JP7263659B2 - カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents
カルボン酸基を含む窒素含有ベンゾ複素環化合物、その調製方法及び使用 Download PDFInfo
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Description
を有する。
を有する。
を有する。
[式中、
R1は、水素、重水素及びC1~6アルキルから選択され、前記C1~6アルキルは、R2で任意選択で置換されており;
L1は、C1~6アルキレン、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;
L2は、存在せず、又は-NH-、C2~6アルキレン、C2~6アルケニレン、-(C1~6アルキレンオキシ)y1-(C1~6アルキレンオキシ)y2-、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;前記-NH-、C2~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6ハロアルコキシ、-C(O)C1~4アルキル、-COOR3、-N(R3)2、C3~10シクロアルキル、3~10員複素環基、C6~10アリール、CON(R3)2及び-NR3CO2R3から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;前記3~10員ヘテロシクリレンは、N、NR3、O、P及びS(O)zから選択される1つ又は複数の環員を含有し;y1及びy2は、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立に選択され;zは、0、1又は2から選択され;
L3は、存在せず、又はC1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;
R2は、水素、重水素、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、C1~6アルコキシ、-(C1~6アルキレンオキシ)m1-(C1~6アルキレンオキシ)m2-C1~6アルキル、(C1~6アルキル)2アミノ、及び1個又は複数のN、O又はSを含有する5~6員ヘテロシクリルから選択され;m1及びm2は、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立に選択され;
R3は、水素、重水素、C1~4アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され;
Aは、4~7員ヘテロシクリル又は5~10員ヘテロアリールから選択され、それらの両方は、重水素から、R6、ハロゲン、-CN、ハロゲン化C1~6アルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及びC5~12ヘテロアリールで任意選択で置換されているC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択される置換基で任意選択で置換されており;R6は、重水素、ヒドロキシル、-CN、C1~6アルコキシ及びC3~6シクロアルコキシから選択され;
nは、0、1又は2から選択される]。
好ましくは、Aは、置換基で置換されている5員窒素含有ヘテロアリールであり、該置換基はC1~6アルキル(例えばプロピル)である。
であり、R4は、水素、重水素、又はR6で任意選択で置換されているC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、R6は、重水素、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルコキシ及びC3~6シクロアルコキシから選択され、R5は、水素、重水素、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6アルキレン-CN、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及びC5~12ヘテロアリールから選択され、Xは、N及びC-R5から選択され、各R5は、同一又は異なる。
L2は、存在せず、又は-NH-、C2~4アルキレン、C2~3アルケニレン、-(C1~3アルキレンオキシ)y1-(C1~3アルキレンオキシ)y2-、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~6員ヘテロシクリレンから選択され;前記-NH-、C2~4アルキレン、C2~3アルケニレン、-(C1~3アルキレンオキシ)y1-(C1~3アルキレンオキシ)y2-、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~6員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチル、ハロメチル、ハロメトキシ、-C(O)CH3、-COOR3及び-NR3CO2R3から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;前記3~6員ヘテロシクリレンは、N、NR3、O、P及びS(O)zから選択される1つ又は複数の環員を含有し;y1及びy2は、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立に選択され;zは、0、1又は2から選択され;R3は、水素、重水素、メチル及びシクロプロピルから選択され;好ましくは、L2は、存在せず、又は-NH-、-N(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH=CH-、-(C1~3アルキレンオキシ)y1-(C1~3アルキレンオキシ)y2-、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~6員ヘテロシクリレンから選択され、y1及びy2は、0、1又は2からそれぞれ独立に選択され;より好ましくは、L2は、存在せず、又は-NH-、-N(CH3)-及び-C(CH3)2-から選択され;
L3は、存在せず、又はC1~3アルキレン、C2~3アルケニレン、C2~3アルキニレン、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~7員ヘテロシクリレンから選択され;好ましくは、L3は、存在せず、又はC1~6アルキレン及びC2~6アルケニレンから選択され;より好ましくは、L3は、存在せず、又はC(CH3)2-、-CH2-及び-CH=CH-から選択され;特に好ましくは、L3は、存在せず、又は-CH2-である。
(式中、R1、R4、R5、L1、L2、L3、X及びnは、上に定義した通りである)。
(式中、R1、R4、R5、X、L1、L2、L3及びnは、上に定義した通りである)。
好ましくは、R1は、C1~6アルキルであり、前記C1~6アルキルは、C1~6アルコキシで任意選択で置換されており;
好ましくは、R1は、C1~3アルキルであり、前記C1~3アルキルは、C1~6アルコキシで任意選択で置換されており;
好ましくは、R1は、エチルであり、前記エチルは、n-ブトキシで置換されている。
Xは、N及びC-R5から選択され、R5は、水素、重水素、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル、C1~6アルキレン-CN、C1~6アルキレン-OH、C1~6アルキレン-C1~6アルコキシ、C3~6シクロアルキル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール及びC5~12ヘテロアリールから選択され;
好ましくは、Xは、N及びC-R5から選択され、R5は、水素、重水素、C1~6アルキル、ハロゲン化C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され;
好ましくは、Xは、N及びC-R5から選択され、R5は、水素、C1~3アルキル、ハロゲン化C1~3アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され;
好ましくは、Xは、N及びC-R5から選択され、R5は、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから選択され;
好ましくは、Xは、C-R5であり、R5は、水素及びメチルから選択される、
化合物を提供する。
R4は、水素、重水素、又はR6で任意選択で置換されているC1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され;R6は、水素、重水素、ヒドロキシル、-CN、C1~4アルコキシ及びC3~6シクロアルコキシから選択され;
好ましくは、R4は、C1~6アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され、その両方は、R6で任意選択で置換されており、R6は、C1~4アルコキシであり;
好ましくは、R4は、R6で任意選択で置換されているC1~3アルキルから選択され、R6は、C1~3アルコキシであり;
好ましくは、R4は、プロピル及びメトキシ置換エチルから選択され;
好ましくは、R4は、n-プロピルである、
化合物を提供する。
L1は、C1~6アルキレン、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;
好ましくは、L1は、C1~3アルキレンであり;好ましくは、L1は、メチレン及びエチレンから選択される。
L2は、存在せず、又は-NH-、C2~6アルキレン、C2~6アルケニレン、-(C1~6アルキレンオキシ)y1-(C1~6アルキレンオキシ)y2-、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;前記-NH-、C2~6アルキレン、C2~6アルケニレン、-(C1~6アルキレンオキシ)y1-(C1~6アルキレンオキシ)y2-、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンは、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、C1~3ハロアルコキシ、-C(O)C1~4アルキル、-COOR3及び-NR3CO2R3から独立に選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;前記3~10員ヘテロシクリレンは、N、NR3、O、P及びS(O)zから選択される1つ又は複数の環員を含有し;y1及びy2は、0、1、2、3又は4からそれぞれ独立に選択され;zは、0、1又は2から選択され;R3は、水素、重水素、C1~4アルキル及びC3~6シクロアルキルから選択され;
好ましくは、L2は、存在せず、又は-NH-、-N(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH=CH-、-(C1~3アルキレンオキシ)y1-(C1~3アルキレンオキシ)y2-、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~6員ヘテロシクリレンから選択され、y1及びy2は、0、1又は2からそれぞれ独立に選択され;
好ましくは、L2は、存在せず、又は-NH-、-N(CH3)-及び-C(CH3)2-から選択され;
好ましくは、L2は、-NH-、-N(CH3)-及び-C(CH3)2-から選択される、
化合物を提供する。
L3は、存在せず、又はC1~6アルキレン、C2~6アルケニレン、C2~6アルキニレン、C3~10シクロアルキレン、C6~10アリーレン、C5~12ヘテロアリーレン及び3~10員ヘテロシクリレンから選択され;
好ましくは、L3は、存在せず、又はC1~3アルキレン、C2~3アルケニレン、C2~3アルキニレン、C3~6シクロアルキレン、C6~8アリーレン、C5~8ヘテロアリーレン及び3~7員ヘテロシクリレンから選択され;
好ましくは、L3は、存在せず、又はC1~6アルキレン及びC2~6アルケニレンから選択され;
好ましくは、L3は、存在せず、又は-C(CH3)2-、-CH2-及び-CH=CH-から選択され;
好ましくは、L3は、存在しない、
化合物を提供する。
nは、0、1又は2から選択され;好ましくは、nは、0及び1から選択され;好ましくは、nは1である、
化合物を提供する。
R1は、C1~3アルキルであり、前記C1~3アルキルは、C1~6アルコキシで任意選択で置換されており;
Xは、N及びC-R5から選択され、R5は、水素、メチル、トリフルオメチル及びシクロプロピルから選択され;
R4は、プロピル及びメトキシ置換エチルから選択され;
L1は、C1~3アルキレンであり;好ましくは、L1は、メチレン及びエチレンから選択され;
L2は、存在せず、又は-NH-、-N(CH3)-及び-C(CH3)2-から選択され;
L3は、存在せず、又は-C(CH3)2-、-CH2-及び-CH=CH-から選択され;
nは、0及び1から選択され;好ましくは、nは1である、
化合物を提供する。
(式中、R1、R4、R5、X、L1、L2、L3及びnは、上に定義した通りである)。
いくつかの好ましい実施形態では、本出願は、
から選択される化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物(例えば水和物)、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物を提供する。
(式中、R1、n、L1、L2、L3及びAは、上に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、反応後にL1(好ましくは、L1はC1~3アルキレンであり、より好ましくはL1はメチレン及びエチレンから選択される)に変換されてもよく、カルボキシル保護基PGは、1つ又は複数のR7で任意選択で置換されている以下の基:C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、C1~6アルキレン-C6~10アリール、C5~12ヘテロアリールから選択され、R7は、水素、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシから選択される)
を含む、方法にも関する。いくつかの好ましい実施形態では、カルボキシル保護基PGは、好ましくはC1~6アルキルである。
(式中、R1、R4、R5、n、L1、L2、L3、PG及びXは、上に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、L1(好ましくは、L1はC1~3アルキレンであり、より好ましくは、L1はメチレン及びエチレンから選択される)に変換されうる)
の化合物の調製のための方法にも関し、式Iaの化合物の調製のための方法は、式Iの化合物の調製のための方法を参照する。
(式中、R1、R4、R5、n、L1、L2、L3、PG及びXは、上に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、L1(好ましくは、L1はC1~3アルキレンであり、より好ましくは、L1はメチレン及びエチレンから選択される)に変換されうる)
の化合物の調製のための方法にも関し、式Ibの化合物の調製のための方法は、式Iの化合物の調製のための方法を参照する。
(式中、R1、R4、R5、n、L1、L2、L3、PG及びXは、上に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、L1(好ましくは、L1はC1~3アルキレンであり、より好ましくは、L1はメチレン及びエチレンから選択される)に変換されうる)。
方法I:
(式中、R1、R4、R5、n、L1、L2、L3、PG及びXは、上に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、L1(好ましくは、L1はC1~3アルキレンであり、より好ましくは、L1はメチレン及びエチレンから選択される)に変換されうる)。
別の態様では、本出願は、第1の態様の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物(例えば水和物)、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、及び1種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。
a)第1の治療薬として、第1の態様の少なくとも1種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物(例えば水和物)、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、若しくはその結晶形態、代謝物、又は前述のものの混合物、又は第1の医薬組成物として、医薬組成物を含む、第1の容器と、
b)第2の治療薬として、少なくとも1種の他の治療薬、又は第2の医薬組成物として、前記他の治療薬を含む医薬組成物を含む、任意選択の第2の容器と、
c)任意選択の包装仕様書と
を含むキット製品を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、5、6、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子、例えば5~10個の環原子、特に1又は2又は3又は4又は5又は6又は9又は10個の炭素原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子(前記ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素又は硫黄である)を含む、単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を指し、更に、それぞれの存在において、該基はベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、及びそれらのベンゾ誘導体から、又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びそれらのベンゾ誘導体から選択される。
(1)疾患に罹りやすいことがあるが未だ疾患の病理若しくは徴候を経験していない若しくは呈していない動物における疾患の発生を予防する、
(2)疾患の病理若しくは徴候を経験している若しくは呈している動物にける疾患を抑制する(すなわち、病理及び/又は徴候の更なる進行を阻止する)、又は
(3)疾患の病理若しくは徴候を経験している若しくは呈している動物における疾患を改善する(すなわち、病理及び/又は徴候を回復させる)。
(1)極めて顕著な肝臓標的特性、
(2)優れた薬学動態特性、
(3)CCR2/CCR5に対する強力な阻害効果、並びに
(4)CCR2及び/又はCCR5が媒介する関連疾患、特に非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)などへの顕著な治療効果。
s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、dd:ダブレットダブル、qd:カルテットダブレット、ddd:ダブルダブルダブル、ddt:ダブルダブルトリプレット、dddd:ダブルダブルダブルダブレット、m:マルチプレット、br:ブロード、J:カップリング係数、Hz:ヘルツ、DMSO-d6:六重水素化ジメチルスルホキシド。
全てのδ値はppmで表す。
室温にて、化合物1-1(1.0g、8.5mmol)、炭酸セシウム(3.3g、10.2mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を三首フラスコ中に装入し、次に、そこにヨードエタン(2.6g、17.0mmol)を室温にて撹拌下、添加した。該系を窒素ガスに3回置き換えて55℃に加熱し、その温度にて16時間反応させた。室温に冷却後、該系を氷水(80mL)中に注入し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィーでの精製(THF:PE=1:10)を実施して標記化合物1.0gを得た。ESI-MS(m/z):147.1[M+H]+。
塩化オキサリル(522mg、4.1mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、該系を-78℃に冷却した。そこにジメチルスルホキシド(640mg、8.2mmol)を滴下添加した。添加後、該系をその温度にて30分間反応させた。次いで、化合物1-2(500mg、3.4mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下添加した。添加後、該系を-78℃にて2時間反応させた。更に、トリエチルアミン(1.03g、10.2mmol)を滴下添加した。添加後、該系を-78℃にて1時間反応させ、次いで室温にて更に30分反応させた。水(30mL)を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、カラムクロマトグラフィーでの精製(THF:PE=1:15)を実施して標記化合物200mgを得た。ESI-MS(M/Z):145.1[M+H]+。
室温にて、(E)-8-(4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[b]アザシクロオクタテトラエン-5-ギ酸(80mg、0.2mmol)及び化合物1-3(432mg、3.0mmol)をジオキサン(4.5mL)に溶解し、次いで、そこにトリフルオロ酢酸(1.5mL)を室温にて添加し、5分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(252mg、4.0mmol)を更に添加した。添加後、混合物をマイクロ波下、60℃にて2.5時間反応させた。該系に水(30mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(30mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、分取液体相の精製を実行して標記化合物150mgを得た。ESI-MS(M/z);524.3[M+H]+。
化合物1-4(60mg、0.11mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、塩化チオニル(0.5mL)を室温にて添加し、混合物を1時間反応させた。該系を排水し、次いでジクロロメタン(2mL)を添加して溶解し、得られた混合物を、(S)-4-(((1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)スルフィニル)アニリン(46mg、0.16mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(84mg、0.66mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に滴下添加した。添加後、混合物を室温にて3時間反応させた。水(10mL)を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(20mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物15mgを得た。ESI-MS(M/z)769.4[M+H]+。
室温にて、化合物1-5(15mg、0.02mmol)を無水エタノール(0.5mL)及び水(1mL)に溶解し、そこに水酸化ナトリウム(8mg、0.2mmol)を室温にて撹拌下、添加した。混合物を45℃に加温し、その温度にて20時間反応させた。反応物をLC-MSにより検出すると反応の完了を示した。室温に冷却後、該系に1N塩酸の水性溶液を添加してpHを5~6に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(20mL×1)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥剤をろ過して除去した。溶媒を減圧蒸発させ、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーで実施して標記化合物1 5mgを得た。
化合物1の構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.11(dd, J = 5.8, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 3.74-3.68 (M, 2H),3.49-3.42 (M, 6H), 2.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.65 (q, J = 7.3 Hz, 2H),1.55-1.45 (M, 4H), 1.39-1.27 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H),0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).ESI-MS(M/z):741.4[M/H]+。
室温にて、化合物2-1(500mg、4.5mmol)、炭酸カリウム(941mg、6.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を三首フラスコ中に添加し、そこにヨードプロパン(1.5g、9.1mmol)を添加した。窒素ガスの保護下、混合物を50℃に加温し、室温にて16時間反応させた。該系を室温に冷却し、氷水(100mL)中に注入し、酢酸エチルで抽出した(40mL×3)。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物260mgを得た。ESI-MS(M/z):153.1[M+H]+。
化合物2-2(210mg、1.4mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、そこに水素化ホウ素ナトリウム(66mg、1.7mmol)をバッチにおいて添加した。混合物をその温度にて30分間反応させた。該系に水(10mL)を添加して反応をクエンチし、濃縮し、抽出のためにそこに酢酸エチルを添加した(30mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(10mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標記化合物155mgを得た。ESI-MS(M/z):155.1[M+H]+。
化合物2-3(155mg、1.0mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、そこに塩化チオニル(1mL)を室温にて添加した。次いで、混合物を70℃に加温し、2時間反応させた。該系を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(5mL)を添加し、室温にて30分間撹拌した。吸引ろ過を実施して標記化合物のヒドロクロリド175mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz,2H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (H, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
室温にて、4-アミノチオフェノール(240mg、1.9mmol)、トリエチルアミン(576mg、5.7mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を三首フラスコに添加し、0℃に冷却し、そこに化合物2-4(400mg、1.9mmol)のテトラヒドロフラン(5mL:0.5mL)水性溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温し、2時間反応させた。該系を水(50mL)中に注入し、酢酸エチルで抽出した(40mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物160mgを得た。ESI-MS(M/z):262.1[M+H]+。
化合物2-5(160mg、0.61mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、そこにm-クロロペルオキシ安息香酸(105mg、0.61mmol)をバッチにおいて添加した。添加後、混合物を室温にて30分間反応させた。該系に飽和無水亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンを添加して抽出した(20mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物180mgを得た。ESI-MS(M/z)278.1[M+H]+。
(S)-4-(((1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)スルフィニル)アニリンを化合物2-6に置き換えた以外は実施例1におけるステップIVに類似の方法を適用してこの合成を実施し、精製をカラムクロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物230mgを得た。ESI-MS(M/z):769.4[M+H]+。
ステップVII:(E)-3-(8-(4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル)-5-((4-(((4-メチル-1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)スルフィニル)フェニル)カルバモイル-3,4-ジヒドロベンゾ[b]アザシクロオクタテトラエン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸の合成
化合物1-5を化合物2-7に置き換えた以外は実施例1におけるステップVに類似の方法を適用してこの合成を実施し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物2 60mgを得た。
化合物2の構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.08(s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.50-7.44 (m, 2H),7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H),4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.79(ddd, J = 18.6, 13.9, 6.8 Hz, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H) 3.29(s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.50 (dt, J = 13.8, 6.2Hz, 4H), 1.36-1.29 (M, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J= 7.1 Hz, 3H).ESI-MS(M/z):755.3[M+H]+。
実施例2で得た化合物2(260mg)を、SFC法を適用して、その鏡像異性体のうちの1つについてキラルカラムにおいて分離し、対応する画分を回収した。溶媒を回転蒸発によって除去して純粋な光学異性体を得た。調製の条件は以下の通りである:キラルカラム:CHIRALPAK ID、キラルカラムモデル:0.46cm I.D.×15cm L、サンプリング量:0.5μL、移動相:CO2/(EtOH:DCM:NH4OH=60:40:0.1)=55/45(V/V)、流速:2.0mL/分、波長:UV 254nm;化合物2の異性体A100mgを保持時間4.773分で得た。
異性体Aの構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H),4.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.84-3.75(m, 2H), 3.70 (dd, J = 5.6, 3.7 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H) , 3.29 (s, 2H), 2.38(s, 2H), 1.70-1.63 (M, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.45 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H),1.17 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ESI-MS(M/z):755.3[M+H]+。
実施例2において得た化合物2(260mg)を、SFC法を適用して、その鏡像異性体のうちの他の1つについてのキラルカラムにおいて分離し、対応する画分を回収した。溶媒を回転蒸発によって除去して純粋な光学異性体を得た。調製の条件は以下の通りである:キラルカラム:CHIRALPAK ID;キラルカラムモデル:0.46cm I.D.×15cm L、サンプリング量:0.5μL、移動相:CO2/(EtOH:DCM:NH4OH=60:40:0.1)=55/45(V/V)、流速:2.0ml/分、波長:UV 254nm;化合物2の異性体B 103mgを保持時間7.107分で得た。
異性体Bの構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (brs, 1H),10.16(s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.4 Hz, 1H),4.13-4.08 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H) , 3.46 (t, J = 6.5 Hz,4H), 3.30 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H),1.55-1.44 (M, 4H), 1.36-1.30 (M, 2H), 1.16 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H),0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).ESI-MS(M/z):755.3[M+H]+。
室温にて、化合物2-1(500mg、4.5mmol)、炭酸カリウム(941mg、6.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を三首フラスコ中に添加し、そこにヨードプロパン(1.5g、9.1mmol)を添加した。窒素ガスの保護下、混合物を50℃に加温し、その温度にて16時間反応させ、次いで、室温に冷却した。該系を氷水(100mL)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(40mL×3)。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製をカラムクロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物230mgを得た。ESI-MS(M/z):153.1[M+H]+。
化合物5-2(210mg、1.4mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、そこに水素化ホウ素ナトリウム(66mg、1.7mmol)をバッチにおいて添加した。混合物をその温度にて30分間反応させた。該系に水(10mL)を添加して反応をクエンチし、濃縮し、抽出のためにそこに酢酸エチルを添加した(30mL×2)。有機相を飽和かん水で洗浄し(10mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標記化合物155mgを得た。ESI-MS(M/z):155.1[M+H]+。
化合物5-3(155mg、1.0mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解し、塩化チオニル(1mL)を室温にて添加し、次いで70℃に加温し、2時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル(5mL)を添加し、室温にて30分間撹拌し、次いで吸引ろ過を実施して、標記化合物175mgを得た。ESI-MS(M/z):173.1[M+H]+。
室温にて、4-アミノチオフェノール(240mg、1.9mmol)、トリエチルアミン(576mg、5.7mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を三首フラスコに添加し、0℃に冷却し、そこに化合物5-4(400mg、1.9mmol)のテトラヒドロフラン水性溶液(5mL:0.5mL)を滴下添加した。添加後、混合物を室温に加温し、2時間反応させた。該系を水(50mL)中に注入し、酢酸エチルで抽出した(40mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物160mgを得た。ESI-MS(M/z):262.1[M+H]+。
化合物5-5(160mg、0.61mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、そこにm-クロロペルオキシ安息香酸(105mg、0.61mmol)をバッチにおいて添加した。添加後、混合物をその温度にて30分間反応させた。該系に飽和無水亜硫酸ナトリウム溶液(10mL)を添加して反応をクエンチし、ジクロロメタンを添加して抽出した(20mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製を分取高性能液体クロマトグラフィーにおいて実施して標記化合物180mgを得た。ESI-MS(M/z):278.1[M+H]+。
化合物5-6(330mg、0.65mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、該反応系に、(S)-4-{[(4-メチル-1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル}アニリン(180mg、0.65mmol)を添加した。1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(376mg、1.95mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(237mg、1.95mmol)を添加し、室温にて一晩反応させた。反応混合物に水(20mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物230mgを得た。ESI-MS(M/z):770.3[M+H]+。
化合物5-7(230mg、0.30mmoL)をテトラヒドロフラン/メタノール(10mL/10mL)に溶解し、そこに水酸化リチウム溶液(5mL、1M)を添加した。該系を70℃に加温し、2時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、それを1M塩酸でpH=7に調整し、そこに水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーにより精製して標記化合物5 60mgを得た。
化合物5の構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.31 (s,1H), 7.91 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 14.8, 3.9 Hz, 4H), 7.41 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz,4H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.42 (s, 2H),3.14 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.10 (s, 6H), 1.02-0.97(M, 6H).ESI-MS(M/z):755.4[M+H]+。
化合物6-1(816mg、2.55mmoL)、4-(2-メトキシエトキシ)フェニルボロン酸(500mg、2.55mmoL)、酢酸パラジウム(20mg、0.085mmoL)、リン酸カリウム(540mg、2.53mmoL)、トリ-tert-テトラフルオロホウ酸ブチルホスホニウム(98mg、0.35mmoL)及びトルエン/水 10:1(5mL)をマイクロ波の管中に添加し、窒素ガスの保護下、100℃のマイクロ波条件で3時間反応させた。室温に冷却した後、該系を水(50mL)中に注入し、酢酸エチルで抽出し(30mL×3)、有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×3)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物530mgを得た。ESI-MS(M/z):410.2[M+H]+。
化合物6-2(530mg、1.45mmoL)をテトラヒドロフラン/メタノール(10mL/10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(5mL、1M)を添加した。該系を70℃に加熱し、2時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、それを1M塩酸でpH=7に調整した。該系に水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物388mgを得た。ESI-MS(M/z)396.2[M+H]+。
塩化オキサリル(3.818g、30mmoL)をジクロロメタンに溶解し、-78℃に冷却し、次いで、そこに、窒素ガスの保護下、ジメチルスルホキシド(3.12g、40mmol)を滴下添加した。混合物をその温度にて30分間反応させた。上記反応液体に、メチル2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロピオネート(1.32g、10mmol)のジクロロメタン溶液を添加し、その温度にて2時間反応させた。そこにトリエチルアミン(10g、100mmol)を添加し、混合物をその温度にて1時間反応させた。混合物を-20℃に加温して、トリフルオロ酢酸を滴下添加して、該反応系を酸性(pH=1.0)にした。化合物6-3(388mg、1.1mmol)及びトリアセトキシ水酸化ホウ素ナトリウム(2.2g、10mmol)を該反応系に添加し、得られた混合物をその温度にて1時間反応させた。反応溶液に蒸留水(100mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム(100mL×1)、飽和かん水(100mL×1)及び水(100mL×1)で続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物300mgを得た。ESI-MS(M/z):510.3[M+H]+。
化合物6-4(300mg、0.65mmoL)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、(S)-4-{[(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル}アニリン(180m、0.65mmol)を該反応系に添加し、続いて1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(376mg、1.95mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(237mg、1.95mmol)を添加し、次いで室温にて一晩反応させた。反応混合物に水(20mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出した(50mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物155mgを得た。ESI-MS(M/z):771.3[M+H]+。
化合物6-5(155mg、0.20mmoL)をテトラヒドロフラン/メタノール(10mL/10mL)に溶解し、そこに水酸化ナトリウム溶液(5mL、1M)を添加した。該系を70℃に加熱し、2時間反応させた。反応物を室温に冷却した後、該系を1M塩酸でpH=7に調整した。該系に水(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機相を飽和かん水で洗浄し(30mL×2)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取高性能液体クロマトグラフィーにより精製して標記化合物6 8mgを得た。
化合物6の構造は、以下のように特徴付けられた:
1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.37 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.37 (d, J =14.6 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 15.7Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H),3.15 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.46-1.42 (m,2H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 3H),ESI-MS(m/z):757.4[M+H]+。
以下の実施例は、本発明を更に例示するが、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
CCR2及びCCR5受容体タンパク質を安定に発現するHEK293細胞を、最初に、カルシウムイオン感受性蛍光プローブで標識し、次いで対応する配位子(MCP1及びRANTES)で刺激した。刺激後、受容体を活性化させて、小胞体から細胞質への、カルシウムイオンの放出をトリガーした。更に、カルシウムイオンが蛍光プローブに捕捉されたら、蛍光シグナルがトリガーされ得た。CCR2及びCCR5における化合物の阻害は、蛍光シグナルの強度を検出することによって評価することができる。
HEK293細胞:WuXi Apptec Co.,Ltd;
384ウェルプレート(384ウェルのPoly-D-Lysineタンパク質コーティングプレート)、Greiner #781946;
単球走化性タンパク質1(MCP1):CCR2作動薬、PeproTech-300-04;
調整し活性化させる正常T細胞発現分泌因子(RANTES):CCR5作動剤、PeproTech-300-06。
相対阻害活性%=1-(各濃度群の蛍光シグナル-ブランク群の蛍光シグナル)/(溶媒群の蛍光シグナル-ブランク群の蛍光シグナル)×100%
y=min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-ヒルスロープ))
(式中、yは相対阻害活性%であり;max、minはそれぞれ固定した曲線の最大値及び最小値であり;xは化合物の濃度であり、ヒルスロープは曲線のスロープである)。
上記方法に従って、CCR2/CCR5に対する化合物の阻害活性を決定し、結果を表1に示す。
CYP 1A2:
プローブ基質:フェナセチン、National Institute of Control of Pharmaceutical & Biological Products、100095。
正の対照:α-ナフトフラバン、ACras、A0331533。
CYP 2D6:
プローブ基質:デキストロメトルファ、Beijing Jinbao、100201。
正の対照:キニジン、Damas-bata、P1176507。
CYP 3A4M:
プローブ基質:ミダゾラム、National Institute of Control of Pharmaceutical & Biological Products、171265。
正の対照:ケトコナゾール、Dingdang Chemical、DTYC 0516-17から購入。
CYP 3A4T:
プローブ基質:テストステロン、European Pharmacopoeia(EP)Reference Standard、Sigma-Aldrich、T0100000。
正の対照:ケトコナゾール、Dingdang Chemical、DTYC 0516-17。
異なる濃度(1μM及び10μM)の試験化合物と、30μMの正の対照キニジンとを製剤化した。hERGカリウムイオンチャネルを過剰発現するHEK293細胞を、5%CO2インキュベータ中、37℃にて培養した。細胞の密度がペトリ皿の80%に達したとき、細胞をリン酸緩衝溶液(PBS)で洗浄し、続いてトリプシン/EDTAで2~3分間、消化させた。細胞培地を添加して消化を終了させ、次いで溶液を移し、遠心分離して上清を除去し、細胞培地(DMEM、15%ウシ胎児血清及び1%の100×ペニシリン-ストレプトマイシン)を添加した。均一に混合した後、細胞を円型スライド上に滴下し、ペトリ皿中で培養して試験細胞を得た。
この実験の結果を表4に示した。
試験化合物をオスのSDラットに5mg/kgの用量で胃内(p.o.)投与した。溶媒系は、p.o.投与の間、0.5%MCとした。p.o.投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間にPK研究のために血液を回収した。p.o.投与後15分、1時間、4時間、8時間及び24時間に肝臓組織を回収し、肝臓組織サンプルを、タンパク質沈殿処理に供した後、LC-MS/MSによって分析した。質量分析計はAPI 5500とし、液体クロマトグラフはWaters ACQUITY I-CLASSシステム;クロマトグラフのカラム:Agela ASB C18カラム(2.1mm×50mm、1.9μm);移動相A:水+0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:0.4mL/分、カラム温度:40℃とした。使用したイオン源はESI源の正のイオンモードとし、走査モードはMultiple Reaction Monitoring(MRM)とした。
試験結果を表5に示した。
Claims (19)
- R 4が、R6で任意選択で置換されているC1~4アルキルであり、R6が、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項1に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態。
- R 4 が、R 6 で任意選択で置換されているC 1~4 アルキルであり、R 6 が、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項1に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態。
- 各R5が、水素、メチル、トリフルオロメチル及びシクロプロピルから独立に選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態。
- 各R 5 が、水素又はメチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態、及び1種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- CCR2及び/又はCCR5が媒介する疾患又は症状を予防する又は治療する1種又は複数の他の薬物を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記CCR2及び/又はCCR5が媒介する疾患又は症状が、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、硬質キャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ジェル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤及びシロップ剤から選択される形態にある、請求項10~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態、又は請求項10~13のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び1種又は複数の薬学的に許容できる担体を含む、医薬製剤。
- a)第1の治療薬として、請求項1~9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、若しくはその結晶形態を含む、又は第1の医薬組成物として、請求項10~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、又は請求項14に記載の医薬製剤を含む、第1の容器と、
b)第2の治療薬として、少なくとも1種の他の治療薬を含む、又は第2の医薬組成物として、前記他の治療薬を含む医薬組成物を含む、任意選択の第2の容器と、
c)任意選択の包装仕様書と
を含む、キット製品。 - CCR2及び/又はCCR5が媒介する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための、請求項10~13のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項14に記載の医薬製剤、又は請求項15に記載のキット製品。
- 非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)の予防又は治療に使用するための、請求項10~13のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項14に記載の医薬製剤、又は請求項15に記載のキット製品。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の式Iの化合物の調製のための方法であって、以下の合成経路:
[式中、R1、n、L1、L2、L3及びAは、請求項1~7のいずれか一項に定義した通りであり、Lは、その末端にてアルデヒド基を保持する基であり、Lは、反応後にL 1 に変換され、カルボキシル保護基PGは、1つ又は複数のR7で任意選択で置換されている以下の基:C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリール、C1~6アルキレン-C6~10アリール、C5~12ヘテロアリールから選択され、R7は、水素、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル及びC1~6アルコキシから選択される]
を含む、方法。 - 以下のステップ:
ステップI:化合物aを化合物bと反応させて化合物cを得るステップであり、
前記反応が、好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、直鎖状又は環状エーテル、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択され;前記反応が、好適な還元剤の存在下で実施され、前記還元剤が、水酸化ホウ素ナトリウム、水酸化ホウ素カリウム、シアノ水酸化ホウ素ナトリウム及び酢酸水酸化ホウ素カリウムから選択され;前記反応が、好適な酸性条件下で実施され、前記酸が、塩酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸から選択され;前記反応が、-50~100℃にて実施され;前記反応が、1~24時間実施される、ステップと;
ステップII:化合物cを化合物dと反応させて化合物eを得るステップであり、
該反応が、好適な有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択され;前記反応が、好適な濃縮剤の存在下で実施され、前記濃縮剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、HATU、HBTU、EEDQ、DEPC、DCC、DIC、EDC、BOP、PyAOP又はPyBOPから選択され;前記反応が、好適な塩基性条件下で実施され、前記塩基が、有機又は無機塩基であり、有機塩基が、トリエチルアミン、DIPEA、ピリジン、NMM又はDMAPから選択され、無機塩基が、NaH、NaOH、Na 2 CO 3 又はK 2 CO 3 から選択され;前記反応が、0~100℃にて実施され;前記反応が、1~24時間実施される、ステップと;
ステップIII:化合物eの保護基を除去して一般式Iの化合物を得るステップであり、
前記反応が、好適な水及び/又は有機溶媒中で実施され、前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、アルコール、エーテル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、及びそれらの任意の組合せから選択され;前記反応が、好適な酸性条件下で実施され、該酸が、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり;前記反応が、好適な塩基性条件下で実施され、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであり;前記反応が、-20~100℃にて実施され;前記反応が、1~24時間実施される、ステップと
を含む、請求項18に記載の方法。
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