RU2762279C2

RU2762279C2 - Замещенные пиразолоазепин-4-оны и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Info

Publication number: RU2762279C2
Application number: RU2019121006A
Authority: RU
Inventors: Сифу ЛЯН; Йенс ЛАРСЕН; Симон Фельдбек НИЛЬСЕН; Петер АНДЕРСЕН
Original assignee: Юнион Терапьютикс А/С
Priority date: 2016-12-12
Filing date: 2016-12-12
Publication date: 2021-12-17
Also published as: JP6850886B2; RU2019121006A3; US20200010477A1; JP2020500920A; CN110088108A; DK3551633T3; ES2875128T3; EP3551633A1; RU2019121006A; EP3551633B1; US10906915B2; CN110088108B; WO2018108230A1

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой R₁ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила; R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила; или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо; n=0, 1 или 2; Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅; R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, фенила; где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆, или где указанный R₅ необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇; R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x и -C(O)NR_aR_b; R₇ состоит из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, -S(O)₂R_x и -SR_x; R_x состоит из (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, фенил-(C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O или N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним (C₁-C₄)алкилом, -C(O)R_x; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность, на основе указанных соединений. Технический результат – получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения кожных заболеваний или состояний. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 табл., 382 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым замещенным пиразолoазепин-4-онам с ингибирующей фосфодиэстеразу активностью и к их применению в качестве терапевтических агентов в лечении воспалительных заболеваний и состояний.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фосфодиэстеразы представляют собой ферменты, которые катализируют гидролиз циклического АМФ и/или циклического ГМФ в клетках до 5-АМФ и 5-ГМФ, соответственно и, как таковые, они являются крайне важными для клеточной регуляции уровней цАМФ или цГМФ. Из 11 фосфодиэстераз, обнаруженных к настоящему времени, фосфодиэстеразы (PDE) 4, PDE7 и PDE8 являются селективными к цАМФ. PDE4 представляет собой наиболее важный модулятор цАМФ, экспрессируемый в иммунных и воспалительных клетках, таких как нейтрофилы, макрофаги и T-лимфоциты. Поскольку цАМФ представляет собой ключевой вторичный мессенджер модуляции воспалительных реакций, обнаружено, что PDE4 регулирует воспалительные реакции воспалительных клеток модулированием провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-2, IFN-γ, GM-CSF и LTB4. Следовательно, ингибирование PDE4 стало важной мишенью для терапии воспалительных заболеваний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона, и т.д. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519). Поскольку пациенты с атопическим дерматитом (AD) имеют повышенную PDE-активность, PDE4-ингибирование также, по-видимому, могло бы быть ценной терапией AD (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

Семейство генов PDE4 состоит, по меньшей мере, из четырех генов A, B, C и D, которые имеют высокую степень гомологии (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, стр. 1136-1141). Четыре PDE4 изоформы дифференциально экспрессируются в различных тканях и типах клеток. Таким образом, PDE4B преимущественно экспрессируется в моноцитах и нейтрофилах, но не в коре головного мозга и эпителиальных клетках, тогда как PDE4D экспрессируется в легких, коре головного мозга, мозжечке и T-клетках (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124). Предполагается, что ингибирование PDE4D в мозге связано с побочными эффектами, обнаруживаемыми при введении PDE4 ингибиторов клинически, прежде всего тошнотой и рвотой, тогда как ингибирование PDE4B связано с противовоспалительными эффектами (B. Lipworth, Lancet 365, 2005, pp. 167-175).

Многочисленные PDE4 ингибиторы исследуются на их терапевтический эффект на воспалительные заболевания, в первую очередь астму и COPD.

WO 2007/040435 (Astrazeneca AB) описывает 5,6-дигидропиразолo[3,4-e][1,4]диазепин-4(1H)-оновые производные для лечения астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Соединения заявлены как селективные ингибиторы PDE4 по сравнению с другими PDE.

WO 2001/049689 (Warner-Lambert Company) описывает пиразолo[3,4-e]диазепины. Заявлено, что соединения ингибируют PDE4 фермент.

WO2008/060597 (Vertex Pharmaceuticals Inc) относится к соединениям в качестве ингибиторов протеинкиназ.

WO2004/098520 (IRM LLC) относится к соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ.

Существует постоянная необходимость в разработке новых PDE4 ингибиторов, которые обладают более подходящим терапевтическим окном, т.е. меньшими побочными эффектами, сохраняя их терапевтический эффект.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении новых соединений. В одном аспекте настоящее изобретение относится к PDE4 ингибиторам, которые могут иметь профиль стабильности в биологической ткани, который подразумевает, что слабое системное воздействие будет наблюдаться при, например, местном введении, указывая на то, что соединения настоящего изобретения могут обладать высоким клиренсом в микросомах печени человека, что они могут гидролизоваться в цельной крови человека и могут проявлять стабильность относительно ферментативного гидролиза в кератиноцитах человека.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I)

в которой

R₁ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила;

R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила; или

R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆, или где указанный арил необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, -C(O)NR_aR_b и -OR_x;

R₇ состоит из галогена, гидроксила, циано, (C₁-C₄)алкокси,-C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -OR_x и -SR_x;

R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила;

R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, фенил-(C₁-C₄)алкила, или

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилом или -C(O)R_x; или

его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение общей формулы (I), как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемой средой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем (носителями), необязательно вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением (соединениями).

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к применению соединения настоящего изобретения в получении фармацевтических композиций для профилактики, лечения, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

В еще другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения, предотвращения или облегчения заболеваний, расстройств или состояний, реагирующих на PDE4 ингибирующую активность, и где способ включает стадию введения в тело живого животного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) настоящего изобретения.

Другие цели настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области техники из последующего подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкил, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆, или где указанный арил представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x;

R₇ состоит из галогена, гидроксила, циано, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -OR_x и -SR_x;

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

R₇ состоит из галогена, гидроксила, циано, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -OR_x, и -SR_x;

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; или

его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.

R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, фенила; где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b и -OR_x;

R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил;

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами; и

В одном вариант осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляют собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₂ и R₃ представляет собой водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, например, оба метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное, циклобутильное, циклопентильное, оксетанильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, n равен 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил, например, циклопентил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из R₆.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₅ представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из R₆.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил, например метил, этил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ представляет собой -S(O)₂R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R_x представляет собой метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ представляет собой -C(O)R_a.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ представляет собой C(O)NR_aR_b.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₆ представляет собой -S(O)₂NR_aR_b.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R₇ состоит из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -OR_x и -SR_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R_a и R_b представляют собой (C₁-C₄)алкил, например, оба метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда R₅ замещен одним из R₆, состоящим из -S(O)₂R_x и -S(O)₂NR_aR_b, заместитель находится в пара положении.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляет собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, R₆ представляет собой -S(O)₂R_x или -S(O)₂NR_aR_b, R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил, и R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, и R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, (C₁-C₆)алкокси и арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b, или где указанный арил необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -OR_x и -SR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляет собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила и арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляет собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄) алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила;

R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ и R₄ оба представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ и R₄ оба представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, (C₁-C₄)алкилом и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ и R₄ оба представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила и арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ и R₄ оба представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более -C(O)R_x.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ и R₄ оба представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляет собой водород, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное кольцо, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, оба R₁ и R₄ представляет собой водород, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксетанильное кольцо, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R₁ представляет собой (C₁-C₄)алкил, все из R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 2, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 2, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, все из R₁, R₂, R₃ представляют собой водород, n равен 0, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Конкретные примеры соединений формулы (I) можно выбрать из группы, состоящей из:

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилбензоата (соединение 101);

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилбензоата (соединение 102);

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоата (соединение 103);

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата (соединение 104);

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоата (соединение 105); и

их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Определения

Как применяют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, следующие термины имеют указанные значения:

Предполагается, что термин ʺалкилʺ указывает на радикал, полученный, когда один атом водорода удаляют из разветвленного или линейного углеводорода. Указанный алкил содержит 1-6, такие как 1-4, такие как 1-3, такие как 2-3 или такие как 1-2 атомов углерода. Термин включает подкласс нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такого как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и изогексил.

Предполагается, что термины ʺалкилоксиʺ и ʺалкоксиʺ указывают на радикал формулы -OR', где R' представляет собой алкил, как указано в настоящем изобретении, где алкильная группа присоединена к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода, например, метокси (-OCH₃), этокси (-OCH₂CH₃), н-пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и подобные.

Предполагается, что термин алкоксиалкил указывает на алкильную группу, как определено выше, замещенную одной или более алкокси группы, как определено выше, например, метоксиметил, этокси метил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-метоксипроп-1-ил и подобные.

Предполагается, что термин ʺгалогеналкилʺ указывает на алкильную группу, как определено в настоящем изобретении, замещенную одним или более атомами галогена, как определено в настоящем изобретении, например, фтором или хлором, такую как фторметил, дифторметил или трифторметил.

Предполагается, что термины ʺгалогеналкилоксиʺ и ʺгалогеналкоксиʺ указывают на галогеналкильную группу, как определено в настоящем изобретении, которая присоединена к основному молекулярному фрагменту через атом кислорода, такую как дифторметокси или трифторметокси.

Предполагается, что термин ʺгалогенʺ указывает на заместитель из 7^ой основной группы периодической таблицы, такой как фтор, хлор и бром.

Предполагается, что термин ʺалкилтиоʺ указывает на радикал формулы -S-R', где R' представляет собой алкил, как указано в настоящем изобретении, где алкильная группа присоединена к основному молекулярному фрагменту через атом серы, например, -S-CH₃ (метилтио) или -S-CH₂CH₃ (этилтио).

Предполагается, что термин ʺцианоʺ указывает на-CN группу, присоединенную к основному молекулярному фрагменту через атом углерода.

Предполагается, что термин ʺциклоалкилʺ указывает на насыщенный циклоалкановый углеводородный радикал, содержащий 3-7 атомов углерода, 3-6 атомов углерода, 3-5 атомов углерода, 3-4 атома углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Предполагается, что термин ʺарилʺ указывает на радикал ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-13 атомов углерода, 6-9 атомов углерода, таких как 6 атомов углерода, в частности 5- или 6-членные кольца, включая конденсированные карбоциклические кольца, по меньшей мере, с одним ароматическим кольцом. Если арильная группа представляет собой конденсированное карбоциклическое кольцо, место присоединения арильной группы к основному молекулярному фрагменту может находиться по ароматическому или алифатическому атому углерода в арильной группе. Типичные примеры арила включают, но не ограничиваются, фенил, нафтил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.

Предполагается, что термин ʺгетероарилʺ указывает на радикалы моноциклических гетероароматических колец, содержащих 5- или 6-членное кольцо, которое содержит 1-5 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из кислорода, серы и азота. Гетероарильный радикал можно присоединять к основному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота, содержащийся в гетероарильной группе. Типичные примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил.

Предполагается, что термин ʺгетероциклоалкилʺ указывает на циклоалкановый радикал, как описано в настоящем изобретении, где один или более атомов углерода замещены гетероатомами, содержащий 1-6 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атомов углерода, дополнительно содержащий 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранные из O, N, или S, S(=O) или S(=O)₂. Гетероциклоалкил радикал можно присоединять к основному молекулярному фрагменту через атом углерода или атом азота, содержащийся в гетероциклоалкильной группе. Типичные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются, азепанил, азетидинил, азиридинил, диоксоланил, диоксолил, имидазолидинил, морфолинил, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил.

Предполагается, что термин ʺ(4-6) членный гетероциклоалкилʺ указывает на гетероциклоалкил, как определено в настоящем изобретении, содержащий 4-6 кольцевых атомов и содержащий 1-5 атомов углерода, например, 2-5 или 2-4 атома углерода, дополнительно содержащий 1-3 гетероатома, предпочтительно 1-2 гетероатома, выбранные из O, N, S, S(=O) или S(=O)₂. Типичные примеры (4-6) членных гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, диоксанил, диоксоланил, имидазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1-оксид, тиоморфолинил-1,1-диоксид, оксетанил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, тиэтанил.

Предполагается, что термин ʺуглеводородный радикалʺ указывает на радикал, содержащий только атомы водорода и углерода, он может содержать одну или более двойных и/или тройных связей углерод-углерод, и он может включать циклические фрагменты в комбинации с разветвленными или линейными фрагментами. Указанный углеводород содержит 1-6 атомов углерода, и предпочтительно содержит 1-5, например, 1-4, например, 1-3, например, 1-2 атома углерода. Термин включает алкил, циклоалкил и арил, как указано в настоящем изобретении.

В некоторых случаях, количество атомов углерода в углеводородном радикале (например, алкиле, циклоалкиле и ариле) указано приставкой ʺ(C_a-C_b)ʺ, где a представляет собой минимальное количество, и b представляет собой максимальное количество углеродов в углеводородном радикале. Таким образом, предполагается, что, например, (C₁-C₄)алкил указывает на алкильный радикал, содержащий 1-4 атома углерода, и предполагается, что (C₃-C₆)циклоалкил указывает на циклоалкильный радикал, содержащий 3-5 кольцевых атомов углерода.

Предполагается, что термин ʺгидроксиалкилʺ указывает на алкильную группу, как определено выше, замещенную одной или более гидрокси, например, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил.

Предполагается, что термин ʺгидроксилʺ указывает на -OH группу.

Предполагается, что термин ʺоксоʺ указывает на атом кислорода, который присоединен к основному молекулярному фрагменту через двойную связь (=O).

Предполагается, что термин ʺтиоксоʺ указывает на атом серы, который присоединен к основному молекулярному фрагменту через двойную связь (=S).

Предполагается, что группа C(O) представляет собой карбонильную группу (C=O).

Предполагается, что термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ указывает на соли, полученные реакцией соединения формулы I, которое содержит основный фрагмент, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористовородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, усксуная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, аминосульфоновая или фумаровая кислота. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей перечислены в Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Предполагается, что термин ʺсольватʺ указывает на молекулы, образованные взаимодействием между соединением, например, соединением формулы I, и растворителем, например, спиртом, глицерином или водой, где указанные молекулы находятся в кристаллической форме. Когда вода представляет собой растворитель, указанные молекулы называют гидратом.

Термин ʺлечениеʺ, как применяют в настоящем изобретении, обозначает лечение и наблюдение за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Предполагается, что термин включает замедление развития заболевания, расстройства или состояния, уменьшение интенсивности, смягчение или ослабление симптомов и осложнений, и/или излечение или устранение заболевания, расстройства или состояния. Термин может также включать предотвращение состояния, где предотвращение следует понимать как лечение и наблюдение за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и оно включает введение активных соединений для предотвращения возникновения симптомов или осложнений. Тем не менее, профилактическое (превентативное) и терапевтическое (излечивающее) лечения представляют собой два отдельных аспекта.

Термины "заболевание", "состояние" и "расстройство", как применяют в настоящем изобретении, применяют взаимозаменяемо для указания на состояние пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.

Термин "лекарственное средство", как применяют в настоящем изобретении, обозначает фармацевтическую композицию, пригодную для введения фармацевтически активного соединения пациенту.

Термин "фармацевтически приемлемый", как применяют в настоящем изобретении, обозначает пригодный для стандартных фармацевтических применений, т.е. не обуславливающих побочных эффектов у пациента и т.д.

Соединения настоящего изобретения можно получить в кристаллической форме или непосредственно концентрированием из органического растворителя или кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси указанного растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы можно выделить в по существу свободной от растворителя форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Настоящее изобретение выключает все кристаллические модификации и формы и также их смеси.

Соединения формулы (I) могут содержать или не содержать асимметрически замещенные (хиральные) атомы углерода, которые обуславливают существование изомерных форм, например, энантиомеров и возможно диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем данным формам, или в оптически чистой форме или в виде их смесей (например, рацемических смесей или частично очищенных оптических смесей). Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений настоящего изобретения можно получить применением способов, известных в данной области техники. Различные изомерные формы можно разделять способами физического разделения, такими как селективная кристаллизация и хроматографическими способами, например, высокоэффективная жидкостная хроматография, применяя хиральные стационарные фазы. Энантиомеры можно отделять друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей, которые можно образовать с оптически активными аминами, такими как l-эфедрин, или с оптически активными кислотами. Затем, оптически очищенные соединения можно высвобождать из очищенных диастереомерных солей. Энантиомеры можно также разделять образованием диастереомерных производных. Альтернативно, энантиомеры можно разделить хроматографическими способами, применяя хиральные стационарные фазы. Чистые стереоизомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоселективно или стереоспецифически. Если требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение будут получать стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. Данные способы будут эффективно применять хиральные чистые исходные соединения.

Более того, когда двойная связь или полностью или частично насыщенная кольцевая система присутствует в молекуле, могут образовываться геометрические изомеры. Предполагается, что любой геометрический изомер, в виде выделенных, чистых или частично очищенных геометрических изомеров или их смесей, включены в объем настоящего изобретения.

Дейтерированные аналоги. Также предполагается, что любая формула, указанная в настоящем изобретении, представляет собой немеченые формы, а также изотопно меченные формы соединений. Например, предполагается, что любой водород, представленный ʺHʺ, в любой из формул в настоящем изобретении, представляет собой все изотопные формы водорода, например, ¹H, ²H или D, ³H. Обогащение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. ²H или D) может давать определенные терапевтические преимущества в результате, например, повышенной метаболической стабильности в коже или улучшенному, системному, in vivo клиренсу. Изменения, которые будут давать в результате пониженные требуемые дозы или улучшение терапевтического индекса. Ясно, что дейтерий в данном контексте считают заместителем соединений формулы (I).

Изотопно обогащенные соединения формулы (I) можно обычно получить общепринятыми способами, известными специалисту в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в прилагаемых способах получения и примерах, применяя любой подходящий изотопно обогащенный реагент вместо ранее применяемого необогащенного реагента.

Медицинское применение

Поскольку соединения настоящего изобретения могут проявлять PDE4 ингибирующую активность, соединения могут быть пригодными в качестве терапевтических агентов для воспалительных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, COPD, аллергический ринит и нефрит; аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка; острых или хронических заболеваний, связанных с кожными ранами; заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и деменция; органопатии, связанной с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, инсультом и цереброваскулярными заболеваниями, и подобными; инсулин-резистентного диабета; ран; СПИДа и подобных.

В одном варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения, предотвращения или облегчения кожных заболеваний или состояний.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения, предотвращения или облегчения кожных заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения атопического дерматита.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения псориаза.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения гнездной алопеции.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения акнэ.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения прурита.

В другом варианте осуществления, соединения настоящего изобретения считают пригодным для лечения или облегчения экземы.

Соединения настоящего изобретения, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, могут быть пригодными для лечения кожных заболеваний или состояний, в частности для лечения пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.

Помимо пригодности для лечения людей, соединения настоящего изобретения могут быть также пригодны для ветеринарного лечения животных, включая млекопитающих, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, собаки и кошки.

Для применения в терапии, соединения настоящего изобретения обычно представлены в форме фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), необязательно вместе с одним или более другим терапевтически активным соединением (соединениями), вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или средой. Вспомогательным веществом должно быть "приемлемым" в смысле быть совместимым с другими ингредиентами композиции и невредным для его реципиента.

В виде дозированной лекарственной формы, соединение можно вводить один или более раз в день через подходящие интервалы, однако всегда в зависимости от состояния пациента, и согласно предписанию, сделанному практикующим врачом. В целях удобства, дозированная лекарственная форма местного состава содержит 0,001 мг-1000 мг, предпочтительно 0,01 мг-100 мг, такую как 0,1-50 мг соединения формулы (I). Кроме того, в целях удобства, дозированная лекарственная форма местного состава содержит 0,01 мг-10 мг, предпочтительно 0,1 мг-1000 мг, такую как 1-500 мг соединения формулы (I).

Подходящая доза соединения настоящего изобретения будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, которое будут лечить, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить или перорально, парентерально или местно, согласно различным графикам дозирования, например, ежедневно или с недельными интервалами. В общем, единичная доза будет в диапазоне 0,0001-10 мг/кг веса тела, например, в диапазоне 0,001-5 мг/кг веса тела. Кроме того, в общем единичная доза будет в диапазоне 0,001-100 мг/кг веса тела, например, в диапазоне 0,01-10 мг/кг веса тела. Соединение можно вводить в виде болюса (т.е. все дневную дозу вводят за раз) или в виде раздельных доз два или более раз в день.

В контексте местной терапии может быть более подходящим ссылаться на ʺприменяемую единицуʺ, которая обозначает единицу, т.е. единичную дозу, которую можно вводить пациенту, и с которой можно легко манипулировать и упаковывать, остающуюся в виде физически и химически стабильной единичной дозы, содержащей или активный материал как есть или смесь его с твердыми или жидкими фармацевтическим разбавителями или носителями. ʺПрименяемую единицуʺ можно вводить местно пациенту в виде аппликации на квадратный сантиметр кожи 0,1 мг-50 мг и предпочтительно 0,2 мг-5 мг соответствующего конечного состава.

Также предусматривается, что при определенных режимах лечения, может быть полезным введение с более длительными интервалами, например, через день, каждую неделю или даже с более длительными интервалами.

Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется проконсультироваться с Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^ое издание, J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, для подходящего дозирования указанных соединений.

Введение соединения настоящего изобретения с одним или более другими активными соединения может быть или одновременным или последовательным.

Составы включает, например, составы в форме, пригодной для перорального (включая замедленное или синхронизированное высвобождение), ректального, парентерального (включая подкожное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутрисуставное и внутривенное), трансдермального, офтальмического, местного, кожного, назального или буккального введения. Местное введение заявленного состава является особенно предпочтительным.

Составы можно, в целях удобства, предоставлять в виде дозированной лекарственной формы и можно получать, но не ограничиваясь, любым из способов, известны в области фармацевтики, например, как описано в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ое издание, 2005. Все способы включают стадию смешения активного ингредиента с носителем, который составлен из одного или более дополнительных ингредиентов. В общем, составы получают однородным и тщательным смешением активного ингредиента с жидким носителем, полутвердым носителем или мелкодисперсным твердым носителем или их комбинациями, и затем, при необходимости, приданием продуктам формы требуемого состава.

Составы настоящего изобретения, пригодные для перорального и буккального введения, могут быть в виде дискретных единиц, таких как капсулы, сашэ, таблетки, жевательная резинка или пастилки, причем каждая содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка, гранул или пеллетов; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, такой как этанол или глицерин; или в виде геля, нано- или микроэмульсии, эмульсии масло в воде, эмульсии вода в масле или других распределяющих систем. Масла могут представлять собой пищевые масла, такие как, но не ограничиваясь, например, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные поверхностно-активные соединения и загустители, такие как, но не ограничиваясь, трагакант, альгинат, аравийская камедь, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, желатин, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбомеры, поливинилпирролидон, полисорбаты, эфиры жирных кислот сорбитола. Активные ингредиенты можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты.

Таблетку можно получить прессованием, формованием или лиофилизацией активного ингредиента, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получить прессованием в подходящей машине активного ингредиента (ингредиентов) в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанной со связующим и/или наполнителем, таким как, например, лактоза, глюкоза, маннитол, крахмал, желатин, аравийская камедь, трагакантовая камедь, альгинат натрия, фосфаты кальций, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски или подобные; смазывающим агентом, таким как, например, олеат натрия, стерарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или подобные; разрыхлителем, таким как, например, крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, кроскармелоза натрия, крахмалгликолят натрия, кросповидон или подобные, или диспергирующим агентом, таким как полисорбат 80. Формованные таблетки можно получить формованием в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента и подходящего носителя, смоченного инертным жидким разбавителем. Лиофилизированные таблетки можно получить лиофилизацией из раствора лекарственного средства. Можно включать подходящий наполнитель.

Составы для ректального введения могут быть в виде суппозиториев, в которых соединение настоящего изобретения смешано с низкоплавкими водорастворимыми или нерастворимыми твердыми веществами, такими как масло какао, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоль или эфиры жирных кислот полиэтиленгликолей, тогда как эликсиры можно получить, применяя миристилпальмитат.

Составы, пригодные для парентерального введения, в целях удобства, содержат стерильный масляный или водный препарат активных ингредиентов, который является предпочтительно изотоничным крови реципиента, например, изотонический соляной раствор, изотонический раствор глюкозы или буферный раствор. Более того, состав может содержать сорастворитель, агент, увеличивающий растворимость, и/или агенты для комплексообразования. Состав можно, в целях удобства, стерилизовать, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента к составу, облучением состава или нагреванием состава. Липосомальные составы, описанные, например, в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, т. 9, 1994, также являются пригодными для паретнерального введения.

Альтернативно, соединения формулы (I) можно предоставлять в виде стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который легко растворить в стерильном растворителе непосредственно перед применением.

Трансдермальные составы могут быть в виде гипса, пластыря, микроиголок, липосомальных или нанодисперсных систем доставки или других кожных составов, наносимых на кожу.

Составы, пригодные для офтальмического введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активных ингредиентов, который может быть в микрокристаллической форме, например, в виде водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы, например, как описано в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, т. 2, 1989, можно также применять для обеспечения активного ингредиента для офтальмического введения.

Составы, пригодные для местного, такого как кожное, внутрикожное или офтальмическое введение, включают жидкие или полутвердые препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, примочки, спреи, пены, пленкообразующие системы, микроиглы, микро- или наноэмульсии, эмульсии масла в воде или воды в масле, такие как крема, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмической терапии могут дополнительно содержать циклодекстрин.

Для местного введения, соединение формулы (I) можно обычно предоставлять в количестве 0,001-20% по весу композиции, таком как приблизительно 0,01%-10%, но можно также предоставлять в количестве вплоть до приблизительно 100% композиции.

Составы, пригодные для назального или буккального введения, включают порошки, самоизвлекающиеся и спреевые составы, такие как аэрозоли и распыляемые составы. Данные составы описаны более подробно, например, в Modern Pharmaceutics, 2^ое издание, G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^ье издание, G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), стр. 618-619 и 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, т. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), стр. 191-221, Marcel Dekker, New York.

В добавление к приведенным выше ингредиентам, составы соединения формулы (I) могут содержать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, ароматизаторы, красители, поверхностно-активные вещества, загустители, агенты, улучшающие проникновение, агенты, улучшающие растворимость, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и подобные.

Когда активный ингредиент вводят в виде солей с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами или основаниями, предпочтительные соли, например, являются легко растворимыми в воде или слегка растворимыми в воде, для того чтобы получить конкретную и подходящую скорость поглощения.

Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более других активных компонентов, обычно применяемых в лечении заболеваний или состояний кожи, например, выбранных из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витамина D и аналогов витамина D, антигистаминов, антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергических агентов, метилксантинов, β-адренергических агентов, COX-2 ингибиторов, JAK ингибиторов, других PDE, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, агентов, снижающих холестерин в сыворотке, ретиноидов, солей цинка, салицилазосульфапиридина и ингибиторов кальциневрина.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Соединения настоящего изобретения можно получить рядом путей, хорошо известных специалисту в области синтеза. Соединения формулы (I) можно, например, получить, применяя реакции и способы, изложенные ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, как ясно специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, подходящих для применяемых реагентов и материалов и подходящих для превращений, которые осуществляют. Кроме того, в синтетических способах, описанных ниже, ясно, что все предложенные условия реакций, включая выбор растворителя, атмосферы реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и способов обработки, выбраны как условия, стандартные для данной реакции, которые должны быть легко понятны специалисту в данной области техники. Не все соединения, попадающие в указанный класс, могут быть совместимы с некоторыми условиями реакций, требуемыми в некоторых из описанных способов. Данные ограничения на замещения, которые являются совместимыми с условиями реакций, будут очевидны специалисту в данной области техники, и можно применять альтернативные способы.

Соединения настоящего изобретения или любое промежуточное соединение можно очищать, при необходимости, применяя стандартные способы, хорошо известные химику-органику, например, способы, описанные в ʺPurification of Laboratory Chemicalsʺ, 6^ое издание. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.

Исходные соединения являются или известными или имеющимися в продаже соединениями, или их можно получить стандартными способами получения, хорошо известными специалисту в данной области техники.

Спектры ¹H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали при 300 или 600 МГц, если не указано иначе. Величины химических сдвигов (δ, в ppm) приведены относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00). Величина мультиплета, определенного как дуплет (д), триплет (т), квартет (кв) или (м), указана приблизительно в середине, если не приведен диапазон. (уш) указывает на уширенный пик, тогда как (с) указывает на синглет. Применяемые органические растворители были обычно безводными. Хроматографию проводили на силикагеле Merck 60 (0,040-0-063 мм). Указанное соотношение растворителей относится к об.:об., если не указано иначе. Все ЯМР спектры регистрируют в DMSO-d₆, если не указан другой растворитель.

Аналитическая СВЭЖХ/МС

Аналитическую СВЭЖХ/МС проводили на Waters Acquity СВЭЖХ-системе и SQD-MS.

Колонка: Waters Acquity HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм; система растворителей: A=10 мМ ацетат аммония в воде + 0,1% HCOOH и B = ацетонитрил+0,1% HCOOH; скорость потока = 1,2 мл/мин; способ (1,4 мин): способ линейного градиента 5% B-95% B в течение 0,9 минут, затем 95% B в течение 0,3 минут. Температура колонки составляла 60°C.

Препаративная очистка ВЭЖХ/МС:

Препаративную ВЭЖХ/МС проводили на Waters AutoPurification системе с Waters SQD2 масс-спектрометром. Это включает три стадии, предварительного анализа, препаративной очистки и анализа очищенного соединения.

Растворитель: A=0,1% муравьиная кислота, и растворитель B=ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой.

Аналитический предварительный анализ, применяя следующий способ:

Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм x 4,6 мм, 5 мкм

Скорость потока = 1,2 мл/мин. (способ 10 мин)

Способ: способ линейного градиента, начинающийся с 10% B до 95% B в течение 6,5 минут и поддерживаемый при 95% B в течение следующих 1,5 минут, получая время удерживания соединений, дает следующие четыре различных препаративных градиентных способа:

Препаративные способы:

Колонка: Waters SUNFIRE C-18, 100 мм x 19 мм, 5 мкм

Скорость потока=20 мл/мин. (способ 8 мин)

0-3 мин: 5% B в течение 2 минут, с последующим способом линейного градиента, начинающимся с 5% B-35% B в течение 3 минут и продолжающимся до 100% B и поддерживаемом при 100% B в течение следующих 1,4 минут.

3,01-5 мин: 15% B в течение 1 минут, с последующим способом линейного градиента, начинающимся с 15% B до 55% B в течение 4 минут и продолжающимся до 100% B и поддерживаемом при 100% B в течение следующих 1,4 минут.

5,01-7,5 мин: 30% B в течение 1 минуты, с последующим способом линейного градиента, начинающимся с 30% B до 70% B в течение 4 минут и продолжающимся до 100% B и поддерживаемом при 100% B в течение следующих 1,4 минут.

7,51-10 мин: 50% B в течение 1 минуты, с последующим способом линейного градиента, начинающимся с 50% B до 100% B в течение 4 минут и поддерживаемом при 100% B в течение следующих 1,5 минут.

Фракции собирали, исходя из траекториям ионов релевантных ионов и PDA сигнала (240-400 нм).

Способ повторного анализа для фракций:

Колонка: Waters Xselect C18; 50×3,0 мм 5 мкм

Скорость потока=1,2 мл/мин. (способ 5 мин)

Способ: способ линейного градиента, начинающийся с 10% B до 95% B в течение 3 минут и поддерживаемый при 95% B в течение следующих 0,5 мин.

Приборы:

Waters 2767 менеджер образцов

Waters 2545 бинарный градиентный модуль

Waters SFO модуль управления потоками

Waters 515 ВЭЖХ насос

Waters 2998 детектор с фотодиодной матрицей

Waters SQ детектор 2

LCMS Способ "XE Metode 7 CM"

Количественную проверку проводили на Waters LCT Premier МС приборе и Waters Aquity СВЭЖХ.

Колонка: Waters Aquity СВЭЖХ HSS T3 1,8 мкм, 2,1×50 мм, при 40°C.

Растворители: A=10 мМ ацетат аммония+0,1% HCOOH, B=MeCN+0,1% HCOOH.

Поток: 0,7 мл/мин. Вводимый объем 2 мкл. Диапазон УФ детекции 240-400 нм.

Градиент	продолжительность	% A	% B
	0,00 мин	99	1
	0,50 мин	94	6
	1,00 мин	94	6
	2,60 мин	5	95
	3,80 мин	5	95
	3,81 мин	99	1
	4,80 мин	99	1

Подтверждение молекулярного веса и чистоты получали и проверяли OpenLynx.

В настоящем описании применяют следующие сокращения:

ACN ацетонитрил

DCE 1,2-дихлорэтан

DCM дихлорметан

DMAP N,N-диметилпиридин-4-амин

DMF N,N-диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

EDAC (3-диметиламинопропил)этилкарбодиимид

EtOH этанол

MeOH метанол

EtOAc этилацетат

L литр

LAH литийалюмогидрид

Me метил

NMR ядерный магнитный резонанс

PG защитная группа

PPTS п-толуолсульфонат пиридиния

RT комнатная температура

THF тетрагидрофуран

TEA триэтиламин

Общие способы

Соединения общей формулы (I) настоящего изобретения можно, например, получить согласно следующим неограничивающим общим способам и примерам. R₁, R₂, R₃, R₄, Q и n представляют собой, как определено ранее для соединений общей формулы (I):

a) Получение соединения 004 показано на схеме 1

Соединение 004 получают, как описано в WO 2008/110308 в три стадии.

Схема 1

b) Получение соединения 006 показано на схеме 2

Соединение 006 получают согласно стандартным способам, известным специалисту в области органического синтеза. Реакция соединения 004 с пропионилхлоридом или ангидридом пропионовой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как DCM, THF, дает соединение 005. Обработка ацетонцианогидрином, Et₃N, дает соединение 006.

Схема 2

a) получение соединения общей формулы (V) показано на схеме 3

Соединение общей формулы (II) можно получить обработкой соединения 006 соединением общей формулы (III) в присутствии подходящей кислоты, такой как уксусная кислота и 4-толуолсульфокислота, или в отсутствии кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и THF, при подходящей температуре от комнатной температуры до 150°C (предпочтительно 50°C-120°C).

Соединение общей формулы (II) можно также получить обработкой соединения 006 соединением формулы (III) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, K₂CO₃, Bu₄NOH, KOH, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и THF, при подходящей температуре от комнатной температуры до 150°C (предпочтительно 50°C-120°C), особенно когда соединение общей формулы (II) находится в солевой форме, такой как гидрохлорид и оксалат.

Соединение общей формулы (III) может быть имеющимся в продаже, или его можно получить согласно стандартным способам, известным специалисту в области органического синтеза (для примеров, смотри: Gever, Gabriel, J. Am. Chem. Soc. (1954), 76, 1283-1285; Ghali, N. I. J. Org. Chem. (1981), 46 (26), 5413-14; Kim, Yongju, ACS Medicinal Chemistry Letters (2012), 3 (2), 151-154). Защитная группа может представлять собой ацил, такой как ацетил и бензоил, или тетрагидрапиранил, но не ограничивается ими.

Соединение общей формулы (IV) можно получить способами, аналогичными способам, описанным, например, Bardakos, Vasilios et al. Chem Ber. (1976), 109, 1898-1910; Wang, Xiao-Feng et al. J. Med. Chem. (2014), 57 (4), 1390-1402. Обычно, соединение общей формулы (IV) можно получить обработкой формулы (II) азотистоводородной кислотой, азидом натрия или триметилсилилазидом в присутствии подходящей кислоты Бренстеда-Лоури, такой как гидрохлорид, серная кислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, фосфорная кислота, трифторметансульфокислота и эфират трехфтористого бора или смеси двух или более из них или в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как эфират трехфтористого бора, в подходящем растворителе, таком как вода, дихлорметан, хлороформ, уксусная кислота, метансульфокислота, толуол и бензол, или смеси двух или более из них при подходящей температуре 0°C-100°C.

Соединение формулы (V) представляет собой защищенный спирт. Соединение общей формулы (IV) можно получить удалением защитной группы согласно стандартным способам, известным специалисту в области органического синтеза (для обзора защитных групп, смотри: Kocienski, Philip J. Protecting groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2004).

Схема 3

b) Получение соединения общей формулы I, где Q представляет собой -O-C(O)-R₅ (R₅ представляет собой, как определено выше) показано на схеме 4

Соединение общей формулы (I), где Q представляет собой -O-C(O)-R₅, можно получить из соединения формулы (IV) согласно стандартным способам, известным специалисту в области органического синтеза (что касается образования эфира, смотри: Junzo Otera, Esterification: Methods, Reactions, and Applications, Wiley-VCH, Weinheim (2004)).

Например, соединение общей формулы (I) можно получить реакцией соединения общей формулы (IV) с HO-(CO)-R₅ в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как DCC, EDAC, и подходящего катализатора, такого как DMAP, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, ацетонитрил и этилацетат.

Схема 4

Способы получения и примеры

Получение 1 (соединения 001 и 002)

1-Тетрагидропиран-4-илиденпропан-2-он и 1-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пропан-2-он

К раствору KOH (40 г, 722,9 ммоль) в H₂O (200 мл) и EtOH (800 мл) при 0°C добавляли 1-диметоксифосфорилпропан-2-он (100 г, 602,04 ммоль) в EtOH (100 мл) и тетрагидропиран-4-он (60 г, 602,04 ммоль) в EtOH (100 мл) и перемешивали при 26°C в течение 4 ч. После завершения реакции, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и полученный в результате остаток обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, и концентрировали в вакууме, получая заявленные в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (неочищенная). Неочищенный остаток применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 2 (соединение 003)

Этил 8-гидрокси-10-оксо-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-11-карбоксилат

К раствору EtONa (97,14 г, 1428 ммоль) в этаноле (800 мл) медленно добавляли диэтилмалонат (114 г, 714,28 ммоль) и 1-тетрагидропиран-4-илиденпропан-2-он и 1-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пропан-2-он (100 г, 713,3 ммоль) в EtOH (200 мл), и перемешивали при температуре кипения в течение 16 ч. После завершения избыточный растворитель упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого остатка (неочищенный). Неочищенный остаток применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 3 (соединение 004)

8-Гидрокси-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-10-он

К этил 8-гидрокси-10-оксо-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-11-карбоксилату (100 г, 393,3 ммоль) добавляли 6N NaOH (1 л) и перемешивали в течение 16 ч при 26°C. Затем, медленно добавляли конц. HCl (500 мл) при 0°C, доводя pH до ~2 и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции, реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали EtOAc (2×500 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме, и очищали промывкой диэтиловым эфиром, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого остатка.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11,02 (с, 1H), 5,19 (с, 1H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,29 (с, 4H), 1,45 (т, J=5,4 Гц, 4H).

Получение 4 (соединение 005)

(10-оксо-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил) пропаноат

К раствору 8-гидрокси-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-10-она (90 г, 494,5 ммоль) в DCM (1,5 л) медленно добавляли пиридин (58,6 г, 741,7 ммоль) и пропионилхлорид (45,5 г, 494,5 ммоль) при 0°C, и его перемешивали в течение 4 ч при 26°C. После завершения реакционную смесь обрабатывали 1N.HCl, и органический слой промывали соляным раствором (700 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневой жидкости.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,68 (т, J=5,4 Гц, 4H), 2,56 (д, J=1,3 Гц, 2H), 2,51 (кв, J=7,5, 2H), 2,44 (с, 2H), 1,73-1,49 (м, 4H), 1,22 (т, J=7,5, 3H).

Получение 5 (соединение 006)

9-Пропанoил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-дион

К раствору (10-оксо-3-оксаспиро[5,5]ундец-8-ен-8-ил)пропаноата (90 г, 378,15 ммоль) в ACN (1500 мл) добавляли TEA (38,2 г, 378,15 ммоль) и ацетонцианогидрин (48 г, 567,22 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 3 ч при 26°C. После завершения избыточный растворитель упаривали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3,77-3,58 (м, 4H), 3,06 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (с, 2H), 2,51 (с, 2H), 1,62-1,47 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Получение 6 (соединение 007)

3-Гидразинопропан-1-ол

Раствор NaOH (42,5 г, 1063 ммоль) и N₂H₄.H₂O (269,5 г, 5319 ммоль) нагревали вплоть до 100°C, добавляли 3-хлорпропан-1-ол (100 г, 1063 ммоль) при той же температуре и перемешивали в течение 5 ч. После завершения избыточный растворитель упаривали в вакууме, полученный в результате остаток обрабатывали EtOH, и полученный в результате твердый остаток фильтровали. Фильтрат концентрировали, и избыточный N₂H₄.H₂O удаляли отгонкой с нисходящим холодильником, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости (неочищенной), которую применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 7 (соединение 008)

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (160 г, 671,7 ммоль) в этаноле (1,6 л) медленно добавляли TEA (135,7 г, 1344,5 ммоль) и 3-гидразинопропан-1-ол (72,6 г, 806 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение 16 ч. После завершения избыточный растворитель упаривали в вакууме, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (5% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде желтой жидкости.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,24-4,13 (м, 2H), 3,71 (т, J=5,4 Гц, 4H), 3,61 (тд, J=5,8, 2,2 Гц, 2H), 2,95-2,76 (м, 4H), 2,52 (с, 2H), 2,13-1,95 (м, 2H), 1,73-1,50 (м, 4H), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,59 минут. обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 308,19.

Получение 8 (соединение 009)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоат

К раствору 3-этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (160 г, 547,9 ммоль) в DCM (1,6 л) медленно добавляли TEA (138,3 г, 1369,8 ммоль) и бензоилхлорид (153,4 г, 1095,9 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при 26°C. После завершения реакции, летучие компоненты упаривали в вакууме, и полученный в результате остаток обрабатывали водой. Органический слой промывали соляным раствором (500 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (70% EtOAc в PE в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости, которую применяли непосредственно в следующей стадии.

Получение 9 (соединение 010)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоат

К раствору 3-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоата (160 г, 404,0 ммоль) в CH₃SO₃H (775,8 г, 8080,8 ммоль) добавляли порциями NaN₃(131,3 г, 2020,2 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 16 ч при 26°C. После завершения, реакционную смесь разбавляли водой при 0°C и экстрагировали 10% MeOH:DCM (2×250 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (5% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,99-7,86 (м, 2H), 7,75-7,59 (м, 1H), 7,52 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,40 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,27 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,16 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,57 (дт, J=12,0, 4,9 Гц, 2H), 3,49 (ддд, J=11,7, 6,8, 4,7 Гц, 2H), 2,98 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,72 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,20 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,44-1,30 (м, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,04 минут.

обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 412,23.

Получение 10 (соединение 011)

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропилбензоата (85 г, 206,81 ммоль) в MeOH (850 мл), K₂CO₃ (57 г, 413,62 ммоль) добавляли при 0°C и перемешивали в течение 3 ч при 26°C. После завершения, реакцию фильтровали, и ее промывали MeOH. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на нейтральном оксиде алюминия (5% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого остатка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,01 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,77-3,46 (м, 4H), 3,38 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,85-2,66 (м, 4H), 1,84 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,44 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,59 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 308,19.

Получение 11 (соединение 012)

Метил (2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат

Метил (2S)-3-гидрокси-2-метилпропаноат (30 г, 356 ммоль) добавляли к раствору 3,4-дигидро-2H-пирана (16 г, 135 ммоль) и PPTS (2 г, 8 ммоль) в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч, реакцию промывали H₂O (100 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветной жидкости, которую применяли в следующей стадии без характеризации.

Получение 12 (соединение 013)

(2R)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропан-1-ол

Метил (2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропаноат (31 г, 153 ммоль) охлаждали до 0°C и обрабатывали по каплям 200 мл (200 ммоль) LAH (1 M в THF). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. При охлаждении в бане со льдом к раствору по каплям добавляли 2N NaOH (40 мл) (очень медленное добавление). Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (гептан/этилацетат 4:1 (R_f=0,1)-гептан/этилацетат 0:1), получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 Гц, CDCl₃) δ 4,58 (1H, уш), 3,93-3,29 (м, 6H), 2,67-2,49 (м, 1H), 2,13-1,94 (м, 1H), 1,90-1,42 (м, 6H), 0,98-0,83 (м, 3H).

Получение 13 (соединение 014)

[(2S)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]метансульфонат

К раствору (2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропан-1-ола (18 г, 103,3 ммоль) и Et₃N (20 г) в DCM (100 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (14,2 г, 124 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и промывали H₂O, 1 N HCl и NaHCO₃ раствором. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого сиропа.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,62-4,50 (м, 1H), 4,35-4,09 (м, 2H), 3,83 (ддт, J=11,1, 7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=9,8, 5,2 Гц, 0,5H), 3,67 (дд, J=9,9, 7,0 Гц, 0,5H), 3,56-3,46 (м, 1H), 3,37 (дд, J=9,8, 5,0 Гц, 0,5H), 3,30 (дд, J=9,8, 7,1 Гц, 0,5H), 3,01/3,01 (с, 3H), 2,31-2,10 (м, 1H), 1,93-1,45 (м, 6H), 1,04 (дд, J=6,9, 2,8 Гц, 3H).

Получение 14 (соединение 015)

[(2R)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропил]гидразин

Раствор [(2S)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропил]метансульфоната из получения 13 (103 ммоль) и моногидрат гидразина (30 мл) в изопропаноле (100 мл) нагревали при кипячении в течение 2 ч. Затем, смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM и промывали соляным раствором. Водную фазу экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (неочищенное). Неочищенный остаток применяли непосредственно в следующей стадии.

Получение 15 (соединение 016)

3-Этил-1-[(2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он

Раствор 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (15 г, 63 ммоль) и [(2R)-2-Метил-3-тетрагидропиран-2-илокси-пропил]гидразина (15 г, 80 ммоль) в изопропаноле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (этилацетат, Rf=0,41), получая масло. Соединение применяли в следующей стадии без характеризации.

Получение 16 (соединение 017)

3-Этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору 3-этил-1-[(2R)-2-метил-3-тетрагидропиран-2-илоксипропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (27 г, 69 ммоль) в MeOH/H₂O (3:1, 200 мл) добавляли метансульфокислоту (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 50°C в течение 1 часа и концентрировали в вакууме, удаляя MeOH. Водную смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (этилацетат/MeOH 20:1), получая заявленное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 4,63 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=13,7, 6,5 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=13,7, 7,7 Гц, 1H), 3,68-3,50 (м, 4H), 3,37-3,15 (м, 2H), 2,95-2,82 (м, 2H), 2,80-2,65 (м, 2H), 2,41 (с, 2H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,53-1,39 (м, 4H), 1,13 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,80 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Получение 17 (соединение 018)

3-Этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (17 г, 55,5 ммоль) в метансульфокислоте (100 мл) добавляли порцией азид натрия (7,2 г, 111 ммоль) при комнатной температуре (экзотермическая). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К смеси добавляли 400 мл воды. Смесь нейтрализовали NaOH и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (400 мл). Осадок отфильтровывали и промывали EtOH. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM. Осадок отфильтровывали и промывали DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали дважды хроматографией (DCM/MeOH 10:1), получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого остатка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,41 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,64 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=13,9, 6,5 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=13,9, 7,8 Гц, 1H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,58-3,50 (м, 2H), 3,30-3,20 (м, 2H), 3,01 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,81-2,79 (м, 4H), 2,16-2,01 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,67 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 321,21.

Общий способ 1: этерификация

К раствору кислоты (2 экв.) в DMF (0,1 мл) добавляли раствор спирта (0,013 ммоль) в DMF (0,1 мл) и раствор DMAP (2 экв.) в DMF (0,1 мл). К полученному в результате раствору добавляли суспензию EDAC (2,7 экв.) в DMF (0,1 мл). Смесь встряхивали при 50°C в течение ночи. Неочищенный остаток подвергали препаративной LCMS очистке, получая эфир.

Общий способ 2: этерификация

Спирт (0,013 ммоль) растворяли в DCE (0,15 мл). Добавляли раствор кислоты (2 экв.) в DCE (0,2 мл) и раствор DMAP (1 экв.) в DCE (0,1 мл). К полученной в результате смеси добавляли EDAC (2 экв.). Затем, смесь встряхивали при 50°C в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DMF (0,3 мл) и подвергали препаративной LCMS очистке, получая эфир.

Пример 1 (соединение 101)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилбензоат

4-Метилбензойную кислоту и 3-этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он обрабатывали, как описано в общем способе 1, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 7,92-7,72 (м, 2H), 7,41 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,24 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,15 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,63-3,53 (м, 2H), 3,54-3,45 (м, 2H), 2,98 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,79-2,67 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,18 (п, J=6,5 Гц, 2H), 1,45-1,32 (м, 4H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,12 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 426,24.

Пример 2 (соединение 102)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилбензоат

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он и 4-этилбензойную кислоту обрабатывали, как описано в общем способе 2, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,48-7,29 (м, 3H), 4,24 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,14 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,69-3,40 (м, 4H), 2,98 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,83-2,59 (м, 6H), 2,19 (п, J=6,4 Гц, 2H), 1,36 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,23 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 440,25.

Пример 3 (соединение 103)

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил]4-(метилсульфамоил)бензоат

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он и 4-(метилсульфамоил)бензойную кислоту обрабатывали, как описано в общем способе 2, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,17-8,06 (м, 2H), 7,94-7,84 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=11,0, 6,2 Гц, 1H), 4,20-4,07 (м, 2H), 3,99 (дд, J=14,2, 6,7 Гц, 1H), 3,60 (дт, J=11,8, 4,9 Гц, 1H), 3,57-3,42 (м, 3H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,79 (д, J=16,6 Гц, 1H), 2,73-2,65 (м, 3H), 2,57-2,52 (м, 1H), 2,43 (с, 3H), 1,38 (т, J=5,5 Гц, 2H), 1,37-1,27 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,02 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 519,23.

Пример 4 (соединение 104)

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоат

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он и 4-(диметилсульфамоил)бензойную кислоту обрабатывали, как описано в общем способе 2, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,19-8,07 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 2H), 7,36 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,34-3,91 (м, 4H), 3,65-3,39 (м, 4H), 2,98 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,89-2,61 (м, 10H), 2,75-2,60 (м, 1H), 1,48-1,24 (м, 4H), 1,06 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,02 (д, J=7,0 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,12 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 533,24.

Пример 5 (соединение 105)

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоат

3-Этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он и 4-метилсульфонилбензойную кислоту обрабатывали, как описано в общем способе 2, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,17-8,10 (м, 2H), 8,08-8,03 (м, 2H), 7,40 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,25 (дд, J=11,0, 6,3 Гц, 1H), 4,18 (дд, J=11,0, 5,1 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=14,1, 7,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=14,1, 6,6 Гц, 1H), 3,60 (дт, J=11,8, 4,9 Гц, 1H), 3,58-3,43 (м, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,04-2,91 (м, 2H), 2,78 (д, J=16,5 Гц, 1H), 2,74-2,64 (м, 3H), 2,60-2,51 (м, 1H), 1,39 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,37-1,27 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,99 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 504,21.

PDE4 анализ

Человеческий PDE4D каталитический домен (UniProt no. Q08499 [S380-L740]) выдерживали со смесью немеченного цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цАМФ, конъюгированный с амидитом флуоресцеина (FAM), и соединением для теста на титрование или контрольным соединением. После короткого инкубирования ферментативную реакцию прекращали добавлением буфера для связывания, содержащего наночастицы с иммобилизованными ионами трехвалентного металла, способными связывать 1) АМФ фосфо группы и 2) донорные флуорофоры тербия (Tb). Последующее возбуждение Tb донора активировало FRET с разрешением по времени с соседними молекулами FAM акцептора, приводя в результате к испусканию света. В присутствии PDE4 ингибитора, генерирование АМФ снижалось, приводя в результате к меньшему сигналу флуоресценции. Фосфодиэфир цАМФ не связывался системой детектирования.

Результаты рассчитывали в виде молярных концентраций, приводящих в результате к 50% ингибированию расщепления субстрата, по сравнению с контрольными образцами, и выражали в виде диапазона IC₅₀ (нМ).

Результаты показаны в таблице 1 ниже.

PDE4 IC₅₀ диапазоны

* показывает, что IC₅₀ величины являются > 500 нМ

** показывает, что IC₅₀ величины являются > 100 и < 500 нМ

*** показывает, что IC₅₀величины являются < 100 нМ

Таблица 1

Пример	Соединение	PDE4 IC₅₀ диапазон
1	101	***
2	102	***
3	103	***
4	104	***
5	105	***

Примеры 6-139, показанные в таблице 2, получали реакцией соединения 011, как описано в общем способе (О.С.) 1 или 2 с подходящей кислотой:

Таблица 2

Пример	соединение	Структура	Название по ИЮПАК	О.С.	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
6	106		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил ацетат	2	1,87	**
7	107		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпропаноат	2	1,96	**
8	108		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксипропаноат	1	1,80	*
9	109		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил циклопентанкарбоксилат	2	2,08	***
10	110		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксициклобутанкарбоксилат	1	1,71	**
11	111		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этилбутаноат	2	2,15	***
12	112		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-изопропоксиацетат	1	1,89	*
13	113		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфанилпропаноат	1	1,94	**
14	114		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,3-дифторциклобутанкарбоксилат	1	2,00	**
15	115		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензоат	1	2,13	***
16	116		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилбензоат	1	2,13	***
17	117		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-гидроксибензоат	2	2,08	***
18	118		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фторбензоат	2	2,08	***
19	119		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фторбензоат	2	2,04	***
20	120		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фторбензоат	1	2,08	***
21	121		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил цис-4-гидроксициклогексанкарбоксилат	1	1,79	**
22	122		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил транс-4-гидроксициклогексанкарбоксилат	1	1,79	**
23	123		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-цианобензоат	2	2,00	***
24	124		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-цианобензоат	2	2,02	***
25	125		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-цианобензоат	1	1,98	***
26	126		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-диметилбензоат	2	2,20	***
27	127		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилбензоат	2	2,23	***
28	128		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксибензоат	1	2,05	***
29	129		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксибензоат	1	2,07	***
30	130		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метоксибензоат	1	1,98	***
31	131		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилпропаноат	1	1,72	*
32	132		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метилбензоат	2	2,17	***
33	133		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метилбензоат	2	2,12	***
34	134		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метилбензоат	2	2,17	***
35	135		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метилбензоат	1	2,17	***
36	136		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метилбензоат	2	2,17	***
37	137		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метилбензоат	1	2,13	***
38	138		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метилбензоат	2	2,17	***
39	139		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метилбензоат	2	2,13	***
40	140		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлорбензоат	1	2,10	***
41	141		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлорбензоат	1	2,16	***
42	142		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлорбензоат	1	2,18	***
43	143		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-дифторбензоат	2	2,13	***
44	144		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-дифторбензоат	2	2,12	***
45	145		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-дифторбензоат	2	2,08	***
46	146		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-дифторбензоат	2	2,05	***
47	147		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-дифторбензоат	2	2,07	***
48	148		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксициклогексанкарбоксилат	1	1,95	**
49	149		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилат	1	2,09	**
50	150		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-ацетилбензоат	2	2,00	***
51	151		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-ацетилбензоат	2	1,99	***
52	152		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-3-фторбензоат	2	2,07	***
53	153		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-5-фторбензоат	2	2,06	***
54	154		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-2-фторбензоат	1	2,04	***
55	155		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-4-фторбензоат	2	2,06	***
56	156		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-циано-2-фторбензоат	2	2,00	***
57	157		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат	1	2,03	***
58	158		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-метилбензоат	1	2,15	***
59	159		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-4-метилбензоат	2	2,19	***
60	160		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метилбензоат	2	2,05	***
61	161		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этоксибензоат	2	2,16	***
62	162		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метоксибензоат	2	2,08	***
63	163		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-метоксибензоат	2	2,13	***
64	164		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метоксибензоат	2	2,07	***
65	165		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метоксибензоат	2	2,10	***
66	166		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-3-метоксибензоат	2	2,04	***
67	167		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метоксибензоат	2	2,07	***
68	168		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метоксибензоат	1	2,02	***
69	169		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метоксибензоат	1	2,04	***
70	170		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метоксибензоат	2	2,08	***
71	171		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метоксибензоат	2	2,02	***
72	172		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метилбензоат	2	2,26	***
73	173		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метилбензоат	2	2,19	***
74	174		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метилбензоат	2	2,26	***
75	175		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метилбензоат	2	2,25	***
76	176		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(дифторметил)бензоат	2	2,12	***
77	177		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-фторбензоат	2	2,15	***
78	178		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-фторбензоат	2	2,15	***
79	179		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-фторбензоат	2	2,21	***
80	180		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-6-фторбензоат	2	2,12	***
81	181		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-фторбензоат	2	2,21	***
82	182		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-фторбензоат	2	2,14	***
83	183		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-фторбензоат	2	2,15	***
84	184		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-фторбензоат	2	2,20	***
85	185		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-фторбензоат	2	2,18	***
86	186		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метоксибензоат	2	2,14	***
87	187		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-метоксибензоат	2	2,19	***
88	188		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-метоксибензоат	2	2,22	***
89	189		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метоксибензоат	2	2,14	***
90	190		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-метоксибензоат	2	2,14	***
91	191		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-метоксибензоат	2	2,08	***
92	192		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-метоксибензоат	2	2,12	***
93	193		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метоксибензоат	2	2,10	***
94	194		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метоксибензоат	2	2,16	***
95	195		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-(трифторметил)бензоат	1	2,16	***
96	196		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(трифторметил)бензоат	2	2,22	***
97	197		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(трифторметил)бензоат	2	2,24	***
98	198		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоат	1	1,91	***
99	199		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилбензоат	2	1,90	***
100	200		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилсульфонилбензоат	2	1,91	***
101	201		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-сульфамоилбензоат	2	1,84	***
102	202		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-сульфамоилбензоат	1	1,85	***
103	203		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-3-(трифторметил)бензоат	2	2,30	***
104	204		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-3-(трифторметил)бензоат	2	2,29	***
105	205		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-5-(трифторметил)бензоат	2	2,30	***
106	206		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-(трифторметил)бензоат	2	2,19	***
107	207		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-(трифторметил)бензоат	2	2,18	***
108	208		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-(трифторметил)бензоат	2	2,27	***
109	209		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-(трифторметил)бензоат	2	2,21	***
110	210		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-(трифторметил)бензоат	2	2,27	***
111	211		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-(трифторметил)бензоат	2	2,25	***
112	212		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-(трифторметил)бензоат	2	2,21	***
113	213		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоат	2	2,24	***
114	214		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этилсульфонилбензоат	2	1,96	***
115	215		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилсульфонилбензоат	2	1,97	***
116	216		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилсульфамоил)бензоат	2	1,93	***
117	217		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоат	2	1,93	***
118	218		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоат	2	2,22	***
119	219		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метокси-2-(трифторметил)бензоат	2	2,21	***
120	220		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-5-(трифторметил)бензоат	2	2,27	***
121	221		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-(трифторметил)бензоат	2	2,30	***
122	222		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоат	2	2,33	***
123	223		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоат	2	2,25	***
124	224		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-(трифторметил)бензоат	2	2,28	***
125	225		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-(трифторметил)бензоат	2	2,33	***
126	226		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-(трифторметил)бензоат	2	2,30	***
127	227		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-(трифторметил)бензоат	2	2,35	***
128	228		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат	2	2,28	***
129	229		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-изопропилсульфонилбензоат	2	2,02	***
130	230		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-изопропилсульфонилбензоат	2	2,02	**
131	231		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоат	2	2,03	***
132	232		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циклопентилсульфонилбензоат	2	2,13	**
133	233		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2	2,11
134	234		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2	2,10
135	235		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-бис(трифторметил)бензоат	2	2,34	***
136	236		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-бис(трифторметил)бензоат	2	2,37	***
137	237		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-морфолинoсульфонилбензоат	2	2,02
138	238		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-морфолинoсульфонилбензоат	2	2,03
139	239		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат	2	1,95

Получение 18 (соединение 240)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-формилбензоат

К раствору 3-этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (250 мг, 0,81 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли 4-формилбензойную кислоту (147 мг, 0,98 ммоль), EDAC (187 мг, 0,98 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,082 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 50 °C перед тем как ее упаривали досуха в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (0-15% MeOH в DCM в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение.

Получение 19 (соединение 241)

4-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропоксикарбонил]бензойная кислота

Реагент Джонса (5 мл) добавляли при 0 °C к раствору 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-формилбензоата (308 мг, 0,701 ммоль) в ацетоне/воде (45 мл, 2:1). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов перед добавлением изопропанола (5 мл).

Полученную смесь перемешивали в течение следующих 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (0-15% MeOH в DCM в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,34 (с, 1H), 8,12-7,91 (м, 4H), 7,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,31 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,17 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,65-3,40 (м, 4H), 2,99 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,80-2,64 (м, 4H), 2,29-2,15 (м, 2H), 1,38 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Общий способ 3: образование амида

DMF (0,2 мл) растворы кислоты (0,022 ммоль), DIPEA (3 экв.) и HATU (1,2 экв.) добавляли в пробирку, содержащую амин (2 экв.), и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный остаток подвергали препаративная LCMS очистка, получая амид.

Примеры 140-149 в таблице 3 получали реакцией соединения 241, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 3

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
140	242		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-карбамоилбензоат	1,78	***
141	243		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилкарбамоил)бензоат	1,83	***
142	244		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(этилкарбамоил)бензоат	1,89	***
143	245		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилкарбамоил)бензоат	1,86	**
144	246		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(изопропилкарбамоил)бензоат	1,97	***
145	247		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	1,93	**
146	248		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,03	***
147	249		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат	1,86	**
148	250		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,67	**
149	251		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,80	**

Получение 20 (соединение 252)

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-формилбензоат

К раствору 3-этил-1-(3-гидроксипропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (250 мг, 0,81 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли 3-формилбензойную кислоту (147 мг, 0,98 ммоль), EDAC (187 мг, 0,98 ммоль) и DMAP (10 мг, 0,082 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°C перед тем, как ее упаривали досуха в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (0-15% MeOH в DCM в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение.

Получение 21 (соединение 253)

3-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропоксикарбонил]бензойная кислота

Реагент Джонса (5 мл) добавляли при 0°C к раствору 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-формилбензоата (341 мг, 0,776 ммоль) в ацетоне/воде (45 мл, 2:1). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов перед добавлением изопропанола (5 мл)

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,31 (с, 1H), 8,51-8,42 (м, 1H), 8,23-8,10 (м, 2H), 7,71-7,61 (м, 1H), 7,44-7,32 (м, 1H), 4,31 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,16 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,66-3,38 (м, 4H), 2,99 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,79-2,63 (м, 4H), 2,31-2,14 (м, 2H), 1,38 (т, J=5,3 Гц, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Примеры 150-159 в таблице 4 получали реакцией соединения 253, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 4

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
150	254		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-карбамоилбензоат	1,79	***
151	255		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилкарбамоил)бензоат	1,83	***
152	256		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(этилкарбамоил)бензоат	1,89	***
153	257		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(диметилкарбамоил)бензоат	1,86	***
154	258		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(изопропилкарбамоил)бензоат	1,96	***
155	259		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	1,93	***
156	260		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,03	***
157	261		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат	1,86	***
158	262		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,67	**
159	263		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,80	***

Следующие примеры 160-251 в таблице 5 получали реакцией соединения 018, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 5

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
160	264		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилпропаноат	2,05	***
161	265		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] циклопентанкарбоксилат	2,18	***
162	266		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-этилбутаноат	2,24	***
163	267		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил]бензоат	2,13	***
164	268		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоат	2,22	***
165	269		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоат	2,17	***
166	270		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоат	2,16	***
167	271		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-цианобензоат	2,09	***
168	272		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-цианобензоат	2,10	***
169	273		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-диметилбензоат	2,29	***
170	274		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,4-диметилбензоат	2,32	***
171	275		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоат	2,15	***
172	276		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метилбензоат	2,22	***
173	277		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-метилбензоат	2,26	***
174	278		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метилбензоат	2,21	***
175	279		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоат	2,27	***
176	280		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,6-дифторбензоат	2,13	***
177	281		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,5-дифторбензоат	2,16	***
178	282		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-дифторбензоат	2,21	***
179	283		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,3-дифторбензоат	2,17	***
180	284		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-ацетилбензоат	2,09	***
181	285		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-ацетилбензоат	2,07	***
182	286		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-5-фторбензоат	2,14	***
183	287		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-циано-2-фторбензоат	2,08	***
184	288		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-4-фторбензоат	2,14	***
185	289		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циано-3-фторбензоат	2,16	***
186	290		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-метилбензоат	2,24	***
187	291		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метокси-4-метилбензоат	2,14	***
188	292		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-метоксибензоат	2,16	***
189	293		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метоксибензоат	2,16	***
190	294		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-3-метоксибензоат	2,13	***
191	295		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-метоксибензоат	2,16	***
192	296		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-2-метоксибензоат	2,16	***
193	297		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-метоксибензоат	2,18	***
194	298		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метоксибензоат	2,12	***
195	299		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-метоксибензоат	2,11	***
196	300		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метилбензоат	2,37	***
197	301		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(дифторметил)бензоат	2,20	***
198	302		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-фторбензоат	2,24	***
199	303		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-фторбензоат	2,30	***
200	304		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-фторбензоат	2,22	***
201	305		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-фторбензоат	2,22	***
202	306		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-фторбензоат	2,25	***
203	307		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-6-фторбензоат	2,20	***
204	308		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-фторбензоат	2,29	***
205	309		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-фторбензоат	2,27	***
206	310		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-метоксибензоат	2,23	***
207	311		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-метоксибензоат	2,16	***
208	312		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-метоксибензоат	2,27	***
209	313		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-метоксибензоат	2,25	***
210	314		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-метоксибензоат	2,19	***
211	315		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метоксибензоат	2,21	***
212	316		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(трифторметил)бензоат	2,32	***
213	317		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфонилбензоат	1,97	***
214	318		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилсульфонилбензоат	1,98	***
215	319		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-сульфамоилбензоат	1,92	***
216	320		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-сульфамоилбензоат	1,92	***
217	321		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-3-(трифторметил)бензоат	2,38	***
218	322		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-5-(трифторметил)бензоат	2,38	***
219	323		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-(трифторметил)бензоат	2,35	***
220	324		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-(трифторметил)бензоат	2,30	***
221	325		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-(трифторметил)бензоат	2,32	***
222	326		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-(трифторметил)бензоат	2,29	***
223	327		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-(трифторметил)бензоат	2,28	***
224	328		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-(трифторметил)бензоат	2,34	***
225	329		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоат	2,35	***
226	330		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-этилсульфонилбензоат	2,04	***
227	331		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-этилсульфонилбензоат	2,05	***
228	332		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(метилсульфамоил)бензоат	2,00	***
229	333		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-2-(трифторметил)бензоат	2,28	***
230	334		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-(трифторметил)бензоат	2,30	***
231	335		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-метокси-2-(трифторметил)бензоат	2,28	***
232	336		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-5-(трифторметил)бензоат	2,36	***
233	337		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-4-(трифторметил)бензоат	2,35	***
234	338		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-(трифторметил)бензоат	2,42	***
235	339		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-(трифторметил)бензоат	2,33	***
236	340		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-(трифторметил)бензоат	2,38	***
237	341		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-4-(трифторметил)бензоат	2,38	***
238	342		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоат	2,42	***
239	343		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-(трифторметил)бензоат	2,36	***
240	344		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-5-(трифторметил)бензоат	2,44	***
241	345		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат	2,36	***
242	346		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоат	2,10	***
243	347		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоат	2,11	***
244	348		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоат	2,21	***
245	349		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2,19	***
246	350		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2,17	***
247	351		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-бис(трифторметил)бензоат	2,45	***
248	352		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоат	2,09	***
249	353		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоат	2,11	***
250	354		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат	2,02	***
251	355		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил бензоат	2,00	***

Получение 22 (соединение 356)

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-формилбензоат

К раствору 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (128 мг, 0,40 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли 4-формилбензойную кислоту(72 мг, 0,48 ммоль), EDAC (92 мг, 0,48 ммоль) и DMAP (5 мг, 0,04 ммоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение ½ часа, и затем в течение ночи при комнатной температуре перед тем, как ее упаривали досуха в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (0-15% MeOH в DCM в качестве элюента, R_f(DCM/MeOH:20/1)=0,13) давала заявленное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,11 (с, 1H), 8,22-8,08 (м, 2H), 8,02-7,88 (м, 2H), 6,31-5,90 (м, 1H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,11 (дд, J=14,0, 7,5 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=14,0, 6,9 Гц, 1H), 3,74-3,54 (м, 4H), 3,13 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,79-2,60 (м, 3H), 1,64-1,40 (м, 4H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,10 (д, J=7,0 Гц, 3H).

Получение 23 (соединение 357)

4-[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропокси]карбонилбензойная кислота

Реагент Джонса (1 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору [(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-формилбензоата (60 мг, 0,13 ммоль) в ацетоне/воде (9 мл, 2:1). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов перед добавлением изопропанола (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение следующих 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (R_f(MeOH/AcOH/DCM:1/0,02/10)=0,31) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,45 (с, 1H), 8,08-7,99 (м, 4H), 7,45 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=11,0, 6,3 Гц, 1H), 4,16 (дд, J=11,0, 5,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=14,1, 7,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=14,1, 6,7 Гц, 1H), 3,60 (дт, J=11,8, 4,9 Гц, 1H), 3,57-3,44 (м, 3H), 3,04-2,92 (м, 2H), 2,80 (д, J=16,6 Гц, 1H), 2,75-2,66 (м, 3H), 2,57-2,48 (м, 1H), 1,39 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,37-1,30 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,94 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 470,21

Примеры 252-262 в таблице 6 получали реакцией соединения 357, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 6

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
252	358		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-карбамоилбензоат	1,86	***
253	359		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоат	1,90	***
254	360		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(этилкарбамоил)бензоат	1,97	***
255	361		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоат	1,93	***
256	362		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(изопропилкарбамоил)бензоат	2,04	***
257	363		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	2,00	***
258	364		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,11	***
259	365		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперазин-1-карбонил)бензоат	1,72	***
260	366		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат	1,93	***
261	367		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,73	***
262	368		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,86	***

Получение 24 (соединение 369)

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-формилбензоат

К раствору 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (64 мг, 0,20 ммоль) в MeCN (2 мл) добавляли 3-формилбензойную кислоту(36 мг, 0,24 ммоль), EDAC (46 мг, 0,24 ммоль) и DMAP (5 мг, 0,04 ммоль). Смесь встряхивали при 50°C в течение 30 минут, и затем в течение ночи при комнатной температуре перед тем, как ее упаривали досуха в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (R_f(DCM/MeOH:20/1)=0,13) давала заявленное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (хлороформ-d) δ: 10,09 (с, 1H), 8,53-8,45 (м, 1H), 8,26 (дт, 1H), 8,10 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,7 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,36-4,20 (м, 2H), 4,12 (дд, J=14,0, 7,6 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 3,74-3,53 (м, 4H), 3,13 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,86 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,76-2,68 (м, 2H), 1,69 (с, 1H), 1,64-1,43 (м, 4H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Получение 25 (соединение 370)

3-[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропокси]карбонилбензойная кислота

Реагент Джонса (1 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору [(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-формилбензоата (30 мг, 0,065 ммоль) в ацетоне/воде (9 мл, 2:1). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов перед добавлением изопропанола (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение следующих 30 мин, разбавляли водой и экстрагировали три раза DCM. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (100-200 мэш) (R_f(MeOH/AcOH/DCM: 1/0,02/10)=0,31) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,46 (с, 1H), 8,47 (т, J=1,8 Гц, 1H), 8,20 (дт, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,14 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=11,0, 6,2 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=11,0, 5,3 Гц, 1H), 4,10 (дд, J=14,1, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=14,1, 6,9 Гц, 1H), 3,60 (дт, J=11,8, 4,9 Гц, 1H), 3,57-3,44 (м, 3H), 3,03-2,93 (м, 2H), 2,78 (д, J=16,5 Гц, 1H), 2,74-2,66 (м, 3H), 2,57-2,52 (м, 1H), 1,39 (т, J=5,4 Гц, 2H), 1,37-1,32 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,94 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 470,21

Примеры 263-273 в таблице 7 получали реакцией соединения 370, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 7

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
263	371		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-карбамоилбензоат	1,85	***
264	372		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоат	1,90	***
265	373		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(этилкарбамоил)бензоат	1,96	***
266	374		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоат	1,93	***
267	375		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(изопропилкарбамоил)бензоат	2,04	***
268	376		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	2,00	***
269	377		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,10	***
270	378		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперазин-1-карбонил)бензоат	1,72	***
271	379		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат	1,93	***
272	380		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,73	***
273	381		[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,86	***

Получение 26 (соединение 382)

3-Этил-1-[(2S)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

3-Этил-1-[(2S)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он получали способом, аналогичным способу 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она, описанному в получении 11-получении 17, применяя метил (2R)-3-гидрокси-2-метилпропаноат вместо метил (2S)-3-гидрокси-2-метилпропаноата в качестве исходного соединения.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,39 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,62 (т, J=5,1 Гц, 1H), 4,01 (дд, J=13,9, 6,5 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=13,9, 7,7 Гц, 1H), 3,68-3,47 (м, 4H), 3,27 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,79-2,68 (м, 4H), 2,16-1,95 (м, 1H), 1,54-1,35 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,81 (д, J=6,8 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,66 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 321,21.

Следующие примеры 274-279 в таблице 8 получали реакцией соединения 382, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 8

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
274	383		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] бензоат	2,13	***
275	384		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоат	2,22	***
276	385		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоат	2,17	***
277	386		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоат	2,16	***
278	387		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоат	2,15	***
279	388		[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоат	2,27	***

Получение 27 (соединение 389)

(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)бензоат

3-Гидрокси-2,2-диметилпропанол (93,4 г, 900 ммоль) растворяли в DCM (600 мл), охлаждали в бане со льдом в атмосфере аргона. Добавляли DMAP (7,3 г, 60 ммоль) и пиридин (48,3 мл, 600 ммоль), с последующим добавлением по каплям бензоилхлорида (42,2 г, 34,9 мл, 300 ммоль) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и гасили 4N HCl (90 мл). После разделения фаз, органическую фазу промывали насыщенным NaHCO₃ (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (10% EtOAc в гептане) давала заявленное в заголовке соединение.

Получение 28 (соединение 390)

(2,2-Диметил-3-оксо-пропил)бензоат

DMSO (17,9 мл, 251 ммоль) в DCM (229 мл) охлаждали до -70°C в 2 горлой колбе, снабженной термометром, капельной воронкой и потоком аргона. Медленно добавляли оксалилхлорид (25,5 мл, 297 ммоль) в DCM (114 мл), поддерживая температуру между -60 и -70°C. Смесь перемешивали при -70°C в течение 0,5 часа перед медленным добавлением (3-гидрокси-2,2-диметилпропил) бензоата (47,6 г, 229 ммоль) в DCM (229 мл), поддерживая температуру между -60 и -70°C. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 0,5 ч. Медленно добавляли триэтиламин (127 мл, 914 ммоль), поддерживая температуру между -60 и -70°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (100 мл), и смесь разделяли на фазы. Водную фазу экстрагировали три раза DCM (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над MgSO₄ и фильтровали. Концентрирование в вакууме давало приблизительно 60 г красноватого масла с осадком. Данную смесь суспендировали в DCM (20 мл) и фильтровали. Колоночная хроматография (10-35% EtOAc в гептане) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,64 (с, 1H), 8,22-7,79 (м, 2H), 7,64-7,50 (м, 1H), 7,50-7,35 (м, 2H), 4,37 (с, 2H), 1,21 (с, 6H).

Получение 29 (соединение 391)

[3-(2-Трет-бутоксикарбонилгидразино)-2,2-диметилпропил]бензоат

BOC-NHNH₂ (21,8 г, 165 ммоль) и AcOH (28,3 мл, 495 ммоль) добавляли к раствору (2,2-диметил-3-оксо-пропил)бензоата (34,0 г, 165 ммоль) в MeOH (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед тем, как ее охлаждали до 0°C. Добавляли порциями цианоборгидрид натрия (15,5 г, 247 ммоль) в течение 5 минут, и смесь перемешивали в течение дополнительных 45 минут при 0°C. Реакцию гасили водой (100 мл), и смесь экстрагировали дважды DCM (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (гептан/этилацетат 9:1-1:1) давала заявленное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20-7,99 (м, 2H), 7,63-7,50 (м, 1H), 7,50-7,37 (м, 2H), 6,13 (с, 1H), 4,23-4,15 (м, 1H), 4,14 (с, 2H), 2,86 (с, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,04 (с, 6H).

Получение 30 (соединение 392)

Соль (3-гидразино-2,2-диметилпропил)бензоата и дитрифторуксусной кислоты

[3-(2-Трет-бутоксикарбонилгидразино)-2,2-диметилпропил]бензоат (40 г, 124,1 ммоль) растворяли в DCM. Добавляли TFA (50 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Концентрирование в вакууме давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,03-7,96 (м, 2H), 7,64-7,53 (м, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 4,20 (с, 2H), 3,09 (с, 2H), 1,16 (с, 6H).

Получение 31 (соединение 393)

[3-(3-Этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензоат

Смесь 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (15 г, 63,0 ммоль), (3-гидразино-2,2-диметилпропил)бензоата·2TFA (33,6 г, 74,6 ммоль) и DIPEA (33,6 г, 251,8 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут перед тем, как ее кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем, смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду (100 мл), и водную смесь экстрагировали три раза DCM (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Хроматография (гептан/этилацетат 9:1-1:9) давала заявленный в заголовке продукт в виде масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 8,07-8,00 (м, 2H), 7,63-7,56 (м, 1H), 7,50-7,43 (м, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,00 (с, 2H), 3,73-3,53 (м, 4H), 2,83 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,68 (с, 2H), 2,46 (с, 2H), 1,66-1,52 (м, 3H), 1,52-1,40 (м, 2H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,13 (с, 6H).

Пример 280 (соединение 394)

[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензоат

К раствору [3-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензоата (15 г, 35,3 ммоль) в метансульфокислоте (30 мл) и DCM (50 мл) добавляли порциями азид натрия (11,5 г, 176,7 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакция не завершилась. Этанол (500 мл) добавляли к смеси перед тем, как ее нейтрализовали твердым гидроксидом натрия. Твердый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в хлороформе (100 мл). Смесь оставляли стоять в течение 30 минут. Твердый материал снова отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали три раза хроматографией (CHCl₃/MeOH 10:1, R_f=0,17), получая заявленное в заголовке соединение в виде твердого остатка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,98 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,67 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,7 Гц, 2H), 7,42 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,10 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,60-3,55 (м, 2H), 3,52 3,45 (м, 2H), 2,97 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,71 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,37 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,04 (с, 6H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,25 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 440,25.

Получение 32 (соединение 395)

3-Этил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К смеси [3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензоата (7,0 г, 15,9 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли NaOH (1 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 ч до исчезновения исходного соединения. Затем, раствор нейтрализовали, применяя 4N HCl, и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOH. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (MeOH/DCM 1:10, R_f=0,36). Перекристаллизация из TBME/гептан давала заявленное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,40 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,75 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H), 3,74-3,45 (м, 4H), 3,13 (д, J=5,2 Гц, 2H), 2,99 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,79 (с, 2H), 2,72 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,50-1,35 (м, 4H), 1,11 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,83 (с, 6H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,78 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 336,22.

Следующие примеры 281-325 в таблице 9 получали реакцией соединения 395, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 9

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
281	396		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] циклопентанкарбоксилат	2,31	***
282	397		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-этилбутаноат	2,37	***
283	398		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилбензоат	2,34	***
284	399		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фторбензоат	2,29	***
285	400		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-фторбензоат	2,28	***
286	401		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-фторбензоат	2,25	***
287	402		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-цианобензоат	2,20	***
288	403		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-цианобензоат	2,22	***
289	404		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксибензоат	2,27	***
290	405		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлорбензоат	2,39	***
291	406		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-хлорбензоат	2,38	***
292	407		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлорбензоат	2,31	***
293	408		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,5-дифторбензоат	2,34	***
294	409		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,4-дифторбензоат	2,33	***
295	410		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-ацетилбензоат	2,20	***
296	411		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-ацетилбензоат	2,18	***
297	412		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-3-фторбензоат	2,27	***
298	413		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-2-фторбензоат	2,23	***
299	414		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этоксибензоат	2,37	***
300	415		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-6-фторбензоат	2,32	***
301	416		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-4-фторбензоат	2,36	***
302	417		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(трифторметил)бензоат	2,42	***
303	418		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-(трифторметил)бензоат	2,35	***
304	419		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(трифторметил)бензоат	2,44	***
305	420		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфонилбензоат	2,07	***
306	421		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилсульфонилбензоат	2,08	***
307	422		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилсульфонилбензоат	2,07	***
308	423		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-сульфамоил бензоат	2,01	***
309	424		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-сульфамоил бензоат	2,01	***
310	425		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоат	2,47	***
311	426		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил пропил] 3-этилсульфонилбензоат	2,14	***
312	427		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилсуль фонилбензоат	2,15	***
313	428		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилсуль фамоил)бензоат	2,09	***
314	429		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоат	2,54	***
315	430		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоат	2,48	***
316	431		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоат	2,20	***
317	432		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоат	2,21	***
318	433		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4м-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметил сульфамоил)бензоат	2,21	***
319	434		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циклопен тилсульфонилбензоат	2,31	***
320	435		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2,27	***
321	436		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2,29	***
322	437		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоат	2,21	***
323	438		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоат	2,19	***
324	439		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат	2,10	***
325	440		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетил пиперазин-1-ил)сульфонилбензоат	2,08	***

Пример 326 (соединение 441)

[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-[бензил(метил)сульфамоил]бензоат

К смеси 3-этил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (8,9 ммоль, 3 г), 4-[бензил(метил)сульфамоил]бензойной кислоты (3,2 г, 10,7 ммоль) и DMAP (110 мг, 0,9 ммоль) в MeCN (70 мл) добавляли EDAC (10,7 ммоль, 2,1 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь постепенно переходила в раствор. Через 18 ч, продукт осаждался, и его отфильтровывали, получая 3,6 г продукта в виде белого твердого остатка. Маточник концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (этилацетат/MeOH 20:1, Rf=0,21), получая 1,3 г продукта в виде белой пены.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,21-8,15 (м, 2H), 8,01-7,96 (м, 2H), 7,46 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 3H), 4,17 (д, J=5,3 Гц, 4H), 4,02 (с, 2H), 3,58 (дт, J=11,8, 4,9 Гц, 2H), 3,52-3,45 (м, 2H), 2,97 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,68 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,57 (с, 3H), 1,44-1,32 (м, 4H), 1,13-1,02 (м, 9H).

Пример 327 (соединение 442)

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоат

4-[бензил(метил)сульфамоил]бензоата (2,4 г) в метансульфокислоте (15 мл) нагревали при 80°C в течение 3 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM (50 мл). Раствор NaHCO₃ (25 г) в воде (250 мл) охлаждали до приблизительно 5°C. К данному раствору добавляли по каплям реакционный раствор. После разделения фаз, водную фазу экстрагировали дважды DCM. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (этилацетат/MeOH), получая продукт в виде пены. Кристаллизация пены из н-бутилацетата (15 мл) давала заявленное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,21-8,13 (м, 2H), 7,95-7,87 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,40 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,01 (с, 2H), 3,66-3,42 (м, 4H), 2,97 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,70 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 1,38 (т, J=5,4 Гц, 4H), 1,11-1,01 (м, 9H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,11 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 533,23.

Получение 33 (соединение 443)

4-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропокси]карбонилбензойная кислота

4-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропокси]карбонилбензойную кислоту получали способом, аналогичным способу 4-[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метил-пропокси]карбонилбензойной кислоты, описанному в получении 22 и 23, применяя 3-этил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он вместо 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она в качестве исходного соединения.

Примеры 328-338 в таблице 10 получали реакцией соединения 443, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 10

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
328	444		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-карбамоилбензоат	1,94	***
329	445		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоат	1,99	***
330	446		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(этилкарбамоил)бензоат	2,06	***
331	447		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоат	2,02	***
332	448		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(изопропилкарбамоил)бензоат	2,13	***
333	449		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	2,10	***
334	450		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,21	***
335	451		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперазин-1-карбонил)бензоат	1,79	***
336	452		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат	2,02	***
337	453		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,79	***
338	454		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,94	***

Получение 34 (соединение 455)

3-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропокси]карбонилбензойная кислота

3-[3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметил-пропокси]карбонилбензойную кислоту получали способом, аналогичным способу 3-[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропокси]карбонилбензойной кислоты, описанной в получении 24 и 25, применяя 3-этил-1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он вместо 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она в качестве исходного соединения.

Примеры 339-349 в таблице 11 получали реакцией соединения 455, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 11

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
339	456		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-карбамоилбензоат	1,94
340	457		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоат	1,98	***
341	458		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(этилкарбамоил)бензоат	2,05	***
342	459		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоат	2,02	***
343	460		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(изопропилкарбамоил)бензоат	2,13	***
344	461		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоат	2,10	***
345	462		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоат	2,20	***
346	463		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперазин-1-карбонил)бензоат	1,78	***
347	464		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоат	2,01	***
348	465		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,79	***
349	466		[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоат	1,93	***

Получение 35 (соединение 467)

[1-[[Трет-бутил(дифенил)силил]оксиметил]циклопропил]метанол

К раствору [1-(гидроксиметил)циклопропил]метанола (5,4 г, 52,94 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,3 г, 105,96 ммоль) в DCM (53 мл) добавляли по каплям трет-бутилхлордифенилсилан (4,3 г, 15,88 ммоль). Смесь перемешивали при 26°C в течение 16 часов. После завершения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали дважды этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая заявленное в заголовке соединение в вид желтого масла.

Получение 36 (соединение 468)

[1-[[Трет-бутил(дифенил)силил]оксиметил]циклопропил]метилбензоат

Бензоилхлорид (4,5 мл, 38,8 ммоль) медленно добавляли при 0°C к раствору [1-[[трет-бутил(дифенил)силил]оксиметил]циклопропил]метанола (11 г, 32,3 ммоль) и пиридина (4,0 мл, 48,5 ммоль) в DCM (150 мл). Смесь перемешивали при 26°C в течение 16 часов. После завершения, реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали дважды EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (5% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде густой жидкости.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃): δ 8,02-7,96 (м, 2H), 7,65 (дд, J=1,5, 7,9 Гц, 4H), 7,60-7,50 (м, 1H), 7,46-7,28 (м, 8H), 4,35 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 1,05 (с, 9H), 0,62-0,57 (м, 2H), 0,56-0,50 (м, 2H).

Получение 37 (соединение 469)

[1-(Гидроксиметил)циклопропил]метилбензоат

TBAF (12,9 г, 49,5 ммоль) медленно добавляли при 0°C к раствору [1-[[трет-бутил (дифенил)силил]оксиметил]циклопропил]метилбензоата (11 г, 24,7 ммоль) в THF (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 26°C в течение 16 часов. После завершения реакцию гасили водой (150 мл), и смесь экстрагировали дважды EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение в виде густой жидкости.

Получение 38 (соединение 470)

(1-Формилциклопропил)метилбензоат

PCC (14,6 г, 67,9 ммоль) добавляли при 0°C к раствору [1-(гидроксиметил)циклопропил]метилбензоата (7 г, 24,7 ммоль) в DCM (500 мл). Смесь перемешивали при 26°C в течение 2 часов. После завершения реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и полученный в результате остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде густой жидкости.

¹H ЯМР (300MHz, CDCl₃): δ 9,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,02 (уш д J=7,3 Гц, 2H), 7,61-7,50 (м, 1H), 7,48-7,37 (м, 2H), 4,57 (д, J=1,5 Гц, 2H), 1,41-1,31 (м, 2H), 1,30-1,24 (м, 2H).

Получение 39 (соединение 471)

[1-[(2-Трет-бутоксикарбонилгидразино)метил]циклопропил]метилбензоат

Boc-NH-NH₂ (5,6 г, 86,8 ммоль) добавляли при 0°C к раствору (1-формилциклопропил)метил бензоата (5 г, 24,5 ммоль) в MeOH (150 мл). Смесь перемешивали при 26°C в течение 30 минут. NaBH₃CN (3,2 г, 36,7 ммоль) и AcOH (1 мл) добавляли к реакционной смеси при 0°C, которую затем перемешивали в течение следующих 16 часов при 26°C. После завершения, реакцию обрабатывали водн. NaHCO₃ раствором, и затем экстрагировали дважды EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (10% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде густой жидкости.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃): δ 8,13-7,99 (м, 2H), 7,59-7,53 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 2H), 6,06 (уш с, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,05 (уш с, 1H), 2,91 (с, 2H), 1,45 (с, 9H), 0,66-0,61 (м, 2H), 0,61-0,55 (м, 2H).

Получение 40 (соединение 472)

[1-(Гидразинометил)циклопропил]метилбензоат гидрохлорид

Диоксан.HCl (50 мл) добавляли к раствору [1-[(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)метил]циклопропил]метилбензоата (2 г, 6,2 ммоль) в DCM (10 мл), и смесь перемешивали при 26°C в течение 16 часов. После завершения избыточный растворитель упаривали в вакууме и промывали диэтиловым эфиром, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого остатка, который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение 41 (соединение 473)

[1-[(3-Этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метилбензоат

[1-(Гидразинометил)циклопропил]метилбензоат гидрохлорид (1,3 г, 5,0 ммоль) добавляли к раствору 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (1 г, 4,2 ммоль) и TEA (1,27 г, 12,6 ммоль) в EtOH (150 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 3 ч. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (60% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневой вязкой жидкости.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃): δ 8,06-7,93 (м, 2H), 7,65-7,54 (м, 1H), 7,51-7,38 (м, 2H), 4,13 (д, J=11,7 Гц, 4H), 3,68-3,54 (м, 4H), 2,83 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,41 (с, 2H), 1,59-1,54 (м, 2H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,30-1,19 (м, 3H), 0,89-0,82 (м, 2H), 0,81-0,76 (м, 2H).

Пример 350 (соединение 474)

[1-[(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метилбензоат

NaN₃ (0,383 г, 5,9 ммоль) добавляли при 0°C к раствору [1-[(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метилбензоата (1,0 г, 1,18 ммоль) в MeSO₃H (2,27 г, 5,9 ммоль). Смесь перемешивали при 26°C в течение 16 часов. После завершения, реакцию обрабатывали водн. NaHCO₃ раствором при 0°C, и затем экстрагировали дважды EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (2% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого остатка.

¹H ЯМР (300MHz, DMSO-d ₆): δ 8,00-7,82 (м, 2H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,37 (уш т, J=5,7 Гц, 1H), 4,11 (д, J=9,9 Гц, 4H), 3,58-3,38 (м, 4H), 2,96 (уш д J=5,5 Гц, 2H), 2,80-2,64 (м, 4H), 1,39-1,22 (м, 4H), 1,07 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,80-0,73 (м, 2H), 0,73-0,66 (м, 2H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 2,14 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 438,23.

Получение 42 (соединение 475)

3-Этил-1-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

K₂CO₃ (0,235 г, 1,71 ммоль) добавляли при 0°C к раствору [1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метилбензоата (0,25 г, 0,57 ммоль) в MeOH (5 мл). Смесь перемешивали при 26°C в течение 1 часа. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (25 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографинй на нейтральном оксиде алюминия (5% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого остатка.

¹H ЯМР (300MHz, DMSO-d ₆): δ 7,40 (уш т, J=5,7 Гц, 1H), 4,73 (уш с, 1H), 3,99 (с, 2H), 3,74-3,45 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 3,01 (уш д J=5,8 Гц, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,72 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 1,44 (уш т, J=5,3 Гц, 4H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,55-0,46 (м, 2H), 0,45-0,37 (м, 2H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,70 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 334,21.

Следующие примеры 351-355 в таблице 12 получали реакцией соединения 475, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 12

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
351	476		[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-метилбензоат	2,22	***
352	477		[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 3-фторбензоат	2,18	***
353	478		[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-фторбензоат	2,17	***
354	479		[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 3-метоксибензоат	2,17	***
355	480		[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-хлорбензоат	2,28	***

Получение 43 (соединение 481)

[3-(Бромметил)оксетан-3-ил]метанол

KOH (1,07 г, 19,08 ммоль) медленно добавляли к раствору 2,2-бис(бромметил)пропан-1,3-диола (5 г, 19,08 ммоль) в MeOH (50 мл). Смесь перемешивали при 60 °C в течение 16 часов. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (50% EtOAc в петролейном эфире в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтой жидкости.

¹H ЯМР (300MHz, DMSO-d ₆): δ 5,07 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,37-4,20 (м, 4H), 3,83 (с, 2H), 3,66 (д, J=5,5 Гц, 2H).

Получение 44 (соединение 482)

3-Этилспиро[5,7-дигидро-1H-индазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он

NH₂NH₂.H₂O (0,47 г, 9,45 ммоль) добавляли к раствору 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (1,5 г, 6,3 ммоль) и Et₃N (1,6 мл, 12,6 ммоль) в EtOH (30 мл). Смесь перемешивали при 80 °C в течение 2 часов. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дважды EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (2% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого остатка.

¹H ЯМР (400MHz, CDCl₃): δ 3,71 (т, J=5,4 Гц, 4H), 3,04-2,91 (м, 2H), 2,86 (с, 2H), 2,53 (с, 2H), 1,68-1,53 (м, 4H), 1,33-1,21 (м, 4H).

Получение 45 (соединение 483)

3-Этилспиро[1,5,6,8-тетрагидропиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

NaN₃ (0,305 г, 4,7 ммоль) добавляли при 26°C к раствору 3-этилспиро[5,7-дигидро-1H-индазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (1 г, 4,27 ммоль) в CHCl₃ (15 мл) и H₂SO₄ (3 мл). Смесь перемешивали в течение 16 часов. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток обрабатывали водн. Na₂CO₃ раствором, экстрагировали дважды EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 мэш) (3% MeOH в DCM в качестве элюента), получая заявленное в заголовке соединение в виде густой жидкости.

¹H ЯМР (300MHz, DMSO-d ₆): δ 12,69-12,39 (м, 1H), 12,26-12,00 (м, 1H), 9,06 (уш с, 1H), 7,39 (уш с, 1H), 3,66-3,50 (м, 4H), 3,06-2,84 (м, 1H), 2,83-2,54 (м, 3H), 2,36 (уш с, 1H), 2,14 (уш с, 1H), 1,53-1,37 (м, 4H), 1,18-1,04 (м, 2H).

Получение 46 (соединение 484)

3-Этил-1-[[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

[3-(Бромметил)оксетан-3-ил]метанол (0,39 г, 2,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,3 г, 4,01 ммоль) добавляли к раствору 3-этилспиро[1,5,6,8-тетрагидропиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она (0,5 г, 2,008 ммоль) в MeCN (10 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. После завершения, избыточный растворитель упаривали в вакууме, и остаток растворяли в DCM и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (разделение изомеров), получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого остатка.

¹H ЯМР (300MHz, DMSO-d ₆): δ 7,43 (уш т, J=5,6 Гц, 1H), 5,06 (уш с, 1H), 4,55 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,27 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 3,68-3,49 (м, 4H), 3,42 (уш с, 2H), 3,01 (уш д J=5,4 Гц, 2H), 2,81-2,66 (м, 4H), 1,42 (уш т, J=5,2 Гц, 4H), 1,09 (т, J=7,4 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,62 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 350,20.

Следующие примеры 356-361 в таблице 13 получали реакцией соединения 484, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 13

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
356	485		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил бензоат	2,02	***
357	486		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-метилбензоат	2,10	***
358	487		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 3-фторбензоат	2,06	***
359	488		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-фторбензоат	2,06	***
360	489		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 3-метоксибензоат	2,05	***
361	490		[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-хлорбензоат	2,15	***

Получение 47 (соединение 491)

(R/S)-Этил 3-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутаноат

Смесь 3-этилспиро[5,7-дигидро-1H-индазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (220 мг, 0,94 ммоль), (R/S)-этил 3-бромбутаноата (220 мг, 1,12 ммоль), Cs₂CO₃ (612 мг, 1,87 ммоль) в DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). После разделения фаз, водную фазу экстрагировали дважды EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной кислой LCMS, получая заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,76-4,61 (м, 1H), 4,12-3,97 (м, 2H), 3,82-3,64 (м, 4H), 3,17 (дд, J=16,8, 9,5 Гц, 1H), 3,03 (д, J=16,3 Гц, 1H), 2,86 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,75-2,71 (м, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,50 (с, 2H), 1,70-1,56 (м, 4H), 1,50 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,25-1,13 (м, 6H).

Получение 48 (соединение 492)

Этил 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутаноат

К смеси этил 3-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутаноата (135 мг, 0,39 ммоль) и азида натрия (76 мг, 1,16 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли метансульфокислоту (0,50 мл, 7,7 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительные азид натрия (76 мг, 1,16 ммоль) и метансульфокислоту (0,50 мл, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующего часа и гасили медленным добавлением реакционной смеси к насыщенному водному NaHCO₃ (25 мл). Неочищенный остаток экстрагировали три раза DCM (3×15 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (DCM-DCM:MeOH:AcOH 100:10:1 в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,40 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,77-4,61 (м, 1H), 3,96 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,73-3,49 (м, 4H), 3,06-2,93 (м, 3H), 2,87-2,65 (м, 5H), 1,46 (т, J=5,6 Гц, 4H), 1,36-1,30 (м, 3H), 1,13-1,01 (м, 6H).

Получение 49 (соединение 493)

(R/S)-3-Этил-1-(3-гидрокси-1-метилпропил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору этил 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутаноата (50 мг, 0,14 ммоль) в EtOH (сухой) (1,5 мл) в атмосфере аргона добавляли боргидрид натрия (104,1 мг, 2,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при данной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали три раза DCM (3×5 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,36 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,44 (дт, J=9,0, 6,3 Гц, 1H), 3,75-3,47 (м, 4H), 3,40-3,30 (м, 2H), 3,11-2,91 (м, 3H), 2,93-2,62 (м, 4H), 1,97 (ддт, J=13,9, 9,7, 5,1 Гц, 1H), 1,79 (ддт, J=13,7, 8,3, 5,6 Гц, 1H), 1,44 (т, J=4,6 Гц, 4H), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,65 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 322,21.

Пример 362 в таблице 14 получали реакцией соединения 493, как описано в общем способе 1, с бензойной кислотой:

Таблица 14

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
362	494		3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил бензоат	2,12	***

Получение 50 (соединение 495)

4-Гидразинобутан-1-ол

К гидразинмоногидрату (20 мл) добавляли 4-хлорбутанол (10,8 г, 99,5 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К раствору добавляли NaOH (4 г, 99,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в изопропаноле (50 мл). Осадок отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло, которое применяли без дополнительной очистки.

Получение 51 (соединение 496)

3-Этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-он

Реакционный раствор 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (1,2 г, 5,0 ммоль), 4-гидразинобутан-1-ола (0,8 г, 8 ммоль) и триэтиламина (2 мл) в EtOH (20 мл) нагревали при 100°C в течение 1 часа. Раствор концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (этилацетат/MeOH 9:1, R_f=0,2) давала заявленное в заголовке соединение в виде оранжевого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 4,07 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,78-3,59 (м, 6H), 2,85 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,52 (с, 2H), 2,01-1,86 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 7H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Получение 52 (соединение 497)

3-Этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К смеси 3-этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-4-она (1,09 г, 3,56 ммоль) и азида натрия (1,2 г, 18 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) добавляли метансульфокислоту (3,4 г, 35,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем, смесь разбавляли водой и нейтрализовали добавлением NaOH. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (этилацетат/MeOH 10:1) давала заявленное в заголовке соединение в виде масла.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,39 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,43 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,96 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,69-3,60 (м, 2H), 3,60-3,49 (м, 2H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,01 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,77-2,67 (м, 4H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,51-1,35 (м, 6H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,63 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 322,21.

Следующие примеры 363-378 в таблице 15 получали реакцией соединения 497, как описано в общем способе 2, с подходящей кислотой:

Таблица 15

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
363	498		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил бензоат	2,12	***
364	499		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-метилбензоат	2,22	***
365	500		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-метилбензоат	2,21	***
366	501		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-фторбензоат	2,15	***
367	502		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-ацетилбензоат	2,06	***
368	503		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-ацетилбензоат	2,07	**
369	504		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-метилсульфонилбензоат	1,97	**
370	505		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-метилсульфонилбензоат	1,97	**
371	506		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-этилсульфонилбензоат	2,03	**
372	507		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-(метилсульфамоил)бензоат	1,99	***
373	508		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(метилсульфамоил)бензоат	2,00	**
374	509		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-(диметилсульфамоил)бензоат	2,09	***
375	510		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(диметилсульфамоил)бензоат	2,10	**
376	511		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-циклопентилсульфонилбензоат	2,19	**
377	512		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоат	2,17	**
378	513		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-морфолинoсульфонилбензоат	2,09	**

Получение 53 (соединение 514)

4-[4-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутоксикарбонил]бензойная кислота

4-[4-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутоксикарбонил]бензойную кислоту получали способом, аналогичным способу 4-[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропокси]карбонилбензойной кислоты, описанному в получении 22 и 23, применяя 3-этил-1-(4-гидроксибутил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он вместо 3-этил-1-[(2R)-3-гидрокси-2-метилпропил]спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-она в качестве исходного соединения.

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,05 (с, 4H), 7,40 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,05 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,65-3,58 (м, 2H), 3,54-3,47 (м, 2H), 3,00 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,75 (с, 2H), 2,72 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,91-1,82 (м, 2H), 1,79-1,70 (м, 2H), 1,47-1,35 (м, 4H), 1,10 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,94 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 470,23.

Примеры 379-381 в таблице 16 получали реакцией соединения 514, как описано в общем способе 3, с подходящим амином:

Таблица 16

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
379	515		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(метилкарбамоил)бензоат	1,88	**
380	516		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(диметилкарбамоил)бензоат	1,92	**
381	517		4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоат	1,92	**

Получение 54 (соединение 518)

Этил 2-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетат

Смесь 9-пропаноил-3-оксаспиро[5,5]ундекан-8,10-диона (218 мг, 0,91 ммоль), триэтиламина (0,255 мл, 1,83 ммоль) и гидрохлорида этил 2-гидразиноацетата (141 мг, 0,91 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (гептан:EtOAc (3:1) -> гептан:EtOAc (1:2) в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 4,81 (с, 2H), 4,25 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,79-3,59 (м, 4H), 2,86 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,53 (с, 2H), 1,72-1,52 (м, 4H), 1,38-1,16 (м, 6H).

Получение 55 (соединение 519)

Этил 2-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетат

Метансульфокислоту (1 мл) добавляли к смеси этил 2-(3-этил-4-оксоспиро[5,7-дигидроиндазол-6,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетата (1,4 г, 4,37 ммоль) и азида натрия (0,85 г, 13,1 ммоль) в сухом хлороформе. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут перед добавлением дополнительной метансульфокислоты (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 15 минут перед добавлением дополнительной метансульфокислоты (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Наконец, добавляли дополнительные азид натрия (852 мг, 13,1 ммоль) и метансульфокислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃(120 мл) и экстрагировали три раза DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография (20-100% EtOAc в гептане в качестве элюента) давала заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,74 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2H), 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,79-3,60 (м, 4H), 3,21 (д, J=5,8 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,69 (с, 2H), 1,68-1,54 (м, 4H), 1,33-1,21 (м, 6H).

Получение 56 (соединение 520)

3-Этил-1-(2-гидроксиэтил)спиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-4-он

К раствору этил 2-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)ацетата (546 мг, 1,63 ммоль) в THF:H₂O (2:1, 12 мл) добавляли боргидрид лития (185 мг, 4,88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный NH₄Cl (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и экстрагировали 10 раз DCM (10×20 мл) (следует отметить, что продукт был очень хорошо растворим в воде). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄ и фильтровали. Упаривание досуха давало заявленное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,37 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,01 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,75-3,46 (м, 6H), 3,00 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 2H), 2,73 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 1,56-1,32 (м, 4H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ВЭЖХ-Время удерживания (XE Metode 7 CM): 1,57 минут.

Обнаруженная ʺM+1ʺ-масса: 294,18.

Пример 382 в таблице 17 получали реакцией соединения 520, как описано в общем способе 1, с бензойной кислотой:

Таблица 17

Пример	Соединение	Структура	Название по ИЮПАК	ВЭЖХ Rt (мин)	PDE4 IC₅₀ диапазон
382	521		2-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил бензоат	1,99	***

ПУНКТЫ

Ввиду настоящего описания изобретатели настоящего изобретения в частности обеспечивают:

Пункт 1. Соединение общей формулы (I)

в которой

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆, или где указанный арил необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x;

R_x состоит из (C₁-C₆)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила;

R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, фенил-(C₁-C₄)алкила или

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами, -C(O)R_x; или

его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты.

Пункт 2. Соединение по п. 1, где

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, галоген(C₁-C₆)алкила, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алкила, фенила, бензодиоксола; где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, -C(O)NR_aR_bи -OR_x;

его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

Пункт 3. Соединение по п. 1 общей формулы (I)

в которой

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R_x представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами; или

Пункт 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород.

Пункт 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 6. Соединение по любому из пунктов 1-4, где оба R₂ и R₃ представляют собой водород.

Пункт 7. Соединение по любому из пунктов 1-4, где оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 8. Соединение по п. 7, где оба R₂ и R₃ представляют собой метил.

Пункт 9. Соединение по любому из пунктов 1-4, где R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо.

Пункт 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где n равен 1.

Пункт 11. Соединение по любому из пунктов 1-9, где n равен 2.

Пункт 12. Соединение по любому из пунктов 1-9, где n равен 0.

Пункт 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₅ представляет собой (C₁-C₆)алкил.

Пункт 14. Соединение по любому из пунктов 1-12, где R₅ представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил.

Пункт 15. Соединение по п. 14, где R₅ представляет собой циклопентил.

Пункт 16. Соединение по любому из пунктов 1-12, где R₅ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆.

Пункт 17. Соединение по п. 16, где R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆.

Пункт 18. Соединение по п. 17, где R₅ представляет собой фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из R₆.

Пункт 19. Соединение по п. 17, где R₅ представляет собой фенил, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из R₆.

Пункт 20. Соединение по п. 17, где R₅ представляет собой фенил.

Пункт 21. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 22. Соединение по п. 21, где R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 23. Соединение по п. 22, где R₆ представляет собой метил.

Пункт 24. Соединение по п. 22, где R₆ представляет собой этил.

Пункт 25. Соединение по п. 21, где R₆ представляет собой галоген.

Пункт 26. Соединение по п. 21, где R₆ представляет собой гидроксил.

Пункт 27. Соединение по п. 21, где R₆ представляет собой трифторметил.

Пункт 28. Соединение по п. 21, где R₆ представляет собой дифторметил.

Пункт 29. Соединение по любому из пунктов 1-20, где R₆ представляет собой -S(O)₂R_x.

Пункт 30. Соединение по любому из пунктов 1-20, где R₆ представляет собой -C(O)R_x.

Пункт 31. Соединение по любому из пунктов 1-20, где R₆ представляет собой -C(O)NR_aR_b.

Пункт 32. Соединение по любому из пунктов 1-20, где R₆ представляет собой -S(O)₂NR_aR_b.

Пункт 33. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R₇ состоит из галогена, гидроксила, циано, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -OR_x и -SR_x.

Пункт 34. Соединение по пункту 33, где R₇ состоит из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, -S(O)₂R_x, -OR_x и -SR_x.

Пункт 35. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 36. Соединение по любому из пунктов 1-34, где R_x представляет собой (C₃-C₆)циклоалкил.

Пункт 37. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

Пункт 38. Соединение по п. 37, где оба R_a и R_b представляют собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 39. Соединение по п. 38, где оба R_a и R_b представляют собой метил.

Пункт 40. Соединение по любому из пунктов 1-3, где оба R₁ и R₄ представляет собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, R₆ представляет собой -S(O)₂R_x или -S(O)₂NR_aR_b, R_xпредставляет собой (C₁-C₄)алкил, и R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила.

Пункт 41. Соединение по любому из пунктов 1-3, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, и R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 42. Соединение по п. 1 или 2, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, (C₁-C₆)алкокси и арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b, или где указанный арил необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, (C₁-C₄)алкокси, -C(O)NR_aR_b, -C(O)OR_a, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -OR_x, -SR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

Пункт 43. Соединение по п. 42, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 44. Соединение по п. 42, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранное из группы, состоящей из -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

Пункт 45. Соединение по п. 1 или 2, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 46. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила и арила; где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x

Пункт 47. Соединение по п. 46, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x.

Пункт 48. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 49. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, один из R₂ и R₃ представляет собой водород, и другой один из R₂ и R₃ представляет собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, (C₁-C₄)алкилом и (C₁-C₄) алкилокси.

Пункт 50. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила и арила; все из которых необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более -C(O)R_x.

Пункт 51. Соединение по п. 50, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x, C(O)NR_aR_b и -OR_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более -C(O)R_x.

Пункт 52. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, оба R₂ и R₃ представляют собой (C₁-C₄)алкил, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами или -C(O)R_x; и R_x представляет собой (C₁-C₄)алкил.

Пункт 53. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное кольцо, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 54. Соединение по п. 1 или 2, где оба R₁ и R₄ представляют собой водород, R₂ и R₃, вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют оксетанильное кольцо, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 55. Соединение по п. 1 или 2, где R₁ представляет собой (C₁-C₄)алкил, все из R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1, R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 56. Соединение по п. 1 или 2, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 2, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b и -C(O)R_x; R_x состоит из (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₆)циклоалкила; R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил.

Пункт 57. Соединение по п. 1 или 2, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 2, R₅ представляет собой фенил, замещенный C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (C₁-C₄)алкила, или R_a и R_b, вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 4-6 членный гетероциклоалкил.

Пункт 58. Соединение по п. 1 или 2, где все из R₁, R₂, R₃ представляют собой водород, n равен 0, R₅ представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, (C₁-C₄)алкила и (C₁-C₄)алкилокси.

Пункт 59. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоата (соединение 105); или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов.

Пункт 60. Соединение, которое представляет собой

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилбензоат (соединение 101); или

его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

Пункт 61. Соединение, которое представляет собой

3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилбензоат (соединение 102); или

Пункт 62. Соединение, которое представляет собой

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(метилсульфамоил)бензоат (соединение 103); или

Пункт 63. Соединение, которое представляет собой

[(2R)-3-(3-Этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидро пиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоат (соединение 104); или

Пункт 64. Соединение, которое представляет собой

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоат (соединение 105); или

Пункт 65. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил ацетата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпропаноата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксипропаноата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил циклопентанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксициклобутанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этилбутаноата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-изопропоксиацетата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфанилпропаноата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,3-дифторциклобутанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-гидроксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил цис-4-гидроксициклогексанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил транс-4-гидроксициклогексанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-цианобензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-цианобензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-цианобензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-диметилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилпропаноата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлорбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлорбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлорбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-дифторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-дифторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-дифторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-дифторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-дифторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксициклогексанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-ацетилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-ацетилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-3-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-5-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-4-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-циано-2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-3-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(дифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-6-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-фторбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метоксибензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-сульфамоилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-сульфамоилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилсульфамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метокси-2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-изопропилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-изопропилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циклопентилсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-бис(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-бис(трифторметил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-морфолинoсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-морфолинoсульфонилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоат; или

их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Пункт 66. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-карбамоилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(этилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(изопропилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-карбамоилбензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(этилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(диметилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(изопропилкарбамоил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата; или

Пункт 67. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилпропаноата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] циклопентанкарбоксилата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-этилбутаноата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-цианобензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-цианобензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-диметилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,4-диметилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,6-дифторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,5-дифторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-дифторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,3-дифторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-ацетилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-ацетилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-5-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-циано-2-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-4-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циано-3-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метокси-4-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-3-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-2-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(дифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-6-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-фторбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метоксибензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-сульфамоилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-сульфамоилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-3-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-этилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-этилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(метилсульфамоил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-метокси-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-4-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-бис(трифторметил)бензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Пункт 68. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-карбамоилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(этилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(изопропилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(пиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-карбамоилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(этилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(изопропилкарбамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(пиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.

Пункт 69. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидро пиран]-1-ил)-2-метилпропил] бензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоата; или

Пункт 70. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] циклопентанкарбоксилата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-этилбутаноата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-цианобензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-цианобензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксибензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлорбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-хлорбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлорбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,5-дифторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,4-дифторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-ацетилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-ацетилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-3-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-2-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этоксибензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-6-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-4-фторбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-сульфамоилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-сульфамоилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилсульфамоил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата; или

Пункт 71. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-карбамоилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(метилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(этилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(изопропилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(пиперазин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-карбамоилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(этилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(диметилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(изопропилкарбамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(пиперазин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата; или

Пункт 72. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-метилбензоата;

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 3-фторбензоата;

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-фторбензоата;

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 3-метоксибензоата;

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-хлорбензоата; или

Пункт 73. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил бензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-метилбензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 3-фторбензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-фторбензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 3-метоксибензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-хлорбензоата; или

Пункт 74. Соединение по любому из пунктов 1-58, которое представляет собой:

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил бензоат; или

Пункт 75. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-метилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-метилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-фторбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-ацетилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-ацетилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-метилсульфонилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-метилсульфонилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-этилсульфонилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-(метилсульфамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(метилсульфамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 3-(диметилсульфамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(диметилсульфамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-циклопентилсульфонилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-морфолинoсульфонилбензоата; или

Пункт 76. Соединение по любому из пунктов 1-58, выбранное из группы, состоящей из:

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(метилкарбамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(диметилкарбамоил)бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата; или

Пункт 77. Соединение по любому из пунктов 1-58, которое представляет собой:

2-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил бензоат; или

Пункт 78. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов 1-77 вместе с фармацевтически приемлемой средой или вспомогательным веществом или фармацевтически приемлемым носителем (носителями).

Пункт 79. Фармацевтическая композиция по п. 78, дополнительно содержащая одно или более других терапевтически активных соединений.

Пункт 80. Применение соединения по любому из пунктов 1-77 в получении фармацевтической композиции.

Пункт 81. Применение соединения по п. 80 в получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

Пункт 82. Применение по п. 81, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожные заболевания или состояния.

Пункт 83. Применение по п. 82, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, псориаз, рак, эпидермальное воспаление, алопецию, гнездную алопецию, атрофию кожи, атрофию кожи, вызванную стероидом, старение кожи, фотостарение кожи, акнэ, крапивницу, прурит и экзему.

Пункт 84. Соединение по любому из пунктов 1-77, для применения в качестве лекарственного средства.

Пункт 85. Соединение по п. 84 для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

Пункт 86. Соединение по п. 85 для применения в лечении или облегчении кожных заболеваний или состояний.

Пункт 87. Соединение по п. 86 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.

Пункт 88. Способ лечения или облегчения заболевания или расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность, где способ включает стадию введения в тело живого животного терапевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 1-77.

Пункт 89. Способ лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, причем способ включает введение субъекту, страдающему, по меньшей мере, от одного из указанных заболеваний эффективного количества одного или более соединений по любому из пунктов 1-77, необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носитель или одним или более вспомогательными веществами, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными соединениями.

Пункт 90. Способ по п. 88, где кожное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из пролиферативных или воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

в которой

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, фенила; где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆, или где указанный R₅ необязательно представляет собой бензодиоксол; и где указанный (C₁-C₆)алкил, (C₃-C₆)циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R₇;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x, -S(O)₂NR_aR_b, -C(O)R_x и -C(O)NR_aR_b;

R₇ состоит из галогена, гидроксила, (C₁-C₄)алкокси, -S(O)₂R_x и -SR_x;

R_a и R_b вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O или N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним (C₁-C₄)алкилом, -C(O)R_x; или

его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение общей формулы (I)

в которой

или R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют циклопропильное или оксетанильное кольцо;

n=0, 1 или 2;

Q выбран из группы, состоящей из -O-C(O)-R₅;

R₅ выбран из группы, состоящей из (C₁-C₆)алкила, (C₃-C₆)циклоалкила, фенила; где указанный фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆;

R₆ состоит из галогена, циано, гидроксила, (C₁-C₄)алкила, галоген(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₄)алкилокси, -S(O)₂R_x или -S(O)₂NR_aR_b;

R_x представляет собой (C₁-C₆)алкил;

R_a и R_b вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют 5-6-членный гетероциклоалкил, который может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O или N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более (C₁-C₄)алкилами; или

его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где все из R₁, R₂, R₃, R₄ представляют собой водород, n равен 1 и R₅ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R₆.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из группы, состоящей из

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата (соединение 104); или

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилсульфонилбензоата (соединение 105); или их фармацевтически приемлемых солей.

5. Соединение по любому из пп. 1-3, выбранное из группы, состоящей из:

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил ацетата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилпропаноата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксипропаноата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил циклопентанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-гидроксициклобутанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-этилбутаноата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-изопропоксиацетата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,3-дифторциклобутанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-гидроксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил цис-4-гидроксициклогексанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил транс-4-гидроксициклогексанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-цианобензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-цианобензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-цианобензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-диметилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-диметилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилпропаноата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлорбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлорбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлорбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,5-дифторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-дифторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,3-дифторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,6-дифторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,5-дифторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метоксициклогексанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4,4-дифторциклогексанкарбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-ацетилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-ацетилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-3-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-5-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циано-2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-циано-4-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-циано-2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 1,3-бензодиоксол-5-карбоксилата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метокси-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-3-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-фтор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(дифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-6-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-фторбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-2-метоксибензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-сульфамоилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-сульфамоилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метил-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-метил-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-6-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-фтор-4-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-фтор-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-фтор-4-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-этилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-этилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилсульфамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилсульфамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-метокси-2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-метокси-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-3-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 5-хлор-2-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-4-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-4-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-хлор-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-изопропилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-изопропилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилсульфамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-циклопентилсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 2,4-бис(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3,4-бис(трифторметил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-морфолинoсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-морфолинoсульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-карбамоилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(метилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(этилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(диметилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(изопропилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-карбамоилбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(метилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(этилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(диметилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(изопропилкарбамоил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пирролидин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(пиперидин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(морфолин-4-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилпропаноата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] циклопентанкарбоксилата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-этилбутаноата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-цианобензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-цианобензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-диметилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,4-диметилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,6-дифторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,5-дифторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-дифторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2,3-дифторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-ацетилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-ацетилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-5-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-циано-2-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-циано-4-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циано-3-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метокси-4-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-3-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-2-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-6-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(дифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-6-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-фторбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-2-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-метоксибензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-сульфамоилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-сульфамоилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-3-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-метил-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-фтор-4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-фтор-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-фтор-3-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-этилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-этилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(метилсульфамоил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-метокси-3-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-метокси-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-метокси-4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-3-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-4-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 5-хлор-2-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-хлор-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3,4-бис(трифторметил)бензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата;

[(2R)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] бензоата;

[(2S)-3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2-метилпропил] 4-хлорбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] циклопентанкарбоксилата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-этилбутаноата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-цианобензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-цианобензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метоксибензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлорбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-хлорбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлорбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,5-дифторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3,4-дифторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-ацетилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-ацетилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-3-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циано-2-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этоксибензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-6-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-4-фторбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-метилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-метилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-метилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-сульфамоилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-сульфамоилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-фтор-5-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-этилсульфонилбензоат;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-этилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(метилсульфамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-хлор-3-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 2-хлор-5-(трифторметил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-изопропилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-изопропилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(диметилсульфамоил)бензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-циклопентилсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-пирролидин-1-илсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-морфолинoсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-морфолинoсульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонилбензоата;

[3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)-2,2-диметилпропил] 3-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)бензоата;

[1-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]циклопропил]метил 4-хлорбензоата;

[3-[(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)метил]оксетан-3-ил]метил 4-хлорбензоата;

3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил бензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутилбензоата;

4-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)бутил 4-морфолинoсульфонилбензоата;

2-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)этил бензоата; или

их фармацевтически приемлемой соли.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, где указанное соединение представляет собой 3-(3-этил-4-оксоспиро[6,8-дигидро-5H-пиразолo[4,3-c]азепин-7,4'-тетрагидропиран]-1-ил)пропил 4-метилбензоата или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Фармацевтическая композиция для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 вместе с фармацевтически приемлемой средой, или вспомогательным веществом, или фармацевтически приемлемым носителем (носителями).

8. Применение соединения по любому из пп. 1-6 в получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

9. Применение соединения по п. 8 в получении фармацевтической композиции для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

10. Применение по п. 9, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой кожное заболевание или состояние.

11. Применение по п. 10, где заболевание, расстройство или состояние представляет собой пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, дерматит, атопический дерматит, себорейный дерматит, контактный дерматит, псориаз, рак, эпидермальное воспаление, алопецию, гнездную алопецию, атрофию кожи, атрофию кожи, вызванную стероидом, старение кожи, фотостарение кожи, акнэ, крапивницу, прурит или экзему.

12. Соединение по любому из пп. 1-6 для применения в качестве лекарственного средства для лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

13. Соединение по п. 12 для применения в лечении или облегчении заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность.

14. Соединение по п. 13 для применения в лечении или облегчении кожного заболевания или состояния.

15. Соединение по п. 14 для применения в лечении пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.

16. Способ лечения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, реагирующего на PDE4 ингибирующую активность, где способ включает стадию введения в тело живого животного терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6.

17. Способ лечения или облегчения кожных заболеваний или состояний, реагирующих на PDE4 ингибирующую активность, причем способ включает введение субъекту, страдающему, по меньшей мере, от одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или более соединений по любому из пп. 1-6.

18. Способ по п. 17, где кожное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из пролиферативных или воспалительных заболеваний кожи, дерматита, атопического дерматита, себорейного дерматита, контактного дерматита, псориаза, рака, эпидермального воспаления, алопеции, гнездной алопеции, атрофии кожи, атрофии кожи, вызванной стероидом, старения кожи, фотостарения кожи, акнэ, крапивницы, прурита и экземы.