JPH02237985A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02237985A
JPH02237985A JP1323678A JP32367889A JPH02237985A JP H02237985 A JPH02237985 A JP H02237985A JP 1323678 A JP1323678 A JP 1323678A JP 32367889 A JP32367889 A JP 32367889A JP H02237985 A JPH02237985 A JP H02237985A
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alkyl
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hydrogen
compound
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Derek Richard Buckle
デリク・リチャード・バツクル
Ivan Leo Pinto
アイバン・レオ・ピント
David Glynn Smith
デビッド・グリン・スミス
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Beecham Group PLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は或る新規な化合物％Ｋ新規なペンゾビラン誘導
体、その製（法、そのような化合物を含む組成物及び医
薬品におけるそのような化合物及び組成物の用途に関す
る。
〔従来の技術〕
ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９３５３５，９５３
１６，１０７４２３，１２０４２６，１２６３１１，１
２６３５０，１２６３６７，１３８１３４，２５００７
７．２７３２６２及び２９８４５２号明細書は、特に抗
高崩圧活性を有する或るペンゾビラン誘導体を記載して
いる。ヨーロッパ特許公開第１７６６８９号明細書は、
又或るペンゾビラン誘導体が特Ｋ呼吸器系の障害の治療
に有用であることが開示されている。
ヨーロッパ特許公開第３１４４４６号明細書は、又高血
王の治療に用いられる或るペンゾビラン誘導体を開示し
、この開示はＥＰＣ第５４（３）条によってのみ本出願
に関連がある。
〔発明の概〕
一群の新規なペンゾビラン誘導体が見い出でれ、それは
驚くべきことＫ平滑筋し緩活性を有し、七してこのよう
な化合物はそれ故呼吸器管の障害例えば可逆性気道閉塞
及び喘息の治療モして又高血圧の治療に気管支拡張剤と
して有用な可能性がある。これらの化合物は、又胃腸管
，子宮又は尿管を含む尿路の平滑筋収縮Ｋともなう障害
の治療に用いられる可能性があることが示される。この
ような障害は、それぞれ過敏性大腸症候群及び憩室疾患
；早産：失禁；腎仙痛及び腎結石の通過にともなう障害
を含む。それらは、又高而圧以外の心臓血管の障害例え
ばうつ血性心不全，狭心症．末梢崩管疾患及び脳血管疾
患の治療；並Ｈ又肺高血圧にともなう障害及び右心不全
にともなう障害の治療及び／又は予防に用いられる可能
性があるとして示される。
これらの化合物は又てんかんの抗痙窄剤として用いられ
る可能性があることが示される。
従って、本発明は式（１） 〔式中Ａ１又はＡ２の一つは水素を表しそして他ハＴｓ
　ＣＦｓ　−Ｙ−　（　ココテＹ　ハ−ＣＦ！　＋，　
：＝ｃ＝ｏ又は−ＣＨ（ＯＨ）一を表す）を表し； Ｙｓ　ハ−０−　　−ＣＨｇ−Ｘｉ！　ＮＲ’　（　？
：−　コｆ　Ｒ’　ハ水素．アルキル又はアルキルカル
ボニルを表す）を表レ：Ｒ１又はＲ１は独立して水素又
はアルキルを表すか：又はＲｌ及びＲ意は一緒になって
ｃ鵞〜７ボリメテレン部分を表し； Ｒ３は水素，ヒドロキシル．アルコキシ又はアシルオキ
シを表し．そしてＲ４は水素であるが又はＲ言及びＲ４
は一緒になって結合を表し；Ｒ．は式（一 Ｒ６ ｛式中人は≧Ｃ＝Ｘ（式中ＸはＯ，　　Ｓ又はＮ　Ｒｍ
〔こζでＲ口はＣＮ，　Ｎｏｔ，　ＣＯＲ書（式中Ｒ９
はアルキル，アミノ，モノアルキルアミノ．フルオロア
ルキル．フェニル又は置換フェニルである）であるか又
はＲｓはＳＯｘ　Ｒｖ　（ことでＲ．は前記同様である
）である〕である）を表すか又は人は結合を表し： Ａが＝Ｃ＝Ｘ　（ここでＸがＯ又はＳである）を表すと
き、Ｒ●は水素；ハロゲン．ヒドロキシル．アルコキシ
．アルコキシヵルボニル，カルボキシ又はそのエステル
又はアミド．アミノ，モノアルキルアミノ又はジアルキ
ルアミノから選ばれる１個以上の基又は原子によシ任意
に置換されていてもよいアルキル：アルケニル；アルキ
ル又はアルケニル基によシ又は３個以内のハロゲン原子
にょシ任意に置換されていてもよいアルヵノイル基によ
り、又はアルキル，アルコキシ又はハロゲンによシ任意
ＫＩｌ換されていてもよいフェニル基によ夛任意Ｋ置換
されていてもよいアミノ；置換もしくは非置換アリール
又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであシ、そして
Ｒ７は水素又はアルキルを表すか；又はＲ●及びＲ１は
一緒Ｋなって式−Ａｓ　−Ａａ−（式中ｈｓは部分一Ｎ
−Ａ−の窒素原子へ結合し、モしてＡ４は同一部分の基
人へ結合し、セしてＡｓは置換もしくは非置換メチレン
基を表し％Ａ４は２又は３個の結合メンバーを表し、結
合メンバーの一つは任意ＫＯ，Ｓ又はＮＲを表しそして
他の結合メンバーはそれぞれ独立して置換４しくは非置
換メチレン基を表し；Ｒは水素，アルキル．アルカノイ
ル．フェニルＣＩ％４アルキル．アリールカルボニル〔
とこでアリール基は置換もしくは非置換でよい〕を表す
か；又はＲは単環或いは二猿へテロアリールヵルボニル
である）の結合鎖を表し； 人が：：Ｃ＝Ｘ　（とζでＸがＮＲｓを表す）を表すと
き、Ｒ６は一ＮＨＲ１ｅ　（　？−こでＲＩＯは水素、
アルキルｅ　Ｃｓ−ｗ嚇シクロアルキル。アルヶニル又
はアルキニルである）を表しモしてＲｙは水素又はアル
キルであるか；又はＲ７及びＲ１●は一緒ＫなってＣ：
〜４ボリメチレンを表し： 人が結合を表すとき、Ｒ●及びＲ７はそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になって５〜７個の環原子を有する
不飽和複素環式環を形成し、七〇項原子は２個以内のさ
らなる窒素原子及び１個の炭素原子を含み、炭素原子は
オキソ基又はチオオキソ基のいずれかによシ置換され残
シの環原子は置換もしくは非置換である｝ の部分を表すか： 又はＲ，は式（ｂ） ｛式中’ｒｔは，：＝Ｃ−ＯＨ又はＮ（０）ｎ　（こと
でｎは零又は１である）であシ、そしてＴＩが二Ｃ−Ｏ
ＨのときＴ２はＣ−ＴＩ　　と一緒になって任意に置換
されていてもよいアリール基を表すか又はＴ１がＮ（０
）ｎのときＴ意はＣＴ１　と一緒になって任意に置換さ
れていてもよいＮ−へテロアリール基を表す） の部分を表すか； ￥“ ｛式中Ｌ！は０又はＮＲＩＩ　　（ここでＲｌｌは水素
．アルキル．ホルミル，アセチル又はとドロキシメチル
を表す）表し、Ｌ，はＮ又はＣＬ４（ここでＬ４は水素
．ハロゲン．ホルミル又はヒドロキシメチルである）を
弄し、Ｌ３はＣＨ！，　Ｏ，　　Ｓ，フＣＨＬｓ（こζ
でＬｌはハロゲン又はＮＬ＠（ここでＬ−は水素又はア
ルキルである〕である）を表し、そしてＲｌ！及びＲｔ
ｓ　　はそれぞれ独立して水素又はアルキルを光すか又
はＲ１！はＲＩ３と一緒になってオキソ又はテオオキソ
を表し；ここでｐは１．２又は３を表す｝ の部分を異す〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。
好適ＫはＡＩはＣＦｓ−Ｙ一を表しＡｓは水素を表す。
好適にはＹはーＣＦ鵞一又はーＣＨ（ＯＨ）一を表す。
好ましくはＹは−ＣＦｚ−を表す。
従って、好ましくはＡＩはＣ鵞Ｆｓを表しＡ．はＨを表
す。
好ましくはＹ！は一〇一を表す。
Ｒ４が水素のときＲ３が水素．ヒドロキシル又はアシル
オキシ特にヒドロキシルを表すことが望ましい，Ｊ 好適にはＲｓは式（ａ）の部分を表す。
Ｒｓが部分（ａ）を表すとき一つの望ましい下位群の化
合物は、Ａが≧Ｃ−Ｘ（式中ＸがＯ又はＳ特に０であり
Ｒ−がＲ７と一緒になって前述の結合鎖−ＡＩ−Ａ４−
を表す）を衣すものである。
好ましくはＡ３は無置換メチレン基を表す。
好ましくはＡ４は−ＣＨ鵞ＣＨ意一又は−ＯＨ雪ＣＨ＊
ＣＨｓ一特にーＣＨ！　ＣＨＩ　ＣＨ鵞一を表す。
結合鎖−Ａ３−Ａ４−が置換メチレン基を含むとき、１
又は２個のメチレン基が置換されていることが望まし＜
，ｌＲＫ−Ａｓ−によシ表されるメチレン基が置換され
ていることが望ましい。
一Ａｓ−Ａ４一中の任意のメチレン基の好適な置換基は
、アルキル基特にメチル又はエチルそしてさらに特にメ
チルを含む。
一つの特別な態様において、Ａが冫Ｃ＝Ｘを表すとき、
結合鎖一Ａｓ−Ａａ−（そして従ってＲ＠及びＲｔは一
緒）は、式−ＣＨ＊　−　（ＣＨ＊　）ｑ−Ｚ　一（Ｃ
Ｈｍ）ｒ−（ここでｑ及びｒはｑ　＋　ｒが１又は２で
あるようなθ〜２であり２はＣＨｚ，０，Ｓ又はＮＲ　
（ここでＲは前記同様である）である）の部分を表す。
好適にはＲは水素．　　Ｃｘ−＊アルキル，　　Ｃｚ〜
７アルカノイル．フエニルＣ　Ｉ−ｙ４アルキル，ナフ
チルカルボニル．フエニルカルポニル又ハペンジルカル
ボニルを表し、フエニル又はナフチル環Ｋおいて１又は
２個の０１〜●アルキル，　Ｃｓ〜．アルコキシ又はハ
ロゲンによシ任意Ｋ置換されていてもよく；又はＲは単
環又は二環へテロアリールカルポ二ルである。
Ａが結合を表すとき、部分ＲγＮ　Ｒ　＠によシ表され
ろ好適な無置換機素環式項は、５一又は６−ｊｌ環望ま
しくは６員環を含む。
：Ｒｔ　ＮＲ−によシ表される無置換複素環式環の環原
子の好適な任意の置換基は、アルキル．ヒドロキシル．
ハロゲン．アルコキシ，アルカノイルオキシ．二トロ．
アミノ．アシルアミノ．カルボキシ又はアルコキシ力ル
ボニルを含む。
好適には、Ｒ６及びＲγは、それらが結合している窒素
原子と一緒になって置換或いは無置換ピリドニル基又は
置換或いは無置換チオピリドニル基を形成する。
好適には部分Ｒ　ｔ　ＮＲ　ｓは、置換或いは無董換ピ
リドニル望ましくは無置換ピリドニルを表す。
望ましいピリドニル基は２−ピリドン−１−イル基であ
る。
望ましいピリドニル基は４−ピリドン−１−イル基であ
る。
好適には部分Ｒ，　ＮＲ．がさらに窒素原子を含むとき
それは１個の他の窒素原子を含む。好適ＫはＲ７ＮＲｓ
は弊換Ｉ或いは無置換ビリミジノニル又はテオビリミジ
ノニル、望ましくは無置換ビリミジノニル又はチオビリ
ミジノニル、特にビリミジノニルを表す。望ましいビリ
ミジノニル基は、４（ＩＨ）一ビリミジノン−１−イル
，６（ＩＨ）一ビリミジノン−１−イル又は２（ＩＨ）
一ビリミジノン−１−イル基である。
基ＲｙＮＲｓそして特にピリドニル基或いはチオピリド
ニル基について好ましい置換基は、アルキル基好適には
０１〜●アルキル基例えばメチル基である。
Ｒｓが人が二〇　−　ＮＲｓの部分（轟）を表すときＲ
ａは好ましくはシアンである。
Ｒ６が一ＮＨＲｔｏを表すとき、Ｒｌ．は好適には水素
，メチル，−ＣＨ−ＣＨクＣＨ鵞，ＣＨ冨−ＣミＣＨ又
はシクロプロビル、好まレ〈はメチルであシそしてＲ丁
は水素である。
Ｒ？及びＲ１●が一緒ＫなってＣｍ〜４ポリメチレンを
表すときそれらは望ましくは一〇ＨｉＣＨｓ−を表す。
Ｒ．によシ表わされる部分（ｂ）が置換又は無置換アリ
ール基を表すとき、好適なアリール基は単禦又は二項ア
リール基を含み、それらは２一位のヒドロキシル基Ｋ加
えて、任意にハロゲン，シアノ及び低級アルキルから選
ばれる１個以上の追加の置換基を含む。
Ｒ６によシ表ざれる部分（ｂ）が任意に置換されていて
もよいＮ−へテロアリール基を表すとき、好適なＮ−へ
テロアリール基は単環又は二′ｆＲＮ−へテロアリール
基を含み、それらは１個以上の窒素原子を含みそして２
位のヒドロキシル又はＮ−オキシドに加えて任意にハロ
ゲン．アミノ．ヒドロキシル．ペンジルオキシ．フエニ
／Ｌ／．（低級アルキル）フエニル，低級アルキル，低
級アルコキシ及ヒ低級アルコキシカルボニルから選ばれ
る１個以上の追加の置換基を含む。
一つの特定の態様Ｋおいて、本発明はＲｉが式（１）の
部分を表す式（１）の範囲内に完全Ｋ入る化合物，又は
適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を提供し、その場合人が’：：Ｃ−Ｘ（
ここでＸは０又はＳを表す）を表すか、又はＡが結合を
表し； ＡＩ又はＡｓの一つは水素を表し、他は基ＣＦ＊−Ｙ−
　（ここでＹは−ＣＦ＊　＋，　：：Ｃ　＝　Ｏ又は−
ＣＨ（ＯＨ）一を表す）を表し； Ｒ１及びＲ雪は独立して水素又は０１〜　アルキルを表
すか；又はＲ１及びＲ意は一緒Ｋなって０１〜▼ボリメ
チレン部分を表し； Ｒｓは水素．ヒドロキシル，　　Ｃｔ〜６アルコキシ又
はＣ！〜デアシルオキシであ＃）Ｒ４は水素であるか又
はｎｓ及びＲ４は一緒になって結合を表し；ＡがユＣ繻
Ｘを表すとき、Ｒ＠は水素；ハロゲン．ヒドロキシル，
　　（：１，．−●アルコキシ．Ｃ！、●アルコキシカ
ルボエル．カルボキシ又は１又は２個σノ独立した０１
〜●アルキル基によシ任意に置換されていてもよいアミ
ンによク任意に置換されていてもよいＣｌ〜●アルキル
２又は０３〜番アルケニル；Ｃ１〜●アルキル又はＣ３
〜●アルケニル基によシ又は３個以内のハロゲン原子に
よシ任意に置．換されていてもよい０１〜ｓアルカノイ
ル基によシ、ＣＩ、６アルキル，　　Ｃｓ−ｓ−＊アル
コキシ又はハロゲンによシ任意Ｋ！換されていてもよい
フエニル基によク任意Ｋ置換されていてもよいアミノ；
又はアリール又はヘテロアリールであって０１〜●アル
キル，　　ＣＩＡ−　　アルコキシ。ヒドロキシル．ハ
ロゲン，トリフルオロメチル，ニトロ．シアン，０１〜
１８カルボキシリツクアシル又は１或いは２個の０１〜
６アルキル基によク任意に置換されていてもよいアミノ
又はアミノカルボニルの群から選ばれる１個以上の基又
は原子によシ任意によシ置換ざれていてもよく；そして Ｒ７は水素又はＣＩ−６アルキルを表すか；又はＲ−及
びＲフは一緒になってーＣＨ宜−（ＣＨｚ）ｑ−Ｚ−（
ＣＨｘ）ｒ−Ｃ式中ｑ及びｒはｑ　＋　ｒが１又は２に
なるようなＯ〜２であシｚはＣＨ＊，Ｏ．Ｓ又はＮＲ（
ここでＲは水素＊　　Ｃｔｘｓアルキル．Ｃ１〜γアル
カノイル．フエニルＣＩ−％−４アルキル．ナ７チルカ
ルボニル．フエ二ルカルボニル又はペンジルカルボニル
であってフエニル又はナフチル環においてｌ又は２個の
Ｃ１〜　アルキル．０１〜　アルコキシ又はハロゲンに
よ）任意に置換されていてもよく；又はＲは単環又は二
墳へテロアリールカルボ二ルである）である〕を表し；
Ａが結合を表すとき、Ｒ＠及びＲ７はそれらが結合して
いる窒素原子とともＫ置換或いは無電換ピリドニル基又
は置換もしくは非置換チオピリドニル基を形成する。
好ましくはＡが；Ｃ＝Ｘを表すときＸは酸素である。
好ましくはＲ１及びＲ８はともにＣ１〜６アルキルであ
〕特にＲ１及びＲ！はともにメチルである。
Ｒｓが７ルコキシであルＲ４が水素のとき好ましいＲｓ
ｏ例は、メトキシ及びエトキシを含み、その中でメトキ
シがさらＫ好ましい。Ｒ３がアシルオキシであＤＲｉが
水素のとき、Ｒｓの好ましい群は無置換カルボシリツク
アシルオキシ例えば無置換脂肪族アシルオキシである。
しかしＲ３及びＲ４が一緒になって結合であること、又
はＲ３及びＲ４がともに水素であること、又は特にＲ，
がヒドａキシルであシＲ４が水素であることかさらＫ好
ましい。
Ｒａがアルキルを表すとき好適なアルキル基はメチル，
エチル及びロー及びイソープロビルを含む。好ましくは
Ｒ＠はメチルである。
Ｒ６によシ表される任意のアルキルの好適なハロゲン置
換基は、塩素又は臭素置換基であシ；望ましい例はメチ
ル，エチル又はプロビル，特にｎ−プロビルであって塩
素又は臭素特ｋ塩素により末端を置換ざれたものを含む
。
Ｒａがヒドロキシルによシ置換されたアルキルを表すと
き、望ましい例はヒドロキシルによシ末端を置換された
メチル又はエチルを含む。
Ｒ一がアルコキクＫよυ置換されたアルキルを表すとき
、好適なアルコキシ基はメトキシ又はエトキシ基であシ
；望ましい例はメトキシ又はエトキシによυ末潮を置換
されたメチル又はエチルを含む。
Ｒ＠がアルコキシカルボニルにより置換されたアルキル
を表すとき、好適なアルコキシカルボニル基はメトキシ
カルボニル又はエトキシカルボニル基であり；例はメト
キシカルボニル又はエトキシカルボニルによ力末端を置
換されたメチル又はエチルを含む。
Ｒ６がカルボキシにより置換されたアルキルを表すとき
、望ましい例はカルボキシにより末端を置換されたメチ
ル又はエチルを含む。
Ｒ＠が、アミノ基が任意に１又は２個の独立したアルキ
ル基によク置換ざれていでもよいアミノＫよシ置換され
たアルキルを表すとき、望ましい基は基（　ＣＨ．）　
ｓ　Ｒｔ　Ｒｕ　（式中８は１〜６であシＲｔ及びＲｕ
はそれぞれ独立して水素又はアルキルである）を含む。
８の好適な基は１及ひ２特に１を含む１， 好ましくはＲｊ及びＲｕはそれぞれ独立１〜て水素及び
メチルから選ばれる。
Ｒ●がアルケニルを表すとき、好適な基はビニル．フロ
ボーｌ一エニル，グロボー２−エニルｌ−メチルビニル
，ブトー１−エニル．ブトー２−エニル．プトー３−エ
ニル，１−メチレングロビル又は１−ノチルプロボー２
−エニルを含み、立体異性が存在するときそれらのＥ及
び２の形の両方を含む。
Ｒ＠が任意に置換されていてもよいアミンを表すとき、
アミノ基の好適な任意の置換基は、メチル；エチル；ブ
ロビル；プチル；アリル又はトリクロロアセチル基；又
は１個のメチル．メトキシ基又は１個の塩素原子によシ
任意に置換されていてもよいフエニル基そして特にアミ
ノ．メチルアミン又はフエニルアミノによシ任意に置換
されていてもよいフエニル基；（フエニルアミノ置換基
におけるフエニル基はフエニル項Ｋおいて１個のメチル
又はメトキシ基又は１個の壇素原子ｋよシ任意に置換さ
れていてもよー）を含む。
Ｒ，がアリールを表すとき、望ましい例はフエニル及び
ナフチル．好ましくは７エニルを含む。
Ｒ６がへテロアリールを表すとき、好適なヘテロアリー
ル基は５一又は６一員単環又は９一又は１〇一員二環ヘ
テロアリール基好ましくは５一又は６一員単環へテロア
リール基を含む。
好ましい５一又は６一員単猿又は９一又は１０−員二環
へテロアリール基は、酸素．窒素及び硫黄の群から選ば
れる１．２又は３個のへテロ原子を含みそして１個よク
多いヘテロ原子がある場合には同一又は異る基である。
好適な５一又は６一員巣環へテロアリール部分は、フリ
ル．チェニル．ビロリル．オキサゾリル．チアゾリル，
イミダゾリル及びチアジアゾリル．及びビリジル。ビリ
ダジＩル．ビリミジル．ピラジル及びトリアジルを含む
。好ましい５一又は６一負へテロアリール基は、フリル
．チェニル．ビロリル及びビリジル．特Ｋ２一及び３−
フリル．２−及び３−ビロリル，２−及ひ３−チェニル
，及び２−　３−及び４−ビリジルを含む。
好適な９一又は１〇一員二環へテロアリール部分は、ペ
ンゾフリル．ペンゾチェニル．インドリル及びインダゾ
リル，キノリニル及びインキノリニル及びキナゾリニル
を含む。好ましい９一又はｌ〇一員二環へテロアリール
基は、２一及び３−ベンゾフリル．２−４び３−ペンソ
チェニル．及び２一及び３−インドリル．及び２一及び
３−キノリニルを含む、， Ｒ−によル表わされる任意の７リール又はヘテロアリー
ル基の好適な置換基は、アルキル．アルコキシ，ヒドロ
キシル，ハロゲン．フルオロアルキル．ニトロ．シアン
，カルボキシ又はそのエステル，アルキルカルボニルオ
キシ，アミノ．モノアルキルアミノ。ジアルキルアミノ
，アミノヵルボニル，モノアルキルアミノヵルボニル又
はジアルキルアミノカルボニルから選択ざれる１個以上
の基又は原子を含む。
任意に置換されていてもよいアリール又は任意Ｋ置換ざ
れていてもよいヘテロアリール基では、置換基の好まし
い数は，１，２．３又は４である。
任意の置換アリール又はヘテロアリール基の好適な置換
基は、メチル，メトキシ，ヒドロキシル，塩素．弗素．
ニトロ又はシアノを含む。
ＲｓＫ関する基の一つの好ましい下位群は、Ｒ６が７エ
ニル又はナ７チル又は５一又は６一員単環又は９一又は
１０一員二墳ヘテロアリールを表し、フエニル，ナフチ
ル又はヘテロアリール基は、Ｃｌ〜●アルキル，Ｃ１、
●アルコキシ．ハロケン，トリフルオロメチル，ニトロ
又はシアノの群から選ばれる１，２．３又は４個の基又
は原子Ｋよシ任意に置換されていてもよい。
Ｒ●が任意に置換されていてもよいフエニルを表すとき
、好ましい基はフェニル．４一置換フェニル，３−置換
フエニルｅ　　３１　　ａ−ジｖ換フェニル及び３，　
　４．　　５−｝リ置換フエニルを含み、例えばＲ●は
好適には４−７ルオロフェニルを８ｆ。
Ｒ４が任意Ｋ置換されていてもよい５一又は６一員単環
へテロアリール又は任意Ｋ置換されていてもよい９一又
は１〇一員二環へテロアリール基を表すとき、好ましい
基は無置換５一又は６一員単環へテロアリール又はモノ
置換５一又は６一員単環ヘテｏ　７　１Ｊ−ル又は９一
又は１〇一員二猿へテロアリール．・′特Ｋ無置換５一
又は６−員単１１ヘテロアリール又は９一又は１ｏ一員
二環へテロアリールを含む。
好ましくはＲ−及びＲ７が一緒Ｋなって結合鎖−Ａｓ−
Ａ４−を表すとき、Ａ３は置換又は無雪換メチレン基を
表しＡ４はーＣ　ＨＩ　Ｃ　Ｈｔ一又は−ＣＨｍ　ＣＨ
ｓ　ＣＨ＊一基例えば−ＣＨ鵞ＣＨ＊ＣＨ＊一を費す。
ＡＩが置換メチレン基を表すとき、それは好ましくはア
ルキル基特にメチル基によシ置換されている。
好ましくはＲ６及びＲ１が一緒Ｋなって前記の部分一〇
Ｈｚ−（ＣＨ鵞）ｑ−Ｚ−（ＣＨｘ）ｒ−を表すとき、
部分Ｒ●ＮＣＸＲγはビロリドニル又はビペリドニル好
ましくはビベリドニルを表す。
２がＣＨｘ以外のときｑはしばしば０又は１であシそし
てｒはしばしば０又はｌである。
２がＮＲのときＲの望ましい例は、水素．メチル．エチ
ル，ｎ一及びイソープロビルＩｎ−　　第二級一及び第
三級一プチル，ベンジル，フエニルカルボニル又はペン
ジルカルボニルを含み、フエエル環においてメチル．メ
トキシ．塩素又は臭素によシ任意Ｋ置換されていてもよ
く、さらＫフリルカルボニル．チェニルカルボニル．ビ
ロリルカルボニル又はインドリルカルボニルを含む。
好ましくはＲは水素．メチル．ｎ−ブテル，アセチル．
ペンジル．ペンジルカルボニル．フエニルカルボニル又
はフリルカルボニルである。
最も好ましくはＲはメチルである。
ここで用いられるとき用語「ノ・ロゲン」は弗素，塩素
．臭素及び沃素；好ましくは塩素に関する。
アルコキシ基Ｋおけるように他の基の一部を形成するア
ルキル基又はアルキル基そのものの例は、Ｃｓ〜１重ア
ルキル基特にＣ！〜６アルキル基例えばメチル，エチル
．ｎ−プロビル，イソープロビル，ｎ−プチル．イソプ
チル又は第三級一ブチル基である。
好適なアルケニル基はＣｍ〜話基特にＣ１〜●アルケニ
ル基である。
好適なアルキニル基はＣ１〜ｌ，アルキニル基特にＣ！
〜●アルキニル基である。
好適なアシルオキシ基は、アルキル基が前記で規定した
アルキルカルポニルオキシ基を含む。
ここで用いられるとき用語「フルオロアルキル」は、１
個以上の弗素原子により置換されるとき前記のアルキル
基を含み、特別な例はトリフルオロメチル及びペンタフ
ルオ口エーチルである。
こむで用いられるとき用語「アリール」はフエニル及び
ナフチルを含み、任意Ｋハロゲン．アルキル．フエニル
，アルコキシ．ハロアルキル．ヒドロキシル．アミノ。
ニトロ．カルポキシ．アルコキシカルボニル．アルコキ
シカルボニルアルキル．アルキルカルボニルオキシ又は
アルキルカルボニル基から選ばれる５佃以内好ましくは
３個以内の基Ｋよシ置換されていてもよい。
式（１）の化合物の好適な製薬上許容できる塩は、酸付
加塩及びカルボキシ基の塩を含む。
式（１）の化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の例は、
任意に置換されてｌｆもよいアミノ基の酸付加塩例えば
塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む。塩化可能な基もＲ．基
の一部を形成できる。
カルボキシ基の製薬上許容しうる塩の例は、金属塩例え
ばアルカリ金属塩又は任意に置換されていてもよいアン
モニウム塩を含む。
式（１）の化合物は又溶媒和物好ましくは水和物の形で
存在でき、本発明はこのような溶媒和物を包含する。
式（１）の化合物は光学異性体の形で存在できる。
例えばキラル性が式（１）のこれら化合物に存在し、そ
の際ＲＳは水素．ヒドロキシル．アルコキシ又はアシル
オキシであシＲ４は水素であ！）、Ｒ１及びＲ２は異る
か、又はＲ６及びＲ７は一緒Ｋなって結合基−ＡＩ−Ａ
４−を表し、該結合基は４個以内のキラル炭素原子を有
する。本発明は単一の異性体の形又はその混合物例えば
ラセミ体の形の何れでも、式（１）の化合物のすべての
光学異性体を包含する。
Ｒｌがヒドロキシル．アルコキシ又はアシルオキシであ
シＲ４が水素のとき、一つの異性体は立体化学４Ｓ。３
Ｒを有し、他は立体化学４Ｒ．３Ｓを有する。
式（１）の化合物は又幾何学異注体の形で存在でき、そ
のすべては本発明によ夛包含され、ＲＩＩ及びＲｓが互
に関して相互にトランスに配置されているか、又は互に
関して相互にシスで配置されておシ、好ましくは互に関
して相互にトランスに配置されているものを含む。
式（！）の化合物の特別な例は、下記の実施例で製造ざ
れた化合物を含む。
本発明は、 中　Ｒｓが部分（ａ）を表しそしてＡが〉Ｃ＝Ｘ（ここ
でＸはＯ又はＳである）を表す式（１）の化合物では、
式（ｎ） Ｋ重 （式中Ｒ　１　＊　Ｒ　！及びＹ１は前記同様であシ、
Ａ１′は前記で規定したＡＩ又はその保謹した形を表し
そしてＡ３′は前記で規定したＡｓ又はその保護した形
を表し、Ｒ３１はヒドロキシル，アルコキシ又はアシル
オキシであり、モしてＲ？”は水素又はアルキルである
） の化合物を （ａ）　　式（０］） Ｒｌ４　−ＣＯ−Ｌ？　　　　　　　　　　（ＩＩ）（
式中Ｌ７は脱離基であυ、そしてＲ１４は水素であるか
又はハロゲン．ヒドロキシル，アルコキシ．アルコキシ
カルボニル，カルボキシ又はＲ．にクいて前記に規定し
たように任意に置換されていてもよいアミノによシ任意
に置換されていてもよいアルキルであるか、又はアルケ
ニルであるか又はＲ６について前記に規定した任意に置
換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである
か又は前記に規定したＲ＠に転換可能な基である）のア
シル化剤によシアシル化し、次Ｋ　Ｒｙ　’が水素であ
シそしてＲロがｙｔ　（ｃｕｔ）ｚ　（ここで２は３又
は４であシＹ意は脱離基である）のとき得られた化合物
を環化し； （ｂ）　　式（Ｆ／） Ｘ＝Ｃ＝ＮＲｔｉ　　　　　　　（ｆＶ）（式中Ｒｎは
水素．アルキル，アルケニルであるか又は３個以内のハ
ロゲン原子によシ任意に置換されていてもよいアルカノ
イルであるか又はアルキル．アルコキシ又１まハロゲン
によ夛任意Ｋ置換されていてもよいフエニルであシ；そ
してＸは酸素又は硫黄である） の化合物によシアシル化し、次にＲｌｌが水素のとき任
意にＲｌｍを転換するか；又は （！Ｄ　　Ｒｉが部分偵）を表しそしてＡが；Ｃ　−　
Ｘ　（ここでＸがＯ又はＳであシＲ７及びＲ−が一緒に
なって式（！）に関して前記で規定した結合鎖一Ａ３−
Ａ４一を表す式（１）の化合物では、式（至）（式中Ａ
４’　，　Ａ！’，　Ｒｌ　，　Ｒ鵞及び気は前記同様
である） の化合物と式（Ｍ） Ｒｌ？ＮＨＣ　Ｏ　Ｒｌ＠　　　　　　（Ｍ）（式中Ｒ
１６及びＲ凰７は一緒になって式−ＡＩ−Ａ４−の結合
鎖を表す） の化合物の活性化した形とを反応させ；（！！Ｄ　　Ｒ
ｉが部分（ｊＬ）を表しそして人が結合を表しそしてＲ
−及びＲ１がそれらが結合している窒素と一緒になって
５〜７個の猿原子を有する不飽和複素環式環を形成し、
その環原子が２個以内の他の窒素原子及び１個の炭素原
子を含み、炭素原子がオキソ基又はチオオキソ基によシ
置換され、残シの環原子が置換又は無置換である式（１
）の化合物では、的記の式（至）の化合物と式（ＭＡ）
Ｒｙ”　ＮＨＲｓ’　　　　　　　　　　（ＭＡ）（式
中Ｒｊ及びＲ７意はそれらが結合している窒素と一緒Ｋ
なって核複素環式項を形成する）の化合物の活性化した
形とを反応させ；Ｏｖ）ＲｓがＡが＝Ｃ−Ｘであ６ｘが
Ｎ＆である式（ａ）の部分を表す式（１）の化合物では
、（ａ）　　Ｒｌ●が水素以外でありＲｓがＣＮ又はＳ
　Ｏ　ｘ　ＮＨ　ｚである化合物では、式（■）（式中
Ｒ　ｓ　ｓ　　Ｒｓ　ｅ　Ｒ４＊　Ｒｔ及びＹ１は式（
Ｉ）　Ｋ関して規定した通シであｌ）　、Ａ４’　，　
Ａ！’及びＹ１及びＲｍ１は式（１０に関して規定した
通シである）の化合物とホスゲン（ＣＯＣ　Ｉｇ　）及
びシアナミド（ＲｓがＣＮである化合物について）又は
スルファミド（ＲｉがＳＯＩＮＨ１　である化合物につ
いて）とを反応させ：又は （ｂ）　　Ｒｔ及びＲＩＯが一緒になってＣ！〜４ポリ
メチレンである化合物では、ジメチルＮ−シアノジチオ
イミノカルボナートと式（Ｖ［［Ｉ）（式中ｑは２．３
又は４であシそして轡シの可変基は前記同様である） の化合物とを反応させ；又は ｖ）　Ｒｌか式（ｂ）の部分を表す式（１）の化合物で
は、（ａ）　　部分（ｂ）のＴ１が〕Ｃ−ＯＨを表す化
合物では、式（ｉｘ） 〔式中Ｒｘ．Ｒ＊＊Ｒ４及びｙｔは式（１）に関して規
定した通シであシ、ＡＨ’　，　Ａｌ’及びＲ３１は弐
Ｑｌ）に関して規定した通υでありＴ１１は二Ｃ　−　
ＯＴ４　（ここでで４はヒドａキシル保護基である）で
あｌ）Ｔｘ”はＣＴｓ’と一緒になって任意に置換して
いてもよいアリール基をｐす〕 の化合物を脱保護基し；又は （ロ）部分（ｂ）のＲ１がＮ（０）ｎを表す化合物では
、式（至） 〆一＼ （式中Ｒ！ｖ　　Ｒｘ　ｅ　Ｒｓ”ｓ　Ｒ４　，　Ａｔ
’　　Ａｘ’及びＹ１は前記同様であｐそしてＴｅはＣ
−Ｎと一緒になって任意に置換されていてもよいＮ−へ
テロアリール基を表す）化合物を酸化し；又は （Ｖ！）Ｒｓが式（ｅ）の部分を表す式（１）の化合物
では、前記の式（至）の化合物と式（Ｘｉ） （式中Ｌｌ　ｅ　　Ｌｘ　＊　　Ｌｍ　＊　　Ｒｉｍｓ
　Ｒ１３及びｐは式（Ｄの部分（Ｃ：）　Ｋ”関して規
定した通シである）の化合物とを反応ざせ； 次にもし必要ならは１ｓ以上の下記の任意の工程＝（ａ
）　　Ａｔ’をＡＩヘ転換する工程及び／又はＡ，ｌを
Ａ８へ転換する工程； （ｂ）　　式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に
転換する工程・； （ｅ／　　式（１）の化合物の製薬上許容し，うるルを
形成する工程； （ｄ）　　式（１）の化合物の製薬上許容しつる溶媒和
物又はその製薬上許容しうる塩を形成する工程を行うこ
とよ夛なる式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上
許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物を＃遣
する方法を抗供する。
式（Ｉｌｌ）のアシル化剤による式（酌の化合物のアシ
ル化である変法（ｉ）　（ａ）において、脱離基Ｌｔは
、第一級又は第二級アミン求核基により置換可能な基で
ある。このような基の例は０１〜，アルカノイルオキシ
及びハロゲン例えば塩素及び臭素を含む。
脱離基Ｌ！がこれらの例の何れかのとき、式（Ｉｌｌ）
のアシル化剤は酸無水物又は酸ハロゲン化物である。そ
れが酸無水物のとき、それは混合又は単一無水物である
。もしそれが混合無水物のとき、それはカルボン酸及び
酸ハロゲン化物からその場で製造できるが、これはハロ
ゲン化物それ自体を用いるときよシも好ましくない。
変法中（ａ）で、式（１）の所望の化合物のＲ６が前記
の任意に置換されていてもよいアミン置換アルキル基Ｒ
．のとき、Ｒ１４は前記のＲ６置換アルキル基に転換町
能な基が好ましく、特Ｋそれがノ・ロゲン特に臭素によ
り置換されたアルキルであるのが好ましい。変法（ｉ）
　（ａ）の得られた化合物のＲｌ４ハロゲン置換基は、
Ｂ−置換基（アンモニアとの従来のアミノ化反応による
前記の任意に置換ざれていてもよいアミノ又は対応する
アルキルー又はジアルキルアミンである）Ｋ転換できる
。
よシ望ましくないが、Ｒ１４は保護されたアミノ，保護
されたアルキルアミノＫよシ又は２個の独立したアルキ
ル基によシ置換されたアミノにより置換されたアルキル
であシ、変法（＋）　（ａ）においてＲ９アミノ官能基
を保謹する必要がある。
式（ｆｉｔ）のアシル化剤が酸無水物のとき、式（１０
の化合物のアシル化が、溶媒として無水物を任意に用い
て、酸受容体例えば酢酸ナ｝　ＩＪウムの存在下行うζ
とができる。
式（ＩＩＩ）のアシル化剤が酸ノ・ロゲン物のとき、式
（１０の化合物のアシル化は、好ましくは酸受容体例え
ばトリエチルアミン、トリメチルアミン，ビリジン，ピ
コリン又は炭酸カルシウム，炭酸カリウム又は炭酸ナト
リウムの存在下非水性媒体中で行われる。
式（ＩＯの化合物がヒドロキシル基を含むとき例えばＢ
，１がヒドロキシルのとき、ヒドロキシル基と式（ＩＩ
Ｉ）のアシル化剤との間に副反応の危険がある。
しかし、反応はコントロールざれた条件下で行われて、
アミンＲ，ｌ　ＮＨ一のみが、例えば酸無水物について
前述したやり方で式（ＩＩＩ）のアシル化剤で脱離基と
してＣＩ、１アシルオキシ基を用いること及び／又は反
応を比較的低温例えば１０℃以下で行うことによシアシ
ル化される。
一方、Ｒ３１は式（ＩＤの化合物でＣ！〜７アシルオキ
シであるが、よシ望ましくないが式（Ｉ）の得られた化
合物のＲｓはヒドロキシルであり、式（ＩＩＩ）のアシ
ル化剤との反応後後述するようにヒドロキシルに転換で
れる。
Ｒ目がＹｘ　（ＣＨ＊）ｚ　（ここで可変基は前記同様
である）のとき、脱離Ｔｓ　Ｙ　ｓは、カルボニル官能
基に隣接する第二級アミノ求核基によυ置換できる基で
ある。好ましい例は塩素である。
Ｒｌ４がＹ！　（ＣＩ｛ｚ）ｚ　（ここで可変基は前記
同様である）のときの壌化反応は、好ましくは不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド中で行われる。
変法（ｉ）（ｂ）において、式（ｆＶ）の化合物のＲｌ
ｌがアルキル．前配りように任意に置換ざれていてもよ
いアルカノイル又は前記のように任意に置換されていて
もよいフエニルのとき、式（ＩＩ）及び（Ｆ／）の化合
物間の反応は、好ましくは室温以下竹に１０℃以下で溶
媒例えはジクロロメタン中で行われる。
Ｒｌｇが水素のとき、式《ｍ及び（ＩＶ）の化合物間の
反応は、好ましくは鉱酸例えば希塩酸によシ酸性化した
水性媒体（メタノール性でもよい）中で対応するアルカ
リ金属シアナート又はチオシアナート例えばナトリウム
又はカリウムのそれを用いて行われる。やや高い温度例
えば５０〜９０℃が好ましい。
変法（ｉＤにおいて、式（Ｍ）の化合物の好適な活性化
した形は、イオン性の形である。従って、式（至）の化
合物と式（Ｍ）の化合物との反応では、反応が、例えば
アルカリ金属塩基例えばカリウムｔ−ブトキシド又は水
素化ナ）　ＩＪウムの存在下式（Ｍ）の化合物リア二オ
ンの形成を助けるように、塩基性Ｑノ条件下で行われる
ととが好ましい。
式（至）及び（Ｍ）の化合物間の反応は、式（Ｉ）の化
合物の形成の好都合な速度を提供する温度例えば外界温
度又は高温例えば４０℃で、任意の好適な非プロトン性
溶媒中で行うととができる◎好都合には、式（Ｍ）の化
合物は、それ自体式（至）及び（Ｍ）の化合物間の反応
用の溶媒として用いることができる。
変法（　ｉｉｉ　）Ｋおいて、式（■Ａ）の化合物の好
適な活性化した形はイオン性の形である。従って式（至
）の化合物と式（ＭＡ）の化合物との間の反応では、反
応が、例えばアルカリ金属塩基例えばカリクムｔ−プト
キシド又は水素化ナトリ９ムの存在下、式（■Ａ）の化
合物のア二オンの形成を助けるように、塩基性の条件下
で行われることが好ましい。
式（至）及び（ＭＡ）の化合物間の反応は、式（！）の
化合物の形成の好都合な速度を提供する温度例えば外界
温度又は高温度しかし好都合には外界温度で、任意の好
適な非プロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシド中で
行うことができる。
変法（ｉｖａ）では、反応は、好ましくは塩基例えばジ
イソブロビルエチルアミンの存在下、不活性雰囲気中例
えば窒素下で−１０〜＋２５℃好ましくは約０℃〜外界
温度で、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で行わ
れる。
Ａが＝Ｃ＝ＸであシＸがＮ　Ｒ　ｓである式（ａ）の部
分なＲｓが表す式（１）の化合物を形成する別の方法は
、Ｊ，　Ｍｅｄ，　Ｃｈｅｍ．　１９７８．　２１巻，
　７７３〜７８１ページに記載されている通シである。
式（■）の中間体は、ヨーロッパ特許公開第１０７４２
３，　１６８６１９，　１２６３６７．　２０５２９２
及び３２１１７５号　明細書又はヨーロッパ特許出願第
８９３０９２７２．６号明細書に開示されている同様な
方法によシ製造できる。
変法（　ｉｖ　ｂ　）では、反応は好適には不活性溶媒
例えばトルエン中で高温度好ましくは還流温度で生ずる
。
変法（ψの反応条件は、一般にヨーロッパ特許公開第２
９８４５２号明細書に記載されているりに等しい。
式（　ＩＸ）　　の中間体化合物は、好都合にはヨーロ
ッパ特許公開第２９８４５２号明細書に記載されている
のと同様な方法を用いて製造できる。
変法（■１）では、反応は、好適には強塩基例えば水素
化ナトリウムを用いることによりその場で形成される化
合物（ＸＩ　）のア二オン性の形を用いて行われる。
変法（ｖ１）では、反応は、好都合には低温．中温又は
高温好ましくは室温例えば約２０〜２５℃で、不活性溶
媒例えばジメチルホルムアミド．ジメチルスルホキシド
．テトラヒドロフラン．ジメチルプロピレン尿素又はそ
の混合物中で生ずる。例えば触媒的又は化学量論的量り
臭化鋼（！）．臭化マグネシウム又はチタンアルコキシ
ドを用いて反応を触媒化するか、又は触媒的又は化学量
論的素のルイス酸例えばＢＦｓＯＥｔ雪　によりエボキ
シド開裂を触媒化することがしばしば好都合である〇式
（ＸＩ）の化合物は好適にはヨーロッパ特許公開第１０
７４２３号明細書又は英国特許第２２０４８６８号公報
に記載されたのと同様な方法を用いて製造できる。
式（１）の化合物の式（１）の他の化合物への好適な転
換は、以下のものを含む。
（１）式（１）の得られた化合物のＲ３を他のＲ３へ転
換する。
（ｉｉ）　　Ｒ３及びＲ４がそれぞれヒドロキシル及び
水素を表す式（！）の化合物を転換して％　Ｒ３及びＲ
４が一緒になって結合を表す式（１）の他の化合物を得
る。
（ｉｉｉ）　　Ｒ，及びＲ４が一緒になって結合を表す
式（１）の任意の化合物を還元して、Ｒｓ及びＲ４がそ
れぞれ水素を表す式（１）の他の化合物を得る。
（ｉｖ）　　式（１）の化合物をチオ化して、弐Ｒ？　
ＭＡＲ４　ｆ）部分の任意の一〇〇一基を一〇Ｓ基に転
換する。
（Ｖ）　　Ｒｓが水素以外のとき、可変基Ｒ３及びＲ４
のシス及びトランス相互立体配置を分子内転換する。
（Ｖｌ）　Ａ　ｔを他のＡ１へ又はＡ！を他のＡｘへ転
換する。
弐Ｇ［）の化合物と式（ｌ［［）又は（Ｆ／）の化合物
との反応は、Ｒ３がヒドロキシル．アルコキシ又はアシ
ルオキシである式（１）の化合物を生じ、一方式（７）
及び（Ｍ）及び（至）の化合物と式（ＭＡ）の化合物と
の反応は、Ｒ３がヒドロキシルである式（１）の化合物
を生ずる。式（１）の化合物のＲ３の他のＲ３への任意
の転換の例は、一般Ｋ当業者に周知である。例えば、Ｒ
ｓがヒドロキシルのとき、それは塩基例えば水素化ナト
リウム又は水酸化カリウムの存在下不活性溶媒例えばト
ルエン中で沃化アルキルを用いてアルキル化できるか、
又はそれは酸受容体例えばトリエチルアミンの存在下非
ヒドロキシル性溶ａｌＪえばトルエン又はジクロロメタ
ン中でカルボン酸塩化物又は適切な無水物を用いてアシ
ル化できる。Ｒ３がアルコキシのとき、それは例えば非
プロトン性溶媒中でトリメチルシリルヨーダイドによる
処理によシ、任意の従来の脱アルキル化によシヒドロキ
シル基に転換できる。さらに、Ｒｓがアシルオキシのと
き、それは例えば希鉱酸を用いて従来の加水分解により
ヒドロキシルへ転換できる。
Ｒ，及びＲ４が一緒になって結合である式（１）の他の
化合物への、Ｒｓ及びＲ４がそれぞれヒドロキシル及び
水素である式（１）の化合物の任意の転換は、従来の脱
水条件例えば還流温度で不活性溶媒例えば乾燥テトラヒ
ドロフラン中で脱水剤例えば水素化ナトリウムを用いる
ことによシ脱水して行われ；一方Ｒ３によシ表されるヒ
ドロキシル基は、脱離基例えばメシルオキシ又はトシル
オキシ基へ転換できそして得られた化合物は塩基例えば
水素化ナトリウムによシ処理してＲ３及びＲ４が一緒に
なって結合を表す式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Ｒｓ及びＲ４がそれぞれ水素である式（１）の他の化合
物への、Ｒｌ及びＲ４が一緒になって結合である式（ｌ
）の化合物の還元は、木炭上パラジワムの触媒を用いる
水素化によシ行うことができる。
式（１）の化合物のＲ，　ＭＡＲ．部分をチオ化して式
（１）の他の化合物を得ることは、好ましくは従来のチ
オ化剤例えは硫化水素．五硫化燐及びｌａｖｅｓｓｏｎ
の試薬（ｐ−メトキシフエニルチオホスフィンスルフイ
ドニ量体）によシ行われる。
硫化水素及ひ五硫化燐の使用は、副反応を生じ、それ故
Ｌａｗｅｓｓｏｎ　　の試薬の使用が好ましい。チオ化
反応条件は、用いるチオ化剤について従来通シである。
例えば、硫化水素の使用は、好ましくは例えば極性溶媒
例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素Ｋよシ酸触媒化
される。Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬の好ましい使用は、好
ましくは乾燥溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中で
還流下行われる。
可変基ＵＳ及びＲ４リンス及びトランス立体配置の分子
内転換は、一般に任意の好都合な従来の方法によシ、特
にＲ３がヒドロキシルを表すとき可変基Ｒ３の立体配置
を変えることによシ行われる。
Ａｓの他のＡ１への好適な転換は、ＣＦｓＣＯ−のＣＦ
ｓＣＨ（ＯＨ）一への転換さらにＣＦｓＣＯ−のＣＦｓ
ＣＦ＊−への転換を含み、下記のものを含む任意の好適
な化学的方法を用いて行われる。
式（１）の得られた化合物が塩化可能な基を含むとき、
製薬上許容しうる塩の任意の形成は、従来通シに行うこ
とができる。同様に、製薬上許容しうる溶媒和物例えば
水和物は、任意の好都合な従来の方法を用いて製造でき
る。
式（ＩＩ）の化合物は、前記の式（至）の化合物と式（
Ｘｌｌ）Ｒ７’ＮＨ雪　　　　　　（Ｘｌｌ） （式中Ｒ，１は前記同様である） の化合物とを反応させ；そして式（１０の得られた化合
物のＲ，ｌヒドロキシルを他のＲｓ１へ任意に転換する
ことによシ製造できる。
反応は、通常外界温度又は高温度例えば１２〜１００℃
で溶媒例えばＣｌ％４アルコール特にメタノール，エタ
ノール又はプロパノール中で行われる。反応は、もし還
流下エタノール中で行れるならば特にうまく進む〇 式（ＩＤの得られた化合物は、例えば減圧下の蒸発によ
り、溶媒の除去によって反応混合物から単離できる。ど
んなエポキシド不純物も従来通シに例えばクロマトグラ
フイによシ除去できる。
式（Ｉ［）の得られた化合物のＲ，１のヒドロキシル基
のアルコキシ又はアシルオキシ基の任意の転換は、式（
１）の化合物のＲｓの対応する転換に関して前記したよ
うに行うことができる。
式（至）の化合物は、式（ＸＩ） （式中ＡＩ’，Ａ鵞’，Ｒｌ，Ｒ雪及びＹ１は前記同様
であり、臭素原子はヒドロキシル基Ｋ対してトランスで
ある） の化合物と塩基好適Ｋはアルカリ金属塩基例えばカリウ
ムアルコキシド例えばカリウムｔ−ブトキシド又は水酸
化カリウムとを、溶媒例えばエーテル含水ジオキサン又
はジメチルスルホキシド中で反応させることによシ製造
できる。
式（１）の化合物を製造する方法の一つの好ましい形で
は、式（至）の化合物は、式（Ｘ■）の化合物と強塩基
好ましくはアルカリ金属アルコキシド例えばカリウムｔ
−ブトオキシドとを反応させることにより好ましくは無
水条件下でその場で製造でき、次に式閉の該化合物は萌
記の方法（ｉｉ）．　（ｉｉｉ）又は（ｖ１）で反応し
て式（１）の化合物を提供できる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）（式中ＡＩ’
　ｅ　Ａｔ’　，　Ｒｔ　，　Ｒｚ及びＹｌ　　は前記
同様である）゛′ の化合物とＮ−プロモサクシンイミドとを溶媒例えば含
水ジメチルスルホキシド中で反応させることによシ製造
できる。
式（至）の化合物は、又外界温度で不活性溶媒例えばジ
クロロメタン中で過酸好ましくはｍ−クロロ過安息香酸
との反応により、式（ＸＩＶ）の化合物から製造できる
。
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ） （式中Ｒ　ｌ　ｅ　Ｒ　！及びＹ１は式（１）に関して
規定したａｂであＤ、Ａ！又はＡ６の一つはハロゲン原
子好ましくは臭素を表しＡｓ又はＡ６の他の一つは水素
原子を表す） の化合物と式（ＸＭ） Ｃ　Ｆｓ　Ｃ　Ｏ　Ｘ　　　　　　（ＸＭ）（式中Ｘは
脱離基を表す） の化合物とを反応させ、次Ｋ必要ならば式ＣＦｓＣＯ−
のすべての部分を部分ＣＦｓＣＨ（ＯＨ）−又はＣＦ３
ＣＦ！−へ転換するか又は適切ならばこのような基の保
護された形を製造することによシ製造できる。
好適な脱離基Ｘはトリフルオロアセチルオキシ基である
。
式（ＸＶ）及び（ＸＭ）の化合物間の反応は、必要な化
合物の形成の好都合な速度を枡供する任意の温度例えば
高温度例えば溶媒の還流温度で任意の好適な非プロトン
性溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムア
ミド中で行うことができる。
好ましくは、式（ＸＶ）の化合物は、活性化した形例え
ば従来の方法で製造嘔れたマグネシウムグリナール塩の
形である。
又、式（Ｘｆ’／）の化合物は、前記の式（ＸＶ）の化
合物トペンタフルオロプロビオン酸のアルカリ金属塩好
適にはナトリウム塩とを、好ましくはノ・ロゲン化銅（
１）例えば沃化銅の存在下で反応させることにより製造
できる。
式（ＸＶ）の化合物とペンタフルオロブロビオン酸塩と
の反・応は、好適Ｋは高温度例えば溶媒の還流温度で、
非プロトン性溶媒例えばジメチルホルムアミド中で好適
に行われる。
別の態様において、本発明は ｌ（式中Ｒｌ，Ｒｚ及びＹ１は式（１）に関して規定し
た通シであシ、Ａ７及びＡｓの一つは水素を表しそして
他は臭素原子を表し、Ｒ３２はＲ，Ｉであるか又はＨｊ
ｓはＲ４１と一緒Ｋなって結合を表しそしてＨ　，１は
前記で規定したＲ５又はその保護した形を表す） の化合物と （ａ）　　前記の式＜ＸＶｔ＞の化合物とを反応式せる
か；又は （ｂ）　　ペンタフルオロプロビオン酸のアルカリ金属
塩とを反応させ； 次にもし必要ならばｌｍ以上の下記の任意の工程；（ａ
）　　ＡＩ’をＡＩへ転換する工程及び／又はＡ　，Ｉ
をＡ宜へ転換する工程； （ｂ）　　式（１）の化合物を式（１）の他の化合物Ｋ
転換する工程； （ｅ）　　式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩を形
成する工程； （ｄ）　　式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和
物又はその製薬上許容しうる地を形成する工程を行うこ
とよυなる式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上
許容しうる塩又は製薬上許容しうる溶媒和物を製造する
方法を提供する。
式（Ｘ■）の化合物と式（１）の化合物又はペンタフル
オロプロビオン酸のアルカリ金属塩との反応の反｝６　
条件は、式（ＸＶ）及び（ＸＭ）の化合物間又は式（Ｘ
Ｖ）の化合物とペンタフルオロプロビオン酸アルカリ金
属塩との間の反応Ｋついて前述したのとそれぞれ同じで
ある。
好ましくは化合物（Ｘ■）において、Ｒ３１及びＲ４１
は一緒になって結合を表す。
好適な保護された形Ｒｓ１は当業者によシ従来用いられ
たものである。
式（Ｘ■）の化合物はここで述べられたのと同様な方法
に従って製造できる。
部分ＣＦ３ＣＯ−のＣＦｓＣＨ（ＯＨ）一への転換は、
従来通シ例えばＯ℃でメタノール中水素化硼素カリウム
を用いる還元により行うことができる０部分ＣＦｓＣＯ
−のＣＦｓＣＦ＊−への転換は、従来通シ例えば外界温
度で溶媒例えばジクロロメタン中でジエチルアミノ硫黄
三゜弗化物を用いて、任意の好都合な弗素化剤を用いて
行われる。
前述したように、式（１）の化合物の或るものは、光学
的に活性な形で存在でき、本発明の方法はこのような形
の混合物を生成する。個々の鏡像異性体は従来の方法に
よシ分割できる。例えば、式（１）の化合物の鏡像異性
体の混合物は、光学的に活性な誘導化剤Ｋよシ誘導体化
されて、ジアステレオ異性体誘導体の混合物を提供し、
それは次に任意の好都合な方法例えばクロマトグラフイ
を用いて分離できる。好適な誘導化剤は、対応するカル
ノ｛メートをもたらす光学的に活性なイソシアナート例
えば（→−α−メチルペンジルイソシアナートである。
別の態様において、式（１）の化合物の光学的に活性な
形が、キラル基質から出発する従来の立体特異的合成法
を用いて製造できる。
式（１）の化合物は実質的に純粋な形で単離するのが好
ましい。
式（ｆｆ）．　（Ｖ）．　　（Ｖｌ）．　（Ｖ［）．　
（ＩＸ）．　００．　（ＸＩＩ［）．（Ｘｌｔ／）及び
（Ｘ■）の中間体は、新規であると考えられ、従ってそ
れぞれ本発明の一部を形成する。
式（Ｉｌｌ）．　（■）．　（Ｍ）．　（ＭＡ）．　（
ＸＩ）．　（Ｘｌｌ）．　（ＸＶ）及び（ＸＭ）の中間
体は周知であるか、又は従来の方法例えば前述した方法
又はＪｏｈｎ　Ｗｌｌｅｙａｎｄ　Ｓｏｎｓ　によシ出
版された＾ｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈａｍｉ
ｓｔｒｙ，第三版（１９８５）に開示嘔れた方法を用い
て製造できる。
ここで用いられるとき、「胃腸管，子宮又ＩＩ家尿管を
含む尿路の平滑筋収縮にともなり障害」ヲ家、過敏性大
腸症候群及び憩室疾患；早産；失禁；腎仙痛及び腎結石
の通過にともなう障害を含む。
ここで用いるとき、「心臓血管障害」は、高崩王以外の
障害例えばうつ血性心不全．狭心症．末梢血管疾患を含
む。
ここで用いるとき、「肺高血圧」は、動脈性高血圧．毛
細管高血圧又は静脈性高血圧特に動脈性高血圧に関する
。
又肺動脈高血圧は、一次動脈性高血圧に関し、さらに肺
疾患例えば慢性気管支炎，気腫，脊柱後側彎並に慢性高
山病のような症状に二次的に生ずる肺動脈性高血圧に関
する。
ここで用いるとき「右心不全」は、肺性心及び心臓の先
天性異常のような障害に関する。肺性心はしばしば或る
肺疾患例えば慢性気管支炎及び気朧に二次的に生ずる．
， 心臓の先天性異常は、心房中隔欠損．ファロ一四徴．心
室中隔欠損及び動脈管開存のような障害を含む。
式（１）の化合物，その製薬上許容しうる塩又はその製
薬上許容しうる浴媒和物は、気管支拡張活性及び／又は
血圧低下活性を有することが分った。
それらは従って呼吸器管の障害例えば可逆性気道閉塞．
憩室疾患及び喘息又は高血圧の治療に有用である。それ
らは又前述以外の障害の治療Ｋ有用な可能性がある。
従って本発明は、有効且非毒性量の式（１）の化合物又
はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶
媒和物並に製薬上許容しうる担体な含む製薬組成物を提
供する。
本組成物は好ましくは経口投与用に適合される。
しかしそれらは他の態様の投与例えばスプレイ．エロゾ
ル又は他の従来の吸入法（呼吸器管の障害を治療するた
め）：又は心不全にかかった患者用の非経口投与につい
て適合される。投与の他の別法は、舌下又は経皮投与を
含む。
本組成物は、錠剤，カプセル．粉末．顆粒．トローチ，
座薬．再溶解しうみ粉末又は液剤例えば経口又は滅扇非
経口溶液又は懸濁液の形である。
投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
物の形であるのが好ましい。
経口投与用の単位投与物の形は、錠剤及びカプセルであ
シ、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ．
アラビアガム．ゼラチン．ソルビトール，トラガントガ
ム又はポリビニルビロリドン；充填剤例えばラクトース
，砂糖，とりもろζし澱粉．燐酸カルシウム．ソルビト
ール又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；崩壊剤例えば澱粉．ポリビニルビロリドン
，ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロース；
又は製薬上許容しうる湿沖剤例えばナ｝　ＩＪウムラウ
リルサルフエートを含むことができる。
固体の経口組成物は、混合，充ナｐ又は打錠の従来の方
法によシ製造できる。混合操作の繰返しは、多量の充填
剤を用いるこれら組成物の全体に活性剤を分布させるの
に用いることができる。このような操作はもちろん当業
者に周知である。錠剤は、通常の製薬上の実際で周知の
方法Ｋ従って、特に腸溶性コーティングＫよシコーティ
ングできる。
経口液剤は、例えばエマルション，シロップ又はエリ中
シルの形であるか、又は使用前Ｋ水又は他の好適な媒体
によシ再溶解される乾燥生成物として提供できる。この
ような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール．シロップ．メチルセルロース．ゼラチン．
ヒドロキシエデルセルロース．カルボキシメチルセルロ
ース．ステアリン酸アルミニウムゲル．水素化食用脂；
乳化剤例えばレシチン，ソルビタンモノオレエート又は
アラビアガム；非水性媒体（食用油を含むことができる
）例えばアーモンド油，分留ココナッツ油．油状エステ
ル例えばグリセリンのエステル．フロピレングリコール
．又はエチルアルコール；保存料例えばメチル又はプロ
ビルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そし
てもし所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことが
できる。
非経口投与では、流体単位投与の形は、化合物及び滅菌
媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じて、
媒体中に懸濁又は溶解される。溶液を製造するとき、化
合物は注射用の水Ｋ溶解されそして好適なバイアル又は
アンプルＫ充填される的に滅ＩＮＦ遇されそしてシール
される。有利には、助剤例えば局所麻酔剤．保存料及び
バツファ−剤が媒体中に溶解される。安定性を増大する
ために、本組成物はバイアルＫ充填後凍結しそして真空
下水を除く。非経口懸濁液は実質的に同じゃシ方で製造
されるが、ただし化合物は溶解される代シに懸濁され、
そしてｆｔｃ菌は戸過Ｋよシ達成できない。化合物は、
滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝すとと
Ｋより滅菌できる。有利Ｋは、界面活性剤又は湿潤剤が
組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
特に可逆性気道閉塞及び喘息の治療用の本発明の組成物
は、又単独で又は不活性担体例えばラクトースとの組合
わせで、鼻剤又はエロゾル又はネブライザ一の溶液とし
て、又は吸入用の微粉末として、呼吸器管への投与用Ｋ
好適Ｋ提供できる。
この上クな場合、活性化合物の粒子は、好適には５０ミ
ク四ン以下好ましくは１０ミクロン以下の直径例えば１
〜５０ミクロン．１〜１０ミクロン又は１〜５ミクロン
の範囲の直径を有する。適切ならば、少食の他の抗喘息
剤及び気管支拡張剤例えば交感神経作用アミン例えばイ
ングレナリン．イソエタリン．サルプタモール．フエニ
ルエフリン及ヒエフエドリン；キサンチン誘導体例えば
テオフイリン及びアミノフイリン及びコルチコステロイ
ド例えばグレドニゾロン及び副腎刺激剤例えばＡＣＴＨ
を含むことができる。
組成物は、投与の方法に応じて０．　１〜９９重量％好
゛ましくけ１０〜６０重量チの活性物質を含むことがで
きる。吸入投与用の好ましい範囲は、１０〜９９％特に
６０〜９９％例えば９０．９５又は９９チである。
本発明の一つの他の態様では、微粉末の形の前記の式（
１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又
はその製薬上許容しうる溶媒和物が提供される。示され
たように、このよウな粉末は吸入を経る投与に％Ｋ伊値
がおる。
本発明は、ぢらに製薬組成物特に吸入投与用の組成物を
提供し、それは微粉末の形の前記の式（１）の化合物又
は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許
容しうる溶媒和物並に任意Ｋは製薬上許容しうる担体な
含む。このような担体は、当業者によ）従来用いられて
いるもの例えばラクトースである。
微粉末の処方物は、好適には定量された投与物としてエ
ロゾルで、又は好適な呼吸作動装置によ）投与できる。
好適な定量投与エロゾル処方物は、従来の推進剤，共溶
媒例えばエタノール．界面活性剤例えばオレイルアルコ
ール．潤滑剤例えばオレイルアルコール．除湿剤例えば
硫酸カルシ９ム及び密度変性剤例えば塩化ナ｝　ＩＪウ
ムを含む。
ネプライザー用の好適な溶沿は、等張性滅菌溶液（標準
の噴霧装置によシ用いられる、任意に例えばｐＨ４〜７
Ｋ緩衝され、２０ｑ／一そしてさらに一般的に０．１〜
ｌＯｙ／一の化合物を含む）である。
本発明はさらにヒトを含む補乳動物の呼吸器管の障害例
えば可逆性気道閉塞及び特Ｋ喘息又は高崩圧の治療法を
提供し、その方法は有効且非毒性の量の式（！）の化合
物又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しク
る溶媒和物をその必要のある唾乳動物へ投与することよ
シなる。
本発明は、又ヒトを含む補乳動物の胃腸管の平滑筋収縮
にともなう障害、心臓血管障害の治療及び／又は肺高血
圧にともなう障害及び右心不全ｋともなう障害の治療及
び／又は予防及び／又はてんかんの治療法を提供し、そ
の方法は有効且非毒性の量の式（１）の化合物又はその
製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる醇媒和物
をその必要のある噛乳動物に投与することよシなる。
有効な童は、本発明の化合物の相対的有効性、治療され
る障害の程度及び患者の体重に依存する。
好適には、本発明の組成物の単位投与の形は、ｏ．ｏ　
ｏ　１〜１　０　ｏｑ（吸入ではｏ．ｏ　Ｏ　１〜１　
ｏｑ）さらに普通には０．０１〜５０Ｍｇ例えば０．０
５〜２５又は０．　５〜２５岬例えば０．１，１，２，
５，１０．１５又は２０岬の本発明の化合物を含むこと
ができる。
このような組成物は、１日１〜６回さらに普通Ｋは１日
２〜４回投与され、１日当シの投与量は７０ＫＦの成人
では０．００２　〜２００１１Ｐであり、さらに特ＫＯ
．００５　〜１００５１Ｆである。それは約２．５ｘ１
０−ｓｖｑ／ｂ／日〜３ｓＰ／Ｋｆ／日さらに特Ｋ約５
×１ｏ→Ｖ麺／日〜ｘ．ｓｗｑ／Ｋｆ／日の範囲である
。
本発明は．又活柱治療物質として用いられる式（１）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
しうる溶媒和物を援供する。
特Ｋ本発明は、呼吸器管の障害又は高血圧又は胃腸管の
平滑筋収縮にともなう障害又は心臓崩管障害の治療及び
／又は肺高血田にともなう障害及び右心不全にともなう
障害の治療及び／又は予防及び／又はてんかんの治療に
用いられる、式（！）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩又はその製薬上許容しクる溶媒和物を提供する。
又本発明は、呼吸器管の障害又は高崩圧又は胃腸管の平
滑筋収縮にともなう障害又は心臓崩管障害の治療及び／
又は肺高血圧にともなう障害及び右心不全にともなり障
害の治療及び／又は予防及び／又はてんかんの治療に用
いられる薬剤の製造用の式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用
途を提供する。
〔実施例〕
下記の参考例は中間体の製造に関し、そして下記の実施
例は式（１）の化合物の製造に関する。
参考例１ テトラヒドロフラン（　３　５ｄ）中の６−ブロモー２
．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン（４．Ｏｆ，
１６．５ｍモル）及びマグネシウム粉（　０．４　４　
ｆ，　　１　８．３ｍモル）の混合物を、すべてのマグ
ネシウムが消費されるまで沃素（　１　０ｖ）とともに
５０℃で加熱した。溶液な０℃に冷却しそして無水トリ
フルオロ酢酸（　４．８ｍ，　　３　４．３ｍモル）を
０．　５時間かけて滴下しそして攪拌をさらｌｃ１６時
間続けた。塩酸（６０ｍｇ，２Ｍ）を加えそして混合物
をエーテル（３Ｘ６０ｄ）によシ抽出した。有機物を分
離し、乾燥（ＭｇＳＯｎ）Ｌそして減圧下濃縮して褐色
の液体とし、シリカのクロマ｝グラフイにかけた。２；
１ヘキサン／ＣＨＣＩｓによる溶離によシ黄色の液体と
して２．２−ジメチル−６−トリフルオローアセチル−
２Ｈ−　１　−ペンゾピラン（２．９７ｆ，６９％）を
得た。
”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉｇ　）δ：　１．５（！Ｉ
，６Ｈ）；５．７５（ｄ，Ｊ；１　０Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）
　；　６−４　（　ｄ−　Ｊ＝１　０　Ｈｚ，　ｉ　Ｈ
　）　ｔ６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ）；７．７５（
ｂｒ．ｓ，ＩＨ）；７．９　５　（　ｂｒ，　ｄ，　Ｊ
＝８Ｈｚ，　ＩＨ）．質貴スペクトル 実測質量　２５６．０７１１ 理論上の質量　２５６．０７１１ 参考例２ ジクロロメタン（　２　０Ｍｔ）中の２．２−ジメチル
−６　−　｝　！Ｊフルオロアセチル−２Ｈ−１−ペン
ゾビラン（　１．０　２　ｔ，　　３．９　８ｍモル）
及びジエデルアミノ硫黄三弗化物（ＤＡＳＴ）（０．８
５４　６．３４ｍモル）の溶液を１６時間攪拌した。溶
液を水（２０ｍ）に注ぎＣＨ＊　Ｃｌｇ　（３Ｘ２０ｍ
ｇ）によシ抽出し、有機物を分離し、乾燥ＣＭｇＳＯａ
　）　Ｌそして濃縮して黄色の液体とし、それをシリカ
のクロマトグラフイＫかけた。ヘキサンによシ溶離して
無色の液体として２．２−ジメチル−６−ペンタフルオ
ロエチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン（　０．９　３　Ｆ
，８４チ）を得た。
”Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣ　Ｉｍ）δ：　１．４５（ｓ
，６Ｈ）：５．６５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＩＬ）；６．
３（ｄ，Ｊ−ｉ０Ｈｚ，ＩＨ）；６．８　　５　　（　
　ｄ，　　　Ｊ＝８Ｈｚ，冫　ＩＨ）；７．１５（ｄ，
　　　　Ｊ＝２Ｈｚ，Ｉ　Ｈ　）　ｐ　７−３　（　ｄ
−　ｄａ　＠　Ｊ　＝８ｅ　２Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ　）−質
量スペクトル 実測質量　　２７８．０７３７ 理論上の質量　２７８．０７３０ ５滴の水を含むジメチルスルホキシド（ＤＭＳ０．５ｍ
）中ノ２　．　　２　−　シメチル−６−ペンタフルオ
ロエチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン（ｏ．＋ｔ９ｒ，１
．５１ｍモル）の溶液にＮ−プロモサクシンイミド（０
．５６Ｆ，３．１５ｍモル）を加えた。溶液を４時間攪
拌し次に水（３０ｗｔ）に注いだ、混合物を酢陵エチル
（　５　０ｗｄ）によシ抽出しそして有機物を水（４Ｘ
３０−）により洗い、乾燥（Ｍｇ８０＋）しそして真空
下蒸発して白色の固体（　０．５　０　？．８８ｓ）、
を得た。トランス−３−プロモー３，４−ジヒ｝’ｏ−
２．２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−
１−ペンゾピラン−４−オール（　ｍｐ　８　６℃）の
分析サンプルが、シリカの標品層クロマトグラフイ（溶
離液酢酸エチル／ヘキサン，１：ｌ）後得られた。
ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．４５（ｓ，３
Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；２、７　（　ｄ−　Ｊ　
＝４Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）　＊　４．１　５　（　ｄ−　Ｊ
　＝ｘ９Ｈｚ，ＩＩ｛）　：　４．９　５　（　ｄ　ｄ
，　Ｊ＝９．　４Ｈｚ，　ＩＨ）　；　６．９　（　ｄ
−　Ｊ！９ＨＺ，　ＩＨ）　；７．４（ｄｄ，　Ｊ＝９
．　２Ｈｚ，　１｝Ｉ），７．７　５　（　ｄ，　Ｊ＝
２Ｈｚ，　ＩＨ）．分析：実測値　Ｃ，　４１．７１；
Ｈ，　３．３５Ｃ１ｓ　Ｈｔ＊　ＢｒＦｓＯ＊としてＣ
，４１．６２；Ｈ，３．２３％．参考例４ −１−ペンゾビラン−３−オール ５滴の水を含むＤＭＳＯ（５１Ｉｔ）　　中の２．２−
ジメチル−６−トリフルオロアセチルー２Ｈ−１−ペン
ゾビラン（０．３３ｆ，１．２９ｍモル）の溶液に、Ｎ
−プロモサクシンイミド（０．４８Ｆ，２．７０ｍ−ｒ
：ル）を加えた。溶液を１時間攪拌し、エーテル（６０
ｍｇ）により希釈しそして真空下濃縮して黄白色の固体
を得た。シリカのクロマトグラフイ（２：１ヘキサン／
エーテル）ニヨリトランＸ　−３−プロモー３．４−ジ
ヒドロ−２．２−ジメチル−ｓ−トｙフルオロアセチル
−２Ｈ−　１−ペンゾビラン−３−オール（０．３１Ｆ
，６８Ｌ），ｍＰ９７〜９８℃（ヘキサン／エーテル）
を得た。
’　Ｈ　ＮＭＲ　　ＣＤＣ　Ｉｓ　）δ：　１．４５（
８，３Ｈ）；１．６５（　ｍ＊　３Ｈ）　＊　２−９　
（　ｂｒ−　Ｉ　Ｈ　）　；　４．１　（　ｄ，　Ｊ；
９Ｈｚ，ＩＨ）　；　４．９　５　（　ｄ，　Ｊ＝９Ｈ
ｚ，　ＩＨ）　；　６．９　５　（　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ
，ＩＨ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９，ＩＨｚ，ＩＨ）；
８．２５（ｄ，Ｊ−ＩＨｚ，ＩＨ）． 分析：実測値：　Ｃ，　４４．４６　；Ｈ，　３．３９
　；Ｃ１ｓＨＢ　ＢｒＦｓ　Ｏｘ　トシテＣ，　４　４
．２　１　；Ｈ，　３．４　３９Ａ参考例５ 水素化硼素カリウム（　０．０　８　９　ｆ，　１．６
　５ｍモル）を０℃でメタノール（　ｉ　ｏｔＩ＆ｔ）
中のトランス−３一ブロモー３．４−ジヒドロー２．２
−ジメチル−６−トリフルオロアセチルー２Ｈ−１−ペ
ンゾビラン−３−オール（０．５３Ｆ，１．５０ｒｎモ
ル）の溶液に一部ずつ加え、溶液を３時間攪拌した。
混合物を濃縮しセして残渣を酢酸エチルと水との間に分
配した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯｎ）　Ｌ、濃縮しそし
て残った油をｐ，　１，　ｅ．　（３：２ヘキサン／酢
酸エチル）によシ精製してジアステレオ異性体の１：ｌ
混合物としてトランス−３−ブｑモー３．４−ジヒドロ
−２．２−ジメチル−６−（１−ヒドロキシ−２．２．
２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１−ペンゾビラン−
３−オール＜０．３７ｔ．６９％）．ｍｐ１３２〜１３
４℃を得た。
”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｍ　）δ：　１．４　（　８
．　３Ｈ）　；　１．６　（　８．　３Ｈ）　；２．７
　５　（ｍ，　　２Ｈ）　；　Ｃ　４．１　（　ｄ，　
　Ｊ＝７Ｈｚ　）及び４．１ｓ（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ　），
全ＩＨ）　；　４．９　（ｍ，　２Ｈ）　；　Ｃ　６．
８　（　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）及び６．８　５　（　ｄ，
　Ｊ＝９　Ｈｚ　），全ＩＨＩ；７．３（ｂｒｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ）及び７．３　５　（　ｂｒ　　ｄ，　Ｊ　＝９
Ｈｚ　），全ＩＨ）．（７．５５（ｂｒ，　ｓ）及び７
．６（ｂｒ　　ｓ），全ＩＨ〕．参考例６ トランス−３，４−ジヒドｌ’−２．２−ジメチル−４
−（２−オキソビペリジン−１−イル）−６−ペンタフ
ルオロエチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−３−オール（
　１．１　３　７　？，　３ｍ−ｑ，ル）を乾燥トルエ
ン（３０ｍ）に溶解しそしてＳ−（→−α一メチルベン
ジルインシアナー｝　（　０．５　０ｄ，　５１５キ．
３．３ｍモル）Ｋよシ処理した。混合物を１晩Ｎｍ下還
流し、冷却しそして溶媒を除いて油を得た。これをクロ
マトグラフィ（ＥｔｌＯ／Ｓｌｏｗ）によ夛部分的Ｋ精
製しそして関連のある両分をさらにクＯｆｆトグラ７イ
（　２　０　％　Ｅｔ雪０／ＣＨＣＩｓ−ＳｔＯ，）に
ょシ精製して純粋なジアステレオ異性体を得た。先Ｋ流
出するジアステレオ異性体を白色の結晶として単離した
。ｍＰ１５６〜７℃（ヘキサン）。６８０ｗ９（４２チ
）。
ＩＨ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．３　２　（
　８，　　３Ｈ）．１．４　１　（　！ＩＩ３Ｈ），１
．５１　（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６４（ｍ，４
Ｈ）．２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，ＩＨ），
３．２７（ｍ，ＩＨ）．４．８１（ｑｕｉｎ，ＩＨ，Ｊ
＝７Ｈｚ），５．０７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）
，５．１９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈ！），６．１９（
ｄ．ＩＨ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，ＩＨ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）．７．１９（ｓ，　　ＩＨ），　　７
．３（ｍ，　　６Ｈ）．〔α）Ｄ”　’　（ＣＨＣ　Ｉ
ｓ　）　−　５　４．４°（　ｅ　＝０．８　２　）．
後で流出するジアステレオ異性体は又白色の結晶を生じ
た。ｍｐ　１　９　０〜１９１℃（ヘキサン／酢酸エチ
ル）。５２３ｓＦ（３２ｑＩＩ）。
”Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｇ）δ：　１．３　４　（　
！Ｉ，　３Ｈ），　１．４　７　（ｍ，６Ｈ）．１．５
３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，ＩＨ），２．３３（ｒ
ｎ，ＩＨ），２．６６（ｍ，ＩＨ），３．０８（ｍ，Ｉ
Ｈ）．４．７８（ｑｕｌｎ，　ＩＨ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ
），　５．０４（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ−１０．５Ｈｚ）．
５．２９（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．１６（ｄ
，　ＩＨ，　Ｊ＝１０．３Ｈｚ），　６．９３（ｄ，　
ＩＨ，　Ｊ＝８−８Ｈｚ）．７．１　４　（　ｓ，　Ｉ
Ｈ），　７．３　（ｍ，　６Ｈ）．”Ｈ　ＮＭＲ　（Ｄ
ＭＳＯ　ｄ●１３０℃）δ：　１．２６（３Ｈ，Ｂ）＊
１．３６（３Ｈ，！Ｉ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７
Ｈｚ），１．５（４Ｈ，ｍ），２．１５（ＩＨ，ｍ），
２．３（ＩＨ，ｍ），２．７＜　ｉ　ａ，　ｍ　＞，　
３．２　Ｃ　Ｉ　Ｈ，　ｍ　）＊　４−７　（　ｍ，　
１　ｋＬ　Ｊ＝７Ｈｚ）ｅ５．０７　（ＩＨ，　ｄ，　
Ｊ＝１０．２Ｈｚ　）ｅ　５．８９　（ＩＨ，　ｄ，　
Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．０３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．２５（７Ｈ，ｍ），７．４６（ＩＨ，ｄｄ
　　Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）．（（Ｘ）Ｄ”　（Ｅｔ
ＯＨ）−２０．０’　（ｃ＝０．４８）参考例７ ｂｒ ４−プロモフェノール（３，７、５Ｆ，０．２１７モル
）を水酸化ナトリウム（　１０．９７Ｆ，０．２７４モ
ル）及び無水酢酸（　２　６．５ｍ，　０．２　８　５
モル）を含む水（ｓｏｏｓｔ）に溶解した。溶液を１時
間攪拌し、その間油が分離した。反応混合物を四塩化炭
素（　２　０ｍ）によシ希釈し、分離し、重炭酸ナトリ
ウム溶液によシ洗い次に真空下濃縮して透明な液体とし
て実質的に純粋な４−プロモフエニルアセテー｝（４８
．３Ｆ）を得た。粗生成物を粉末状中化アルミニウム＜
５４．７？，０．４１１モル）と混合しそして混合物を
２時間１４０℃で攪拌しつつ加熱した。反応混合物を７
０℃に冷却した後それを２Ｍ塩酸（　１　０　０ｍ）中
の氷（２００２）のスラリーに注いだ。溶液をジクロロ
メタン（５００ｍ）により抽出し、有機物を乾燥且濃縮
した。精製なシリカの乾燥フラッシュクロマトグラフイ
（溶離液ＣＨ＊Ｃ１ｇ）によシ行って淡褐色の固体とし
て５−プロモー２−ヒドロキシアセトフエノン（３５．
６Ｆ，７６％合計）を得た。
”Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｍ　）δ：　２．６５（ｓ
，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＩＨ），７．６
（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，ＩＨ），７．９　（　ｄ，　
　Ｊ−２Ｈｚ，　　ＩＨ），　　１　２．２　（　ａ，
　　ＩＨ）．参考例８ ０Ｈ ベンゼン（　３　０　０ｄ）中の５−プロモー２−ヒド
ロキシアセトフェノンＣｓｓ．ｏｒｔ，０．１６３モル
）．アセトン（６８ｍ，０．９２６モル）及びビロリジ
７（　１．３ｍ，　　０．１　５　ｓモル）ノ溶液を１
６時間還流し、放冷し、酢酸エチル（　３　０　０ｍｇ
）によシ希釈し次に希塩酸Ｋよシ洗った。有機物を乾燥
し濃縮して黒色の固体を得た。７ラッシェクロマトクラ
フィ（ｃａｓｃｌ＊）にょシ油として６−プロモー２．
２−ジメテル−２Ｈ−１−ベンゾビラ７−４−オン（３
２．７ｒ，７８％）を得た。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）Ｊ：　１．５　（　ｓ，
　６Ｈ），　２．７　（　ｓ，　２Ｈ）．６．８５（ｄ
，　Ｊ＝９ＨＺ，　ＩＨ），　７．６（ｄｄ，　Ｊ−９
．　２Ｈｚ，ＩＨ）．８．０（ｄ，Ｊ−２Ｈｚ，ＩＨ）
．参考例９ ６−プロモー３　４−ジヒドロー２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾビラン−４−オールメタノール（　４　
０ｓｄ）中の６−プロモー２．２−シメチル−２Ｈ−１
−ベンゾビランー４−オン（２．３３ｒ，９．１ｍモル
）の溶液に、水素化硼素カリウム（ｏ．４９ｒ，９．１
ｍモル）を一部ずつ加えた。
溶液を１６時間攪拌し、濃縮しそして残渣をエーテルと
水との間に分離した。有機物を乾燥しそして濃縮して白
色の固体を得た。１．９４ｔ．８３チ。
ｍｐ９５℃。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ　）δ：　１．２５（ｓ，
３Ｈ），１．３５（　１，　３　Ｈ　）＝　１．　８　
（　ｄｄ−　Ｊ−１　３−　９　Ｈｚ−　Ｉ　Ｈ　）−
　１．９（　ｂｒ，　！Ｉ，　ｉＨ）６　２．１　５　
（　ｄ　ｄ，　Ｊ＝１　３ｍ　６Ｈｚ＊　Ｉ　Ｈ）ｗ４
．８（ｍ．ＩＨ），　６．７５（ｄ，　Ｊ−９Ｈｚ，　
ＩＨ）．　７．２５（ｄｄ，Ｊ−９．３Ｈｚ，ＩＨ），
７．５５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＩＨ）． 参考例１０ ６−プロモー２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラ
ン ベンゼン（５０ｍ）中の６−ブロモー３．４一ジヒドｅ
２−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−
オール（　１．９　１　？，　７．４ｍモル）及びｐ−
｝ルエンスルホン酸（　５　０ｍ）の溶液を１８時ｒＬ
ＩＤｅａｎ＠ｓｔａｒｋ装置で還流した。シリヵ（２：
１ペトロール／ＣＨＣｈ）の残渣のクロマトグレ ラフィＫよシ黄色の液体として６−ブロー−２．２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ぺ冫ゾビラン（１．７１？．９７％
）を得た。
’Ｈ．　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉｇ　）δ：　１．４（ｓ
，６Ｈ），ｓ，ｓ（ａ，　Ｊ＝１０Ｈｚ，ＩＨ）．６．
２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＩＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，ＩＨ），７．２（ｍ，２Ｈ）．参考例ｌ１ ＤＭＦ（１５ｍ）／｝ルエン（６−）中の６−プロそ−
２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン（　１．０
　１　？，　４．２　４ｍモル）の溶液を、２−のトル
エンを採収するまで、１時間ナトリウムペンタフルオロ
プロビオナート（　Ｌ　５　０　ｆ　ｅ　８−　０　６
　ｍ　モル）及び沃化銅（１）（１．６４Ｆ，８．６１
ｍモル）とともＫ１Ｄｅａｎ＊Ｓｔａｒｋ装置で１２０
℃に加熱した。装置を次に正常の還流に再配置して、混
合物を１５５℃でさらに４時間加熱した。冷却後、反応
混合物をエーテル（８０ｓｄ）Ｋよシ希釈し、水洗しそ
して混合物をセライトの床を通してＦ過した。
有機物を分離し、塩水（３Ｘ５０ｍ）により洗い、乾燥
しそして濃縮して油を得た。シリカのクロマトグラフイ
（ヘキサン）Ｋより２．２−ジメチル−６−ペンタフル
オロエチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン（０．１２Ｆ，１
０％）が得られ、その分光学的データは参考例２によ夛
生成した化合物と一致した。
実施例１ トランス−３−プロモー３．４−ジヒドロー２．２−ジ
メチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ一１−ペンゾ
ビラン−４−オール（ｏ．ａｓｒ，０．９３ｍモル）を
ビロリジノン（　５ｍ）中のカリ’７Ａｔ−ブトキシド
＜０．５２ｔ，４．６４ｍモル）の溶液に加えた。溶液
を３．５時間攪拌し次に酢酸エチル（　５　０ｙｄ”）
及び塩酸（３０ｄ，２Ｍ）にょシ希釈した。有機物を分
離し、水洗（４Ｘ６０ｍ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌそ
して濃縮してーＬ２」こ２　−３．４−ジヒドロー２．
２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−４−（２−
オキンピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１−ペンゾビラ
ン−３−オール（ｏ．ａｓｒ，９９％）を得た。ｍｐ１
７２　〜１７３℃（エーテル／ヘキサン）。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ　）δ：　１．３　（　ａ
，　３｝ｆ）　ｅ，　１．５　５　（　ｓ，３Ｈ）　；
２．１　（ｍ，　２Ｈ）　；２、ｅ　（　ｍ，　２　Ｈ
　）　；　ａ．　ｏ　（　ｍ，ＩＨ）　；　３．３　（
ｍ，　２Ｈ，　　ＩＨ，　Ｄｚ　Ｏとともに消失）３．
７５（ｄ，Ｊ瓢１　０Ｈｚ，　ＩＨ）　；　５．３　（
　ｄ，　Ｊ＝１　０Ｈｚ，ＩＨ　）　ｔ　６．９　（　
ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）　：　７．１　（　ｂｒ
，　ｓ，　Ｉ　Ｈ）　；７．４（ｂｒ．　ｄ，　Ｊｗ８
Ｈｚ，　ＩＨ）．分析：実測値Ｃ，　５　３．７　６　
；Ｈ．４．６　２　；Ｎ，　３．７　７　；Ｃａｔ　Ｈ
ｘａ　Ｆｓ　ＮＯＢとしてＣ，　５　３．８　５　；Ｈ
，　４．７　９　；Ｎ，３．６９％． 実施例２ −１−ペンゾビラン テトラヒドロフラン（　１　０ｍｇ）中のトランスー３
．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−ペンタフルオ
ロエチル−４−（２−オキソビロリジン−１−イル）−
２Ｈ−１−ペンゾビラン−３−オール（　０．６　０　
ｔ，　１．５　８ｍモル）及びトリエチルアミン（　０
．２　４ｍ，　１．７　１　ｍモル）の溶液に、メタン
スルホニルクロリド（　０．１　４ｍｇ，　１．８　１
ｍモル）を加えた。酊液を４時間攪拌し、カリウムｔ−
ブトキシド（０．３９ｒ，３．４８ｍモル）を加えそし
て攪拌をさらに０．５時間続けた。混合物を酢酸エチル
（５０ｄ）／塩酸（２Ｍ，２０ｙｄ）に注ぎそして有機
物を分離し、重炭酸ナトリウム溶液によυ洗い、乾燥（
ＭｇＳ０４）しそして減圧下蒸発させて油が得られ、そ
れをシリカのクロマトグラフィにかけた。
酢酸エチル／ヘキサン（２：１）により溶離して白色の
固体として２．２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチ
ル−４−（２−オキソビロリジン−１−イル）−２Ｈ−
１−ペンゾビランを得た。
０．２８Ｆ，４９＊ｏｍｐ９４　〜９５℃。
ＩＨ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ　）δ：　１，　５　（　
ｓ　＊　６　Ｈ　）　；　２．２　（　ｍ＊　２　Ｈ　
）　ｔ２．５５（ａｐｐ．　ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ，　２Ｈ
）　；３．５５（ｔ，　Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）　；５．７
　（　！Ｉ，　ＩＨ）　；６．９　（ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ
，　１）１）　；７．１　（ｄ，　Ｊ−２ＨＺ，　ＩＨ
）　；７．３５　（ｄｄ，　Ｊ＝８．　２Ｈｚ，ＩＨ）
； Ｊ』じ実測値Ｃ，　５　７．３　６　；Ｈ，　４．５　
５　；Ｎ，　３．９　５　；ＣＩ？Ｈ１●Ｆ謬Ｎ　Ｏ　
ｘと；一てＣ，　　５　６．５　０　；Ｈ，　４．４　
７　；Ｎ．３．８８％． 実施例３ トランス−３−プロモー３．４−ジヒドロー２．２−ジ
メチル−６−（１−ヒドロキシ−２．２．２−｝　＋Ｊ
フルオロエチル）　−　２　Ｈ　−　１−ペンゾビラン
−３−オール（　０．３　０　６　ｔ，　０．８　６ｍ
モル）を２−ビロリジノン（５ｗ７）中のカリウムＬ−
プトキシド（　０．４　８　ｔ，　０．４　３ｍモル）
の溶液に加え、そして溶液を３時１’ｌＪ１攪拌し、酢
酸エチル（　Ｓ　Ｏ＊）によシ希釈しそして塩酸（２０
ｍ，２Ｍ）に注いだ。有機物を分離し、水洗（３ｘｓＯ
ｓｄ）Ｌ、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌそして濃縮して油とし
、それをクロロホルムによシ結晶として、ジアステレオ
異性体の３：２混合物としてトランス−３．４−ジヒド
ロ−２．２−ジメチル−６−（１−ヒドロキシ−２．２
．２−トリフルオロエチル）−４−（２一オキソビロリ
ジン−１−イル）−２Ｈ−１−ペンゾビラン−３−オー
ル（０．２４６ｆ，７９％）を得た。ｍＰ２１２〜２１
４℃。
’Ｈ　ＮＭＲ　（ｄａ−ＤＭＳＯ／ＣＤＣＩｓ）δ：１
、２　（　ａ，　３Ｈ）ｓ１．４５（ａ，３Ｈ）；２．
０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．９５　（
ｍ，　ＩＨ）　；３．３　（ｍ，　ＩＨ）　；３．６５
　（ｄｄ，　Ｊ＝１　０＝　６Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ　）　；
　４−８　５　（　ｍ，　Ｉ　Ｈ　）　；　５．１　（
　ａ，　Ｊ　＝１０｝ＩＺ，　ＩＨ）　；５．３　（ｄ
，　Ｊ＝６：ｔ｛ｚ．　ＩＨ）　；６．４５（　Ｉ　Ｈ
）　＃　Ｃ　６．７　５　（　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ　）及
び６．７８（ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）一全ＩＨ）：（６．９５
（ｂｒ，ｓ）及び７．０５（ｂｒ．ｓ）一全ＩＨＩ　；
　（　７．２　（　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ　）及び７．２５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）一全ＩＨ：）． 正確な質量：実測値３５９．　１３４０，　ＣｓｔＨｚ
ｏＦｓＮ　Ｏ　４　　として３５９．１３４４．実施例
４ トランス−３−プロモー３．４−ジヒドロー２．２−ジ
メチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ペンゾ
ビラン−４−オール（０．４３４ｆ；１．１６ｍモル）
をジメチルスルホキシド（　Ｓ−）水（３０ｄ）に注ぎ
そして酢酸エチルによシ抽出した。有機物を分離し、水
洗（　４　Ｘ　５　０ｍ）し、乾燥しそして濃縮した。
シリカのクロマトグラフイ（酢酸エチル）によシトラン
ス−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−ペンタ
フルオロエチル−４−（２−オキソビペリジン−１−イ
ル）−２Ｈ−１−ペンゾビラン−３−オールを得た。
０．４０９Ｆ，９０チ。ｍｐ１５９〜１６０℃（ヘキサ
ン／酢酸エチルＫより再結晶して１６５．５〜１６６．
５℃）。
”Ｈｎｍｒ　　（ＣＤＣ１ｍ　）δ：　１．３（ｓ，　
３Ｈ）；１．５（ｓ，　３Ｈ）；Ｌ８　（ｍ，　４Ｈ）
　；２．５５　（ｍ，　２Ｈ）　；２．８　（ｍ，　Ｉ
Ｈ）　；３．０　５　（ｍ＝　Ｉ　Ｈ）　；　３．６　
（　ｂｒ　ｓ　　ＩＨ）　；　３−８　（　ｄ−　Ｊ＝
１　ｏｕｚ，　ＩＨ）　；　５．９　５　（　ｄ−　．
ｒ−ｘ　ＯＨｚ，　１　：Ｅ｛）　：　６　９（ｄ，　
Ｊ＝８．５Ｈｚ，　ＩＨ）　；７．２（ｂｒ　ｍ，　Ｉ
Ｈ）　；７．４（　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ，　Ｉ
Ｈ）．分析：実測値Ｃ，５４．７９；Ｈ，５．１６；Ｎ
，３．６３％Ｃ１ｓＨｓｏ　ＮＯｓ　ＦｓとしてＣ，　
　５　４．９　５　；Ｈ，　５．１　３　；Ｎ，３．５
６％ 実施例５ トランス−３−ブロモー３．４−ジヒドａ−２．２−ジ
メチル−６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ペンゾ
ビラン−４−オール（　０．３　０　ｆ，　０．８ｍモ
ル）をジメチルスルホキシド（Ｓ−）中のカリウムｔ−
プトキシド（０．４４８ｒ，４ｍモル）及び２−ビリド
ン（０．３８７ｆ，４．１ｍモル）の溶液に加えた。溶
液を６時間攪拌し、次Ｋ酢酸エチル（　７　０ｄ）／水
（　３０ｄ）により希釈した。有機物を分離（，、水洗
（４Ｘ５０ｄ）Ｌ、乾燥しそして濃縮した、櫟品層クロ
マトグラフイ（３：１酢酸エチル／ヘキサン）によシ白
色の固体として上ランスー３．４−ジヒドロ−２．２−
ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−４−（２（ＩＨ
）−ピリドン−１−イル）−　２Ｈ−　１−ペンゾビラ
ン−３−オールを得た。０．１２４Ｆ，４０％。
ｍｐ１５６〜１５７℃。
！｛ｎｍｒ　（ＣＤＣ　Ｉｇ　）δ：　１．４（８，ａ
Ｈ）；１．５５（１，３Ｈ）　；　３．８　５　（　ｄ
　ｄ，　　Ｊ−９．５及び４．５Ｈｚ，　　ＩＨ）　；
４．２（　ｄ，　Ｊ　＝４．５Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ　）　；
　６．２　５　（　ｔ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）
　；６．３５（ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈｚ，　ＩＨ）　；６
．６５（ｄ，　Ｊ−９．５Ｈｚ，ＩＨ）　；　６．９　
（ｍ＝　　３Ｈ）　；　７．４　（ｒｎ−　　２Ｈ）−
分析：実測値Ｃ，　５５．７２；Ｈ，　４．２；Ｎ．　
３．５３％ＣｓｓＨｔ。ＮＯｓＦｍとしてＣ，　５　５
．５　２　；Ｈ，　４．１　５　；Ｎ，：１６０％ 実施例６ 参考例６の後で流出するジアステレオマーカルバメート
（　８ｓＯｑ．１．６ｍモル）を臘素下乾燥トルエン（
　２　０　ｖａｉ　）　ｅ　　｝リクロロシラン（５４
０”Ｆ．０．４２ｍｇ，４ｍモル）．トリエチルアミン
（４００岬，０．５５ｓｄ，４ｍモル）と一緒にした。
混合物を４０℃で一晩攪拌し次に冷却しそしてトルエン
を減圧下蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との間に分
配し、有機層を洗い、乾燥しそして蒸発させてガラス状
物（８７１ｌＩＦ）が得られ、それをシリカ（ＥｔＯＡ
ｃ次にＣＨ寞Ｃ　Ｉ！　／　Ｅ　ｔ　Ｏ　Ａ　ｅ　）の
クロマトグラフイにかけて表題化合物を得た。１６１１
１Ｐ（３１チ）。ｍｐ１４３℃（ヘキサン）。
’Ｈ　ＮＭＲ　　ＣＤＣＩ　　δ：　１．２９（ｓ，３
Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），
２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，ＩＨ），３．０
８（ｍ，ＩＨ），３．５５（ｄ，ＩＨ）．Ｊ＝５．３Ｈ
Ｚ　）．　３．７　９　（　ｄ　ｄ，　Ｉ　Ｈ，　Ｊｔ
　−０．２，　．ｈ　＝５．３ＨＺ）．５．９６（ｄ，
ＩＨ，Ｊ−１０．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），　７．１７（ｓ，　１｝［），　７．３
８（ｄｄ，　ＩＨ，　Ｊ１＝＆　８　ｅ　Ｊ冨”　１．
　９　Ｈ　ｚ　）　，上亘：実側値Ｃ，　５５．２２　
；Ｈ，　５．１４　；Ｎ，　３．５１　；ＣｓｓＨ＊ｏ
　ＦｓＮＯ＠としてＣ，５４．９５；Ｈ，５．１３；Ｎ
，３．５６％ 質董スペクトル実測値３９３．１３５９Ｃｓｓ　Ｈ意ｏ
　Ｆｓ　ＮＯｓとして３９３．１３６４〔α）Ｄ”　（
ＥｔＯＨ，　Ｃ＝０．９）−−５６．　２°実施例７ （ニ）一トランス−３．４−ジヒドロー２．２−ジメ表
題化合物（２４０１ｖ，３４％，ｍｐ１４２〜３℃）を
（→鏡像異性体のそれ（実施例６）と同様な方法で製造
且精製したが、ただし参考例６の先ＫＭｆｆ出するジア
ステレオマーを用いた。９１０ｖ，１．８７ｍモル。
’Ｈ　ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩｇ　）δ：ｌ、２８（ｓ，
３Ｈ）．１．５２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ）
，２．５９（ａ，２Ｈ）．２．８８（ｍ，ＩＨ）．３．
０８（ｍ，ＩＨ）．３．７５（ｍ．２Ｈ），５．９６（
ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ−９．９ＨＺ）．　　６．９２（
ｄ，　　ＩＨ，　　Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（ｂＢ
，１｝１）．７．３８（ｄｄ，ＩＨ，Ｊｔ＝ｓ．ｇ，　
　Ｊｌ　ｍｌ．９ＨＺ　）．分析：集測値Ｃ，　５５．
１０　；Ｈ，　５．１　１　；Ｎ，　３．６２　；Ｃ＊
ｍＨｘ＊　ＦｓＮＯｓとしてＣ，　５　４．９　５　；
Ｈ，　ｓ．１ａ　；Ｎ，３．５６％ 質量スペクトル　実測値　３９３．１３５９ＣｓｓＨｓ
ｏＦｓＮＯｓとして　３９３．１３６４〔α〕Ｄ雪’　
（Ｅｔｏａ，　ｃ　＝　１．　０　４　）　＝＋ｓ　７
．９°実施例８ トランス−３−ブロモー２．２−ジメチル−６−ペンタ
フルオロエチル−２Ｈ−１−ベンソヒ−）ンー４−オー
ル（　６．　０　ｔ　ｅ　１　６　ｍモル）をＮ宜下Ｄ
ＭＳＯ（７０ｍ）中のビベリドンアニオン（ビペリドン
（７．９ｆ，８０ｎｔモルから）及びカリウムｔ一ブト
キシド（８．９６ｒ，７２ｍモル）の溶液Ｋ加えた。混
合物を６時間攪拌し次に水（５００ｄ）に注ぎ一晩放置
した。生成物を戸去し、洗いそして乾燥して表題化合物
及びその対応するクロマノール（実施例４）の混合物５
．４５９を得た。混合物をヘキサン／ＥｔＡｃによシ結
晶化して３．７５ｆのクロマノールを得た。残渣をシリ
カ（ＥｔＡｅ及び２　０　％　Ｅ　ｔｘ　Ｏ／ＣＨＣ　
Ｉｍ　）のクロマトグラフイによシ分離してさらＫクロ
マノール（７０’ＩＰ）及び表題化合物（３８ｑ）を得
た。ｍ　ｐ　１　２　１〜２℃（ヘキサン）。
凰Ｈ　　ＮＭＲ　　　（ＣＤＣ　ｈ　）　　δ　：　　
１．５２（ｂｓ，　　６Ｈ），　　１．９４（　ｂ　ｍ
，　４　Ｈ　）ｅ　２．　５　６　（　ｍ−　２　Ｋ　
）＊　３−４　２　（　ｂ　ａ−　２　Ｈ　）−５．６
４（ｓ，ＩＨ）．６．９０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．５ＨＺ
）．７．１５（複．１｝１．Ｊ＝２．２Ｈｚ）．７．３
５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．５，　Ｊ．富２．２）． 分析：実測値Ｃ，　５７．６３　；Ｈ，　４．８２　；
Ｎ，　３．８０　；Ｃｌｌ　ＨｔｓＦｉＮ（ｈとしてＣ
，　　５　７．６　０　；Ｈ，　４．８　３　；Ｎ，３
．７３％ 質量スペクトル実測値３７５．１２５６Ｃｓｓ　Ｈｔｓ
　Ｆｓ　ＮＯｓとして３７５．１２５８実施例９ テトラヒドロフラン（　１　０ｓ＋ｊ）中のトランス−
３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−ぺ冫タ７ル
オロエチル−４−（２（ＩＨ）ピリドニル−１−イル）
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−３−オール（　０．３　０
　７　ｆ，　０．７　９ｍモル）及びトリエチルアミン
（０．１２ｍ，０．８８ｍモル）の溶液に、メタンスル
ホニルクロリド（　０．６　６Ｗｔ，　０．８　８ｍモ
ル）を加えた。溶液を５時間攪拌後ｔ，　１，　ｅ，の
分析はアルコールがもはや存在しないことを示した。
カリウムｔ−プトキシド（　０．２　２　ｆ，　１．９
　６ｍモル）を次Ｋ加えそして溶液をさらに３０分間攪
拌し、次にそれを酢酸エチル（３０ｍｇ）によシ希釈し
、水洗した。有機物を分離し、乾燥しそして濃縮して白
色の固体を得た。標品ｔ，　１，　ｃ，　（３：２酢酸
エチル／ヘキサン）により２．２−ジメチル−６−ペン
タフルオロエチル−４−（２（ＩＨ）？”！Ｊドン−１
−イル）−２Ｈ−１−ペンゾビラン（０．１ａｚｒ，４
５％）を白色の固体として得た。
ｍｐ　１２８〜１２９℃。
’　Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｇ　）δ：　１．５　５　
（　ｆｉ，　６Ｈ），　５．８　（．　８，ＩＨ）．６
．２５（ｍ，ＩＨ）．６．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＩＨ
），６−　８　（　ａ＊　Ｊ　瓢２　Ｈｚ−　Ｉ　Ｈ　
）　−　６．９　（　ａ−　Ｊ　＝７　Ｈｚ−　Ｉ　Ｉ
｛　）−７．２（ｄｄ，　Ｊ−７．　２Ｈｚ，　ＩＨ）
，　？−４５（ｍ，　２１Ｈ）．質量スペクトル実測値
３７１．０９４５ＣｌｌＨ＊ａ　ＮＯＩＦｇとして３７
１．０９４５ん体標本 オスのモルモツ｝（３００〜６００９）の頭を打撃して
気絶させ頚動脈から出血させた。気管を取シ出し、結合
組織を切シとシ、３７℃の酸素化クレープス溶ｆｆＩ．
Ｋ移した。次Ｋらせん体（気管当シ２個）を、全気管を
その縦軸に沿ってらせん状に切シ次にそのらせんを長さ
方向に分割することにより調製した。それぞれの標本を
、３７℃でしか本５チＣｏｔ　を含む０冨を吹き込むク
レープス溶液を満たした１〇一容器管浴に絹糸を用いて
重ねた。
柳本の靜と張力を２ｆとし、筋肉の張力の変化をＬｉｎ
ｅｅｉｓペンレコーダに接続したＵＰＩ（２０ｚ）力及
び変位トンスデューサ（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔｄ）によシ等
尺的にモニターした。すべての標本を６０分間で平衡さ
せた。この平衡期間中、標本を１５分の間隔で上方の変
位によシ洗い、必要ならば静止張力を機械的なミクロツ
ニュブレーターシステムを用いて２ｔに再調節した。
一度確実な静止張力が得られると、標本にテスト化合物
（１０−’〜２Ｘ１０−ＩＭ）を蓄積的に投与し、最後
に最大のし緩は１０″″３Ｍイソプレナリンの添加Ｋよ
シ違成レた。テスト化合物によシ生ずる張力の低下は、
１０”−”Ｍイソプレナリンの存在下生ずる全し緩の一
として表示された。適切な濃度●し緩曲線が次に画かれ
、効力（ＩＣｉｏ）及び有効度（個有活性、Ｉ．　Ａ．
　）の値を得た。
クレーブス溶液の組成は次の通りである。塩化ナトリウ
ム１１８．０７ｍＭ，炭酸水素ナトリウム２６．１９ｍ
Ｍ，塩化カリウム４．　６　８　ｍＭ，オルト燐酸カリ
ウム１．１８ｍＭ，［酸マグネシウム７水和物１．　８
　ｍ　Ｍ及び塩化カルシウＡ　２．　５　２　ｍ　Ｍ　
；ｐＨ約７．４５。
結果 １．９ｘｌＯ−７ ９−８１１０→ ３．７　ｘ　１０−７ ６．３　ｘ　１０一虐 １．５　ｘ　１０”’−’ １−９Ｘ１０一畠 １．９　ｘ　１０”−’ ７．１５）ＣＩＯ−” ０．８８ ０．９６ ０．８９ ０，９０ ０，９７ ０．９３ ０．８８ ０．８４ ２．抗高血圧活性 収縮期の血圧なＩ．　Ｍ． Ｃｌａｘｔｏｎ，　Ｍ．　Ｇ．　Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ
゛，　Ｒ．　Ｈ．Ｐｏｙｓｅｒ，Ｒ，　Ｌ．　Ｗｈｉｔ
ｉｎｇ，　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，　３７，　１７９　（１９
７６）によシ記載ざれたテール●カフ法の変法によク記
録された。Ｗ＋Ｗ　　ＢＰレコーダー（モデル８００５
）を用いて脈拍を表示した。すべての測定的にラットを
加熱した環境（３３．５±（１５℃）に置き、抑制ケー
ジに移した。血圧のそれぞれの測定は、少くとも６回の
読みの平均であった。収縮期の血圧）１８０ｍｍＨｆを
有する自然発生的高血田のラット（週令１２〜１８週）
を高血圧とした。
毒性 毒性学上の作用は前記テストの何れにおいても示されな
かった。
代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 １４２８４±４　　　０．１　　　−１９±３２３２３
０±３　　　１．０　　　−３８±２３３２４０卸．７
　　　０．３　　　−４０±１０４３２２８±１　　　
　０．３　　　−３６−ＩＪ−３０±２　−２８±２ −２４±１０　　−１８±６ −２９±７　−２５±７ −３０±１　−２６±２ 自１８手＠Ｉｓ　’ｉ”Ｉ’ｌｌ正書 羊へ２年２．　ｙＪ６ ｔｊ専■午Ｊテ長′烏１役， ｌ，事件の表示 特願平１　　−３２３４７ｔ号 ２，発明の名｛ら； ｎｉ現化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３．
？ｌｌ＋正をずる廿 ＪＪＩ件との関係　　出　願　人 名称 ４．代理 居 所 ビーチ．１・ム・グループ・ピーエルシー八

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ａ＿１又はＡ＿２の一つは水素を表しそして他は
    基ＣＦ＿３−Ｙ−（ここでＹは−ＣＦ＿２−、▲数式、
    化学式、表等があります▼又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表す
    ）を表し； Ｙ＿１は−Ｏ−、−ＣＨ＿２−又はＮＲ＾０（ここでＲ
    ＾０は水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表す）
    を表し； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素又はアルキルを表すか
    ；又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつてＣ＿２＿〜＿７
    ポリメチレン部分を表し； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオ
    キシを表し、そしてＲ＿４は水素であるか又はＲ＿３及
    びＲ＿４は一緒になつて結合を表し；Ｒ＿５は式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
    ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ＿８〔ここでＲ＿８はＣＮ、ＮＯ＿
    ２、ＣＯＲ＿９（ここでＲ＿９はアルキル、アミノ、モ
    ノアルキルアミノ、フルオロアルキル、フェニル又は置
    換フェニルである）であるか又はＲ＿８はＳＯ＿２Ｒ＿
    ９（ここでＲ＿９は前記同様である）である〕である）
    を表すか、又はＡは結合を表し； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＸはＯ
    又はＳである）を表すとき、Ｒ＿６は水素；ハロゲン、
    ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カ
    ルボキシ又はそのエステル又はアミド、アミノ、モノア
    ルキルアミノ又はジアルキルアミノから選ばれる１個以
    上の基又は原子によ、任意に置換されていてもよいアル
    キル；アルケニル；アルキル又はアルケニル基により又
    は３個以内のハロゲン原子により任意に置換されていて
    もよいアルカノイル基により、又はアルキル、アルコキ
    シ又はハロゲンにより任意に置換されていてもよいフェ
    ニル基により任意に置換されていてもよいアミノ；置換
    もしくは非置換アリール又は置換もしくは非置換ヘテロ
    アリールであり；そしてＲ＿７は水素又はアルキルを表
    すか；又はＲ＿６及びＲ＿７は一緒になつて式−Ａ＿３
    −Ａ＿４−（式中Ａ＿３は部分−Ｎ−Ａ−の炭素原子へ
    結合し、そしてＡ＿４は同一部分の基Ａへ結合し、そし
    てＡ＿３は置換もしくは非置換メチレン基を表し、Ａ＿
    ４は２又は３個の結合メンバーを表し、結合メンバーの
    一つは任意にＯ、Ｓ又はＮＲを表し、そして他の結合メ
    ンバーはそれぞれ独立して置換もしくは非置換メチレン
    基を表し；Ｒは水素、アルキル、アルカノイル、フェニ
    ルＣ＿１＿〜＿４アルキル、アリールカルボニル〔ここ
    でアリール基は置換もしくは非置換である〕を表すか；
    又はＲは単環もしくは二環式ヘテロアリールカルボニル
    である）の結合鎖を表し； Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＸはＮ
    Ｒ＿８を表す）を表すとき、Ｒ＿６は−ＮＨＲ＿１＿０
    （ここでＲ＿１＿０は水素、アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６
    シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルである）を
    表しそしてＲ＿７は水素又はアルキルであるか；又はＲ
    ＿７及びＲ＿１＿０は一緒になつてＣ＿２＿〜＿４ポリ
    メチレンを表し； Ａが結合を表すとき、Ｒ＿６及びＲ＿７はそれらが結合
    している量素原子と一緒になつて５〜７個の環原子を有
    する不飽和複素環式環を形成し、その環原子は２個以内
    のさらなる窒素原子及び１個の炭素原子を含み、炭素原
    子はオキソ基又はチオオキソ基のいずれかにより置換さ
    れ、残りの環原子は置換もしくは非置換である｝ の部分を表すか； 又はＲ＿５は式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ｛式中Ｔ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼又は
    Ｎ（Ｏ）＿ｎ（ここでｎは零又は１である）であり、そ
    してＴ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼のときＴ＿２はＣ−
    Ｔ＿１と一緒になつて任意に置換されていてもよいアリ
    ール基を表すか又はＴ＿１がＮ（Ｏ）＿ｎのときＴ＿２
    はＣＴ＿１と一緒になつて任意に置換されていてもよい
    Ｎ−ヘテロアリール基を表す｝ の部分を表すか； 又はＲ＿５は式（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ｛式中Ｌ＿１はＯ又はＮＲ＿１＿１（ここでＲ＿１＿１
    は水素、アルキル、ホルミル、アセチル又はヒドロキシ
    メチルを表す）表し、Ｌ＿２はＮ又はＣＬ＿４（ここで
    Ｌ＿４は水素、ハロゲン、ホルミル又はヒドロキシメチ
    ルである）を表し、Ｌ＿３はＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ、▲数式
    、化学式、表等があります▼（ここでＬ＿５はハロゲン
    又はＮＬ＿６（ここでＬ＿６は水素又はアルキルである
    〕である）を表し、そしてＲ＿１＿２及びＲ＿１＿３は
    それぞれ独立して水素又はアルキルを表すか又はＲ＿１
    ＿２はＲ＿１＿３と一緒になつてオキソ又はチオオキソ
    を表し；そしてｐは１、２又は３を表す｝ の部分を表す〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はそ
    の製薬上許容しうる溶媒和物。
  2. （２）Ａ＿１がＣＦ＿３−Ｙ−を表しそしてＡ＿２が水
    素を表す請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｙが−ＣＦ＿２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表す請
    求項１又は２記載の化合物。
  4. （４）Ｙが−ＣＦ＿２−を表す請求項１〜３の何れか一
    つの項記載の化合物。
  5. （５）Ｙ＿１が−Ｏ−を表す請求項１〜４の何れか一つ
    の項記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿５が式（ａ）の部分を表す請求項１〜５の何
    れか一つの項記載の化合物。
  7. （７）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（ここで
    ＸはＯである）を表し、そしてＲ＿６はＲ＿７と一緒に
    なつて結合鎖−Ａ＿３−Ａ＿４−を表す請求項６記載の
    化合物。
  8. （８）Ａ＿４が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＿２Ｃ
    Ｈ＿２ＣＨ＿２−を表す請求項７記載の化合物。
  9. （９）Ｒ＿６ＮＲ＿７がピペリドニル基を表す請求項１
    〜８の何れか一つの項記載の化合物。
  10. （１０）Ａが結合を表しそしてＲ＿６及びＲ＿７はそれ
    らが結合している窒素原子と一緒になつて置換もしくは
    非置換ピリドニル基又は置換もしくは非置換チオピリド
    ニル基を形成する請求項１〜６の何れか一つの項記載の
    化合物。
  11. （１１）部分Ｒ＿６ＮＲ＿７が非置換ピリドニルを表す
    請求項１０記載の化合物。
  12. （１２）部分Ｒ＿６ＮＲ＿７が２−ピリドン−１−イル
    基を表す請求項１１記載の化合物。
  13. （１３）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（ここ
    でＸはＯ又はＳを表す）を表すか、又はＡが結合を表し
    ； Ａ＿１又はＡ＿２の一つは水素を表し、他は基ＣＦ＿３
    −Ｙ−（ここでＹは−ＣＦ＿２−、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表す）を表し； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素又はＣ＿１＿〜＿６ア
    ルキルを表すか；又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつて
    Ｃ＿２＿〜＿７ポリメチレン部分を表し； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
    シ又はＣ＿１＿〜＿７アシルオキシでありＲ＿４は水素
    であるか又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつて結合を表
    し；Ａが▲数式、化学式、表等があります▼を表すとき
    、Ｒ＿６は水素；ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜
    ＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル
    、カルボキシ、又は１又は２個の独立したＣ＿１＿〜＿
    ６アルキル基により任意に置換されていてもよいアミノ
    により任意に置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アル
    キル；又はＣ＿２＿〜＿６アルケニル；Ｃ＿１＿〜＿６
    アルキル又はＣ＿２＿〜＿６アルケニル基により又は３
    個以内のハロゲン原子により任意に置換されていてもよ
    いＣ＿１＿〜＿６アルカノイル基により、Ｃ＿１＿〜＿
    ６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はハロゲンに
    より任意に置換されていてもよいフェニル基により任意
    に置換されていてもよいアミノ；又はアリール又はヘテ
    ロアリールであつてＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフル
    オロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ＿１＿〜＿１＿２カル
    ボン酸アシル、又は１或いは２個のＣ＿１＿〜＿６アル
    キル基により任意に置換されていてもよいアミノ又はア
    ミノカルボニルの群から選ばれる１個以上の基又は原子
    により任意により置換されていてもよく；そして Ｒ＿７は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルを表すか；又
    はＲ＿６及びＲ＿７は一緒になつて−ＣＨ＿２−（ＣＨ
    ＿２）＿ｑ−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｒ−〔式中ｑ及びｒは
    ｑ＋ｒが１又は２になるような０〜２でありＺはＣＨ＿
    ２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（ここでＲは水素、Ｃ＿１＿〜＿９
    アルキル、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノイル、フェニルＣ＿
    １＿〜＿４アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカ
    ルボニル又はベンジルカルボニルであつてフェニル又は
    ナフチル環は１又は２個のＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿６アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換
    されていてもよく；又はＲは単環又は二環式ヘテロアリ
    ールカルボニルである）である〕を表し； Ａが結合を表すとき、Ｒ＿６及びＲ＿７はそれらが結合
    している窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換ピ
    リドニル基又は置換もしくは非置換チオピリドニル基を
    形成する請求項１記載の化合物。
  14. （１４）Ｒ＿１及びＲ＿２がともにメチルである請求項
    １〜１３の何れか一つの項記載の化合物。
  15. （１５）Ｒ＿５及びＲ＿３がそれぞれに関して相互にト
    ランスに配置されている請求項１〜１４の何れか一つの
    項記載の化合物。
  16. （１６）トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
    ル−６−ペンタフルオロエチル−４−（２−オキソピロ
    リジン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
    ール； ２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−４−（
    ２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン； トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
    （１−ヒドロキシ−２，２，２，−トリフルオロエチル
    −４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−１
    −ベンゾピラン−３−オール；トランス−３，４−ジヒ
    ドロ−２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−
    ４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−３−オール； トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−
    ペンタフルオロエチル−４−（２（１Ｈ）−ピリドン−
    １−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール； （−）−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
    ル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペ
    ンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
    ール； （＋）−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
    ル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−６−ペ
    ンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
    ール； ２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−４−（
    ２−オキソピペリジン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン；及び ２，２−ジメチル−６−ペンタフルオロエチル−４−（
    ２（１Ｈ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン； 又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる
    溶媒和物 よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
  17. （１７）（−）−トランス−３，４−ジヒドロ−２，２
    −ジメチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）
    −６−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    −３−オール又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬
    上許容しうる溶媒和物である請求項１記載の化合物。
  18. （１８）（ｉ）Ｒ＿５が部分（ａ）を表しそしてＡが▲
    数式、化学式、表等があります▼（ここでＸはＯ又はＳ
    である）を表す式（ I ）の化合物では、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹ＿１は前記同様であり、Ａ
    ＿１′は前記で規定したＡ＿１又はその保護した形を表
    しそしてＡ＿２′は前記で規定したＡ＿２又はその保護
    した形を表し、Ｒ＿３＾１はヒドロキシル、アルコキシ
    又はアシルオキシであり、そしてＲ＿７＾１は水素又は
    アルキルである） の化合物を （ａ）式（III） Ｒ＿１＿４−ＣＯ−Ｌ＿７（III） （式中Ｌ＿７は脱離基であり、そしてＲ＿１＿４は水素
    であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、
    アルコキシカルボニル、カルボキシ、又はＲ＿６につい
    て前記に規定したように任意に置換されていてもよいア
    ミノにより任意に置換されていてもよいアルキルである
    か、又はアルケニルであるか又はＲ＿６について前記に
    規定した任意に置換されていてもよいアリール又はヘテ
    ロアリールであるか又は前記に規定したＲ＿６に転換可
    能な基である）のアシル化剤によりアシル化し、次にＲ
    ＿７＾１が水素でありそしてＲ＿１＿４がＹ＿２（ＣＨ
    ＿２）＿ｚ（ここでｚは３又は４でありＹ＿２は脱離基
    である）のとき得られた化合物を環化し； （ｂ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝ＮＲ＿１＿５（IV） （式中Ｒ＿１＿５は水素、アルキル、アルケニルである
    か、又は３個以内のハロゲン原子により任意に置換され
    ていてもよいアルカノイルであるか、又はアルキル、ア
    ルコキシ又はハロゲンにより任意に置換されていてもよ
    いフェニルであり；そしてＸは酸素又は硫黄である） の化合物によりアシル化し、次にＲ＿１＿５が水素のと
    き任意にＲ＿１＿５を転換するか；又は （ｉｉ）Ｒ＿５が部分（ａ）を表し、そしてＡが▲数式
    、化学式、表等があります▼（ここでＸはＯ又はＳであ
    る）を表し、そしてＲ＿７及びＲ＿８は一緒になつて式
    （ I ）に関して前記で規定した結合鎖−Ａ＿３−Ａ＿
    ４−を表す式（ I ）の化合物では、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ａ＿１′、Ａ＿２′、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹ＿１
    は前記同様である） の化合物と式（VI） Ｒ＿１＿７ＮＨＣＯＲ＿１＿６（VI） （式中Ｒ＿１＿６及びＲ＿１＿７は一緒になつて式−Ａ
    ＿３−Ａ＿４−の結合鎖を表す） の化合物の活性形とを反応させ； （ｉｉｉ）Ｒ＿５が部分（ａ）を表しそしてＡが結合を
    表しそしてＲ＿６及びＲ＿７がそれらが結合している窒
    素と一緒になつて５〜７個の環原子を有する不飽和複素
    環式環を形成し、その環原子が２個以内のさらなる窒素
    原子及び１個の炭素原子を含み、炭素原子がオキソ基又
    はチオオキソ基のいずれかにより置換され、残りの環原
    子が置換もしくは非置換である式（ I ）の化合物では
    、前記の式（Ｖ）の化合物と式（VIＡ） Ｒ＿７＾２ＮＨＲ＿６＾１（VIＡ） （式中Ｒ＿６＾１及びＲ＿７＾２はそれらが結合してい
    る窒素と一緒になつて該複素環式環を形成する） の化合物の活性形とを反応させ； （ｖｉ）Ｒ＿５がＡが▲数式、化学式、表等があります
    ▼でありＸがＮＲ＿８である式（ａ）の部分を表す式（
    I ）の化合物では、（ａ）Ｒ＿１＿０が水素以外であ
    りＲ＿８がＣＮ又はＳＯ＿２ＮＨ＿２である化合物では
    、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿７及びＹ＿１は式
    （ I ）に関して規定した通りであり、Ａ＿１′、Ａ＿
    ２′及びＹ＿１及びＲ＿３＾１は式（II）に関して規定
    した通りである） の化合物と、ホスゲン（ＣＯＣｌ＿２）及びシアナミド
    （Ｒ＿８がＣＮである化合物について）又はスルファミ
    ド（Ｒ＿８がＳＯ＿２ＮＨ＿２である化合物について）
    とを反応させ；又は （ｂ）Ｒ＿７及びＲ＿１＿０が一緒になつてＣ＿２＿〜
    ＿４ポリメチレンである化合物では、ジメチルＮ−シア
    ノジチオイミノカルボナートと式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中ｑは２、３又は４でありそして残りの可変基は前
    記同様である） の化合物とを反応させ；又は （ｖ）Ｒ＿５が式（ｂ）の部分を表す式（ I ）の化合
    物では、（ａ）部分（ｂ）のＴ＿１が▲数式、化学式、
    表等があります▼を表す化合物では、式（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＹ＾１は式（ I ）
    に関して規定した通りであり、Ａ＿１′、Ａ＿２′及び
    Ｒ＿３＾１は式（II）に関して規定した通りでありＴ＿
    １＾１は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＴ
    ＿４はヒドロキシル保護基である）でありＴ＿２＾１は
    ＣＴ＿１＾１と一緒になつて任意に置換していてもよい
    アリール基を表す〕 の化合物を脱保護基し；又は （ｂ）部分（ｂ）のＲ＿１がＮ（Ｏ）＿ｎを表す化合物
    では、式（Ｘ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
    ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３＾１、Ｒ＿４、Ａ＿１′
    、Ａ＿２′及びＹ＿１は前記同様でありそしてＴ＿２＾
    ２はＣ−Ｎと一緒になつて任意に置換されていてもよい
    Ｎ−ヘテロアリール基を表す）化合物を酸化し；又は （ｖｉ）Ｒ＿５が式（ｃ）の部分を表す式（ I ）の化
    合物では、前記の式（ｖ）の化合物と式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） （式中Ｌ＿１、Ｌ＿２、Ｌ＿３、Ｒ＿１＿２、Ｒ＿１＿
    ３及びｐは式（ I ）の部分（ｃ）に関して規定した通
    りである） の化合物とを反応させ；又は （ｖｉｉ）式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＹ＿１は式（ I ）に関して
    規定した通りであり、Ａ＿７及びＡ＿８の一つは水素を
    表しそして他は臭素原子を表し、Ｒ＿３＾２はＲ＿３＾
    １であるか又はＲ＿３＾２はＲ＿４＾１と一緒になつて
    結合を表しそしてＲ＿５＾１は前記で規定したＲ＿５又
    はその保護した形を表す） の化合物と （ａ）前記の式（ＸVI）の化合物とを反応させるか；又
    は （ｂ）ペンタフルオロプロピオン酸のアルカリ金属塩と
    を反応させ； 次にもし必要ならば１種以上の下記の任意の工程：（ａ
    ）Ａ＿１′をＡ＿１へ転換する工程及び／又はＡ＿２′
    をＡ＿２へ転換する工程； （ｂ）式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に転
    換する工程； （ｃ）式（ I ）の化合物の製薬上許容しうる塩を形成
    する工程； （ｄ）式（ I ）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物
    又はその製薬上許容しうる塩を形成する工程 を行うことよりなる式（ I ）の化合物又は適切ならば
    その製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒
    和物を製造する方法。
  19. （１９）有効且非毒性量の式（ I ）の化合物又はその
    製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物
    及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
  20. （２０）吸入投与に適合した請求項１９記載の組成物。
  21. （２１）活性治療物質として用いられる式（ I ）の化
    合物又はその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容し
    うる溶媒和物。
  22. （２２）呼吸器管の障害又は高血圧又は胃腸管の平滑筋
    収縮にともなう障害又は心臓血管の障害の治療及び／又
    は肺高血圧症にともなう障害及び右心不全にともなう障
    害の治療及び／又は予防及び／又はてんかんの治療に用
    いられる式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる
    塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物。
  23. （２３）呼吸器管の障害又は高血圧又は胃腸管の平滑筋
    収縮にともなう障害又は心臓血管の障害の治療及び／又
    は肺高血圧症にともなう障害及び右心不全にともなう障
    害の治療及び／又は予防及び／又はてんかんの治療のた
    めの薬剤の製造用の式（ I ）の化合物又はその製薬上
    許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途
    。
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