RU2574164C2 - Производные хромена - Google Patents
Производные хромена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574164C2 RU2574164C2 RU2013117924/04A RU2013117924A RU2574164C2 RU 2574164 C2 RU2574164 C2 RU 2574164C2 RU 2013117924/04 A RU2013117924/04 A RU 2013117924/04A RU 2013117924 A RU2013117924 A RU 2013117924A RU 2574164 C2 RU2574164 C2 RU 2574164C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- formula
- compounds
- independently represents
- Prior art date
Links
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 164
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 162
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 99
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 99
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 70
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 44
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 243
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 127
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 80
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 4
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 3
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000007578 6-membered cyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 1,3-butadienyl groups Chemical group 0.000 description 68
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 63
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 63
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 63
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 12
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 11
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 11
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 10
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 9
- 210000004292 Cytoskeleton Anatomy 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N Carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 Ic(cc1)ccc1C1=C(C*2CCOCC2)COc2c1cccc2 Chemical compound Ic(cc1)ccc1C1=C(C*2CCOCC2)COc2c1cccc2 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960003444 IMMUNOSUPPRESSANTS Drugs 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppresant Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMMKGVRPILDZML-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2H-chromen-3-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC(OC)=CC=C2OCC=1CN1CCCC1 VMMKGVRPILDZML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTWOGYZCGIOOIG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2H-chromene Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2OCC=C1C1=CC=C(F)C=C1 GTWOGYZCGIOOIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTCTCIWZUIHON-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2H-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2OCC(C=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 NYTCTCIWZUIHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione Transferase family Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione Transferase family Proteins 0.000 description 2
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 101700073994 SYK Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700083482 ZAP70 Proteins 0.000 description 2
- 102100005283 ZAP70 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1Br WQONPSCCEXUXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004161 1,4-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YSCJHTKFEJVIEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(COC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YSCJHTKFEJVIEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHZOFQLAMCESA-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC(COC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=C(F)C=C1 PJHZOFQLAMCESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOGQYVXBVPXLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1OC1)=C1CN1CCCCC1 LEOGQYVXBVPXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXSMXHQHZSQDY-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1OC1)=C1CN1CCCCC1 SQXSMXHQHZSQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAKWZVNCHHSNR-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(2,5-difluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=CC(=CC=C1OC1)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=C1CN1CCCCC1 PUAKWZVNCHHSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWPKGONSBZGBH-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C1=CC=C(OCC(CN2CCC(O)CC2)=C2C=3C=CC(F)=CC=3)C2=C1 UZWPKGONSBZGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFGSTVTJTYKMG-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(5-butoxy-2-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound CCCCOC1=CC=C(F)C(C=2C=C3C(C=4C=CC(F)=CC=4)=C(CN4CCC(O)CC4)COC3=CC=2)=C1 IRFGSTVTJTYKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNLBBUTGRQSNT-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(5-butoxy-2-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(F)C(C=2C=C3C(C=4C=CC(F)=CC=4)=C(CN4CCCCC4)COC3=CC=2)=C1 XKNLBBUTGRQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGRXOQNGLWICA-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(5-butoxy-2-fluorophenyl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2H-chromen-3-yl]methyl]piperidine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(F)C(C=2C=C3C(C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)=C(CN4CCCCC4)COC3=CC=2)=C1 IFGRXOQNGLWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane Chemical group [CH2]CCCl YZNQITSGDRCUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIWGMVIKVMPH-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutane Chemical group [CH2]CCCF FNQIWGMVIKVMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-Ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(Z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ICRLVCUBYKGFIK-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybut-1-ene Chemical group [CH2+]COC(=C)C[CH2-] ICRLVCUBYKGFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 4-Bromofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKUWXFGEFJOZOM-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenyl)-2H-chromen-3-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1OC1)=C1CN1CCOCC1 UKUWXFGEFJOZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000005679 Eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000000999 Encephalomyelitis, Autoimmune, Experimental Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 101710011863 HPD Proteins 0.000 description 1
- 101700062887 HSPB1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 206010051645 Idiopathic neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102100016963 NCK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700019220 NCK1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 102500000046 VDR Apa1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 108091005736 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035425 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RVCGNKZURBRMPB-UHFFFAOYSA-N butanenitrile Chemical group [CH2]CCC#N RVCGNKZURBRMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000002574 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004624 dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 231100001003 eczema Toxicity 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical group [CH2]CI YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 102000027675 major histocompatibility complex family Human genes 0.000 description 1
- 108091007937 major histocompatibility complex family Proteins 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000019079 negative regulation of cytokine secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical group C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 101710002920 tcrA Proteins 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к новым производным хромена формулы I или его солям, где: каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, С1-4алкоксиС1-4алкил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, галоген или Cy2; R2 обозначает водород; Cy1 обозначает моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, где Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; каждый Cy2, независимо, обозначает фенил или ароматический 5- или 6-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому С или N, где Cy2 может содержать в общей сложности 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy2 необязательно имеет один или более заместителей R4; каждый R4, независимо, обозначает С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или галоген; n равен от 0 до 2; m равен 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и их применению в качестве ингибиторов взаимодействия TCR-Nck в T-лимфоцитах. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому ряду производных хромена, а также к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и их применению в терапии.
Уровень техники
Т-лимфоциты играют главную роль в отторжении трансплантата и более или менее непосредственно участвуют в возникновении аутоиммунных заболеваний. Поэтому механизмы действия современных иммунодепрессантов основаны на ингибировании активации Т-лимфоцитов. Эти иммунодепрессанты имеют высокотоксические профили, так как они не ингибируют специфические пути активации лимфоцитов. Т-лимфоциты активируются посредством антигенного рецептора (TCR), который распознает главный комплекс гистосовместимости (MHC) трансплантированного органа как чужой. TCR образуют шесть субъединиц, две из которых (TCRa и TCRP) отвечают за распознавание МНС, связанного с пептидами антигена, тогда как остальные четыре (CD3γ, CD3δ, CD3ε и CD3ζ) отвечают за трансдукцию сигнала в цитоплазму лимфоцита (обзор в Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). Одним из начальных процессов, которые протекают после связывания TCR с MHC, является активация тирозинкиназ семейства src, Lck и Fyn, фосфорилирующие тирозины мотивов IT AM субъединиц CD3, которые, в свою очередь, становятся сайтами заякоривания тирозинкиназ семейства Syk (ZAP70 и Syk). До недавнего времени полагали, что эта схема является линейной в отношении сигнальной трансдукции и что при использовании киназ семейства Syk (главным образом, ZAP70) осуществляется дивергентный каскад активации расхождения, приводящий к активации различных факторов транскрипции, включая NFAT, мишень для иммунодепрессантов циклоспорина A и FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244). Несколько лет назад авторы настоящего изобретения обнаружили, что для того, чтобы активироваться, TCR претерпевает конформационное изменение, которое приводит к рекрутингу Nek адаптера непосредственно в последовательность, обогащенную пролином (PRS субъединицы CD3ε (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez- Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). С помощью экспериментов, включающих сверхэкспрессию амино-концевого SH3.1 домена Nek (который связывается с CD3ε), и путем введения в Т-лимфоциты APA 1/1 антитела, которое связывается с PRS и блокирует ее, было показано, что это взаимодействие TCR-Nck является существенным для активации TCR. С другой стороны, недавно было описано, что Nek необходим для активации Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию TCR (Roy, Е., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithäuser, F., MÖller, P., Bladt, F., Hämmerling, G., Arnold, В., Pawson, Т., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534).
Поэтому желательно предоставить новые соединения, которые способны ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-лимфоцитах и могут являться подходящими лекарствами. Соединения должны проявлять приемлемую активность в in vivo фармакологических тестах, приемлемое всасывание при пероральном введении, а также обладать метаболической устойчивостью и иметь предпочтительный фармакокинетический профиль. Кроме того, соединения не должны быть токсическими и должны проявлять умеренные побочные эффекты.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному аспекту изобретение относится к соединениям формулы I:
где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, гидроксил, C1-4алкоксил, C1-4алкоксиC1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген, -CN, -NO2 или Cy2;
R2 обозначает водород, C1-4алкил или Cy2, где C1-4алкил необязательно замещен Cy2;
Cy1 обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл или бициклический 6-11-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy1, необязательно, может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6- членным циклом, где Cy1 может содержать, в общей сложности, 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает ароматический 5-7-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным циклом, где Cy2 может содержать, в общей сложности, 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, C2-4 алкенил, C2-4алкинил, гидроксил, C1-4алкоксил, C2-4алкоксиC1-4малкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген, -CN или -NO2;
n равен от 0 до 4; и
m равен от 0 до 5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к солям и сольватам соединений формулы I.
Некоторые соединения формулы I могут иметь хиральные центры, что приводит к образованию различных стереоизомеров. Настоящее изобретение относится к каждому индивидуальному изомеру и их смесям.
Соединения формулы I являются ингибиторами взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах и их можно применять для лечения заболеваний, опосредованных этим взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к применению в терапии соединения формулы I
где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, гидроксил, C1-4алкоксил, C1-4алкоксиC1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген, -CN, -NO2 или Cy2;
R2 обозначает водород, C1-4алкил или Cy2, где C1-4алкил необязательно замещен Cy2;
Cy1 обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл или бициклический 6-11-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy1 необязательно, может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6- членным циклом, где Cy1 может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает ароматический 5-7-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным циклом, где Cy2 может содержать 1-4 гетероатома, в общей сложности выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, гидроксил, C1-4алкоксил, C1-4алкоксиC1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген, -CN или -NO2;
n равен от 0 до 4; и
m равен от 0 до 5.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных и пролиферативных заболеваний. Предпочтительно, заболевание представляет собой заболевание, выбранное из отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний, воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета типа I, осложнений диабета, рассеянного склероза, красной волчанки, атопического дерматита, аллергических реакций, опосредованных тучными клетками, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, ассоциированных с лейкозами и лимфомами.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I по определению выше, включающему:
(а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III
где R1, R2, R3, Cy1, n и m имеют значение по определению выше; и/или
(б) превращение, в ходе одной или более стадий, соединения формулы I в другое соединение формулы I.
В приведенных выше определениях термин C1-4алкил, как группа или часть группы, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, которая содержит 1-4 атома C и включает метальную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.
Термин C2-4алкенильная группа означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит 2-4 атома C, а также одну или две двойные связи. Примеры включают этинильную, 1-пропенильную, 2-пропенильную, изопропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную и 1,3-бутадиенильную группы.
Термин C2-4алкинильная группа означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит 2-4 атома C, а также одну или две тройные связи. Примеры включают этинильную, 1-пропинильную, 2-пропинильную, 1-бутенильную, 2-бутинильную, 3-бутинильную и 1,3-бутадиинильную.
Термин C1-4алкоксильная группа или C1-4алкоксигруппа, как группа или часть группы, означает - OC1-4малкильную группу, в которой фрагмент C1-4алкил имеет описанное выше значение. Примеры включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Радикал галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
C1-4АлкоксиСмалкильная группа (C1-4алкокси C1-4алкил) означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода C1-4алкильной группы на одну или более C1-4алкоксигрупп по определению выше, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочих, метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, изопропоксиметильную, бутоксиметильную, изобутоксиметильную, втор-бутоксиметильную, трет-бутоксиметильную, диметоксиметильную, 1-метоксиэтильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 1,2-диэтоксиэтильную, 1-бутоксиэтильную, 3-метоксипропильную, 2-бутоксипропильную, 1-метокси-2-этоксипропильную, 2-втор-бутоксиэтильную, 3-трет-бутоксипропильную и 4-метоксибутильную группы.
ГалогенC1-4алкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода C1-4алкильной группы на один или более атомов галогена (т.е. фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочих, группы: трифторметильную, фторметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 2-бромэтильную, 2-иодэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, пентафторэтильную, 3-фторпропильную, 3-хлорпропильную, 2,2,3,3-тетрафторпропильную, 2,2,3,3,3-пентафторпропильную, гептафторпропильную, 4-фторбутильную и нонафторбутильную.
ГидроксиC1-4алкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода C1-4алкильной группы на одну или более гидроксильных групп. Примеры включают, среди прочего, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1,2-дигидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 1-гидроксипропильную, 2,3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 3-гидроксибутильную, 2-гидроксибутильную и 1-гидроксибутильную группу.
ЦианоC1-4алкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода C1-4алкильной группы на одну или более цианогрупп. Примеры включают, среди прочего, цианометильную, дицианометильную, 1-цианоэтильную, 2-цианоэтильную, 3-цианопропильную и 4-цианобутильную группу.
Группа Cy1 относится к моноциклическому 3-7-членному гетероциклу или к бициклическому 6-11-членному гетероциклу, насыщенному или частично ненасыщенному, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N. Если Cy1 обозначает бициклический гетероцикл, второй цикл может быть насыщенным, частично насыщенным или ароматическим. Cy1 содержит в общей сложности от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Если Cy1 обозначает бициклическую систему, ее могут образовывать два цикла, конденсированных с помощью двух смежных атомов C или N или двух несмежных атомов C или N с образованием мостиковых циклов, или ее могут образовывать два цикла, соединенных с помощью одного атома C с образованием спиранового цикла. В Cy1 один или более атомов C или S в любом насыщенном или частично ненасыщенном цикле, необязательно, могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2. Группа Cy1, необязательно, может быть замещенной, как указано в определении к формуле I, эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении любого из циклов. Примеры групп Cy1 среди прочего, включают азепинил, азиридинил, азетидинил, 1,4-диазепинил, пирролидинил, имидазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, пирролинил, пиразолинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолининил, пиперазинил, гомопиперазинил, 1-оксоазепинил, 2-оксоазетидинил, 2-оксо-1,4-диазепинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 3-оксопиперидинил, 4-оксо-пиперидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 2-оксо-1,2-дигидропиразинил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидинил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пергидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 5-азабицикло[2.1.1] гексанил, 2-азабицикло[2.2.1] гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]октанил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинило, 2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидинил], 3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидинил], 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-онил, 2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-онил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-онил и 6 азабицикло[3.2.1] октан-7-онил.
Группа Cy2 относится к ароматическому 5-7-членному циклу, который может связываться с остальной частью молекулы при помощи любого доступного атома C или N. Группа Cy2, необязательно, может быть конденсирована с 5 или 6-членным циклом, конденсированный цикл может быть карбоциклическим или гетероциклическим и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Cy2 может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Если Cy2 обозначает бициклическую систему, ее может образовывать два цикла, конденсированные с помощью двух смежных атомов С или N или двух несмежных атомов C или N, образующих мостиковый цикл, или ее могут образовывать два цикла, соединенных с помощью одного атома C с образованием спиранового цикла. В Cy2 один или более атомов C или S в любом насыщенном или частично ненасыщенном цикле, необязательно, могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2. Группа Cy2, необязательно, может быть замещенной, как указано в определении к формуле I, эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении любого из циклов. Примеры групп Cy2, среди прочего, включают фенил, нафтил, тиенило, фурил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-диазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, индазолил, имидазопиридинил, пирролидинил, тиенопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, бензо[1.3]диоксолил, фталимидил, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 1,3-дикосо-1,3-дигидроизобензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индолил, 1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил и 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил.
В вышеприведенных определениях Cy1 и Cy2, если конкретные примеры относятся к бициклической системе вообще, включаются все возможные положения атомов.
Если в определениях, употребляемых в настоящем описании для циклических групп, конкретные примеры относятся к циклическому радикалу вообще, например, пиридилу, тиенилу или индолилу, включены все возможные места связывания (общие положения) за исключением тех случаев, когда при определении соответствующей группы в связи с этим указывается ограничение. Так например, определения Cy1 и Cy2, которые не содержат никакого ограничения в отношении места связывания, термин имидазолидинил включает 2-имидазолидинил и 3-имидазолидинил.
Выражение "необязательно замещенный одним или более" означает способность группы замещаться одним или более, предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, более предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителями, и даже более предпочтительно, 1 или 2 заместителями, при условии, что группа содержит достаточно доступные положения, подходящие для замещения. При их наличии эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении.
Если неароматический цикл является заместителем в неароматическом цикле, он может замещать атом водорода или может замещать два атома водорода при одном и том же атоме C, тем самым образуя цикл типа спирана. Аналогично, если неароматический цикл является заместителем алкильной, алкенильной или алкинильной группы, он может быть заменой атома водорода или может замещать два атома водорода при одном и том же атоме C.
В настоящем описании выражения "лечение" заболевания, "лечить" заболевание или другие грамматически связанные выражения относятся к терапевтическому лечению, паллиативному лечению или профилактическому лечению заболевания.
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы I по определению выше.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, C1-4алкоксиС1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген, -CN или Cy2.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R1 обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R3 обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где R2 обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2; и
R2 обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где: каждый из R3 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2; и
R2 обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген; и
R2 обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген; и
R2 обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
Cy1 обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy1 может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R3;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
Cy1 обозначает моноциклический 5 или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy1 может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
Cy1 обозначает моноциклический 5 или 6- членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где Cy1 обозначает группу:
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород; и
Cy1 обозначает моноциклический 5-6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4малкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород; и
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород; и
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген C1-4алкил или галоген, предпочтительно, C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород; и
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород; и
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4малкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп СО, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, C1-4алкоксиC1-4алкил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил, цианоC1-4алкил, галоген или -CN.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галоген C1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галоген C1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген C1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4лкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен число от 0 до 2.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен число от 0 до 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4алкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
Каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген C1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген C1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So2, и Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
Каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1 необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый из R3 независимо обозначает C1-4алкил, галогенC1-4алкил или галоген, предпочтительно, галогенC1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4; и
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где m равен число от 0 до 2, предпочтительно, от 0 до 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где m равен 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый из R1 и R3 независимо обозначает водород, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4малкоксил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород; и
каждый Cy2 независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy2 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO2, и Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксил, C1-4алкоксил, галогенC1-4алкил, гидроксиC1-4алкил или галоген;
n равен 0 или 1; и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно другому варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4малкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy1 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4малкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy1 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy1 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где группа Cy1 может быть замещена одним или более R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает группу:
где группа Cy1 может быть замещена одним или более R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
каждый R1 независимо обозначает водород, C1-4алкоксил или Cy2;
каждый R3 независимо обозначает C1-4алкил, галоген-C1-4алкил или галоген, предпочтительно галоген-C1-4алкил или галоген;
R2 обозначает водород;
Cy2 обозначает группу:
где группа Cy1 может быть замещена одним или более R4;
каждая группа Cy2 независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy2 содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO2, и группа Cy2 может быть замещена одним или более радикалами R4;
каждый R4 независимо обозначает C1-4алкил, гидроксильную группу, C1-4алкоксил, галоген-C1-4алкил, гидрокси-C1-4алкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Кроме того, данное изобретение охватывает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов, описанных выше.
Согласно еще одному варианту настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые приводят к более чем 50%-ному ингибированию TCR-Nck взаимодействия в Т-лимфоцитах при концентрации равной 10 мкМ, более предпочтительно равной 1 мкМ и еще более предпочтительно равной 0,1 мкМ по данным in vitro анализа TCR-Nck, как описано в примере 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из:
Соединения согласно данному изобретению содержат один или более атомов азота, обладающих основными свойствами, и, следовательно, могут образовывать соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примеры таких солей включают, среди прочих, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота.
Некоторые соединения по данному изобретению могут содержать один или более "кислых" протонов и, следовательно, могут также образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли с неорганическими катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, литий, алюминий, цинк и т.д.; и соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и тому подобные.
Типы солей, которые могут быть использованы, не имеют ограничений при условии, что при применении их для терапевтических целей они являются фармацевтически приемлемыми. Под фармацевтически приемлемыми солями подразумевают такие соли, которые, согласно медицинским критериям, пригодны для применения в контакте с человеческими тканями или тканями других млекопитающих и не приводят к неоправданной токсичности, раздражению, аллергической реакции или т.п. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области.
Соли соединения, имеющего формулу I, могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений по изобретению или могут быть получены путем обработки соединения, имеющего формулу I, достаточным количеством нужной кислоты или основания известным путем с образованием соли. Соли соединения, имеющего формулу I, в свою очередь могут быть превращены в другие соли соединений формулы I путем ионного обмена при использовании ионообменной смолы.
Соединения формулы I и их соли могут отличаться друг от друга некоторыми физическими свойствами, но они являются эквивалентными для целей данного изобретения. Все соли соединений формулы I входят в объем данного изобретения.
Соединения согласно данному изобретению могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они получаются или из которых они осаждаются или перекристаллизовываются. Эти комплексы известны как сольваты. Применяемый в данной заявке термин "сольват" относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом (соединением формулы I или его солью) и растворителем. Примеры таких растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этиловый спирт и тому подобное. Сольваты соединений по изобретению (или их солей), включая гидраты, входят в объем данного изобретения.
Соединения формулы I могут существовать в разных физических формах, а именно, в виде аморфных и кристаллических форм. Аналогично этому, соединения по данному изобретению способны кристаллизоваться с образованием более чем одной формы, что известно как полиморфизм. Полиморфные модификации могут отличаться друг от друга физическими свойствами, что хорошо известно специалистам в данной области, эти характеристики включают рентгеновские дифрактограммы, точки плавления или растворимость. Все физические формы соединений формулы I, включая все полиморфные формы ("полиморфы"), входят в объем данного изобретения.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в виде нескольких диастереомеров и/или нескольких оптических изомеров. Диастереомеры могут быть разделены обычными методами, такими как хроматография или фракционная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены при помощи обычных методов разделения с получением оптически чистых изомеров. Это разделение может осуществляться при применении промежуточных соединений, которые являются хиральными, или при использовании продуктов формулы I. Оптически чистые изомеры могут быть также получены сами по себе при проведении "энантоспецифического" синтеза. Данное изобретение охватывает как индивидуальные изомеры, так и их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереомеров), независимо от того, получены ли они путем синтеза или физического смешения.
Соединения формулы I могут быть получены следующими способами, описанными ниже. Как очевидно специалистам в данной области, конкретный метод, применяемый для получения данного соединения, может меняться в зависимости от химической структуры этого соединения. При осуществлении некоторых способов, описанных ниже, может быть необходимо или желательно защитить реакционные или лабильные группы при помощи обычных защитных групп. Как природа этих защитных групп, так и методы их введения и удаления хорошо известны и входят в состав уровня техники (см., например, T.W. Greene and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons 3rd edition, 1999). Например, в качестве защитной группы для аминогруппы может быть использована тетрагидропиранильная группа (THP). Всякий раз, когда имеется защитная группа, необходима стадия конечного снятия защиты, которая проводится в стандартных условиях органического синтеза, как описано в ссылке, упомянутой выше.
Если иное не оговаривается, при осуществлении способов, которые описаны ниже, значения различных заместителей являются значениями, описанными выше в отношении соединения формулы I.
В общем, соединения формулы I могут быть получены способом, представленным на схеме 1:
где R1, R2, R3, Cy1 n и m имеют значения, описанные выше для соединения формулы I.
На стадии a взаимодействие соединения формулы IV и бромпроизводного формулы V в присутствии металла, такого как магний (условия реакции Гриньяра) и в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, приводит к образованию соединения формулы VI. Стадию b можно осуществить при взаимодействии соединения формулы VI с фосфорилхлоридом в присутствии диметилформамида, при этом получается соединение формулы II.
Стадия c представляет собой взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III с образованием соединения формулы I. Примером этого типа реакции является восстановительное аминирование соединения формулы II в присутствии соединения формулы III с получением соединения формулы I.
Соединения формул III, IV и V являются коммерчески доступными или же они могут быть получены способами, широко описанными в литературе, при этом они могут быть защищены подходящим методом.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут быть получены из других соединений формулы I путем правильного выбора реакций превращения функциональных групп, осуществляемых в одну или более стадий, при этом применяются реакции, которые хорошо известны в органической химии. И обычные условия.
Такие превращения включают, например:
восстановление нитрогруппы до аминогруппы, например, путем обработки водородом, гидразином или муравьиной кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C; или путем обработки боргидридом натрия в присутствии NiCl2 или SnCl2;
замещение первичной или вторичной аминогруппы путем обработки алкилирующим агентом в обычных условиях; или путем обработки альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия;
превращение аминогруппы в сульфонамидную путем взаимодействия с сульфонилгалогенидом, таким как сульфонилхлорид, возможно в присутствии каталитических количеств основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в среде подходящего растворителя, такого как диэтиловый эфир, хлороформ, дихлорметан или пиридин, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин;
превращение аминогруппы в амидную, карбаматную или мочевинную группы в обычных условиях;
алкилирование амида путем обработки алкилирующим агентом в щелочных условиях;
превращение спирта в простой эфир, сложный эфир или карбамат в обычных условиях;
алкилирование тиола с получением тиоэфира в обычных условиях;
полное или частичное окисление спирта до кетона, альдегида или карбоновых кислот в обычных условиях окисления;
восстановление альдегида или кетона до спирта путем обработки восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия;
восстановление карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты до спирта путем обработки восстановительным агентом, таким как диизобутилалюминий гидрид или LiAlH4;
окисление тиоэфира до сульфоксида или сульфона в обычных условиях;
превращение спирта в галоген путем обработки SOCl2, PBr3, тетрабутиламмонийбромидом в присутствии P2O5 или PI3;
превращение атома галогена в аминогруппу по реакции с амином, возможно в присутствии подходящего растворителя и, предпочтительно, при нагревании;
превращение первичной амидогруппы в группу -CN или, наоборот, группы -CN в амидогруппу в стандартных условиях.
Кроме того, любое из ароматических колец в соединениях по данному изобретению может вступать в реакцию электрофильного ароматического замещения или нуклеофильного ароматического замещения, которая широко описана в литературе.
Некоторые из этих реакций превращения более подробно будут описаны ниже. Как это очевидно для специалистов в данной области, эти реакции превращения можно осуществлять как с применением соединений формулы I, так и любых промежуточных синтетических соединений.
Как уже упоминалось выше, соединения по данному изобретению действуют путем ингибирования взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах. Следовательно, такие соединения могут быть пригодными для лечения таких болезней у млекопитающих, включая людей, при которых участие взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах является важным. Такие болезни включают, но без исключения, отторжение трансплантатов, иммунные, аутоиммунные или воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания и пролиферативные нарушения (см., например, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drag Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 2004, 52(2):69-82).
Например, реакции отторжения трансплантатов, как острые, так и хронические, которые могут подвергаться лечению соединениями согласно данному изобретению, включают любой тип ксенотрансплантации или отторжение клеток аллографтов (аллотрансплантатов), а также трансплантатов тканей или органов, таких как сердце, легкое, почка, поджелудочная железа, матка, суставы, обособленный кусочек поджелудочной железы, костный мозг, конечность, роговица, кожа, гепатоциты, бета-клетки поджелудочной железы, стволовые клетки, нейроны, клетки миокарда, а также "трансплантатов против хозяина" (см., например, Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9): 1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10): 1557-64; Saemann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).
Иммунные, аутоиммунные или воспалительные заболевания, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают ревматические заболевания (например, ревматоидный артрит и псориазный артрит), аутоиммунные гематологические болезни (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению и нейтропению), аутоиммунный гастрит и воспаление кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), склеродермию, диабет типа I и осложнения при диабете, гепатит B, гепатит C, первичный цирроз печени, миастению гравис, рассеянный склероз, эритематозную волчанку, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, солнечные ожоги кожи, подавление репликации ВИЧ, бесплодие аутоиммунного происхождения, заболевание щитовидной железы аутоиммунного происхождения (болезнь Гревза), интерстициальный цистит и аллергические реакции, обусловленные тучными клетками, такие как астма, бронхит, анафилаксия, болезнь Квинке, ринит и синусит (см., например, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp.Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson В et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2): 1056-63).
Примерами нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений по данному изобретению, являются боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера (см., например, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).
Примеры пролиферативных заболеваний, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают лимфомы, лейкоз, рак толстой кишки, мультиформную глиобластому, а также тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с этими заболеваниями (см., например, Sudbeck ЕА. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6): 1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22).
Биологические тесты, которые могут быть использованы для определения способности соединения ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-лимфоцитах, являются широко известными. Например, соединение, которое ингибирует взаимодействие TCR-Nck, как показано в Примере 1, должно ингибировать полимеризацию цитоскелета актина, индуцированного в Т-лимфоцитах после TCR-стимуляции, как показано в Примере 2. Другие in vitro анализы, которые могут быть использованы для измерения ингибирующей активности при взаимодействии TCR-Nck в Т-лимфоцитах, включают клеточные анализы, как, например, определение ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов после TCR-стимуляции (Пример 3) и определение ингибирования секреции цитокинов Т-лимфоцитами, вызванной стимуляцией TCR (Пример 4).
Иммуносупрессорная активность соединений по данному изобретению может быть определена при помощи стандартных in vivo моделей иммунных и аутоиммунных болезней, которые хорошо известны и входят в уровень техники. Например, можно применять следующие тесты: определение гиперчувствительности замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа, DTH) (см., например, метод, описанный Kudlacz е. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1): 51-7, этот источник включен в данную заявку путем отсылки), модели ревматоидного артрита, такого как коллаген-индуцированный артрит (см., например, метод, описанный в источнике Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, этот источник включен в данную заявку путем отсылки), модели рассеянного склероза, такого как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, ЕАЕ) (см., например, метод, описанный в источнике Gonzalez-rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4):1179-88, который включен в данную заявку путем отсылки) и модели отторжения трансплантатов (см., например, различные животные модели, описанные в указанных выше источниках в отношении лечения отторжения трансплантатов, содержание, которые включены в данную заявку путем отсылки).
Для того, чтобы выбрать активные соединения, тест, описанный в Примере 1 с применением концентрации 10 мкМ, должен давать величину активности, которая обеспечивает более чем 50%-ное ингибирование. Более предпочтительно, если соединения будут обеспечивать более чем 50%-ное ингибирование при концентрации 1 мкМ и, еще более предпочтительно, если соединения будут обеспечивать более чем 50%-ное ингибирование при концентрации 0,1 мкМ.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению (или его соль или фармацевтически приемлемый сольват) и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эксципиенты должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для тех, кто принимает такую композицию.
Соединения по данному изобретению могут быть введены в виде фармацевтического состава, природа которого, как это хорошо известно, зависит от природы активного начала и метода введения. В принципе, может быть использован любой метод введения, например, оральный, парентеральный, назальный, введение в глаза, ректальный метод, и топический метод.
Твердые композиции для орального введения включают гранулы, таблетки и капсулы. В любом случае метод приготовления основан на простом смешении, сухом или мокром гранулировании активного вещества и эксципиентов. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, разбавляющие вещества, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит или гидрофосфат кальция; связующие, такие как крахмал, желатин или поливинилпирролидон; дезинтегранты, такие как карбокси-метилкрахмал натрия или натриевая соль кроскармеллозы; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут иметь покрытие на основе подходящих эксципиентов, полученное известными методами, с целью замедления их распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и достижения пролонгированного действия в течение более длительного промежутка времени или просто для улучшения органолептических свойств или стабильности этих таблеток.
Активный ингредиент может быть также введен при нанесении покрытия на инертные гранулы при помощи природных или синтетических полимеров, образующих пленки. Можно также получать мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслянистой средой, например, кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Можно применять порошки или гранулы для приготовления суспензий для орального введения путем добавления воды, смешения активного начала с диспергирующими и смачивающими агентами, суспендирующими агентами и консервантами. Можно также добавлять другие эксципиенты, такие как подсластители, ароматизирующие вещества и красители.
Что касается жидких форм, предназначенных для орального введения, то они могут представлять собой эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно применяемые инертные растворители, такие как дистиллированная вода, этиловый спирт, сорбитол, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголи) и пропиленгликоль. Эти композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизирующие вещества, консерванты и регуляторы pH.
В соответствии с данным изобретением препараты для инъекции для парентерального введения включают растворы, суспензии или стерильные эмульсии в водных или неводных растворителях, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие агенты и консерванты. Их можно стерилизовать любым известным методом или готовить в виде твердых стерильных композиций, которые будут растворяться в воде или в другом стерильном носителе для инъекций непосредственно пред применением. Можно также использовать стерильные исходные материалы и выдерживать их в условиях стерильности в процессе приготовления композиции.
В случае ректального применения приготавливают суппозитории на основе масла, такого как растительные масла или полусинтетические твердые глицериды, или на гидрофильной основе, такой как полиэтиленгликоль (макроголь).
Соединения по данному изобретению могут применяться для топического введения для лечения патологий в нужных областях или патологий органов, доступных для такого введения, таких как глаз, кожа и кишечник. Такие составы включают кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, где соединение распределено или растворено в подходящих эксципиентах.
Для назального введения или ингаляции применяют спреи, из которых соединение по изобретению высвобождается при помощи подходящих пропеллентов.
Величина доз и частота их введения среди прочих факторов зависят от природы и степени серьезности заболевания, которое подвергается лечению, возраста, общего состояния и веса пациента, а также от конкретного вводимого соединения и пути его введения. Например, подходящие величины доз находятся в интервале между примерно 0,01 мг/кг и примерно 100 мг/кг в день, такие дозы могут вводиться как однократные или в виде нескольких доз.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фигуре 1 показано ингибирующее действие соединений ECRA20, ECRA24 и соединения СВМ-1 (описанного в заявке WO 2010/000900, которая включена в данную заявку путем отсылки) на взаимодействие между TCR, CD3ε и доменом Nek SH3.1 при проведении in vitro анализа "pull-down" (преципитация комплекса).
Фигура 2 отражает влияние ECRA20, ECRA24 и CBM-1 на процесс полимеризации цитоскелета актина, индуцированной в Т-лимфоцитах после стимуляции TCR. NCK играет хорошо известную роль в полимеризации цитоскелета актина.
На Фигуре 3 показано, что ECRA20, ECRA24 и CBM-1 подавляют пролиферацию T-лимфоцитов в ответ на стимуляцию TCR. Это свидетельствует о том, что упомянутые соединения оказывают супрессорное действие на активацию Т-лимфоцитов.
На Фигуре 4 показано, что ECRA20, ECRA24 и CBM-1 ингибируют продуцирование цитокинов T-лимфоцитами, которое вызвано стимуляцией TCR. Это свидетельствует об ингибирующем действии соединений по изобретению на процесс продуцирования цитокинов, характерный для воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПРИМЕРЫ
Синтез описанных соединений проводили с использованием коммерчески доступных соединений без предварительной очистки и растворителей обычной гистозы за исключением случаев, когда были необходимы безводные условия, при этом применяли растворители, поступающие из системы обезвоживания "Pure Solv ™ Solvent Purification System".
Очистку методом хроматографии на колонке проводили при помощи силикагеля 60 A C.C, 35-70 мкм, при проведении препаративной хроматографии применяли пластинки из силикагеля 60 F254, 0,5 нм.
Степень чистоты и идентификацию описанных соединений определяли методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и методом масс-спектроскопии. ЯМР проводили на приборе Varian Unity 400 (400 мГц) с использованием дейтерированного хлороформа при комнатной температуре. Точное определение массы проводили на приборе Acquity UPLC Waters, применяя для детектирования метод электрораспылительной ионизации и используя в качестве элюента смеси ацетонитрил-вода.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ ECRA24
1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин
a) 4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен
Растворение 4-фтор-1-бромбензола (1,5 экв) в безводном THF (до концентрации бромпроизводного равной 8 мл/ммоль) осуществляли в инертной атмосфере при введении по каплям исходного вещества над стружками магния (10 экв). Смесь активировали путем добавления 1,2-дибромбензола и нагревали с обратным холодильником (reflux) в течение 3 ч. Охлажденный до комнатной температуры раствор соответствующего соединения 6-метоксихроман-4-она (1 экв.) по каплям добавляли в безводный THF (до концентрации хроманона равной 12 мл/ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3,5 ч (см. Glennon, R.A.; Liebowitz, S.J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). К полученной смеси добавляли в течение 15 мин охлажденный до комнатной температуры насыщенный водный раствор NH4Cl (12 мл/ммоль хроманона). Полученный продукт экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3×5 мл/ммоль хроманона) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивали (над MgSO4) и выпаривали растворитель при пониженном давлении.
Затем сырой продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяли в диоксане (2 мл/ммоль хроманона), добавляли водный раствор H2SO4, 20% об./об. (12 мл/ммольь хроманона) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем ее нейтрализовали. После выпаривания диоксана полученный продукт экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3×5 мл/ммольь хроманона), промывали водой, высушивали (над MgSO4) и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получая соответствующий 4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен в виде твердого вещества белого цвета. Если это было необходимо, этот продукт можно было очистить методом хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 20:1).
b) 4-(4-фторфенил)-3-формил-6-метокси-2Н-хромен
К раствору безводного DMF (2 экв.) и POCl3 (2 экв.) в CH2Cl2 (3 мл/ммоль субстрата) при комнатной температуре и в инертной атмосфере добавляли субстрат, полученный на предыдущей стадии а) (1 экв.), и смесь нагревали с обратным холодильником (18 ч). После завершения реакции реакционную смесь выливали на смесь льда с водой. Затем проводили экстракцию с помощью трет-бутилметилового эфира, промывали полученный продукт последовательно 1N соляной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и водой и высушивали при помощи MgSO4. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 4-(4-фторфенил)-3-формил-6-метокси-2H-хромен, который использовали на следующей стадии без очистки.
c) 1((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин (ECRA24)
К раствору субстрата, полученного на предыдущей стадии b) (1 экв.) и пирролидина (1,1 экв.) в THF (4 мл/ммоль субстрата) в инертной атмосфере при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc)3 (1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение ночи. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор NaHCO3, экстрагировали с помощью трет--BuMeO, высушивали (MgSO4) и выпаривали при пониженном давлении. После очистки методом препаративной хроматографии (силикагель, смесь гексан/этилацетат 4:1) получали продукт, указанный в названии, в виде твердого вещества белого цвета (60-90%).
1HRMN (ядерная магнитная резонансная спектроскопия высокого разрешения) (CDC13, 400 МГц): 7.13-7.10 (m, 4Н), 6.81 (d, Ш), 6.66 (dd, 1Н), 6.14 (d, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 3.04 (s, 2Н), 2.38 (m, 4Н), 1.72-1.69 (т, 4Н). HPJVIS (масс-спектроскопия высокого разрешения) (электрораспыление): теор. C21H22FNO2+1: 340.1713; экспер.: 340.1699.
Далее, используя способ получения соединения ECRA24, синтезировали следующие соединения:
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA4
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.13-7.11 (m, 5Н), 6.87 (d, 1Н), 6.77 (t, 1Н), 6.55 (d, 1H), 4.89 (s, 2Н), 2.94 (s, 2Н), 2.31-2.29 (m, 4Н), 1.55-1.53 (m, 4Н), 1.38-1.37 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор. C21H22FNO+H: 324.1764; экспер.: 324.1762.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA5
4-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)морфолин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.14-7.11 (m, 5Н), 6.88 (d, 1Н), 6.81 (t,1H), 6.57 (d, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 3.67 (s, 4Н), 2.94 (s, 2Н), 2.34 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор.: C20H20FNO2+H: 326.1556; экспер.: 326.1562.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA12
1-((4-(4-(трифторметил)фенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.68 (d, 2Н), 7.29 (d, 2Н), 7.09 (t, 1H), 6.87 (d, 1Н), 6.75 (t, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 2.86 (s, 2Н), 2.25 (m, 4Н), 1.52-1.50 (m, 4Н), 1.37-1.36 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор.: C22H21F3NO+H: 374.1732; экспер.: 374.1707.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA15
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.11-7.10 (m, 5Н), 6.86 (d, 1Н), 6.76 (t, 1H), 6.55 (dd, 1Н), 4.88 (s, 2Н), 3.62 (m, 1Н), 2.94 (s, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.65-2.64 (m, 2Н), 1.84-1.80 (m, 2Н), 1.56-1.47 (m, 2Н), 1.27-1.24 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор.: C21H22FNO2+H: 340.1713; экспер.: 340.1699.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA20
((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.14-7.12 (m, 5Н), 6.88 (d, 1Н), 6.78 (t, 1Н), 6.57 (dd, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 3.05 (s, 2Н), 2.41 (m, 4Н), 1.73-1.71 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор. C20H20FNO+H: 310.1607; экспер.: 310.1628.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA21
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.11-7.09 (m, 5Н), 6.86 (d, 1Н), 6.77 (t, 1Н), 6.56 (dd, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 2.92 (s, 2Н), 2.27 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор. C21H23FN2O+H: 339.1873; экспер.: 339.1860.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB4
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-2H-хромен-3-ил)-метил)пиперидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.69 (d, 2Н), 7.34-7.29 (m, 3Н), 6.96-6.95 (d, 2Н), 6.74-6.72 (m, 3Н), 4.95 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.26 (m, 4Н), 1.72 (q, 2Н), 1.54-1.51 (m, 4Н), 1.49-1.43 (m, 2Н), 1.37 (ma, 2Н), 0.96 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. C32H33F4NO2+H: 540.2526; экспер.: 540.2557.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB5
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.29-7.26 (m, 2Н), 7.13-7.10 (m, 4Н), 6.93 (d, 2Н), 6.73-6.72 (m, 2Н), 4.92 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 3.63 (ma, 1Н), 2.94 (s, 2Н), 2.67-2.65 (m, 4Н), 1.72 (q, 2Н), 1.70-1.42 (m, 6Н), 0.95 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. C31H33F2NO3+H: 506.2507; экспер.: 506.2458.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB6
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.27 (d, 1Н), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.74-6.72 (m, 3Н), 4.93 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.74 (q, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.36 (ma, 2H), 0.96 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. C31H33F2NO2+H: 490.2558; экспер.: 490.2559.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB9
1-((6-(2,5-дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.24-7.11 (m, 6Н), 6.93 (d, 2Н), 6.83-6.77 (m, 2Н), 6.66 (s, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 2.91 (s, 2Н), 2.27 (ma, 4Н), 1.53 (ma, 4Н), 1.36 (sa, 2Н. HRMS (электрораспыление): теор. C27H24F3NO+H: 436.1888; экспер.: 436.1902.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB10
1-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1HRMN (CDCl3, 400 МГц): 7.12-7.10 (d, 4Н), 6.99 (dd, 1Н), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.95 (s, 2Н), 3.66 (ma, 1Н), 2.98 (s, 2Н), 2.68-2.67 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.09 (s, 3Н), 2.09 (ma, 2Н), 1.86-1.85 (ma, 2Н), 1.56-1.54 (ma, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор. C26H27FN2O3+Н: 435.2084; экспер.: 435.2098.
ПРИМЕР 1
In vitro ингибирование взаимодействия TCR-Nck
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 (описан в заявке WO 2010/000900, которая включена в данную заявку посредством отсылки) на in vitro процесс взаимодействия TCR-Nck определяли при проведении "pull-down" теста, когда взаимодействие между TCR из лизата Т-лимфоцитов с очищенным белком GST-SH3.1 (Nck), иммобилизованным на гранулах агарозы, было обнаружено методом Вестерн-блоттинга с применением антитела против CD3ξ). □ Для проведения этого теста 10 млн клеток из линии Jurkat Т-клеток человека активировали при помощи 10 мкг/мл антитела против CD3 в течение 5 мин при температуре равной 37°C. После стимуляции проводили лизис клеток в изотоническом буфере, содержащем 0,3% детергента Brij96. После удаления ядер и клеточного дебриса путем центрифугирования аликвоты клеточного лизата инкубировали с 10 мкл гранул агарозы, ковалентно связанных с глютатионом и связанных в свою очередь с 5 мкг очищенного белка GST-SH3.1 (Nck) из бактериальных культур. Белок GST-SH3.1(Nck) соответствует белку слияния между глютатион-S-трансферазой (GST) и аминоконцевым доменом Nck1 SH3.1. Каждую из аликвот клеточного лизата инкубировали с GST-SH3.1 (Nck) в присутствии указанных концентраций ингибиторов. После инкубации собирали гранулы агарозы путем центрифугирования и определяли количество TCR, связанного с GST-SH3.1 (Nck) методами SDS-PAGE и Вестерн-блоттинга с антителом против комплекса TCR CD3ξ. Величина отношения между количеством TCR, соединенного с GST-SH3.1 (Nck) в присутствии ингибиторов с каждой концентрацией к количеству, которое присоединилось в отсутствие ингибиторов, была определена методом денситометрии и выражается в виде цифр в процентах под каждой полосой (Фигура 1). На Фигуре 1 эффект ингибиторов ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на взаимодействие TCR-Nck выражен в проценте связывания (%), который представлен как тест «pull down», показанный на Фигуре 1. В отсутствие ингибиторов (Контроль) отсутствует ухудшение взаимодействия Nck-TCR и, следовательно, 100%-ое связывание может быть принято за контроль. В присутствие ингибиторов полученные сигналы снижаются пропорционально силе ингибиторов, демонстрируя, что ингибиторы согласно настоящему изобретению ECRA24 и ECRA20 в концентрации 1 мкМ наиболее эффективно ингибируют взаимодействие TCR-Nck (процент связывания 12 и 10, соответственно), тогда как известный ингибитор СВМ-1 в той же концентрации ингибирует взаимодействие TCR-Nck менее эффективно (процент связывания 25).
ПРИМЕР 2
Ингибирование полимеризации цитоскелета актина в Т-лимфоцитах, вызванной стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR активировать полимеризацию актинового цитоскелета определяли в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Nck представляет собой адаптерный белок, который имеет многоцелевое значение в координировании сигнальных путей, важных для формирования актинового цитоскелета, поэтому эффект соединений на способность полимеризации актинового цитоскелета оценивали путем измерения сигнала флуоресценации с возрастанием количеств соединений, соответственно. Т-лимфоциты активировали в течение 5 мин при температуре равной 37°C при помощи 10 мкг/мл антитела против CD3 в присутствии указанных концентраций испытуемых соединений, после чего клетки фиксировали, пропитывали детергентом и измеряли степень полимеризации актинового цитоскелета путем окрашивания с помощью красителя Phalloidin-FITC и анализа методом проточной цитометрии. Нулевая точка на оси ординат на графике обозначает степень полимеризации актина после стимуляции TCR, в то время как квадратики черного цвета показывают исходный уровень полимеризации актина в клетках, которые не были активированы антителом против CD3 (контроль -). Квадратики белого цвета показывают контрольные цифры ингибирования в присутствии известного ингибитора полимеризации актина цитохалазина D с концентрацией 10 мкг/мл в лимфоцитах, стимулированных антителом против CD3 (Фигура 2). Как ECRA24, так и ECRA20 показывают более сильный эффект по сравнению с известным ингибитором СВМ-1.
ПРИМЕР 3
Ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов, вызванной стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR индуцировать пролиферацию Т-лимфоцитов оценивали в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Т-лимфоциты постоянно метили при помощи флуоресцентного соединения сукцинимидилового эфира карбоксифлуоресцеина (CFSE) и инкубировали в течение 3 дней при температуре равной 37°C в 96-луночных планшетах с покрытием из антитела против CD3 (10 мкг/мл) в присутствии указанных концентраций испытуемых соединений. Индекс пролиферации определяли по интенсивности флуоресценции CFSE, измеренной методом проточной цитометрии. Так как клетки делятся, интенсивность флуоресценции CFSE снижается, потому что первоначальная интенсивность флуоресценции делится между дочерними клетками. Таким образом, каждое деление сопровождается двукратным разбавлением количества CFSE в клетке. Поэтому можно подсчитать количество делений. Индекс пролиферации рассчитывают путем деления суммы делений на подсчитанное количество исходных родительских клеток, которые не подвергались делению. Квадратики черного цвета показывают величины скорости пролиферации стимулированных лимфоцитов, не обработанных испытуемыми соединениями, а квадратики белого цвета показывают величины скорости пролиферации лимфоцитов, не стимулированных антителом против CD3 (Фигура 3). На Фигуре 3 способность Т клеток к пролиферации в присутствии разных количеств соединений показана как индекс пролиферации при данных концентрациях. Как ECRA24, так и ECRA20 показывают более сильный ингибирующий эффект на способность Т клеток к пролиферации по сравнению с известным ингибитором СВМ-1.
ПРИМЕР 4
Ингибирование продуцирования цитокинов Т-лимфоцитами, вызванного стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR индуцировать секрецию цитокинов Т-лимфоцитами определяли в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Лимфоциты стимулировали с помощью 10 мкг/мл антитела против CD3 и 1 мкг/мл антитела против CD28 в присутствии указанных количеств испытуемых соединений, и кондиционированные среды собирали через 24 ч (IFNγ) и через 48 ч (TNFα, IL6 и IL7a) для измерения концентрации цитокинов, секретируемых в среде (Фигура 4). Фигура 4 иллюстрирует количество цитокинов (нг/мл), высвобождаемое Т клетками после стимуляции TCR в присутствии и в отсутствие соединений (нМ). ECRA24 является более сильным ингибитором для всех тестируемых цитокинов, тогда как ECRA20 ингибирует также (TNF; IL6) или сильнее (IL17a; IFN), чем известный ингибитор СВМ1.
Claims (13)
1. Соединение Формулы I:
или его соль, где:
каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, С1-4алкоксиС1-4алкил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, где Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2, независимо, обозначает фенил или ароматический 5- или 6-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому С или N, где Cy2 может содержать в общей сложности 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4, независимо, обозначает С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или галоген;
n равен от 0 до 2; и
m равен 0 или 1.
или его соль, где:
каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, С1-4алкоксиС1-4алкил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, галоген или Cy2;
R2 обозначает водород;
Cy1 обозначает моноциклический 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, где Cy1 может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy1, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый Cy2, независимо, обозначает фенил или ароматический 5- или 6-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому С или N, где Cy2 может содержать в общей сложности 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, и где Cy2, необязательно, имеет один или более заместителей R4;
каждый R4, независимо, обозначает С1-4алкил, гидроксил, С1-4алкоксил, галогенС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или галоген;
n равен от 0 до 2; и
m равен 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, в котором каждый из R1 и R3, независимо, обозначает водород, С1-4алкил, галогенС1-4алкил, С1-4алкоксил, галоген или Cy2.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором каждый из R1, независимо, обозначает водород, С1-4алкоксил или Cy2;
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором каждый из R3, независимо, обозначает С1-4алкил, галогенС1-4алкил или галоген, предпочтительно галогенС1-4алкил или галоген.
7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором n равно 0 или 1.
8. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором m равно 1.
9. Фармацевтическая композиция для ингибирования взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах, содержащая соединение формулы I по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
11. Применение соединения формулы I по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из отторжения трансплантатов, иммунных, аутоиммунных и воспалительных заболеваний; нейродегенеративных заболеваний и пролиферативных заболеваний.
12. Применение по п. 11, где заболевание выбрано из отторжения трансплантатов, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета типа I, осложнений диабета, рассеянного склероза, системной красной волчанки, атопического дерматита, аллергических реакций, опосредованных тучными клетками, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, ассоциированных с лейкозами и лимфомами.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES201031437A ES2379242B1 (es) | 2010-09-28 | 2010-09-28 | Derivados de cromeno. |
ESP201031437 | 2010-09-28 | ||
PCT/ES2011/070506 WO2012042078A1 (es) | 2010-09-28 | 2011-07-08 | Derivados de cromeno |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013117924A RU2013117924A (ru) | 2014-11-10 |
RU2574164C2 true RU2574164C2 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2169146C2 (ru) * | 1995-01-19 | 2001-06-20 | Эли Лилли и Компания | Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления |
WO2010064707A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | アステラス製薬株式会社 | 2h-クロメン化合物及びその誘導体 |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2169146C2 (ru) * | 1995-01-19 | 2001-06-20 | Эли Лилли и Компания | Бициклические соединения, способ подавления слипания тромбоцитов и композиция для его осуществления |
WO2010064707A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | アステラス製薬株式会社 | 2h-クロメン化合物及びその誘導体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2381257T3 (es) | Miméticos de glucocorticoides, métodos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos | |
CA3164134A1 (en) | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels | |
US5965575A (en) | N-aryl piperidine compounds as 5HT1B antagonists | |
CA2770932C (en) | Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines | |
JP2003522773A (ja) | 血管形成および/またはvegf受容体チロシンキナーゼを阻害するピリジン誘導体 | |
JP2010523522A (ja) | Jak3阻害剤としてのピロロピリミジン誘導体 | |
US6153641A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
JP5894164B2 (ja) | クロメン誘導体 | |
JP2024522292A (ja) | ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのn-(ヒドロキシアルキル(ヘテロ)アリール)テトラヒドロフランカルボキサミド | |
JPH02237985A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
TWI665197B (zh) | 具有β2受體激動及M3受體拮抗活性的苯並環衍生物及其在醫藥上的用途 | |
CA3221939A1 (en) | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels | |
AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
EP4253373A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
JP7263659B2 (ja) | カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 | |
JP2021526156A (ja) | ジメチルホスフィンオキシド化合物 | |
RU2574164C2 (ru) | Производные хромена | |
JP2024522293A (ja) | ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換テトラヒドロフラン類似体 | |
HU218570B (hu) | Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények | |
JP2009526014A (ja) | Cxcr3受容体拮抗薬としてのピペリジン誘導体 | |
JP2020511410A (ja) | 置換ピラゾロアゼピン−4−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 | |
CN116854687A (zh) | Hpk1激酶抑制剂化合物 | |
AU2007213744A1 (en) | Piperidine derivatives as CXCR3 receptor antagonists |