kg単回経口(PO)投与量の投与後、血漿および脳の濃度プロファイルを8時間評価した。各時点からの試料を収集し、調製し、実施例12に記載したのと同様のプロトコールを用いて分析した。
一次皮質培養物における電気的活動のパターンに対するGPR52アゴニストの効果を調べるために、化合物をニューロチップで試験することができ、ハロペリドール(NeuroProof GmbH, Rostock, Germany)のような市販されているいくつかの薬剤の「フィンガープリント」および表現型効果と比較することができる。
雄性C57BL/6Jマウスを2日間連続して5分間オープンフィールド(51cm×38cm×25cm)に馴化させる。訓練の日(3日目)には、2つの同一の物体がオープンフィールドの隣接するコーナーに配置され、被験者は10分間自由に探索することができる。訓練直後に、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、試験化合物(例えば、2、5または10mg/kg IP)または比較化合物(例えば、20mg/kg IP)をマウスに注入し、ホームケージに戻す。24時間後にマウスは親しみのある(以前に探索した)物体と新しい物体の両方の存在下に置かれ、物体とアリーナを5分間探検することができる。物体の探索はビデオカメラによって記録され、続いてスコア化され、試験セッション中に各物体を探索するのに費やされる時間の差を用いて、以前に探索した物体の認識を示す。この差は、両方の物体を探索するのに費やされた合計時間の割合(d(N−F/N+F)、ここで、Nは新しい物体であり、Fは親しみのある物体である)として表される。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
環Aは、ピリジンジイルまたはピラジン−2,6−ジイルであり;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される化合物。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、H、メチル、2−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、C1〜C6アシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、および3−フルオロ−4−メトキシフェニルから選択され;
R5は、H、2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−ヒドロキシプロピル、3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−3−イル、2−フルオロエチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、Hおよびヘテロシクリルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラニルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびエチルから選択され;エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよび2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、i)に記載の化合物。
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−メチル−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−3−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル)インドリン−1−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン1−オキシド;
3−(4−カルバモイルインドリン−1−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン1−オキシド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−メチルインドリン−4−カルボキサミド;
1−(6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−メチル−1−(6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5,6−ジフルオロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−アセチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−シアノ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−メトキシピリミジン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−クロロピリミジン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−アセチル−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−シアノピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−モルホリノエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
酢酸3−((2−(4−カルバモイルインドリン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)フェニル;
1−(4−(フラン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(フラン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−エトキシ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(キノリン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(キノリン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((1H−インドール−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−((2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−フルオロエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−アセチルベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−フルオロエチル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;および
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド。
Claims (27)
- 式(Ia):
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
環Aは、ピリジンジイルまたはピラジン−2,6−ジイルであり;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、Hであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
ここで、アリールは、単環または2個の縮合環を含有することができ、少なくとも1個の環が芳香環である、6〜10個の炭素原子を含有する環系であり;ヘテロアリールは、単環、2個の縮合環または3個の縮合環を含んでいてよく、少なくとも1個の環が芳香環であり、少なくとも1個の環原子がヘテロ原子である、5〜10個の環原子を含有する環系である]
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される化合物。 - 環Aが
- 環Aが
- 環Aが
- 環Aが
- 環Aが、式:
- R1がHまたはメチルである、請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- R2がHまたはフルオロである、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R2がHである、請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R3が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリールであるか;または
R3が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであるか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環が、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、該C1〜C6アルキルが、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、該C1〜C6アルキルが、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環が、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択されるか;または
R3が、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、および4−メトキシ−3−メチルフェニルから選択されるか;または
R3が、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択される、
請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。 - R3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。 - R5が、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基が、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R5が、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基が、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
R5が、H、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、2−モルホリノエチル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、ピリジン−4−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択されるか;または
R5 が、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される、
請求項1〜12いずれか1項記載の化合物。 - R5が、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基が、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい、
請求項1〜12いずれか1項記載の化合物。 - 式(Im):
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、Hまたはハロゲンであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
Yは、−CH2−、−O−および−S−から選択され;
R1はHまたはメチルであり;
R2はHまたはフルオロであり;
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Io):
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、C1〜C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1〜C6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜C6アルキル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、C1〜C6アシル、C1〜C6アシルオキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−C1〜C6アルキルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;ここで、該C1〜C6アルキルは、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルカルボキサミド、C1〜C6アルキル、シアノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、C1〜C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、1H−インドール−4−イル、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、2−クロロピリミジン−5−イル、2−メトキシピリミジン−5−イル、3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル、3−アセトキシフェニル、3−アセチル−4−フルオロフェニル、3−アセチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−メトキシフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−5−メトキシフェニル、3−シアノ−4−フルオロフェニル、3−シアノ−5−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル、3−フルオロ−5−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−アセチル−3−フルオロフェニル、4−アセチルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−クロロ−3−メトキシフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、4−エトキシ−3−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル、4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシ−3−メチルフェニル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル、5,6−ジフルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル、5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル、5−クロロピリジン−3−イル、5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、6−シアノピリジン−3−イル、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル、6−メトキシピリジン−3−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;
R5は、H、(2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル、(3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(R)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−オキソピロリジン−3−イル、(R)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−2,3−ジヒドロキシプロピル、(S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル、(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−オキソピロリジン−3−イル、(S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、(S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル、1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル、1,3−ジメトキシプロパン−2−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル、2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−アセトアミドエチル、2−シアノエチル、2−フルオロエチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−ヒドロキシエチル、2−モルホリノエチル、3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル、3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル、3−ヒドロキシプロピル、6−オキソピペリジン−3−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−4−イルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Io):
R3は、1H−インドール−4−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−5−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−3−イル、およびキノリン−5−イルから選択され;ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R5は、H、(オキセタン−3−イル)メチル、1H−ピラゾール−4−イル、1−ヒドロキシブタン−2−イル、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル、2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル、2−(イミダゾリジン−1−イル)エチル、2−(ピリジン−2−イル)エチル、2−(ピリジン−3−イル)エチル、2−(ピリジン−4−イル)エチル、2−(ピロリジン−1−イル)エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロパン−2−イル、3−ヒドロキシプロピル、エチル、2−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、プロパン−2−イル、プロピル、ピリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択され;各基は、2−ヒドロキシエトキシ、2−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよい]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Iq):
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、H、メチル、2−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Is):
R3は、C1〜C6アシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいアリールであり;
R5は、H、C1〜C6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され;C1〜C6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、H、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され;エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニル、3−アセチルフェニル、3,4,5−トリフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、および3−フルオロ−4−メトキシフェニルから選択され;
R5は、H、2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−ヒドロキシプロピル、3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−3−イル、2−フルオロエチル、および2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Iu):
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、Hおよびヘテロシクリルから選択されるか;または
式中、
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラニルから選択されるか;または
式中、
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよびテトラヒドロフラン−3−イルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 式(Iw):
R3は、C1〜C6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり;
R5は、HおよびC1〜C6アルキルから選択され;C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり;
R5は、Hおよびエチルから選択され;エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか;または
式中、
R3は、3−(トリフルオロメチル)フェニルであり;
R5は、Hおよび2−ヒドロキシエチルから選択される]
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドから選択される、請求項1記載の化合物。 - 以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項1記載の化合物:
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−メチル−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−3−(4−(テトラヒドロフラン−3−イルカルバモイル)インドリン−1−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン1−オキシド;
3−(4−カルバモイルインドリン−1−イル)−5−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン1−オキシド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−メチルインドリン−4−カルボキサミド;
1−(6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−メチル−1−(6−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3,5−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(6−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5,6−ジフルオロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロ−6−フルオロピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−アセチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−シアノ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−シアノ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−5−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−メトキシピリミジン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2−クロロピリミジン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−アセチル−4−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−アセチル−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((6−シアノピリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−シアノ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−モルホリノエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ピロリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
3−((2−(4−カルバモイルインドリン−1−イル)ピリジン−4−イル)メチル)フェニルアセテート;
1−(4−(フラン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(フラン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−エトキシ−3−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(キノリン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(キノリン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−フルオロ−3−ヒドロキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(4−クロロ−3−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−((1H−インドール−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−((2R,3S)−1,3−ジヒドロキシブタン−2−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−5−フルオロ−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(1H−イミダゾール−5−イル)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−(ジメチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−フルオロエチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−5−フルオロ−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−5−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−(3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−アセチルベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−フルオロエチル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(2−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−4−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(S)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−((3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル)メチル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(3−フルオロ−4−メトキシベンジル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1−(4−(3,4,5−トリフルオロベンジル)ピリジン−2−イル)インドリン−4−カルボキサミド;
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−4−カルボキサミド;および
1−(4−(ベンゾフラン−5−イルメチル)ピリジン−2−イル)−N−(2−フルオロエチル)インドリン−4−カルボキサミド。 - 請求項1〜22いずれか1項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜22いずれか1項記載の化合物および薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
- 個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防のための;または
個体における精神病性障害の治療または予防のための;または
個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療または予防のための;または
個体における注意欠陥障害(ADHA)、不安症、強迫性障害(OCD)、または自閉症スペクトラム症の治療または予防のための;または
個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防のための;または
個体における神経認知障害の治療または予防のための;または
個体における外傷またはストレッサー関連障害;秩序破壊的・衝動制御・素行症;または睡眠覚醒障害の治療または予防のための;または
個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療または予防のための;または
個体における前頭葉機能低下の治療または予防のための;または
個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防のための;または
個体における線条体の活性を増加させるための;または
個体における皮質機能を向上させるための;または
個体における神経認知機能を向上させるための
請求項23記載の医薬組成物。 - 錐体外路障害または運動障害が、アカシジア、関連運動、アテトーシス、運動失調、バリスムス、ヘミバリスムス、舞踏病、ハンチントン病、舞踏アテトーシス、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘導性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動症、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、常同症、チック症、トゥレット症候群、振戦、およびウイルソン病から選択されるか;または
錐体外路障害または運動障害が運動性障害であるか;または
錐体外路障害または運動障害が運動過剰性運動障害であるか;または
錐体外路障害または運動障害の治療または予防が錐体外路症候群の治療または予防を含むか;または
精神病性障害が、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、および物質または医薬品誘発性精神病性障害から選択されるか;または
精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陽性症状の治療または予防を含むか;または
精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陰性症状の治療または予防を含むか;または
精神病性障害が、妄想、幻覚、解体型思考、著しく解体した運動行動または異常な運動行動、および陰性症状から選択される統合失調症スペクトラムドメインを含むか;または
精神病性障害がカタトニアによって特徴付けられるか;または
うつ病性障害が大うつ病性障害であるか;または
双極性または関連障害が、双極性障害I型、双極性障害II型、気分循環性障害、物質または医薬品誘発性双極性および関連障害、および別の医学的症状に起因する双極性および関連障害から選択されるか;または
不安症が、分離不安症、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安症、パニック症、広場恐怖症、全般不安症、物質または医薬品誘発性不安症、および別の医学的症状に起因する不安症から選択されるか;または
プロラクチン関連障害が高プロラクチン血症であるか;または
神経認知障害が、譫妄、大神経認知障害、および小神経認知障害から選択されるか;または
神経認知障害が、健忘症、認知症、および譫妄から選択されるか;または
外傷またはストレッサー関連障害が心的外傷後ストレス障害(PTSD)であるか;または
物質が、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、刺激薬、およびタバコから選択されるか;または
前頭葉機能低下が、統合失調症、注意欠陥多動障害(ADHA)、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される少なくとも1つの障害に関連するか;または
皮質機能が、実行機能、注意力、および記憶から選択されるか;または
神経認知機能が、複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、および社会的認知から選択される少なくとも1つのドメインである、
請求項25記載の医薬組成物。 - 運動性障害が、発達性協調運動症、常同運動症、およびチック症から選択されるか;または
運動過剰性運動障害が、ハンチントン病、ウイルソン病、下肢静止不能症候群、脳卒中後作用、および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択されるか;または
陽性症状が、妄想、幻覚、解体型思考、および著しく解体した運動行動または異常な運動行動から選択されるか;または
陰性症状が、感情表出の低下、意欲消失、アロギー、快感消失、および反社会性から選択される、
請求項26記載の医薬組成物。
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