JP2020511410A - 置換ピラゾロアゼピン−4−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
置換ピラゾロアゼピン−4−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1およびR4は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し;
nは、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qは、−O−C(O)−R5および−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり;
Rxは、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、フェニル−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
一の態様において、本発明は、一般式(I):
R1およびR4は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し;
nは、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qは、−O−C(O)−R5および−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり;
Rxは、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、フェニル−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
R1およびR4が、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
nが、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qが、−O−C(O)−R5および−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5が、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Raおよびシクロアルキルからなり;
Rxが、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbが、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される、
一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
イソオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
オキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
チアゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(1−メチルピロール−2−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−イミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−トリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルトリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアジアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
6−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,3−ジメチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルアゼチジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアジアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,6−ジメチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,3,5−トリメチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−エチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピロリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルチアゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチオラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジエチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピペリジン−1,3−ジカルボン酸O3−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O4−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル];
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル];
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
イソチアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
チアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;または
その薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、以下の用語は、示された意味を有する:
本発明の化合物は、PDE4阻害活性を示すので、気管支喘息、COPD、アレルギー性鼻炎および腎炎などの炎症性アレルギー疾患;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病および全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患;急性または慢性の皮膚創傷障害(cutaneous wound disorder);うつ病、健忘症および認知症などの中枢神経系の疾患;心不全、ショックおよび脳血管疾患などによって引き起こされる虚血性逆流に関連する臓器障害;インスリン抵抗性糖尿病;創傷;AIDSなどに対する治療薬として有用であり得る。
本発明の化合物は、合成の分野の当業者に周知の方法で製造することができる。式(I)で示される化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法または当業者に認められているようなそれらの変形と一緒に以下に概略記載する反応および技術を用いて製造され得る。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。該反応は、用いられる試薬および物質に適切で、行われる変換に好適な溶媒中にて行われる。また、以下に記載される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理の手順を含む提案された全ての反応条件は当業者に容易に認識されるべきその反応の標準的な条件であるように選択されると解されるべきである。ある特定のクラスに分類される全ての化合物が、記載されているある種の方法に必要なある種の反応条件に適合するとは限らない。該反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、代替方法を使用することができる。
分析用UPLC/MSは、Waters Acquity UPLCシステムおよびSQD−MSで行われる。
カラム: Waters Acquity HSS T3 1.8μm、2.1×50mm;溶媒系: A=水中10mM酢酸アンモニウム+0.1%HCOOHおよびB=アセトニトリル+0.1%HCOOH;流速=1.2mL/分;方法(1.4分): 0.9分間にわたって5%Bから95%Bまでに次いで0.3分間95%Bの直線勾配法。カラム温度は60℃である。
分取HPLC/MSは、Waters SQD2マススペクトロメーターを装備したWaters AutoPurificationシステムで行った。これは、前分析、分取精製および精製化合物の再分析の3つの工程を含む。
カラム: Waters SUNFIRE C−18、100mm×4.6mm、5μm
流速=1.2mL/分。(方法10分)
カラム: Waters SUNFIRE C−18、100mm×19mm、5μm
流速=20mL/分。(方法8分)
3.01−5分: 1分間15%B、次いで、4分間で15%Bから55%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
5.01−7.5分: 1分間30%B、次いで、4分間で30%Bから70%Bまで進み、100%Bまで進み、さらに1.4分間100%Bに維持する直線勾配法。
7.51−10分: 1分間50%B、次いで、4分間で50%Bから100%Bまで進み、さらに1.5分間100%Bに維持する直線勾配法。
カラム: Waters Xselect C18;50×3.0mm 5μm
流速=1.2mL/分。(方法5分)
Waters 2767 Sample Manager
Waters 2545 Binary Gradient Module
Waters SFO System Fluidics Organizer
Waters 515 HPLC Pump
Waters 2998 Photodiode Array Detector
Waters SQDetector 2
Waters LCT Premier MS装置およびWaters Aquity UPLCにて品質検査を行った。
カラム: Waters Aquity UPLC HSS T3 1.8μm、2.1×50mm、40℃で。
溶媒: A=10mM酢酸アンモニウム+0.1%HCOOH、B=ACN+0.1%HCOOH。
流速: 0.7ml/分。注入量2μl。UV検出範囲240〜400nm。
本発明の一般式(I)で示される化合物は、例えば、以下の非限定的な一般的な方法および例に従って製造することができる。R1、R2、R3、R4、Qおよびnは、一般式(I):
化合物004は、国際公開第2008/110308号に記載されるように3つの工程で製造される。
化合物006は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って製造される。DCM、THFなどの溶媒中でピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下において化合物004と塩化プロピオニルまたはプロピオン酸無水物とを反応させることにより、化合物005が得られる。アセトンシアノヒドリン、Et3Nの処理により、化合物006が得られる。
一般式(II)で示される化合物は、室温〜150℃(好ましくは50℃〜120℃)の好適な温度で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびTHFなどの好適な溶媒中、酢酸および4−トルエンスルホン酸などの好適な酸の存在下または酸の非存在下で、化合物006を一般式(III)で示される化合物で処理することにより製造することができる。
Qが−O−C(O)−R5を表す一般式(I)で示される化合物は、有機合成の分野の熟練化学者に公知の標準的な手順に従って、式(IV)で示される化合物から製造することができる(エステル形成については、Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)を参照)。
1−テトラヒドロピラン−4−イリデンプロパン−2−オンおよび1−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン−2−オン
製造例2(化合物003)
8−ヒドロキシ−3−オキサスピロ[5.5]ウンデカ−8−エン−10−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.71 - 3.45 (m, 4H), 2.29 (s, 4H), 1.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H)。
プロパン酸(10−オキソ−3−オキサスピロ[5.5]ウンデカ−8−エン−8−イル)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.56 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.5, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.5, 3H)。
9−プロパノイル−3−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−8,10−ジオン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 - 3.58 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)酢酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.81 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.59 (m, 4H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.16 (m, 6H)。
2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)酢酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 4H), 1.33 - 1.21 (m, 6H)。
3−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.46 (m, 6H), 3.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.57分間。
検出した「M+1」質量: 294.18。
3−ヒドラジノプロパン−1−オール
3−エチル−1−(3−ヒドロキシプロピル)スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.61 (td, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.59分間。
検出した「M+1」質量: 308.19。
安息香酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル
安息香酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 12.0, 4.9 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 11.7, 6.8, 4.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.30 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 2.04分間。
検出した「M+1」質量: 412.23。
3−エチル−1−(3−ヒドロキシプロピル)スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.84 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.59分間。
検出した「M+1」質量: 308.19。
(2S)−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−プロパン酸メチル
(2R)−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−プロパン−1−オール
1H NMR (300 Hz, CDCl3) δ 4.58 (1H, br), 3.93-3.29 (m, 6H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 1H), 1.90-1.42 (m, 6H), 0.98-0.83 (m, 3H)。
メタンスルホン酸[(2S)−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−プロピル]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.35 - 4.09 (m, 2H), 3.83 (ddt, J = 11.1, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 0.5H), 3.67 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 0.5H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 0.5H), 3.30 (dd, J = 9.8, 7.1 Hz, 0.5H), 3.01/3.01 (s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.93 - 1.45 (m, 6H), 1.04 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 3H)。
[(2R)−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−プロピル]ヒドラジン
3−エチル−1−[(2R)−2−メチル−3−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−プロピル]スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
3−エチル−1−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル]スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 3.68-3.50 (m, 4H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
3−エチル−1−[(2R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル]スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.9, 6.5 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.67分間。
検出した「M+1」質量: 321.21。
安息香酸(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)
安息香酸(2,2−ジメチル−3−オキソ−プロピル)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.22 - 7.79 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)。
安息香酸[3−(2−tert−ブトキシカルボニルヒドラジノ)−2,2−ジメチル−プロピル]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 6H)。
安息香酸(3−ヒドラジノ−2,2−ジメチル−プロピル)・二トリフルオロ酢酸塩
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.16 (s, 6H)。
安息香酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル]
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
安息香酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル]
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.52 3.45 (m, 2H), 2.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 2.25分間。
検出した「M+1」質量: 440.25。
3−エチル−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 4H), 3.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.83 (s, 6H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.78分間。
検出した「M+1」質量: 336.22。
4−ヒドラジノブタン−1−オール
3−エチル−1−(4−ヒドロキシブチル)スピロ[5,7−ジヒドロインダゾール−6,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 6H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 7H),
3−エチル−1−(4−ヒドロキシブチル)スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−4−オン
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
HPLC保持時間(XE Metode 7 CM): 1.63分間。
検出した「M+1」質量: 322.21。
酸(2当量)のDMF(0.1mL)中溶液にアルコール(0.013mmol)のDMF(0.1mL)中溶液およびDMAP(2当量)のDMF(0.1mL)中溶液を添加した。この得られた溶液にEDAC(2.7当量)のDMF(0.1mL)中懸濁液を添加した。該混合物を50℃で一夜振盪した。該粗生成物を分取LCMS精製して、エステルを得た。
DCE(0.15mL)にアルコール(0.013mmol)を溶解した。酸(2当量)のDCE(0.2mL)中溶液およびDMAP(1当量)のDCE(0.1mL)中溶液を添加した。得られた混合物にEDAC(2当量)を添加した。次いで、該混合物を50℃で一夜振盪し、真空濃縮した。残留物をDMF(0.3mL)に溶解し、分取LCMS精製して、エステルを得た。
ヒトPDE4D触媒ドメイン(UniProt no.Q08499[S380−L740])を非標識cAMP(環状アデノシン一リン酸)およびフルオレセインアミダイト(FAM)結合cAMPの混合物と一緒にインキュベートし、試験化合物または参照化合物を滴定した。短時間のインキュベーションの後に、1)AMPホスホ基と2)テルビウム(Tb)供与体フルオロフォアとを結合することができる固定化三価金属イオンを有するナノ粒子を含有する結合バッファーの添加により、酵素反応を停止させた。その後のTb供与体の励起は、隣接するFAM受容体分子への時間分解FRETの引き金を引き、その結果、発光が生じる。PDE4阻害剤の存在下では、AMPの生成が減少し、その結果、蛍光シグナルが低下した。cAMPホスホジエステルは、検出系によって拘束されない。
本明細書に照らして、本発明者は特に以下のものを提供する:
R1およびR4は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し;
nは、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qは、−O−C(O)−R5および−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり;
Rxは、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、フェニル−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
R2およびR3が、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
nが、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qが、−O−C(O)−R5でありおよび−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5が、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R6が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Raおよびシクロアルキルからなり;
Rxが、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbが、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択される、
第1項記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
イソオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
オキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
チアゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(1−メチルピロール−2−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル。
1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−イミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−トリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルトリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアジアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
6−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,3−ジメチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルアゼチジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアジアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,6−ジメチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,3,5−トリメチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−エチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピロリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルチアゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチオラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジエチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピペリジン−1,3−ジカルボン酸O3−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O4−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル。
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル]。
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル]。
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
イソチアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
チアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル。
Claims (20)
- 一般式(I):
R1およびR4は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択され;
R2およびR3は、独立して、水素および(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか;または
R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、オキセタニル環、テトラヒドロフラニル環またはテトラヒドロピラニル環を形成し;
nは、0、1または2であり;nが0である場合、R4は存在せず;
Qは、−O−C(O)−R5でありおよび−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;
R5は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい;
R6は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−S(O)2Rx、−S(O)2NRaRb、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Ra、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなり;
Rxは、(C1〜C4)アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、フェニル−(C1〜C4)アルキルからなる群から選択されるか、または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、1個以上の(C1〜C4)アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。 - R1、R2、R3が全て、水素であり、nが0であり、Qが、−O−C(O)−R5および−O−C(O)−(C1〜C6)アルキル−R5からなる群から選択され;ここで、R5が、5〜6員ヘテロアリールおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立して(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−C(O)Ra、(C3〜C6)シクロアルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、Raが、(C1〜C4)アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4が全て、水素であり、nが1であり、Qが、−O−C(O)−R5であり;ここで、R5が、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリールおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが、独立してR6から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;ここで、R6が、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルオキシ、−ORx、−C(O)NRaRb、−C(O)ORa、−C(O)Raおよび(C3〜C6)シクロアルキルからなり、Rx、Ra、Rbが全て、(C1〜C4)アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1およびR4が、ともに、水素であり、R2およびR3のうち1つが水素であり、R2およびR3のうち残り1つが(C1〜C4)アルキルであり;nが1であり、Qが、−O−C(O)−R5であり;ここで、R5が4〜6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1およびR4が、ともに、水素であり、R2およびR3が、ともに、(C1〜C4)アルキルであり;nが1であり、Qが−O−C(O)−R5であり;ここで、R5が4〜6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4が全て、水素であり、nが2であり、Qが、−O−C(O)−R5であり;ここで、R5が、5〜6員ヘテロアリールおよび4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールが、(C1〜C4)アルキルのうちの1個以上で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- 下記のものからなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物:
イソオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
オキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
チアゾール−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(1−メチルピロール−2−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)酢酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸2−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)エチル;
1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−イミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−ピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
オキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−トリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−メチルイミダゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルトリアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−ヒドロキシイソオキサゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
イソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
チアジアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオフェン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
6−メチルピリジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルピリミジン−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルピリミジン−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,5−ジメチルピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,3−ジメチルイミダゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルイソオキサゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルアゼチジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルイソチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルイソチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
5−メチルチアゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4−メチルチアジアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロチオピラン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,6−ジメチルピリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,6−ジメチルピリダジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−シクロプロピルオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−エチル−5−メチル−ピラゾール−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,3,5−トリメチルピラゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−エチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピロリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
4,5−ジメチルチアゾール−2−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチオラン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3,5−ジエチルイソオキサゾール−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−アセチルピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
2−メトキシ−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
3−メチルベンゾイミダゾール−5−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1,1−ジオキソチアン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
ピペリジン−1,3−ジカルボン酸O3−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸O4−[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル]O1−メチル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−3−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
1−(ジメチルカルバモイル)ピペリジン−4−カルボン酸3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)プロピル;
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[(2R)−3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2−メチル−プロピル];
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル];
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[3−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)−2,2−ジメチル−プロピル];
2−メチルオキサゾール−5−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
イソチアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
チアゾール−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル;
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸4−(3−エチル−4−オキソ−スピロ[6,8−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[4,3−c]アゼピン−7,4'−テトラヒドロピラン]−1−イル)ブチル。 - 請求項1〜7いずれか1項記載の化合物を薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物。
- さらに、1つ以上の他の治療活性化合物を含む、、請求項8記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の製造のための請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- PDE4阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解のための医薬組成物の製造における、請求項10記載の化合物の使用。
- 疾患、障害または状態が皮膚疾患または状態である、請求項11記載の使用。
- 疾患、障害または状態が増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹である、請求項12記載の使用。
- 医薬としての使用のための請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- PDE4阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または寛解における使用のための請求項14記載の化合物。
- 皮膚疾患または状態の処置または寛解における使用のための請求項15記載の化合物。
- 増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹の処置における使用のための請求項16記載の化合物。
- PDE4阻害活性に反応する疾患、障害または状態の処置または軽減方法であって、動物生体に請求項1〜7いずれか1項記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
- 皮膚疾患または状態の処置または寛解方法であって、該疾患のうち少なくとも1つに罹患しているヒトに、請求項1〜7いずれか1項記載の1種類以上の化合物の有効量を、薬学的に許容される担体または1種類以上の賦形剤と一緒であってもよく、他の治療活性化合物と組み合わせてもよく、投与することを含む、方法。
- 皮膚疾患または状態が、増殖性および炎症性皮膚障害、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、癌、上皮炎症、脱毛症、円形脱毛症、皮膚萎縮症、ステロイド誘発性皮膚萎縮症、皮膚老化、光皮膚老化、ざ瘡、じんま疹、掻痒症および湿疹からなる群から選択される、請求項18記載の方法。
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