CZ391791A3 - Benzopyran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are comprised - Google Patents

Description

Oblast vynálezu ί Μ3Γ30V λ *. 3 Ty λ c ti d i ován

Vynález se vztahuje na určité nové sloučeniny, zžjme~ na nové benzopyranové deriváty, na způsoby jejich výroby^ y χ i na prostředky obsahující tyto sloučeniny a na použititěchto sloučenin a prostředků v lékařství.

Do SS v a<ÍD í - s£av-tS ShQ 1Λ X ^!'·? j

Evropská patentové přihlášky publikačních čísel ” — ^r 76075, 93535, 95316, 107423, 120426, 126311, 126350,

126367, 138134, 250077, 273Z62 a 298452 popisují určité benzopyranové deriváty mající mezi jiným antihypertensivní účinky. EP-A-176689 také popisuje, že určité benzopyranové deriváty jsou užitečné mezi jiným v léčbě onemocněni respiračního systému.

Evropská patentová přihláška publikační čislo 314446 také popisuje určité benzopyranové deriváty užívané v léčeni hypertense.

Pojíst štl-XXQáíSiU

Nyní byla objevena skupina nových benzopyranových derivátů, které mají překvapivě relaxační účinek na hladké svaly, a takové sloučeniny jsou proto potencionálně užitečné jako bronchodi latačni látky v Léčeni poruch respiračního traktu, jako je reversibilní obstrukce dýchacích cest a asthma, a rovněž v léčení hypertense. Takové sloučeniny jsou rovněž užitečné v léčeni poruch spojených s kontrakci hladkých svalů gastrointestinálni ho traktu, utera a močového traktu včetně ureteru. Tyto poruchy zahrnuji dráždivý tračník a divertikulárni chorobu; předčasný porod, inkontinenci, renálni koliku a poruchy spojené s průchodem močových kamenů. Jsou také indikované pro potenciální užiti v léčeni kardiovaskulárních onemocněni jiných než hypertense, takových jako kongestivni srdeční selháni, angina, periferní vaskulární choroby a mozkové vaskulární onemocněni; a také v léčeni a/nebo profylaxi poruch spojených s pulraonární hypertensi a poruch spojených s pravost ranným srdečním selháním.

Tyto sloučeniny mají také potenciálni užiti jako protikřečové látky v léčbě epilepsie.

Podstatu vynálezu tvoři benzopyranové deriváty obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty, kde jeden ze symbolů nebo A₂ znamená vodík a druhý znamená skupinu CFj-Y, kde Y znamená -CF₂~, >C=0 nebo

-CH/OH/-,

Y₁ znamená -0-, -CH₂- nebo NR°, kde R° je vodík, alkyl nebo alkyIkarbonyl,

R^ a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl, nebo R^ a R₂ spolu znamenají polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,

Rj znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo acytoxyskupinu,

R^ je vodík nebo

R^ a R^ spolu znamenají vazbu,

Rg znamená buď zbytek vzorce 3

kde

A znamená >C=X, ve kterém X je 0, S nebo NRg, kde Rg znamená CN, N0₂, COR?, kde R? je alkyl, aminoskupina, monoalkylamínos kupí na, fluoralkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo R_g je S0₂R?, kde R? má shora uvedený význam, nebo A znamená vazbu;

když A znamená >C^SX, kde X je 0 nebo S, pak R^ je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nebo atomy vybranými z halogenů, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyskupiny nebo jeho ester nebo amid, aminoskupina, monoalkylamino- nebo dialkylaminoskupina; alkenyl, aminoskupina popřípadě substituovaná alkylovou nebo álkenylovou skupinou nebo alkanoylovou skupinou popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenu, fenylovou skupinou popřípadě substituovanou alkylem, alkoxyskupinou nebo atomem halogenu; substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl a

Ry znamená vodík nebo alkyl, nebo a Ry spolu znamenají spojovací řetězec vzorce ^Α3“^Α4>· v němž A^ je připojeno k atomu dusíku zbytku -N-Aa A^ je připojeno ke skupině A uvedeného zbytku a kde A^ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylovou skupinu, znamená 2 nebo 3 spojovací členy, jeden ze spojovacích členů popřípadě znamená 0, S nebo NR a ostatní spojovací Členy každý nezávisle znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu, znamená vodík, alkyl, alkanoyl, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryIkarbonyl, kde arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituovaná, nebo R je mono- nebo bicyklický heteroarylkarbonyl;

-NH.R^q, kde R.j0 je vodík, alkyl, cykloalkyl se 3 až ó atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl a Ry je vodík nebo alkyl, nebo Ry a R_1Q spolu znamenají polymethylenový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku;

A znamená vazbu, pak R^ a Ry spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoři nenasycený heterocyklický kruh mající 5 až 7 atomů v kruhu, který obsahuje až 2 další atomy dusíku a atom uhlíku, atom uhlíku je substituován buď oxoskupinou nebo thioxoskupínou, zbývající atomy kruhu jsou substituované nebo nesubstituované;

nebo Rg znamená zbytek vzorce /b/

- 5 ve kterém znamená >C-OH nebo N/0/_n, kde n je 0 nebo 1 a

T₂ spolu s C-T^, když T₁ je >C-OH, znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo T₂ spolu s CT^, když T.j je N/0/ znamená popřípadě substituovanou N-heteroarylovou skupinu;

nebo Rg znamená zbytek vzorce £ ^K13 /

'12 /c/ ^/ch/p^ ² ve kterém znamená 0 nebo NR^, kde R^ znamená vodík, alkyl, ťormyl, acetyl nebo hydroxymethyl,

U₂ znamená N nebo CL^, kde L₄ je vodík, atom halogenu, ťormyl nebo hydroxymethyl,

Lj znamená CH₂, 0, S, ^CHL^, kde je atom halogenu nebo NL₆, kde L₆ je vodík nebo alkyl a

R₁₂ a R₁₃ každý nezávisle znamená vodík nebo alkyl, nebo R₁₂ spolu s R₁₃ znamenají oxo- nebo thioxoskupinu a p znamená 1,2 nebo 3.

Výhodně znamená CFg-Y- a A^ znamená vodík.

Výhodně Y znamená -CF₂ ⁿ®^bo -CH/OH/-.

Výhodně Y znamená -CF₂~.

Tak výhodně A^ znamená a A^ znamená vodik.

Výhodně Υ^ znamená 0.

V případě, že R^ je vodik, je výhodným významem pro Rg vodik, hydroxyskupina nebo acytoxyskupina, zejména hydroxyskupina.

Vhodně Rg znamená zbytek vzorce g.

V případě, že Rg znamená zbytek vzorce a, jednou výhodnou podskupinou sloučenin jsou takové látky, kde A znamená > C»X, kde X je 0 nebo S, zejména 0, a R_ó spolu s R? znamená vazebný řetězec “*g-A^-, jak byl shora definován.

Výhodně Ag znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu.

Výhodně A^ znamená -CHgCH.,- nebo -CHgC^CH.,-, zejména

-ch₂ch₂ch₂-.

V případě, že vazebný řetězec -Ag-A^- obsahuje substituované methylenové skupiny je výhodné, jestliže jedna nebo dvě z methylenových skupin jsou substituovány, je zejména výhodné, jestliže methylenová skupina reprezentovaná -Agje substituovaná.

Vhodnými substituenty pro jakoukoli methylenovou skupinu v -Ag-A^- zahrnuji alkylové skupiny, zejména methyl nebo ethyl a zejména methyl.

V jednom určitém provedeni v případě, že A znamená >C=X, vazebný řetězec -Aj-A^- /a tak R^ a R? spolu/, znamenají zbytek vzorce -CH^/CH^/^~Z-/CH_p/ kde q a r jsou až 2 tak, že q + r je 1 nebo 2 a Z je CH₂, 0/ S nebo NR, kde R má shora definovaný význam.

Vhodně R znamená vodík, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, naftyIkarbonyl, fenylkarbonyl, nebo benzyIkarbonyl, popřípadě substituované na fenylovém nebo naftylověm kruhu jedním nebo dvěma alkylovými zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskipinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; nebo R je mono- nebo bicyklický heteroaryIkarbonyl.

V případě, že A znamená vazbu, vhodně nenasycenou, heterocyklické kruhy reprezentované zbytkem R₇.N.R₆, zahrnuji 5- nebo 6-členné kruhy, přednostně 6-členné kruhy.

Vhodné případné substituenty pro atomy kruhu nenasyceného, heterocyklického kruhu reprezentovaného R^.N.R^, zahrnuji alkyl, hydroxyl, atom halogenu, alkoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyl.

Vhodně R^ a R? spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří substituovanou nebo nesubstituovanou pyridonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiopyridonylovou skupinu.

Vhodně zbytek Ry.N.R^ znamená substituovanou nebo nesubst i tuovanou pyridonylovou skupinu, přednostně nesubstituovanou.

Výhodná pyridonylová skupina je 2-pyridon-1-ylová skupina.

Výhodná pyridonylová skupina je 4-pyridon-1-ylová skupina.

Vhodně, v případě, že zbytek R_?.N.R₆ obsahuje další atomy dusíku, obsahuje 1 další atom dusíku. Vhodně R^.N.R^ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný pyrimidinonyl nebo thiopyrimidinonyl výhodně nesubstituovaný pyrimidinonyl nebo thiopyrimidinonyl. Výhodná pyrimidinonylová skupina je 4/lH/-pyrimidinon-1-yl, 6/lH/-pyrimidinon-1-yl nebo 2/lH/-pyrimidinon-1-yl skupina.

Preferovaný substituent pro skupinu Ry.N.R^ a zejména pro pyridonylovou skupinu nebo thiopyridonylovou skupinu je alkylová skupina, vhodně alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina.

V případě, že Rg znamená zbytek vzorce g, ve kterém A je >C=NRg, Rg je výhodně kyanoskupina.

V případě, že R₆ znamená -NH.R_1Q, R_1Q je vhodně vodík, methyl, -CH-CHeCHg, CHg-CsCH nebo cyklopropyl, výhodně methyl, a Ry je vodík.

V případě, že Ry a R^q spolu znamenají polymethylen se 2 až 4 atomy uhlíku, výhodně znamenají -CHgCHg-.

V případě, že zbytek vzorce b reprezentovaný Rg znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, vhodně arylové skupiny zahrnuji monocyklické nebo bicyklické arylové skupiny, které vedle hydroxyskupiny v poloze 2 mohou popřípadě obsahovat jeden nebo větši počet přidatných substituentů, vybraných z atomu halogenu, kyanoskupiny a nižšího alkylového zbytku.

V případě, že zbytek vzorce b reprezentovaný Rg znamená popřípadě substituovanou N-heteroarylovou skupinu, vhodně N-heteroarylové skupiny zahrnují monocyklické nebo bicyklické

- 9 N-heteroarylové skupiny, které obsahují jeden nebo větší po čet atomů dusíku, a které nádavkem k hydroxyskupině nebo N-oxidové skupině v poloze 2 mohou popřípadě obsahovat jeden nebo větši počet přldatných substituentů vybraných z atomu halogenu, aminoskupiny, hydroxyskupiny, benzyloxyskupiny, fenylového zbytku, nižšího alkylfenylového zbytku, nižšího alkylového zbytku, nižší alkoxyskupiny a nižšího alkoxykarbonylového zbytku.

V jednom určitém provedeni tento vynález poskytuje sloučeninu zapadající plně do rozsahu vzorce I, ve které R₅ znamená zbytek vzorce 3 nebo když je to vhodné, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, kde

A znamená > C»X, kde X znamená 0 nebo S, nebo

A znamená vazbu;

jeden ze symbolů A, nebo A₂ znamená vodík, druhý znamená skupinu CFg-Υ-, kde Y znamená -CF₂«, > C=0 nebo -CH/OH/-;

R^ a R₂ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo R, a R₂ spolu znamenají polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku;

Rg znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R^ je vodík, nebo

Rg a R^ spolu znamenají vazbu·

V případě, že A znamená >C=X, pak je vodík; alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylem s 1 až ó atomy uhlíku v alkoxyskupině, karboxyskupinou nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma nezávislými alkylovými skupinami s 1 až ó atomy uhlíku; nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku; aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenu, fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomem halogenu; nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu buď popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami nebo atomy vybranými ze skupiny alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ó atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupiny, kyanoskupiny, acylu, kyseliny karboxylové s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo arainoskupiny nebo aminokarbonyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; a R₇ znamená vodík nebo alkyl s 1 až ó atomy uhlíku; nebo R₆ a R? spolu znamenají -CHg-ZCHg/^-Z-ZCHgZ_r, kde q a r jsou 0 až 2 tak, že q + r je 1 nebo 2 a Z je CH^, 0/ S nebo NR, kde R je vodík, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, naftylkarbonyl, feny Ikarbonyl nebo benzyIkarbonyl, popřípadě substituovaný na fenylovém nebo naftylovém kruhu jedním nebo dvěma alkylovými zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; nebo R je mono- nebo bicyklický heteroary Ikarbony l; když A znamená vazbu, pak R^ a R? spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři substituovanou nebo nesubstituovanou pyridonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiopyridonylovou skupinu.

Výhodně, když A znamená >C=X, pak X je kyslík.

Výhodně R₁ a R₂ jsou oba alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a zejména R-j a R₂ jsou oba methylové zbytky.

V případě, že R-j je alkoxyskupina a R^ je vodík, preferované příklady Rj zahrnuji methoxy- a ethoxyskupinu, ze kterých je methoxyskupina více preferována. Když Rj je acy loxyskupina a R^ je vodík, preferovanou třídou R^ je nesubstituovaná karboxylové acyloxyskupina, takové jako nesubstituované alifatická acyloxyskupina. Avšak je mnohem výhodnější, když Rj a R^ spolu tvoři vazbu, nebo když Rj a R^ jsou oba vodík, nebo zejména když Rj je hydroxyskupina a R^ je vodík.

V případě, že R^ znamená alkyl, vhodné alkylové skupiny zahrnuji methyl, ethyl a n- a isopropyl. Výhodně R₆ je methyl.

Vhodný halogenový substituent pro jakýkoli alkyl reprezentovaný R₆ je chlor nebo brom, výhodné příklady zahrnuji methyl, ethyl nebo propyl, zejména n-propyl, terminálně substituovaný chlorem nebo bromem, zejména chlorem.

V případě, že R^ znamená alkyl substituovaný hydroxyskupinou, výhodné příklady zahrnuji methyl nebo ethyl terminálně substituovaný hydroxyskupinou.

V případě, že R^ znamená alkyl substituovaný alkoxyskupinou, vhodná alkoxyskupina je methoxy- nebo ethoxyskupina; výhodné příklady zahrnuji methyl nebo ethyl terminálně substituovaný methoxy- nebo ethoxyskupinou.

V připadě, že R^ znamená alkyl substituovaný alkoxykarbonylem, vhodná alkoxykarbonylová skupina je methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl; příklady zahrnuji methyl

2 nebo ethyl terminálně substituovaný methoxykarbonylem nebo ethoxykarbony lem.

V případě, že R_g znamená alkyl substituovaný karboxyskupinou, výhodné příklady zahrnuji methyl nebo ethyl terminálně substituovaný karboxyskupínou.

V případě, že R_g znamená alkyl substituovaný aminoskupinou, ve které aminoskupina je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma nezávislými alkylovými skupinami, výhodné příklady zahrnuji skupinu /CH₂/_gR_tR_u, kde s je 1 až 6 a R* a R_y jsou každý nezávisle vodík nebo alkyl. Vhodné hodnoty pro s zahrnují 1 a 2, zejména 1.

Výhodně R* a R^ jsou každý nezávisle vybrány z vodíku a methylu.

V případě, že R_g znamená alkenyl, vhodné příklady zahrnuji vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 1-methylvinyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1-methylenpropyl nebo 1-methytprop-2-enyl, u obou jejich E a 2 formy, tam kde existuje stereoisomerie.

V případě, že R_fi znamená popřípadě substituovanou aminoskupinu, vhodné případné substituenty pro aminoskupinu zahrnuji methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl nebo trichloracetyl; nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo jedním atomem chloru a zejména fenylovou skupinou popřípadě substituovanou aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo fenylaminoskupinou; fenylová skupina ve fenylami novém substituentu je popřípadě substituovaná ve fenylovém kruhu jednou methylovou nebo methoxyskupinou nebo jedním atomem chloru.

V případě, že R_g znamená aryl, výhodné příklady zahrnují fenyl a naftyl, výhodně fenyl.

V případě, že R_ó znamená heteroaryl, vhodné heteroarylové skupiny zahrnuji 5- nebo 6-členné monocyklické nebo

9- nebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny, výhodně

5- nebo 6-členné monocyklické heteroary lové skupiny.

Preferované 5- nebo 6-členné monocyklické a 9- nebo

10- členné bicyklické heteroarylové skupiny jsou ty, které obsahuji jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny atomů kyslíku, dusíku a síry a které v případě, že je zde více než jeden heteroatom, jsou stejné nebo různé.

Vhodné 5- nebo 6-členné monocyklické heteroarylové zbyt ky zahrnuji furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imídazolyl a thiad iazoly l, a pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl a triazyl. Preferované 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny zahrnuji furyl, thienyl, pyrrolyl a pyridyl, zejména 2- a 3-furyl, 2- a 3-pyrrolyl, 2- a 3-thienyl a

2-, 3- a 4-pyridyl.

Vhodné 9- nebo 10-členné bicyklické heteroarylové zbytky zahrnuji benzofuryl, benzothienyl, indolyl a índazolyl, chinolinyl a isochinolinyl a chinazolinyl. Preferované 9nebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny zahrnuji

2- a 3-benzofuryl, 2- a 3-benzothienyl a 2- a 3-indolyl a 2- a 3-chinolinyl.

Vhodné substituenty pro jakoukoli arylovou nebo heteroarylovou skupinu reprezentovanou R₆ zahrnuji jednu nebo větší počet skupin nebo atomů vybraných z alkylového zbytku, alkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, fluoralkylového zbytku, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny nebo jejího esteru, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupiny, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, aminokarbonylové skupiny, monoalkylaminokarbonylové skupiny nebo dialkylaminokarbonylové skupiny.

V jakékoli popřípadě substituované arylové nebo popřípadě substituované heteroarylové skupině je výhodný počet substituentú 1, 2, 3 nebo 4.

Výhodné substituenty pro jakoukoli substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu zahrnuji methyl, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, chlor, fluor, nitroskupinu nebo kyanoskupinu.

Jednou výhodnou podskupinou hodnot pro R^ je skupina, kde R₆ znamená fenyl nebo naftyl nebo 5- nebo 6-členný monocyklický nebo 9- nebo 10-Členný bicyklický heteroaryl, v němž fenylová, naftylová nebo heteroarylová skupina je popřípadě substituovaná jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami nebo atomy vybranými ze skupiny alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, trifluormethyl, nitroskupina nebo kyanoskupina.

V případě, že R^ znamená popřípadě substituovaný fenyl, výhodné významy zahrnují fenyl, 4-substituovaný fenyl a

3,4,5-trisubstituováný fenyl, například R₆ může vhodně znamenat 4-f luorfenyl.

V případě, že R^ znamená popřípadě substituovaný 5nebo 6-členný monocyklický heteroaryl nebo popřípadě substituovaný 9- nebo 10-člennou bicyklickou heteroarylovou skupinu, preferované významy zahrnuji nesubstituovaný 5nebo 6-členný monocyklický heteroaryl nebo monosubstituovaný 5- nebo 6-členný monocyklický heteroaryl nebo 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaryl, zejména nesubstituovaný 5nebo 6-členný monocyklický heteroaryl nebo 9- nebo 10-členný bicyklický heteroaryl.

Výhodně, když R^ a Ry spolu znamenaji vazebný řetězec “^A3’^A4’^{Z A}3 ^2namen^ substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu a znamená -CH₂CH₂- nebo -CHjCHjCHg-skupinu, například -CH₂CH₂CH₂-.

V případě, že A₁ znamená substituovanou methylenovou skupinu, je výhodně substituovaná alkylovou skupinou zejména methylovou skupinou.

Výhodně, když R₆ a R? spolu znamenají zbytek -CH2“/CHg/q-Z-/CH₂/_p- jak byla v předchozím definována, zbytek R^.N.CX.R? znamená buá pyrrolidonyl nebo piperidonyl, výhodně piperidonyl.

Když Z je odlišné od CHg, d je čaáo 0 nebo 1 a r je často 0 nebo 1.

•

Výhodnými příklady R, když Z je NR, zahrnuji vodík, methyl, ethyl, n- a isopropyl, η-, sek. a terč.butyl, benzyl, fenylkarbonyl nebo benzylkarbonyl popřípadě substituovaný ve fenylovém kruhu methylovým zbytkem, methoxyskupinou, chlorem nebo bromem, fůryLkarbonyl, thienylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl nebo indolylkarbonyl.

Výhodně R je vodík, methyl, n-butyl, acetyl, benzyl, benzylkarbony1, fenylkarbonyl nebo fůrylkarbonyl.

Nejvýhodněji R je methyl.

Když je zde použit pojem halogen, odpovídá fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodně chloru.

Vhodné alkylové skupiny nebo alkylové skupiny tvořící čist jiných skupin, takových jako v aIkoxyskupině, jsou alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylové, ethylové, n-propylové, isopropylové, n-butylové, isobutylové nebo terc.butylové skupiny.

Vhodné alkenylové skupiny jsou skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku, zejména alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku.

Vhodné alkínylové skupiny jsou skupiny se 2 až 12 atomy uhlíku, zejména alkínylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku,

Vhodně acyloxyskupiny zahrnuji alkyIkarbonyloxyskupiny, kde alkylová skupina má význam jak shora definováno.

Když je zde použit pojem f luoralkyl, zahrnuje alkylové skupiny, jak definovány shora, substituované jedním nebo vice atomy fluoru, příklady jsou trifluormethyl a pentafluorethyl.

Když je zde použit pojem aryl, zahrnuje fenyl a naftyl popřípadě substituovaný s až do pěti, výhodně áž do tři skupin vybraných z atomů halogenu, alkylových nebo fenylových skupin, alkoxyskupin, halogenalkylových skupin, hydroxy skupin, amínoskupin, nitroskupin, karboxyskupin, alkoxykarbonylových, alkoxykarbonylaikylových skupin, alkylkarbonyloxyskupin nebo alky Ikarbonylových skupin.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnuji adiční soli s kyselinami a soli karboxyskupin.

Příklady farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami sloučenin vzorce X zahrnuji adiční soli s kyselinami popřípadě substituovaných aminoskupin, takové jako chlorovodíkové a bromovodikové soli. Taková solitvorná skupina může být části skupiny Rg.

Příklady farmaceuticky přijatelných soli karboxyskupin zahrnuji soli kovů, jako jsou soli alkalických kovů nebo popřípadě substituované amonné soli.

Sloučeniny vzorce I mohou rovněž existovat jako solváty, výhodně hydráty a vynález se rozšiřuje na takové solváty.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat jako optické isomery. Například je přitomna chiralita v těch sloučeninách vzorce I, kde Rj je vodik, hydroxy-, alkoxy- nebo acyloxyskupina a R^ je vodik, kde R^ a R^ jsou odlišné nebo kde R^ a Ry spolu znamenají vazebnou skupinu -A^-A^-, uvedená vazebná skupina obsahuje až do 4 chirálnich atomů uhliku. Tento vynález zahrnuje všechny optické isomery sloučenin vzorce I, af už ve formě jednotlivých isomerů nebo jejich směsi, takových jako racemáty.

V případě, že R₃ je vodik, hydroxyskuplna, alkoxyskupi na nebo acyloxyskupina a R^ je vodik, jeden isomer má stereo chemii 4S,3R, druhý má stereochemii 4R,3S.

Sloučeniny vzorce I mohou také existovat v geometrických isomerických formách, všechny jsou zahrnuty v tomto vynálezu, včetně těch, kde Rj a R^ máji k dispozici buď mutuálně trans s ohledem jeden k druhému nebo mutuálně cis jednoho k druhému, výhodně mutuálně trans s ohledem jednoho k druhému.

Určité příklady sloučenin vzorce 1 zahrnují sloučeniny připravené v dále uvedených příkladech.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I nebo kde je to vhodné jej1 farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu, který spočívá v tom, že se i/ pro sloučeniny vzorce I, kde Rg znamená zbytek $ a kde A znamrná > C=X, kde X je 0 nebo S, acyluje sloučenina vzorce II

R^, Rg a Y^ máji shora definovaný význam, · znamená jak bylo shora definováno nebo jeji chráněnou formu a

Ag· znamená skupinu Ag jak byle shora definováno nebo její chráněnou formu,

Rj je hydroxyskupina, alkoxyskupina nebo acyloxyskupina, a

Ry je vodik nebo alkyl, a/ acylačnim činidlem vzorce III r₁₄ - CO - L_? /111/ kde

Ly je odstěpitelná skupina a

R^₄ je vodik, alkylová skupina, popřípadě substituovaná halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonyl, karboxyskupina nebo aminoskupina popřípadě substituovaná jak bylo shora definováno pro R_ó, alkenyl nebo popřípadě substituovaný aryl nebo heteroaryl jak byl shore^definován pro R^, nebo skupina přeměnitelná ne R_A jak byla shora definována a potom, °

když Ry je vodík a R^y je Yg/CHg/, kde z je 3 nebo 4 a Y₂ je odstěpitelná skupina, cyklizuje výsledná sloučenina;

b/ sloučeninou vzorce IV

X = C = n.r₁₅ /IV/ kde

R_ig je vodik, alkyl, alkenyl, alkanoyl, popřípadě substituovaný až do tři atomů halogenu nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem, a

X je kyslík nebo sira, a potom, když R_1S je vodík, popřípadě přeměněním R_ig;

nebo ii/ pro sloučeniny vzorce I, kde R_g znamená zbytek 3 a kde A znamená >C»X, kde X je 0 nebo S, a R? a Rg spolu znamenají vazebný řetězec -A^-A^-, jak byl definován shora ve vztahu ke vzorci I, se uvede do reakce sloučenina vzorce V

ve kterém

A^», Ag», R-j a Rj a Y₁ mají shora definovaný význam, s aktivovanou formou sloučeniny vzorce VI r_1?nhcor₁₆ /VI/ kde r₁₆ a R₁₇ spolu znamenají vazebný řetězec vzorce -Aj-A_4-;

iii/ pro sloučeniny vzorce I, kde R_$ znamená zbytek 3 a kde A znamená vazbu a R^ a Ry spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří nesaturovaný heterocyklický kruh mající 5 až 7 atomu v kruhu, tyto atomy kruhu tvoři až 2 další atomy dusíku a atom uhliku, atom uhliku je substituovaný buď oxoskupinou nebo thioxoskupinou, zbývající atomy kruhu jsou substituované nebo nesubstituované, se uvede do reakce sloučenina shora definovaného vzorce V s aktivovanou form ou sloučeniny vzorce VIA

1 R_? NHR_Ó kde /VIA/

a Ry spolu s atomem dusíku, tvoři zmíněný heterocyklický ke kterému jsou připojeny, kruh;

iv/ pro sloučeniny vzorce I, kde Rg znamená zbytek vzorce a, ve kterém A je >C=X a X je NRg, buď a/ pro sloučeniny, kde R^q je jiné než vodík a Rg je CN nebo SOgNHg, se uvede do reakce sloučeniny vzorce VII

S

kde

R^, Rjz R^ a Ry mají význam jak je definován ve vztahu ke vzorci I a /VII/ i

Α₁·_/ Α₂· a Rj máji význam jak definováno ve vztahu ke vzorci II, s fosgenetn /COCL^/ a nebo kyanamidem /pro sloučenin// kde

Rg je CN/nebo sulfamidem /pro sloučenin// kde Rg je

SO NH./; nebo 2 * bi pro sloučeniny/ kde R? a R^g spolu jsou pol/meth/len se 2 až 4 atomy uhliku/ se uvede do reakce dimethyl-N-kyanod ithio imi nokarbonát se sloučeninou vzorce VIII

/VIII/ kde q je 2/ 3 nebo 4 a zbývající proměně máji význam definovaný shora;

nebo v/ pro sloučeniny vzorce l, kde Rj znamená zbytek vzorce Ř, bud a/ pro sloučeniny/ kde T₁ ve zbytku £ znamená >C-OH_Z se provede deprotekce sloučeniny vzorce IX

ZIXZ kde

R^, Rg, R^ a Y mají význam definovaný ve vztahu k vzorci 1, ·, Ag· a R^ mají význam definovaný ve vztahu k vzorci II,

T.| znamená >C-OT^, kde je ochranná skupina v hydroxylu a

1

Tg spotu s CT^ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu;

nebo bZ pro sloučeniny, kde R^ ve zbytku b znamená NZOZ , se oxiduje sloučenina vzorce X

kde

R.j, Rg, Rg , Rg, A-j· a Ag. máji shora definovaný význam a

Tg spolu s C-N znamená popřípadě substituovanou nebo N-heteroarylovou skupinu;

nebo ví/ pro sloučeniny vzorce I, kde Rg znamená zbytek vzorce g se uvede do reakce shora uvedená sloučenina vzorce V se sloučeninou vzorce XI

/XI/ kde

L^, Lg, Lg, R.,2' ^r*J3 ^a P mají význam jak definováno ve vztahu k zbytku g vzorce I;

a potom, je-li to žádáno, se provede jeden nebo větší počet z následujících případných stupňů:

/a/ přemění se A^ * na A₁ a/nebo Ag* na A.,;

/b/ se převede sloučenina vzorce I na další sloučeninu vzorce I;

/c/ vytvoři se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I;

/d/ vytvoři se farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Při prováděni způsobu varianty i/ a/ acylaci sloučeniny vzorce II s acylačním činidlem vzorce III je odštěpitelná skupina L? skupina nahraditelná primárním nebo skundárnim aminonukleofi lem. Příklady takové skupiny zahrnuji alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části a halogen jako je chlor a brom. Když odštěpitelná skupina L₁ je jednou z těchto příkladů, acylační činidlo vzorce III je anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny. Když jde o anhydrid kyseliny, může být směsný nebo jednoduchý anhydrid. Jestliže jde o směsný anhydrid, může být připraven in šitu z karboxylové kyseliny a halogenidu kyseliny, ačkoliv toto je méně výhodné než použiti samotného halogenidu.

Ve způsobu varianty i/ a/, když R^ v žádané sloučenině vzorce I je skupina R₆, popřípadě substituovaný aminoalkyl substituovaný na aminoskupině jak byla předtím definována, je výhodné, když R^ je skupina přeměnitelná na substituovanou alkylovou skupinu, jak byla předtím definována, zejména jde o alkyl substituovaný halogenem, zejména bromem. R.J4 halogenový substituent ve výsledné sloučenině způsobu varianty i/ a/ může být přeměněn na R^ substituent, který je aminoskupina popřípadě substituovaná jak bylo předtím definováno běžnou aminačni reakcí s amoniakem nebo odpovídajícím alkyl- nebo dialkylaminem.

Méně výhodně R₁₄ může být alkyIsubstituovaný chráněnou aminoskupinou, chráněnou alkylaminoskupinou nebo aminoskupina substituovaná dvěma nezávislými alkylovými skupinami, je nezbytné chránit R^ aminofunkci ve způsobu varianty i/ a/ .

V případě, žé acylační činidlo vzorce III je anhydrid kyseliny, acylace sloučeniny vzorce II může být provedena v přítomnosti látky mající kyselinu, takové jako acetát sodný, popřípadě s použitím anhydridu jako rozpouštědla.

V případě, že acylačni činidlo vzorce III je halogenid kyseliny, acylace sloučeniny vzorce II je výhodně provedena v nevodném mediu, jako je dichlormethan, v přítomnosti látky, mající kyselinu jako triethylamin, trimethy lamin, pyridin, pikolin nebo uhličitan vápenatý, draselný nebo sodný.

V případě, že sloučenina vzorce II obsahuje hydroxyskupinu, například, když Rj¹ je hydroxyskupina, existuje riziko vedlejší reakce mezi hydroxyskupinou a acylačnim činidlem vzorce III. Avšak reakce může být uskutečněna za řízených

-j podmínek, takovýeh, že pouze amin, R? -NH- je acylován, například použitím acyloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku jako odštěpitelné skupiny Ly, v acylačnim činidle vzorce III ve způsobu jak byl v předchozím popsán pro anhydrid kyseliny, a/nebo uskutečněním reakce při relativně nízké teplotě, například pod 10 °C.

Alternativně R^ může být acyloxyskupína s 1 až 7 atomy uhlíku ve sloučenině vzorce II, ačkoliv méně výhodně, když Rj ve výsledné sloučenině vzorce I má být hydroxyskupina a po reakci s acylačnim činidlem vzorce III má být přeměněna na hydroxyskupinu, jak dále popsáno.

V případě, že *14 i* ^Y j/CHj/₂z kde proměné mají shora definovaný význam, odštěpitelné skupina Y₂ 1® skupina, která je nahraditelná sekundárním aminonukleofi lem sousedící s karbonylovou funkci. Výhodným příkladem je chlor.

Cyklizačni reakce, když *14 ^Y ^/CH₂/_z, kde proměnné mají shora definovaný význam, se výhodně provede v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Ve způsobu varianty i/ b/, když R₁₅ ve sloučenině vzorce IV je alkyl, alkanoyl, popřípadě substituovaný jak bylo shora definováno, nebo fenyl popřípadě substituovaný jak bylo shora definováno, reakce mezi sloučeninami vzorce II a IV se s výhodou uskutečni v rozpouštědle jako je dichlormethan při teplotě nižší než teplota místnosti, zejména nižší než 10 °C.

V případě, že R^ je vodík, reakce mezi sloučeninami vzorce II a IV se s výhodou provede s použitím odpovídajícího kyanátu nebo thiokyanátu alkalického kovu, například sodného nebo draselného, v popřípadě methanolickém vodním mediu okyseleném minerální kyselinou takovou jako zředěná kyselina chlorovovidková. Je vhodná lehce zvýšená teplota taková jako 50 až 90 °C.

Ve způsobu varianty ii/, vhodná aktivovaná forma sloučeniny vzorce VI je v iontové formě. Tak v reakci mezi sloučeninou vzorce V a sloučeninou vzorce VI, je výhodné uskutečni-li se reakce za zásaditých podmínek, protože to usnadňuje vytvořeni aniontu sloučeniny vzorce VI, například v přítomnosti báze alkalického kovu takové jako terc.butoxid draselný nebo hydrid sodíku.

Reakce mezi sloučeninami vzorce V a VI se může uskuteč nit v jakémkoli aprotickém rozpouštědle při teplotě, která poskytuje vhodnou rychlost vytvářeni sloučeniny vzorce I, takové jako je teplota místnosti nebo zvýšená teplota, například 40 °C.

Vhodně sloučenina vzorce VI sama může být užita jako rozpouštědlo pro reakci mezi sloučeninami vzorce V a VI.

Ve způsobu varianty iii/, vhodná aktivovaná forma slou čeniny vzorce VIA je v iontové formě. Tak v reakci mezi sloučeninou vzorce V a sloučeninou vzorce VIA je výhodné, když se reakce uskutečni za zásaditých podmínek, protože to usnadňuje vytvoření aniontu sloučeniny vzorce VIA, například v přítomnosti zásady alkalického kovu jako terc.butoxid draselný nebo hydrid sodíku.

Reakce mezi sloučeninami vzorce V a VIA se muže uskutečnit v jakémkoli vhodném aprotickém rozpouštědle/ například dimethyIsulfoxidu při teplotě poskytující vhodnou rychlost vytvářeni sloučeniny vzorce I_z takovou jako je teplota místnosti nebo zvýšená teplota/ ale vhodně při teplotě místnosti.

Ve způsobu varianty iv/ a/ reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran za -10 °C až +25 °C/ s výhodou od teploty kolem 0 °C do teploty místnosti/ v inertní atmosféře/ například pod dusíkem/ výhodně v přítomnosti zásady takové jako diisopropylethylamin.

Alternativní metody vytvořeni sloučenin vzorce 1, kde Rg znamená zbytek vzorce ve které A je >C=X a X je NRg jsou popsány v J. Med. Chem._z vol. 21 _z str.

773 - 781/ 1978.

Meziprodukty vzorce VII mohou být připraveny podle analogických způsobů popsaných v EP-A-107423_z EP-A-168619_Z EP-A-126367/ EP-A-205292 a EP-A-321175 nebo v Evropské patentové přihlášce číslo 89309272.6.

Ve způsobu varianty iv/ b/ se reakce výhodně uskutečni za zvýšené teploty_z přednostně při teplotě varu pod zpětným chladičem/ v inertním rozpouštědle takovém jako toluen.

Reakční podmínky pro způsob varianty v/ jsou obecně ekvivalentní s podmínkami popsanými v Evropské přihlášce/ publikační číslo 298452.

Meziprodukty sloučenin vzorce IX mohou být obvykle připraveny použitím analogických způsobů popsaných v EP 298452.

Ve způsobu varianty vi/, reakce se vhodně uskuteční použitím aniontové formy sloučeniny vzorce XI vytvořené in šitu užitím silné zásady, například hydridu sodíku.

Ve způsobu varianty vi/ se reakce obvykle uskutečni v inertním rozpouštědle, například v dimethylformami.du, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, dimethyIpropylenmočovině nebo jejich směsích, při nízké, střední nebo vysoké teplotě, s výhodou při teplotě místnosti, například kolem 20 až 25 °C. Je často obvyklé katalysovat reakci, například použitím katalytických nebo stochiometrických množství bromidu mědi/I/, bromidu hořčíku nebo alkoxidů titanu nebo katalysovat epoxidové otevření kruhu pomoci katalytických nebo stochiometrických množství Lewisovy kyseliny, takové jako BF^.OEtg·

Sloučeniny vzorce XI se mohou vhodně připravit s použitím analogických způsobů popsaných v Evropské přihlášce, publikační číslo 107423 nebo v Britské přihlášce publikační číslo 2204868.

Vhodné přeměny sloučeniny vzorce I na další sloučeninu vzorce I zahrnují:

/i/ přeměněni Rg ve výsledné sloučenině vzorce I na jiné Rg;

/ii/ přeměněni sloučeniny vzorce I, kde Rg a R^ znamenají hydroxyskupinu a vodík, k poskytnutí jiné sloučeniny vzorce 1, kde Rg a R^ spolu znamenají vazbu;

/iii/ redukováním jakékoli sloučeniny vzorce I, kde Rg a R^ spolu znamenají vazbu; k poskytnuti jiné sloučeniny vzorce I, kde Rg a R^ každý znamená vodík;

/iv/ thiaci sloučeniny vzorce I k přeměně jakékoli -C0-skupiny ve zbytku vzorce RyN.A.R^ na skupinu -CS-;

/v/ v případě, že R₃ je odlišné od vodíku; vzájemnou přeměnou cis a trans konfigurace proměnných a R^; nebo /vi/ přeměněním na jiné A₁ nebo Ag na jiné Ag.

Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III nebo IV vede ke sloučenině vzorce I, kde Rj je hydroxy-, alkoxy- nebo acyloxyskupina, zatímco reakce sloučenin vzorce V a VI a V s VIA vede ke sloučenině vzorce I, kde R₃ je hydroxyskupina. Příklady případné konverze R^ ve sloučenině vzorce 1 na jiné R^ jsou obecně v oboru známé. Například, když R^ je hydroxyskupina, muže se alkylovat s užitím alkyljodidu v inertním rozpouštědle takovém jako toluen, v přítomnosti zásady takové jako hydrid sodíku nebo hydroxid draselný, nebo může se acylovat s použitím chloridu kyseliny karboxylové nebo vhodného anhydridu v nehydroxylickém rozpouštědle takovém jako toluen nebo dichlormethaň v přítomnosti látky vážící kyselinu takové jako triethylamin. Když R^ je alkoxyskupina, může se přeměnit na hydroxyskupinu jakoukoli běžnou dialkylačni metodou, například působením trimethy Isilyljodidu v aprotickém rozpouštědle. Nadto, když Rj je acy loxyskupina, může se přeměnit na hydroxyskupinu obvyklou hydrolýzou s použitim například zředěné minerální kyseliny..

Případná přeměna sloučeniny vzorce I, kde R^ a R^ jsou hydroxyskupina a vodík, na jinou sloučeninu vzorce I, kde R3 a R^ spolu tvoři vazbu, se může uskutečnit dehydratací za běžných dehydratačnich podmínek, například s použitím dehydratačniho činidla, jako je hydrád sodíku, v inertním rozpouštědle takovém jako bezvodý tetrahydrofuran při teplotě varu pod zpětným chladičem, alternativně hydroxyskupina reprezentovaná Rj se může přeměnit na odštěpitelnou skupinu takovou jako mesyloxy- nebo tosyloxyskupinu a na výslednou sloučeninu se působí zásadou jako hydrid sodíku k poskytnutí sloučeniny vzorce I, kde R^ a R^ spolu znamanji vazbu.

Redukce sloučeniny vzorce I, kde Rg a R^ spolu jsou vazbou, na jinou sloučeninu vzorce I, kde Rg a R^ jsou každá vodík, se může uskutečnit hydrogenaci s použitím katalyzátoru palladia na aktivním uhli.

Thiace zbytku R^.N.A.R^ ve sloučenině vzorce I k poskytnuti jiné sloučeniny vzorce I, se výhodně uskuteční běžnými thiačními činidly, takovými jako sirovodík, sirnik fosforečný a Lawessonovo reagens /dimer p-methoxyfeny Ithiofosfinsulfidu/. Použití sirovodíku a sirníku fosforečného může vést k vedlejším reakcím a proto je dáváma přednost použiti Lawessonova reagens. Thiačni reakční podmínky jsou obvyklé pro použiti thiačniho činidla. Například užiti sirovodíku je výhodně kysele katalysováno, například chlorovodíkem v polárním rozpouštědle takovém jako kyselina octová nebo ethanol. Přednostní použití Lawessonova reagens se výhodně uskutečni za použití zpětného chladiče v bezvodém rozpouštědle takovém jako toluen nebo methylenchlorid.

Vzájemná přeměna cis a trans konfigurace proměnných Rg a R^ se obecně uskutečňuje změněním konfigurace proměnné Rg, zejména je-li Rg hydroxylová skupina, pomocí jakéhokoli vhodného běžného postupu.

Vhodné přeměny A^ na jinou A^ zahrnuji přeměnu CFgCO- na CFg/CH/OH- a přeměnu CFgCO- na CFgCF^ použitím jakéhokoli vhodnéhojchemi ckého postupu, včetně těch popsaných v následujícím.

Případné vytvořeni farmaceuticky přijatelné soli, když výsledná sloučenina vzorce I obsahuje skupinu schopnou tvořit sůl, se může provést obvyklými postupy. Podobně farmaceuticky přijatelné solváty, například hydráty, se mohou připravit jakýmkoli vhodným běžným postupem.

Sloučenina vzorce II se připraví reakci sloučeniny vzorce V, jak byla shora definována, se sloučeninou vzorce XII r_? ¹nh₂ /XII/ kde

R^ má shora uvedený význam;

a popřípadě konverzí R,¹ hydroxylové skupiny ve výsledné ⁰ 1 sloučenině vzorce II na jinou Rg skupinu.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle takovém jako alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methanol, ethanol nebo propanol při pokojové teplotě nebo zvýšené teplotě, například 12 až 100 °C. Reakce probíhá zejména hladce, provádi-li se v ethanolu pod zpětným chladičem.

Výslednou sloučeninu vzorce II je možno izolovat z reakční směsi odstraněním rozpouštědla, například odpařením za sníženého tlaku. Jakékoli epoxidové nečistoty se mohou běžně odstranit, například chromatografií.

Případná přeměna hydroxyskuplny pro Rg ve výsledné sloučenině vzorce II na alkoxy- nebo acyloxyskupinu, se uskutečni jak bylo shora popsáno ve vztahu k odpovídající přeměně Rg ve sloučenině vzorce I.

Sloučeninu vzorce V je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XIII /XIII/

kde ^A1*^{z A}2^{z R}1' ^R2 ^{3 Y}1 ^maί1 význam uvedený shora, atom bromu je trans k hydroxyskupí ně, se zásadou výhodně zásadou alkalických kovů jako je alkoxid draselný, například terc.butoxid draselný nebo hydroxid draselný v rozpouštědle takovém jako vodný dioxan nebo dimethylsulfoxid.

V jedné výhodné formě způsobu přípravy sloučeniny vzorce I, sloučeninu vzorce V je možno připravit in šitu, výhodně v bezvodých podmínkách, reakci sloučeniny vzorce XIII se silnou zásadou, výhodně alkoxidem alkalického kovu, například terc.butoxidu draselného a potom zmíněná sloučenina vzorce V se může uvést do reakce ve shora definovaném způsobu ii/, iii/ nebo iv/ k získáni sloučeniny vzorce I.

Sloučeninu vzorce XIII je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XIV

/XIV/ kde

A.J., Aj._z R₁, Rj a Y₁ mají význam definovaný shora, s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle takovém jako vodný dimethylsulfoxid.

Sloučenina vzorce V se může také připravit ze sloučeniny vzorce XIV reakci s perkyselinou, výhodně s kyselinou ra-chLorperbenzoovou, v inertním rozpouštědle, jako dichlormethan při teplotě místnosti.

Sloučeninu vzorce XIV je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XV

kde

R^, Rj a Y₁ mají význam definovaný ve vzorci I a kde jeden ze symbolů A_g nebo A^ znamená atom halogenu, výhodně brom a druhý znamená atom vodíku, se sloučeninou vzorce XVI

CFgCO.X /XV/ kde

X znamená odštěpitelnou skupinu;

a popřípadě se převede jakýkoli zbytek vzorce CF_gCO- na zbytek CFgCH/OH/- nebo CF^CFj-, nebo když je to vhodné chráněnou formu takových skupin.

Vhodná odštěpítelná skupina X je trifLuoracetytoxyskupina.

Reakce mezi sloučeninami vzorce XV a XVI se může uskuteč nit v jakémkoli vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, při jakékoli teplotě poskytujici vhodnou rychlost vytvářeni požadované sloučeniny, jako je zvýšená teplota, například teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Výhodně je sloučenina vzorce XV v aktivované formě, například ve formě horečnaté Grignardovy soli připravené běžným způsobem.

Alternativně může se sloučenina vzorce XIV připravit uvedením do reakce v předchozím definované sloučeniny vzorce XV se soli alkalického kovu kyseliny pentafluorpropionové, vhodně sodné soli a výhodně v přítomnosti halogenidu mědi/I/ takového jako jodid mědnatý.

Reakce mezi sloučeninou vzorce XV a soli kyseliny pentafluorpropionové se vhodně uskutečňuje v aprotickém rozpouštědle, takovém jako dimethylformamid, vhodně za zvýšené teploty takové jako je teplota varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce XVII /XVII/

kde

R^, Rg a Y₁ maji význam definovaný ve vzorci l, jeden ze symbolů Ay a A_g znamená vodik a druhý znamená atom bromu,

12 1 1

R^ znamená Rj nebo R^ spolu s R^ znamená vazbu a Rg znamená Rg, jak bylo shora definováno nebo jeho chráněnou formu, a/ se sloučeninou shora definovaného vzorce XVI; nebo b/ potom, je-li to požadováno, se provede jeden nebo větší počet následujících případných stupňů:

/a/ přeměni se A^· na A^ a/nebo Ag· na Ag;

/b/ přeměni se sloučeniny vzorce I na další sloučeninu vzorce I;

/c/ vytvoří se farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce I;

/d/ vytvoří se farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Podmínky pro reakci mezi sloučeninou vzorce XVII bud se sloučeninou vzorce XVI nebo soli alkalického kovu kyše36 liny pentafluorpropionové jsou analogické podmínkám popsaným pro reakci mezi sloučeninami vzorce XV a XVI nebo mezi sloučeninou vzorce XV a solemi alkalických kovů kyseliny pentafluorpropionové.

1

Výhodně ve sloučenině vzorce XVII, R^ ^{a R}4 spolu znamenej i vazbu.

Vhodné chráněné formy R_s jsou shodné s formami běžně v oboru užívanými.

Sloučeniny vzorce XVII se mohou připravit podle způsobů analogických se zde zmíněnými.

Přeměna jakéhokoli zbytku CF^CO- na CF^CH/OH/- se může uskutečnit obvyklými způsoby, například redukci s použitím borhydridu draselného v methanolu při 0 °C.

Přeměna jakéhokoli zbytku CF^.CO- na CF^CF^ se může uskutečnit běžnými způsoby, takovými jako použiti jakéhokoli fluoračniho činidla, například užitím trifluoridu diet hy lam i nos i ry v rozpouštědle, takovém jako dichlormethan při teplotě místnosti.

Jak bylo v předchozím zmíněno, některé ze sloučenin vzorce I mohou existovat v opticky aktivních formách a způsoby podle tohoto vynálezu produkuji směsi takových forem. Individuální enantiomery se mohou oddělit běžnými metodami. Například směs enantiomerů sloučeniny vzorce I se může derivátisovat opticky aktivním derivatisačnim činidlem k poskytnuti směsi diastereoisomerických derivátů, které se pak mohou oddělit použitím jakéhokoli vhodného postupu, například chromatografii. Vhodné der i vatisačni činidlo je opticky aktivní isokyanát, takový, jako /-/-alfa-methylbenzylisokyanát, který poskytne odpovídající karbamát.

Podle alternativního provedeni, opticky aktivní formy sloučenin vzorce I se mohou připravit použitím běžných stereospecifických syntetických postupu vycházejících z chirálních substrátů.

Je výhodné, jsou-li sloučeniny vzorce I izolovány v podstatně čisté formě.

Meziprodukty vzorců II, V, VII, VIII, IX, X, XIII,

XIV a XVII jsou považovány za nové a v souhlase s tim každý tvoři část tohoto vynálezu.

Meziprodukty vzorců III, IV, VI, VIA, XI, XII a XVI jsou známé sloučeniny nebo se mohou vyrobit s užitím běžných postupů, například dříve objevených nebo popsaných v Advanced Organic Chemistry, 3. vydáni /1985/ publikováno John Wiley and Sons.

Pojem poruchy spojené s kontrakci hladkých svalů gastro-intestinálniho traktu, uteru nebo močového traktu včetně ureteru zahrnuje irritační střevní syndrom a divertikulární onemocněni; předčasný porod; inkontinence; renálni koliku a poruchy spojené s průchodem ledvinových kamenů.

Pojem kardiovaskulární poruchy zahrnuje poruchy jiné než hypertense, takové jako městnavé srdeční selhání, angína, periferní vaskulární choroby.

Pojem pulmonární hypertense se vztahuje na arteriálni hypertensi, kapilární hypertensi nebo nemocné hypertencí, zejména na artirálni hypertensi.

Také pulmonární arteriálni hypertense se vztahuje jak na primární arteriálni hypertensi, tak na pulmonární arteriálni hypertensi objevující se sekundárně u pulmonárních onemocněni takových jako chronická bronchitis, emfysem, kyfoskoliósa a onemocnění jako je chronická horská nemoc.

Pojem pravostranné srdeční selháni se vztahuje k poruchám jako je cor pulmonale a vrozená anomálie srdce.

Cor pulmonale se často objevuje sekundárně u určitých plicních onemocněni, jakojje chronická bronchitida a emfysem.

Vrozené anomálie srdce zahrnuji poruchy, jako je defekt atriálního septa, Fallotova tetralogie, defekt venti kulárního septu a přetrvávající ductus arteriosus.

Bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich farmaceuticky přijatelné solváty, mají bronchodilatační účinky a/nebo krevní tlak snižující účinky. Jsou proto užitečné v léčeni poruch respiračniho traktu, jako jsou reversibilni obstrukce dýchacích cest, diverti kulárni choroba a asthma a rovněž hypertense. Také mohou mit možné použití v léčeni jiných onemocněni, než popsaných zde.

Souhlasně s tim vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které tvoři účinné netoxické množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu a farmaceuticky při jatelného nosiče.

Přípravky jsou s výhodou upraveny pro orální aplikaci. Avšak mohou být upraveny pro jiné způsoby aplikace, napřiklad jako spreje, aerosoly nebo jiné vhodné metody k inhalaci při léčeni chorob respiračniho traktu; nebo parenterálni aplikaci u pacientů trpících srdečním selháním. Jiné možné způsoby aplikace zahrnuji sublinguální nebo transdermáLni aplikaci.

Přípravky mohou mit formu tablet, kapsli, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovatelných prášků, nebo tekutých preparátů, jako jsou orální nebo sterilní parenterálni roztoky nebo suspenze.

Aby se získalo rovnoměrné dávkováni, je výhodné, aby přípravky podle vynálezu byly ve formě dávkových jednotek.

Jednotkovou dávkovou aplikační formou pro orální aplikaci mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžná vehikula, jako jsou pojivá, například sirup, akacie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktosa, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletové kluzné látky, například stearan hořečnatý; rozpadová činidla, například škrob, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl glykolátu škrobu nebo mikrokrystalická celulosa; nebo farmaceuticky přijatelná zvlhčujici činidla, jako je laurylsiran sodný.

Pevné orální přípravky se mohou připravit běžnými metodami míšeni, plněni nebo tabletováni. Opakované mísící operace se mohou použít k distribuci aktivní látky v přípravcích užívajících velká množstvi plnidel. Takové postupy jsou v oboru ovšem běžné. Tablety mohou být obalované pomoci metod dobře známých v normální farmaceutické praxi, zejména povlaky rozpustnými ve střevech.

Orální tekuté preparáty mohou být ve formě například emulzí, sirupů, nebo elixírů nebo mohou být připraveny jako suché produkty k rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté preparáty mohou obsahovat běžné přidatné látky, jako jsou suspendující činidla, například sorbitol, sirup, methyleelulosa, želatina, hydroxyethyleelulosa, karboxymethycelulosa, gel stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emuIsifikačni činidla, například lecithin, sorbitan monooleát nebo akacie, nevodná vehikula /která mohou zahrnovat jedlé oleje/, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglýkol nebo ethylalkohol; ochranně látky, například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; a je-li to vhodné, běžně aromatizující nebo barvící činidla.

Pro parenterální aplikaci se připravuji tekuté dávkové jednotkové formy s použitím sloučeniny a sterilního vehikula a v závislosti na použité koncentraci, mohou být bučí suspendovány nebo rozpuštěny ve vehikulu. Při přípravě roztoku se sloučeniny mohou rozpustit ve vodě pro injekci a filtračně sterilizovat před plněním do vhodných lahviček nebo ampuli a neprodyšným uzavřením. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako jsou lokální anaestetika, ochranná a pufrovaci činidla. Ke zvýšeni stability, směs může být po plněni do lahviček zmrazená a voda ve vakuu odstraněna. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem výjma, že sloučenina je ve vehikulu suspendována místo rozpuštěna a sterilizace se nedá uskutečnit filtraci. Sloučenina se může sterilizovat expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně je do směsi zahrnuto smáčedlo nebo zvlhčujicí činidlo k usnadněni uniformní distribuce sloučeniny.

Směsi podle vynálezu, zejména k léčení reversibilni obstrukce dýchacích cest a asthmatu, mohou rovněž vhodně připraveny k aplikaci do respiračniho traktu jako šňupací prášek nebo aerosol nebo roztok do rozprašovače, nebo velmi jemný prášek pro vdechováni, samotný nebo kombinovaný s inertním nosičem, jako je laktosa. V tomto případě částečky účinné sloučeniny mají průměry menši než 50 mikrometrů, výhodně menši než 10 mikrometrů, například průměry v rozsahu 1 - 50 mikrometru, 1 - 10 mikrometrů nebo 1 - 5 mikrometrů. Kde je to vhodné, mohou být přimíšena malá množství jiných antiasthmat ik a bronchodilatátorú, například sympatomimat ických aminů, jako je isoprenalin, isoetharin, sulbutamol, fenylefrin a efedrin; xanthinových derivátů, jako je theofylin a aminofylin a korti kosteroidů, jako je prednisolon a adrenátních stimutanci i, jako je ACTH.

Přípravky mohou obsahovat účinné látky od 0,1 % do 99 X hmotnostních, výhodně od 10 do 60 X hmotnostních, v závislosti na způsobu aplikace. Preferovaný rozsah pro inhalačni aplikaci je 10 - 99 X, zejména 60 - 99 X, například 90, 95 nebo 99 %,

V jednom dalším hledisku tohcto vynálezu se poskytuje sloučenina shora definovaného vzorce I nebo kde je to vhodné, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, jako mikrojemný prášek. Jak shora uvedeno, takový prášek má zejména cenu při aplikaci cestou vdechováni.

Tento vynález dále poskytuje farmaceutickou směs, zejména směs pro inhalačni aplikaci, kterou tvoři sloučenina shora uvedeného vzorce I nebo kde je to vhodné, její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát ve formě mikrojemného prášku a popřípadě farmaceuticky vhodného nosiče. Vhodnými nosiči jsou nosiče běžně v oboru užívané, například laktosa.

Hikrojemné práškové přípravky se mohou vhodně aplikovat v aerosolu jako odměřené dávky nebo pomoci vhodného dechem aktivovaného zařízeni.

Vhodné dávkované aerosolové přípravky tvoří běžné hnaci látky, . spolurozpouštědla jako je ethanol, povrchově aktivní činidla, jako je oleylalkohol, maziva, jako je oleylalkohol, vysušovače, jako je síran vápenatý a modifikátory hustoty, jako je chlorid sodný.

Vhodné roztoky do rozprašovače jsou isotonická sterilizované roztoky, popřípadě pufrované, například mezi

- 42 pH 4 - 7, obsahující až do 20 mg ml sloučeniny, ale mnohem obecněji 0,1 až 10 mg ml , pro použiti se standard nim rozprašovacím zařízením.

Tento vynález dáte poskytuje metodu léčení poruch respiračního traktu, jako je reversibilní obstrukce dýchacích cest a zejména asthma nebo hypertense u savců, včetně člověka, tato metoda je tvořena aplikací účinných, netoxických množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelného solvátu savcům, kteří to potřebuji.

Účinné množství bude záviset na relativní účinnosti sloučenin podle vynálezu, závažnosti onemocněni jež má být léčeno a hmotnosti postižené osoby. Vhodně, jednotková dávková forma směsi podle vynálezu může obsahovat od 0,001 do 100 mg sloučeniny podle vynálezu /0,001 až 10 mg při inhalační aplikaci/ a mnohem obvykleji od 0,01 do 50 mg, například 0,05 až 25 mg nebo 0,5 až 25 mg, tak jako 0,1,

1, 2, 5, 10, 15 nebo 20 mg, Tyto směsi se mohou aplikovat jedenkrát až šestkrát denně, obvykleji dva- až třikrát denně, tak, že denní dávka se pohybuje od 0,002 do 200 mg pro 70 kg dospělého člověka a zejména od 0,005 do 100 mg.

_5

To je v rozsahu kolem 2,5 x 10 mg/kg/den do 3 mg/kg/den a zejména v rozsahu od asi 5 χ 10^S mg/kg/den do

1,5 mg/kg/den.

Tento vynález také poskytuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k užití jako aktivní terapeutické látky.

Zejména tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce X nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k užití v léčeni poruch respiračního traktu nebo hypertense nebo poruch spojených s kontrakci hladkého svalu gastrointestinálniho traktu nebo kardiovaskulárních poruch a/nebo v léčeni a/nebo profylaxi poruch spojených s pulmonárni hypertensi a poruch spojených s pravost ranným srdečním selháním a/nebo v léčeni epileps i e.

Sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné solváty je tedy možno užit k výrobě léků pro léčeni poruch respiračniho traktu nebo hypertense nebo poruch spojených s kontrakci hladkých svalu gastrointestinálniho traktu nebo kardiovaskulár nich poruch a/nebo v léčeni a/nebo profylaxi poruch spojených s pulmonárni hypertensi a poruch spojených s pravostranným srdečním selháním a/nebo v léčeni epilepsie.

Následující postupy se vztahuji k výrobě meziproduktů a následující příklady se vztahuji k výrobě sloučenin vzorce I.

E Čí JS k2Sj£-B L2J£ SGlSGÍ «Λ EG2 l,££H

Postup 1

2,2-dimethyl-6-trifluoracetyl-2H-1-benzopyran

Směs 4,0 g /16,5 mmol/ 6-brom-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyranu a 0,44 g /18,3 mmol/ magnesiových třísek ve 35 ml tetrahydrofuranu se zahřeje na 50 °C s 10 mg jodu, dokud se všechno magnesium nespotřebuje. Roztok se chladí na 0 °C a přidá se po kapkách 4,8 ml /34,3 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové v průběhu přes 0,5 H a mícháni pokračuje dalších 15 hodin. 60 ml /2M/ kyseliny chlorovodíkové se přidá a směs se extrahuje 3 x 60 ml etheru. Organické vrstvy se oddělí, suší /MgSO^/ a koncentruji za sníženého tlaku na hnědou kapalinu, která se chromatografuje na oxidu křemičitém. Elucí s /2:1/ hexan/CHClg se vytěží 2,97 g /69 Z/ 2,2-di methyl-6-trifluoracetyl-2H-1-benzopyranu jako žluté kapaliny.

¹H NMR /COClg/ Z : 1,5 /s, 6H/, 5,75 /d, J = 10 Hz, 1H/,

6,4 /d, J = 10 Hz, 1 Η/, 6,9 /d, J = 8 Hz, 1H/,

7,75 /šs, 1H/, 7,95 /šd, J = 8 Hz, 1H/.

Hmotové spektrum:

Pozorovaná hmota 256.0711

Teoretická hmota 256.0711

Postup 2

2/2-d imethyl-6-pentafluoret hyl-2H-1-benzopyran

Roztok 1_z02 g /3,98 mmol/ 2_Z2-dimethyl-6-trifluoracetyI-2H-1-benzopyranu a 0_z85 ml /6,34 mmol/ trifluoridu diethylami nos iry /DAST/ ve 20 ml dichlormethanu se michá 16 hodin. Roztok se vlije do 20 ml vody a extrahuje se s 3 x 20 ml CH₂Cl₂/ organické vrstvy se separují/ suší se /MgSO^/ a koncentrují na žlutou tekutinu, která se chromatografuje na oxidu křemičitém. Eluci hexanem se ziská 0/93 g /84 %/ 2_Z2-dimethyl-6-pentafluorethy1-2H-1-benzopyranu jako bezbarvé tekutiny.

¹H NMR /CĎCl₃/ <f : 1/45 /s_z 6H/_Z 5_Z65 Zd_z J = 10 Hz_z 1H/_Z

6/3 /d_z J = 10 Hz_z 1H/_Z 6_Z85 /d_z J = 8 Hz_z 1H/_Z

7/15 /d_z J s 2 Hz_z 1 Η/, 7_Z3 /d.d_z J = 8, 2 Hz_z 1 H/.

Hmotové spektrum:

Pozorovaná hmota 278.0737

Teoretická hmota 278.0730

Postup 3

Trans-3-brom-3,4-di hydro-2,2-dimethy l-6-pent afluorethy 1-2H-1-benzopyran-4-o l

K roztoku 0,419 g /1,51 mmol/ 2,2-di methyl-6-pentafluorethyI-2H-1-benzopyránu v 5 ml dimethyIsulfoxidu /DMSO/ obsahujícího 5 kapek vody se přidá 0,56 g /3,15 mmol/ N-bromsukcinimidu. Roztok se 4 hodiny míchá a pak se vlije do 30 ml vody. Směs se extrahuje 50 ml ethylacetátu a organické vrstvy se promyjí 4 x 30 ml vody, suši se /MgSO^/ a odpaří se ve vakuu na bílou pevnou látku /0,50 g, 88 X/. Analytický vzorek trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethy l-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-4-olu, teploty táni 86 °C se získá preparativni vrstvovou chromatografií na oxidu křemičitém /eluent ethylacetát/hexan 1:1/.

¹H NMR /COClg/ Z : 1,45 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 2,7 /d,

J = 4 Hz, 1H/, 4,15 /d, J = 9 Hz, 1H/, 4,95 /dd,

J = 9, 4 Hz, 1H/, 6,9 /d, J = 9 Hz, 1H/, 7,4 /dd,

J - 9, 2 Hz, 1H/, 7,75 /d, J = 2 Hz, 1H/.

Analýza: pro ^C13^H12^BrF5°2 vypočteno 41,62 % C, 3,23 X H;

nalezeno 41,71 X C, 3,35 X H.

Postup 4

Trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-trifluoracetyl-2H-1-benzopyran-3-ol

K roztoku 0,33 g /1,29 mmol/ 2,2-dimethyt-6-trifluor acetyI-2H-1-benzopyránu v 5 ml DMSO obsahujícího 5 kapek vody se přidá 0,48 g /2,70 mmol/ N-bromsukcinimidu. Roztok se 1 hodinu míchá, zředí se 60 ml etheru, promyje se 4 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se /MgSO^/ a koncentruje se ve vakuu na bělavou pevnou látku. Chromatografií na oxidu křemičitém se získá 0,31 g /68 X/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-ó-trifluoracetyl-2H-1-benzopyran-3-olu, teplota táni 97 až 98 °C /hexan/ether/.

¹H NMR /CDClg/ / : 1,45 /s, 3H/, 1,65 /s, 3H/, 2,9 /š,

1H/, 4,1 /d, J = 9 Hz, 1H/, 4,95 /d, J = 9 Hz, 1H/,

6,95 /d, J = 9 Hz, 1H/, 7,95 /dd, J » 9, 1 Hz, 1H/,

8,25 /d, J « 1 Hz, 1H/.

Analýza: pro C,₃H,₂ ^BrF₃°₃ vypočteno 44,21 % C, 3,43 X H;

nalezeno 44,46 X C, 3,39 X H.

Postup 5

TranS-3-brom-3,4-dihydro-2,2-di methyl-ó-/1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl/-2H-1-benzopyran-3-ol

Po dílech se přidá 0,089 g /1,65 mmol/ borhydridu draselného k roztoku 0,53 g /1,50 mmol/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-di methyt-6-tri fluoracetyI-2H-1-benzopyran-3-olu v 10 ml methanolu při 0 °C a roztok se 3 hodiny míchá.

Směs se koncentruje a zbytky se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organické vrstvy se suší /MgSO^/, koncentruji a výsledný olej se přečisti preparativni vrstvovou chromatografii /3:2 hexan/ethylacetát/, čímž se ziská 0,37 g /69 %/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-6—/1 -hydroxy-2,2,2-t rifluorethyI/-2H-1-benzopyran-3-otu jako směs 1 : 1 diastereoisomerů, teplota táni 132 až 134 °C.

¹H NMR /CĎClg/ : 1,4 /s, 3H/, 1,6 /s, 3H/, 2,75 /m, 2H/, [4,1 /d, J - 7 Hz/ a 4,15 /d, J = 8 Hz/, celkově 1 H'l,

4,9 /m, 2H/, [6,8 /d, J = 9 Hz/ a 6,85 /d, J = 9 Hz/, celkově 1H],[7,3 /šd, J = 9 Hz/ a 7,35 /šd, J = 9 Hz/, celkově 1H], [7,55 /šs/ a 7,6 /šs/, celkově 1H].

Postup 6

Výroba N-[1-/S/-fenylethylýkarbamátového derivátu t rans-3,4-dihydro-2,2-dimet hy1-4-/2-oxopiperidin-1-y1/ -6-pent afluoret hyI-2H-1-benzopyran-3-o lu

O

OCONHCH/Me/Ph */S/

1,137 g /3 mmol/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethy1-4-/2-oxopi peridin-1-y1/-6-pentafluorethyI/-2H-1-benzopyran -3-olu se rozpustí ve 30 ml bezvodého toluenu a púsobi se na něj 0,50 ml /5,15 mg, 3,3 mmol/ S-/-/-alfa-methyIbenzylisokyanátu. Směs se přes noc zahřívá pod zpětným chladičem za dusíkové atmosféry, ochladí se a rozpouštědlo se odstraní za vzniku oleje. Ten se částečně přečistí chromatografií /Et₂°/SiO₂/ a odpovídající frakce se čisti dal ši chromatografií /20 % EtgO/CHClj, SiO₂/, čímž vzniknou Čisté diastereoisomery. Rychleji vytékající diastereoisomer se izoluje jako bílé krystalky, teplota táni 156 až 157 °C /hexan/, 680 mg /42 %/.

¹H NMR /COClg/ (f : 1,32 /s, 3H/, 1,41 /s, 3H/, 1,51 /d,

3H, .	I = 7 Hz/,	1,64 /m, 4H/	, 2,56 /m, 2H/, 2,76
/m, 1H/, 3,27	/m, 1H/, 4,81	/chin, 1H, J = 7 Hz/	Z
5,07	/d, 1H, J	= 10,4 Hz/,	5,19 /d, 1H, J = 7,7	Hz/,
6,19	/d, 1H, J	= 10,4 Hz/,	6,93 /d, 1H, J = 8,8	Hz/,
7,19	/s, 1HZ,	7,3 /m, 6H/.

ί*ΰ²⁵ /CĎCl₃/ - 54,4 ⁰ /c = 0,82/.

Pomaleji vytékající diastereoisomer také poskytl bílé krystalky, teplota tání 190 až 191 °C /hexan/ethylacetát/, 5 23 mg /3 2 %/.

¹H NMR /CDClj/ <3^: 1,34 /s, 3H/, 1,47 /m, 6H/, 1,53 /m,

4H/, 2,06 /m, 1H/, 2,33 /m, 1H/, 2,66 /m, 1H/,

3,08 Zrn, 1H/, 4,78 /chin, 1H, J = 7,2 Hz/, 5,04 /d, 1H, J x 10,5 Hz/, 5,29 /d, 1H, J = 7,7 Hz/,

6,16 /d, 1H, J= 10,3 Hz/, 6,93 /d, 1H, J = 8,8 Hz/,

7.14 /s, 1H/, 7,3 /m, 6H/.

¹H NMR /DMSO d_g at 130 °C/ : 1,26 /3H, s/, 1,36 /3H, s/,

1,42 /3H, d, J = 7 Hz/, 1,5 /4H, m/, 2,15 /1H, m/,

2,3 /1H, ra/, 2,7 /1H, ra/, 3,2 /1H, m/, 4,7 /ra, 1H,

J s 7 Hz/, 5,07 /1H, d, J = 10,2 Hz/, 5,89 /1H, d,

J = 19,2 Hz/, 7,03 /1H, d, J =

7,46 /1H, dd, J » 8,5, 2,2 Hz/.

8,8 Hz/, 7,25 /7H, m/,

Postup 7

5-brom-2-hydroxyacetofenon

37,5 g /0,217 mol/ 4-bromfenolu se rozpustí v 500 ml vody obsahující 10,97 g /0,274 mol/ hydroxidu sodného a

26,5 ml /0,285 mol/ anhydridu kyseliny octové. Roztok se míchá 1 hodinu v průběhu níž se oddělí olej. Reakčni směs se zředí 20 ml tetrachloridu uhličitého, oddělí se, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se koncentruje ve vakuu k získání 48,3 g v podstatě čistého 4-bromfenylacetátu jako čiré kapaliny. Surový produkt se smisi s 54,7 g /0,411 mol/ práškovaného chloridu hlinitého a směs se dvě hodiny zahřívá za mícháni na 140 °C. Potom co se reakční směs zchladí na 70 °C, vleje se do suspenze 200 g ledu ve 100 ml 2H chlorovodíkové kyseliny. Roztok se extrahuje s 500 ml dichlormethanu a organické vrstvy se suší a koncentruji. Přečištěni se uskutečni suchou rychlou chromatografi i na oxidu křemičitém /eluent CHjClg/ k získáni 35,6 g /76 % celkově/ 5-brom-2-hydroxyacetofenonu jako světle hnědé pevné látky.

¹H NHR /CĎClg/ d : 2,65 /s, 3H/, 6,95 /d, J = 9 Hz, 1H/,

7,6 /dd, J = 9, 2 Hz, 1H/, 7,9 /d, J = 2 Hz, 1H/,

12,2 /s, 1H/.

Postup 8

6-brom-2,2-dimethyI-2H-1-benzopyran-4-on

Roztok 35,07 g /0,163 mot/ 5-brom-2-hydroxyacetofe nonu, 68 mL /0,926 mol/ acetonu a 1,3 ml /0,155 mol/ pyrrolidínu ve 300 ml benzenu se zahřívá 16 hodin pod zpětným chladičem, ponechá se vychladnout, zředí se 300 ml ethylacetátu a pak se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organické vrstvy se suší a koncentruji se na tmavou pevnou látku. Rychlou chromatografii /CHjClg/ se ziská 32,7 g /78 %/ 6-brom-2,2-dimethy1-2H-1-benzopyran-4-onu jako oleje.

¹H NMR /CĎCl₃/ / : 1,5 /s, 6H/, 2,7 /s, 2H/, 6,85 /d,

J = 9 Hz, 1H/, 7,6 /dd, J - 9, 2 Hz, 1H/, 8,0 /d, J = 2 Hz, 1H/.

Postup 9

6-brom-3,4-di hydro-2,2-dimethyI-2H-1 -benzopyran-4-o L

K roztoku 2,23 g /9,1 mmol/ 6-brom-2,2«dimethy1-2H -1-benzopyran-4-onu ve 40 ml methanolu se po dílech při dá 0,49 g /9,1 mmol/ borohydridu draselného. Roztok se 16 hodin míchá, koncentruje se a zbytky se oddělí mezi ether a vodu. Organické vrstvy se suší a koncentruji se na 1,49 g /83 %/ bilé pevné

NMR	/CDClg/	: 1,25	/ě,
J	= 13, 9	Hz, 1H/,	1,9
6	Hz, 1H/,	. 4,8 /m,	1 H/
7j	.25 /dd,	J = 9, 3	Hz,

látky, teplota táni 95 C.

3H/, 1,35 /s, 3H/, 1,8 /dd, /šs, IH/, 2,15 /dd, J = 13,

6,75 /d, J = 9 Hz, 1H/, 1H/, 7,55 /d, J = 3 Hz, 1H/

Postup 10

6-brom-2,2-dimethy I-2H-1-benzopyran

Roztok 1,91 g /7,4 mmol/ 6-brom-3,4-dihydro~2,2-di methyl-2H-1-benzopyran-4-olu a 50 mg kyseliny p-toluensulfonové v 50 ml benzenu se zahřívá pod zpětným chladičem na Dean-Starkově aparátu 18 hodin, chladí se a koncentruje. Chromatografie zbytku na oxidu křemičitém /2:1 benzin/CHClj/ se ziská 1,71 g /97 %/ ó-brom-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyranu jako žluté tekutiny.

¹H NMR /CĎCl₃/ (Γ : 1,4 /s, 6H/, 5,6 /d, J = 10 Hz, 1H/,

6,25 /d, J = 10 Hz, 1H/, 6,75 /d, J » 9 Hz, 1H/,

7,2 /m, 2H/.

Postup 11

2,2-di methy L-6-pentafluo rethy L-2H-1-benzopyran

Roztok 1,01 g /4,24 mmol/ ó-brom-2,2-dimethyI-2H-1-benzopyranu v 15 ml ĎMF /6 ml toluenu se zahřívá na 120 °C v Oean-Starkově aparátu s 1,50 g /8,06 mmol/ pentafluorpropíonátu sodného a 1,64 g /8,61 mmol/ jodidu mědnatého/I/ jednu hodinu, dokud se neshromáždi 2 ml toluenu. Aparát se potom upraví pro činnost pod zpětným chladičem a směs se zahřivá další 4 hodiny při 155 °C.

Po chlazeni se reakční směs zředí 80 ml etheru, promyje se vodou a směs se filtruje přes vrstvu celitu. Organické vrstvy se oddělí, promyjí 3 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se a koncentruji se na olej. Chromatografii na oxidu křemičitém se získá 0,12 g /10 %/ 2,2-dimethyl-6-pentaftuorethyl-2H-1-benzopyranu se spektroskopickými údaji identickými pro sloučeninu vyrobenou postupem 2.

Přiklad 1

Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentaftuorethyl-4-/2-oxopyrrolidin-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-ol

0,35 g /0,93 mmol/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-4-olu se přidá k roztoku 0,52 g /4,64 mmol/ terc.butoxidu draselného v 5 ml pyrrolidinu. Roztok se 3,5 hodiny míchá, potom se zředí 50 ml ethylacetátu a 30 ml /2M/ kyseliny chlorovodíkové. Organické vrstvy se oddělí, promyjí se 4 x 60 ml vody, suži se /HgSO^/ a koncentruji se k poskytnuti 0,35 g /99 X/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-4-/2-oxopyrrolidin-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-olu, teploty táni 172 až 173 °C /ether/hexan/.

¹H NHR /C0Cl₃/ cT : 1,3 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 2,1 /m, 2H/,

2,6 /m, 2H/, 3,0 /m, 1H/, 3,3 /m, 2H, 1H zmizí s b'

3,75 /d, J = 10 Hz, 1 Η/, 5,3 /d, J = 10 Hz, 1H/,

6,9 /d, J = 8 Hz, 1H/, 7,1 /šs, 1H/, 7,4 /šd, J = 8 Hz,

H/.

Analýza: pro CyH^θΡ^ΝΟ^ vypočteno 53,85 X C, 4,79 X H, 3,69 X N;

nalezeno 53,76 X C, 4,62 X H, 3,77 X N.

Přiklad 2

2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyrrolidin-1-yl/ -2H-1-benzopyran

K roztoku 0,60 g /1,58 mmol/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-ó-pentafluorethy1-4-/2-oxopyrrolid in-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-olu a 0,24 ml /1,71 mmol/ triethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,14 ml /1,81 mmol/ methansulfonylchloridu. Roztok se míchá 4 hodiny, přidá se 0,39 g /3,48 mmol/ terč .butoxidu draselného a míchání pokračuje další 0,5 hodiny. Směs se vlije do 50 ml ethylacetátu/20 ml /214/ kyseliny chlorovodíkové a organické vrstvy se separuji, promyjí se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se /MgS0₄/ a odpaří se za sníženého tlaku na olej, který se chromatografuje na oxidu křemičitém.' Eluce s ethylacetátem/hexanem /2:1/ vytěží 0,28 g /49 JS/ 2, 2-di methy l-6-pentaf luorethy 1-4-/ 2-oxopyrrolidin-1-yl/-2H-1-benzopyranu jako bílé pevné látky, teploty táni 94 až 95 °C.

¹H NMR /CĎCl₃/ : 1,5 /s, 6H/, 2,2 /m, 2H/, 2,55 /app. t,

J = 8 Hz, 2H/, 3,55 /t, J = 7 Hz, 2H/, 5,7 /s, 1H/,

6,9 /d, J « 8 Hz, 1H/, 7,1 /d, J = 2 Hz, 1H/, 7,35 /dd, J = 8, 2 Hz, 1H/.

Analýza: pro C^H^F^NO^ vypočteno 56,50 % C, 4,47 JS H, 3,88 % N;

nalezeno 57,36 % C, 4,55 % H, 3,95 % N.

Příklad 3

Trans-3,4-dihydro-2, 2-d imethyl-6-/1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl-4-/2-oxopyr ro lidin-1-yl/-2H-1-benzopyran~3-ol

0,306 g /0,86 mmol/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimet hy1-6-/1-hydroxy-2,2,2-t ri fluorethyI/-2H-1-benzopyran-3-olu se přidá k roztoku 0,48 g /0,43 mmol/ terč.butoxidu draselného v 5 ml 2-pyrrolidinonu a roztok se michá 3 hodiny, zředí se 50 ml ethylacetátu a vlije se do 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Organické vrstvy se separuji, promyji se 3 x 50 ml vody, suší se /MgSO^/ a koncentruji se na olej, který krystalizuje z chloroformu k získáni 0,246 g /79 %/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-6-/1-hydroxy-2,2,2-t ri fluoret hy1/-4-/2-oxopyrrol idin-1-yI/-2H-1-benzopyran-3-olu jako směsi 3:2 diastereoisomerů, teploty táni 212 až 214 °C.

¹H NMR /d₆-DMS0/CDCl₃/ f : 1,2 /s, 3H/, 1,45 /s, 3H/, 2,0 /ra, 2H/, 2,45 /m, 2H/, 2,95 /m, 1H/, 3,3 /m, 1H/,

3,65 /dd, J = 10, 6 Hz, 1H/, 4,85 /m, 1H/, 5,1 /d,

J = 10 Hz, 1H/, 5,3 /d, J = 6 Hz, 1H/, 6,45 /1H^

C6,75 /d, J - 8 Hz/ a 6,78 /d, J = 8 Hz/ celkově 1Hj, [6,95 /šs/ a 7,05 /šs/ celkově 1 Η], [7,2 /d, J = 8 Hz/ a 7,25 /d, J - 8 Hz/ celkově IhJ.

Přesná hmota: Ο^Η^θΡ^ΝΟ^ vypočteno 359.1344 nalezeno 359.1340.

Příklad 4

Trans-3,4~ďihydro-2,2-diinethyl-4-/2-oxopiperid'in-1-yL/-6-pentafluoret hyI-2H-1-benzopyran-3-ol

0,434 g /1,16 mmol/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-4-olu se přidá k roztoku 0,615 g /8,81 mmol/ terč.butoxidu draselného a 0,584 g /8,9 mmol/ pyperidonu v 5 ml dimethyIsuIfoxidu. Roztok se míchá 6 hodin, vlije se do 30 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Organické vrstvy se oddělí, promyji se 4 x 50 ml vody, suší se a koncentruji. Chromatografií přes oxid křemičitý /ethylacetát/ se získá 0,409 g /90 %/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-4«/2-oxopi peridin-1-yI/-2H-1-benzopyran-3-olu, teploty táni 159 až 160 °C, /165,5 až 166,5 °C po rekrystalizaci z hexan/ethylacetátu/.

¹NMR /CĎClj/ 1,3 /s, 3H/, 1,5 /s, 3H/, 1,8 /ra, 4H/,

2,55 /m, 2H/, 2,8 /m, 1 Η/, 3,05 /m, 1H/, 3,6 /šs,

1H/, 3,8 /d, J = 10 Hz, 1 Η/, 5,95 /d, J « 10 Hz, 1H/.

6,9 /d, J = 8,5 Hz, 1 Η/, 7,2 /šs, 1H/, 7,4 /šd, J =

8,5 Hz, 1H/ .

Analýza: pro ^C18^H20^N03^F5 vypočteno 54,95 X C, 5,13 X H, 3,65 X N;

nalezeno 54,79 % C, 5,16 X H, 3,63 X N.

Přiklad 5

Trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentaftuorethyl-4~/2/lH/ -pyridon-1-yl/-2H-1-ben2Opyran-3-ol

0,30 g /0,8 mmol/ trans-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-4-olu se přidá k roztoku 0,448 g /4 mmol/ terč.butoxidu drasdného a 0,387 g /4,1 mmol/ 2-pyridonu v 5 ml dimethylsulfoxidu. Roztok se michá 6 hodin a pak se zředí 70 ml ethylacetátu/30 ml vody. Organické vrstvy se oddělí, promyjí se 4 x 50 ml vody, suší se a koncentruji. Preparativní vrstvovou chromatografi i /3:1 et hy lacetát/hexart/ se vytěží 0,124 g /40 %/ trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethyl-4-/2/lH/-pyridon-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-olu jako bílá pevná látka, teploty táni 156 až 157 °C.

¹H NMR /cocig/cf : 1,4 /s, 3H/, 1,55 /s, 3H/, 3,85 /dd,

J = 9,5 a 4,5 Hz, 1H/, 4,2 /d, K = 4,5 Hz, 1H/, 6,25 /t, J = 6,5 Hz, 1H/, 6,35 /d, J = 9,5 Hz, 1H/, 6,65 /d, J = 9,5 Hz, 1 Η/, 6,9 Zrn, 3H/, 7,4 Zrn, 2H/.

Analýza: pro ^cig^Hi6^N03^F5 vypočteno 55,52 % C, 4,15 % H, 3,60 % N;

nalezeno 55,72 7, C, 4,2 % H, 3,53 ’/. N.

Přiklad 6 /-/-trans-3,4-dihydro-2,2-dimet hy 1-4-/2-oxopiperidin-1-yl/-6-pentafluorethyt-2H-1-benzopyran-3-ol

850 mg /1,6 mmol/ pomaleji vytékajiciho diastereomeric kého karbamátu z postupu 6 se smisi s 20 ml bezvodého toluenu, 540 mg /0,42 ml, 4 mmol/ trichlorsilénu a 400 mg /0,55 ml, 4 mmol/ triethylaminu pod dusíkem. Směs se míchá přes noc při 40 °c, pak se ochladí a toluen se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyje, suší a odpaří k získáni 871 mg skloviny, která se chromatografuje na oxidu křemičitém /EtAc následované CHjClg /EtAc/, čímž vznikne 161 mg /31 X/ výsledné sloučeniny, teploty táni 143 °C /hexan/.

1H NMR /C	DCl3/ : 1,29 /s,	3H/, 1,53 /s,	3H/,	1,87 /m,	4H/
2,63	/m, 2H/, 2,89 /m,	1H/, 3,08 /m,	1H/,	3,55 /d,	1H.
J =	5,3 Hz/, 3,79 /dd,	1H, J1 = 0,2,	J2 =	5,3 Hz/,
5,96	Zd, 1H, J = 10,2	Hz/, 6,92 /d,	1H, J	= 8,3 Hz/	Z
7,17	/s, 1H/, 7,38 /dd	, 1H, J1 = 8,8	, J 2 » 1,9 Hz/.
Ana lýza:	pro C18H20F3N03
vypočteno	54,95 % C, 5,13 X	H, 3,56 X N;
nalezeno	55,22 X C, 5,14 X	H, 3,51 X N.

Ó2

Pozorované hmotové spektrum:

^C18^H20^F3^N° vypočteno 393.1364 nalezeno 393.1359.

Μ_β ²⁵ /EtOH, c = 0/9/ = -56/2 °.

Příklad 7 / + /- trans-3/4-dihydro-2/2-dimethyl-4-/2-oxopi per i di n-1-y1/-6-pent afluo ret hyl-2H-1-benzopyran-3-ol

240 mg /34 X/ výsledné sloučeniny /teploty táni 142 až 143 °C/ se připraví a přečistí způsobem analogickým postupu pro /-/ enantiomer /přiklad 6/_z ale s užitím rychleji vystupujícího di astereoisomeru z postupu 6 /910 mg_z 1_z87 mmol/.

¹H NMR /CĎCl₃/ cf: 1/28 /s_z 3H/_Z 1_z52 /s_z 3H/_Z 1_z88 /m_z

4H/_z 2/59 /s_z 2H/_Z 2_Z88 /m_z 1H/, 3_z08 /ro_z 1H/_Z 3_Z75 /m_z 2H/_Z 5/96 /d_z 1H_Z J = 9_Z9 Hz/_z 6,92 /6, 1H_Z

J = 8/5 Hz/_Z 7/14 ZšS/ 1H// 7_Z38 /dd_z.lH_z J₁ = 8,8,

J₂ = 1/9 Hz/.

Analýza: pro ^c-j 2O^F5^NO3 vypočteno 54,95 % C, 5_Z13 % H_z 5,56 X N;

nalezeno 55_z10 % C_z 5,11 ,2 H_z 5,62 % N.

Pozorované hmotové spektrum: C^gHgQpgNOj vypočteno 393.1364 nalezeno 393.1359.

C*-1_Ď25 /EtOH, c = 1,04/ = +57,9 °.

Přiklad 8

2,2-di met hyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopiperidi n-1-y l /-2H-1-benzopyran

6,0 /16 mmol/ trans-3-brom-2,2-dimethyl-6-pentafluor ethyI-2H-1 -benzopyran-4-olu se pod Ng přidá k roztoku piperidonového anionu /z piperidonu 7,9 g, 80 mmol/ a 8,96 g /72 mmol/ terc.butoxidu draselného v 70 ml DMSO. Směs se 6 hodin michá a pak se vlije do 500 ml vody a ponechá přes noc. Produkt se odfiltruje, promyje a suší k poskytnuti 5,45 g směsi výsledné sloučeniny a svého odpovidajiciho chromanolu /přiklad 4/. Směs se krystalizuje z hexanu/EtAc, čímž se ziská 3,75 g chromanolu. Zbytek se odděli chromatografií na oxidu křemičitém /EtAc a 20 Z EtgO/CHClg/ k získání dalšího množství 70 mg chromanolu a 38 mg výsledné sloučeniny, teploty táni 121 až 122 °C /hexan/.

¹H NMR /CĎClj/ / : 1,52 /šs, 6H/, 1,94 /šs, 4H/, 2,56 /m, 2H/, 3,42 /šs, 2H/, 5,64 /s, 1H/, 6,90 Zd, 1 H, J =

8,5 Hz/, 7,15 /d, 1H, J = 2,2 Hz/, 7,35 /dd, 1H,

J = 8,5, J ₂ = 2,2/.

Analýza: pro ^cig^H18^F5^N02 vypočteno 57,60 % C, 4,83 X H, 3,73 % N;

nalezeno 57,63 % C, 4,82 % H, 3,80 % N.

Pozorované hmotové spektrum: ^CJ8^H18^F5^NO3 vypočteno 375.1258 nalezeno 375.1256

Příklad 9

2,2-dimet hyl-6-pentafluorethyl-4-/2-oxopyridon-1-y1/-2H-1-benzopyran

K roztoku 0,307 g /0,79 mmol/ trans-3,4-dihydro-2,2-di methyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyridon-1-yI/-2H-1-benzopyran-3-olu a 0,12 ml /0,88 mmol/ triethylaminu v 10 ral tetrahydrofuřanu se přidá 0,66 ml /0,88 mmol/ methan sulfonyIchloridu. Roztok se míchá 5 hodin, po této době t. I. c. analýza nevykazuje další přítomný alkohol. Pak se přidá 0,22 g /1,96 mmol/ terč.butoxidu draselného a roztok se míchá dalších 30 minut, potom se zředí 30 ml ethylacetátu a promyje se vodou. Organické vrstvy se oddělí, suší a koncentruji na bílou pevnou látku. Preparativni t. I. c. /3:2 ethylacetát/hexan/ vytěží 0,132 g /45 %/ 2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyridon-1-yl/-2H-1-benzopyranu jako bílou pevnou látku, teploty táni 128 až 129 °C.

¹H NMR /COClg/ Z : 1,55 /s, 6H/, 5,8 /s, 1 Η/, 6,25 /m,

1H/, 6,68 /d, J - 9 Hz, 1H/, 6,8 /d, J « 2 Hz, 1H/, 6,9 /d, J « 7 Hz, 1 Η/, 7,2 /dd, J = 7, 2 Hz, 1H/, 7,45 /m, 2H/.

Pozorované hmotové spektrum: ^C18^H14^N02^F5 vypočteno 371.0945 nalezeno 371.0945.

— £ ž csalssisais Lš-ýá ais

1. Bronchodilatační aktivita

Za/ Bronchodilatace in vitro, morčeci racheálni spirálni preparáty

Morčeci samci /300 až 600 g/ se zabiji úderem do hlavy a vykrvácejí z arteria carotis. Trache&se obnaží, oddělí se od pojivové tkáně a přenese se do okysličovaného Krebsova roztoku při 37 °C. Dále se připraví spirály /2 na tracheu/ rozstřiženim celé trachey spirálně podle její longitudinální osy a potom rozdělením těchto spirál Z po délce. Každý preparát se omísti v 10 ml orgánové lázničce naplněné Krebsovým roztokem při 37 °C a probublávaným směsi 5% C0₂ a θ₂· Klidová tense preparátů se nastaví na 2 g a změny ve svalové tensi se zaznamenávají isometricky pomoci UFI /2oz/ silovým a posunovacím transducerem /Ormed Ltd/ spojeným s Linseisovým peřovým zapisovačem. Všechny preparáty se ponechaly 60 minut ekvilibrovat.

V průběhu této ekvilibračni periody preparáty se promývaji přepadem v 15 minutových intervalech a bylo-li třeba, klidová tense se upraví na 2 g s použitím mikromanipulačniho mechanického systému.

Jakmile byl dosažen stabilní stav klidové tense, na preparáty byly dávkovány testované sloučeniny /10** -2x10*³M/ a nakonec se dosáhlo maximální relaxace přidáním 10~³M isoprenalinu. Pokles v tensi vyvolané testovanou sloučeninou se vyjádři jako procento celkové relaxace vyvolané přítomnosti 1<T³ m i sopr ena l i nu. Příslušné koncentračně-relaxačni křivky se pak konstruuji a získají se hodnoty účinku /Ιϋ^θ/ a účinnosti /vnitřní aktivity, I. A./.

Složeni Krebsova roztoku je v mM: chlorid sodný 118,07, hydrogenuhličitan sodný 26,19, chlorid draselný

4,68, orthofosforečnan draselný 1,18, síran horečnatý j^eptahydrát 1,8, chlorid vápenatý 2,52, pH asi 7,45.

V£sigdk^

přiklad č.	in vitro ICgQ /M/	I. A.
1	1,9x107	0,88
2	9,8x108	0,96
3	3,7x107	0,89
4	6,3x108	0,90
5	1,5x107	0,97
6	1,9x10“8	0,93
8	1,9x10“7	0,88
9	7,13x108	0,84

2. Antihypertensivni aktivita

Aktivita snižující krevní tlak

Systolický krevní tlak byl zaznamenáván modifikovanou metodou ocasní manžety popsané I. M. Claxtonem, M. G.

Palfreymanem, R. H. Poyserem, R. L. Whitingem, European Journal of Pharmacology, 37, 179 /1976/. K displeji pulsů byl použit ll + Η 8P rekordér, model 8005. Před každým měřením, krysy byly umístěny v zahřátém prostředí před přenesením do zadržovací klícky. Každé určeni krevního tlaku bylo průměrem nejméně 6 odečtů. Spontánně hypertensivni krysy /věk 12 až 18 týdnů/ se systolickými tlaky >180 mmHg byly považovány za hypertensivni.

sloučenina z pri kladu	n	počáteční krevní tlak	dávka mg/kg p.o.	X změny krevním 1h	v systolickém tlaku 2h 4H
1	4	284+4	0,1	-19+3 «	-30+2	-28+2
2	3	23 0+3	1,0	-3 8+2	-24+10	-18+6
3	3	240+0,7	0,3	-40+10	-29 + 7	-25 + 7
4	3	228+1	0,3	-36+3	-30+1	-26+2

Tox i ko log i e

Nebyly zaznamenány žádné toxiko log ické účinky v kterémkoli shora zmíněných testů.

JUDr. Zdeňka ,'CfezovÁ advokátka

Claims (1)

1. PATENTOVĚ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát, kde jeden ze symbolů A₁ nebo A? znamená vodík a druhý znamená skupinu CFg-Υ-, kde Y znamená -CF₂«, >C=0 nebo

   -CH/OH/-,

   Y₁ znamená -0-, -CH₂- nebo NR°, kde R° je vodík, alkyl, nebo alkyIkarbonyl,

   R.j a R^ nezávisle znamenají vodík nebo alkyl,nebo

   R.j a R₂ spolu znamenají polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku,

   Rg znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo acyloxyskupinu a

   R₄ je vodík nebo

   Rg a R^ spolu znamenají vazbu,

   Rg znamená buď zbytek vzorce a

   N /a/

   I kde

   A znamená > C = X, kde X je 0, S nebo NR_g, ve kterém R_g znamená CN, NOg, COR^, kde R^ je alkyl, aminoskupina, monoa Ikylaminoskupina, fluoralkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl nebo R_g je S0gR₉, ve kterém R? má shora definovaný význam, nebo A značí vazbu;

   v připadě, že A znamená > C=X, kde X je 0 nebo S, pak R₆ je vodík, alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nebo atomy vybranými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkoxykarbonylu, karboxyskupiny nebo jejího esteru nebo amidu, aminoskupiny, monoalkylamino- nebo dialkylaminoskupiny, alkenyl; aminoskupina, popřípadě substituovaná alkylovou nebo alkenylovou skupinou nebo alkanoylovou skupinou, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenu, fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem; substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl; a Ry znamená vodík nebo alkyl; nebo R^ a Ry spolu znamenají vazebný řetězec vzorce -Ag-A^-, Ag, který je připojen k atomu dusiku zbytku -N-A- a symbol A^ je připojen ke skupině A zmíněného zbytku, a kde Ag znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methytenovou skupinu, A^ znamená 2 nebo 3 vazebné členy, jeden z vazebných členů popřípadě znamená 0, S nebo NR a ostatní vazebné členy každý nezávisle znamená substituovanou nebo nesubstituovanou methylenovou skupinu; R znamená vodík, alkyl, alkanoyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, arylkarbonyl, kde arylová skupina může být substituovaná nebo nesubstituované; nebo R je mono- nebo bicyklický heteroarylkarbonyl;

   v případě, že A znamená > C=X, ve kterém X znamená NRg, pak Rg znamená -NH.R^q, kde R^g je vodík, alkyl, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkinyl a Ry je vodík nebo alkyl; nebo R? a R^g spolu znamenají polymethylen se 2 až 4 atomy uhlíku;

   v případě že A znamená vazbu, pak Rg a Ry spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři nesaturovaný heterocyklický kruh mající 5 až 7 atomů v kruhu, tyto atomy kruhu obsahuji až 2 další atomy dusíku a atom uhlíku, atom uhlíku je substituovaný buď oxoskupinou nebo thioxoskupinou, zbývající atomy kruhu jsou substituované nebo nesubstituované;

   nebo Rg znamená zbytek vzorce b kde

   T₁ znamená >C-OH nebo N/0/_n, kde n je nula nebo 1 a

   Tg spolu s C-T.J, když T^ je > C-OH, znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo Tg spolu s CT^, když T^ je N/0/_n, znamená popřípadě substituovanou N-heteroarylovou skupinu;

   nebo Rg znamená zbytek vzorce £ \

   /c/ kde

   L.j znamená 0 nebo NR.^, kde znamená vodík, alkyl, formyl, acetyl nebo hydroxymethy l,

   1_₂ znamená N nebo CL^, kde je vodík, halogen, formyl nebo hydroxymethyl,

   Lg znamená CHg, 0, S, >CHLg, kde Lg je halogen nebo NL^, kde je vodík nebo alkyl a ^R1 2 ^{a R}13 každý nezávisle znamená vodík nebo alkyl nebo

   R₁₂ spolu s R^g znamenají oxo- nebo thioxoskupinu, a p znamená 1, 2 nebo 3.

   2. Sloučenina podle nároku 1, v niž znamená CFg-Y- a Ag znamená vodík.

   3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, v niž Y znamená -CFg- nebo -CH/OH/-.

   4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, v niž Y znamená -CFg-. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v niž Y-j znamená -O-. 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, v niž Rg znamená zbytek vzorce 3. 7. Sloučenina podle nároku 6, v niž A znamená ? C = x, kde X je 0, a R₆ spolu s Ry znamenají vazebný řetězec

   -a₃-a₄-.

   8. Sloučenina podle nároku 7, v níž A^ znamená -CHgCHg nebo -CHgCHgCHg-.

   9. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, v niž R^.N.Ry znamená piperidonylovou skupinu.

   10. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, v niž A znamená vazbu a a Ry spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři substituovanou nebo nesubstituovanou pyridonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiopyridonylovou skupinu.

   11. Sloučenina podle nároku 10, v niž zbytek R^.N.R? znamená nesubstituovaný pyridonyl.

   12. Sloučenína^podle nároku 11, v niž zbytek Rg.N.Ry znamená 2-pyridon-1-yIskupinu.

   13. Sloučenina podle nároku 1, v niž A znamená >C=X, kde X znamená 0 nebo S, nebo A znamená vazbu; jedna z A^ nebo Ag znamená vodik a druhá znamená skupinu CFj-Υ-, kde Y znamená -CFg-, > C=0 nebo -CH/OH/-; R^ a Rg nezávisle znamenaji vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

   R.j a Rj spolu znamenají polymethylenový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku;

   Rj znamená vodík, hydroxyskupí nu, atkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R^ je vodík nebo R^ a R^ spolu znamenají vazbu; v případě, že A znamená >C=X, pak Rg je vodík; alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupínou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkoxykarbony lovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupínou nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma nezávislými alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku; aminoskupinu, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovou skupinou, popřípadě substituovanou až třemi atomy halogenu, fenylovou skupinou, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo aryl nebo heteroaryl, buď popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami nebo atomy vybranými ze skupiny alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku, aIkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxylová acylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo aminoskupina nebo aminokarbonylová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku; a Ry znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;

   nebo Rg a Ry spolu znamenají -CH2-/CH2/_q-Z-/CH2/_p-, kde q a r jsou 0 až 2 tak, že q + r je 1 nebo 2, a Z je CHg,

   0, S nebo NR, kde R je vodík, alkyl s 1 až 9 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, naftylkarbonyl, fenyIkarbonyl nebo benzylkarbonyl, popřípadě substituovaný ve fenylovém nebo naftylovém kruhu jedním nebo dvěma alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogenem; nebo R je mono- nebo bicyklický heteroaryIkarbonyl;

   v případě, že A znamená vazbu, pak R_g a R? spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři substituovanou nebo nesubstituovanou pyridonylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiopyridonylovou skupinu.

   14. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 13, v niž R₁ a R₂ jsou oba methyly.

   15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 14, v níž Rj a R_g jsou uspořádány mutuálně trans s ohledem jeden na drlihou.

   16. Sloučenina podle nároku 1 ze skupiny t rans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyrrolidin-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-ol,

   2,2-dimet hy1-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyrrolidin-1 -y l/-2H-benzopyran, t rans-3,4-di hydro-2,2-dimethy1-6-/1-hydroxy-2,2,2-trif luoret hy1-4-/2-oxopyrrolidin-1-yI/-2H-1-benzopyran—3 —o l, t rans-3,4-di hydro-2,2-dimet hyl-ó-pentafluorethy1-4-/2-oxopiperidin-1-yl/-2H-1-benzopyran-3-ol, t rans-3,4-di hydro-2,2-dimet hyl-6-pentafluorethyI-4-/2/1H/-pyridon-1-y1/-2H-1-benzopyran-3-ol, / — / — t rans-3,4-di hydro-2,2-dimet hy1-4-/2-oxopiperidin-1 -yl/-6-pentafluorethyl-2H-1-benzopyran-3-ol, /+/-trans-3,4-di hydro-2,2-di methy1-4-/2-oxopi peridin—1-yl/-6-pent afluorethyI-2H-1-benzopyran-3-ol,

   2.2- dimethyl-6-pentafluorethyl-4-/2-o xopiperidin-1-yl/-2H-1-benzopyran a

   2.2- d i met hy l-6-pent afluorethyl-4-/2/1H/-pyridon-1-yl/-2H-1-benzopyran, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát.

   17. Sloučeninajpodle nároku 1, trans-3,4-dihydro-2,2-di methyl-6-pent af luorethy 1-4-/2-oxopyrrolidin-1-y1/-2H-1-benzopyran-3-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   18. Sloučenina podle nároku 1, 2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopyrrolidin-1-yl/-2H-1-benzopyran nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   19. Sloučenina podle nároku 1, trans-3,4-dihydro-2,2-di methyl-6-/1-hydroxy-2,2,2-trifluorethy1-4-/2-oxopyrro lidin-1-y1/-2H-1-benzopyran-3-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sul nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   20. Sloučenina podle nároku 1, trans-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2-oxopiperidin-1 -yI/-2H-1 -benzopyran-3-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   21. Sloučenina podle nároku 1, trans-3,4-di hydro-2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2/1H/-pyridon-1-yI/-2H-1-benzopyran-3-ol nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeji farmaceuticky přijatelný solvát.

   22. Sloučenina podle nároku 1, /-/-trans-3,4-dihydro-2,2-dimet hy1-4-/2-oxopiperidin-1-y1/-6-pentafluorethy I-2H-1-benzopyran-3-ol nebo jeji farmaceuticky přijatelná súl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   23. Sloučenina podle nároku 1, /+/-trans-3,4-dihydro -2,2-di met hy1-4-/2-oxopi peridin-1-yl/-6-pentafluoret hyl-2H-1-benzopyran-3-ol nebo jeji farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeji farmaceuticky přijatelný solvát.

   24. Sloučenina podle nároku 1, 2,2-dimethyl-ó-pentafluorethy1-4-/2-oxopiperidin-1-yI/-2H-1-benzopyran nebo jeji farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

   25. Sloučenina podle nároku 1, 2,2-dimethyl-6-pentafluorethy1-4-/2/1H/-pyridon-1-yI/-2H-1-benzopyran nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeji farmaceuticky přijatelný solvát.

   26. Způsob výroby sloučeniny vzorce I nebo kde je to vhodné jeji farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího far maceuticky přijatelného solvátů, vyznačený tím, že se i/ pro sloučeniny vzorce I, ve kterém R^ znamená zbytek 3 a kde A znamená > C=X, kde X je 0 nebo S, acyluji sloučeniny vzorce II kde

   R-j, Rj a Y-j mají shora uvedený význam, · znamená A^ jak bylo shora definováno nebo jeho chráněnou formu a

   Aj· znamená Aj jak bylo shora definováno nebo jeho chráněnou formu,

   R_g je hydroxy-, alkoxy- nebo acyloxyskupina a

   Ry je vodík nebo alkyl a/ acylačnim činidlem vzorce III

   R₁₄ - CO - L_? /111/ kde

   Ly je odštěpitelná skupina a

   R₁₄ je vodik, alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylem, karboxyskupinou nebo aminoskupinou, popřípadě substituovanou jak bylo v předchozím definováno pro R^, nebo skupinou přeměnitelnou na R,, jak byla v předci i chozim definována a potom, když Ry je vodik a R^₄ je Y₂/CH₂/_z, kde z je 3 nebo 4 a Y₂ je odštěpitelná skupina, cyklizaci výsledné sloučeniny; nebo b/ sloučeninou vzorce IV x = c = n.r₁₅ /IV/ kde

   R₁₅ je vodik, alkyl, alkenyl, alkanoyl, popřípadě substituovaný až do tři atomů halogenu, nebo fenyl, popřípadě substituovaný alkylem, alkoxyskupinou nebo halogenem,

   X je kyslík nebo sira, a potom, když R_1S je vodík, popřípadě přeměněním ^Ris^; nebo ii/ pro sloučeniny vzorce I, kde Rg znamená zbytek £ a kde A znamená >C=X, kde X je 0 nebo S, a Ry a Rg spolu znamenají vazebný řetězec -A3-A4 j.ak byl shora definován ve vztahu k vzorci I, se uvede do reakce sloučenina vzorce V ve kterém

   A₂<, R^, R₂ a Y^ mají shora definovaný význam, /VI/ s aktivovanou formou sloučeniny vzorce VI

   R_1?NHCOR_1Ó kde ^r16 ^{a R}17 ^sP^oI-^u znamenají vazebný řetězec vzorce —A —A —· *3 ^rt4 ' i i i/ pro sloučeniny vzorce 1, kde R^ znamená zbytek a a kde A znamená vazbu a R^ a Ry spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny vytvářejí nesaturovaný heterocyk l ický kruh mající 5 až 7 atomů kruhu, kteréžto atomy kruhu obsahuji až do 2 dalších atomů dusíku a atom uhlíku, atom uhlíku je substituován bud oxoskupinou nebo thioxoskupinou, zbývající atomy kruhu jsou substituované nebo nesubstituované, se uvedou do reakce sloučeniny shora definovaného vzorce V s aktivovanou formou sloučeniny vzorce VIA

   R /VIA/ ve kterém

   2

   Rg a Ry spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí uvedený heterocyklický kruh;

   iv/ pro sloučeniny vzorce I, kde R^ znamená zbytek vzorce a, ve kterém A je >C=X a X je NRg, bud a/ pro sloučeniny, kde R^q je jiné než vodík a Rg je CN nebo SOgNHj, se uvede do reakce sloučenina vzorce VII

   S ι

   /VII/ kde

   R<jx R 2* ^R4 ^{a R}7 ^mai^í význam definovaný ve vztahu k vzorci I a

   A^», Ag·, Y^ a Rg mají význam jak definováno ve vztahu k vzorci II, s fosgenem /COClg/ a bud kyanamidem /pro sloučeniny, kde Rg je CN/ nebo sulfamidem /pro sloučeniny, kde Rg je SOgNHg/; nebo b/ pro sloučeniny, kde Ry a R_1£j spolu jsou polymethylen se 2 až 4 atomy uhliku, se uvede do reakce dimethyl-N-kyanodithioiminokarbamát se sloučeninou vzorce VIII kde /VIII/ q j e 2, 3 nebo 4 a zbývající proměnné mají shora definovaný význam;

   nebo v/ pro sloučeniny vzorce I, ve kterých Rg znamená zbytek vzorce b, buď a/ pro sloučeniny, ve kterých T ve 2bytku b znamená >C-OH, se odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny vzorce IX kde

   R^, Rg, R^ a Y.j mají význam definovaný ve vztahu k vzorci I,

   Aj·, Ag·, Rg mají význam jak definováno ve vztahu k vzorci II,

   T.j znamená > C-OT^, kde je skupina chránící hydroxyl a

   1

   Tg spolu s CT^ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu, nebo b/ pro sloučeniny, ve kterých R^ ve zbytku b znamená

   N/0/ se oxiduji sloučeniny vzorce X n ve kterém ^R1^{Z R} 2^{Z R}3¹' ^R4^{z A}1'^{z A}2* ^{3 Y}1 ^{maj shora} definovaný význam a

   Tg² spolu s C-N znamená popřípadě substituovanou nebo N-heteroarylovou skupinu;

   nebo vi/ pro sloučeniny vzorce I, ve kterých Rg znamená zbytek vzorce £, se uvede do reakce sloučenina shora definovaného vzorce V se sloučeninou vzorce XI / ^{3 /CH}2'p L

   M² /XI/ kde

   L₂, Lg, ^Ri2^{z R}13 ^{3 p} i význam definovaný ve vztahu ke zbytku c vzorce I; nebo /XVII/ kde

   R.j, Rg a Y.j mají význam definovaný ve vztahu k vzorci I, jeden ze symbolů Ay a Αθ znamená vodik a druhý znamená atom bromu,

   12 1 Rg znamená Rg nebo Rg spolu s R^ znamená vazbu a

   Rg znamená Rg jak bylo shora definováno nebo jako chráněnou formu, a/ se sloučeninou shora definovaného vzorce XVI;

   nebo b/ se soli alkalického kovu kyseliny pentafluorpropionové a potom, je-li to žádáno, se provede jeden nebo vice z následujících případných stupňů:

   /a/ přemění se A^> na A^ a/nebo Ag· na Ag, /b/ přemění se sloučeniny vzorce I na další sloučeninu vzorce I, /c/ vytvoři vzorce I, se farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny

   Zd/ vytvoří se farmaceuticky přijatelný solvát sloučeniny vzorce X nebo jeji farmaceuticky přijatelné soli.

   27. řarmaceutický přípravek, vyznačený tim, že sestává z účinného, netoxického množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejiho farmaceuticky přijatelného solvátu a farmaceuticky přijatelného nosiče.

   28. Přípravek podle nároku 27, vyznačený tím, že je upraven pro inhalačni aplikaci.

   29. Sloučeniny vzorce I, jak zde byly popsány s odkazem na příklady provedeni.

   30. Způsob výroby sloučeniny vzorce I v podstatě, jak zde byl popsán s odkazem na příklady provedeni.

   31. SloučenineppřipraventfVzpůsobem nárokovaným v nároku 26 nebo 30.

   Zastupuj e:

   advokátka

   813/Ko

   PV 3917*91

   Vzorec pro anotaci (I)

   L