BR112013007073B1 - Derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i - Google Patents

Abstract

derivados do cromeno; composição farmacêutica; utilização de um composto da fórmula i e processo de preparação de um composto da fórmula i derivados do cromeno da fórmula i, onde os significados para os diferentes substitutos são os indicados na descrição. estes compostos são úteis como inibidores da interação tcr-nkc em linfócitos t. i

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma nova série de derivados do cromeno, assim como a procedimentos para a sua preparação, às composições farmacêuticas destes compostos e ao seu uso na terapêutica.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] Os linfócitos T desempenham um papel central na rejeição dos alotransplantes e, de forma mais ou menos direta, na génese das doenças autoimunes. Por isso, os fármacos imunossupressores atuais baseiam o seu mecanismo de ação na inibição da ativação dos linfócitos T. Estes imunossupressores apresentam elevada toxicidade, devido ao facto de não inibirem as vias linfocitárias de modo específico. Os linfócitos T são ativados através do recetor para antígeno (TCR), que reconhece o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) do órgão transplantado como estranho. O TCR é formado por 6 subunidades, duas das quais (TCRα e TCRβ) são responsáveis pelo reconhecimento de MHC ligado aos péptidos antigénicos, enquanto que as outras quatro (CD3Y, CD3δ, CD3ε e CD3Z) são responsáveis pela transmissão de sinais ao citoplasma do linfócito (revisto em Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). Um dos processos iniciais que ocorrem após a ligação do TCR por parte do MHC é a ativação das tirosina-quinases da família src, Lck e Fyn, que fosforilam as tirosinas dos motivos ITAM das subunidades de CD3 que, por seu lado, se convertem em pontos de fixação das tirosina- quinases da família Syk (ZAP70 e Syk). Até há pouco tempo, pensava-se que este era o esquema linear da transmissão de sinais, e que a partir das quinases da família Syk (ZAP70 sobre 5 total) se produzia a divergência na cascata de ativação, que tem como resultado a ativação de diversos fatores de transcrição, incluindo NFAT, branco dos fármacos imunossupressores ciclosporina A e FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243- 244). Por seu lado, os autores da presente invenção descobriram, há alguns anos, que, para se ativar, o TCR sofre uma mudança de conformação, que resulta no recrutamento do adaptador Nck, diretamente a uma sequência rica em prolinas (PRS) da subunidade CD3ε (Gil, D., Schamei, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). Esta interação TCR-Nck foi considerada essencial para a ativação de TCR mediante ensaios de sobrexpressão do domínio SH3.1 amino-terminal de Nck (o que se liga a CD3ε) e mediante a introdução nos linfócitos T do anticorpo APA1/1, que se liga a PRS, bloqueando-o. Por outro lado, foi descrito recentemente que Nck é necessário para a ativar os linfócitos T em resposta à estimulação do TCR (Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithãuser, F., Moller, P., Bladt, F., Hãmmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sei USA, 107, 15529-15534).

[0003] Por conseguinte, seria desejável arranjar novos compostos, capazes de inibir a interação TCR-Nck em linfócitos T, e que sejam bons candidatos a fármacos. Os compostos deveriam apresentar uma boa atividade em ensaios farmacológicos in vivo, uma boa absorção oral quando administrados por via oral, assim como ser metabolicamente estáveis e apresentar um perfil farmacocinético favorável. Além disso, os compostos deveriam não ser tóxicos e apresentar poucos efeitos secundários.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃOUm aspecto da invenção refere-se aos compostos da fórmula I

em que: cada R1 e R3, independentemente, representam hidrogênio, C1- 4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN, -NO2 ou Cy2;R2 representa hidrogênio, C1-4alquil ou Cy2, em que C1-4alquil é opcionalmente substituído por Cy2;Cy1 representa um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy1 pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy1 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy2 pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN ou -NO2;n representa de 0 a 4; em representa de 0 a 5.A presente invenção também se refere aos sais e aos solvatos dos compostos da fórmula l.Alguns compostos da fórmula l podem ter centros quirais, os quais podem dar lugar a diversos estereoisómeros. A presente invenção refere-se a cada um dos estereoisómeros individuais, assim como às misturas destes.Os compostos da fórmula I são inibidores da interação TCR-Nck nos linfócitos T e podem ser utilizados no tratamento das doenças mediadas por esta interação TCR-Nck nos linfócitos T.Assim, outro aspecto da invenção refere-se a um composto da fórmula I

em que:cada R1 e R3 representam, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, C2- 4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN, -NO2 ou Cy2;R2 representa hidrogênio, C1-4alquil ou Cy2, em que C1-4alquil é opcionalmente substituído por Cy2;Cy1 representa um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy1 pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy1 pode conter de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 pode estar opcionalmente ligado a um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, em que Cy2 pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C-i-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN ou -NO2;n representa de 0 a 4; em representa de 0 a 5,para ser usado em terapêutica.

[0004] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

[0005] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças mediadas pela interação TCR-Nck nos linfócitos T.

[0006] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada entre a rejeição de transplantes; doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; doenças neurodegenerativas; e doenças proliferativas. Preferencialmente, a doença é selecionada entre a rejeição de transplantes e as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias.

[0007] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula I ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento, para o tratamento de uma doença selecionada de entre a rejeição de transplantes, a artrite reumatóide, a artrite psoriática, a psoríase, a diabetes de tipo I, as complicações da diabetes, a esclerose múltipla, o lupus eritematoso sistémico, a dermatite atópica, as reações alérgicas mediadas por mastócitos, as leucemias, os linfomas e as complicações tromboembólicas e alérgicas associadas à leucemia e ao linfoma.

[0008] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto da fórmula I, conforme se definiu anteriormente, que compreende:

[0009] fazer reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III

em que:R1, R2, R3, Cy1, n e m têm o significado descrito anteriormente; e/oua) transformar, em uma ou várias etapas, um composto da fórmula I noutro composto da fórmula I.

[00010] Nas definições anteriores, o termo C1-4 alquil, como grupo ou parte de um grupo, significa um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada, que contém 1 a 4 átomos de C e inclui os grupos metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil e tert-butil.

[00011] Um grupo C2-4alquenil significa uma cadeia alquílica linear ou ramificada que contém 2 a 4 átomos de C, e que, além disso, contém uma ou duas ligações duplas. Os exemplos incluem os grupos etenil, 1-propenil, 2-propenil, isopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil e 1,3-butadienil.

[00012] Um grupo C2-4alquinil significa uma cadeia alquílica linear ou ramificada, que contém 2 a 4 átomos de C, e que, além disso, contém uma ou duas ligações triplas. Os exemplos incluem os grupos etinil, 1-propinil, 2- propinil, 1-butinio, 2-butinil, 3-butinil e 1,3-butadiinil.

[00013] Um grupo C1-4alcoxil ou C1-4alcoxi, como grupo ou parte de um grupo, significa um grupo -OC1-4alquil, onde a parte C1-4alquil tem o mesmo significado descrito anteriormente. Os exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi.

[00014] Um radical halogêneo, ou a sua abreviatura halo, significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00015] Um grupo C1-4alcoxiC1-4alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alquil por um ou mais grupos C1-4alcoxi, conforme definidos anteriormente, e que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos metoximetil, etoximetil, propoximetil, isopropoximetil, butoximetil, isobutoxímetil, sec-butoximetil, tert-butoximetil, dimetoximetil, 1-metoxietil, 2- metoxietil, 2-etoxietil, 1,2- dietoxeetil, 1-butoxietil, 3-metoxipropil, 2- butoxipropil, 1-metoxi-2-etoxipropil, 2-sec-butoxietil, 3-tert-butoxipropil e 4- metoxibutil.

[00016] Um grupo haloC1-4alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4alquil, por um ou mais átomos de halogêneo (ou seja, flúor, cloro, bromo ou iodo), que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos trifluorometil, fluorometil, 1-cloroetil, 2-cloroetil, 1-fluoroetil, 2- fluoroetil, 2-bromoetil, 2-iodoetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3- fluoropropil, 3-cloropropil, 2.2.3.3-tetrafluoropropil, 2,2,3,3,3- pentafluoropropil, heptafluoro-propil, 4-fluorobutil e nonafluorobutil.

[00017] Um grupo hidroxiC1-4alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4alquil por um ou mais grupos hidroxi. Os exemplos incluem, entre outros, hidroximetil, 1-hidroxietil, 2- hidroxietil, 1,2-di-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil, 1- hidroxipropil, 2.3- di-hidroxipropil, 4 hidroxibutil, 3-hidroxibutil, 2-hidroxibutil e 1- hidroxibutil.

[00018] Um grupo cianoC1-4alquil significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4alquil por um ou mais grupos ciano. Os exemplos incluem, entre outros, os grupos cianometil, dicianometil, 1-cianoetil, 2-cianoetil, 3-cianopropil, 2,3- dicianopropil e 4-cianobutil.

[00019] Um grupo Cy1 refere-se a um heterociclo monocíclico, de 3 a 7 membros, ou bicíclico, de 6 a 11 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de C ou N disponível. Quando Cy1 é bicíclico, o segundo anel pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cy1 contém, no total, 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O e S. Quando Cy1 é um anel bicíclico, este pode ser formado por dois anéis ligados através de dois átomos adjacentes de C ou N, ou através de dois átomos não adjacentes de C ou N, formando um anel com ponte, ou então pode ser formado por dois anéis unidos através de um único átomo de C, formando um anel de tipo espirano. Em Cy1, um ou mais átomos de C ou S de qualquer anel saturado ou parcialmente insaturado podem estar opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2. O grupo Cy1 pode ser opcionalmente substituído, conforme se indica na definição da fórmula I, podendo esses substitutos ser iguais ou diferentes e estar situados em qualquer posição disponível de qualquer dos anéis. Os exemplos de grupos Cy1 incluem, entre outros, azepanil, aziridinil, azetidinil, 1,4-diazepanil, pirrolidinil, imidazolidinil, isoxazolidinil, oxazolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, imidazolinil, pirrolinil, pirazolinil, piperidinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,1- dioxotiomorfolinil, piperazinil, homopiperazinil, 2-oxo-azepanil, 2-oxo- azetidinil, 2-oxo-1,4-diazepanil, 2-oxo-pirrolidinil, 2-oxo-piperazinil, 2-oxo- piperidinil, 3-oxo-piperidinil, 4-oxo-piperidinil, 2-oxo-imidazolidinil, 2-oxo- oxazolidinil, 2-oxo-1,2-di-hidropiridil, 2-oxo-1,2-di-hidropirazinil, 2-oxo-1,2-di- hidropirimidinil, 3-oxo-2,3-di-hidropiridazil, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinil, per- hidroisoquinolinil, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolinil, 4-oxo-3,4-5-aza- biciclo[2.1.1]hexanil, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptanil, 6-aza-biciclo [3.2.1]octanil, octa-hidropirrol[1,2-a]pirazinil, 2 H-espiro[benzofuran-3,4’-piperidinil], 3H- espiro[isobenzofurano-1,4’-piperidinil], 2,8-diazaespiro [4.5]decan-1-onil, 2,7- diazaespiro[4.5]decan-1-onil, 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-6-onil e 6-aza- biciclo[3.2.1]octano-7-onil.

[00020] Um grupo Cy2 refere-se a um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível. Cy2 pode ser opcionalmente ligado num anel de 5 ou 6 membros; anel esse que pode ser carbocíclico ou heterocíclico e também saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Cy2 pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados entre N, O e S. Quando Cy2 é um anel bicíclico, este pode ser formado por dois anéis ligados através de dois átomos adjacentes de C ou N, ou através de dois átomos não-adjacentes de C ou N, formando um anel com ponte, ou então pode ser formado por dois anéis unidos através de um único átomo de C, formando um anel de tipo espirano. Em Cy2 um ou mais átomos de C ou S de qualquer anel saturado, ou parcialmente insaturado, podem estar opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2. O grupo Cy2 pode ser opcionalmente substituído, conforme se indica na definição da fórmula I, podendo tais substitutos ser iguais ou diferentes e situar-se em qualquer posição disponível, de qualquer dos anéis. Os exemplos de grupos Cy2 incluem, entre outros, fenil, naftil, tienil, furil, pirrolil, tiazolil, isotiazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, benzimidazolil, benzo-oxazolil, benzofuranil, isobenzofuranil, indolil, isoindolil, benzotiofenil, benzotiazolil, quinolinil, isoquinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, cinolinil, naftiridinil, indazolil, ácido imidazopiridínico, pirrolopiridinil, tienopiridinil, imidazopirimidinil, imidazopirazinil, imidazopiridazinil, pirazolopirazinil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, benzo[1,3]dioxolil, ftalimidil, 1-oxo-1,3-di-hidro-isobenzo-furanil, 1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-isobenzo-furanil, 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indolil, 1-oxo-2,3-di-hidro- 1-H-isoindolil, 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolinil, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinil, 1- oxo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinil, 1-oxo-1,2 di-hidro-iso-quinolinil e 4-oxo- 3,4-di-hidroquinazolinil.

[00021] Nas definições anteriores de Cy1 e Cy2, quando os exemplos especificados se referem a um anel bicíclico em termos gerais, são incluídas todas as disposições possíveis dos átomos.

[00022] Quando nas definições usadas ao longo da presente descrição para grupos cíclicos os exemplos especificados se referem a um radical de um anel em termos gerais, por exemplo piridil, tienil ou indolil, incluem-se todas as posições de ligação possíveis, exceto se, na definição do grupo correspondente, for indicada qualquer limitação a esse respeito. Assim, por exemplo, nas definições de Cy1 e Cy2, que não incluem nenhuma limitação relativamente à posição de ligação, o termo imidazolidinil inclui 2- imidazolidinil e 3-imidazolidinil.

[00023] A expressão "opcionalmente substituído por um ou mais" significa a possibilidade de um grupo ser substituído por um ou mais, de preferência por 1, 2, 3 ou 4 substitutos, mais preferencialmente por 1, 2 ou 3 substitutos, e ainda mais preferencialmente por 1 ou 2 substitutos, sempre que esse grupo disponha de posições disponíveis suficientes, suscetíveis de serem substituídas. Se estiverem presentes, esses substitutos podem ser iguais ou diferentes e podem situar-se em qualquer posição disponível.

[00024] Quando um ciclo não aromático estiver como substituto de um ciclo não aromático, este poderá estar a substituir um átomo de hidrogênio, ou então poderá substituir dois átomos de hidrogênio sobre um mesmo átomo de C, formando assim um anel do tipo espirano. De igual modo, quando um ciclo não aromático estiver a substituir um grupo alquil, alquenil ou alquinil, este poderá estar a substituir um átomo de hidrogênio, ou então pode substituir dois átomos de hidrogênio sobre um mesmo átomo de C.

[00025] Ao longo da presente descrição, as expressões “tratamento” de uma doença, “tratar” uma doença, ou outras expressões gramaticalmente relacionadas, referem-se tanto ao tratamento curativo como ao tratamento paliativo ou tratamento profilático da referida doença.

[00026] A invenção refere-se portanto aos compostos da fórmula I, conforme definidos anteriormente.

[00027] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1- 4alquil, cianoC1- 4alquil, halogêneo, -CN ou Cy2.

[00028] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2.

[00029] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, onde cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1- 4alcoxil ou Cy2.

[00030] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil, ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo.

[00031] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que R2 representa hidrogênio.

[00032] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que:

[00033] cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1- 4alquil, haloC1-4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2; e

[00034] R2 representa hidrogênio.

[00035] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:

[00036] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2; e R2 representa hidrogênio.

[00037] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:

[00038] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo; e

[00039] R2 representa hidrogênio.

[00040] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

[00041] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;

[00042] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, halo C1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo; e

[00043] R2 representa hidrogênio.

[00044] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy1 pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R3.

[00045] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy1 pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00046] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy1 pode conter 1 a 3 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00047] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00048] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00049] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que Cy1 representa o grupo:

[00050] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1-4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2, R2 representa hidrogênio; e

[00051] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00052] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

[00053] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;

[00054] R2 representa hidrogênio; e

[00055] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00056] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I, em que:

[00057] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;

[00058] R2 representa hidrogênio; e

[00059] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2 e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00060] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que: cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2; cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência, haloC1-4alquil ou halogêneo;

[00061] R2 representa hidrogênio; e

[00062] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00063] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que: cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2;R2 representa hidrogênio; eCy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00064] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio; e Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00065] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio; e.Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00066] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio; e Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00067] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00068] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2;R2 representa hidrogênio; ecada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00069] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio; e cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00070] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio; ecada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00071] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

[00072] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;

[00073] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;

[00074] R2 representa hidrogênio; e

[00075] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00076] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

[00077] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;

[00078] R2 representa hidrogênio;

[00079] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; e

[00080] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00081] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:

[00082] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;

[00083] R2 representa hidrogênio;

[00084] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; e

[00085] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00086] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:

[00087] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2; cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência, haloC1-4alquil ou halogêneo;

[00088] R2 representa hidrogênio;

[00089] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; e

[00090] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00091] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4: ecada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00092] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

[00093] em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4: e

[00094] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00095] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4: ecada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

[00096] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, ou -CN.

[00097] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[00098] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2;

[00099] R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000100] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que: cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;

[000101] R2 representa hidrogênio;

[000102] cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; e

[000103] cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1- 4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000104] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000105] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000106] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que: cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;

[000107] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos, selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000108] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;

[000109] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000110] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:

[000111] cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxilou Cy2;

[000112] cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1- 4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;

[000113] R2 representa hidrogênio;

[000114] Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros,saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000115] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;

[000116] Cy1 representa o grupo:

[000117]

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000118] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000119] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula, por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; ecada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo.

[000120] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que n representa de 0 a 2.

[000121] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que n representa 0 ou 1.Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000122] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxíC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000123] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxíl ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxíC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000124] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000125] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000126] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxíC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000127] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000128] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula l em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000129] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, OU e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo; en representa 0 ou 1.

[000130] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que m representa de 0 a 2, de preferência de 0 a 1.

[000131] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que m representa 1.

[000132] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que n representa 0 ou 1.

[000133] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 e R3 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, haloC1- 4alquil, C1-4alcoxil, halogêneo ou Cy2;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000134] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000135] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000136] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxíl ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; e m representa 1.

[000137] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000138] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, unido ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenilo ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000139] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxíl ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquilo ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cy1 pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000140] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000141] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4:cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000142] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I em que:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2;cada R3 representa, independentemente, C1-4alquil, haloC1-4alquil ou halogêneo, de preferência haloC1-4alquil ou halogêneo;R2 representa hidrogênio;Cy1 representa o grupo:

em que Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada Cy2 representa, independentemente, fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, em que Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados entre N, OU e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4;cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, hidroxil, C1-4alcoxil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil ou halogêneo;n representa 0 ou 1; em representa 1.

[000143] Por conseguinte, a presente invenção cobre todas as combinações possíveis das realizações específicas e preferidas acima descritas.

[000144] Numa outra realização, a invenção refere-se aos compostos da fórmula I que produzem mais de 50% de inibição da interação TCR-Nck em linfócitos T a 10 μM, de preferência a 1 μM e ainda mais de preferência a 0,1 μM, num ensaio de TCR-Nkc in vitro, como aquele que é descrito no exemplo 1.

[000145] Numa outra realização, a invenção refere-se a um composto da fórmula I selecionado entre:

[000146] Os compostos da presente invenção contêm um ou mais nitrogénios básicos, pelo que poderiam formar sais com ácidos, tanto orgânicos como inorgânicos. Exemplos desses sais incluem: sais com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico e ácido propiónico, entre outros. Alguns compostos da presente invenção poderiam conter um ou mais protões ácidos e, portanto, poderiam formar também sais com bases. Exemplos desses sais incluem: sais com catiões inorgânicos como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, alumínio, zinco, etc.; e sais formados com aminas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e similares.

[000147] Não há restrições quanto ao tipo de sais que podem ser utilizados, desde que quando forem utilizados com fins terapêuticos sejam aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Entende-se por sais farmaceuticamente aceitáveis aqueles que, segundo critério médico, sejam adequados para o uso em contacto com os tecidos humanos ou de outros mamíferos, sem provocar toxicidade indesejável, irritação, reação alérgica ou similar. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são amplamente conhecidos de qualquer perito na matéria.

[000148] Os sais de um composto da fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou podem ser preparados pelo tratamento de um composto da fórmula l com uma quantidade suficiente do ácido ou da base necessários para obter sal de uma forma convencional. Os sais dos compostos da fórmula I podem, por sua vez, transformar-se em outros sais de compostos da fórmula l, por troca de iões, com o auxílio de uma resina de troca iónica.

[000149] Os compostos da fórmula I e os respetivos sais podem diferir em determinadas características físicas, mas são equivalentes para efeitos da invenção. Todos os sais dos compostos da fórmula l estão incluídos no âmbito da invenção.

[000150] Os compostos da presente invenção podem formar complexos com dissolventes nos quais se fazem reagir, ou a partir dos quais se fazem precipitar ou cristalizar. Estes complexos são conhecidos sob a designação de solvatos. Tal como é utilizado aqui, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável, formado por um soluto (um composto da fórmula I ou um sal do mesmo) e um dissolvente. Exemplos de dissolventes incluem os dissolventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares. Um complexo com água é conhecido sob a designação de hidrato. Os solvatos dos compostos da invenção (ou os seus sais), incluindo hidratos, estão incluídos no âmbito da invenção.

[000151] Os compostos da fórmula I podem existir sob diferentes formas físicas, isto é, em forma amorfa e em formas cristalinas. Por conseguinte, os compostos da presente invenção podem ter capacidade para cristalizar sob mais do que uma forma, característica que é conhecida sob a designação de polimorfismo. Os polimorfos podem-se distinguir através de diversas propriedades físicas bem conhecidas dos entendidos na matéria, como por exemplo, pelos seus diafractogramas de raios-X, pelos seus pontos de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos da fórmula 1, incluindo todas as suas formas polimórficas (“polimorfos”), estão incluídas no âmbito da presente invenção.

[000152] Alguns compostos da presente invenção poderiam existir sob a forma de vários diastereoisómeros e/ou vários isómeros óticos. Os diastereoisómeros podem ser separados mediante técnicas convencionais, como a cromatografia ou a cristalização fracionada. Os isómeros óticos podem ser resolvidos mediante a aplicação de técnicas convencionais de resolução ótica, para obter isómeros oticamente puros. Esta resolução pode ser efetuada sobre os intermédios da síntese que sejam quirais, ou então sobre os produtos da fórmula I. Os isómeros oticamente puros também podem ser obtidos individualmente, aplicando sínteses enantioespecíficas. A presente invenção cobre tanto os isómeros individuais como as suas misturas (por exemplo misturas racémicas ou misturas de diastereoisómeros), tanto se forem obtidas por síntese como por mistura física das mesmas.

[000153] Os compostos da fórmula I podem ser obtidos seguindo os procedimentos a seguir descritos. Como será evidente para um perito na matéria, o método preciso utilizado para a preparação de um dado composto pode variar em função da sua estrutura química. Por conseguinte, em qualquer dos procedimentos que a seguir se detalham pode ser necessário ou conveniente proteger os grupos reativos ou lábeis com o auxílio de grupos protetores convencionais. Tanto a natureza dos referidos grupos protetores como os procedimentos para a sua introdução e eliminação são bem conhecidos e fazem parte do estado da técnica (ver, por exemplo, Greene T.W. e Wuts P.G.M, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 3? edição, 1999). A título de exemplo, como grupo protetor de uma função amino pode ser utilizado o grupo tetra-hidropiranil (THP). Sempre que esteja presente qualquer grupo protector, será necessária uma posterior etapa de desproteção que, em condições habituais, é realizada em síntese orgânica, como a descrita na referência mencionada mais acima.

[000154] Exceto quando indicado em contrário, nos métodos a seguir descritos os significados dos diferentes substitutos são os significados descritos anteriormente em relação a um composto da fórmula I.

[000155] Em geral, os compostos da fórmula I podem ser obtidos pelo método descrito no esquema 1:

Esquema 1 em que R1, R2, R3, Cy1, n e m têm o significado descrito anteriormente em relação a um composto da fórmula l.

[000156] Na etapa a, a reação entre um composto da fórmula IV o bromoderivado da fórmula V, na presença de um metal, tal como magnésio (condições de Grignard), na presença de um dissolvente, como tetra- hidrofurano, dá lugar a um composto da fórmula VI.

[000157] A etapa b de formilação pode ser realizada entre um composto da fórmula VI com cloreto de fosforil e dimetilformamida, para obter um composto da fórmula II.

[000158] A etapa c pode ser realizada entre um composto da fórmula II com um composto da fórmula III, para obter, em uma ou mais etapas de reação, um composto da fórmula I. Um exemplo deste tipo de reação é a aminação redutora de um composto da fórmula II em presença de um composto da fórmula III, para obter um composto da fórmula I.

[000159] Os compostos das fórmulas III, IV e V são comerciais ou podem ser preparados por métodos amplamente descritos na bibliografia, e podem estar convenientemente protegidos.

[000160] Por conseguinte, alguns compostos da presente invenção podem ser obtidos a partir de outros compostos da fórmula I, por intermédio de reações de transformação de grupos funcionais adequados, em uma ou mais etapas, utilizando reações amplamente conhecidas em química orgânica, nas condições experimentais habituais.

[000161] Essas interconversões incluem, por exemplo:

[000162] a redução de um grupo nitro para dar um grupo amino, por exemplo pelo tratamento com hidrogênio, hidrazina, ou ácido fórmico na presença de um catalisador adequado, como Pd/C; ou então por tratamento com boro-hidrato de sódio, na presença de NiCI2, ou SnCI2;

[000163] a substituição de uma amina primária ou secundária pelo tratamento com um agente alquilante, em condições padrão; ou então por aminação redutora, ou seja, por tratamento com um aldeído ou cetona, na presença de um agente redutor, como cianoboro-hidrato de sódio ou tri- acetoxiboro-hidrato de sódio;

[000164] a transformação de uma amina numa sulfonamida, por reação com um haleto de sulfonil, como o cloreto de sulfonil, opcionalmente na presença de quantidades catalíticas de uma base, como 4- dimetilaminopiridina, num dissolvente adequado, como dioxano, clorofórmio, diclorometano ou piridina, opcionalmente na presença de uma base, como trietilamina ou piridina;

[000165] a transformação de uma amina numa amida, carbamato ou ureia, em condições padrão;

[000166] a alquilação de uma amida por tratamento com um agente alquilante, em condições básicas;

[000167] a conversão de um álcool num éter, éster ou carbamato, em condições padrão;

[000168] a alquilação de um tiol para obter um tioéter, em condições padrão;

[000169] a oxidação parcial ou total de um álcool para obter cetonas, aldeídos ou ácidos carboxílicos, em condições padrão de oxidação;

[000170] a redução de um aldeído ou cetona a álcool, por tratamento com um agente redutor como boro-hidrato de sódio;

[000171] a redução de um ácido carboxílico ou de um derivado de ácido carboxílico a álcool, por tratamento com um agente redutor, como hidreto de di-isobutilalumínio ou LiAIH4;

[000172] a oxidação de um tioéter para sulfóxido ou sulfona, em condições padrão;

[000173] a transformação de um álcool num halogêneo por tratamento com SOCI2, PBr3, brometo de tetrabutilamónio na presença de P2O5, ou Pl3;

[000174] a transformação de um átomo de halogêneo numa amina, por reação com uma amina, opcionalmente na presença de um dissolvente adequado, e de preferência sob aquecimento;

[000175] a transformação de uma amida primária num grupo -CN, ou vice-versa, de um grupo -CN numa amida, sob condições padrão.

[000176] De igual modo, qualquer dos anéis aromáticos dos compostos da presente invenção pode experimentar reações de substituição eletrófila aromática, ou substituição nucleófila aromática, ambas amplamente descritas na bibliografia.

[000177] Algumas destas reações de interconversão são explicadas com mais pormenor nos exemplos.

[000178] Como será evidente para os entendidos na matéria, estas reações de interconversão podem ser realizadas tanto sobre os compostos da fórmula I como sobre qualquer meio intermédio de síntese adequado dos mesmos.

[000179] Tal como mencionado anteriormente, os compostos da presente invenção atuam pela inibição da interação TCR-Nck nos linfócitos T. Por conseguinte, estes compostos poderiam ser úteis para o tratamento daquelas doenças em que a participação da interação TCR-Nck nos linfócitos T é importante nos mamíferos, incluindo o homem. Essas doenças incluem, sem limitação, a rejeição de transplantes; as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias; as doenças neurodegenerativas; e os transtornos proliferativos (ver, por exemplo, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).

[000180] A título de exemplo, entre as reações de rejeição de transplantes, tanto agudas como crónicas, que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção, está incluído qualquer tipo de xenotransplante ou aloenxerto de células, tecidos ou órgãos, tais como coração, pulmão, fígado, rim, pâncreas, útero, articulações, ilhotas pancreáticas, médula óssea, membros, córnea, pele, hepatócitos, células beta pancreáticas, células pluripotenciais, células neuronais e células do miocárdio, assim como as reações do enxerto contra o hóspede (ver, por exemplo, Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014- 21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Sãemann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89;Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).

[000181] Entre as doenças imunes, autoimunes ou inflamatórias que podem ser tratadas com os compostos da invenção, incluem-se as doenças reumáticas (por exemplo artrite reumatóide e artrite psoriática), transtornos hematológicos autoimunes (por exemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopénia idiopática e neutropénia), gastrite autoimune e doenças inflamatórias intestinais (por exemplo colite ulcerosa e doença de Crohn), esclerodermia, diabetes de tipo I e complicações da diabetes, hepatite B, hepatite C, cirrose biliar primária, miastenia grave, esclerose múltipla, lupus eritematoso sistémico, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, queimaduras solares da pele, supressão da replicação de VIH, infertilidade de origem autoimune, doença da tiróide de origem autoimune (doença de Graves), cistite intersticial e reações alérgicas mediadas por mastócitos, como asma, angioedema, anafilaxia, bronquite, rinite e sinusite (ver, por exemplo, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O’Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767- 84; Muller- Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028- 38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2):1056-63).

[000182] Como exemplo de doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas com os compostos da invenção, pode ser mencionada a esclerose lateral amiotrófica e a doença de Alzheimer (ver, por exemplo, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).

[000183] Como exemplos de transtornos proliferativos que podem ser tratados com os compostos da invenção podem ser mencionadas as leucemias, os linfomas, o glioblastoma multiforme, o carcinoma do cólon, assim como as complicações tromboembólicas e alérgicas associadas a estas doenças (ver, por exemplo, Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22).

[000184] Os ensaios biológicos que podem ser utilizados para determinar a capacidade de um composto para inibir a interação TCR-Nck nos linfócitos T são amplamente conhecidos. Por exemplo, um composto que iniba a interação TCR-Nck, como os que foram mostrados no Exemplo 1, deverá inibir a polimerização do citoesqueleto de actina, induzida nos linfócitos T após a estimulação do TCR, tal como se mostra no Exemplo 2. Outros ensaios in vitro que se podem utilizar para medir a atividade inibidora da interação de TCR-Nck nos linfócitos T incluem ensaios celulares, como por exemplo, a inibição da proliferação dos linfócitos T após estimulação do TCR (Exemplo 3) e a inibição da secreção de citoquinas pelos linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR (Exemplo 4). A atividade imunossupressora dos compostos da presente invenção pode ser ensaiada usando modelos animais in vivo padrão para as doenças imunes e autoimunes, os quais são bem conhecidos e fazem parte do estado atual da técnica. Por exemplo, podem utilizar-se os seguintes ensaios: hipersensibilidade retardada (delayed-type hypersensitivity, DTH) (veja-se, por exemplo, o método descrito em Kudlacz E. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1):51-7, cujo conteúdo fica incorporado aqui para referência), modelos de artrite reumatóide, tais como a artrite induzida por colagénio (ver, por exemplo, o método descrito em Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, cujo conteúdo fica incorporado aqui para referência), modelos de esclerose múltipla, tais como a encefalomielite experimental autoimune (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) (ver, por exemplo, o método descrito em González-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 117988, cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) e modelos de rejeição de transplantes (ver, por exemplo, os vários modelos animais descritos nas referências citadas anteriormente em relação ao tratamento da rejeição aos transplantes, e aqui incorporados para referência).

[000185] Para selecionar compostos ativos, o ensaio a 10 μm deve resultar numa atividade de mais de 50% de inibição no teste mencionado no Exemplo 1. Mais preferencialmente, os compostos deveriam apresentar mais de 50% de inibição a 1μM, e ainda mais preferencialmente deveriam apresentar mais de 50% de inibição a 0,1μM.

[000186] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção (ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser “aceitáveis”, no sentido de serem compatíveis com os restantes componentes da composição e de não serem prejudiciais para quem tome essa composição.

[000187] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza, como é sabido, dependerá da natureza do princípio ativo e da sua via de administração. Em princípio, pode ser utilizada qualquer via de administração, por exemplo oral, parentérica, nasal, ocular, retal, e tópica.

[000188] As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso, o método de fabrico baseia-se numa mistura simples, granulação seca ou granulação húmida do princípio ativo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hidrogenofosfato de cálcio; agentes aglutinantes, como por exemplo amido, gelatina ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, como carboximetilamido sódico ou croscarmelose sódica; e agentes lubrificantes, como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos também podem ser revestidos com excipientes adequados e mediante técnicas conhecidas, a fim de retardar a sua desagregação e absorção no trato gastrointestinal e desse modo conseguir uma ação sustentada durante um maior período de tempo, ou simplesmente para melhorar as suas propriedades organoléticas ou a sua estabilidade. O princípio ativo pode também ser incorporado por revestimento sobre peletes inertes, mediante o uso de polímeros filmogénicos, naturais ou sintéticos. É também possível a realização de cápsulas de gelatina mole, nas quais o princípio ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, parafina líquida ou azeite.

[000189] Podem ser obtidos pós e granulados para a preparação de suspensões orais, mediante a adição de água, e misturando o princípio ativo com agentes dispersantes ou humectantes, agentes de suspensão e conservantes. Podem também ser acrescentados outros excipientes, por exemplo edulcorantes, aromatizantes e corantes.

[000190] Como formas líquidas para a administração oral podem ser incluídas emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires que contenham diluentes inertes de uso comum, tais como água destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicóis (macrogóis) e propilenoglicol. Essas composições podem também conter coadjuvantes, como agentes humectantes, de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, conservantes e reguladores de pH.

[000191] As preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, para administração parentérica, compreendem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, num solvente aquoso ou não-aquoso, como propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleos vegetais. Estas composições podem também conter coadjuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes e conservantes. Poderiam ser esterilizadas por qualquer dos métodos conhecidos, ou preparadas como composições sólidas estéreis, que serão dissolvidas em água ou em qualquer outro meio injetável estéril, imediatamente antes do uso. Também é possível partir de matérias-primas estéreis e mantê-las nessas condições durante todo o processo de fabrico.

[000192] Para a administração por via retal, o princípio ativo pode ser formulado preferencialmente como supositório, numa base oleosa, como por exemplo óleos vegetais ou glicéridos semissintéticos sólidos, ou numa base hidrófila, como polietilenoglicóis (macrogol).

[000193] Os compostos da invenção podem também ser formulados para a respetiva aplicação tópica, para o tratamento de patologias em zonas ou órgãos acessíveis por esta via, como os olhos, a pele e o tracto intestinal. As fórmulas existentes incluem cremes, loções, geles, pós, soluções e patches, nos quais o composto se encontra disperso ou dissolvido em excipientes adequados.

[000194] Para administração nasal ou por inalação, o composto pode apresentar-se formulado sob a forma de aerossol, do qual é convenientemente libertado com a utilização dos meios de propulsão adequados.

[000195] A dosagem e a frequência das doses deverão variar em função da natureza e da gravidade da doença a tratar, da idade, do estado geral e do peso do doente, assim como também do composto específico administrado e da via de administração, entre outros fatores. A título de exemplo, uma posologia adequada oscila entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 100 mg/kg por dia, que podem ser administrados como dose única ou em várias tomas.

[000196] A invenção é ilustrada abaixo através dos seguintes exemplos.

[000197] BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[000198] Figura 1: Mostra o efeito inibidor dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 (descrito em WO2010000900, cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) sobre a interação entre o TCR, através de CD3ε, e o domínio SH3.1 de Nck, num ensaio de “pull-down” in vitro.

[000199] Figura 2: Mostra o efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a polimerização do citoesqueleto de actina induzida em linfócitos T, após estimulação do TCR. Nck é uma proteína conhecida quanto ao seu papel na polimerização do citoesqueleto de actina.

[000200] Figura 3: Os compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 suprimem a proliferação dos linfócitos T, em resposta à estimulação do TCR. Isto demonstra que os compostos mencionados têm um efeito supressor sobre a ativação dos linfócitos T.

[000201] Figura 4: Os compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 inibem a produção de citoquinas por linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR. Mostra o efeito inibidor dos compostos sobre a produção de citoquinas relevantes na inflamação e nas doenças autoimunes.

[000202] EXEMPLOS

[000203] A síntese dos compostos descritos foi abordada utilizando reagentes comerciais sem purificação prévia e dissolventes de qualidade convencional, exceto quando foram necessárias condições anidras, nas quais foram utilizados dissolventes provenientes de um sistema de anidrização “Pure Solv™ Solvent Purification System”. A purificação por cromatografia em coluna foi realizada utilizando sílica 60 A C.C. 35-70 μm e, no caso da cromatografia preparativa, foram utilizadas placas de sílica gel 60 F254 0,5 nm.

[000204] A pureza e a identidade dos compostos descritos foram determinadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e espetrometria de massas. As experiências de RMN foram realizadas em clorofórmio deuterado, à temperatura ambiente, utilizando para o efeito um aparelho Varian Unity 400 (400MHz). A determinação da massa exata foi realizada com um equipamento Acquity UPLC de Waters, utilizando para a deteção a técnica de ionização por electrospray e misturas de acetonitrilo-água como eluente.EXEMPLO ECRA241-((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno-3-il)metil)pirrolidinaa) 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno

[000205] Uma dissolução de 4-fluoro-1-bromobenzeno (1,5 eq.) em THF anidro (8 ml/mmol de benzeno derivado) foi adicionada gota a gota, sob atmosfera inerte, sobre aparas de magnésio (10 eq.). A mistura foi ativada pela adição de 1,2-dibromoetano e aquecida sob refluxo durante 3 horas. Uma vez arrefecida à temperatura ambiente, acrescentou-se gota a gota uma dissolução da correspondente 6-metoxicroman-4-ona (1 eq.) em THF anidro (12 ml/mmol cromanona) e aquecida sob refluxo durante 3,5 horas (Glennon, R. A.; Liebowitz, S. J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). Uma vez atingida a temperatura ambiente, acrescentou-se NH4CI aquoso saturado (12 ml/mmol cromanona) durante 15 minutos. O produto foi extraído com t-butil-metil-éter (3x5 ml/mmol cromanona) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, até neutralidade, e secas (MgSO4) e o dissolvente foi evaporado a pressão reduzida.

[000206] Seguidamente, dissolveu-se o material bruto da etapa anterior em dioxano (2 ml/mmol cromanona), acrescentou-se uma dissolução aquosa de H2SO4 20% v/v (12 ml/mmol cromanona) e aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e neutralizada. Após evaporação do dioxano, o produto foi extraído com t-butil- metil-éter (3x5 ml/mmol cromanona), lavado com água e seco (MgSO4), tendo o dissolvente evaporado a pressão reduzida, dando lugar ao correspondente 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno, como um sólido branco (rendimento 40-90%). Se necessário, o produto pode ser purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etil 20:1). b) 4-(4-Fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2H-cromeno

[000207] A uma dissolução de DMF anidra (2 eq.) e POCI3 (2 eq.) em CH2CI2 (3ml/mmol substrato), à temperatura ambiente e sob atmosfera inerte, acrescentou-se o substrato da etapa anterior (1 eq.) e aqueceu-se sob refluxo (18 horas). Concluída a reação, foi vertida sobre água/gelo. Em seguida extraiu-se com t-butil-metil-éter, lavada sucessivamente com HCI 1N, NaHCO3 saturado e água, e seca com MgSO4. A evaporação do dissolvente a pressão reduzida levou ao produto 4-(4-fluorofenil)-3-formil-6- metoxi-2H-cromeno, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. c) 1-((4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (ECRA24)

[000208] A uma dissolução do substrato obtido na etapa anterior (1 eq.) e pirrolidina (1,1 eq.) em THF (4 ml/mmol substrato), à temperatura ambiente e sob atmosfera inerte, acrescentou-se NaBH(OAc)3 (1,5 eq.), que foi mantida sob agitação durante toda a noite. Concluída a reação, juntou-se NaHCO3 saturado, que se extraiu com t-BuMeO e se deixou secar (MgSO4), tendo evaporado a pressão reduzida. A purificação por cromatografia preparatória (sílica, hexano/acetato de etil 4:1) levou ao produto titular, como um sólido branco (60-90%).1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,13-7,10(m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,38 (m, 4H), 1,72-1,69 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C21H22FNO2 + 1: 340,1713; exp.: 340,1699.

[000209] Seguindo um procedimento análogo ao da obtenção docomposto ECRA24, foram obtidos os compostos:EXEMPLO ECRA4 1-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina 1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,13-7,11 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,31-2,29 (m, 4H), 1,55-1,53 (m, 4H), 1,381,37 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C21H22FNO + H: 324,1764; exp.: 324,1762.EXEMPLO ECRA54-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,14-7,11 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,34 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C20H20FNO2 + H: 326,1556; exp.: 326,1562.EXEMPLO ECRA121-((4-(4-(Trifluorometil)fenil]-2H-cromen-3-il)metil)piperidina1HRMN (CDCl3, 400MHz): 7,68 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,52- 1,5o(m, 4H), 1,37-1,36 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C22H21 F3NO + H: 374,1732; exp.: 374,1707.EXEMPLO ECRA151-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina-4-ol1HRMN (CDCl3, 400MHz): 7,11-7,10 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,9o(s, 2H), 2,65-2,64 (m, 2H), 1,84-1,8o(m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). HRMS (electrospray): teor. C21H22 FNO2 + H: 340,1713; exp.: 340,1699.EXEMPLO ECRA201-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,14-7,12 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C20H20FNO + H: 310,1607; exp.: 310,1628.EXEMPLO ECRA211-((4-(4-Fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina1HRMN (CDCI3 400MHz): 7,11-7,09 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,86 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,27 (m, 4H). HRMS (electrospray): teor. C21H23FN2O + H: 339,1873; exp.: 339,1860.EXEMPLO ECRB41-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-(trifluorometil)fenil)-2H-cromen-3-il) metil)piperidina1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,69 (d, 2H), 7,34-7.29 (m, 3H), 6,96-6,95 (d, 2H), 6,74-6,72 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,9o(s, 2H), 2,26 <m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,54-1,51 (m, 4H), 1,49-1,43 (m, 2H), 1,37 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electrospray): teor. C32H33F4NO2 + H: 540,2526; exp.: 540,2557.EXEMPLO ECRB51-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofeníl)-2H-cromen-3-il)metil) piperidina-4-ol1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,29-7,26 (m, 2H), 7,13-7,1o(m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,73-6,72 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,63 (ma, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,67-2,65 (m, 4H), 1,72 (q, 2H), 1,70-1,42 (m, 6H), 0,95 (t, 3H). HRMS(electrospray): teor. C31H33 F2NO3 + H: 506,2507; exp.: 506,2458.EXEMPLO ECRB61-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H/-cromen-3-il)metil) piperidina1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,27 (d, 1H), 7,17-7,08 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,74- 6,72 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90(s, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,74 (q, 2H), 1,53-1,51 (m, 4H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,36 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electrospray): teor. C3iH33F2NO2 + H: 490,2558; exp.: 490,2559.EXEMPLO ECRB91-((6-(2,5-Difluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)piperidina 1HRMN (CDCI3 400MHz): 7,24-7,11 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,27 (ma, 4H), 1,53 (ma, 4H), 1,36 (sa, 2H. HRMS (electrospray): teor. C27H24F3NO + H: 436,1888; exp.: 436,1902.EXEMPLO ECRB101-((6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil) piperidina-4-ol1HRMN (CDCI3, 400MHz): 7,12-7,10(d, 4H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,66 (ma, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09 (ma, 2H), 1,86-1,85 (ma, 2H), 1,56-1,54 (ma, 2H). HRMS (electrospray): teor. C26H27FN203 + H: 435,2084; exp.: 435,2098.EXEMPLO 1Inibição da interação TCR-Nck IN VITRO

[000210] O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 (descrito em WO2010000900 e cujo conteúdo fica aqui incorporado para referência) sobre a interação TCR-Nck in vitro, foi demonstrado num ensaio de “pull-down” no qual a interação entre o TCR procedente de um lisado de linfócitos T com proteína purificada GST-SH3.1(Nck), imobilizada em bolas de agarose, se revelou por imunoblot com um anticorpo anti-CD3Z. Para isso, estimularam-se 10 milhões da linha celular T humana Jurkat com 10 Dg/ml de um anticorpo anti-CD3, durante 5 minutos, a 37°C. Após a estimulação, as células foram lisadas num tampão isotónico contendo 0,3% do detergente Brij96. Após eliminação dos núcleos e outros restos celulares por centrifugação, incubaram-se as alíquotas do lisado celular com 10 μl de bolas de agarose ligadas por covalência a glutationa e ligadas por sua vez a 5 μl de proteína GST-SH3.1(Nck), purificada a partir de culturas bacterianas. A proteína GST-SH3.1(Nck) corresponde a uma proteína de fusão entre a glutationa S-transferase (GST) e o domínio SH3.1 amino-terminal de Nck1 humano. Cada uma das alíquotas do lisado celular foi incubada com GST- SH3.1(Nck), na presença das concentrações indicadas dos inibidores. Após a incubação, as bolas de agarose foram recolhidas por centrifugação e a quantidade de TCR associado a GST-SH3.1(Nck) foi avaliada por SDS- PAGE e imunoblot com um anticorpo contra a subunidade CD3Z do TCR. A quantificação do quociente entre a quantidade de TCR ligado a GST- SH3.1(Nck), na presença de cada uma das concentrações dos inibidores, em relação à quantidade que se liga na ausência de inibidores, foi avaliada por densitometria, e está expressa abaixo de cada faixa como percentagem (Figura 1).

EXEMPLO 2 Inibição da polimerização do citoesqueleto de actina em linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

[000211] O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para ativar a polimerização do citoesqueleto de actina foi avaliado em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos T foram estimulados durante 5 minutos a 37°C com 1μg/ml de um anticorpo anti-CD3, na presença das concentrações indicadas dos compostos, após o que as células foram fixadas, permeabilizadas com detergente, e a polimerização do citoesqueleto de actina foi medida por tinção com faloidina-FITC e análise por citometria de fluxo. O ponto 0 no eixo das abcissas do gráfico indica a polimerização da actina produzida após a estimulação do TCR, enquanto que o quadrado negro indica o nível basal da polimerização de actina em linfócitos não estimulados com anti-CD3 (controlo -). O quadrado branco é um controlo de inibição no qual é utilizado o conhecido inibidor da polimerização de actina, citocalasina D, a 10 μg/ml, sobre linfócitos estimulados com anti-CD3 (Figura 2).

EXEMPLO 3 Inibição da proliferação de linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

[000212] O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para induzir a proliferação de linfócitos T foi avaliada em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos T foram marcados de forma permanente com o composto fluorescente Carboxifluoresceína succinimidil éster (CFSE) e incubados durante 3 dias, a 37°C, sobre placas de culturas de 96 cavidades, revestidas de anticorpo anti-CD3 (1μg/ml), na presença das concentrações indicadas dos compostos. O índice de proliferação foi calculado a partir da intensidade da fluorescência de CFSE, medida por citometria de fluxo. À medida que as células se dividem, vão perdendo a fluorescência do CFSE, porque a fluorescência original divide-se entre as células filhas. Desta forma, cada divisão é seguida de uma diluição de duas vezes na quantidade de CFSE por célula. Assim, é possível calcular o número de divisões. O índice de proliferação é calculado dividindo a soma do número de divisões por uma das células que não se dividiram nenhuma vez. O quadrado negro indica o índice de proliferação de linfócitos estimulados e não tratados com compostos e o quadrado branco indica o índice de proliferação de linfócitos não estimulados com anti-CD3 (Figura 3).

EXEMPLO 4 Inibição da produção de citoquinas por parte dos linfócitos T, provocada pela estimulação do TCR

[000213] O efeito dos compostos ECRA20, ECRA24 e CBM-1 sobre a capacidade do TCR para induzir a secreção de citoquinas pelos linfócitos T foi avaliada em linfócitos T primários, obtidos de sangue de dadores humanos saudáveis. Os linfócitos foram estimulados com 10 μg/ml de anti- CD3 mais 1 μg/ml de anti-CD28, na presença das quantidades indicadas dos compostos, tendo os sobrenadantes celulares sido recolhidos às 24 horas (IFNY) e às 48 horas (TNFα, IL6, e IL17a), para medir a concentração de citoquinas segregadas para o meio (Figura 4).

Claims (15)

1. “DERIVADOS DO CROMENO” caracterizado por ser um composto da fórmula I:

ou um sal do mesmo,:cada R1 representa, independentemente, hidrogênio, C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1- 4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN, -NO2 ou Cy2;R2 representa hidrogênio, e R3 representa C1-4alquil, haloC1-4alquil, halogêneo, Cy1 representa um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente insaturado, que está ligado ao resto da molécula por qualquer átomo N disponível, onde Cy1 pode conter de 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, onde um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados para formar grupos CO, SO ou SO2, e onde Cy1 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; cada Cy2 representa independentemente, um anel aromático de 5 a 7 membros, que pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C ou N disponível, onde Cy2 pode estar opcionalmente ligado em um anel de 5 ou 6 membros, carbocíclico ou heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, onde Cy2 pode conter um total de 1 a 4 heteroátomos, selecionados a partir de N, O e S, onde um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados para formar grupos CO, SO ou SO2, e onde Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4; cada R4 representa, independentemente, C1-4alquil, C2-4alquenil, C2-4alquinil, hidroxil, C1-4alcoxil, C1-4alcoxiC1-4alquil, haloC1-4alquil, hidroxiC1-4alquil, cianoC1-4alquil, halogêneo, -CN ou-NO2;n representa de 0 a 4; em representa 1.

2. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação 1, caracterizado por cada Ri representar, independentemente, hidrogênio, C1-4alcoxil ou Cy2.

3. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação 1 ou 2, caracterizado por cada R3 representar halogêneo.

4.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto de qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por R2 representar hidrogênio.

5.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto de qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado por Cyi representar um heterociclo monocíclico, de 5 ou 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de N disponível, em que Cyi pode conter i ou 2 heteroátomos selecionados entre N, O e S, em que um ou mais átomos de C ou S do anel podem estar oxidados, formando grupos CO, SO ou SO2, e em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

6.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação 5 caracterizado Cyi representar o grupo:

em que Cyi é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

7.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto da reivindicação 5 caracterizado Cyi representar o grupo:

8.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto ou sal do mesmo da reivindicação 5 caracterizado por Cy2 representar o grupo

9.- “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto ou sal do mesmo da reivindicação 5 caracterizado por Cy2 representar o grupo.

10. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto de qualquer uma das reivindicações precedentes ou um sal do mesmo, caracterizado por cada Cy2 representa independentemente fenil ou um anel aromático de 5 ou 6 membros que pode ser unido ao resto da molécula por qualquer átomo C ou N disponível , onde Cy2 contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, e onde Cy2 é opcionalmente substituído por um ou mais R4.

11. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com o composto de qualquer uma das reivindicações precedentes ou um sal do mesmo, caracterizado por cada R4 representar, independentemente, alquil C1-4, hidroxil, alcoxil C1-4, haloalquil C1-4, hidroxialquil C1-4 ou halogênio.

12. “DERIVADOS DO CROMENO” de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal do mesmo, caracterizado por n representa 0 ou 1.

13. “DERIVADOS DO CROMENO”, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, selecionado a partir de:

ou sal do mesmo

14.- “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA” caracterizada por compreender umcomposto da fórmula I, de acordo com segundo qualquer das reivindicações1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

15.-“PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I” , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:(a) fazer reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmulaIII.

em que R1, R2, R3, Cy1, n e m têm o significado descrito na reivindicação 1;e/ou(b) transformar, em uma ou várias etapas, um composto da fórmula I noutro composto da fórmula I.

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