DE69911238T2 - Indolderivate und ihre verwendung als serotoninrezeptor-liganden - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft pharmazeutische Verbindungen- und ihre Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems.
  • Es ist gut bekannt, dass Verbindungen, die an Serotoninrezeptoren wirksam sind, ein Potential bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems haben und dass beispielsweise bestimmte halogensubstituierte Indolverbindungen mit Serotoninantagonisteigenschaften in WO 98/31686 A beschrieben sind. Die DE 19500689 A beschreibt eine Reihe an 5-HT2 Rezeptorbindungs-/Serotoninwiederaufnahme hemmende Indolylpiperidinylethylderivate oder tricyclische Benzoheterocyclen. J. Guillaume et al., European Journal of Medicinal Chemistry 1987, 22, 33–43 beschreiben serotonerge und antidopaminerge 4-(3-Indolyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Die EP 0 897 921 A beschreibt 3,4-Dihydro-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxide und ihre Verwendung als Serotoninrezeptorliganden. Die WO 99/58525 A beschreibt 1,3-Dihydro-2H-indol-2-one als 5-HT2A Rezeptorliganden und als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Formel
    Figure 00010001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff Halogen, Cyano oder Methyl stehen, die gepunktete Linie für eine optionale Doppelbindung steht,
    Figure 00010002
    worin R4 und R5 jeweils für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropyl-C1-C6-alkyl stehen,
    n für 0 oder 1 steht, und
    R3 für -SR6, -SOR6, -SO2R6, -COR6, -CH2OH oder -CONHR7 steht, worin R6 für C1-C6 Alkyl steht und R7 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht,
    mit der Maßgabe, dass wenn eines von R1 und R2 für Wasserstoff und das andere für Fluor steht,
    X steht für
    Figure 00010003
    Y steht für
    Figure 00020001
    R4 und R5 jeweils für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl stehen,
    und n für 0 steht,
    R3 dann nicht für -COR6 oder -CONHR7 steht, und Salze hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems indiziert.
  • In der obigen Formel (I) steht ein Halogenatom vorzugsweise für Chlor, Brom oder Fluor und ist speziell Fluor. Eine C1-C6 Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl sein und kann verzweigt oder unverzweigt sein, einschließlich Isopropyl und tert-Butyl.
  • Bevorzugte Verbindungen sind die, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:
    • (i) R1 und R2 stehen jeweils für Wasserstoff oder Halogen,
    • (ii) R1 und R2 stehen jeweils für Wasserstoff oder Fluor,
    • (iii) R1 steht für Fluor und R2 steht für Wasserstoff
    • (iv) R1 steht für Fluor an der Position 6 und R2 steht für Wasserstoff,
    • (v) die gepunktete Linie steht für eine Doppelbindung,
    • (vi) X steht für
      Figure 00020002
    • (vii) Y steht für
      Figure 00020003
    • (viii) R4 und R5 stehen jeweils für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl,
    • (ix) Y steht für
      Figure 00020004
      worin R4 für C1-C6 Alkyl, speziell Isopropyl steht,
    • (x) n steht für 1,
    • (xi) n steht für 1 und R3 ist an der Position 6,
    • (xii) R3 steht für -SOR6, -SO2R6 oder -COR6,
    • (xiii) R6 steht für Methyl oder Ethyl und speziell Methyl,
    • (xiv) R3 steht für -SOCH3 oder -SO2CH3 an der Position 6.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen ist die der folgenden Formel
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen,
    R3 an der Position 6 oder 7 ist und für -SOR6, -SO2R6 oder -COR6 steht, worin R4 und R6 jeweils für C1-C6 Alkyl, speziell Methyl oder Ethyl stehen.
  • Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II), worin R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 an der Position 6 steht, R4 für C1-C6 Alkyl, vorzugsweise Isopropyl steht, R6 vorzugsweise für Methyl steht und vorzugsweise die gepunktete Bindung für eine Doppelbindung steht.
  • Speziell bevorzugte Verbindungen sind die der folgenden Formel
    Figure 00030002
    worin R3 für -SOCH3 oder -SO2CH3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Wie oben angegeben, ist es natürlich möglich, Salze der erfindungsgemäßen Verbindung herzustellen und diese Salze werden von der Erfindung umfaßt. Säureadditionssalze sind vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie die mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Bernstein, Lactobion-, Glycol-, Malein-, Hydroxymalein-, Furmar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Salicyl-o-Acetoxybenzoe- oder organischen Sulfonsäuren, wie 2-Hydroxyethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Bisethansulfonsäure oder Methansulfonsäure. Ein bevorzugte Salz ist das Tartrat.
  • Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden andere Salze von der Erfindung umfaßt. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dienen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, die zu Isomeren führen. Darüberhinaus kommen Verbindungen, die durch eine Sulfinylgruppe substituiert sind (R3 steht für -SOR6) auch in isomeren Formen vor. Diese Verbindungen werden normalerweise als razemische Gemische hergestellt und können bequem als solche verwendet werden, aber einzelne Isomere können durch herkömmliche Techniken isoliert werden, falls dies gewünscht wird. Solche razemiuschen Gemische und einzelnen optischen Isomere bilden einen Teil der vorliegenden Endung. Es ist bevorzugt, eine enantiomerenreine Form zu verwenden.
  • Die obigen Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    mit einer Verbindung der folgenden Formel umfasst
    Figure 00040002
    worin n, R1, R2, R3, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin (i) Z für -CH2W steht, worin W für eine Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise ein Halogenatom oder ein Mesylat oder Tosylat oder (ii) Z für – CHO steht.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Acetonitril oder Wasser bei Temperaturen von 50°C bis 150°C und in Gegenwart von Natriumiodid und einer Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat. Wenn ein Aldehydzwischenprodukt verwendet wird, ist eine Umsetzung eine reduktive Aminierung mittels beispielsweise Cyanoborhydrid, Boran in Pyridin oder Triacetoxyborhydrid in Gegenwart der Verbindung der Formel (IV).
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (IV) sind in der Technik bekannt, während die Verbindungen der Formel (V) und ihre Salze, worin n für 1 steht, neu sind. Die Verbindungen der Formel (V) können durch die Umsetzung eines Ethanderivats der Formel V-CH2CH2-W (VI), worin V für Halogen, vorzugsweise Brom steht, mit einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden
    Figure 00050001
  • Bevorzugte Ethanderivate der Formel (VI) sind Dihalogenethane, beispielsweise Bromchlorethan und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, beispielsweise bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Die Aldehydzwischenprodukte der Formel (V) können aus dein geeigneten Alken durch Oxidation unter Verwendung von beispielsweise Ozon oder Osmiumtetroxid hergestellt werden.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (V) durch eine Syntheseroute wie der folgenden hergestellt werden
    Figure 00050002
    oder durch die folgende Route
    Figure 00060001
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (VII) sind in der Literatur bekannt und sie können leicht durch eine Vielzahl an Routen hergestellt werden, wie beispielsweise im Fall der Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00060002
    wobei der Hauptsyntheseweg durch eine Umsetzung zwischen der geeigneten Sulfamoylverbindung, die aus einem Anilin und Sulfamoylchlorid hergestellt wurde, und Trioxan in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Alkylsulfonsäure erfolgt.
  • Figure 00060003
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (VIII) durch die Umsetzung des Sulfamids mit einem Aminobenzylamin in Pyridin oder Diglyme synthetisiert werden. Das Aminobenzylamin kann in drei Schritten aus der geeigneten Nitrobenzoesäure über eine Amidbildung und eine Zweistufenreduktion hergestellt werden, beispielsweise folgendermaßen
    Figure 00070001
  • Eine weitere alternative Route zu den Verbindungen der Formel (VIII) umfaßt die Verwendung eines geeigneten N-Sulfamoyloxazolidinons der Formel
    Figure 00070002
    das leicht durch die Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat und Amin mit Chlor- oder Bromethanol hergestellt werden kann. Das N-Sulfamoyloxazolidinon wird dann mit einem Anilin der folgenden Formel umgesetzt
    Figure 00070003
    und der entstehende Sulfonylharnstoff wird mit Trioxan wie oben beschrieben unter Bildung der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt.
  • Eine alternative Route zu den Verbindungen der Erfindung, worin in der Formel (I) X für folgendes steht
    Figure 00070004
    besteht aus einer analogen, reversen Kondensation der zwei Hauptkomponenten des Moleküls, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00070005
    mit einer Verbindung der obigen Formel (VIII) unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion. Die Umsetzung wird in einem organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von beispielsweise 0°C bis 5°C unter Verwendung eines Dialkylazodicarboxylats und Triphenylphosphin oder Tributylphosphin ausgeführt. Es ist verständlich, dass bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R3 für -SOR6 oder -SO2R6 steht, die geeigneten Zwischenprodukte, wie beispielsweise die der Formel (VIII), durch die Oxidation der -SR6 substituierten Verbindung durch die Verwendung von Metachlorperbenzoesäure oder Oxon® oder Natriumperborat oder Osmiumtetroxid/Natriumperiodat hergestellt werden können.
  • Wie oben erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine brauchbare Aktivität im zentralen Nervensystem. Es wurde gezeigt, dass sie die Freisetzung von tritiiertem 5-HT aus Cortexscheiben vom Meerschweinchen in einem Test mit der folgenden Ausführung erhöhen.
  • Cortexscheiben aus den Gehirnen von männlichen Meerschweinchen werden mit 50 nM [3H]-5-HT für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Scheiben werden in Basispuffer gewaschen, der 1 μM Paroxetin enthält, und in Körbchen überführt. Die Körbchen werden zum Transfer der Gewebe zwischen den Wasch- und Freisetzungspuffern verwendet, die alle 1 μM Paroxetin enthalten.
  • Um ein stabile Grundfreisetzung zu erhalten, werden die Scheiben für 11 Minuten in Puffer inkubiert und dann für 4 Minuten in ein zweites Röhrchen überführt, das Puffer enthält. Nach der Inkubation werden sie erneut für weitere 4 Minuten in einem Puffer überführt, worin NaCl durch eine äquimolare Menge unter Bildung einer KCl Konzentration von 30 mM ausgetauscht wurde (Freisetzungsprobe). Das Tritium in den Gewebeproben und in den Puffern aus den drei Inkubationsperioden wird durch Flüssigscintillationsspektroskopie bestimmt. Die Testverbindung ist während der drei Inkubationsperioden vorhanden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhöhen die Freisetzung von 5-HT um mehr als 35% bei einer Konzentration von 1 μM.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auch gezeigt, dass sie am Serotoninrezeptor 5-HT2A wirksam sind. Ihre Bindungsaktivität wird in einem Test gezeigt, der von D. L. Nelson et al J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1272–1279 beschrieben ist, worin die Affinität der Verbindung für den humanen 2A-Rezeptor durch deren Fähigkeit gemessen wird, den Liganden [3H]-Ketanserin zu verdrängen. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren wirksam, wie dies durch die Verdrängung von [3H]-Paroxetin an der Wiederaufnalunestelle gemessen wird, Neuropharmacology, Band 32, Nr. 8, 1993, Seiten 737–743.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Erhöhung der 5-HT Freisetzung wie auch der selektiven Affinität für 5-HT Rezeptoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung einer Vielzahl an Zuständen indiziert, wie Depression, Fettsucht, Bulimie, Alkolismus, Schmerz, Bluthochdruck, Altern, Gedächtnisverlust, Sexualstörung, Angst, Schizophrenie, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerz, kardiovaskuläre Störungen, Raucherentwöhnung, Arzneimittelabhängigkeit, Übelkeit, Epilepsie, Alzheimersche Erkrankung und Schlafstörungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von Faktoren abhängt, wie der im einzelnen verabreichten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Art und Größe des zu behandelnden Säugers. Jedoch fällt die erforderliche Dosis normalerweise in den Bereich von 0,01 bis 20 mg/kg pro Tag, wobei beispielsweise zur Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,1 bis 100 mg/Tag, vorzugsweise von 2 bis 20 mg pro Tag beispielsweise der bevorzugten Verbindungen der Formel (II) und (III) verwendet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck werden die Verbindungen gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Solche Zusammensetzungen werden auf eine in der Pharmazie gut bekannte Weise hergestellt und enthalten zumindest einen Wirkstoff.
  • Demnach umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff normalerweise mit einem Träger gemischt, oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Öl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können erforderlichenfalls so formuliert werden, dass eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird.
  • In Abhängigkeit des Verabreichungsverfahrens können die vorangehenden Zusammensetzungen formuliert werden als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für eine orale Verabreichung, und als Injektions- oder Suspensionslösungen für eine parenaterale Verwendung oder als Zäpfchen. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 0,1 bis 100 mg, gewöhnlicher 2 bis 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die folgenden Präparationen und Beispiele erläutern die Synthesewege der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Präparationen
  • 1-Dimethylamino-2-(4-Fluor-2-nitro)phenylethen
  • Ein Gemisch aus 4-Fluor-2-nitrotoluol (50 g, 0,32 mol), Dimethylformamiddimethylacetal (76,77 g) und Dimethylformamid (910 ml) wird am Rückfluß unter Stickstoff während dein Rühren für 7 Stunden erhitzt, abgekühlt, kann für 16 Stunden rühren, wird in Eiswasser (2 l) gegossen, für 15 min gerührt und der entstehende Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser (500 ml) gewaschen und getrocknet, um einen roten Feststoff zu erhalten. (Org. Synth. (1985), 63, 214–25).
  • 6-Fluor-1H-indol
  • Ein 40 Liter Cook Hydriergerät wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit 10% Palladium auf Kohle (9 g) in Toluol (400 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wird 1-Dimethylamino-2-(4-fluor-2-nitro)phenylethen (137,2 g, 0,653 mol) in Toluol (1,4 l) gegeben und das Gemisch wird bei 80 psi für 3,5 Stunden hydriert. Die Suspension wird dann durch ein Celitekissen filtriert, das mit Toluol (2 × 200 ml) durchgewaschen wird und das Filtrat und die Waschschritte werden unter verringertem Druck eingedampft, um ein braunes Öl zu erhalten, das während dem Stehen zu einem gelben Feststoff mit 93,65 g kristallisiert. Dieser Feststoff wird in Ethylacetat-Hexan (7 : 3) gelöst und durch Kissen aus Blitzsilica filtriert. Die erforderlichen Fraktionen werden gesammelt und unter verringertem Druck unter Bildung eines blaßbraunen Feststoffs eingedampft. (Org. Synth. (1985), 63, 214–25).
  • 7-Fluor-1H-indol
  • 2-Fluor-1-nitrobenzol (20,0 g, 0,142 mol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und auf – 50°C gekühlt. Vinylmagnesiumchlorid (288 ml, 15% Gewich/Volumen) wird bei –45°C zugegeben und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf gesättigtes Ammoniumchlorid (600 ml) gegossen, getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines dunklen Öls konzentriert, das unter Chromatographie auf Silicagel mittels Toluol als mobiler Phase gereinigt wird. Die Fraktionen werden unter Bildung eines kristallinen Feststoffs konzentriert. (Tetrahedron Lett. (1989), 30(16), 2129–32).
  • 7-Fluor-1H-indol (alternative Herstellung)
  • Zu einer gerührten Lösung aus Bortrichlorid in Dichlormethan (1,0 M, 3,650 l, 3,65 mol) bei –10°C unter Stickstoff wird 2-Fluoranilin (387 g, 3,48 mol) gegeben und die Temperatur wird auf 18°C erhöht. Das Gemisch wird für 45 Minuten gerührt, bevor Chloracetonitril (300 g, 3,97 mol), gefolgt von Aluminiumchlorid (500 g, 3,75 mol) zugegeben wird. Dann wird 1,2-Dichlorethan (5,7 l) zugegeben, das Gemisch wird erhitzt und das Dichlormethan wird aus dem Reaktionsgefäß destilliert. Die Dichlorethanlösung wird dann für 18 Stunden auf 78–80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 2°C gekühlt und Chlorwasserstoffsäure (2,5 M, 450 ml) wird langsam zugegeben, woraus eine Exothermie resultiert. Weitere Chlorwasserstoffsäure (2,5 M, 5,55 l) wird zugegeben und das Gemisch wird dann für 10 min am Rückfluß erwärmt und dann gekühlt. Die Dichlorethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (1 l) extrahiert, mit Dichlorethan vereinigt, mit Kochsalzlösung (2 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs, 321,7 g, eingedampft. Dieser Feststoff wird in einem Gemisch aus Dioxan (10 l) und Wasser (1 l) gelöst und unter Stickstoff mit Natriumborhydrid (73,0 g, 1,93 mol) behandelt und am Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Weiteres Natriumborhydrid (12 g) wird zugegeben und das Gemisch wird für weitere 3 Stunden erhitzt, auf 45°C gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan (2 l) und Wasser (2 l) aufgetrennt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft, das weiter durch Filtration durch Silica gereinigt wird.
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 6,7-Difluor-1H-indol
  • δ (1H NMA, CDCl3, ppm) 6,50(1H, m), 6,90(1H, m), 7,30(2H, m), 8,4(1H, br).
  • 6-Fluor-7-methyl-1H-indol
  • (J. Med. Chem., 1976 19(3) 391–395)
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 2,4(3H, s), 6,50(1H), 6,90(1H, t), 7,20(1H, m), 7,4(1H, m), 8,0(1H, s).
  • 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol ( EP 0 722 941 A )
  • Pulverisiertes Kaliumhydroxid (144,4 g) wird vorsichtig zu einem mechanisch gerührten Gemisch aus 6-Fluorindol (49,23 g, 0,364 mol) und 4-Piperidonmonohydrat (111,93 g, 0,728 mol) in Methanol (1500 ml) gegeben. Das Gemisch wird dann am Rückfluß unter Stickstoff für 18 Stunden erhitzt und dann wird weiteres Kaliumhydroxid (40 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß für weitere 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsge misch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird in Eiswasser (3 l) gegossen und für 1 Stunde gerührt und der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration isoliert und bei 50°C im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs getrocknet (WO 97/47302 A).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
  • (J. med. Chem., 1993 36(9) 1194).
  • 6,7-Difluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
  • δ (1H NMR, MeOD, ppm): 2,5(2H, m), 3,0(2H, t), 3,50(2H), 6,20(1H), 6,90(1H, m), 7,3(1H, s), 7,50 (1H, m).
  • 6-Fluor-7-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 2,4(4H, br), 3,0(2H, m), 3,50(2H), 6,20(1H), 6,90(1H, t), 7,4(1H, s), 7,60(1H, m), 11,2(1H, br).
  • 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
  • (J. med. Chem., 1992 35(26) 4813–4822)
  • 6-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol ( EP 0 722 941 A )
  • 7-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol
  • (WO 9747302)
  • 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indol
  • Ein Gemisch aus Platinoxid (1,0 g) in Ethanol (37,5 ml) und Eisessig (12,5 ml) wird unter Stickstoff mit 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (20 g, 0,0926 mol) in Ethanol (187,5 ml) und Eisessig (62,5 ml) gemischt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 60 psi hydriert, bis die Reaktion durch TLC vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft, der bei 60°C im Vakuum getrocknet wird. ( EP 0 722 941 A ).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 5-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indol
  • ( EP 0 705 600 A )
  • 6,7-Difluor-3-(4-piperidinyl)-1H-indol
  • δ (1H NMR, MeOD, ppm): 1,6–1,8(2H, m), 1,95–2,05(2H, m), 2,70–3,00(3H, m), 3,00–3,20(2H, d), 6,80 (1H, m), 7,0(1H, s), 7,30(1H, m).
  • 6-Chlor-3-(4-piperidinyl)-1H-indol
  • (WO 97/47302 A)
  • 3-(4-Piperidinyl)-1H-indol
  • (Helv. Chim. Acta 1968 51(2) 260–264).
  • 2-(4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)ethanol
  • Zu einer gerührten Lösung aus 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,0 g, 0,00462 mol) und Triethylamin (0,77 ml, 0,00555 mol) in DMF (60 ml) wird tropfenweise unter Stickstoff 2-Bromethanol (0,42 ml, 0,00555 mol) gegeben und kann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Aufarbeitung beinhaltet die Zugabe von Ethylacetat (80 ml) und Wasser (50 ml) und die organische Phase wird mit Wasser (4 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 1,02 g an 2-(4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)ethanol als gelber Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMr, DMSO, ppm): 11,3(1H, s), 8,0(1H, q), 7,5(1H, s), 7,3(1H, q), 7,0(1H, m), 6,3(1H, m), 4,6(1H, s), 3,7(2H, t), 3,5(2H, m), 3,4(2H, m), 2,8(2H, m), 2,6(2H, t).
  • (1-Methylethyl)sulfamidsäure
  • Ein 250 ml Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist, einem durckausgleichenden Tropftrichter, einem Thermometer und einer Stickstoffgaseinleitung wird mit Nitromethan (75 ml) und rauchender Schwefelsäure (30 g, beispielsweise Oleum 12–17%) beladen. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt, wobei ein externes Trockeneis (festes CO2)/Acetonbad verwendet wird. Dann wird Isopropylisocyanat (25 g, 0,294 mol) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben und unter Stickstoff gerührt, wobei die Temperatur während der Zugabe unter 30°C gehalten wird. Die gerührte Suspension wird am Rückfluß für 30 min erhitzt, kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird über Nacht gerührt. Diethylether (100 ml) wird zu dem Gemisch gegeben, das dann filtriert wird. Das Filterkissen wird mit weiterem Ether (3 × 100 ml) gewaschen und dann in einem Luftstrom bei Raumtemperatur unter Bildung eines blaßgelben kristallinen Feststoffs (1-Methylethyl)sulfamidsäure, getrocknet (JOC 1976 41 (25) 4028–4029).
  • Ähnlich wird Ethylsulfamidsäure (JOC 1976 41 (25) 4028-9) hergestellt.
  • (1-Methylethyl)sulfamoylchlorid
  • Ein 500 ml Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Wasserkühler, Thermometer und Magnetrührstab ausgestattet ist, wird mit (1-Methylethyl)sulfamidsäure (34,8 g, 0,25 mol) Phosphorpentachlorid (52,06 g, 0,25 mol) und Toluol (400 ml) befällt. Das Gemisch wird am Rückfluß für 1 Stunde erwärmt und dann auf Raumtemperatur zurück gekühlt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines blaßbraunen Öls entfernt, das dann durch Destillation unter verringertem Druck (ungefähr 15 mm Hg und 110°C) unter Bildung einer klaren, farblosen Flüssigkeit an (1-Methylethyl)sulfamoylchlorid (JOC 1976 41 (25) 4028–4029) entfernt wird.
  • Ähnlich wird Ethylsulfamoylchlorid (JOC 1976 41 (25) 4028–4029) hergestellt.
  • 1-(Ethylthio)-4-nitrobenzol
  • (Vorläufer der Synthese von n-84-Ethylsulfonylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfonamid.
  • Ethanthiol. (6,11 ml, 0,082 mol) wird langsam zu einer Suspension aus Natriumhydrid (3,3 g, 60% Dispersion ) in trockenem Dimethylformamid (225 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min gerührt, bevor die Zugabe von 1-Chlor-4-nitrobenzol (10 g, 0,063 mol) gelöst in trockenem Dimethylformamid (25 ml) erfolgt. Nach der Zugabe kann sich das entstehende Gemisch auf 60°C erwärmen und wird für 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Eis und Wasser werden zugegeben und ein gelber Feststoff fällt aus und wird abfiltriert. Der Feststoff wird dann in Methanol (100 ml) gelöst und die unlöslichen Nebenprodukte werden durch Filtration isoliert. Das Filtrat wird dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 1-(Ethylthio)-4-nitrobenzol als gelber Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,15(3H, t), 3,05(2H, q), 7,45(2H, d), 8,10(2H, d).
  • 1-(Ethylsulfonyl)-4-nitrobenzol
  • 1-(Ethythio)-4-nitrobenzol (9 g, 0,049 mol) wird in Chloroform (500 ml) gelöst. 3-Chlorperoxybenzoesäure (21,14 g, 0,123 mol) wird dann zu der Lösung gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur 'wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 1-(Ethylsulfonyl)-4-nitrobenzol konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,15(3H, t), 3,40(2H, q), 8,10(2H, d), 8,40(2H, d).
  • 4-(Ethylsulfonyl)benzolamin
  • Zinn(II)chloriddihydrat (51,89 g, 0,230 mol) wird zu 1-(Ethylsulfonyl)-4-nitrobenzol (10 g, 0,046 mol) in Ethanol (250 ml) gegeben und dann am Rückfluß für 16 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 100 ml) behandelt. Das Produkt wird dann in Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann durch eine Chromatographiesäule über Silicagel (50% Ethylacetat/50% Petrolether) gereinigt, wobei 4-(Ethylsulfonyl)-benzolamin gebildet wird.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,00(3H, t), 2,95(2H, q), 5,95(2H, s), 6,55(2H, d), 7,35(2H, d).
  • 5-Methylthio-2-nitrobenzoesäure
  • 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (25,2 g, 0,125 mol) wird in Wasser gerührt. Hierzu wird ausreichend Natriumhydroxidlösung (2 M, 42 ml, 0,084 mol) gegeben, um die Säure vollständig zu lösen. Eine Lösung aus Natriumsulfidnonahydrat (33,0 g, 0,1375 mol) in Wasser (75 ml) wird zugegeben und die Lösung wird bei 60°C für 2,5 Stunden gerührt. Diese entstehende rote Lösung wird zu einer Lösung aus Natriumliydroxid (50%, 10 ml, 0,125 mol) in Wasser (15 ml) gegeben, Dimethylsulfat (24 ml, 0,25 mol) wird zugegeben und die Lösung wird für 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure (5 M, 32 ml, 0,16 mol) angesäuert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet. Smp. 173°C (Literatur J. Heterocyclic Chemistry 1981 18 117, Smp. 175–178°C)
  • N-Cyclopropylmethyl-5-methylthio-2-nitrobenzamid
  • Zu einer Suspension aus 5-Methylthio-2-nitrobenzoesäure (13,84 g, 0,065 mol) in Hexan (130 ml) wird Thionylchlorid (35 ml, 0,1298 mol) gegeben und am Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, wobei sich zu dieser Zeit die Säure gelöst hat. Das entstehende Reaktionsgemisch wird aus einem teerartigen Material, das aus dem Reaktionsgemisch ausgefallen ist, dekantiert und die Hexanlösung wird dann im Vakuum unter Bildung eines gelben kristallinen Säurechlorids (14,59 g, 97%, Smp. 72°C) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Säurechlorid (14,59 g, 0,063 mol) wird in THF (60 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung aus Cyclopropylmethylamin (5,8 g, 0,066 mol) und Triethylamin (9,3 ml, 0,066 mol) in THF (60 ml) unter mechanischem Rühren gegeben und im Eisbad gekühlt, um die Reaktion unter 10°C zu halten. Nachdem das gesamte Säurechlorid zugegeben wurde, kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 Stunde gekühlt. Das Reaktionsgemsch wird dann zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und zur Trockne eingedampft und dann mit Diethylether unter Bildung eines gelben kristallinen Feststoffs behandelt, der im Vakuum bei 50°C getrocknet wird. Es wird N-Cyclopropylmethyl-5-methylthio-2-nitrobenzamid gebildet. Smp. 134°C.
  • 2-Amino-N-cyclopropylmethyl-5-methylthiobenzamid
  • N-Cyclopropylmethyl-5-methylthio-2-nitrobenzamid (15,08 g, 0,057 mol) wird zusammen mit Raney Nikkel (3,4 g) in Methanol (250 ml) suspendiert und bei 60 psi und Raumtemperatur für 24 Stunden hydriert. Das Raney Nickel wird dann durch Filtration durch Celite isoliert, das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Diethylether unter Bildung von 2-Amino-N-cyclopropylmethyl-5-methylthiobenzamid als cremeartiger Feststoffbehandelt. Smp. 124°C.
  • N-(1-Methylethyl)-4-methylthio-2-nitrobenzamid
  • Eine Lösung aus 4-Methylthio-2-nitrobenzoesäure (3,07 g, 0,01439 mol) Lit. Ref. DE 2 421 541 A ), Isopropylamin (1,47 ml, 0,01728 mol) und Pyridin (100 ml) wird in einem Eisbad gekühlt. Siliciumtetrachlorid (2,01 ml, 0,01728 mol) wird tropfenweise unter Stickstoff über 15 min zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wird die Lösung für 7 Stunden am Rückfluß erhitzt und kann sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wird zu Wasser gegeben und im Vakuum konzentriert. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst und zweimal mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (150 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 2,82 g eines amorphen gelben Feststoffs konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 1,10(6H, d), 2,50(3H, s), 4,2(1H, m), 5,50(1H, s), 7,35(2H, m), 7,75(1H, s).
  • N-[1-(2,2-Dimethoxyethyl)]-4-methylsulfonyl-2-nitroanilin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Fluor-5-methylsulfonyl-1-nitrobenzol (3,75 g, 0,01711 mol) und Natriumbicarbonat (1,58 g, 0,01882 mol) in DMF (80 ml) wird Aminoacetaldehyddimethylacetal (1,85 ml, 0,01711 mol) gegeben. Die Lösung kann bei Raumtemperatur für 30 min rühren. Nach der Zugabe von Wasser (130 ml) wird das Produkt mit Ethylacetat (3 × 75 ml) extrahiert und die organischen Fraktionen werden gesammelt und mit Wasser (3 × 75 ml) gewaschen. Die organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung eines amorphen, gelben Feststoffs konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 3,00(3H, s), 3,35(2H, d), 3,45(6H, s), 4,60(1H, t), 6,7(1H, d), 7,20(1H, d), 7,40(1H, dd).
  • N-(4-Methylthiophenyl)-2,2-dimethylmalonamidsäure
  • Thionylchlorid (8,15 g, 5 ml, 0,069 mol) wird zu einer gerührten Lösung aus 2,2-Dimethylmalonsäure (7,26 g, 0,055 mol) in trockenem THF (55 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 4-Methylthioanilin (15,3 g, 0,11 mol) in THF (30 ml) wird dann tropfenweise über 30 Minuten zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum konzentriert und dann mit Chlorwasserstoffsäure (2 N, 100 ml) behandelt. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert (2 × 100 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt und dann mit Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 × 80 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure (5 N, 250 ml) angesäuert und der entstehende kristalline weiße Niederschlag wird durch Filtration unter Bildung von N-(4-Methylthiophenyl)-2,2-dimethylmalonamidsäure gesammelt. Smp. 130–132°C.
  • N-(4-Ethylsulfonylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid
  • (1-Methylethyl)sulfamoylchlorid (6,63 g, 0,034 mol) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 4-(Ethylsulfonyl)benzolamin (6 g, 0,032 mol) und Triethylamin (4,87 ml, 0,035 mol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach der Zugabe kann sich das entstehende Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von N-(4-Ethylsulfonylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid als weißer Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,05(6H, d), 1,10(3H, t), 3,25(2H, q), 3,40(1H, m), 7,40(2H, d), 7,80(3H, m).
  • Ähnlich hergestellt werden:
  • N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid
  • (Hergestellt aus 4-(Methylthio)benzolamin).
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 0,8(6H, d), 2,3(3H, s), 3,2(1H, m), 3,35(1H, s), 6,9–7,1(4H, m), 9,5(1H, s). Smp. 65– 68°C.
  • N-(4-Acetylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid
  • (Hergestellt aus 4-Aminoacetophenon).
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 1,1(6H, d), 2,5(3H, s), 3,5(1H, m), 4,4(1H, d), 6,80(1H, s), 7,10(2H, d), 7,90(2H, d).
  • Ethyl-4-(1-methylethylsulfamoylamino)benzoat
  • (Hergestellt aus Ethyl-4-aminobenzoat).
  • Smp. 146°C.
  • 3,4-Dihydro-6-(ethylsulfonyl)-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • N-(4-Ethylsulfonylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid (5 g, 0,016 mol) wird in trockenem Dichlormethan (150 ml) und Methansulfonsäure (18,87 ml, 0,303 mol) gelöst. Die Lösung wird vor der Zugabe von Trioxan (0,480 g, 0,005 mol) in Dichlormethan (15 ml) auf 0°C gekühlt. Nach dem Rühren bei 0°C für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser (250 ml) gegossen, die Phasen werden getrennt, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-6-(ethylsulfonyl)-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als weißer Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 3,30(2H, q), 4,10(1H, m), 4,80(2H, s), 6,95(1H, d), 7,75(1H, dd), 7,80(1H, d).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • Ethyl-3,4-dihydro-2,2-dioxo-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-6-carboxylat
  • (Hergestellt aus Ethyl-4-(1-methylethylsulfomoylamino)benzoat)
  • Smp. 156°C.
  • 6-Acetyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus N-(4-Acetylphenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid)
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 1,0(6H, d), 2,40(3H, s), 4,00(1H, m), 4,5(2H, s), 6,55(1H, d), 6,90(1H, s), 7,60(2H, m).
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(1-methylethyl)sulfamid.
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 0,9(6H, d), 2,3(3H, s), 3,9(1H, m), 4,5(2H, s), 6,6(1H, d), 7,0(2H, m), 10,1(1H, s).
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Eine Lösung aus OXON® (Kaliumperoxymonosulfat) (5,65 g, 0,0092 mol) in Wasser wird zu einer Lösung aus 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylthio)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (1 g, 0,0037 mol) in Aceton /Wasser (25 ml/2,5 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 min werden Wasser (25 ml) und Ethylacetat (50 ml) zu dem Gemisch gegeben. Die zwei Phasen werden getrennt und die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als blasser gelber Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, 300 MHz, ppm): 1,0(3H, d), 2,9(3H, s), 4,1(1H, m), 4,6(2H, s), 6,8(1H, d), 7,6(2H, m), 9,9 (1H, s).
  • 3-Cyclopropylmethyl-6-methylthio-3,4-dihydro-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 2-Amino-N-cyclopropylmethyl-5-methylthiobenzamid (10,96 g, 0,0464 mol) wird in trockenem Toluol (175 ml) in einem Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem druckausgleichenden Tropftrichter ausgestattet ist, gelöst und in einem Eiswasserkühlbad auf 0°C gekühlt. Der druckausgleichende Tropftrichter wird mit Toluol (45 ml) und Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (65 Gewichtsprozent in Toluol, 45 ml, 0,1398 mol) befüllt und tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt, unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt und dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen.
  • Das entstehende Zweiphasengemisch wird durch ein Celitekissen unter Entfernung des Aluminiumoxids filtriert. Die wässrige Phase wird weiter mit Toluol extrahiert, der vereinigte Toluolextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4), filtriert und das Filtrat wird zu einem öligen Rückstand eingedampft, der in Diethylether gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure (2 M) extrahiert wird (3 ×). Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Diethylether gewaschen und dann mit Natriumhydroxidlösung (2 M) in Anwesenheit von Diethylether basisch gemacht. Die Etherphase wird dann getrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung eines Öls (9,17 g, 0,0412 mol) zur Trockne eingedampft, das in Diglyme (34 ml) gelöst wird und zu einer magnetisch gerührten heißen Lösung aus Sulfamid (4,7 g, 0,0474 mol) in Diglyme (24 ml) gegeben wird. Die Lösung wird in einem Ölbad bei 155–160°C für 3 Stunden gerührt. Die gekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, der pH wird mit 2 M Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat (2 ×) behandelt. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser (2 ×), Kochsalzlösung, 0,1 M Chlorwasserstoffsäure und wieder Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung eines Öls konzentriert. Dieses wird auf einem Blitzsilicagel (Eluent Ethylacetat/Hexan 1 : 3) unter Bildung eines wachsartigen Feststoffs chromatographiert. Smp. –97°C.
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • N-(1-Methylethyl)-4-methylthio-2-nitrobenzamid (2,76 g, 0,01085 mol) und Zinn(II)chlorid (7,35 g, 0,03256 mol) in EtOH (150 ml) wird am Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird im Vakuum konzentriert und zu dem blaßgelben Öl wird Wasser (100 ml) und 50% NaOH (20 ml) gegeben. Die Lösung wird zweimal mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (Eluent 50% EthylacetatHexan) ergibt 1,84 g eines weißen amorphen Feststoffs (76% Ausbeute). Dieser Feststoff (1,53 g, 0,00682 mol) in trockenem THF (25 ml) wird zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,78 g, 0,02046 mol) in trockenem THF (75 ml) unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Diese Lösung wird am Rückfluß unter Rühren für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktion kann sich abkühlen und 50% NaOH werden tropfenweise unter Rühren zugegeben und die Lösung wird gekühlt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Reaktion wird durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie ergibt einen blaßgelben kristallinen Feststoff (0,90 g, 63% Ausbeute). Dieser Feststoff (0,90 g, 0,00428 mol) in Pyridin (25 ml) wird dann zu einer gerührten Lösung aus Sulfamid (0,45 g, 0,00471 mol) in Pyridin (45 ml) am Rückfluß gehalten. Nach dem Erhitzen am Rückfluß für 15 h wird die Lösung im Vakuum konzentriert und zu diesem Öl wird Ethylacetat (100 ml) gegeben. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser (50 ml) und 2 N HCl (50 ml) wird die Lösung über MgSO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylthio)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als pinkfarbener amorpher Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 1,10(6H, d), 2,50(3H, s), 4,10(1H, m), 4,60(2H, s), 6,50(1H, d), 6,95(1H, dd), 7,00 (1H, d).
  • 3,4-Dihydro-6-hydroxymethyl-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,4 g, 0,00105 mol) wird portionsweise zu einer Suspension aus Methyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxylat (2,5 g, 0,0087 mol) in THF (30 ml) bei 0°C unter Argon gegeben. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur für 15 h erwärmt, auf 0°C gekühlt und mit Wasser (9 ml) gefolgt von 15% wässriger Natriumhydroxidlösung (9 ml) und dann Wasser (27 ml) behandelt.
  • Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Gemisch durch Celite filtriert und die Celite wird mehrmals mit 15% wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure (3 M) auf pH 4 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanextrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 3,4-Dihydro-6-hydroxymethyl-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzohiadiazin-2,2-dioxid zur Trockne eingedampft.
    1H NMR, CDCl3, 300 MHz, δ: 7,13–7,09(2H, m), 6,86(NH, s), 6,60(1H, d), 4,59(4H, s), 4,14(1H, m), 1,10(6H, d).
  • 6-t-Butyldimethylsiloxymethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Eine Suspension aus 3,4-Dihydro-6-hydroxymethyl-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (2,2 g, 0,0087 mol) und Imidazol (0,680 g, 0,099 mol) in DMF (13 ml) wird bei 0°C unter Argon mit einer Lösung aus t-Butyldimethylsilylchlorid (1,5 g, 0,099 mol) in DMF (5 ml) behandelt. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Wasser gegossen und mit Diethylether (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines Feststoffs (3,2 g) zur Trockne eingedampft, der mit Hexan behandelt wird und dann durch Filtration unter Bildung von 6-t-Butyldimethylsiloxymethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als weißer Feststoff isoliert wird.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz), d: 7,14–7,02(2H, m), 6,62(1H, d), 6,36(NH, s), 4,64(2H, s), 4,58(2H, s), 4,16(1H, m), 1,11(6H, d), 0,90(9H, s), 0,07(6H, s).
  • 3,3-Dimethyl-6-methylthio-2,4(1H,3H)-chinolindion
  • Phosphorpentoxid (4,49 g, 0,032 mol) wird zu einer gerührten Lösung aus N-(4-Methylthiophenyl)-2,2-dimethylmalonamidsäure (5,0 g, 0,020 mol) in Methansulfonsäure (35 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 70°C erwärmt und für 90 min gerührt. Das Produktgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und über Eis gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser (200 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 3,3-Dimethyl-6-methylthio-2,4(1H, 3H)chinolindion als gelber Feststoff konzentriert.
    Smp. 152°C.
  • 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon
  • Triethylsilan (34,75 ml, 49,1 g, 0,042 mol) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3,3-Dimethyl-6-methylthio-2,4(1H, 3H)-chinolindion (12,79 g, 0,054 mol) in Trifluoressigsäure (520 ml) unter Stickstoff bei 60°C gegeben. Die Reaktion kann sich dann langsam auf Raumtemperatur abkühlen und wird für 16 h gerührt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum unter Bildung eines gelben Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird dann in gesättigte Kaliumcarbonatlösung (200 ml) gegossen. Das Produkt wird mit Ethylacetat (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon als gelber Feststoff konzentriert. Smp 154°C.
  • 5-Brom-3,3-dimethyl-1,3-dhydro-2H-indol-2-on
  • 3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (1,12 g, 0,00695 mol) wird in Chloroform gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Brom (1,12 g) wird zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, bis die HBr Entwicklung aufhört und die Bromfarbe aus der Lösung verschwindet. Die Lösung wird mit Natriummetabisulfitlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert, wobei man 5-Brom-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on als gelben Feststoff erhält.
    1H NMR (CDCl3) 1,39(6H, s), 6,8(1H, d), 7,3(2H, m), 7,9(1H breit).
  • 1,3-Dihydro-1-[1-(2,2-dimethoxyethyl)]-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid
  • N-[1-(2,2-Dimethoxyethyl)]-4-methylsulfonyl-2-nitroanilin (4,68 g, 0,01538 mol) wird in Methanol (100 ml) gelöst, das 10% Palladium auf Kohle (0,55 g) enthält, und bei 70 psi für 20 min hydriert. Nach der Entfernung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum unter Bildung eines blaßen pinkfarbenen amorphen Feststoffs (4,22 g, 100% Ausbeute) konzentriert. Diese Verbindung (3,96 g, 0,01443 mol) in Pyridin (50 ml) wird langsam zu einer Lösung aus Sulfamid (1,53 g) am Rückfluß in Pyridin (200 ml) gegeben und die Reaktion wird für weitere 15 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wird zugegeben (100 ml) und das Produkt wird mit Ethylacetat (3 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen werden gesammelt, mit Wasser (150 ml) und 2 N Chlorwasserstoffsäurelösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung des Produkts konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 3,00(3H, s), 3,45(6H, s), 3,80(2H, d), 4,70(1H, t), 7,1(1H, d), 7,40(1H, d), 7,60(1H, dd).
  • 1,3-Dihydro-1-[1-(2,2-dimethoxyethyl)]-3-methyl-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 1,3-Dihydro-1-[1-(2,2-dimethoxyethyl)]-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid (2,82 g, 0,00838 mol) in DMF (100 ml) wird portionsweise Natriumhydrid (0,67 g, 0,01677 mol, 60% Dispersion in Öl) gegeben und kann bei Raumtemperatur für 3 h rühren. Zu dieser Lösung wird Iodmethan (0,63 ml, 0,01006 mol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 60°C über Nacht erhitzt. Die Reaktion kann auf Raumtemperatur abkühlen und Wasser (150 ml) wird zugegeben. Das Produkt wird mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen werden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung des Titelprodukts nach der Chromatographie konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 3,00(3H, s), 3,40(3H, s), 3,50(6H, s), 3,90(2H, d), 4,7(1H, t), 7,10(1H, d), 7,30(1H, s), 7,6(1H, dd).
  • 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-methylthio-2(1H)-chinolinon
  • Natriumhydrid (0,558 g als 60% Dispersion, 0,015 mol) wird in Portionen zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon (2,5 g, 0,0113 mol) in trockenem DMF (12 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 40 min gerührt, bevor 2-(2-Chlorethoxy)-tetrahydropyran (2,5 ml, 2,79 g, 0,017 mol) zugegeben wird. Nach der Zugabe wird das entstehende Gemisch auf 70°C erwärmt und für 12 h gerührt. Das Gemisch wird dann in Diethylether (100 ml) ge gossen, mit Chlorwasserstoffsäure (1 M, 3 × 50 ml) gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines Öls (5,369 g) eingedampft. Der Rückstand wird sofort in Methanol (30 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (0,25 g) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Methanol wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-methylthio-2(1H)-chinolinon eingedampft.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 7,3(1H, dd), 7,2(1H, d), 7,1(1H, d), 4,2(2H, t), 4,0(2H, m), 2,9(2H, s), 2,6(3H, s), 1,8 (1H, OH), 1,4(6H, s).
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1-(prop-2-en-1-yl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (10 g, 0,0367 mol) wird zu einer Suspension aus Natriumhydrid (1,61 g, 60% Dispersion) in trockenem Dimethylformamid (200 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die blaßgraue Suspension wird für zehn Minuten gerührt und dann wird Allylbromid (3,49 ml, 0,0404 mol) in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C für 3 h gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum unter Bildung eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1-(prop-2-en-1-yl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,1(6H, d), 2,5(3H, s), 4,1(1H, m), 4,5(2H, d), 4,7(2H, s), 5,3(1H, dd), 5,4(1H, dd), 6,0(1H, m), 7,0(1H, d), 7,3(2H, m).
  • [3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1, 3-benzothiadiazin-1-yl-]ethanal
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1-(prop-2-en-1-yl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2,dioxid (10 g, 0,032 mol) wird in Dioxan (100 ml) und Wasser (20 ml) gelöst. Osmiumtetroxid (2 Kristalle) wird zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird für fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor die Zugabe von Natiumperiodat (34,28 g, 0,160 mol) in Wasser (25 ml) gelöst wird. Nach dein Rühren bei Umgebungstemperatur für 14 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Das Filtrat wird dann im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet und im Vakuum unter Bildung von [3,4-Dihydro-2,2-dioxid-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-1-yl)ethanal als gelber Feststoff konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,1(6H, d), 3,2(3H, s), 4,0(1H, m), 4,8(2H, s), 4,9(2H, s), 7,0(1H, d), 7,7(1H, dd), 7,8(1H, d), 9,6(1H, s).
  • [1,3-Dihydro-2,2-dioxido-3-methyl-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl]ethanol
  • 1,3-Dihydro-1-[1-(2,2-dimethoxyethyl)]-3-methyl-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid (1,4 g, 0,004 mol) und 20% HCl (20 ml) in Aceton (15 ml) können bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Weitere 20 % HCl (10 ml) werden zugegeben und die Lösung wird für 6 h gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung des Produkts konzentriert.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 3,00(3H, s), 3,40(3H, s), 4,60(2H, s), 6,70(1H, d), 7,35(1H, d), 7,6(1H, dd), 9,75(1H, s).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Zu einem 250 ml Dreihalkolben, der mit einem Thermometer, einem durckausgleichenden Tropftrichter, einem Stickstoffeinlass und einem Magnetrührstab ausgestattet ist, wird 60% Natriumhydroxid (1,77 g, 1,062 g, 0,04426 mol), das in Hexan gewaschen ist, zu trockenem DMF (75 ml) gegeben. Zu dieser gerührten Suspension wird tropfenweise eine Lösung aus 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (10,0 g, 0,0368 mol) in trockenem DMF (75 ml) (leicht exotherm) gegeben. Die Suspension wird unter Stickstoff für 2 h gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. 1-Brom-2-chlorethan (6,33 g, 3,77 ml, 0,04425 mol) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch kann bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 1 Stunde auf Eiswasser (800 ml) gegossen, filtriert und mit Wasser (200 ml) gewaschen, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der im Vakuum bei 50°C getrocknet wird.
    Smp. 74–75°C.
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • Ethyl-1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxylat
  • (Hergestellt aus Ethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxylat)
  • Smp. 96°C.
  • 6-t-Butyldimethylsiloxymethyl-1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus 6-t-Butyldimethylsiloxymethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid)
  • 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25–7,15(2H, m), 7,03(NH, s), 6,92(1H, d), 4,66(2H, s), 4,54(2H, s), 4,16(1H, H), 4,02(2H, t), 3,74(2H, t), 1,13(6H, d), 0,92(9H, s), 0,08(6H, s):
  • 6-Acetyl-1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1, 3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus 6-Acetyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid)
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 0,9(6H, d), 2,60(3H, s), 3,65(2H, t), 3,90(1H, m), 4,00(2H, t), 4,60(2H, s), 7,00(1H, d), 7,70(2H, m).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-6-(ethylsulfonyl)-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Hergestellt aus 3,4-Dihydro-6-(ethylsulfonyl)-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid).
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,00(9H, m), 3,10(2H, q), 3,70(2H, t), 3,90(1H, m), 4,10(2H, t), 4,70(2H, s), 7,20 (1H, d), 7,60(2H, m).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylthio)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylthio)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid).
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,20(6H, d), 2,50(3H, s), 3,80(2H, t), 4,1(3H, m), 4,55(2H, s), 6,9(3H, m).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxamid
  • Ethyl-1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxylat (3,96 g, 0,01327 mol) wird in trockenem DMF (20 ml) gelöst und zu dieser Lösung wird unter Rühren 60% Natriumhydridöldispersion (0,6 g, 0,0158 mol) portionsweise gegeben. Diese Lösung wird für 30 min gerührt und dann in einem Eisbad auf 0–5°C gekühlt. Zu dieser Lösung wird 1-Brom-2-chlorethan (2,42 ml, 0,029 mol) gegeben, die Temperatur wird auf 60°C erhöht und für 24 Stunden aufrechterhalten. Die Lösung wird in Wasser gestoppt, mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand mit Hexan behandelt, filtriert und getrocknet (4,11 g, 86% Ausbeute). Das obige Material (2,9 g, 0,008 mol) wird in THF (50 ml) gelöst und Lithiumhydroxidlösung (12 ml, 0,024 mol) wird zugegeben. Die gerührte Lösung wird unter mildem Rückfluß für 17 Stunden erhitzt und dann, nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und in Chloroform extrahiert. Nach der Filtration durch Celite wird die wässrige Phase mit 2 N HCl (15 ml, 0,03 mol) angesäuert. Ein weißer Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,48 g, 93 Ausbeute).
  • Die obige Carbonsäure (1,16 g, 0,0035 mol) wird in Hexan (50 ml) suspendiert und zu dieser wird Thionylchlorid (3,0 ml, 0,035 mol) und 2 Tropfen Pyridin gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluß für 1 h erhitzt und dann zur Trockne eingedampft, wobei es mit Hexan azeotrop destilliert wird. Das Produkt wird in trockenem THF (30 ml) gelöst und Ammoniak (0,88 g/ml) wird langsam zugegeben, bis es basisch ist. Nach dem Rühren für 30 min wird die Lösung beinahe zur Trockne eingedampft und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet MgSO4), filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung eines Gummis entfernt, der unter Behandlung mit Ether einen Feststoff nämlich 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxamid ergibt.
    Smp. 137°C.
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2, 2-dioxid-6-N-methylcarboxamid
  • (Hergestellt aus Ethyl-1-(2-chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid-6-carboxylat)
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm) 7,6(2H, m), 7,0(1H, m), 6,1(1H, NH), 4,1(3H, m), 3,8(2H, t), 3,0(3H, db), 1,1(6H, d).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (10 g, 0,0299 mol) wird in Eisessig (100 ml) gelöst und Natriumperborat (4,6 g, 0,0299 mol) wird zugegeben. Die Suspension kann unter Stickstoff für 18 Stunden bei Raumtemperatur rühren und wird dann in Wasser (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (2 × 500 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) gewaschen , getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines blaßgelben Öls eingedampft. Nach der Blitzchromatographie (Elution mit Ethylacetat-Hexan, dann Ethylacetat), kristallisiert das Produkt nach der Entfernung des Lösemittels während dem Stehen unter Bildung eines Feststoffs.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 7,5(2H, m), 7,0(1H, d), 4,6(2H, m), 4,2(1H, m), 4,1(2H, t), 2,7(3H, s), 1,1(6H, m).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclopropylmethyl-6-methylsulphinyl-3,4-dihydro-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus 3-Cyclopropylmethyl-3,4-dihydro-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid)
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 7,4(2H, m), 6,9(1H, db), 4,6(2H, s), 4,0(2H, t), 3,6(2H, t), 2,7(2H, m), 2,5(3H, s), 0,8(1H, m), 0,4(2H, m), 0,0(2H, m).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon
  • Methansulfonylchlorid (1,05 ml, 1,56 g, 0,014 mol) wird zu einer Lösung aus 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-methylthio-2(1H)-chinolinon (2,88 g, 0,011 mol) und Triethylamin (2,27 ml, 1,64 g, 0,016 mol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C unter Stickstoff gegeben und das entstehende Gemisch kann für 20 min rühren. Dann kann sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 20 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser (2 × 20 l) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird dann in Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) gelöst, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1-(2-Chlorethyl)-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon als Öl eingedampft, das sich während dem Stehen verfestigt.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm) 7,3(1H, dd), 7,2(1H, d), 7,1(1H, d), 4,4(2H, t), 3,8(2H, t), 2,9(2H, s), 2,6(3H, s), 1,3 (6H, s).
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methlethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Ein 500 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem druckausgleichenden Tropftrichter, einem Stickstoffeinlass und einem Magnetrührstab ausgestattet ist, wird mit 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (10,0 g, 0,0299 mol) und Chloroform (200 ml) befüllt. Zu dieser Lösung wird in einer Portion m-Chlorperbenzoesäure (20,6 g, ∼4 Äquivalente, nominale Reinheit 56–86%) gegeben, wobei es exotherm wird und die Temperatur auf 20–50°C erhöht. Diese Lösung wird dann für 15 min gerührt, Wasser (100 ml) wird zugegeben und dann 2 M Natriumhydroxid (100 ml). Die organische Phase wird abgetrennt, wieder mit 2 M Natriumhydroxid (100 ml) und dann Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines weißen cremigen Schaums eingedampft, der bei 45°C im Vakuum unter Bildung des Produkts getrocknet wird.
    δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 7,8(1H, d), 7,7(1H, s), 7,1(1H, d), 4,7(2H, s), 4,2(1H, m), 4,2(2H, t), 3,0(3H, s), 1,1 (6H, d).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • (Hergestellt aus 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-7-(methylthio)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid)
  • MG = 366 [M + H+ = 367].
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3-3-dimethyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinolinon
  • (Hergestellt aus 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-methylthio-2(1H)-chinolinon)
  • δ (1H NMR, CDCl3, ppm): 7,8(1H, dd), 7,7(1H, d), 7,1(1H, d), 4,2(2H, t), 3,6(2H, t), 3,0(3H, s), 2,8(2H, s), 1,1 (6H, s).
  • 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-methlsulfinyl-2H-indol-2-on
  • 5-Brom-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (3,4 g, 0,0142 mol) wird in frisch destilliertem Tetrahydrofuran destilliert und unter Stickstoff auf –75°C gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 15 ml, 0,0375 mol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei –70°C für 1 Stunde gerührt. Dimethyldisulfid (2 ml, 1,692 g, 0,0272 mol) wird zugegeben und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben und das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, das entstehende Öl wird in Ethylacetat aufgenommen und getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffs (3,5 g) konzentriert. Dieser Feststoff wird in Dimethylformamid gelöst und Natriumhydrid (0,6 g) wird zugegeben und das Gemisch wird für 20 min bei Raumtemperatur gerührt, ehe 1-Brom-2-chlorethan (2,5 g, 0,0174 mol) zugegeben wird und dann wird das Gemisch über Nacht auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wässrige Aminoniumchloridlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum reduziert und die entstehende Lösung wird durch ein Silicakissen unter Bildung eines Öls (4 g) filtriert. Dieses Öl wird in Dichlormethan gelöst und m-Chlorperbenzoesäure wird portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch in Dichlormethan wird dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die Dichlormethanlösung wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (3 : 2) und Ethylacetat/Methanol (7 : 1) chromatographiert, wobei 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-methylsulfinyl-2H-indol-2-on gebildet wird.
    1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7,8, d(1H), 7,5, d d(1H), 7,0, d(1H), 4,1, t, (2H), 3,8, t, (2H), 2,8, s, (3H), 1,4, s, (6H).
  • Ähnlich hergestellt wird:
  • 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-methylsulfonyl-2H-indol-2-on
  • (Hergestellt aus 5-Brom-3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on wie für die Synthese von 1-(2-Chlorethyl)-1,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-methylsulfinyl-2H-indol-2-on, aber unter Zugabe eines Überschusses an m-Chlorperbenzoesäure).
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9, d db, (1H), 7,8, d (1H), 7,1, d d (1H), 4,1, m, (2H), 3,8, m, (2H), 3,0, (3H), 1,4, s, (6H).
  • 2-Oxo-oxazolidin-3-sulfonsäureisopropylamid
  • Zu einem 250 l Emailreaktor der anfangs mit Dichlormethan (42 l) beladen wurde, wird Chlorsulfonylisocyanat (4,5 kg, 31,8 mol) bei Rauntemperatur und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 1°C gekühlt und eine Lösung aus 2-Bromethanol (4,00 kg, 1 Äquivalent) in Dichlormethan (14 l) wird langsam über 51 Minuten zugegeben, um die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 10°C zu halten. Das Rühren des Reaktionsgemisches wird bei der selben Temperatur für ein Minimum von 30 Minuten fortgesetzt. Das Fortschreiten der Reaktion wird durch 1H NMR verfolgt. Ein Gemisch aus Isopropylamin (2,1 kg, 1,1 Äquivalente) und Triethylamin (7,1 kg) in Dichlormethan (28 l) wird dann mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 10°C gehalten wird. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erhitzt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (∼0,2 N, 28,5 kg) wird dann zugegeben und der pH des Reaktionsgemisches wird auf etwa 2 mittels der Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (450 ml in 2 Portionen) eingestellt. Das Reaktionsge misch wird dekantiert und die abgetrennte organische Phase wird mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (28,1 kg, 0,05 N) gewaschen. Die dekantierte und abgetrennte organische Phase wird mit Wasser (28 kg) gewaschen. Zu der dekantierten und abgetrennten organischen Phase wird dann Wasser (28 kg) gegeben und der Reaktor wird unter Vakuum gesetzt, um das Maximum des Dichlormethans zu destillieren, während die Temperatur unter 25°C gehalten wird (84,4 kg des Destillats). Die entstehende Suspension wird für ein Minimum von 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, zweimal mit Wasser (2 × 7 l) gespült und unter Vakuum bei etwa 50°C während 16 Stunden getrocknet, um 2-Oxo-oxazolidin-3-sulfonsäureisopropylamid zu erhalten.
  • 1-Methylethylamino-1-sulfonsäure(4-methansulfonylphenyl)-amid
  • Ein 100 l Emaillereaktor wird mit Acetonitril (18,8 kg) und 4-Methylsulfonylanilinhydrochlorid (3,36 kg, 16,2 mol) während dem Rühren bei Raumtemperatur befüllt. Triethylamin (4,5 kg) und 2-Oxo-oxazolidin-3-sulfonsäureisopropylamid (3,70 kg, 1,1 Äquivalente) werden bei derselben Temperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß erhitzt und bei derselben Temperatur für ein Minimum von 6 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann langsam auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht in Bewegung gehalten. Wasser wird langsam über 40 Minuten zugegeben und der Reaktor wird unter Vakuum gehalten, um soviel wie möglich von dem Acetonitril (27,8 kg des Destillats) zu destillieren, während die Reaktionstemperatur unter 40°C gehalten wird. Die Suspension wird auf Raumtemperatur gekühlt und für ein Minimum von 2 Stunden gerührt, ehe das Produkt filtriert wird. Der Kuchen wird mit Wasser (16,2 kg) gespült und unter Vakuum bei etwa 50°C für ein Minimum von 16 Stunden getrocknet, um 1-Methylethylamino-1-sulfonsäure-(4-methansulfonylphenyl)amid zu erhalten.
  • Beispiele 1 bis 5
  • 1-(2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3 4-dihydro-3,3-dimethyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinolinon
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinolinon (1,0 g, 0,0032 mol), 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,684 g, 0,0032 mol), Natriumiodid (0,15 g, 0,001 mol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 0,010 mol) werden in Acetonitril (45 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß unter Stickstoff für 20 h erhitzt. Das Produktgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinolinon als gelber Schaum chromatographiert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,28(6H, s), 2,68(2H, m), 3,14(2H, s), 3,40(3H, s), 3,55(3H, br), 3,96(1H, br), 4,06 (1H, br), 4,30(1H, d), 4,60(2H, t), 6,36(1H, s), 7,11(1H, dt), 7,35(1H, dd), 7,78(2H, m), 8,00(3H, m), 11,56(1H, S).
  • Ähnlich hergestellt werden:
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,3-dimethyl-5-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Smp. 46–48°C.
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluorindol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pridinyl]ethyl]-3,3-dimethyl-5-methylsulfinyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Smp. 173,5–175,5°C.
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,3-dimethyl-5-methylsulfonyl-1,3-dihvdro-2H-indol-2-on
  • Smp. 95–98°C.
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl]ethyl]-3,3-dimethyl-5-methylsufonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on
  • Smp. 222–223°C.
  • Beispiele 6 bis 22:
  • 3,4-Dihydro-6-ethylsulfonyl-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1-(2-Chlorethyl)-3,4-dihydro-6-(ethylsulfonyl)-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (1,03 g, 0,0027 mol), 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,706 g, 0,0033 mol), Natriumiodid (0,408 g, 0,0027 mol) und Natriumbicarbonat (1,586 g, 0,015 mol) werden in Wasser (75 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Das Produktgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird in Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 3,4-Dihydro-6-ethylsulfonyl-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid konzentriert.
    δ (1H NMR, DMSO, ppm): 1,10(9H, m), 2,50(2H, m), 2,80(4H, m), 3,25(4H, m), 4,10(3H, m), 4,90(2H, s), 6,10 (1H, s), 6,90(1H, dt), 7,20(1H, dd), 7,35(1H, d), 7,40(1H, d), 7,80(3H, m), 11,20(1H, s).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 6-Carboxamido-3,4-dihydro-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3 6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 142°C.
  • 3,4-Dihydro-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-36-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-6N-methylcarboxamido-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 8,3(1H, m), 7,7(3H, m), 7,4(1H, m), 7,3(2H, db), 6,9(1H, d db), 6,1(1H, m), 4,7(2H, s), 4,0(3H, m), 3,3(4H, m), 2,8(7H, m), 1,0(6H, db).
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 198,6–200,8°C.
  • 1-[2-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR DMSO, ppm): 7,9(1H, m), 7,7(2H, m), 7,5(2H, s), 7,4(1H, m), 7,2(3H, m), 6,2(1H, m), 4,9 (2H, s), 4,1(3H, m), 3,4(4H, m), 2,7(7H, m), 1,2(6H, d).
  • 6-Acetyl-3,4-dihydro-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 80–86°C.
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 118–120°C.
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 105–107°C.
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylthio-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 80–88°C.
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridin]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-cyclopropylmethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Smp. 134°C
  • 1-[2-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,6(2H, m), 7,5(1H, dd), 7,4(1H, s), 7,3(1H, q), 7,2(2H, d), 6,9(1H, m), 6,0 (1H, m), 4,8(2H, s), 4,0(3H, m), 3,2(4H, m), 2,7(7H, m), 1,0(6H, m).
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfinyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,5(2H, m), 7,4(1H, m), 7,2(1H, s), 7,1(1H, m), 7,0(1H, s), 6,7(1H, m), 4,6 (2H, s), 4,0(1H, m), 3,8(2H, t), 2,8(3H, s), 2,9(2H, m), 2,5(2H, t), 2,1(2H, t), 1,8(2H, m), 1,6(2H, m), 1,0(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl-3,4-dihydro-3-(1-cylopropylmethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,7(3H, m), 7,2(2H, m), 7,0(1H, dd), 6,7(1H, m), 6,0(1H, m), 4,0(2H, m), 3,2(2H, m), 3,0(6H, m), 2,7(2H, d), 2,5(3H, m), 0,9(1H, in), 0,3(2H, m), 0,0(2H, m).
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl-3,4-dihydro-3-(1-cylopropylmethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,7(3H, m), 7,4(1H, dd), 7,3(1H, m), 7,2(1H, d), 6,9(1H, m), 6,0(1H, m), 4,8(2H, s), 4,0(2H, m), 3,2(2H, m), 3,0(6H, m), 2,7(2H, d), 2,5(2H, m), 0,9(1H, m), 0,3(2H, m), 0,0(2H, m).
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-7-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,6(1H, m), 7,5(2H, m), 7,4(1H, d), 7,2(1H, m), 7,0(1H, dd), 6,8(1H, m), 6,0(1H, m), 4,6(2H, s), 3,9(3H, m), 3,1(7H, m), 2,8(4H, d), 1,0(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl))-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, DMSO, ppm): 7,8(2H, m), 7,6(1H, m), 7,5(1H, m), 7,3(1H, d), 7,0(1H, dd), 6,1(1H, m), 4,8(2H, s), 4,0(3H, m), 3,3(2H, m), 3,2(6H, m), 2,7(3H, m), 1,0(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl-6-t-butyldimethylsiloxymethyl-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • δ (1H NMR, CDCl3, 300 Mz), δ: 8,15(breites s, NH), 7,76(dd, 1H), 7,20–6,84(m, 6H), 6,14(breites s, 1H), 4,65(s, 2H), 4,57(s, 2H), 4,13(h, 1H), 3,98(t, 2H), 3,30(breites s, 2H), 2,87–2,79(m, 4H), 2,58(breites s, 2H), 1,10(d, 6H), 0,90(s, 9H), 0,09(s, 6H).
  • Beispiel 23
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (0,38 g, 0,00125 mol), Triphenylphosphin (0,39 g, 0,0015 mol) und 2-(4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl)ethanol (0,26 g, 0,0015 mol) in DMF (10 ml) wird bei –5°C tropfenweise unter Stickstoff Diethylazodicarboxylat (0,24 ml, 0,0015 mol) gegeben. Die Reaktion wird bei –5°C für 10 min gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, wobei für weitere 20 min gerührt wird. Nach der Zugabe von Ethylacetat (30 ml) und Wasser (20 ml) wird die organische Phase mit Wasser (4 × 20 ml) gewaschen, die organischen Bestandteile werden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum unter Bildung von 0,52 g an 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als gelber Feststoff konzentriert.
    Smp. 118–120°C.
  • Beispiel 24
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3 4-dihydro-6-hydroxymethyl-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Tetrabutylammoniumfluorid (2 ml, 0,002 mol, 1 M in THF) wird zu einer Suspension aus 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dhydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-6-t-butyldimethylsiloxymethyl-3,4-dihydro-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid (1,1 g, 0,0018 mol) in THF (18 ml) unter Argon gegeben und dann bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, zur Trockne eingedampft und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Eluent gereinigt, wobei 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dhydro-1(2H)pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-6-hydroxymethyl-3-(1-methylethyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als blassgelber Feststoff gebildet wird.
    Smp. 113–115°C.
    1H NMR (CDCl3, 300 Mz), δ: 8,09(NH, s), 7,76(1H, dd), 7,22(1H, d), 7,11(1H, d), 7,08(1H, s), 7,01(1H, dd), 6,98(1H, d), 6,88(1H, dt), 6,13(1H, t), 3,29(2H, s), 2,85–2,81(4H, m), 2,58(2H, s), 1,11(6H, d).
  • Beispiel 25
  • 1-3-Dihydro-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,68 g, 0,00319 mol) wird portionsweise zu (1,3-Dihydro-2,2-dioxido-3-methyl-5-methylsulfonyl-2,1,3-benzothiadiazol-1-yl)ethanal (0,97 g, 0,00319 mol) und 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,69 g, 0,00319 mol) in Dichlorethan (60 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch werden bei Raumtemperatur portionsweise 3 Tropfen Essigsäure gegeben und das Gemisch wird für 1,5 h gerührt. Die Lösung wird dann mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat (2 × 70 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser (3 × 70 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie des Rückstands ergibt 1-3-Dihydro-1-[2-[4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3-(1-methylethyl)-5-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazol-2,2-dioxid.
    1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,85(1H, dd), 7,6(1H, m), 7,2(1H, dd), 6,9(1H, m), 6,2(1H, m), 4,5(2H, m), 4,1 (2H, m), 4,0(1H, m), 3,8(1H, m), 3,6(2H, m), 3,4(3H, s), 3,2(3H, s), 2,8(2H, m).
  • Beispiele 26 bis 32
  • Herstellung von 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • Ein Gefäß wird mit einer Lösung aus [3,4-Dihydro-2,2-dioxid-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-1-yl]ethanal in Methanol (0,12 M, 0,5 ml) und einer Lösung aus 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidin in Essigsäure/Methanol (1 : 4) (0,02 M, 1 ml) befüllt. Das Gefäß wird verschlossen und bei Raumtemperatur in Luft auf einem Rundschüttler (100 Upm) für 1 Stunde geschüttelt. Eine Lösung aus Natriumcyanoborhydrid in Methanol (0,1 M, 0,5 ml) wird dann zu dem Inhalt des Gefäßes gegeben. Das Gefäß wird wieder verschlossen und das Schütteln wird wie vorher auf einem Rundschüttler für 72 h fortgesetzt. Die Inhaltsstoffe des Gefäßes werden auf eine 500 mg SCX Ionenaustauschsäule aufgebracht, die mit Methanol vorbehandelt ist. Die Säule wird dann mit Methanol (3 ml) gewaschen. Die Säule wird dann mit 2 N Ammoniak in Methanol (2 × 2,5 ml) behandelt, um das Basisprodukt zu entfernen. Das Lösemittel wird dann im Vakuum unter Bildung von 1-[2-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid als blassgelber Gummi entfernt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,6(1H, d), 7,5(1H, dd), 7,1(1H, s), 7,0(1H, dd), 6,9(1H, d), 6,8(1H, t), 4,7(2H, s), 4,2(1H, t), 4,0(2H, t), 3,1(2H, d), 3,0(3H, s), 2,7(3H, m), 2,3(2H, t), 1,8(3H, d), 1,1(7H, d).
  • Ähnlich werden hergestellt:
  • 1-[2-[4-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)-1-pineridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,9(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,6(1H, d), 7,5(1H, d), 7,3(1H, d), 7,1(2H, d), 7,0(1H, dd), 6,9(1H, d), 4,7(2H, s), 4,2(1H, m), 4,0(2H, t), 3,1(2H, d), 3,0(3H, s), 2,7(3H, m), 2,3(2H, t), 2,1 (2H, d), 1,8(2H, q), 1,1(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6-Clilor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6--(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,1(1H, s), 7,8(1H, m), 7,7(1H, d), 7,6(1H, d), 7,1(3H, m), 6,1(1H, m), 4,7(3H, m), 4,2(1H, m), 4,1(2H, t), 3,4(2H, s), 3,0(4H, s), 2,8(4H, m), 2,6(2H, s), 1,1(6H, d).
  • 1-[2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3 4-dihydro-3-(1-methvlethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,2(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,6(1H, m), 7,2(2H, m), 7,1(1H, m), 6,9(1H, m), 6,2(1H, m), 4,7(2H, s), 4,2(1H, m), 4,1(2H, t), 3,4(2H, s), 3,0(3H, s), 2,8(4H, m), 2,6(2H, s), 1,1(6H, d).
  • 1-[2-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methlethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,2(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,7(1H, d), 7,4(1H, d), 7,0(2H, m), 6,9(1H, m), 4,7(2H, s), 4,2(3H, m), 3,2(2H, s), 3,0(3H, s), 2,8(2H, s), 2,6(1H, s), 2,4(2H, s), 1,3(4H, s), 1,1(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-(methylsulfonyl)-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,1(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,7(1H; d), 7,1(1H, d), 6,9(2H, m), 4,7(2H, s), 4,2(1H, m), 4,0(2H, t), 3,1(2H, d), 3,1(3H, s), 2,7(2H, t), 2,3(2H, t), 2,0(3H, m), 1,8(2H, q),. 1,1(6H, d).
  • 1-[2-[4-(6-Fluor-7-methyl-1H-indol-3-yl)-3,65-dihydro-1(2H)-pyridinyl]ethyl]-3,4-dihydro-3-(1-methylethyl)-6-methylsulfonyl-1H-2,1,3-benzothiadiazin-2,2-dioxid
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,9(1H, s), 7,8(1H, dd), 7,6(2H, m) 7,1(2H, m), 6,9(1H, t), 6,1(1H, s), 4,7(2H, s), 4,2(1H, m), 4,1(2H, t), 3,3(2H, s), 3,0(3H, s), 2,8(2H, t), 2,6(2H, s), 2,4(3H, s), 1,1(6H, d).
  • Die folgenden Beispiele erläutern typische Formulierungen, die die erfindungsgemäße Verbindung enthalten.
  • Beispiel 33 Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00310001
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellolose werden gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden getrocknet und erneut durch ein Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 300 mg wiegen.
  • Beispiel 34 Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Figure 00310002
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb gegeben und in Portionen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00320001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff, Halogen, Cyano oder Methyl stehen, die gepunktete Linie für eine optionale Doppelbindung steht,
    Figure 00320002
    worin R4 und R5 jeweils für Wasserstoff C1-C6 Alkyl, Cyclopropyl oder Cyclopropyl-C1-C6-akyl stehen, n für 0 oder 1 steht, und R3 für -SR6, -SOR6, -SO2R6, -COR6, -CH2OH oder -CONHR7 steht, worin R6 für C1-C6 Alkyl steht und R6 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß wenn eines von R1 und R2 für Wasserstoff und das andere für Fluor steht, X steht für
    Figure 00320003
    ,Y steht für
    Figure 00320004
    R4 und R5 jeweils für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl stehen, und n für 0 steht, R3 dann nicht für -COR6 oder -CONHR7 steht, oder ein Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00330001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder Fluor stehen, R3 an der Position 6 oder 7 ist und für -SOR6, -SO2R6 oder -COR6 steht, worin R4 und R6 jeweils für C1-C6 Alkyl stehen.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 an der Position 6 steht, R4 für C1-C6 Alkyl steht, R6 für Methyl steht und die gepunktete Bindung für eine Doppelbindung steht.
  4. Verbindung der Formel
    Figure 00330002
    worin R3 für -SOCH3 oder -SO2CH3 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  5. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger hierfür enthält.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.
  9. Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    worin n für 1 steht, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und worin Z für (i) -CH2W steht, worin W für eine Abgangsgruppe steht, oder (ii) Z für -CHO steht, oder ein Salz hiervon.
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