JP4932717B2 - ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用及び結合作用を有する、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用な１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造方法に関する。

セロニン受容体の一つとして、５ＨＴ−１Ａ受容体があり、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用や結合作用を有する化合物は、うつ病、不安症、認知障害、排尿障害などの予防もしくは治療剤として期待されている。このような化合物として、ピペリジン環を有する各種化合物が既に報告されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。

国際公開第ＷＯ９９／０６３８４号パンフレット 特開２００２−１１４６８４号公報 国際公開第ＷＯ９８／４３９５６号パンフレット

本発明者らは、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用および結合作用を有する、新たなピペリジン環含有インドール誘導体として、下記一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、隣接する置換基であって、これら置換基とその各々が結合する２つの炭素原子とが一緒になって、下記置換基群Ｂ１から選択される、１ないし４個の置換基で置換されてもよい、
（１）５ないし７員環式非芳香族炭化水素環基、
（２）５ないし７員環式非芳香族複素環基、
（３）６員環式芳香族炭化水素環基または
（４）５もしくは６員環式芳香族複素環基を形成し、
Ｒ^３は、水素原子またはメチル基を示し、
Ｒ^６は、下記置換基群Ａ１から選択される置換基を示す。
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）カルボキシル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換されてもよい）、（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１５）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）および（１６）カルバモイル基（該カルバモイル基は１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）。
置換基群Ｂ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）水酸基、（５）ニトロ基、（６）オキソ基、（７）カルボキシル基、（８）Ｃ３−８シクロアルキル基、（９）Ｃ２−６アルケニル基、（１０）Ｃ２−６アルキニル基、（１１）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい）、（１５）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されてもよい）、（１６）アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−６アルカノイル基およびＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい）、（１７）カルバモイル基（該カルバモイル基は、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、（１８）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１９）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が一緒になって形成するＣ５−６シクロアルキル基および（２０）同一炭素原子に結合する２個のＣ１−３アルキル基が酸素原子と共に当該炭素原子と一緒になって形成するテトラヒドロピラニル基。］で表される化合物を見出し、既に特許出願している（国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００８６３２号および米国特許出願第１１／１２６２０９号）。この化合物は、５ＨＴ−１Ａ拮抗作用および結合作用を示し、下部尿路症状、特に蓄尿症状の予防剤または治療剤として有用である。

特に、前記一般式（Ｉ）に含まれる、下記式（ｉ）

で示される化合物１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドが優れた作用を有するものとして期待される。
そこで、本発明は、化合物（ｉ）の製造方法およびその中間体化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、化合物（ｉ）の製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを酸化することにより得られる下記式（ａ）

で表される（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドと下記式（ｂ）

で表されるＮ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドとをカップリングすることを含む、
下記式（ｉ）

で表される１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造方法、
（２）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］の保護基を除去することにより得られる、上記（１）記載の製造方法、
（３）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式（ａ−４）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去することにより得られる、上記（１）または（２）記載の製造方法、
（４）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式（ａ−３）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去することにより得られる、上記（１）から（３）のいずれかに記載の製造方法、
（５）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式（ａ−２）

で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールの水酸基を保護して、下記式（ａ−３）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去することにより得られる、上記（１）から（４）のいずれかに記載の製造方法、
（６）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式（ａ−１）

で表される［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルを還元して、下記式（ａ−２）

で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールを得、該化合物の水酸基を保護して、下記式（ａ−３）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去することにより得られる、上記（１）から（５）のいずれかに記載の製造方法、
（７）下記式（ａ−６）

で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンは、下記式

で表される１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼンとブロモ酢酸エチルとを反応させて、下記式（ａ−１）

で表される［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルを得、該化合物（ａ−１）を還元して、下記式（ａ−２）

で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールを得、該化合物（ａ−２）の水酸基を保護して、下記式（ａ−３）

で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）

で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去することにより得られる、上記（１）から（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）Ｘがベンゾイル基である、上記（２）から（７）のいずれかに記載の製造方法、
（９）下記式（ＩＩ）

で表される化合物［式中、Ｘ^１は水素原子または水酸基の保護基を示す。］、
（１０）水酸基の保護基がベンゾイル基である、上記（９）記載の化合物、
（１１）安息香酸 ２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチルまたは８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン、
（１２）下記式（ｃ−３）

で表される化合物とメチルアミンとを反応させることを含む、下記式（ｉ）

で表される１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造方法、
（１３）下記式（ｃ−３）

で表される化合物は、下記式（ｃ−２）

で表される化合物を加水分解することにより得られる、上記（１２）記載の製造方法、
（１４）下記式（ｃ−３）

で表される化合物は、下記式（ａ）

で表される化合物と、下記式（ｃ−１）

で表される化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ｃ−２）

で表される化合物を得、次いで、該化合物を加水分解することにより得られる、上記（１２）記載の製造方法、
（１５）下記式（ｃ−３）

で表される化合物は、下記式（ａ）

で表される化合物と、下記式（ｂ´−４）

で表される化合物［式中、Ｙは２級アミンの保護基を示す。］の保護基を除去して得られる下記式（ｃ−１）

で表される化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ｃ−２）

で表される化合物を得、次いで、該化合物（ｃ−２）を加水分解することにより得られる、上記（１２）記載の製造方法、および
（１６）Ｙがベンジルオキシカルボニルである、上記（１５）記載の製造方法
に関する。

本発明により、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを工業的に有利に製造することができる。また、本発明により、かかる製造に有利に使用される製造中間体が提供される。

本発明に係る、下記式（ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に示す。
工程（１）
工程（１）は下記式（ａ）で表される化合物と下記式（ｂ）で表される化合物をカップリング反応に付することにより下記式（ｉ）で表される化合物を得る工程である。

工程（１）におけるカップリング反応は、好ましくは還元的アミノ化反応条件下、すなわちカルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されないが、例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応等が挙げられる。
水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えばＷ．Ｓ．Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４．１７４（１９４８）、Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１３５（１９７５）、Ｊ．Ｃ．Ｃｔｏｗｅｌｌ ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｐｅｄｅｇｉｍａｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２７（１９７４）およびＡ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ, Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ， Ｃ．Ａ．Ｍａｒｒｙａｎｏｆｆ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｓｈａｈ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，３８４９（１９９６）等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
化合物（ｂ）は、化合物（ａ）に対して、０．８から２．５当量、好ましくは１から１．５当量である。水素化ホウ素錯体化合物は化合物（ａ）に対して、１から３当量、好ましくは、１から１．５当量使用する。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。

水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。反応に用いる金属触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。反応時間は、特に限定されないが、通常１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。反応条件は、特に限定されないが、室温から溶媒の還流温度、常圧から１５ＭＰａ、好ましくは室温から６０℃、常圧から０．５ＭＰａで行うことができる。

化合物（ａ）は以下の工程（Ａ−１）ないし工程（Ａ−６）および工程（Ａ）を経て得られる。
工程（Ａ−１）

工程（Ａ−１）は１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼンとブロモ酢酸エチルとを反応させることにより式（ａ−１）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、必要ならばｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下で行うことができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８から０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。

工程（Ａ−２）

工程（Ａ−２）は、前記式（ａ−１）で表される化合物を還元することにより、前記式（ａ−２）で表される化合物を得る工程である。
工程（Ａ−２）におけるエステルの還元反応は、例えば第４版実験化学講座２６（１５９〜２６６ページ）等に記載された還元反応として一般に用いられている条件または条件に準じて反応を行うことができる。反応に用いられる還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒または塩化メチレン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは−７８℃から室温である。還元剤は化合物（ａ−１）に対して、１から３当量、好ましくは１から１．５当量使用する。

工程（Ａ−３）

［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］

工程（Ａ−３）は、前記式（ａ−２）で表される化合物の水酸基に保護基を導入して、前記式（ａ−３）で表される化合物を得る工程である。
Ｘで表される水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基またはベンゾイル基等公知の水酸基の保護基が挙げられるが、好ましくは、ベンゾイル基である。本工程は、例えばベンゾイル基で保護する場合、塩化ベンゾイルを、トリエチルアミン等の塩基存在下、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒中反応させることにより目的物を得ることができる。塩化ベンゾイルは、化合物（ａ−２）に対して１当量から大過剰を用いることができる。本反応に、例えばＮ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を共存させると収率の向上や反応時間の短縮等の好ましい結果を得ることがある。反応温度は、０から１００℃であり、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から４時間である。

工程（Ａ−４）

［式中、Ｘは前記定義と同義である。］

工程（Ａ−４）は、前記式（ａ−３）で表される化合物と酸とを反応させて、前記式（ａ−４）で表される化合物を得る工程である。
本工程で用いられる酸としては、通常用いられる酸であれば何でもよいが、好ましくは、塩酸である。酸の量は、化合物（ａ−３）に対し１当量から大過剰用いる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０から１００℃であり、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、通常０．５から４８時間であり、好ましくは１から４時間である。

工程（Ａ−５）

［式中、Ｘは前記定義と同義である。］

工程（Ａ−５）は、前記式（ａ−４）で表される化合物とメチルクロトン酸とを反応させて前記式（ａ−５）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、例えば、Ｔ．Ｔｉｍａｒら、”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ４−Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ”，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ. , ３７，１３８９（２０００）；Ｊ．Ｃ．Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら、”Ｏｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ３３（２０），２７９１−２７９４，１９９２；Ｊ．Ｃ．Ｊａｓｚｂｅｒｅｎｙｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ３８（９），２０９９，１９９４等に記載された条件と同等の条件で反応を行うことができる。他にも、化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸をメシル酸存在下で反応させることにより、化合物（ａ−５）を得ることができる。メチルクロトン酸は化合物（ａ−４）に対し１当量から大過剰用いる。本反応は、必要ならば五酸化二リン等の脱水剤を添加してもよい。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、メタンスルホン酸等を挙げることができる。反応温度は室温から１００℃であり、好ましくは４０から６０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは１から４時間である。

工程（Ａ−６）

［式中、Ｘは前記定義と同義である。］

工程（Ａ−６）は、前記式（ａ−５）で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護することにより、前記式（ａ−６）で表される化合物を得る工程である。
アルコール性水酸基の保護基の脱保護の方法として一般に用いられる条件、たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、ベンゾイル基等で保護されたアルコール性水酸基は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒またはこれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水等とを反応させることにより目的物を得ることができる。水酸化ナトリウムは、化合物（ａ−５）に対して１当量から大過剰を用いる。反応温度は０から１００℃であり、好ましくは室温から５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは１から５時間である。

工程（Ａ）

工程（Ａ）は、前記式（ａ−６）で表される化合物を酸化することにより、前記式（ａ）で表される化合物を得る工程である。
当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化（Ｓｗｅｒｎ酸化）、コーリー−キム酸化（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）、モファット酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化）、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、デス−マーチン酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化）、ＳＯ_３−Ｐｙｒｉｄｉｎｅ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化などを挙げることができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化剤は、化合物（ａ−６）に対して、触媒量から大過剰を用いる。反応温度は特に限定されないが、通常−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは−５℃から室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から１０時間であり、好ましくは１から５時間である。例えばＴＥＭＰＯ酸化の場合は、第４版実験化学講座２３ 有機合成Ｖ 酸化反応、丸善株式会社（３６９−４０３ページ）記載の方法に準じて行うことができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシド−臭化ナトリウム存在下、酸化剤、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液中の次亜塩素酸ナトリウム等を、化合物（ａ−６）に対して当量以上用いる。反応温度は特に限定されないが、通常−２０℃から室温であり、好ましくは−５℃から室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から１０時間であり、好ましくは１から５時間である。

例えばスワン酸化の場合は、第４版実験化学講座２３ 有機合成Ｖ 酸化反応、丸善株式会社（２９８−３４６ページ）記載の方法に準じて行うことができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化剤としては、ジメチルスルホキシドの活性化剤として、例えば塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、シクロヘキシルイミドまたは五酸化二リンなどを、化合物（ａ−６）に対して、２倍モル量から大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常−７０℃から室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、３から１０時間であり、好ましくは３から５時間である。なお、アルデヒド化合物は、Ｄ．Ｐ．Ｋｊｅｌｌら、“Ａ Ｎｏｂｅｌ，Ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｆｒｏｍ Ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ Ａｄｄｕｃｔｓ” Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．６４，５７２２−５７２４（１９９９）記載の方法に従い、亜硫酸水素ナトリウム付加物に変換することにより簡便に精製することができ、また容易にアルデヒドを再生することができる。アルデヒド化合物を、例えばエタノール、酢酸エチル、メタノールなどの有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、例えば亜硫酸水素ナトリウム水溶液とを反応させることにより亜硫酸水素ナトリウム付加物を得ることができる。使用する亜硫酸水素ナトリウムはアルデヒド化合物に対して１当量から大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常１０から４０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１２から２４時間である。

このようにして得られた亜硫酸水素ナトリウム付加物を、例えばエタノール、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基（水溶液）で処理することによりアルデヒド化合物を得ることができる。使用する塩基は、亜硫酸水素ナトリウム付加物に対し１当量から大過剰用いる。反応温度は特に限定されないが、通常１０から４０℃であり、好ましくは室温である。
反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１２から２４時間である。なお、化合物（ａ）は、精製または精製することなく、化合物（ｉ）を製造するために使用することができる。

一方、工程（１）において使用される化合物（ｂ）は例えば下記の工程（Ｂ−１）ないし（Ｂ−６）により得られる。
工程（Ｂ−１）

工程（Ｂ−１）は、３−ニトロ−４−メチル安息香酸とメチルアミンを縮合反応させることにより、前記式（ｂ−１）で表される化合物を得る工程である。
本反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ， Ａ． ； Ｆｏｒｓｃｈ， Ｒ． Ａ． ； Ｍｏｒａｎ， Ｒ． Ｇ． ；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ， Ｊ． Ｈ． ； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３４（１）， ２２７−２３４（１９９１）， Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ， Ｍ． ；Ｂｒｏｓｓｉ， Ａ．； Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｊ．Ｌ． ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， ３２（１０），１９６９−１９７２（１９９１）， Ｒｏｍｅｒｏ， Ｄ．Ｌ，； Ｍｏｒｇｅ， Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ， Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ， Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ， Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；ＡＬｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ； Ｓｏ， Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ； Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．，Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９９−１０１４（１９９４）等が挙げられる。

縮合剤は、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。また必要に応じて、３−ニトロ−４−メチル安息香酸に対して１当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等が挙げられる。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷温から溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。得られた（ｂ−１）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ−２）

工程（Ｂ−２）は、前記式（ｂ−１）で表される化合物とジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、化合物（ｂ−２）を得る工程である。
本工程は、当業者に公知の合成法である、例えばＣｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４）, ６０４５−６０４８（１９９６）等に記載された条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応溶媒は、本反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応温度は、通常室温から溶媒の還流温度であり、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から７２時間であり、好ましくは１から４８時間である。得られた（ｂ−２）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ−３）

工程（Ｂ−３）は前記式（ｂ−２）で表される化合物をアセタール化することにより、前記式（ｂ−３）で表される化合物を得る工程である。
本工程のアセタール化は、当業者に公知の方法が挙げられるが、例えば、Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．Ｖｅｔｅｌｉｎｏ、Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４）, ６０４５−６０４８（１９９６）などに記載された条件と同様の条件で行うことができる。反応温度は、通常室温から溶媒の還流温度であり、好ましくは室温から１００℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から７２時間であり、好ましくは１から４８時間である。得られた（ｂ−３）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ−４）

工程（Ｂ−４）は、前記式（ｂ−３）で表される化合物を還元することにより、前記式（ｂ−４）で表される化合物を得る工程である。
本工程における還元反応は、公知の方法が挙げられるが、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えばパラジウムまたは水酸化パラジウム等を使用する方法が挙げられる。あるいは塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温から溶媒の還流温度、常圧から１５ＭＰａ、好ましくは室温から６０℃、常圧から０．５ＭＰａである。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。得られた（ｂ−４）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ−５）

［式中、Ｙは２級アミンの保護基を示す。］

工程（Ｂ−５）は、前記式（ｂ−４）で表される化合物と前記式（ｂ−４´）で表される化合物を還元的アミノ化反応させた後、閉環反応を行うことにより、前記式（ｂ−５）で表される化合物を得る工程である。
Ｙで表される２級アミンの保護基としては、公知のものが挙げられるが、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等が挙げられる。還元的アミノ化反応は通常用いられる条件と同様の条件で行うことができるが、例えば、ボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応等が挙げられる。水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えばＷ．Ｓ．Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，４、１７４（１９４８）、Ｃ．Ｆ．Ｌａｎｅ，Ｓｙｎｔｈｅｉｓｉｓ，１２７（１９７４）、Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ ａｎｄ Ｒ．Ｄ．Ｓｈａｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，３８４９（１９９６）等の文献記載の方法を挙げることができる。
水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定されないが、好適には、例えば、塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム（ＩＶ）テトライソプロポキシド等のルイス酸等が挙げられる。また、酸は溶媒としても用いることができる。

化合物（ｂ−４´）は化合物（ｂ−４）に対し０．８から２．５当量、好ましくは１から１．５当量である。水素化ホウ素錯体化合物は化合物（ｂ−４）に対し、１から３当量、好ましくは１から１．５当量使用する。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、通常、−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは氷温から室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５から４８時間であり、好ましくは０．５から１２時間である。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば、特に限定はされないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。金属触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温から溶媒の還流温度、常圧から１５ＭＰａ、好ましくは室温から６０℃、常圧から０．５ＭＰａである。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から４８時間であり、好ましくは１から２４時間である。

閉環反応は、例えば、Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．；Ｖｅｔｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｇ．；Ｂｒａｄｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（３４），６０４５−６０４８（１９９６）、Ａｒａｉ，Ｅ．；Ｔｏｋｕｙａｍａ、Ｈ．；Ｌｉｎｓｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．；Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９（１），７１−７４（１９９８）、Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ａ．Ｎ，Ｌａｎｚａ，Ｔ．Ｊ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７（１５），１６５３（１９８６）、Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｔａｋａｏ，Ｋｏｎｄｏ Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ，Ｙａｍａｎａｋａ Ｈｉｒｏｓｈｉ，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３４，２３６２（１９８６）などに記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、水、水と例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で、適当な酸を１当量から大過剰用いて行うことができる。酸としては、例えば酢酸、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から２４時間である。得られた（ｂ−５）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ−６）

［式中、Ｙは前記定義と同義である。］

工程（Ｂ−６）は、前記式（ｂ−５）で表される化合物の２級アミンの保護基を脱保護することにより、前記式（ｂ）で表される化合物を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱理に一般に用いられる条件、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１），３０９−４０５等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばＹがベンジルオキシカルボニル基で保護されている際は、例えばアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として水素添加することで脱保護し、化合物（ｂ）を得ることができる。
得られた（ｂ）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

化合物（ｂ）は前記の製造方法の他、下記工程（Ｂ´−１）ないし工程（Ｂ´−６）及び前記工程（Ｂ−６）によっても得ることができる。

工程（Ｂ´−１）
工程（Ｂ´−１）は、３−ニトロ−４−メチル安息香酸とジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、化合物（ｂ´−１）を得る工程である。本工程は、前記工程（Ｂ−２）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｂ´−２）
工程（Ｂ´−２）は、化合物（ｂ´−１）をアセタール化することにより、化合物（ｂ´−２）を得る工程である。本工程は、前記工程（Ｂ−３）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｂ´−３）
工程（Ｂ´−３）は、化合物（ｂ´−２）を還元することにより化合物（ｂ´−３）を得る工程である。本工程は、前記工程（Ｂ−４）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｂ´−４）
工程（Ｂ´−４）は、化合物（ｂ´−３）と化合物（ｂ−４´）とを反応させることにより、化合物（ｂ´−４）を得る工程である。本工程は、前記工程（Ｂ−５）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｂ´−５）
工程（Ｂ´−５）は、化合物（ｂ´−４）を加水分解させることにより、化合物（ｂ´−５）を得る工程である。
本工程は、例えばＭａｔｔａｓａ．Ｖ．Ｇ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｆ．Ｊ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．Ｒ．；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｈ．Ｓ．；Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ，Ｔ．Ｐ．Ｊ．；Ｃｒｏｎｋ，Ｌ．Ａ．；Ｖａｃｅｋ，Ｅ．Ｐ．；Ｙｅｅ，Ｙ．Ｋ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｄ．Ｗ．；Ｋｒｅｌｌ，Ｒ．Ｄ．；Ｌｅｒｍａｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｍａｌｏｎｅｙ，Ｊ．Ｊ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（９），２６２１−２６２９（１９９０）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、化合物（ｂ´−４）の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基(水溶液)を加え、数時間から１日攪拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物（ｂ´−５）を得ることができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水等を挙げることができる。塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物（ｂ´−４）に対し１当量から大過剰であり、好ましくは１から２０当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、１から２４時間であり、好ましくは１から６時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、通常、−７８℃から溶媒の還流温度であり、好ましくは氷温から室温である。
得られた（ｂ´−５）の化合物は常法により精製または精製することなく次工程に使用することができる。

工程（Ｂ´−６）
工程（Ｂ´−６）は、化合物（ｂ´−５）とメチルアミンを縮合反応させることにより、化合物（ｂ−５）を得る工程である。本工程は、前記工程（Ｂ−１）と同様の条件により行うことができる。

一方、化合物（ｉ）は下記の工程（Ｃ−１）ないし（Ｃ−４）によっても得ることができる。

工程（Ｃ−１）
工程（Ｃ−１）は、前記式（ｂ´−４）で表される化合物［式中、Ｙは２級アミンの保護基を示す。］の２級アミンの保護基を脱保護することにより、前記式（ｃ−１）で表される化合物またはその塩を得る工程である。塩は、公知の薬理学的に許容できる塩であれば、何でもよいが、好ましくは塩酸塩である。
本工程は、前記工程（Ｂ−６）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｃ−２）
工程（Ｃ−２）は、前記式（ｃ−１）で表される化合物と前記式（ａ）で表される化合物をカップリングすることにより、前記式（ｃ−２）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、前記工程（１）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｃ−３）
工程（Ｃ−３）は、前記式（ｃ−２）で表される化合物を加水分解することにより、前記式（ｃ−３）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、前記工程（Ｂ´−５）と同様の条件により行うことができる。

工程（Ｃ−４）
工程（Ｃ−４）は、前記式（ｃ−３）で表される化合物とメチルアミンを縮合させることにより、前記式（ｉ）で表される化合物を得る工程である。
本工程は、前記工程（Ｂ−１）と同様の条件により行うことができる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、「室温」とは、２０から３０℃の範囲で、好ましくは２５℃を意味する。

製造例１
４−（２−ジメチルアミノ）ビニル−３−ニトロ安息香酸メチルの合成

窒素雰囲気下の１０Ｌ四頚フラスコに４−メチル−３−ニトロ安息香酸５７０．０ｇ（３．１５ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」と称す）３４２０ｍＬを加え、攪拌した。次いで、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１３３４ｍＬ（１１９７ｇ、９．４４ｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応液を室温で約１時間攪拌した後に、反応容器を油浴（８３℃）で加熱した。約１５時間後、ＨＰＬＣにて反応の進行を確認した後、加熱を止め、氷水浴にて内温２８℃まで冷却した。
１５Ｌ四頚フラスコに水９１２０ｍＬを投入し、フラスコとを氷水浴上で冷却攪拌して、冷水を準備した。ここへ前記の反応液を６分間で注いだ。残った反応液をＤＭＦ１００ｍＬで洗い出した後、氷水浴を外し、室温で７６分攪拌した。析出した固体を濾取し、残った固体は水１．５Ｌで洗い出し、さらに、水１．５Ｌで固体を洗浄した。得られた粗結晶を２０Ｌ ステンレス製容器へ投入し、メタノール６８４０ｍＬを加え、反応液をメカニカルスターラーで室温下６５分間攪拌した。結晶を濾取し、メタノール１１４０ｍＬで洗浄した。得られた結晶は４０℃で減圧乾燥し、赤色固体として標記化合物６６８．７ｇを得た。
収率８４．９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．９９（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ,１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６， １．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．

製造例２
４−（２，２−ジメトキシエチル）−３−ニトロ安息香酸メチルの合成

窒素雰囲気下の１０Ｌ四頚フラスコに、４−（２−ジメチルアミノ）ビニル−３−ニトロ安息香酸メチル５２２ｇ（２．０９ｍｏｌ）を投入し、メタノール３５００ｍＬを加えた。この溶液に硫酸／メタノール混液（濃硫酸：２６６ｇ、メタノール：６７６ｍＬ）を室温下１３分かけて加えた。反応容器を５５℃の油浴で加熱し、内温４０℃を超えてから反応液を約４時間加熱攪拌した後、反応容器を氷水浴にて冷却した。反応液にトリエチルアミン１９３．５ｍＬを投入した後、この溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣にトルエン６０００ｍＬおよび水２６２０ｍＬを加えた。反応液をハイフロスーパーセル（Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ−Ｃｅｌ）を敷いたブフナーロートで濾過し、トルエン５２５ｍＬでブフナーローを洗って、不溶物を除去した。この濾液を２０Ｌ分液装置に移し、水層を分液廃棄した。有機層は水１３０５ｍＬで洗浄した後、減圧濃縮（浴温４０℃）し、標記化合物を含有する褐色油状物６２５．７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：３．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．

製造例３
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）安息香酸メチルの合成

７Ｌオートクレーブに、４−（２，２−ジメトキシエチル）−３−ニトロ安息香酸メチル（前工程の収率を１００％と仮定した場合の含量＝５６２ｇ、２．０９ｍｏｌ）を、メタノール３０００ｍＬで洗いこんだ。この溶液にパラジウム−炭素５６．２ｇ（１０％（５０％含水））を加えて、更にメタノール２０５５ｍＬを追加した。反応缶ジャケットに冷水を循環し、反応を開始し水素圧を０．１〜０．３ＭＰａで制御し（内温１４〜２３℃）、反応液を２．５時間攪拌した。反応液を反応缶から抜き出し、メタノール３２０ｍＬで洗い出した。ハイフロスーパーセルで触媒を濾去し、触媒をメタノール１０８０ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮したところ（浴温４０℃）、結晶化した標記化合物が析出した。この結晶に１，２−ジメトキシエタン（以下、「ＤＭＥ」と称す。）２６５ｍＬを加え、４０℃に加温して溶解した後、再度濃縮し、標記化合物を含有する褐色油状物を得た。
収量５７２．４ｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，２Ｈ）．

製造例４
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの合成

窒素雰囲気下の１５Ｌ四頚丸底フラスコに、３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）安息香酸メチル４７５ｇ（１．９９ｍｏｌ）を投入し、酢酸３０００ｍＬで洗いこんだ。この溶液に攪拌下、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル６９５ｇ（２．９８ｍｏｌ）を投入し、酢酸８００ｍＬで洗いこんだ。反応液を室温で１時間攪拌した後に、氷水浴上で冷却攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３１．１ｇ（２．９８ｍｏｌ）を、内温１５℃以下を保ちながら８分割して投入後、氷水浴を水浴に変更し、反応液を約３時間攪拌した。再度氷水浴で冷却し、反応液に水３８００ｍＬを投入した。予め１００℃に加温しておいた油浴で、反応液を加温し、内温が８０℃に到達した時点から６時間後に加熱を止めた。
反応液を２０Ｌ分液装置へ移し、トルエン５９３８ｍＬおよび水２９６９ｍＬを加え、攪拌後、水層を廃棄した。有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４４５３ｍＬ及び２９６９ｍＬ、５％食塩水２９６９ｍＬで２回並びに水２９６９ｍＬで順次洗浄した。
有機層を濃縮し（浴温４０℃）、標記化合物を含有する褐色油状物１０２５．１ｇを得た。
この油状物１０１７．１ｇにメタノール１０１７ｍＬを加え溶解し、室温下標記化合物の種結晶８００ｍｇを投入した。約１７時間攪拌した後、結晶を濾取し、メタノール５００ｍＬで洗いこんだ。結晶を約２．５時間４０℃で減圧乾燥し、微黄色結晶として標記化合物６２２．２ｇ得た。
収率７９．３％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．

製造例５
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成

２０Ｌ四頚丸底フラスコに１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル６１７．０ｇ（１．５７ｍｏｌ）、ＤＭＥ２０３６ｍＬ、ジメチルスルホキシド４０７２ｍＬを順次投入し、氷水浴で冷却攪拌した。内温が１０℃になったところで、８％水酸化ナトリウム水溶液８６４．７ｇ（１．１０モル当量；水酸化ナトリウム７４．４ｇを水道水７９０ｍＬに溶解したもの）を前記溶液に７分かけて滴下した。滴下終了後は、氷水浴を水浴（２４．５℃〜２２．３℃）に切り替え、反応液を内温２０℃〜２２℃の範囲で４時間１０分撹拌を続けた。
反応液を均等に二分割し（３．６２Ｌ×２）、それぞれを同様に後処理した。反応液３．６２Ｌを氷水浴で冷却し、水道水２３１４ｍＬを１７分で加え、次いで酢酸エチル１５４３ｍＬを加えた。内温が１０℃以下になったところで、反応液に２Ｎ塩酸４２０ｍＬを加え、水層のｐＨを７とした。この溶液を２０Ｌ分液装置に移し、水道水２３１４ｍＬおよび酢酸エチル１５４３ｍＬを加え、水層を廃棄した。
二分割して処理した有機層を合わせ、５％食塩水３０８５ｇおよび水道水３０８５ｍＬで順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し始めると結晶が析出してきたので、濃縮を中止し、テトラヒドロフラン２００ｍＬを加えて溶液とし、この溶液をＨＰＬＣで定量することにより収量を算出した。有機層を減圧濃縮し、トルエン２４６８ｍＬ（２回の共沸のトータル使用量）を用いて減圧下で２回共沸操作を実施し、黄白色固体と液体の混合物１３３３．６ｇを得た。
標記化合物含有量５６６．１ｇ、収率９５．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．

製造例６
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成

１５Ｌ四頚丸底フラスコに窒素気流下、１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１３３３．６ｇ（含有量５６６．１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン５９５０ｍＬを投入し、室温で撹拌した。この溶液にＮ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」と称す。）３３９．５ｇを投入し、約１時間後にＣＤＩ１７．４ｇを追加投入した。約１時間後に反応液を氷水浴で冷却し、内温１０℃以下になった時点で４０％メチルアミン水溶液４０７ｍＬを１２分で滴下し、同温度で反応液を約１．５時間撹拌した。
反応液を均等に２分割し（有機層＝３７４０ｍＬ×２、水層＝９２ｍＬ×２）、それぞれを同様に後処理した。一方の反応液（有機層＝３７４０ｍＬ、水層＝９２ｍＬ）を２０Ｌ分液装置に移し、酢酸エチル５９５０ｍＬ、水道水２９７５ｍＬを順次加え、分液した。有機層に２Ｎ塩酸５４０ｍＬを加え、水層のｐＨを３に調整し、分液した。有機層は１０％食塩水２９７５ｇ、５％食塩水２９７５ｇ、水道水１４８８ｍＬで順次洗浄した。
二分割して処理した有機層を合わせ、有機層１４９２１．６ｇ中の標記化合物量を定量した。
ＨＰＬＣ定量時の含有量５６１．２ｇ、収率９５．９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６−４．６０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．
この有機層の内、１２７７４．０ｇにトルエン１２７０ｍＬを加え、減圧濃縮（浴温４０℃）し、濃縮物に再度トルエン１２７０ｍＬを加えて濃縮し、黄褐色油状物９８６．５ｇを得た。これを以下の製造例７で用いた。

製造例７
Ｎ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成

１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドのトルエン溶液９８５．５ｇ（含有量４８９．３ｇ、１．２５ ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２４４７ｍＬを加えて溶解し、７Ｌオートクレーブに入れた。次に、反応容器にメタノール２４４７ｍＬおよび１０％パラジウム−炭素４９ｇ（５０％含水）を順次投入した。反応容器内を窒素で２回置換し、次いで水素で２回置換した。水素圧を０．１ＭＰａから０．２ＭＰａに制御しながら、反応液を約２時間撹拌した。加圧を解除し、窒素置換してオートクレーブを開け、反応液を缶底から排出した。オートクレーブ内をメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）の混液で洗い出し、反応液と洗液を合わせて触媒を濾別し、濾宰をメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）で洗いこんだ。濾液を減圧濃縮し、褐色溶液を８３０．５ｇ得た。
含有量３４５．６ｇ、収率９８．０％（１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルからの通算収率）
褐色溶液７９９．７ｇ（含有量３３２．８ｇ）にＤＭＥ１４６８ｍＬを加え、濃縮し（水浴４０℃）、再度ＤＭＥ１４６８ｍＬを加え、濃縮し、淡黄色固体と褐色溶液の混合物６７７．０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．

製造例８
Ｎ−メチル−４−メチル−３ニトロベンズアミドの合成

３−ニトロ−４−メチル安息香酸１．８３ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１８．３ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、室温で、この溶液にＣＤＩ２．４３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を投入した。反応液を室温で１．５時間攪拌した後、氷水浴で冷却し、反応液に４０％メチルアミン水溶液２．３３ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を氷水浴冷却で１５分間、室温で２．５時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％塩化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別後、減圧濃縮し、標記化合物１．７５ｇを白色結晶として得た。
収率：９０．１％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．６６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｎａ）^＋

製造例９
４−（２−ジメチルアミノビニル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドの合成

Ｎ−メチル−４−メチル−３−ニトロベンズアミド１．６５ｇ（８．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ９．９ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、室温で、この溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール６．４９ｇ（５０．９０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を８０℃で４６時間加熱攪拌した。
反応液を減圧濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｍｅｒｃｋ， Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０， ２３０−４００ ｍｅｓｈ；酢酸エチル−ヘプタン，１：１→２：１）した。目的物を含有するフラクションを集め、減圧濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｆｕｊｉ ｓｉｌｙｓｉａ， ＮＨ−Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ；酢酸エチル−ヘプタン＝１：１）した。目的物を含有するフラクションを集め、減圧濃縮し、暗赤色結晶として標記化合物８００．２ｍｇを得た。
収率：３７．８％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．９７（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２７２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

製造例１０
４−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドの合成

製造例９で得られた４−（２−ジメチルアミノビニル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド１００．０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍＬに溶解し、室温でこの溶液に硫酸５３．８ｍｇ／メタノール０．５ｍＬを加え、５５℃にて５時間加熱攪拌した。
反応液を氷水浴で冷却してトリエチルアミン２４３ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣に水とトルエンを加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、し濾別後、減圧濃縮して標記化合物９３．５ｍｇを燈赤色油状物として得た。
収率：８６．９％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：３．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋Ｎａ）^＋

製造例１１
３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成

製造例１０で得られた、４−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド９３．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍＬ溶液に１０％パラジウム−炭素１０ｍｇを加え、常温常圧で水素添加した。
反応終了後、ハイフロスーパーセルを用いて触媒を濾別、濾液を減圧濃縮して淡褐色油状物として標記化合物８３．４ｍｇを得た。
収率：１００％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｎａ）^＋

製造例１２
１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成

製造例１１で得られた、３−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド８３．４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を酢酸１．７ｍＬに溶解し、室温で、この溶液に４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル１２３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、反応液を室温で攪拌した。１時間後、反応液を冷水浴で冷却し、反応液にＳＴＡＢ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）１１７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を投入し、反応液を室温で１時間２０分攪拌した。次いで、反応液を冷水浴で冷却し、反応液に水１．７ｍＬを滴下した後、１００℃で反応液を５時間加熱攪拌した。
反応液にトルエンを加え、抽出した。ここで、１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドが析出したため、水層に酢酸エチルを加えて１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを溶解させ、次いで、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別後、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製（Ｍｅｒｃｋ， Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０， ２３０−４００ ｍｅｓｈ；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）して、無色油状物として１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド１１４．９ｍｇを得た。
得られた油状物をトルエン０．１２ｍＬに溶解し、室温攪拌下、この溶液にシクロペンチルメチルエーテル０．９６ｍＬ）を滴下した。この溶液を５０℃にて加熱攪拌し、１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの種結晶を加えた。次いで、反応液に５０℃加熱攪拌下、ヘプタン０．２４ｍＬを滴下し、５０℃で１０分間反応液を加熱攪拌した。これを１０℃／１５分のペースで室温まで徐冷した後、１０℃にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取して白色結晶として１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド９９．３ｍｇを得た。
収率：７２．７％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．０２（ｂｒ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｂｒ，２Ｈ），２．９４−３．１０（ｂｒ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），４．３０−４．５８（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｎａ）^＋

製造例１３
１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼンの合成

窒素雰囲気下の１５Ｌ四頚丸底フラスコにテトラヒドロフラン２６００ｍＬおよび３−メトキシフェノール６５０．４ｇ（５．２４ｍｏｌ）を加えた。次いで、このテトラヒドロフラン溶液にピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート６５．８ｇ（０．２６ｍｏｌ）を加え、攪拌を開始した。この混合物を８℃に設定した恒温槽で冷却し、反応液にエチルビニルエーテル７６０．１ｇ（１０．５４ｍｏｌ）を約１．５時間かけて滴下した。同温度で２．７時間反応液を攪拌した後に、恒温槽の温度を１５℃に設定した。内温が１４℃を越えた時点から、更に約２時間攪拌した。恒温槽の温度を８℃に設定し、内温がおおよそ１０℃になった時点で、反応液に８％炭酸水素ナトリウム水溶液７１５．２ｇ[炭酸水素ナトリウム５７．２ｇを水道水６５８ｍＬに溶解して調製したもの］を１０分間で滴下した。反応液を２０Ｌ分液ロートに移し、水道水１０４０ｍＬを追加し、トルエン４５５０ｍＬを加えて抽出し、有機層を水道水１３００ｍＬおよび６５０ｍＬで２回洗浄した。得られた有機層を浴温４０℃で減圧濃縮し、標記化合物を含有する淡黄色油状物を得た。
収量１２１３．５ｇ、含量１０１９．３ｇ、収率９９．１％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．６６（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）．

実施例１
［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルの合成

窒素雰囲気下で２０Ｌ反応装置に、１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼン８５４．０ｇ、含量７１７．４ｇ（３．６６ｍｏｌ）を投入し、テトラヒドロフラン７１７４ｍＬで洗い込み攪拌した。反応装置のジャケットに４℃に設定した冷却液を循環し、反応液にｎ−ブチルリチウム１１５６ｇ（４．４１ｍｏｌ）[２．７１Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液]を４１分で滴下し、さらに同温度で反応液を約１．５時間攪拌した。冷却液温を−２０℃に設定し、内温が−１０℃以下になったことを確認後、反応液にヨウ化銅（Ｉ）４１７．８ｇ（２．１９ｍｏｌ）を３回に分けて加え、反応液を同温度で約１４時間攪拌した。冷却液設定温を−９０℃に変更し、反応液にブロモ酢酸エチル７０２．１ｇ（４．２０ｍｏｌ）を２６分かけて滴下し、テトラヒドロフラン１０ｍＬで洗いこんだ。滴下終了後４４分間攪拌し、冷却液温設定を−３５℃に変更し、更に約１．８時間攪拌した。冷却液温設定を−２０℃に変更し、内温が−２０℃を超えてから反応液を１時間攪拌し、ＨＰＬＣにて反応の進行を確認した。同温度で反応液に２８％アンモニア水１４３５ｍＬを約３０分間で加え、冷却液温を２５℃に変更した。トルエン７１７４ｍＬを加え抽出し、有機層を２８％アンモニア水１４４０ｍＬ、水道水１４３５ｍＬ×３で順次洗浄した。得られた有機層に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２７ｍＬ（０．７３ｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮し、標記化合物を含有する淡オレンジ色油状物を得た。
収量１１２２．３ｇ、含量９９０．７ｇ、収率９６．０％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２
２−［１−エトキシエトキシ］−６−メトキシフェニル］エタノールの合成

窒素雰囲気下、１５Ｌ四頚丸底フラスコに、［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチル２４８．８ｇ（含量２１３．０ｇ、０．７５４ｍｏｌ）および同化合物５６１．６ｇ（含量４９５．７ｇ、１．７５６ｍｏｌ）、トルエン（８５０４ｍＬ）、ＤＭＥ（２１２６ｍＬ）を順次加え、攪拌を開始し、反応容器を氷冷した。この溶液に、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム１４０３．７ｇ（６５％トルエン溶液、１．８モル当量）を５０分かけて滴下した。滴下終了後直ちに、氷水浴を水浴に変更し反応液を２．５時間攪拌した。水浴を氷水浴に変更し、反応液に８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液［９３．０％水酸化ナトリウム４３０ｇに水４５７０ｍＬを加えて調製した。］約１．５Ｌを４７分かけて滴下した。反応液を２０Ｌ分液ロートに移し、調製した水酸化ナトリウム水溶液の残りを全量加え、水層を廃棄した。有機層を水道水（１４１７ｍＬ×２、７０９ｍＬ×１）で３回洗浄した後、４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に含まれる標記化合物を定量した。
濃縮残渣重量１０４２．０ｇ、含量５６３．３ｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３
安息香酸 ２−［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］エチルの合成

実施例２で得られた有機層残渣１０４２．０ｇを窒素雰囲気下の１５Ｌ四頚丸底フラスコに移し、トルエン８１０２ｍＬ、ＤＭＥ２０２５ｍＬ，トリエチルアミン３０４．８ｇ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン２９．２ｇを順次加えた。氷冷下に攪拌しながら、この溶液に塩化ベンゾイル３８８．１ｇ（２．７６１ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。同温度で反応液を１０分間攪拌した後に、氷浴を水浴に切り替え、さらに２．８時間攪拌した。反応液を２０Ｌ分液ロートに移し、水道水３５４４ｍＬおよび７０９ｍＬで洗浄した。得られた有機層１０．８４Ｌ中の標記化合物を定量した。
含量７４５．０ｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，２Ｈ）

実施例４
安息香酸 ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチルの合成

実施例３で得られた有機層を１５Ｌ四頚丸底フラスコに移し、テトラヒドロフラン２１２６ｍＬを加え、氷水浴で冷却し攪拌した。反応液に５Ｎ塩酸１４１７ｍＬを２３分間で滴下し、反応液を同温度で約１時間攪拌した後、浴槽の冷水を抜き、２．５時間攪拌を続けた。反応液を２０Ｌ分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を８％炭酸水素ナトリウム水溶液［炭酸水素ナトリウム１７０ｇに水１９５６ｍＬを加えて調整した。］および水道水（７０９ｍＬ×２）で２回洗浄した。得られた有機層を浴温４０℃で減圧濃縮し、スラリー１４６３．０ｇを得た。
得られたスラリーを１０Ｌ四頚丸底フラスコへテトラヒドロフラン７０９ｍＬで洗い込んだ。攪拌しながら、反応液にトルエン−ヘプタン混合液（１：８）５６７０ｍＬを約２．５時間かけて滴下し、さらに室温で反応液を約１４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン−ヘプタン混合液（１：８）７０８ｍＬで結晶を洗浄した。減圧下浴温４０℃で約４．５時間乾燥し、標記化合物を白色結晶として得た。
収量５３５．９ｇ、収率７８．４％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例５
安息香酸 ２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチルの合成

１０Ｌ四頚丸底フラスコに、３−メチルクロトン酸２０２．２ｇ（２．０２０ｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２Ｌを加え、窒素気流下、５０℃水浴上で攪拌した。この溶液に実施例４で得られた安息香酸 ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エチル５００．０ｇ（１．８３６ｍｏｌ）を投入した。反応混合物を同温度で１．８時間攪拌し、氷冷した。トルエン２．５Ｌを反応液に注入し、次いで、水道水５Ｌを約１時間かけて滴下した。内容物を２０Ｌ分液装置に移し、分液し水層を廃棄した。有機層を水道水（５Ｌ×３）にて３回洗浄し、４０℃浴で減圧濃縮し、標題化合物８４６．１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，２Ｈ）．

実施例６
８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの合成

前記実施例５で得られた油状物８４４．９ｇをテトラヒドロフラン２．５Ｌに溶かして、２０Ｌ四頚丸底フラスコへ移した。このテトラヒドロフラン溶液にメタノール２．５Ｌを加え水冷し（水温２２℃）、攪拌下８％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液［水酸化ナトリウム（９３．０％）１５８ｇに水１６７８ｍＬを加えて調製した。］を１８分かけて滴下した。滴下終了後、水浴をはずし、反応液を室温で約３．５時間攪拌した。反応液に水道水１０Ｌを約１時間かけて滴下した。反応容器を氷冷し、内温１０℃以下で反応液を約１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水道水２Ｌおよびメタノール−水道水混合物（１：４、４００ｍＬ／１６００ｍＬ）にて順次洗浄した。得られた結晶は恒量になるまで４０℃で減圧乾燥し、標記化合物の粗体３７４．７ｇを淡黄白色固体として得た。
収量３７４．７ｇ、含量３０５．８ｇ、収率６６．６％
１５Ｌ四頚丸底フラスコに、標記化合物の粗体３７４．７ｇ（含量３０５．８ｇ）および酢酸エチル２Ｌを投入し、８０℃に加熱した水浴で加熱攪拌を開始した。この懸濁液にさらに酢酸エチル４．１１６Ｌを追加し、浴温設定を７５℃に変更した。結晶の溶解を確認した後、水浴の温度を徐々に下げ、内温４５．３℃で種結晶を投入した。種結晶投入から６分後に結晶の析出を確認した。さらに水浴の温度を下げ、内温３０℃以下で、懸濁液にヘプタン６．１１６Ｌを約１時間で加え、同温度で約１３時間攪拌した。懸濁液を氷冷し、約４時間攪拌後、結晶をブフナーロートで濾取し、酢酸エチル−ヘプタン混合液（１：２）９１８ｍＬで結晶を洗浄した。得られた結晶を４０℃水浴上で約３時間減圧乾燥、室温で約１４時間減圧乾燥を行い、標記化合物を灰白色固体として得た。
収量２９４．５ｇ、含量２７５．４ｇ、収率９０．１％
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例７
８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの合成（再結晶)
１００ｍＬ四頚丸底フラスコに、標記化合物の粗体３．７１ｇ（含量３．０ｇ）およびメチルイソブチルケトン４５ｍＬを投入し、８２℃に加熱した油浴で加熱攪拌し、溶液とした。この溶液を徐冷し、内温５９℃で種結晶を投入した。３０分ごとに油浴の温度設定を５℃ずつ下げて徐冷し、内温２６．７℃でヘプタン３０ｍＬを約１時間かけて滴下した。１８分経過後、懸濁液を冷水で冷却し、１時間５０分後に結晶を濾取した。得られた結晶は、メチルイソブチルケトン−ヘプタン混合液（３：２）３ｍＬで洗浄し、４０℃水浴上で約１時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体として得た。
収量２．７２ｇ、含量２．６４ｇ、収率８７．８％

実施例８
（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドの合成

１５Ｌ四頚丸底フラスコに８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン２４８．３ｇ（含量２３２．７ｇ、０．９３０ｍｏｌ）および同化合物２９４．０ｇ（含量２７４．９ｇ、１．０９８ｍｏｌ）、酢酸エチル７６１４ｍＬを投入し攪拌した。この懸濁液を−４℃設定の冷浴にて冷却を開始し、臭化ナトリウム１６１．９ｇ（１．５７４ｍｏｌ）、水道水５０８ｍＬ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシド３．１７ｇ（２０．２８ｍｍｏｌ）を順次投入した。内温が０℃になってから、フラスコ内に次亜塩素酸ナトリウム溶液５．５３６ｍｏｌと７％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液２５３８ｇの混合液を約２時間かけて滴下した。滴下終了後、冷却バスの温度を０℃に変更し４５分間攪拌を続けた。反応液を２０Ｌ分液ロートへ移し、水層を廃棄した。有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液２０３０ｇ、水道水２０３０ｍＬで順次洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮（４０℃）し、スラリー７４３．７ｇを得た。得られたスラリーに、ＤＭＥ５００ｍＬを加え、溶液とし、再び減圧濃縮（４０℃）し、析出した結晶に再度ＤＭＥ５００ｍＬを加えて溶解した。この溶液を５Ｌ四頚丸底フラスコへ移し、４０℃の水浴で加温した。さらにＤＭＥ５１５ｍＬを加え１８３ｒｐｍで攪拌し、水道水約５００ｍＬを投入し、４分後に氷水浴で冷却を始めた。種結晶を加え、約１時間攪拌後、さらに水道水約５１５ｍＬを約３０分で加えた。更に１．３時間攪拌後、ヘプタン１５２３ｍＬを約１時間で投入し、同温度で約１時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取し、ＤＭＥ／水道水／ヘプタンの混液［約６００ｍＬ，ＤＭＥ／水道水／ヘプタン＝１／１／１．５の割合で混ぜたものを使用］にて洗浄し、減圧乾燥（浴温４０℃）をほぼ恒量になるまで続け、標記化合物を黄白色固体として得た。
収量４７８．０ｇ、含量４１３．９ｇ、収率８２．２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ）．

実施例９
（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドの合成

２００ｍＬ四頚丸底フラスコに（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド６．５４ｇ（含量６．０ｇ）、エタノール５４ｍＬおよび酢酸エチル６ｍＬを加え反応液を室温で攪拌した。ここに、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２．５１ｇを水６ｍＬに溶解したもの）２０分間で滴下した。次いで酢酸エチル６０ｍＬを１．５時間で滴下し、室温のまま反応液を終夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、結晶はエタノール／酢酸エチル（１／１）混液（１２ｍＬ）で洗浄し、標記化合物の亜硫酸水素ナトリウム付加体８．１４ｇを得た。
標記化合物の亜硫酸水素ナトリウム付加体
^１Ｈ−ＮＭＲ(６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６)δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
３００ｍＬ四頚丸底フラスコに標記化合物の亜硫酸水素ナトリウム付加体６．０ｇおよび酢酸エチル１２０ｍＬを加え攪拌した。この懸濁液に１０％炭酸カリウム水溶液３０ｇを加え、２時間以上室温で反応液を攪拌した。有機層を分取し、有機層を１０％食塩水、水道水（２回）で順次洗浄した。有機層にトルエン１２ｍＬを加えて減圧濃縮後、減圧乾燥し、淡黄色固体として標記化合物３．４９ｇを得た。

実施例１０
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成

１５Ｌ四頚丸底フラスコに窒素気流下、製造例７で合成したＮ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド６７７．０ｇ（含有量３３２．８ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２０００ｍＬを加えた。さらに、この懸濁液に実施例８で得られた（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド４２６．４ｇ（含有量３６９．２ｇ、１．１５当量）、テトラヒドロフラン１３２８ｍＬおよび酢酸１４８ｍＬ（２．０モル当量）を順次投入し、室温で原料の溶解を確認した時点から反応液を１時間撹拌した。次いで、氷水浴で反応液を１０℃以下に冷却し、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５６．３ｇ、１．３モル当量）を４分割して投入した。全量投入終了から約１０分後に、氷水浴から水浴（２１．９℃）に切り替えて温度制御し撹拌した。約１時間後、反応液をサンプリングしてＨＰＬＣ分析し反応の終了を確認した。反応容器を氷水浴で冷却し、約１０℃で反応液に酢酸エチル４５００ｍＬを加えた。次に、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５２００ｍＬを３６分間で投入した。
反応液を２０Ｌ分液装置に移し、酢酸エチル２１５６ｍＬで洗いこみ、有機層を分取した。有機層を７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｇ、５％食塩水（３３２８ｇ、１０００ｇ：２回）、水道水３３２８ｍＬで順次洗浄した。
有機層を減圧濃縮し、エタノール１６６４ｍＬを加えて、濃縮し、得られた溶液１９０２．６ｇの定量を行った。標記化合物の含有量は５８１．１ｇ、収率９１．８％、ＨＰＬＣ純度９２．５％であった。
濃縮物にエタノール１６６４ｍＬを加えて溶解し、活性炭５７．０ｇを投入後約１時間攪拌した。活性炭はハイフロスーパーセルを用いて濾去し、エタノール４００ｍＬで洗いこんだ。濾液を減圧濃縮し（浴温４０℃）、褐色油状物として標記化合物を１４６１．８ｇ得た。含有量５５２．５ｇ、ＨＰＬＣ純度９２．５％

実施例１１
１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル 塩酸塩の合成

１−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル２７．５ｇをメタノール６８．７５ｍＬおよびテトラヒドロフラン６８．７５ｍＬに溶解し、１０％パラジウム−炭素（約５０％含水品）１．１ｇ存在下、０．３ＭＰａ水素雰囲気下で約７．５時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を留去し、混合物１６．６９ｇを得た。このうち６．９６ｇを使用し、２−プロパノール７７ｍＬに溶解し、氷冷下濃塩酸２．７３ｍＬを徐々に加えた。析出した結晶を濾取し、結晶は２−プロパノールで洗浄した。減圧乾燥後、標記化合物５．８９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．８０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．

実施例１２
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの合成

１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル 塩酸塩２．９２ｇおよび（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド２．９２ｇにテトラヒドロフラン５８．４ｍＬおよび酢酸１４．６ｍＬを加え４０℃に加温し、反応液を約３時間攪拌した。反応液を氷水浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．５２ｇを３回に分けて加えた。反応液を室温に戻し、３０分後に、反応の進行を確認した。再度、反応液を氷水浴で冷却し、トルエン８７ｍＬおよび水２９ｍＬを加え、水層を廃棄した。有機層は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４９ｍＬ、６９ｍＬ、３０ｍＬで順次洗浄後、５％食塩水２９ｍＬ、１４ｍＬ、さらに水１４ｍＬで洗浄した。溶媒を留去し、標題化合物の粗体４．８０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，６Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．

実施例１３
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成

１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの前記粗体３．５ｇをテトラヒドロフラン２８．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬを加えた。メタノール１４ｍＬを加え、４０℃に加熱し３０分攪拌した。テトラヒドロフラン７ｍＬおよびメタノール３．５ｍＬを追加し、２時間攪拌し、さらに、同温度で約１６時間攪拌した。反応液を氷水浴で冷却し、１Ｎ塩酸１２．２ｍＬおよび１Ｎ−水酸化ナトリウム０．５ｍＬを加えてｐＨ７に調整したところ、結晶が析出した。さらにこのスラリーに水１０ｍＬを加え、結晶を濾取し、結晶は２−プロパノールと水の混合液（５：１）２１ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、標記化合物２．４５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄＪ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．

実施例１４
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの合成

１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル２．８０ｇおよび（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒド３．１６ｇにＤＭＥ２８ｍＬ、テトラヒドロフラン１４ｍＬおよび酢酸１．２４ｍＬを加えた。結晶が析出したが、反応液をそのまま１時間攪拌した。反応液を氷水浴で冷却し、反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．７５ｇを３回に分けて加えた。反応液を室温に戻し、テトラヒドロフラン３ｍＬを追加し、約１．５時間後に、反応の進行を確認した。再度、反応液を氷水浴で冷却し、トルエン６８ｍＬおよび水２９ｍＬを加え、清澄濾過後、トルエン３０ｍＬを加え、水層を廃棄した。有機層は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２９ｍＬ、５％食塩水２９ｍＬ×２及び水２９ｍＬで洗浄した。溶媒を留去し、標題化合物の粗体５．６２ｇを得た。

実施例１５
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成

１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの前記粗体４．０ｇをテトラヒドロフラン４０．０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍＬを加えた。メタノール２０ｍＬを加えて反応液の分層を解消し、反応液４０℃で約２０．５時間攪拌した。反応液を氷水浴で冷却し、１Ｎ塩酸１５ｍＬを加えてｐＨ７に調整したところ、結晶が析出した。さらにこのスラリーに水１０ｍＬを加え、結晶を濾取し、結晶は２−プロパノール／水（１／５、２４ｍＬ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥し、標記化合物３．３４ｇを得た。

実施例１６
１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝―Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの合成

１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１．０ｇをエタノール２５ｍＬに溶解し、１，１´−カルボニルジイミダゾール８５１ｍｇを加えた後、反応液を４０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水浴で冷却し、反応液に４０％メチルアミン水溶液１．８１ｍＬを加え、５０分攪拌した。反応液に酢酸エチル４０ｍＬおよび水２０ｍＬを加え有機層を分取した。有機層に１０％食塩水２０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸水８．５ｍＬを加え、ｐＨ７として水層を廃棄し、有機層は水１０ｍＬで洗浄した。有機層を減圧濃縮後、１−プロパノール３ｍＬを加えて再濃縮して、標記化合物を得た。

実施例６の化合物は、以下の参考例によっても製造することができる。
参考例１
２，６−ジアセトキシトルエンの合成

氷水浴上で撹拌している ２，６−ジヒドロキシトルエン６．２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６２ｍＬ懸濁液へ、無水酢酸１５．０ｍＬ（１６．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を３分間で滴下した。２７分後に撹拌を止め室温下にて一夜放置し反応液を濾過、濾液にトルエン１００ｍＬおよび水５０ｍＬを加えて分液ロート中で撹拌・静置した。水層を廃棄し、有機層を水２５ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去し標記化合物１０．３ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．００（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）

参考例２
２−アセトキシ−６−ヒドロキシトルエンの合成

２，６−ジアセトキシトルエン８．２２ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル８２ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１４．９ｇ（３９５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃の水浴上で９時間４４分加熱撹拌した。室温下にて一夜放置した反応液を、氷水浴上で撹拌しているトルエン１００ｍＬ、水１００ｍＬの混合液に投入し５分間撹拌後、分液ロート中へ移動、静置した。分液した水層よりトルエン５０ｍＬで抽出し、合わせた有機層を水５０ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去し標記化合物５．０１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例３
２−アセトキシ−６−メトキシトルエンの合成

２−アセトキシ−６−ヒドロキシトルエン５．０１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ溶液に炭酸カリウム１２．４４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１２．７７ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃の油浴上で９６分間加熱撹拌した。室温下にて約３時間放置した反応液を、氷水浴上で撹拌しているトルエン１００ｍＬ、水１００ｍＬの混合液に投入し２分間撹拌後、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を１規定の水酸化カリウム水溶液２０ｍＬ、ついで水２０ｍＬで三度洗浄した後に溶媒を留去し標記化合物４．６９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例４
２−ヒドロキシ−６−メトキシトルエンの合成

２−アセトキシ−６−メトキシトルエン４．６９ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）のエタノール３６０ｍＬ溶液に濃硫酸１８．０ｍＬの水９０ｍＬ溶液を加え、１２０℃の油浴上で３６分間加熱撹拌した。室温下にて一夜放置した反応液を分液ロートへ移しトルエン５０ｍＬおよび２０ｍＬで抽出、合わせた有機層を水３０ｍＬ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、ついで水３０ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去し標記化合物３．１５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．１２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例５
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−６−メトキシトルエンの合成

２−ヒドロキシ−６−メトキシトルエン３．１５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１６ｍＬ溶液に炭酸カリウム３．５０ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）、ジエチルカルバモイルクロリド３．４ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃の油浴上で５９分間加熱撹拌した。ジエチルカルバモイルクロリド０．６ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を追加しさらに３８分間加熱した反応液へ、氷水浴上で撹拌しながらトルエン３０ｍＬおよび水３０ｍＬを投入し２０分間撹拌後、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を２規定水酸化カリウム水溶液１０ｍＬ、ついで水１０ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去し標記化合物の粗体５．５８ｇを得た。固化したので一部を種晶として得た。
標記化合物の粗体５．５８ｇをエタノール１４．５ｍＬおよび水８．９ｍＬ中５０℃の水浴上で加熱撹拌溶解し、室温下で自然冷却を開始した。溶液の温度が３５℃となったときに種晶を投入し、析出開始を確認して水浴および氷水浴で冷却した。氷水浴上で約１時間撹拌し結晶化液温が２．２℃のときに結晶を濾取し５０％含水エタノール８ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥（３０℃、９０分）し、標記化合物３．８９ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）アセトアミドの合成

リチウム ジイソプロピルアミド５．０mＬ（２Ｍ／テトラヒドロフラン・エチルベンゼン、１０ｍｍｏｌ）をドライアイス−エタノール冷媒上で撹拌冷却し、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）−６−メトキシトルエン０．９５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８．０ｍＬ溶液を１６分間で滴下した。１分後に室温下で加温を開始し、４７分間撹拌後に一夜静置した。トルエン１０ｍＬと水１０ｍＬを加え４分間撹拌後、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液採取し有機層より２規定水酸化カリウム水溶液にて二回（各５．０ｍＬ）抽出した水層とあわせた。この水層をトルエン１０ｍＬで洗浄したのちにトルエン１０ｍＬを投入し撹拌下に２規定塩酸水溶液２０ｍＬを加え分液ロート中へ移動、静置した。有機層を分液採取し水層よりトルエン５ｍＬにて抽出した有機層とあわせた。この有機層を水５ｍＬで二回洗浄、減圧濃縮することで標記化合物０．８１ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例７
４−メトキシ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オンの合成

Ｎ，Ｎ−ジエチル−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）アセトアミド０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のトルエン５．０ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸０．９２ｍＬ（１．３６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃の油浴上で７１分間加熱撹拌した。室温下で冷却後、撹拌しながら０．５規定の水酸化ナトリウム水溶液２４ｍＬを加え、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を水５ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去し標記化合物０．２７ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例８
２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)エタノールの合成

４−メトキシ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン１０．７６ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル１５０ｍＬ溶液に水素化ホウ素ナトリウム７．１８ｇ（１８９ｍｍｏｌ）を加え撹拌し、氷水浴上で冷却しながら濃硫酸５．２５ｍＬ（９．６６ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル２１ｍＬ溶液を３０分間で滴下した。この混合液を５０℃の水浴上で４９分間加熱撹拌した後に氷水浴上で撹拌しながらメタノール３２ｍＬ（２５．３ｇ、７９０ｍｍｏｌ）を６分間で滴下した。この混合液を５０℃の水浴上で５３分間加熱撹拌し室温下に一夜放置後、酢酸イソプロピル３００ｍＬおよび水２００ｍＬを投入し５分間撹拌、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を水１００ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去した。残渣から酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、得られた結晶を３０℃で減圧乾燥して標記化合物３．１２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例９
酢酸 ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)エチルの合成

２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)エタノール０．２７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の酢酸５．０ｍＬ溶液へ、氷水浴上で冷却しながら濃硫酸１．０ｍＬ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を室温下で５分間撹拌し、エタノール６．０ｍＬ（４．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液にトルエン２０ｍＬおよび水２０ｍＬを投入し５分間撹拌後、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を水１０ｍＬで二度洗浄したのちに溶媒を留去して標記化合物０．１６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：２．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例１０
８−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの合成

酢酸 ２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル)エチル５．７９ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）、２−メチルクロトン酸３．０３ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）および五酸化二リン３．２６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸２９．０ｍＬ溶液を７０℃で７５分間加熱撹拌した。室温下でトルエン５０ｍＬおよび水５０ｍＬを投入し５分間撹拌、分液ロート中へ移動、静置した。水層を分液廃棄し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍＬ水２５ｍＬで順次洗浄したのちに、溶媒を留去して標記化合物粗体７．８５ｇを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィにて精製し（展開液組成：１０％酢酸エチル−ヘキサン（体積比）、Ｒｆ値：０．４）、標記化合物２．９６ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．

参考例１１
８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンの合成

８−（２−アセトキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン２．８０ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）のエタノール１８．０ｍＬ溶液に室温撹拌下、濃硫酸１．８０ｍＬ（３．３１ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）の水９．０ｍＬ溶液を投入し、１００℃の油浴上で４３分間加熱撹拌した。室温下で冷却後、トルエン９０ｍＬおよび水１８ｍＬを投入すると白色の結晶が析出したためこれを濾取（結晶１）し、さらに濾液を氷冷して析出した結晶を濾取（結晶２）した。ここで得た濾液を分液ロート中へ移動・静置した。水層を分液廃棄し、有機層を１規定の水酸化カリウム水溶液４０ｍＬ、さらに水２０ｍＬで二度洗浄したのちに、溶媒を留去して得た濃縮物にＤＭＥ２ｍＬおよび水５ｍＬを加えて析出させた結晶を濾取した（結晶３）。結晶１〜３を合わせて水１０ｍＬで洗浄し、４０℃で１時間減圧乾燥することで標記化合物２．４４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl_３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ)．

本発明により、１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドを工業的に製造することが可能となった。

Claims (16)

1. 下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを酸化して、下記式（ａ）
   

   

   で表される（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）アセトアルデヒドを調製し、前記式（ａ）の化合物と下記式（ｂ）
   

   

   で表されるＮ−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドとをカップリングすることを含む、下記式（ｉ）
   

   

   で表される１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造方法。
2. 下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１記載の製造方法。
3. 下記式（ａ−４）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１または２記載の製造方法。
4. 下記式（ａ−３）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１から３のいずれか１項記載の製造方法。
5. 下記式（ａ−２）
   

   

   で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールの水酸基を保護して、下記式（ａ−３）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１から４のいずれか１項記載の製造方法。
6. 下記式（ａ−１）
   

   

   で表される［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルを還元して、下記式（ａ−２）
   

   

   で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールを得、該化合物の水酸基を保護して、下記式（ａ−３）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１から５のいずれか１項記載の製造方法。
7. 下記式
   

   

   で表される１−（１−エトキシエトキシ）−３−メトキシベンゼンとブロモ酢酸エチルとを反応させて、下記式（ａ−１）
   

   

   で表される［２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸エチルを得、該化合物（ａ−１）を還元して、下記式（ａ−２）
   

   

   で表される２−[２−（１−エトキシエトキシ）−６−メトキシフェニル]エタノールを得、該化合物（ａ−２）の水酸基を保護して、下記式（ａ−３）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは水酸基の保護基を示す。］を得、該化合物（ａ−３）と酸とを反応させて、下記式（ａ−４）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、該化合物（ａ−４）とメチルクロトン酸とを反応させて、下記式（ａ−５）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘは前記定義と同義である。］を得、次いで、該化合物（ａ−５）の保護基を除去して、下記式（ａ−６）
   

   

   で表される８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オンを得ることを含む、請求項１から６のいずれか１項記載の製造方法。
8. Ｘがベンゾイル基である、請求項２から７のいずれか１項記載の製造方法。
9. 下記式（ＩＩ）
   

   

   で表される化合物［式中、Ｘ１は水素原子または水酸基の保護基を示す。］。
10. 水酸基の保護基がベンゾイル基である、請求項９記載の化合物。
11. 安息香酸 ２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチルまたは８−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロマン−４−オン。
12. 下記式（ｃ−３）
    

    

    で表される化合物とメチルアミンとを反応させることを含む、下記式（ｉ）
    

    

    で表される１−｛１−［２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−８−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドの製造方法。
13. 下記式（ｃ−２）
    

    

    で表される化合物を加水分解して、下記式（ｃ−３）
    

    

    で表される化合物を得ることを含む、請求項１２記載の製造方法。
14. 下記式（ａ）
    

    

    で表される化合物と、下記式（ｃ−１）
    

    

    で表される化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ｃ−２）
    

    

    で表される化合物を得、次いで、該化合物を加水分解して、下記式（ｃ−３）
    

    

    で表される化合物を得ることを含む、請求項１２記載の製造方法。
15. 下記式（ａ）
    

    

    で表される化合物と、下記式（ｂ´−４）
    

    

    で表される化合物［式中、Ｙは２級アミンの保護基を示す。］の保護基を除去して、下記式（ｃ−１）
    

    

    で表される化合物を調製し、前記式（ｃ−１）の化合物またはその塩とを反応させて、下記式（ｃ−２）
    

    

    で表される化合物を得、次いで、該化合物（ｃ−２）を加水分解して、下記式（ｃ−３）
    

    

    で表される化合物を得ることを含む、請求項１２記載の製造方法。
16. Ｙがベンジルオキシカルボニルである、請求項１５記載の製造方法。