WO2012042078A1 - Derivados de cromeno - Google Patents

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WO2012042078A1
WO2012042078A1 PCT/ES2011/070506 ES2011070506W WO2012042078A1 WO 2012042078 A1 WO2012042078 A1 WO 2012042078A1 ES 2011070506 W ES2011070506 W ES 2011070506W WO 2012042078 A1 WO2012042078 A1 WO 2012042078A1
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cyi
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Balbino José ALARCÓN SÁNCHEZ
Ángel MESSEGUER PEYPOCH
Antonio MORREALE DE LEÓN
Aldo Jorge Borroto Revuelta
Irene Azahara Arellano Rojo
Almudena Perona Requena
Esther Carrasco Romero
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a new series of chromene derivatives, as well as processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising these compounds and their use in therapy.
  • T lymphocytes play a central role in the rejection of allotransplants and, more or less directly, in the generation of autoimmune diseases. Therefore, current immunosuppressive drugs base their mechanism of action on inhibiting the activation of T lymphocytes. These immunosuppressants have high toxicity, because they do not specifically inhibit lymphocyte pathways. T lymphocytes are activated through the antigen receptor (TCR) that recognizes the major histocompatibility complex (MHC) of the transplanted organ as foreign.
  • TCR antigen receptor
  • MHC major histocompatibility complex
  • the TCR is made up of 6 subunits, two of which (TCRa and ) ⁇ ) are responsible for the recognition of MHC bound to antigenic peptides, while the other four (CD3y, CD35, CD3E and CD3 ⁇ ) are responsible for signal transmission to lymphocyte cytoplasm (reviewed in Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, WW (2003) Immunol Rev, 191, 38-46).
  • One of the initial processes that occur after TCR ligation by the MHC is the activation of the tyrosine kinases of the src, Lck and Fyn family, which phosphorylate the tyrosines of the ITAM motifs of the CD3 subunits, which in turn they become anchor sites of the tyrosine kinases of the Syk family (ZAP70 and Syk).
  • the authors of the present invention discovered some years ago that, to activate, the TCR undergoes a conformational change that results in the recruitment of the Nck adapter directly to a proline-rich sequence (PRS) of the CD3e subunit (Gil, D., Schamel, WW, Montoya, M., Sánchez-Madrid, F. and Alarcon , B. (2002) Cel ⁇ , 109, 901-912 ;.
  • PRS proline-rich sequence
  • the compounds should have good activity in pharmacological tests in vivo, good oral absorption when administered orally, as well as being metabolically stable and have a favorable pharmacokinetic profile. In addition, the compounds should not be toxic and have few side effects.
  • Ri and R3 each independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, C2- 4 alkenyl, C ⁇ alkynyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, Ci-4 alkyl 4alcoxiCi-, haloCi- 4 alkyl, h ⁇ droxiCi- 4 alkyl, c ⁇ anoCi- alkyl, halogen, -CN, -NO2 OR Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen, Ci- 4 alkyl or Cy 2 wherein Ci- 4 alkyl is optionally substituted by Cy2;
  • Cyi represents a 3- to 7-membered monocyclic or 6 to 11-membered, saturated or partially unsaturated bicyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cyi can be optionally fused to a ring of 5 or 6 saturated carbocyclic or heterocyclic saturated, partially unsaturated or aromatic members, where Cyi may contain 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO groups, SO or SO 2 , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents a 5- to 7-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 can be optionally fused to a saturated 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic heterocyclic ring , partially unsaturated or aromatic, where Cy 2 may contain 1 to 4 heteroatoms in total selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, C2- 4 alkenyl, C 2- 4-alqu ⁇ nilo, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, Ci- 4 alcoxiCi- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl, hidroxiCi- 4 alkyl, cianoCi - 4 alkyl, halogen, -CN or -NO 2 ;
  • n represents from 0 to 4.
  • n represents from 0 to 5.
  • the present invention also relates to the salts and solvates of the compounds of formula I.
  • Some compounds of formula 1 may have chemical centers, which may give rise to various stereoisomers.
  • the present invention relates to each of the individual stereoisomers as well as their mixtures.
  • the compounds of formula I are inhibitors of the TCR-Nck interaction in T lymphocytes and can be used in the treatment of diseases mediated by this TCR-Nck interaction in T lymphocytes.
  • each R and R3 independently represent hydrogen, Ci- 4 alqu ⁇ lo, C 2-4 aiquenilo, C 2-4 alkynyl, hydroxyl, Ci- 4 aicoxilo, Ci- 4 alkoxyC-i - 4 aiquilo, haloC-i- 4 alkyl , hydroxyCi- 4 alkyl, cyanoCi- 4 alkyl, halogen, -CN, -N0 2 or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen, Ci- 4 alkyl or Cy 2 wherein Ci- 4 alkyl is optionally substituted by Cy 2;
  • Cyi represents a 3- to 7-membered monocyclic or 6 to 11-membered, saturated or partially unsaturated bicyclic heterocycle that may be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy may be optionally fused to a ring of 5 or 6 saturated carbocyclic or heterocyclic, partially unsaturated or aromatic members, where Cyi may contain 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO groups, SO or SO 2 , and where C i is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents a 5- to 7-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 can be optionally fused to a saturated carbocyclic or heterocyclic 5- or 6-membered ring , partially unsaturated or aromatic, where Cy 2 may contain 1 to 4 heteroatoms in total selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized to form CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R;
  • Each R 4 independently represents Ci-4alkyl, C 2 -4alkenyl, C 2 . 4 alkynyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, Ci- 4 alkyl alcox ⁇ Ci- 4, haloC-i- 4 alkyl, hidrox ⁇ Ci- 4 alkyl, cianoCi- 4 alkyl, halogen, -CN or -NO 2;
  • n represents from 0 to 4.
  • n represents from 0 to 5
  • Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more excipients. pharmaceutically acceptable.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of diseases mediated by the TCR-Nck interaction in T lymphocytes.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease selected from transplant rejection; immune, autoimmune or inflammatory diseases; neurodegenerative diseases; and proliferative diseases.
  • a disease selected from transplant rejection; immune, autoimmune or inflammatory diseases; neurodegenerative diseases; and proliferative diseases.
  • the disease is selected from transplant rejection and immune, autoimmune or inflammatory diseases.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease selected from transplant rejection, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, Type I diabetes, diabetes complications, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, allergic reactions mediated by mast cells, leukemias, lymphomas and thromboembolic and allergic complications associated with leukemia and lymphomas.
  • Ci- 4 alkyl as a group or part of a group, means a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 4 C atoms and includes the methyl, ethyl, propyl, isopropyl groups, butyl, isobutyl, sec-butyl and terf-butyl.
  • C2- 4 alkenyl group means a straight or branched alkyl chain containing 2 to 4 carbon atoms, and further containing one or two double bonds. Examples include the groups ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl and 1,3-butadienyl.
  • C2- 4 alkynyl group means a straight or branched alkyl chain containing 2 to 4 carbon atoms, and further containing one or two triple bonds. Examples include the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and 1,3-butadiinyl groups.
  • a C- 4 alkoxy or C- 4 alkoxy group as a group or part of a group, means a -OC- 4 alkyl group, where the C- 4 alkyl part has the same meaning described above. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and terf-butoxy.
  • a halogen radical or its abbreviation halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • a C- 4- alkoxy-C- 4- alkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C- 4- alkyl group with one or more C- 4- alkoxy groups as defined above, which may be the same or different.
  • Examples include, among others, the methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, isobutoxymethyl, sec-butoxymethyl, tert-butoxymethyl, dimethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxy-ethyl, 1, 2-, ethoxy-1 butoxyethyl, 3-methoxypropyl, 2-butoxypropyl, 1-methoxy-2- ethoxypropyl, 2-sec-butoxy ethyl, 3-tert-butoxypropyl and 4-methoxybutyl.
  • a haloCi ⁇ alkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C- 4 alkyl group with one or more halogen atoms (i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo), which can be the same or different.
  • halogen atoms i.e. fluoro, chloro, bromo or iodo
  • Examples include, among others, the trifluoromethyl, fluoromethyl, 1-chloroethyl, 2-chloroethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-bromoethyl, 2- iodoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3-fluoropropyl groups, 3-chloropropyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, heptafluoropropyl, 4-fluorobutyl and nonafluorobutyl.
  • a hydroxyCi- 4 alkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C 1-4 alkyl group by one or more hydroxy groups. Examples include, among others, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2- hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2- hydroxybutyl and 1-hydroxybutyl.
  • a cyano-C 4 alkyl group means a group resulting from the substitution of one or more hydrogen atoms of a C-alkyl group by one or more cyano groups. Examples include, among others, the cyanomethyl, dicyanomethyl, 1-cyanoethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl, 2,3-dicyanopropyl and 4-cyanobutyl groups.
  • a Cyi group refers to a 3- to 7-membered monocyclic or 6 to 1-membered, 1 or 7-membered bicyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule through any available C or N atom. When Cyi is bicyclic, the second ring can be saturated, partially unsaturated or aromatic.
  • Cyi contains a total of 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S.
  • Cyi is a bicyclic ring, it can be formed by two fused rings through two adjacent C or N atoms, or through two non-atoms Adjacent C or N forming a bridge ring, or it can be formed by two rings joined through a single C atom forming an Spiranus ring.
  • one or more C or S atoms of any saturated or partially unsaturated ring may optionally be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups .
  • the Cyi group may be optionally substituted as indicated in the definition of the formula, said substituents may be the same or different and may be located at any available position of any of the rings.
  • Cyi groups include, among others, azepanyl, aziridinyl, azetidinyl, 1, 4-diazepanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, imidazolinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1 , 1-dioxothiomorpholinyl, pyperazinyl, homopyperazinyl, 2-oxo-azepanyl, 2-oxo-azetidinyl, 2-oxo-1, 4-diazepanyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, 2-oxo-piperazinyl, 2-oxo-piperidin
  • Cy2 group refers to a 5- to 7-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom. Cy2 may optionally be fused to a 5 or 6 membered ring, said fused ring may be carbocyclic or heterocyclic and may be saturated, partially unsaturated or aromatic. Cy2 can contain a total of 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S.
  • Cy 2 When Cy 2 is a bicyclic ring, it can be formed by two fused rings through two adjacent C or N atoms, or through two non-adjacent atoms of C or N forming a bridged ring, or it can be formed by two rings joined through a single C atom forming a ring of the Spiranus type.
  • Cy2 one or more C or S atoms of any saturated or partially unsaturated ring may optionally be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups .
  • the Cy 2 group may be optionally substituted as indicated in the definition of the formula, said substituents may be the same or different and may be located at any available position of any of the rings.
  • Cy2 groups include, among others, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
  • a non-aromatic cycle When a non-aromatic cycle is as a substituent of a non-aromatic cycle, it may be replacing a hydrogen atom, or it may replace two hydrogen atoms on the same C atom thus forming a ring of the Spiranus type.
  • a non-aromatic cycle when a non-aromatic cycle is as a substituent of an alkyl, alkenyl or alkynyl group, it may be replacing a hydrogen atom, or it may replace two hydrogen atoms on the same C atom.
  • the expressions "treatment" of a disease, "treat” a disease or other expressions grammatically related refers to both curative treatment and palliative treatment or prophylactic treatment of said disease.
  • the invention thus relates to the compounds of formula ⁇ as defined above.
  • the invention relates to the compounds of formula 1 wherein each R and R 3 independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, Ci- 4 alkoxyCi- 4 alkyl, haloCi-4alkyl, hydroxyC- i- 4 alkyl, cyanoCi- 4 alkyl, halogen, -CN or Cy2.
  • the invention relates to the compounds of the formula wherein each Ri and R 3 independently represent hydrogen, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 .
  • the invention relates to the compounds of formula 1 wherein each Ri independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloC 1-4 alkyl or halogen, preferably haloC- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein R2 represents hydrogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R and R 3 independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, haloCi -4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 ;
  • R2 represents hydrogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ; and R2 represents hydrogen.
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R 3 independently represents Ci -4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen; Y
  • R2 represents hydrogen
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy2; each R3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen; Y
  • R 2 represents hydrogen
  • the invention relates to compounds of formula I wherein Cy represents a 3 to 7 membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cyi it may contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy is optionally substituted by one or more R 3 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein Cy represents a saturated or partially unsaturated 5 or 6 membered monocyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cyi it can contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy is optionally substituted by one or more R 4 .
  • Cy represents a saturated or partially unsaturated 5 or 6 membered monocyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cyi it can contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to compounds of the formula wherein Cyi represents a 5 or 6 membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy it may contain 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to compounds of the formula where Cyi represents a 5 or 6 membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi may contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where Cy represents the group:
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where Cy represents the group:
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri and R3 independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy2;
  • F1 ⁇ 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more atoms of C or S of the ring can be oxidized forming groups CO, SO or SO2, and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy2;
  • R2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more atoms of C or S of the ring can be oxidized forming groups CO, SO or SO2, and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4.
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R3 independently represents Ci- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy ⁇ may contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more atoms of C or S of the ring they can be oxidized forming groups CO, SO or SO2, and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloC- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi -4 alkyl or halogen;
  • R2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming groups CO, SO or SO 2 , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R and R3 independently represent hydrogen, haloCi -4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein:
  • each R 1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • Y Cyi represents the group:
  • Cy- ⁇ is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein:
  • each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci -4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents Ci- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R2 represents hydrogen
  • Cy- ⁇ is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein each Cy 2 independently represents phenyl or a 5 or 6 membered aromatic ring that may be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy2 It contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri and R3 independently represent hydrogen, C- 4 alkyl, haloC- 4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi -4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein:
  • each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4; Y
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein:
  • Each Ri independently represents hydrogen, C-
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 .
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi -4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5 or 6 membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more FU.
  • the invention relates to the compounds of formula where each R 4 independently represents d- 4 alkyl, hydroxyl, C- 4 alkoxy, d- 4 alkoxyCi- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl, hydroxyCyl-alkyl, cyanoCi - 4 alkyl, halogen, or -CN.
  • the invention relates to the compounds of formula where each R 4 independently represents C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy, haloC-i- 4 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl or halogen. In another embodiment, the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each Ri and R 3 independently represent hydrogen, d ⁇ alkyl, haloCi- 4 alkyl, C-alkoxy, halogen or Cy2;
  • R2 represents hydrogen
  • each Cy2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C1- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyC - 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein:
  • Each Ri independently represents hydrogen, C-
  • R 2 represents hydrogen; each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • Y represents hydrogen, C-
  • R 2 represents hydrogen;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optional
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, d- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents C - 4 alkyl, hydroxyl, C1- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, h ⁇ droxiC-
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R 1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C-alkyl, haloC-i- 4 alkyl or halogen, preferably haloC-i- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, C- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- M alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy ⁇ can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, C- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 1 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cyi is optionally substituted for one or more R 4 ;
  • each Cy2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, d- 4 alkoxy, haloCi-4alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R 1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy2 ⁇ each R 3 independently represents Ci -4 alkyl, haloC- 4 alkyl or halogen, preferably haloC- 4 alkyl or halogen;
  • R2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy ⁇ can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyCi- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci-4alkoxy or Cy2;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxy, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxy C 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R3 independently represents C-alkyl, haloC-i-alkyl or halogen, preferably haloC- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen ;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5 or 6 membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, d- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy2; each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C1-
  • the invention relates to the compounds of formula where n represents from 0 to 2. In another embodiment, the invention relates to the compounds of formula I where n represents 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R and R 3 independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, haloCi -4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, Ci-
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxyl, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxy C 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • Each FU independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C 1-4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyC-
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloC- 4 alkyl or halogen, preferably haloC 1-4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxyl, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxy C 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R2 represents hydrogen
  • Cy represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy ⁇ is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci -4 alkyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen; Y
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of 5 or 6 members that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms in the ring they may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxy, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxyC 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cy can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxyl, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxy C 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R2 represents hydrogen;
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, d- 4 alkoxy, haloCi-4alkyl, hydroxyCi- 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R 3 independently represents Ci -4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen ;
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of 5 or 6 members that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms in the ring they may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxy, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxyC 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C1-
  • n 0 or 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I wherein m represents from 0 to 2, preferably from 0 to 1.
  • the invention relates to the compounds of formula I where m represents 1.
  • the invention relates to compounds of formula I where n represents 0 or 1. In another embodiment, the invention relates to compounds of formula I where:
  • each Ri and Fb independently represent hydrogen, Ci- 4 alkyl, haloC-i- 4 alkyl, Ci- 4 alkoxy, halogen or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms in the ring they can be oxidized forming groups CO, SO or SO 2 , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyC-
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each Ri independently represents hydrogen, Ci -4 alkoxy or Cy 2 ;
  • R 2 represents hydrogen;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, C- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- M alkyl or halogen;
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • the invention relates to the compounds of formula I where:
  • each R3 independently represents Ci- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, d-
  • n 0 or 1;
  • each R1 independently represents hydrogen, C- 4 alkoxy or Cy 2 ; each R 3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 1-4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5 or 6 membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring can be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci ⁇ alkyl, hydroxyl, Ci-
  • n 0 or 1;
  • each R independently represents hydrogen, C-alkoxy or Cy2; R 2 represents hydrogen;
  • Cy represents a 5 or 6 membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy- ⁇ is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms in the ring they can be oxidized forming groups CO, SO or SO 2 , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxy, C 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxyC 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • each R3 independently represents C 4 alkyl, halo C 4 alkyl or halogen, preferably halo C 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or an aromatic ring of
  • Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms in the ring they can be oxidized forming groups CO, SO or SO 2 , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C -4 alkyl, hydroxyl, Ci- 4 alkoxy, haloCi- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci-4alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloC- 4 alkyl or halogen, preferably haloC 1-4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi represents a 5 or 6-membered, saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle that is attached to the rest of the molecule by any available N atom, where Cyi can contain 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cyi is optionally substituted by one or more R 4 ; each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO2 groups, and where Cy2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C- 4 alkyl, hydroxyl, d- 4 alkoxy, haloC- 4 alkyl, hydroxyC- 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • the invention relates to the compounds of formula i where:
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci- 4 alkoxy or Cy2; R2 represents hydrogen;
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C1-
  • n 0 or 1;
  • each R3 independently represents C- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi- 4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen ;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy 2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents Ci- 4 alkyl, hydroxyl, C1 -
  • n 0 or 1;
  • each R1 independently represents hydrogen, Ci -4 alkoxy or Cy 2 ; each R3 independently represents Ci- 4 alkyl, haloCi- 4 alkyl or halogen, preferably haloCi -4 alkyl or halogen;
  • R 2 represents hydrogen
  • Cyi is optionally substituted by one or more R 4;
  • each Cy 2 independently represents phenyl or a 5 or 6-membered aromatic ring that can be attached to the rest of the molecule by any available C or N atom, where Cy2 contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, where one or more C or S atoms of the ring may be oxidized forming CO, SO or SO 2 groups , and where Cy 2 is optionally substituted by one or more R 4 ;
  • each R 4 independently represents C 4 alkyl, hydroxyl, d 4 alkoxy, halo C 4 alkyl, hydroxy C 4 alkyl or halogen;
  • n 0 or 1;
  • n 1
  • the invention relates to compounds of formula I that produce more than 50% inhibition of TCR-Nck interaction in T lymphocytes at 10 ⁇ , more preferably at 1 ⁇ and even more preferably at 0.1 ⁇ , in an in vitro TCR-Nkc assay, as described in example 1.
  • the invention relates to a compound of formula I selected from:
  • the compounds of the present invention contain one or more basic nitrogen and could therefore form salts with acids, both organic and inorganic.
  • salts include: salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid; and salts with organic acids, such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, acetic acid, maleic acid, ascorbic acid, citric acid, acid lactic acid, tartaric acid, malonic acid, glycolic acid, succinic acid and propionic acid, among others.
  • Some compounds of the present invention may contain one or more acidic protons and therefore may also form salts with bases.
  • Examples of such salts include: salts with inorganic cations such as sodium, potassium, calcium, magnesium, lithium, aluminum, zinc, etc .; and salts formed with pharmaceutically acceptable amines such as ammonia, alkylamines, hydroxyalkylamines, lysine, arginine, W-methylglucamine, procaine and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts are understood to be those salts that, in medical judgment, are suitable for use in contact with the tissues of humans or other mammals without causing undue toxicity, irritation, allergic response or the like. Pharmaceutically acceptable salts are widely known to any person skilled in the art.
  • the salts of a compound of formula I can be obtained during the final isolation and purification of the compounds of the invention or they can be prepared by treating a compound of formula l with a sufficient amount of the desired acid or base to give the salt of a conventional form.
  • the salts of the compounds of formula I can in turn be transformed into other salts of compounds of formula l by ion exchange by means of an ion exchange resin.
  • the compounds of formula I and their salts may differ in certain physical properties, but are equivalent for the purposes of the invention. All salts of the compounds of formula i are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the present invention can form complexes with solvents in which they are reacted or from which they are precipitated or crystallized. These complexes are known as solvates.
  • solvate refers to a complex of variable stoichiometry formed by a solute (a compound of formula I or a salt thereof) and a solvent.
  • solvents include pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like.
  • a complex with water is known as hydrate.
  • Solvates of the compounds of the invention (or their salts), including hydrates, are included within the scope of the invention.
  • the compounds of formula I can exist in different physical forms, that is to say in amorphous form and crystalline forms. Also, the compounds of the present invention may have the ability to crystallize in more than one way, a characteristic known as polymorphism. Polymorphs can be distinguished by several physical properties well known to those skilled in the art such as their x-ray diffractograms, melting points or solubility. All physical forms of the compounds of formula, including all their polymorphic forms (“polymorphs”), are included within the scope of the present invention.
  • Some compounds of the present invention could exist in the form of several diastereoisomers and / or several optical isomers.
  • the diastereoisomers can be separated by conventional techniques such as chromatography or fractional crystallization.
  • Optical isomers can be resolved by using conventional optical resolution techniques, to give optically pure isomers. This resolution can be performed on synthesis intermediates that are chiral or on products of formula I.
  • Optically pure isomers can also be obtained individually using enantiospecific synthesis.
  • the present invention covers both the individual isomers and their mixtures (for example racemic mixtures or mixtures of diastereoisomers), whether they are obtained by synthesis or by physically mixing them.
  • the compounds of formula I can be obtained following the procedures described below. As will be apparent to an expert in the field, the Precise method used for the preparation of a given compound may vary depending on its chemical structure. Also, in some of the procedures detailed below, it may be necessary or convenient to protect reactive or labile groups by conventional protecting groups. Both the nature of such protecting groups and the procedures for their introduction and removal are well known and form part of the prior art (see for example Greene TW and Wuts PGM, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3 to edition, 1999). By way of example, the tetrahydropyranyl group (THP) can be used as the protecting group for an amino function.
  • THP tetrahydropyranyl group
  • step a the reaction between a compound of formula IV and the bromo derivative of formula V in the presence of a metal such as magnesium (Grignard conditions), in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran gives rise to a compound of formula VI.
  • a metal such as magnesium (Grignard conditions)
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • Formulation step b can be carried out between a compound of formula VI with phosphoryl chloride and dimethylformamide to obtain a compound of formula II.
  • Step c can be carried out between a compound of formula II with a compound of formula III to obtain in one or more reaction steps, a compound of formula I.
  • An example of this type of reaction is the reductive amination of a compound of formula II in the presence of a compound of formula III to obtain a compound of formula I.
  • some compounds of the present invention can be obtained from other compounds of formula I by transformation reactions of suitable functional groups, in one or more stages, using reactions widely known in organic chemistry under the usual experimental conditions.
  • Such interconversions include, for example: the reduction of a nitro group to give an amine group, for example by treatment with hydrogen, hydrazine or formic acid in the presence of a suitable catalyst as Pd / C; or, by treatment with sodium borohydride in the presence of NiCI 2 , or SnCI 2 ; the replacement of a primary or secondary amine by treatment with an alkylating agent under standard conditions; or by reductive amination, that is, by treatment with an aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride; the transformation of an amine into a sulfonamide by reaction with a sulfonyl halide, such as sulfonyl chloride, optionally in the presence of catalytic amounts of a base such as 4-dimethylaminopyridine, in a suitable solvent such as dioxane, chloroform, dichloromethane or pyridine
  • any of the aromatic rings of the compounds of the present invention may undergo aromatic electrophilic substitution or aromatic nucleophilic substitution reactions, widely described in the literature.
  • the compounds of the present invention act by inhibiting the TCR-Nck interaction in T lymphocytes. Therefore, these compounds could be useful for the treatment of those diseases in which the participation of the TCR-Nck interaction in lymphocytes.
  • T is important in mammals, including humans.
  • diseases include, without limitation, transplant rejection; immune, autoimmune or inflammatory diseases; neurodegenerative diseases; and proliferative disorders (see for example O'Shea JJ et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3 ⁇ 7): 555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm Des. 2004, 10 (15): 1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52 (2): 69-82).
  • transplant rejection reactions both acute and chronic, that can be treated with the compounds of the present invention include any type of xenotransplantation or allograft of cells, tissues or organs, such as heart, lung, liver , kidney, pancreas, uterus, joints, pancreatic islets, bone marrow, limbs, comea, skin, hepatocytes, pancreatic beta cells, pluripotentiary cells, neuronal cells and myocardial cells, as well as graft versus host reactions (see for example Rousvoal G et al, Transpl Int 2006, 19 (12): 1014-21; Borie DC et al, Transplantation 2005, 79 (7): 791-801; Paniagua R.
  • xenotransplantation or allograft of cells, tissues or organs, such as heart, lung, liver , kidney, pancreas, uterus, joints, pancreatic islets, bone marrow, limbs, comea, skin, hepatocytes,
  • autoimmune or inflammatory diseases that can be treated with the compounds of the invention include rheumatic diseases (for example rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis), autoimmune hematological disorders (for example hemolytic anemia, aplastic anemia, idiopathic thrombocytopenia and neutropenia), Autoimmune gastritis and inflammatory bowel diseases (for example ulcerative colitis and Crohn's disease), scleroderma, type I diabetes and diabetes complications, hepatitis B, hepatitis C, primary biliary cirrhosis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, psoriasis , atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema, sunburn of the skin, suppression of HIV replication, infertility of autoimmune origin, thyroid disease of autoimmune origin (Grave's disease), interstitial cystitis and allergic reactions mediated by rheu
  • amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's disease can be mentioned (see, for example, Trieu VN. Et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267 (1) : 22-5).
  • proliferative disorders that can be treated with the compounds of the invention can be mentioned leukemia, lymphomas, glioblastoma multiforme, colon carcinoma, as well as thromboembolic and allergic complications associated with these diseases (see for example Sudbeck EA. Et al. , Cancer Clin. Res. 1999, 5 (6): 1569-82; Narla RK. Et al., Cancer Clin. Res. 1998, 4 (10): 2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167 (4): 969-80; Tibbles HE. Et al., J. Biol. Chem. 2001, 276 (21): 17815-22).
  • Biological assays that can be used to determine the ability of a compound to inhibit TCR-Nck interaction in T lymphocytes are widely known.
  • a compound that inhibits the TCR-Nck interaction like these shown in Example 1 should inhibit the polymerization of the actin cytoskeleton induced in T lymphocytes after TCR stimulation, as shown in Example 2.
  • Other assays in vitro that can be used to measure the inhibitory activity of TCR-Nck interaction in T lymphocytes include cell assays, such as, for example, the inhibition of proliferation of T lymphocytes after stimulation of TCR (Example 3) and inhibition of cytokine secretion by T lymphocytes caused by TCR stimulation (Example 4).
  • the immunosuppressive activity of the compounds of the present invention can be tested using standard in vivo anime models for immune and autoimmune diseases, which are well known and are part of the state of the art.
  • the following tests may be used: delayed hypersensitivity ⁇ delayed-type hypersensitivity, DTH) (see for example the method described in Kudlacz E. et al, Am. J. Transplant.
  • rheumatoid arthritis models such as collagen-induced arthritis (see for example the method described in Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97 (7): 575-84, whose content is incorporated here by reference), multiple sclerosis models such as experimental autoimmune encephalomyelitis (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) (see for example the method described in González-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168 (4): 1 179-88, the content of which is incorporated herein by reference) and transplant rejection models (see for example the various animal models described in the references cited above in relation to the treatment of transplant rejection, incorporated herein by r reference).
  • the 10 ⁇ assay should result in an activity of more than 50% inhibition in the test mentioned in Example 1. More preferably, the compounds should exhibit more than 50% inhibition at 1 ⁇ , and still more preferably, they should have more than 50% inhibition at 0.1 ⁇ .
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention (or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Excipients must be "acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and of not being harmful to who takes said composition.
  • the compounds of the present invention can be administered in the form of any pharmaceutical formulation, the nature of which, as is well known, will depend on the nature of the active ingredient and its route of administration.
  • any route of administration can be used, for example oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, and topical.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, granules and capsules.
  • the manufacturing method is based on a simple mixture, dry granulation or wet granulation of the active ingredient with excipients.
  • excipients may be, for example, diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or calcium hydrogen phosphate; binding agents such as starch, gelatin or polyvinylpyrrolidone; disintegrants such as sodium carboxymethyl ammonium or croscarmellose sodium; and lubricating agents such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • the tablets may also be coated with suitable excipients and by known techniques in order to delay their disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus achieve sustained action for a longer period of time, or simply to improve their organoleptic properties or their stability.
  • the active ingredient can also be incorporated by coating on inert pellets by using natural or synthetic film-forming polymers. It is also possible to make soft gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with water or oily medium, for example coconut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • Powders and granules can be obtained for the preparation of oral suspensions by adding water, mixing the active ingredient with dispersing or wetting agents; suspending and preservative. They can also other excipients are added, for example sweeteners, flavorings and dyes.
  • Liquid forms for oral administration may include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing commonly used inert diluents, such as distilled water, ethanol, sorbitol, glycerol, polyethylene glycols (macrogols) and propylene glycol.
  • Such compositions may also contain adjuvants such as wetting, suspending, sweetening, flavoring, preservative and pH regulating agents.
  • Injectable preparations for parenteral administration, comprise sterile solutions, suspensions or emulsions, in an aqueous or non-aqueous solvent such as propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oils. These compositions may also contain adjuvants, such as humectants, emulsifiers, dispersants and preservatives. They could be sterilized by any of the methods known or prepared as sterile solid compositions that will be dissolved in water or any other sterile injectable medium immediately before use. It is also possible to start from sterile raw materials and keep them in these conditions during the entire manufacturing process.
  • the active ingredient may preferably be formulated as a suppository in an oily base, such as for example vegetable oils or solid semi-synthetic glycerides, or in a hydrophilic base such as polyethylene glycols (macrogol).
  • an oily base such as for example vegetable oils or solid semi-synthetic glycerides
  • a hydrophilic base such as polyethylene glycols (macrogol).
  • the compounds of the invention can also be formulated for topical application for the treatment of pathologies in areas or organs accessible by this route, such as eyes, skin and intestinal tract.
  • Formulations include creams, lotions, gels, powders, solutions and patches in which the compound is dispersed or dissolved in suitable excipients.
  • the compound may be formulated as an aerosol from where it is conveniently released with the use of suitable propellants.
  • the dosage and frequency of the doses will vary depending on the nature and severity of the disease to be treated, the age, the general condition and the weight of the patient, as well as the particular compound administered and the route of administration, among other factors. .
  • an adequate dosage range ranges from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg per day, which can be administered as a single dose or in several doses.
  • Figure 1 The inhibitory effect of the compounds ECRA20, ECRA24 and CBM-1 (described in WO2010000900, the content of which is incorporated herein by reference) on the interaction between the TCR, through CD3e, and the SH3.1 domain of Nck in an in vitro "pull-down" test.
  • Figure 2 The effect of the compounds ECRA20, ECRA24 and CBM-1 on the polymerization of the actin cytoskeleton induced in T lymphocytes after TCR stimulation is shown.
  • Nck is a known protein in terms of its role in the polymerization of the actin cytoskeleton.
  • FIG. 3 Compounds ECRA20, ECRA24 and CBM-1 suppress proliferation of T lymphocytes in response to TCR stimulation. This demonstrates that the aforementioned compounds have a suppressive effect on the activation of T lymphocytes.
  • Figure 4 Compounds ECRA20, ECRA24 and CBM-1 inhibit the production of cytokines by T lymphocytes caused by TCR stimulation. Show the inhibitory effect of the compounds on the production of relevant cytokines in inflammation and autoimmune diseases.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • mass spectrometry The purity and identity of the described compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry. NMR experiences were performed in deuterated chloroform and at room temperature, using a Varian Unity 400 (400 MHz) device. The determination of the exact mass has been carried out with a Waters Acquity UPLC unit using the electrospray ionization technique and acetonitrile-water mixtures as an eluent for the detection.
  • GST-SH3.1 (Nck) protein corresponds to a fusion protein between glutathione S-transferase (GST) and the human Nck1 amino-terminal SH3.1 domain.
  • GST-SH3.1 (Nck) protein corresponds to a fusion protein between glutathione S-transferase (GST) and the human Nck1 amino-terminal SH3.1 domain.
  • T lymphocytes obtained from blood of healthy human donors. T lymphocytes were stimulated for 5 minutes at 37 ° C with 10 ⁇ / ⁇ of an anti-CD3 antibody in the presence of the indicated concentrations of the compounds, after which the cells were fixed, permeabilized with detergent, and polymerization of the Actin cytoskeleton was measured by phalloidin-FITC staining and flow cytometric analysis.
  • Point 0 on the abcissa axis of the graph indicates the actin polymerization produced after TCR stimulation, while the black square indicates the baseline level of actin polymerization in lymphocytes not stimulated with anti-CD3 (control -).
  • the white square is an inhibition control in which the known cytocalasin D actin polymerization inhibitor is used at 10 ⁇ g / ml on lymphocytes stimulated with anti-CD3 ( Figure 2).
  • T lymphocytes Primary blood obtained from healthy human donors. T lymphocytes were permanently labeled with the Carboxyfluorescein succinimidyl ester fluorescent compound (CFSE) and incubated for 3 days at 37 S C on 96-well culture plates coated with anti-CD3 antibody (10 ⁇ g / ml) in the presence of the indicated concentrations of the compounds.
  • the proliferation index was calculated from the CFSE fluorescence intensity measured by flow cytometry. As the cells divide they lose CFSE fluorescence because the original fluorescence is divided between the daughter cells. In this way each division is followed by a double dilution in the amount of CFSE per cell.
  • the proliferation index is calculated by dividing the sum of the number of divisions by one of the cells that have never been divided.
  • the black square indicates the proliferation index of stimulated and untreated lymphocytes with compounds and the white square that of non-stimulated lymphocytes with anti-CD3 ( Figure 3).
  • T lymphocytes obtained from blood from healthy human donors. Lymphocytes were stimulated with 10 ⁇ g / ml of anti-CD3 plus 1 t Lig / ml of anti-CD28 in the presence of the indicated amounts of the compounds and cell supernatants were collected at 24 hours (IFNy) and at 48 hours ( TNFa, IL6, and IL17a) to measure the concentration of cytokines secreted to the medium (Figure 4).

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Abstract

Derivados de cromeno de fórmula (I), donde los significados para los distintos sustituyentes son los indicados en la descripción. Estos compuestos son útiles como inhibidores de la interacción TCR-Nkc en línfocitos T.

Description

Derivados de cromeno
La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de cromeno, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los línfocitos T desempeñan un papel central en el rechazo de alotransplantes y, de forma más o menos directa, en la generación de enfermedades autoínmunes. Por ello los fármacos inmunosupresores actuales basan su mecanismo de acción en la inhibición de la activación de los línfocitos T. Estos inmunosupresores presentan alta toxicidad, debido a que no inhiben vías linfocitarias de modo especifico. Los línfocitos T son activados a través del receptor para antígeno (TCR) que reconoce al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del órgano transplantado como extraño. El TCR está formado por 6 subunidades, dos de las cuales (TCRa y ΤΟΡβ) son responsables del reconocimiento de MHC unido a péptidos antigénicos, mientras que las otras cuatro (CD3y, CD35, CD3E y CD3ζ) son responsables de la transmisión de señales al citoplasma del linfocito (revisado en Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191 , 38-46). Uno de los procesos iniciales que ocurren tras la ligación del TCR por parte del MHC es la activación de las tirosina quinasas de la familia src, Lck y Fyn, que fosforílan las tirosinas de los motivos ITAM de las subunidades de CD3, que a su vez se convierten en sitios de anclaje de las tirosina quinasas de la familia Syk (ZAP70 y Syk). Hasta hace poco se pensaba que éste era el esquema lineal de transmisión de señales, y que a partir de las quinasas de la familia Syk (ZAP70 sobre 5 todo) se producía la divergencia en la cascada de activación que resulta en la activación de diversos factores de transcripción, incluido NFAT, blanco de los fármacos inmunosupresores ciclosporina A y FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001 ) J Cell Sci, 1 14, 243-244). Por su parte, los autores de la presente invención descubrieron hace algunos años que, para activarse, el TCR sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento del adaptador Nck directamente a una secuencia rica en prolínas (PRS) de la subunidad CD3e (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sánchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Celí, 109, 901 -912;. Esta interacción TCR-Nck se determinó como esencial para la activación de TCR mediante experimentos de sobre- expresión del dominio SH3.1 amino-terminal de Nck (el que se une a CD3e) y mediante la introducción en los linfocítos T del anticuerpo APA1/1 , que se une a PRS y lo bloquea. Por otro lado, se ha descrito recientemente que Nck es necesario para la activación de los linfocítos T en respuesta a la estimulación del TCR (Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leitháuser, F., Móller, P., Bladt, F., Hámmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Nati Acad Sci USA, 107, 15529-15534). Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocítos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos deberían no ser tóxicos y presentar pocos efectos secundarios.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la inven ula I
Figure imgf000005_0001
donde:
cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C^alquinilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, haloCi-4alquilo, hídroxiCi-4alquílo, cíanoCi- alquílo, halógeno, -CN, -NO2 O Cy2;
R2 representa hidrógeno, Ci-4alquilo o Cy2, donde Ci-4alquilo está opcíonalmente sustituido por Cy2;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cyi puede estar opcíonalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclíco o heterocíclíco saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cyi puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcíonalmente fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros carbocíclíco o heterocíclíco saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C-2-4alqu¡nilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, haloCi-4alquílo, hidroxiCi-4alquilo, cianoCi-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2;
n representa de 0 a 4; y
m representa de 0 a 5.
La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula l.
Algunos compuestos de fórmula l pueden poseer centros quírales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de los estereoisómeros individuales así como a sus mezclas.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades mediadas por esta interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Así, otro aspecto de la i fórmula I
Figure imgf000006_0001
donde: cada R y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alqu¡lo, C2-4aiquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, Ci-4aicoxilo, Ci-4alcoxiC-i-4aiquilo, haloC-i-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo, cianoCi-4alquilo, halógeno, -CN, -N02 o Cy2;
R2 representa hidrógeno, Ci-4alquilo o Cy2, donde C-i-4alquilo está opcionalmente sustituido por Cy2;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente ínsaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cyi puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde C i está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R ;
cada R4 independientemente representa Ci-4alqu¡lo, C2-4alquenílo, C2.4alquinilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, C-i-4alcoxíCi-4alquilo, haloC-i-4alquilo, hidroxíCi-4alquilo, cianoCi-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2;
n representa de 0 a 4; y
m representa de 0 a 5,
para ser usado en terapia. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y enfermedades proliferativas. Preferiblemente, la enfermedad se selecciona de entre rechazo de transplantes y enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoríásíca, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólícas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III
Figure imgf000009_0001
donde Ri, R2, R3, Cyi, n y m tienen el significado descrito anteriormente; y/o
(b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula \.
En las definiciones anteriores, el término Ci-4 alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de C e incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílo, sec-butilo y terf-butílo.
Un grupo C2-4alquenilo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de C, y que además contiene uno o dos dobles enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo, isopropenílo, 1 -butenílo, 2-butenilo, 3-butenilo y 1 ,3-butadíenilo.
Un grupo C2-4alquinílo significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 2 a 4 átomos de C, y que además contiene uno o dos triples enlaces. Ejemplos incluyen los grupos etinílo, 1 -propínílo, 2-propínilo, 1 -butínilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1 ,3-butadiínílo.
Un grupo Ci-4alcoxilo o Ci-4alcoxi, como grupo o parte de un grupo, significa un grupo -OCi-4alquilo, donde la parte Ci-4alquilo tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terf-butoxi. Un radical halógeno o su abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Un grupo Ci-4alcoxiCi-4alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci-4 alquilo por uno o más grupos Ci-4alcoxi según se han definido anteriormente, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoxímetílo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoxímetílo, sec-butoximetilo, terf-butoximetilo, dimetoximetilo, 1 -metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 ,2- dietoxíetilo, 1 -butoxietílo, 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, 1 -metoxi-2- etoxipropilo, 2-sec-butoxietilo, 3-terf-butoxipropílo y 4-metoxibutilo.
Un grupo haloCi ^alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci-4alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, los grupos trifluorometilo, fluorometílo, 1 -cloroetilo, 2-cloroetilo, 1 -fluoroetílo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2- yodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropílo, heptafluoropropílo, 4- fluorobutilo y nonafluorobutilo.
Un grupo hidroxiCi-4alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-4alquilo por uno o más grupos hídroxi. Ejemplos incluyen, entre otros, hídroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2- hidroxietilo, 1 ,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutílo, 2-hidroxíbutilo y 1 - hidroxibutilo.
Un grupo cianoCi-4alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo Ci- alquilo por uno o más grupos ciano. Ejemplos, incluyen entre otros, los grupos cianometilo, dicianometilo, 1 - cianoetilo, 2-cíanoetílo, 3-cianopropilo, 2,3-dicíanopropilo y 4-cíanobutilo. Un grupo Cyi se refiere a un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclíco de 6 a 1 1 miembros, saturado o parcilamente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible. Cuando Cyi es bicíclíco el segundo anillo puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cyi contiene en total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S. Cuando Cyi es un anillo bicíclíco, éste puede estar formado por dos anillos fusionados a través de dos átomos adyacentes de C o N, o a través de dos átomos no adyacentes de C o N formando un anillo con puente, o bien puede estar formado por dos anillos unidos a través de un sólo átomo de C formando un anillo de tipo espirano. En Cy uno o más átomos de C o S de cualquier anillo saturado o parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2. El grupo Cyi puede estar opcionalmente sustituido según se indica en la definición de la fórmula í, dichos sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible de cualquiera de los anillos. Ejemplos de grupos Cyi incluyen, entre otros, azepanilo, aziridinilo, azetidínilo, 1 ,4-díazepanilo, pírrolidinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, isotíazolidinilo, imídazolinilo, pirrolínílo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1 - dioxotiomorfolinilo, píperazínilo, homopíperazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo- azetidinilo, 2-oxo-1 ,4-diazepanilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo- piperidinílo, 3-oxo-píperidinílo, 4-oxo-píperidinilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxo- oxazolidinilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropirídilo, 2-oxo-1 ,2-dihidropírazínílo, 2-oxo-1 ,2- dihidropirimidinilo, 3-oxo-2,3-dihidropiridazilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, perhidroísoquínolinilo, 1 -oxo-1 ,2-dihídroisoquinolinílo, 4-oxo-3,4- dihidroquinazolinilo, 5-aza-biciclo[2.1 .1 ]hexanilo, 2-aza-biciclo[2.2.1 ]heptanilo, 6-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazinilo, 2H- espiro[benzofuran-3,4'-piperidinilo3, 3H-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidinilo], 2,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -onilo, 2,7-díazaespiro[4.5]decan-1 -onilo, 2-aza- biciclo[2.2.1 ]heptan-6-onilo y 6-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-7-onilo. Un grupo Cy2 se refiere a un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible. Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros, dicho anillo fusionado puede ser carbocíclico o heterocíclico y puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cy2 puede contener en total de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S. Cuando Cy2 es un anillo bicíclico, éste puede estar formado por dos anillos fusionados a través de dos átomos adyacentes de C o N, o a través de dos átomos no adyacentes de C o N formando un anillo con puente, o bien puede estar formado por dos anillos unidos a través de un sólo átomo de C formando un anillo de tipo espirano. En Cy2 uno o más átomos de C o S de cualquier anillo saturado o parcialmente insaturado pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO2. El grupo Cy2 puede estar opcionalmente sustituido según se indica en la definición de la fórmula í, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible de cualquiera de los anillos. Ejemplos de grupos Cy2 incluyen, entre otros, fenilo, naftilo, tíenilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1 .2.3- triazolílo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-tiadíazolilo,
1 .2.4- oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzimídazolilo, benzooxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quínoxalinilo, cinolinilo, naftirídinilo, indazolilo, imidazopirídínilo, pirrolopiridinilo, tienopíridinilo, imidazopirimidinilo, ímidazopirazínilo, imidazopiridazinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, ftalimidilo, 1 -oxo-1 ,3-dihidroisobenzofuranilo, 1 ,3-díoxo-1 ,3- dihidroisobenzofuranilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1 /-/-indolilo, 1 -oxo-2,3-dihidro-1 H- isoindolilo, 1 ,2,3,4-tetrahídroquinolínílo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinílo, 1 -oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolinilo y 4-oxo-3,4- dihidroquinazolínilo. En las definiciones anteriores de Cyi y Cy2, cuando los ejemplos especificados se refieren a un anillo bicíclico en términos generales, se incluyen todas las disposiciones posibles de los átomos. Cuando en las definiciones usadas a lo largo de la presente descripción para grupos cíclicos los ejemplos especificados se refieren a un radical de un anillo en términos generales, por ejemplo piridílo, tíenilo o indolilo, se incluyen todas las posiciones de unión posibles, excepto que en la definición del grupo correspondiente se indique alguna limitación al respecto. Así, por ejemplo, en las definiciones de Cyi y Cy2, que no incluyen ninguna limitación respecto a la posición de unión, el término imidazolídínilo incluye 2-imídazolidinílo y 3- imidazolidinilo.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1 , 2 ó 3 sustituyentes y aún más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si están presentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posición disponible.
Cuando un ciclo no aromático esté como sustituyente de un ciclo no aromático, éste puede estar reemplazando un átomo de hidrógeno, o bien puede reemplazar dos átomos de hidrógeno sobre un mismo átomo de C formando así un anillo de tipo espirano. Igualmente, cuando un ciclo no aromático esté como sustituyente de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, éste puede estar reemplazando un átomo de hidrógeno, o bien puede reemplazar dos átomos de hidrógeno sobre un mismo átomo de C. A lo largo de la presente descripción, las expresiones "tratamiento" de una enfermedad, "tratar" una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
La invención se refiere pues a los compuestos de fórmula \ según se han definido anteriormente.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde cada R y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, Ci-4alcoxíCi-4alquilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC-i-4alquilo, cianoCi- 4alquilo, halógeno, -CN o Cy2.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula í donde cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquílo, haloCi- 4alquilo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde cada R3 independientemente representa C-i-4alquilo, haloC1-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, haloCi-4alquílo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2; y
R2 representa hidrógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; y R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno; y
R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno; y
R2 representa hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Cy representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cyi puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy está opcionalmente sustituido por uno o más R3.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Cy representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cyi puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula í donde Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy puede contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula \ donde Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Cy representa el grupo:
Figure imgf000016_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Cy representa el grupo:
Figure imgf000016_0002
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2;
F½ representa hidrógeno; y
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2;
R2 representa hidrógeno; y
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquílo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y.
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy^ puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R y R3 independientemente representan hidrógeno,
Figure imgf000018_0001
haloCi-4alquílo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2;
R2 representa hidrógeno; y
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000018_0002
donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a ios compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxiio o Cy2; R2 representa hidrógeno; y Cyi representa el grupo:
Figure imgf000019_0001
donde Cy-ι está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y.
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000019_0002
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y
Cy representa el grupo:
Figure imgf000019_0003
donde Cy-ι está opcionalmente sustituido por uno o más R4. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, C -4alquilo, haloCi-4alquilo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2;
R2 representa hidrógeno; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxílo o Cy2; R2 representa hidrógeno; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcíonalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente ínsaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:
cada R-i independientemente representa hidrógeno, C-|.4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, C -4alcoxílo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000023_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4: y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;.
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000024_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4: y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000024_0002
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4: y
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más FU.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula \ donde cada R4 independientemente representa d-4alquilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, d- 4alcoxiCi-4alquilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi- alquilo, cianoCi-4alquilo, halógeno, o -CN.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula \ donde cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, haloC-i-4alquilo, hidroxíCi-4alquilo o halógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, d^alquilo, haloCi-4alquilo, Ci- alcoxilo, halógeno o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde:
cada R-i independientemente representa hidrógeno, C-|.4alcoxílo o Cy2; R2 representa hidrógeno; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa C -4alquilo, hidroxilo, C1- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hídroxiC-|.4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, C-i-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci- alquilo, haloC-i-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC-i-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloC -4alquilo, hidroxiC-Malquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, C -4alcoxílo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclíco de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy^ puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC1- alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclíco de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hídroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2¡ cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclíco de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy^ puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxílo o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000029_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxílo, Ci- 4alcoxilo, haloC -4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa Ci- alquilo, haloC-i- alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;.
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000029_0002
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R ; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde 2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000030_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula í donde n representa de 0 a 2. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde n representa 0 ó 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo, Ci-4alcoxílo, halógeno o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquílo o halógeno; y
n representa 0 ó 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxíCi-4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcíonalmente sustituido por uno o más R4;
cada FU independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC-|.4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, C -4alcoxílo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcíonalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxíCi-4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
Cy representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy^ está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1 .
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquílo o halógeno; y
n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxíCi-4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cy representa el grupo:
Figure imgf000035_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hídroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquílo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;.
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000035_0002
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquílo o halógeno; y
n representa 0 ó 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000036_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno; y
n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde m representa de 0 a 2, preferiblemente de 0 a 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde m representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula l donde n representa 0 ó 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri y Fb independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, haloC-i-4alquilo, Ci-4alcoxilo, halógeno o Cy2;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcíonalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa C -4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC-|.4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada Ri independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloC -4alquilo, hidroxiC-Malquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa Ci-4alquílo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, d-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, C -4alcoxílo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci ^alquilo, hidroxilo, Ci-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R independientemente representa hidrógeno, C- alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cy representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy-ι está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, Ci- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde: cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente ínsaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de
5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa C -4alquilo, hidroxilo, C-i- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxílo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cyi puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4; cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde 2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiC -4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1 .
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000041_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1-
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1 . En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R3 independientemente representa C -4alquilo, haloCi-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;.
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000042_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4:
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hidroxilo, C1 -
4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hídroxiC-|.4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde:
cada R1 independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2; cada R3 independientemente representa Ci-4alquílo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno;
R2 representa hidrógeno;
Cyi representa el grupo:
Figure imgf000043_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, hídroxilo, d- 4alcoxilo, haloCi-4alquilo, hídroxiCi-4alquilo o halógeno;
n representa 0 ó 1 ; y
m representa 1.
Asimismo, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de las realizaciones particulares y preferidas descritas aquí arriba.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I que producen más de un 50% de inhibición de la interacción TCR-Nck en linfocitos T a 10 μΜ, más preferiblemente a 1 μΜ y aún más preferiblemente a 0,1 μΜ, en un ensayo de TCR-Nkc in vitro, como el que se describe en el ejemplo 1.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado de entre:
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
ECRA20 ECRA21 ECRA24
Figure imgf000044_0003
ECRB6 ECRB9 ECRB10
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y podrían por tanto formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclóríco, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfóníco, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invención podrían contener uno o más protones ácidos y por tanto podrían formar también sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hídroxialquilaminas, lísina, arginina, W-metilglucamina, procaína y similares. No hay limitación en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condición de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamíferos sin provocar una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica o similar. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.
Las sales de un compuesto de fórmula I pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula l con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula l por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula i quedan incluidas dentro del ámbito de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas físicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los entendidos en la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula \, incluyendo todas sus formas polimórficas ("polimorfos"), quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edición, 1999). A título de ejemplo, como grupo protector de una función amino puede emplearse el grupo tetrahidropiranilo (THP). Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en la referencia mencionada más arriba. Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula I.
En general, los compuestos de fórmula í se pueden obtener por el método descrito en el esquema 1 :
Figure imgf000047_0001
IV V VI
Figure imgf000047_0002
II III
Esquema 1 donde R-ι , R2, R3, Cy , n y m tienen el significado descrito anteriormente en relación con un compuesto de fórmula l.
En la etapa a, la reacción entre un compuesto de fórmula IV y el bromoderivado de fórmula V en presencia de un metal tal como magnesio (condiciones de Grignard), en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano da lugar a un compuesto de fórmula VI.
La etapa b de formílación puede llevarse a cabo entre un compuesto de fórmula VI con cloruro de fosforilo y dimetilformamida para obtener un compuesto de fórmula II.
La etapa c puede llevarse a cabo entre un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para obtener en una o más etapas de reacción, un compuesto de fórmula I. Un ejemplo de este tipo de reacción es la aminación reductora de un compuesto de fórmula II en presencia de un compuesto de fórmula III para obtener un compuesto de fórmula I.
Los compuestos de fórmula III, IV y V son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la bibliografía, y pueden estar convenientemente protegidos.
Asimismo, algunos compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula I mediante reacciones de transformación de grupos funcionales adecuadas, en una o más etapas, utilizando reacciones ampliamente conocidas en química orgánica bajo las condiciones experimentales habituales.
Dichas interconversiones incluyen, por ejemplo: la reducción de un grupo nitro para dar un grupo amíno, por ejemplo por por tratamiento con hidrógeno, hidrazina o ácido fórmico en presencia de un catalizador adecuado como Pd/C; o bien, por tratamiento con borohidruro de sodio en presencia de NiCI2, o el SnCI2; la sustitución de una amina primaria o secundaria por tratamiento con un agente alquilante en condiciones estándar; o bien por aminación reductora, esto es, por tratamiento con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor como el cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohídruro de sodio; la transformación de una amina en una sulfonamída por reacción con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de una base tal como 4-dimetilaminopirídina, en un disolvente adecuado tal como dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o piridina; la transformación de una amina en una amida, carbamato o urea bajo condiciones estándar; la alquilación de una amida por tratamiento con un agente alquilante en condiciones básicas; la conversión de un alcohol en un éter, ester o carbamato bajo condiciones estándar; la alquilación de un tiol para obtener un tioéter, en condiciones estándar; la oxidación parcial o total de un alcohol para obtener cetonas, aldehidos o ácidos carboxílicos en condiciones estándar de oxidación; la reducción de un aldehido o cetona a alcohol, por tratamiento con un agente reductor como borohidruro sódico; la reducción de un ácido carboxílico o de un derivado de ácido carboxílico a alcohol por tratamiento con un agente reductor como hidruro de diisobutiialuminio o LiAIH4; la oxidación de un tioéter a sulfóxido o sulfona en condiciones estándar; la transformación de un alcohol en un halógeno por tratamiento con SOCI2, PBr3, bromuro de tetrabutilamonio en presencia de P205, o Pl3; la transformación de un átomo de halógeno en una amina por reacción con una amina, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, y preferiblemente calentando; la transformación de una amida primaria en un grupo -CN o viceversa, de un grupo -CN en una amida mediante condiciones estándar.
Igualmente, cualquiera de los anillos aromáticos de los compuestos de la presente invención puede experimentar reacciones de sustitución electrófila aromática o sustitución nucleófila aromática, ampliamente descritas en la bibliografía.
Algunas de estas reacciones de interconversión se explican con más detalle en los ejemplos.
Como será evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo tanto sobre los compuestos de fórmula I como sobre cualquier intermedio de síntesis adecuado de los mismos.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan inhibiendo la interacción TCR-Nck en linfocitos T. Por ello, estos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades en las que la participación de la interacción TCR-Nck en linfocitos T es importante en mamíferos, incluyendo seres humanos. Tales enfermedades incluyen, sin limitación, el rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y trastornos proliferativos (véase por ejemplo O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3{7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82).
A título de ejemplo, entre las reacciones de rechazo de transplantes, tanto agudos como crónicos, que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención se incluye cualquier tipo de xenotrasplante o aloinjerto de células, tejidos o órganos, tal como corazón, pulmón, hígado, riñon, páncreas, útero, articulaciones, islotes pancreáticos, médula ósea, miembros, comea, piel, hepatocitos, células beta pancreáticas, células pluripotencíales, células neuronales y células de miocardio, así como reacciones de injerto contra huésped (véase por ejemplo Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014- 21 ; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791 -801 ; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Sáemann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481 -89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).
Entre las enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos de la invención se incluyen las enfermedades reumáticas (por ejemplo artritis reumatoide y artritis psoriásica), trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática y neutropenia), gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias intestinales (por ejemplo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), esclerodermía, diabetes de tipo I y complicaciones de la diabetes, hepatitis B, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópíca, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de la piel, supresión de la replicación de VIH, infertilidad de origen autoinmune, enfermedad de tiroides de origen autoinmune (enfermedad de Grave), cistitis intersticial y reacciones alérgicas mediadas por mastocitos tales como asma, angioedema, anafilaxia, bronquitis, rinitis y sinusitis (véase por ejemplo Sorberá LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller- Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901 ; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 41 16, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38) :27028-38; Wílkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2):1056-63).
Como ejemplo de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse con los compuestos de la invención se pueden mencionar la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer (véase por ejemplo Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1 ):22-5).
Como ejemplos de transtornos proliferativos que pueden tratarse con los compuestos de la invención se pueden mencionar las leucemias, los linfomas, glioblastoma multiforme, carcinoma de colon, así como las complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a estas enfermedades (véase por ejemplo Sudbeck EA. et al, Clin. Cáncer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cáncer Res. 1998, 4(10):2463-71 ; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001 , 276(21 ):17815-22).
Los ensayos biológicos que pueden utilizarse para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T son ampliamente conocidos. Por ejemplo, un compuesto que inhiba la interacción TCR-Nck como éstos mostrados en el Ejemplo 1 , debe inhibir la polimerización del citoesqueleto de actina inducida en linfocitos T tras la estimulación del TCR, tal y como se muestra en el Ejemplo 2. Otros ensayos in vitro que se pueden emplear para medir la actividad inhibidora de la interacción de TCR-Nck en linfocitos T incluyen ensayos celulares, como por ejemplo, la inhibición de proliferación de los linfocitos T tras la estimulación del TCR (Ejemplo 3) y la inhibición de la secreción de citoquinas por linfocitos T provocada por la estimulación del TCR (Ejemplo 4). La actividad ínmunosupresora de los compuestos de la presente invención se pueden ensayar usando modelos anímales in vivo estándar para enfermedades inmunes y autoinmunes, los cuales son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica. Por ejemplo, pueden usarse los siguientes ensayos: hípersensibilidad retardada {delayed- type hypersensitivity, DTH) (véase por ejemplo el método descrito en Kudlacz E. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1 ):51 -7, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia), modelos de artritis reumatoide tales como la artritis inducida por colágeno (véase por ejemplo el método descrito en Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia), modelos de esclerosis múltiple tales como la encefalomielitis experimental autoinmune (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) (véase por ejemplo el método descrito en González-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1 179-88, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia) y modelos de rechazo de transplantes (véase por ejemplo los varios modelos animales descritos en las referencias citadas anteriormente en relación al tratamiento del rechazo a transplante, incorporados aquí por referencia).
Para seleccionar compuestos activos, el ensayo a 10 μΜ debe resultar en una actividad de más del 50% de inhibición en el test mencionado en el Ejemplo 1. Más preferiblemente, los compuestos deberían presentar más del 50% de inhibición a 1 μΜ, y aún más preferiblemente, deberían presentar más del 50% de inhibición a 0,1 μΜ.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. En principio se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica. Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato cálcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmídón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubíertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de polímeros filmógenos naturales o sintéticos. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva.
Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietílenglicoles (macrogoles) y propílénglicol. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH.
Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propílénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán dísueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación.
Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietílénglicoles (macrogol).
Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados. Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados. La dosificación y la frecuencia de las dosis variarán en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, así como también del compuesto particular administrado y la vía de administración, entre otros factores. A título de ejemplo, un rango adecuado de dosificación oscila entre alrededor de 0,01 mg/Kg y alrededor de 100 mg/Kg por día, que pueden administrarse como dosis única o en varias tomas.
La invención se ilustra a continuación mediante los siguientes ejemplos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1 : Se muestra el efecto inhibidor de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 (descrito en WO2010000900, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia) sobre la interacción entre el TCR, a través de CD3e, y el dominio SH3.1 de Nck en un ensayo de "pull-down" in vitro.
Figura 2: Se muestra el efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la polimerización del citoesqueleto de actina inducida en linfocitos T tras la estimulación del TCR. Nck es una proteína conocida en cuanto a su papel en la polimerización del citoesqueleto de actina.
Figura 3: Los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 suprimen la proliferación de los linfocitos T en respuesta a la estimulación del TCR. Esto demuestra que los mencionados compuestos tienen un efecto supresor sobre la activación de los linfocitos T.
Figura 4: Los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 inhiben la producción de citoquinas por linfocitos T provocada por la estimulación del TCR. Muestra el efecto inhibidor de los compuestos sobre la producción de citoquinas relevantes en inflamación y enfermedades autoinmunes.
EJEMPLOS
La síntesis de los compuestos descritos se abordó utilizando reactivos comerciales sin purificación previa y disolventes de calidad convencional, excepto cuando fueron necesarias condiciones anhidras, en las cuales se utilizaron disolventes provenientes de un sistema de anhidrización "Puré Solv™ Solvent Purification System". La purificación por cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando sílice 60 A C.C. 35-70 μιη y en le caso de la cromatografía preparativa, se emplearon placas de sílica gel 60 F254 0.5 nm.
La pureza y la identidad de los compuestos descritos se determinaron por resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas. Las experiencias de RMN se realizaron en cloroformo deuterado y a temperatura ambiente, utilizando para ello un aparato Varían Unity 400 (400 MHz). La determinación de la masa exacta se ha llevado a cabo con un equipo Acquity UPLC de Waters utilizando para la detección la técnica de ionización por electroespray y mezclas acetonitrilo-agua como eluyente.
EJEMPLO ECRA24
1-((4-(4-FluorofenH)-6-metoxi-2W-cromen-3-ii)metil)pirrolidína
a) 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2W-cromeno
Figure imgf000057_0001
Una disolución de 4-fluoro-1 -bromobenceno (1 ,5 eq.) en THF anhidro (8 ml/mmol de benceno derivado), se añadió gota a gota y bajo atmósfera inerte sobre virutas de magnesio (10 eq.)- La mezcla se activó mediante la adición de 1 ,2-dibromoetano y se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez enfriada a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución de la correspondiente 6-metoxicroman-4-ona (1 eq.) en THF anhidro (12 ml/mmol cromanona) y se calentó a reflujo durante 3,5 h (Glennon, R. A.; Liebowítz, S. J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). Una vez alcanzada la temperatura ambiente, se añadió NH4CI acuoso saturado (12 ml/mmol cromanona) a lo largo de 15 minutos. El producto se extrajo con f-butil metil éter (3 x 5 ml/mmol cromanona) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado hasta neutralidad, se secaron (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida. A continuación se disolvió el crudo de la etapa anterior en dioxano (2 ml/mmol cromanona), se añadió una disolución acuosa de H2S04 20% v/v (12 ml/mmol cromanona) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó. Después de evaporar el dioxano, el producto se extrajo con í-butil metil éter (3 x 5 ml/mmol cromanona), se lavó con agua, se secó (MgS04) y el disolvente se evaporó a presión reducida dando lugar al correspondiente 4-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-2H-cromeno como un sólido blanco (rendimiento 40-90%). Si es necesario, el producto puede purificarse por cromatografía en columna (sílica, hexano/acetato de etilo 20:1 ). b) 4-(4-Flu rofenil)-3-formil-6-metoxi-2W-cromeno
Figure imgf000058_0001
A una disolución de DMF anhidra (2 eq.) y POCI3 (2 eq.) en CH2CI2 (3 ml/mmol sustrato), a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, se añadió el sustrato de la etapa antenor (1 eq.) y se calentó a reflujo (18 h). Una vez completada la reacción, se vertió sobre agua/hielo. A continuación se extrajo con f-butilmetil éter, se lavó sucesivamente con HCI 1 N, NaHC03 saturado y agua, y se secó con MgS04. La evaporación del disolvente a presión reducida condujo al producto 4-(4-fluorofenil)-3-formil-6-metoxi-2H-cromeno., el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. c) 1 ((4-(4-Fluorofenii)-6-metoxi-2H-cromen-3-il)metil)pirrolidina (ECRA24)
Figure imgf000059_0001
ECRA24
A una disolución del sustrato obtenido en la etapa anterior (1 eq.) y pirrolidina (1 ,1 eq.) en THF (4 ml/mmol sustrato) a temperatura ambiente y atmósfera inerte, se añadió NaBH(OAc)3 (1 ,5 eq.) y se mantuvo en agitación toda la noche. Una vez concluida la reacción se añadió NaHC03 saturado, se extrajo con í-BuMeO, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía preparativa (sílica, hexano/acetato de etilo 4:1) condujo al producto titular como un sólido blanco (60-90%).
1 HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,13-7,10 (m, 4H), 6,81 (d, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,14 (d, 1 H), 4,86 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,38 (m, 4H), 1 ,72-1 ,69 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C21 H22FNO2 + 1 : 340,1713; exp.: 340,1699.
Siguiendo un procedimiento análogo al de obtención del compuesto ECRA24, se obtuvieron los compuestos:
EJEMPLO ECRA4
1-((4-(4-Fluorofenil)-2W-cromen-3-il)metil)piperidina
1 HRMN (CDC , 400 MHz): 7,13-7,1 1 (m, 5H), 6,87 (d, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 4,89 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,31 -2,29 (m, 4H), 1 ,55-1 ,53 (m, 4H), 1 ,38-1 ,37 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C iH22FNO + H: 324,1764; exp.: 324,1762.
EJEMPLO ECRA5
4-((4-(4-Fluorofenil)-2W-cromen-3-il)metii)morfolina
1HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,14-7,11 {m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,94 (s, 2H), 2,34 (m, 4H). HRMS {electroespray): teor. C20H20FNO2 + H: 326,1556; exp.: 326,1562. EJEMPLO ECRA12
1-((4-(4-(Trifluorometil)fenil]-2/^cromen-3-il)metil)piperidina
1HRMN (CDC , 400 MHz): 7,68 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,52-1,50 (m, 4H), 1,37-1,36 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C22H21 F3NO + H: 374,1732; exp.: 374,1707.
EJEMPLO ECRA15
1-((4-(4-Fluorofenil)-2W-cromen-3-il)metii)piperidin-4-ol
HRMN (CDC , 400 MHz): 7,11-7,10 (m, 5H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,65-2,64 <m, 2H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H). HRMS (electroespray): teor. C21H22 FN02 + H: 340,1713; exp.: 340,1699.
EJEMPLO ECRA20
1 -((4-(4-Fluorofenil)-2+-cromen-3-il)metil)pirrolidina
1HRMN (CDCI3) 400 MHz): 7,14-7,12 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,57 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,41 (m, 4H), 1,73-1,71 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C20H20FNO + H: 310,1607; exp.: 310,1628. EJEMPLO ECRA21
1-((4-(4-Fluorofenil)-2/^cromen-3-il)metil)-4-metilpiperazina
1 HRMN (CDCIg, 400 MHz): 7,1 1 -7,09 (m, 5H), 6,86 (d, 1 H), 6,77 (t, 1 H), 6,56 {dd, 1 H), 4,86 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,27 (m, 4H). HRMS (electroespray): teor. C21H23FN2O + H: 339,1873; exp.: 339,1860.
EJEMPLO ECRB4
1 (6-(5-Butoxi-2-fluorofenii)-4-(4-(trifluorometii)fenii)-2W-cromen-3-ii) metil)piperidina
HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,69 (d, 2H), 7,34-7.29 (m, 3H), 6,96-6,95 (d, 2H), 6,74-6,72 (m, 3H), 4,95 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,26 <m, 4H), 1 ,72 (q, 2H), 1 ,54-1 ,51 (m, 4H), 1 ,49-1 ,43 (m, 2H), 1 ,37 (ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS {electroespray): teor. C32H33F4N02 + H: 540,2526; exp.: 540,2557. EJEMPLO ECRB5
1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2/+cromen-3-ii)metil) piperidin-4-ol
1 HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,29-7,26 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,73-6,72 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,63 (ma, 1 H), 2,94 (s, 2H), 2,67- 2,65 (m, 4H), 1 ,72 (q, 2H), 1 ,70-1 ,42 (m, 6H), 0,95 (t, 3H). HRMS (electroespray): teor. C31 H33 F2N03 + H: 506,2507; exp.: 506,2458.
EJEMPLO ECRB6
1-((6-(5-Butoxi-2-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-2í^cromen-3-H)metii) piperidina
1 HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,27 (d, 1 H), 7,17-7,08 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 6,74- 6,72 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 1 ,74 (q, 2H), 1 ,53-1 ,51 (m, 4H), 1 ,47-1 ,45 (m, 2H), 1 ,36 {ma, 2H), 0,96 (t, 3H). HRMS (electroespray): teor. C3i H33F2N02 + H: 490,2558; exp.: 490,2559. EJEMPLO ECRB9
1-((6-(2,5-Difluorofenii)-4-(4-fiuorofenil)-2H-cromen-3-H)metil)piperidina
1 HRMN (CDC , 400 MHz): 7,24-7,1 1 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 6,83-6,77 (m, 2H), 6,66 (s, 1 H), 4,94 (s, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,27 (ma, 4H), 1 ,53 (ma, 4H), 1 ,36 {sa, 2H. HRMS (electroespray): teor. C27H24F3NO + H: 436,1888; exp.: 436,1902.
EJEMPLO ECRB10
1-((6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2í^cromen-3-il)metH) piperidin-4-ol
HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,12-7,10 (d, 4H), 6,99 (dd, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4,95 (s, 2H), 3,66 (ma, 1 H), 2,98 (s, 2H), 2,68-2,67 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,09 (ma, 2H), 1 ,86-1 ,85 (ma, 2H), 1 ,56-1 ,54 (ma, 2H). HRMS (electroespray): teor. C26H27FN2O3 + H: 435,2084; exp.: 435,2098. EJEMPL0 1
Inhibición de ia interacción TCR-Nck in vitro
El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 (descrito en WO2010000900, cuyo contenido queda incorporado aquí por referencia) sobre la interacción TCR-Nck in vitro, fue demostrado en un ensayo de "pull-down" en el que la interacción entre el TCR procedente de un lísado de linfocítos T con proteína purificada GST-SH3.1 (Nck) inmovilizada en bolas de agarosa se reveló mediante ínmunoblot con un anticuerpo anti-CD3 . Para ello, se estimularon 10 millones de la línea celular T humana Jurkat con 10 μg/ml de un anticuerpo anti-CD3 durante 5 minutos a 37eC. Tras la estimulación, las células se lisaron en un tampón isotónico conteniendo 0,3% del detergente Brij96. Tras eliminar los núcleos y otros restos celulares por centrifugación, se incubaron alícuotas del lisado celular con 10 μΙ de bolas de agarosa unidas covalentemente a glutatión y unidas a su vez a 5 μg de proteína GST- SH3.1 (Nck) purificada a partir de cultivos bacterianos. La proteína GST- SH3.1 (Nck) corresponde a una proteína de fusión entre la glutatión S- transferasa (GST) y el dominio SH3.1 amino-terminal de Nck1 humano. Cada una de las alícuotas del lisado celular se incubó con GST-SH3.1 (Nck) en presencia de las concentraciones indicadas de los inhibidores. Tras la incubación, las bolas de agarosa fueron recogidas por centrifugación y la cantidad de TCR asociado a GST-SH3.1 (Nck) fue evaluada por SDS-PAGE e inmunobiot con un anticuerpo contra la subunidad Οϋ3ζ del TCR. La cuantificación del cociente entre la cantidad de TCR unido a GST-SH3.1 {Nck) en presencia de cada una de las concentraciones de los inhibidores, respecto a la cantidad que se une en ausencia de inhibidores, se evaluó por densitometría y se expresa debajo de cada carril como porcentaje (Figura 1 ). EJEMPLO 2
Inhibición de ia polimerización del citoesqueieto de actina en linfocitos T provocada por la estimulación del TCR
El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de activar la polimerización del citoesqueieto de actina fue evaluado en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos T fueron estimulados durante 5 minutos a 37°C con 10 μς/ιηΙ de un anticuerpo anti-CD3 en presencia de las concentraciones indicadas de los compuestos, tras lo cual, las células fueron fijadas, permeabilizadas con detergente, y la polimerización del citoesqueieto de actina fue medida mediante tinción con faloidina-FITC y análisis por citometría de flujo. El punto 0 en el eje de abcisas de la gráfica indica la polimerización de actina producida tras la estimulación del TCR, mientras que el cuadrado negro indica el nivel basal de polimerización de actina en linfocitos no estimulados con anti-CD3 (control -). El cuadrado blanco es un control de inhibición en el que se emplea el conocido inhibidor de la polimerización de actina citocalasina D a 10 μg/ml sobre linfocitos estimulados con anti-CD3 (Figura 2).
EJEMPLO 3
Inhibición de ia proliferación de linfocitos T provocada por ia estimulación del TCR
El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de inducir la proliferación de linfocitos T fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos T fueron marcados de forma permanente con el compuesto fluorescente Carboxyfluorescein succinimidyl éster (CFSE) y se incubaron durante 3 días a 37SC sobre placas de cultivos de 96 pocilios recubiertas de anticuerpo anti-CD3 (10 μg/ml) en presencia de las concentraciones indicadas de los compuestos. El índice de proliferación fue calculado a partir de la intensidad de fluorescencia de CFSE medida por citometría de flujo. Conforme las células se dividen van perdiendo fluorescencia de CFSE porque la fluorescencia original se divide entre las células hijas. De esta forma cada división va seguida de una dilución de dos veces en la cantidad de CFSE por célula. Así se puede calcular el número de divisiones. El índice de proliferación se calcula dividiendo el sumatorío del número de divisiones por el tanto por uno de las células que no se han dividido ninguna vez. El cuadrado negro indica el índice de proliferación de linfocitos estimulados y no tratados con compuestos y el cuadrado blanco el de linfocitos no estimulados con anti-CD3 (Figura 3).
EJEMPLO 4
Inhibición de ia producción de citoquinas por parte de ios linfocitos T provocada por la estimulación del TCR
El efecto de los compuestos ECRA20, ECRA24 y CBM-1 sobre la capacidad del TCR de inducir la secreción de citoquinas por parte de los linfocitos T, fue evaluada en linfocitos T primarios obtenidos de sangre de donantes humanos sanos. Los linfocitos fueron estimulados con 10 μg/ml de anti-CD3 más 1 tLig/ml de anti-CD28 en presencia de las cantidades indicadas de los compuestos y los sobrenadantes celulares se recogieron a las 24 horas (IFNy) y a las 48 horas (TNFa, IL6, e IL17a) para medir la concentración de citoquinas secretadas al medio (Figura 4).

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fó
Figure imgf000065_0001
I
o una sal del mismo, donde:
cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, Ci-4alcox¡Ci-4alquilo, haloCi-4alquilo, hidroxiCi-4alquílo, cíanoCi- alquílo, halógeno, -CN, -NO2 O Cy2;
R2 representa hidrógeno, Ci-4alquilo o Cy2, donde Ci-4alquilo está opcíonalmente sustituido por Cy2;
Cyi representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cyi puede estar opcíonalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclíco o heterocíclíco saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cyi puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcíonalmente sustituido por uno o más R4;
cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcíonalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclíco o heterocíclíco saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;
cada R4 independientemente representa Ci-4alquilo, C2-4alquenilo, C-2-4alqu¡nilo, hidroxilo, Ci-4alcoxilo, Ci-4alcoxiCi-4alquilo, haloCi-4alquílo, hidroxiC -4alquilo, cianoCi-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2;
n representa de 0 a 4; y
m representa de 0 a 5.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 donde cada Ri y R3 independientemente representan hidrógeno, C-i-4alquilo, haloCi-4alquilo, d- 4alcoxilo, halógeno o Cy2.
3. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde cada R independientemente representa hidrógeno, Ci-4alcoxilo o Cy2.
4. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde cada R3 independientemente representa C-i-4alquilo, haloCi-4alquílo o halógeno, preferiblemente haloCi-4alquilo o halógeno.
5. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 representa hidrógeno.
6. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Cyi representa un heterocíclo monocíclíco de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
7.- Un compuesto según la reivindicación 6 donde Cy representa el grupo:
Figure imgf000067_0001
donde Cyi está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
8.- Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 donde Cy representa el grupo:
Figure imgf000067_0002
9. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.
10. - Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9 donde cada R4 independientemente representa C-i-4alquilo, hídroxilo, Ci-4alcoxílo, haloCi- 4alquílo, hídroxiC -4alquilo o halógeno.
1 1. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde n representa 0 ó 1.
12. - Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde m representa 1.
13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nkc en linfocitos T.
15.- Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y enfermedades proliferativas.
16. - Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 15 donde la enfermedad se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
17. - Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula
III
Figure imgf000068_0001
II III donde R-ι , R2, R3, Cy-ι , n y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1 ; y/o
(b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.
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