FI95246C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI95246C
FI95246C FI893571A FI893571A FI95246C FI 95246 C FI95246 C FI 95246C FI 893571 A FI893571 A FI 893571A FI 893571 A FI893571 A FI 893571A FI 95246 C FI95246 C FI 95246C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
aminomethyl
group
hydrogen
given above
Prior art date
Application number
FI893571A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI95246B (fi
FI893571A0 (fi
FI893571L (fi
Inventor
Joerg Traber
Ulrich Benz
Rudolf Schohe
Peter-Rudolf Seidel
Thomas Glaser
Teunis Schuurman
Vry Jean-Marie-Viktor De
Junge Bodo
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI893571A0 publication Critical patent/FI893571A0/fi
Publication of FI893571L publication Critical patent/FI893571L/fi
Publication of FI95246B publication Critical patent/FI95246B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI95246C publication Critical patent/FI95246C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

, 9E246
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminome tyyli (di-ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien, terapeuttisesti käyttökel poisten substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistusta.
On tunnettua, että 2-N-dipropyyliamino-8-hydroksi-10 tetraliinilla on suuri taipumus ja selektiivisyys sitoutua 5-HTi-tyypin keskeisiin reseptoreihin. Lisäksi on tunnettua, että substituoiduilla aminometyylibentsdioksaaneilla on suuri affiniteetti 5-HTi-tyypin reseptoreihin ja vaikutus sekä sydän-verisuonijärjestelmään että keskushermos-15 toon (EP-hakemusjulkaisu 0 236 930).
Lisäksi on tunnettua, että 3-aminokromaaneilla ja 3-aminometyylikromaaneilla on stimuloiva vaikutus keskushermostoon (Ind. J. Chem., Sect. B. 21B (4), 344-347).
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-20 sesti käyttökelpoisten substituoitujen aminometyylibentso- dihydropyraanien sekä substituoitujen aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi, joilla on kaava 25 (I>
F
jossa Y on suoraketjuinen alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 30 hiiliatomia, /R! * Z on ryhmä, jolla on kaava -N , jossa
XRJ
R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat ve-35 ty, metyyli tai bentsyyli tai ryhmä, jolla on kaava
-A
2 95246
O
II
/^N-CHo ίι
5 I
ch3 tai ryhmä, jolla on kaava -COR9 tai -S02R10, jolloin R9 on fenyyli tai etoksi ja R10 on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fe-10 nyyli tai naftyyli tai metyyli tai ryhmä, jolla on kaava 0 och3 15 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, jolla on kaava 20 °3“ö 'so2 ' * T · (CH2)w o 0^^S02 25 n : -r°V^ (CH, L I XXI i— 2e . -¾ 0 : CHo -*-q f2 35 Q~i il 0, > ^ -N^V, o 3 PE246 jolloin w on luku 0 tai 1, ja o on luku 1 tai 2, R1 on vety, metyyli, propyyli tai bentsyyli tai 5 ryhmä -(Y1-Z1), jolloin Y1 ja Z1 voivat olla samanlaisia tai erilaisia kuin Y ja Z ja niillä voi olla edellä esitetyt ryhmien Y ja Z merkitykset, A ja D ovat ryhmä, jolla on kaava -CH2-, tai happi tai ne muodostavat -CH-osan C=C-kaksoissidoksesta, niin 10 että vain joko A tai vain D voi olla happi, B on ryhmä, jolla on kaava -CH2-, tai -CH, tai -CH-osa C=C-kaksoissidoksesta, C on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai C-osa C«C-kaksoissidoksesta, ja 15 E ja F ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety tai metoksi tai E ja F muodostavat yhdessä sykloheksaani- tai fe-I nyylirenkaan, sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
20 Tämän keksinnön puitteissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla useampia asymmetrisiä hiiliatomeja ja sen vuoksi ne voivat olla erilaisina stereokemiallisi-na muotoina. Sitä paitsi yhdisteet, joissa on sulfoksidi-ryhmä, voivat myös olla erilaisina stereokemiallisina . 25 muotoina. Esimerkkeinä mainittakoon seuraavat substituoi- tujen aminometyylitetraliinien ja niiden heterosyklisten analogien isomeeriset muodot.
30 HL X 1, i
//« CH?-N-Y-Z
. ·*; F 2
Ϊ I I
► CH? - N - Y - Z
35 F
4 95246 - a*
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla myös suoloinaan. Yleisesti tässä yhteydessä mainittakoon epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostuneet suolat.
5 Tämän keksinnön puitteissa edullisia ovat fysiolo gisesti vaarattomat suolat.
Substituoitujen aminometyylitetraliinien ja niiden heterosyklisten analogien fysiologisesti vaarattomia suoloja voivat olla keksinnön mukaisten yhdisteiden mineraali) lihappojen, karboksyylihappojen tai sulfonihappojen kanssa muodostamat suolat. Erityisen edullisia ovat esimerkiksi suolat, jotka ovat muodostuneet vetykloridihapon, vetybromidihapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfo-nihapon, etaanisulfonihapon, tolueenisulfonihapon, 15 bentseenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon, etikka-hapon, propionihapon, maitohapon, oksaalihapon, maloniha-pon, meripihkahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, omena-I hapon, viinihapon, sitruunahapon tai bentsoehapon kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yllättävästi 20 edullinen vaikutus keskushermostoon ja niitä voidaan käyttää ihmisten ja eläinten terapeuttiseen hoitoon. Verrattuna jo tunnettuihin rakenteeltaan samankaltaisiin aineisiin niille on tunnusomaista suurempi selektiivisyys 5-HT1A-reseptorille osittain serotoniiniantagonistivaiku-25 tuksen välityksellä, ja sivuvaikutukset ovat vähäiset.
Halogeeni on tavallisesti fluori, kloori, bromi tai jodi, edullisesti fluori, kloori tai bromi. Erityisen edullisesti halogeeni on fluori tai kloori.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmiste-30 taan keksinnön mukaisesti siten, että ·. [A] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava II
e“L lii an
35 ^7V^D^C-CH2-NH
5 9E246 jossa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja R1 on edellä annettu merkitys, . (AI) annetaan reagoida kaavan III mukaisten alky- lointiaineiden kanssa, 5 L - Y - Z (III) jossa ryhmillä Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli 10 tai bentsyyli, ja L on alkylointiaineesta poistuva ryhmä, tai (A2) alkyloidaan pelkistävästi kaavan IV mukaisilla aldehydeillä 15 OCH - Y2 - Z (IV) jossa ^ ryhmällä Z on edellä annettu merkitys ja Y2 on me- tyleeniryhmällä lyhentynyt alkyleeniketju Y, tai 20 (A3) annetaan reagoida yleisen kaavan V mukaisten reaktiivisten happojohdannaisten kanssa M - CO - Y2 - Z (V) ·. 25 jossa ryhmillä Y2 ja Z on menetelmävaihtoehdon (AI) yhtey dessä annetut merkitykset ja M on alkylointiaineesta poistuva ryhmä, ja vastaavat happoamidit pelkistetään vedyllä katalysaattorin läsnä ollessa, boraaneilla tai kompleksi-30 silla metallihydrideillä, tai **. (A4) alkyloidaan nitriileillä, joilla on kaava
G - CN
35 jossa G on monokloorattu alempi alkyyli (Cx - C3), vinyyli 95246 6
tai alemmalla alkyylillä (Cx - C3) substituoitu vinyyli, yhdisteiksi, joilla on kaavat VI ja VII
s E_t 1Γ i i E-f ΤΓ i i
T^^EKC-CH^N-CH^N -CH2“N-CH2CH2CN
F F
(VI) (VII), joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja R1 on edellä annettu 10 merkitys, saadut nitriilit hydrataan amiineiksi, joilla on kaavat VIII ja IX, r1 e-4 li I I (Vili) 15 7ν^-Ι>Ό-0Η2-Νν^\ΝΗ2 F* 4,1 I I . αχ)
F
20 joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja R1 on edellä annettu merkitys, ja näiden annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen alkylointia, pelkistävää alkylointia, asylointia, reaktiota isosyanaattien kanssa tai sulfo-, 25 nointeja, tai [B] yhdisteitä, joilla on yleinen kaava X,
HjY· 1 H <x) Τν^Μ^'Ο-ΟΗ-,-Ν-Υ-Ζ 30 F 2 jossa ryhmillä A, B, C, D, E, F, YjaZon edellä annetut merkitykset, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, 35 (Bl) alkyloidaan kaavan XI mukaisilla alkylointi- aineilla 7 95246 R1 - L (XI) jossa ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys ja L on alky-lointlaineesta poistuva ryhmä, tai 5 (B2) alkyloidaan pelkistävästi kaavan XII mukai silla aldehydeillä R14 - CHO (XII) 10 jossa R14 on metyleeniryhmällä lyhentynyt ryhmä R1, tai (B3) annetaan reagoida yleisen kaavan XIII mukaisten reaktiivisten happojohdannaisten kanssa M - CO - R14 (XIII) 15
jossa ryhmällä R14 on edellä annettu merkitys ja M on alky lointiaineesta poistuva ryhmä, ja vastaavia happoamide-ja pelkistetään vedyllä katalysaattorin läsnä ollessa tai kompleksisilla metallihydrideillä, tai 20 [C] aldehydejä, joilla on kaava XIV
-QH (XIV,
T^^D^C-CHO F
25
jossa ryhmillä A, B, C, D, E ja F on edellä annettu merkitys, aminoidaan pelkistävästi sinänsä tunnetulla tavalla amiineilla, joilla on kaava XV, XVI tai XVII
30 R1
: HN H,N -R1 H,N - Y - Z
\ 2 2
Y-Z
(XV) (XVI) (XVII) 35 joissa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, ·* 8 · 95246 .
niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on al-kyyli tai aryyli, tai
[D] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava XVIII
5 e-^VA"| (XVIII) F 4 jossa ryhmillä A, B, C, D, E ja F ja X on edellä annettu merkitys ja L on alkylointiaineesta poistuva ryhmä, anne-10 taan reagoida kaavojen R1 s
HN H,N -R1 H,N - Y - Z
\
Y-Z
15 (XV) (XVI) (XVII) mukaisten amiinien kanssa, jolloin kaavoissa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, 20 tai annetaan reagoida alkaliatsidin kanssa ja sen jälkeen atsidiryhmä pelkistetään aminoryhmäksi, tai
[E] reaktiivisten karboksyylihappojohdannaisten, joilla on kaava XIX
. 25 Ε·ΐΧ>4γ„ (X1X>
O
jossa ryhmillä A, B, C, D, E ja F on edellä annettu mer-30 kitys ja M on asylointiaineesta poistuva ryhmä, annetaan : reagoida kaavojen R1 /
HN H,N - R1 Η,Ν - Y - Z
\
35 Y-Z
(XV) (XVI) (XVII) sm* 9 - 95246 mukaisten amiinien kanssa, jolloin kaavoissa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole . amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on alkyyli tai aryyli, ja
näin saadut amidit, joilla on kaavat XX ja XXI
e-CXD i1 f1 VNkcyN-H ^^d^cv^n-y-z o o 10 <xx> <xxi), joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F, R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä, kompleksisilla metallihydrideillä tai boraaneilla, tai [F] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava XXII, 15 ε-£ΥΑΊ (XXII) • o 20 jossa ryhmillä A, E ja F on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida kaavan XV mukaisten amiinien kanssa R1 / HN (XV) \
25 YZ
jossa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, ja saatujen yleisen kaavan XXIII mukaisten 30 välituotteiden e_OOl 7^Χ^μ:η2-ν-υ-ζ (xxiii) o R1 35 ίο 95246 jossa ryhmillä A, E, F, R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, annetaan edelleen reagoida pelkistämällä karbonyy-liryhmä tai pelkistämällä osittain karbonyyliryhmä alko-holiryhmäksi, sen jälkeen poistamalla vesi ja mahdolli-5 sesti hydraamalla C=C-kaksoissidos vedyllä.
Seuraavat kaaviot selventävät menetelmiä, joiden avulla valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on yleinen kaava I: f U 95246
Menetelmä A:
Muunnelma AI: fY^1 02 OCH3 10 o OOvi- < ch2 ) och3 o2 15
Muunnelma A2: OCUh2 CXXr^
20 I H2/Pd-C I
OCH3 OCH3
Muunnelma A3: 25 CCU^ ocx^
11 THF
30 0 12 95246 .
Muunnelma A4: 9 9 5 9h2 r^V^i 9h2
yUsJL. chcn . yUkUv^cN
och3 och3 9 _
__ 9Y9 i"2 ciso2-^_y-F
och3 15 y r^V^i CH2 h ΟΛ 0CH3
20 J
OO^i^^^so2-{3-r och3 25 Menetelmä B:
Muunnelma Bl: 0 30 (TiTl 1 ch3j och3 o2 13 9E246 5 0CH3 °2
Muunnelma Β2: 10 CCU^-so2-o- -H--2--g- I \=/ NaCNBHo och3 15 S02-^ och3
Muunnelma B3: 20 tpOX^H-so2-0^ CIC0CH2<:H-3-.....
och3 !pC0d-vJ-502^>^ H±i5s-- och3 30
S02^3-F
35 och3 14 95246
Menetelmä C: . QCu» -£L αχ,"-
I NaCNBH3 I
OCH3 OCH3
Menetelmä D:
10 H
H2N(CH2)3N-SQ2~<f3Vf' ^x^Ck^CH2Cl -— -- 0CH3 15
^ H H
(CH2 ) 3-n * OCHo S02 φ
F
Menetelmä E: 25
H
H2N(CH2)2N-S02-(^3~F x^X^o^coci —-” 30 fflfl ” . /-V _ B2H6
O H
35 15 95246 5 Menetelmä F: ch2° HN^
rT^ ?H
NaBH4 HC1 Lähtöaineina käytetyt kaavojen II ja X mukaiset amiinit ovat sinänsä tunnettuja ja niitä voidaan valmis-·. 25 taa sinänsä tunnetulla tavalla vastaavista ketoneista käyttäen pelkistävää aminointia, alkylointia tai pelkistävää alkylointia (vrt. GB 1 043 857, J. Med. Chem. 29 (1968) 1619, J. Med. Chem. 11 (1968) 844, EP-hakemusjulkaisu 0 192 288, P. A. Robins, J. Walev, J. Chem. Soc. 30 1958, 409, J. Chem. Soc. 1942, 689).
Liuottimina kaavojen II ja X mukaisten amiinien reagoidessa alkylointiaineiden III ja XI kanssa voidaan tässä yhteydessä käyttää tavallisia orgaanisia liuottimia, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuu-35 luvat edullisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, pro- 1, 95246 .
panoli tai isopropanoli, tai eetterit kuten dietyylieet-teri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidimetyylieet-teri tai butyylimetyylieetteri, tai ketonit kuten asetoni tai butanoni, tai amidit kuten dimetyyliformamldi tai 5 heksametyylifosforihappotriamidi, tai dimetyylisulfoksi di, asetonitriili, etyyliasetaatti tai halogeenihiilive-dyt kuten dikloorimetaani, trikloorimetaani tai tetra-kloorimetaani ta pyridiini, pikoliini tai N-metyylipipe-ridiini. Voidaan käyttää myös mainittujen liuottimien 10 seoksia.
Emäksiksi sopivat tavalliset epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihyd-roksidit, kuten esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksi-di, tai alkalikarbonaatit kuten natrium- tai kaliumkarbo-15 naatti, tai alkalialkoholaatit, kuten esimerkiksi nat rium- tai kaliummetanolaatti tai natrium- tai kaliumetan-olaatti, tai orgaaniset amiinit kuten trietyyliamiini, pikoliini tai N-metyylipiperidiini, tai amidit kuten nat-riumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi, tai metallior-20 gaaniset yhdisteet kuten butyylilitium tai fenyylilitium.
Alkylointiaineiden poistuvat ryhmät (L) ovat sinänsä tunnettuja (H.R. Christen, Grundlagen der organisoiden Chemie, Sauerländer-Diesterweg-Salle 1975). Esimerkkeinä tässä yhteydessä mainittakoon kloori, bromi, 25 jodi, tosylaatti, mesylaatti tai ryhmä -0S02CF3.
Asylointiaineiden poistuvat ryhmät (M) ovat sinänsä tunnettuja (H.R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie, Sauerländer-Diesterweg-Salle 1975). Esimerkkeinä tässä yhteydessä mainittakoon kloori, bromi, alkoksi (Ct -30 C4), aryylioksi, imidatsolyyli, tiatsolyyli, metaanisul-fonyylioksi tai alkoksi-(Cx-C4 )-karbonyyli.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0 - +150 *C, edullisesti alueella huoneenlämpötilan ja lämpötilan +80 eC välillä.
35 Reaktio suoritetaan tavallisesti normaalipainees sa. On kuitenkin mahdollista suorittaa reaktio kohotetussa tai alennetussa paineessa.
17 95246
Reaktiota nopeuttavana aineena käytetään tavallisesti alkalijodideja, edullisia ovat natriumjodidi tai kaliumjodidi.
Emästä käytetään tällöin 1-5, edullisesti 1-2 5 mol, 1 moolia kohti halogeeniyhdistettä. Halogeeniyhdis-tettä käytetään 1- - 10-kertainen, edullisesti 1- - 5-kertainen ylimäärä kaavan 11 tai X mukaisten yhdisteiden suhteen.
Amiinien II ja X pelkistävä alkylointi aldehyde!Ι-ΙΟ lä IV ja XII suoritetaan tavallisesti yhdessä vaiheessa. Jos amiini II on primaarinen amiini, reaktio voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa, jolloin ensin saadaan Schiffin emästä tai enamiinia.
Schiffin emästen tai enamiinien valmistus ensim-15 mäisessä vaiheessa tapahtuu inerteissä orgaanisissa liuottimissa mahdollisesti katalysaattorin läsnä ollessa ja mahdollisesti vettä sitovan aineen läsnä ollessa. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa eli käyttäen välituotteiden eristämistä. Samoin on * « « 20 mahdollista suorittaa pelkistys yhdessä vaiheessa ilman välillä tapahtuvaa eristämistä.
Inerteiksi liuottimiksi sopivat tällöin tavalliset orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten meta-25 noli, etanoli, propanoli tai isopropanoli, tai eetterit kuten dietyylieetteri, butyylimetyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidimetyylieetteri tai dietylee-niglykolidietyylieetteri, tai halogeenihiilivedyt kuten esimerkiksi dikloorimetaani, trikloorimetaani tai tetra-30 kloorimetaani, tai hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai maaöljyfraktiot, tai amidit kuten dimetyyli- « · formamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi tai etik-kahappo. Lisäksi on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
- 95246 18
Katalysaattoreina käytetään tavallisesti protoni-happoja. Näihin kuuluvat edullisesti epäorgaaniset hapot kuten esimerkiksi vetykloridihappo tai rikkihappo tai orgaaniset karboksyylihapot, joissa on 1 - 6 C-atomia, jot-5 ka on mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla ja/tai bromilla, kuten esimerkiksi etikkahappo, trifluo-rietikkahappo, trikloorietikkahappo tai propionihappo, tai sulfonihapot, joissa on Cj-C^-alkyyliryhmiä tai aryy-liryhmiä kuten esimerkiksi metaanisulfonihappo, etaani-10 sulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfoni-happo.
Reaktion yhteydessä muodostuva vesi voidaan poistaa mahdollisesti seoksena käytetyn liuottimen kanssa reaktion aikana tai sen jälkeen esimerkiksi tislaamalla 15 tai lisäämällä vettä sitovia aineita, kuten esimerkiksi fosforipentoksidia, tai edullisesti molekyyliseulaa käyttäen.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0 - 150 eC, edullisesti +20 - +100 eC.
• r • · 20 Reaktio voidaan suorittaa normaalissa, kohotetussa tai alennetussa paineessa (esimerkiksi 0,5 - 5 bar). Tavallisesti työskennellään normaalipaineessa.
Toteutusvaiheessa yhdistettä XV käytetään 0,1 -10, edullisesti 0,5-5 mol 1 moolia kohti yhdistettä II 25 tai X.
Schiffin emästen tai enamiinien pelkistys toisessa vaiheessa suoritetaan joko käyttäen vetyä vedessä tai i-nerteissä liuottimissa kuten alkoholeissa, eettereissä tai halogeenihiilivedyissä tai niiden seoksissa käyttäen 30 katalysaattoreita kuten Raney-nikkeliä, palladiumia, pal-: ladoitua luuhiiltä tai platinaa tai hydraamalla inerteis- sä liuottimissa mahdollisesti katalysaattorin läsnä ollessa.
Edullisesti reaktio suoritetaan käyttäen hydridejä 35 kuten kompleksisia boorihydridejä tai alumiinihydridejä.
Erityisen edullisesti käytetään tällöin natriumboorihyd-ridiä, litiumalumiinihydridiä tai natriumsyanoboorihydri-diä.
. 95246 19
Liuottimiksi sopivat tällöin kaikki inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli tai isopropanoli, tai eetterit kuten 5 dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidi-metyylieetteri tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri, tai amidit kuten heksametyylifosforihappotriamidi tai dime-tyyliformamidi tai etikkahappo. On mahdollista käyttää myös mainittujen liuottimien seoksia.
10 Katalysaattoreina pelkistettäessä natriumsyanoboo- rihydridillä käytetään tavallisesti protonihappoja. Näihin kuuluvat edullisesti epäorgaaniset hapot kuten esimerkiksi vetykloridihappo tai rikkihappo tai orgaaniset karboksyylihapot, joissa on 1 - 6 C-atomia ja jotka on 15 mahdollisesti substituoitu fluorilla, kloorilla ja/tai bromilla, kuten esimerkiksi etikkahappo, trifluorietikka-happo, trikloorietikkahappo tai propionihappo tai sulfo-I nihapot, joissa on Ci-C^-alkyyliryhmiä tai aryyliryhmiä, kuten esimerkiksi metaanisulfonihappo, etaanisulfonihap-
I I
20 po, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo.
Toteutettaessa keksinnön mukaista menetelmää on osoittautunut edulliseksi antaa aldehydien IV ja XII reagoida amiinien II ja X kanssa inertissä liuottimessa, edullisesti etikkahapossa tai alkoholeissa kuten esimer-25 kiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropa-nolissa tai niiden seoksissa, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kuten esimerkiksi vetykloridihapon tai etikkahapon läsnä ollessa ja pelkistimien, edullisesti kompleksisten hydridien kuten esimerkiksi natriumboori-30 hydridin tai natriumsyanoboorihydridin läsnä ollessa, mahdollisesti vettä sitovan aineen, edullisesti molekyy-liseulan, läsnä ollessa.
Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 0 - +150 °C, edullisesti 0 - +100 *C normaali-35 paineessa. On mahdollista toteuttaa reaktio myös alipaineessa tai ylipaineessa (esimerkiksi pommiputkessa).
«I
20 95246
Funktionaalisten ryhmien muuttaminen toisiksi funktionaalisiksi ryhmiksi edellä esitetyissä valmistusmenetelmissä suoritetaan aina funktionaalisten ryhmien lajista riippuen hapettamalla, pelkistämällä, hydrolysoimalla tai 5 antamalla reagoida elektrofiilisten reagenssien kanssa, ja näitä selvennetään seuraavassa.
1. Nitriiliryhmän pelkistys aminoryhmäksi suoritetaan tavallisesti metallihydrideillä, edullisesti litiuma-lumiinihydridillä, alumiinihydridillä (valmistettu esimer- 10 kiksi antamalla litiumalumiinihydridin reagoida 100-pro-senttisen rikkihapon tai alumiinikloridin kanssa) tai niiden seoksilla inerteissä liuottimissa kuten eettereissä tai kloorihiilivedyissä, edullisesti eettereissä kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai 15 dioksaanissa, lämpötila-alueella -20 - +100 °C, edullisesti 0 - +50 °C.
Pelkistys on mahdollista myös hydraamalla nitriile-jä inerteissä liuottimissa kuten alkoholeissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropanolissa 20 jalometallikatalysaattorin kuten platinan, palladoidun luuhiilen tai Raney-nikkelin läsnä ollessa lämpötila-alueella 0 - +150 °C, edullisesti huoneenlämpötilan ja lämpötilan +100 °C välillä, normaalipaineessa tai ylipaineessa.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 25 « 30 0CH3 ^ 0CH3 ^ 2. Alkoksikarbonyyliryhmien pelkistys alkoholiryh-miksi suoritetaan tavallisesti hydrideillä, edullisesti litiumalumiinihydridillä, inerteissä liuottimissa kuten 35 eettereissä, hiilivedyissä tai halogeenihiilivedyissä tai 95246 21 niiden seoksissa, edullisesti eettereissä kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai diok-saanissa, lämpötila-alueella 0 - +150 *C, edullisesti +20 - +100 °C, normaalipaineessa.
5 Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 10 0CH3 ^ och3 ^ 3. Nitriiliryhmän hydrolyysi karboksyyliamidiryh-mäksi suoritetaan tavallisesti käyttäen vahvoja mineraa- 15 lihappoja, edullisesti vetykloridihappoa, inerteissä liuottimissa kuten vedessä ja/tai alkoholeissa, kuten esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa tai isopropanolissa, lämpötila-alueella 0 - +150 *C, edullisesti +20.-+100 eC, normaalipaineessa.
• · 20 Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla:
Hydrolyysi
H 2 - N
25 °CH3 s OCX " ν^Ν^Ν0Η2 - N - CH 2 - CH2 - C - NH2 30 0CH3 ^ 4. Kun NH- tai OH-ryhmiä sisältävien yhdisteiden (Z kaavassa I on NR2R3, jolloin R2 on H ja R3 on H, alkyy-li, aryyli tai aralkyyli) annetaan reagoida elektrofii- 35 listen reagenssien kanssa, saadaan suuri joukko muita keksinnön mukaisia yhdisteitä: - 95246 22 a) Amiinien muuttaminen karboksyyliamideiksi suoritetaan tavallisesti antamalla karboksyylihappoesterei-den reagoida inerteissä liuottimissa kuten eettereissä tai niiden seoksissa tai hiilivedyissä, edullisesti eet-5 tereissä kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahyd- rofuraanissa ta dioksaanissa, mahdollisesti emästen kuten alkalimetallien, alkalihydridien, alkalialkoholaattien tai litiumorgaanisten yhdisteiden, edullisesti alkalimetallien kuten esimerkiksi natriumin tai alkalihydridien 10 kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin läsnä ollessa, lämpötila-alueella +20 - +150 eC, edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä normaalipaineessa.
Lisäksi on mahdollista valmistaa amideja karbok-syylihappohalogenidien tai -anhydridien, edullisesti kar-15 boksyylihappokloridien, avulla inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, hiilivedyissä tai halogeenihiilive-dyissä tai niiden seoksissa, edullisesti eettereissä kuten esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai halogeenihiilivedyissä kuten dikloorimetaanissa tai • · 20 trikloorimetaanissa, mahdollisesti emästen kuten alkali- karbonaattien, esimerkiksi natriumkarbonaatin tai kalium-karbonaatin tai orgaanisten amiinien kuten esimerkiksi trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa lämpötila-alueella -20 - +100 °C, edullisesti 0 - +60 °C normaali-25 paineessa.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 30 + 0^-OCH3 och3 J o
35 0CH3 ^ H
95246 23 b) Amiinien muuttaminen karbamaateiksi suoritetaan tavallisesti karboksyylihappoestereillä, edullisesti karboksyylihappoestereillä, joissa on fenyyliesteriryhmä, tai klooratuilla karboksyylihappoestereillä inerteissä liuot- 5 timissa kuten eettereissä, hiilivedyissä tai halogeenihii-livedyissä tai niiden seoksissa, edullisesti eettereissä kuten esimrekiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, lämpötila-alueella +20 - +150 °C, edullisesti +20 - +100 °C, normaalipaineessa. Reaktio voidaan 10 toteuttaa myös kaksifaasisysteemissä, jolloin vesifaasi sisältää apuemästä kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai -vetykarbonaattia.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 15 I li Ί ♦ CICOOCoHc -► 15 2 5 och3 ^ OCl •ϊ 20 ^iy^S^^CHz-N^v^NHCOOCzHs och3 f c) Amiinien muuttaminen ureaksi suoritetaan taval-25 lisesti antamalla niiden reagoida isosyanaattien kanssa * ·* inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, hiilivedyissä
tai halogeenihiilivedyissä tai niiden seoksissa, edullisesti eettereissä kuten esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa tai halogeenihiilivedyissä kuten esi-30 merkiksi dikloorimetaanissa tai trikloorimetaanissa, lämpötila-alueella -20 - +150 °C, edullisesti 0 - +100 °C
normaalipaineessa.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 35 24 9 5 2 4 6 OCHg ^ —.
och3 / 0 s^vx 10 d) Amiinien muuttaminen suitonamideiksi tai amino-sulfamoyylijohdannaisiksi suoritetaan tavalliesti sulfoni-happohalogenideilla tai amidosulfonihappohalogenideilla, edullisesti vastaavilla klorideilla inerteissä liuottimis-15 sa kuten eettereissä, hiilivedyissä tai halogeenihiilive-dyissä tai niiden seoksissa, edullisesti halogeenihiilive-dyissä kuten esimerkiksi dikloorimetaanissa tai trikloori-I metaanissa, mahdollisesti emästen kuten alkalihydroksidi- en, alkalikarbonaattien, alkalialkoholaattien tai orgaani 20 nisten amiinien, edullisesti alkalihydroksidien kuten nat-riumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, alkalikarbonaattien kuten esimerkiksi natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin tai orgaanisten amiinien kuten trietyyliamiinin tai pyri-diinin, läsnä ollessa lämpötila-alueella -20 - +100 °C, 25 edullisesti 0 - +50 °C, normaalipaineessa.
(fTl * )-302=1 k55Y^S^vCH2-N-CH2-CH2-NH2
30 OCH3 J
CjXC^CH2-N-CH2CH2-N-S02-^)-f· OCHo 35 [ 25 95246 e) Syklisiä sulfonamideja valmistetaan tavallisesti antamalla intramolekulaaristen elektrofiilisten aineiden reagoida inerteissä dipolaarisissa aproottisissa liuottimissa, edullisesti dimetyyliformamidissa, heksame- 5 tyylifosforihappotriamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, mahdollisesti emästen kuten alkalimetallien, alkalihydri-dien, alkaliamidien, alkalialkoholaattien tai litiumor-gaanisten yhdisteiden, edullisesti alkalihydridien kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin tai alkaliamidien ku-10 ten natriumamidin tai litiumdi-isopropyyliamidin ja mahdollisesti katalyyttisen määrän alkalijodidia, esimerkiksi natriumjodidia tai kaliumjodidia, läsnä ollessa lämpötila-alueella -20 - +100 eC, edullisesti 0 - +50 eC normaalipaineessa .
15 Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: jOCl |^^r^0^s<H2-N-CH2-CH2-NHS02-^^^v^Cl
. : 20 J
| Syklisointi
XOl 02O
25 f) Hydroksyyliryhmän muuttaminen karboksyylihappo-30 esteriksi suoritetaan tavalliesti antamalla sen reagoida halogeenimuurahaishappoestereiden, edullisesti kloorimuu-rahaishappoestereiden, kanssa inerteissä liuottimissa kuten eettereissä, hiilivedyissä tai halogeenihiilivedyis-sä, edullisesti halogeenihiilivedyissä kuten dikloorime-35 taanissa tai trikloorimetaanissa tai eettereissä kuten 26 - 95246 .
dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, mahdollisesti emästen kuten alkalihydroksidien, alkalikarbonaattien tai orgaanisten amiinien, edullisesti orgaanisten amiinien kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, pikoliinin tai 5 dimetyyliaminopyridiinien, läsnä ollessa lämpötila-
alueella -20 - -*-100 *C, edullisesti lämpötilasta 0 *C
huoneenlämpötilaan, normaalipaineessa.
Reatiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: 10 jOCl ^^^o^^h^n-ch2-ch2-^^ + cicooc2h5 —► i5 jOCl ^^y>s^<y>sNCH2-N-CH2-CH2-OCOOC2H5 I ' . 5. Tioeetteriryhmän hapetus sulfoksideiksi tai 20 sulfoneiksi suoritetaan tavallisesti käyttäen hapettimia kuten peroksoyhdisteitä tai itse vetyperoksidia, edullisesti vetyperoksidia inerteissä liuottimssa kuten karbok-syylihapoissa ja karboksyylihappoanhydrideissä, edullisesti etikkahapossa, lämpötila-alueella -20 - +100 °C, ; 25 edullisesti 0 - +50 eC.
Reaktiota voidaan selventää seuraavalla kaaviolla: up | Hapetus 35 y „ 95246 27 1 Hapetus Lähtöaineina käytetyt yleisten kaavojen XV, XVI ja XVII mukaiset amiinit ovat tunnettuja tai niitä voidaan 10 valmistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, osat XI/1 ja XI/2).
Amiineina voidaan keksinnön mukaisesti käyttää esimerkiksi seuraavia yhdisteitä: ammoniakki, metyyliamiini, etyyliamiini, propyyli-15 amiini, isopropyyliamiini, butyyliamiini, 4-dimetyyliami-nobutyyliamiini, 4-dietyyliaminobutyyliamiini, 3-dimetyy-liaminopropyyliamiini, 3-dietyyliaminopropyyliamiini, 2-| dimetyyliaminoetyyliamiini, 2-dietyyliaminoetyyliamiini, 2-amino-l-etoksikarbonyyliamidoetaani, 3-amino-l-etoksi-: 20 karbonyyliamidopropaani, 4-amino-l-etoksikarbonyyliamido- butaani, 3-aminokinuklidiini, 2-[(fenyyliaminokarbonyyli)-amino]etyyliamiini, 2-[(fenyyliaminokarbonyyli)amino]pro-pyyliamiini, 4-aminometyylipiperidiini, 4-(etoksikarbonyy-li)aminoetyylipiperidiini, N-metyylipiperatsiini, 4-amino-25 1-karboksietyylipiperidiini, N,N-dimetyylipropylideenidia- m miini, N,N-dietyylipropylideenidiamiini, N,N-dietyyliety-lideenidiamiini, N,N-dimetyylietyleenidiamiini, N-(2-ami-noetyyli)etyylikarbamaatti, N-(2-aminoetyyli)propyylikar-bamaatti.
30 Yleisten kaavojen XIX, XXII ja XIV mukaisten yhdis teiden annetaan reagoida yleisten kaavojen XV, XVI ja XVII mukaisten amiinien kanssa inerteissä orgaanisissa liuotti-missa mahdollisesti katalysaattorin ja mahdollisesti vettä sitovien aineiden läsnä ollessa.
35 Inerteiksi liuottimiksi sopivat tällöin tavalliset f 95246 28 orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten meta-noli, etanoli, propanoli ja isopropanoli, tai eetterit kuten dietyylieetteri, butyylimetyylieetteri, dioksaani, 5 tetrahydrofuraani, glykolidimetyylieetteri tai dietylee-niglykolidimetyylieetteri, tai halogeenihiilivedyt kuten esimerkiksi dikloorimetaani, trikloorimetaani tai tetra-kloorimetaani, tai hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai maaöljyfraktiot, tai amidit kuten dimetyyli-10 formamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi tai etik-kahappo. Lisäksi on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Katalysaattoreina käytetään tavallisesti happoja. Näihin kuuluvat edullisesti epäorgaaniset hapot kuten 15 esimerkiksi vetykloridihappo tai rikkihappo tai orgaaniset sulfoni- tai karboksyylihapot kuten esimerkiksi me-taanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfoni-1 happo, tolueenisulfonihappo, etikkahappo tai propionihap- . po.
* · 20 Reaktion yhteydessä muodostuva vesi voidaan pois taa mahdollisesti seoksena käytetyn liuottimen kanssa reaktion aikana tai sen jälkeen eimerkiksi tislaamalla tai lisäämällä vettä sitovia aineita kuten esimerkiksi fosforipentoksidia tai edullisesti molekyyliseulan avul-: 25 la.
Reaktiot suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella 0 - +150 eC, edullisesti +20 - +100 "C.
Reaktio voidaan suorittaa normaalissa, kohotetussa tai alennetussa paineessa (esimerkiksi 0,5 - 5 bar). Ta-30 vallisesti käytetään normaalipainetta.
;; Kaavojen XX, XXI ja XXIII mukaisten yhdisteiden pelkistys suoritetaan joko käyttäen vetyä vedessä tai inerteissä orgaanisissa liuottimissa kuten alkoholeissa, eettereissä tai halogeenihiilivedyissä tai niiden seok-35 sissa käyttäen katalysaattoreita kuten Raney-nikkeliä, palladiumia, palladoitua luuhiiltä tai platinaa, mutta myös käyttäen hydridejä inerteissä liuottimissa mahdolli- ,0 95246 29 sesti katalysaattorin läsnä ollessa.
Reaktiot toteutetaan edullisesti hydridien kuten kompleksisten boorihydridien tai alumiinihydridien avulla. Erityisen edullisesti tällöin käytetään natriumboori-5 hydridiä, litiumalumiinihydridiä, natriumsyanoboorihydri- diä tai boorivetyhappoa.
Liuottimiksi sopivat tällöin kaikki inertit orgaaniset liuottimet, jotka eivät muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit kuten metanoli, 10 etanoli, propanoli ja isopropanoli, tai eetterit kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani, glykolidi-metyylieetteri tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri, tai amidit kuten heksametyylifosforihappotriamidi tai dime-tyyliformamidi tai etikkahappo. Lisäksi on mahdollista 15 käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
Katalysaattoreina pelkistettäessä natriumsyanoboo-rihydridillä käytetään tavallisesti happoja. Näihin kuuluvat edullisesti epäorgaaniset hapot kuten esimerkiksi . vetykloridihappo tai rikkihappo tai orgaaniset karboksyy- « 20 lihapot tai sulfonihapot kuten esimerkiksi etikkahappo, trifluorietikkahappo, trikloorietikkahappo, metaanisulfo-nihappo, etaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo.
Happoamidien pelkistys suoritetaan joko vedyllä : 25 vedessä tai inerteissä liuottimissa kuten alkoholeissa, eettereissä tai halogeenihiilivedyissä tai niiden seoksissa käyttäen katalysaattoreita kuten Raney-nikkeliä, palladiumia, palladoitua luuhiiltä tai platinaa, tai hyd-rideillä inerteissä liuottimissa mahdollisesti kataly-30 saattorin läsnä ollessa, tai boraaneilla, diboraaneilla ; tai niiden kompleksiyhdisteillä.
Edullisesti reaktiot suoritetaan käyttäen hydride-jä kuten kompleksisia boorihydridejä tai alumiinihydride-jä. Erityisen edullisesti tällöin käytetään natriumboori-35 hydridiä, litiumalumiinihydridiä, natriumsyanoboorihydri- diä tai boorivetyhappoa.
95246 30
Yleisen kaavan XIX mukaiset yhdisteet ovat sinänsä tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavallisia menetelmiä käyttäen (J. Med. Chem. 15 (1972) 8650, J. Gen.
Chem. (USSR) 36 (1960) 3856).
5 Kaavan XXII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tavallisia menetelmiä käyttäen (J. Med. Chem. 15 (1972) no. 8, julkaisija Soc. Chim. Tr.
1958, 325, J. Am. Chem. Soc. 9 (1947) 2341).
Yleisten kaavojen III ja XI mukaiset yhdisteet 10 ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen (Beilstein, Handbuch der organischen Chemie 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21, 641, 462, 463).
Halogeeniyhdisteinä voidaan keksinnön mukaisesti 15 käyttää esimerkiksi seuraavia yhdisteitä: klooriasetonit- riili, 2-klooripropioninitriili, 3-klooributyronitriili, 3-bromipropyyliftalimidi, 3-klooripropyyliftalimidi, 2-l bromietyyliftalimidi, 4-bromibutyyliftalimidi, 4-kloori- . butyyliftalimidi, kloorietikkahappodietyyliamidi, kloori- 20 etikkahappodimetyyliamidi, kloorietikkahapon metyylieste- ri, kloorietikkahapon etyyliesteri, bromietikkahapon etyyliesteri, bromietikkahapon metyyliesteri, 2-6-bromi-butyyli-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidi, 2-v-bromipropyyli-1,2-bentsoisotiatsol-3(2H)oni-l,1-dioksi-; 25 di.
Lähtöaineina käytetyt yleisten kaavojen IV ja XII mukaiset aldehydit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen (Beilstein, Handbuch der organischen Chemie 1, 594, 629, 662).
30 Aldehydeinä voidaan keksinnön mukaisesti käyttää • esimerkiksi seuraavia yhdisteitä: asetaldehydi, propioni- aldehydi, butyyrialdehydi, bentsaldehydi.
Keksinnön mukaisia aineita voidaan käyttää vaikuttavina aineina lääkkeissä.
35 Keksinnön mukaisilla aineilla on erityisen suuri affiniteetti S-HT^tyypin serebraalisiin 5-hydroksitrypta-miinireseptoreihin.
•y 95246 31
Niillä on agonistisia, osittain agonistisia tai antagonistisia vaikutuksia serotoniinireseptoreihin. Verrattaessa rakenteeltaan saman kaltaisiin tunnettuihin yhdisteisiin niillä on yllättävästi suurempi terapeuttinen 5 spektri.
Seuraavassa esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä (esimerkin 92h mukainen yhdiste) on verrattu julkaisusta EP 236 930 tunnettuun yhdisteeseen.
10 A Julkaisun EP 236 930 esimerkin 1 mukainen yhdiste 'x> ^ B Keksinnön mukainen yhdiste, esimerkki 92h) 25 « « I Selektiviteetti 5-HT^-reseptoriin verrattuna a^-ja «^-reseptoriin
Yhdiste A B
Ki-arvo 30 5-HT^-reseptori [nmol/1] 0,5 0,2 • · «
Selektiviteetti a^ vs. Ki (a^) 5-HT^-reseptori Ki (SHT^) 2 30 35 Selektiviteetti vs. Ki (c^) 5-HTj-reseptori Ki (öHT^) 4 35 32 95246
Tulokset osoittavat, että affiniteetti 5HT^-resep-toriin on kuminallakin yhdisteellä samaa suuruusluokkaa, mutta selektiviteetti 5HT1-reseptoriin suhteessa c^- tai c^-reseptoriin on korkeampi yhdisteellä B 5 (heikompi affiniteetti tähän reseptoriin, korkeampi suhde).
II Siedettävyys "POT"-koe ("Irwing Screen", R.A. Turner, Screening 10 Methods in Pharmacology 1965, s. 27)
Yhdiste A B
siedettävä annos 12,5 25 [mg/kg] 15 B on huomattavasti siedettävämpi kuin A (korkeampi annos mahdollinen).
r i III Rauhoittava/anksiolyyttinen vaikutus ' 20 Tedeschi-Test: J. Pharm. Exp. Ther. 125, s. 28-34 (1959)
Yhdiste A B
ED50 [mg/kg] 0,74 0,41 25
Yhdisteellä B havaitaan rauhoittava/anksiolyyttinen vaikutus huomattavasti pienemmillä annoksilla kuin yhdisteellä A.
30 IV 5-HT-syndrooma
Koe: M.D. Fricklebank et ai., J.R. (1985) Eur. J. Pharmacol 106, 271-282
Yhdiste A B
35 MED (· pienin tehokas ei vaikutusta annos) [mg/kg] annoksella 0,1 mg/kg 1 mg/kg 33 95246
Yhdisteellä B on jo 10 kertaa pienemmällä annoksella sama vaikutus kuin serotoniinilla.
V Antidepressiivinen vaikutus 5 RFS-koe (rotan pakotettu uintikoe, R.D. Porsolt et ai.. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229, 327-336)
Yhdisteen aiheuttama immobiliteetin väheneminen (%)
10 Annos [mg/kg] A B
0,5 12 29 1 20 44 3 41 a) 72 10 38 b) 97 b) 15 a) Sedatiivinen vaikutus, katalepsia b) herääminen
Yhdisteellä A esiintyy ei-toivottavia sivuvaikutuksia 20 sen käyttökelpoisella vaikutusalueella, kun taas yhdisteellä B ei havaita tällaisia sivuvaikutuksia vastaavalla vaikutusalueella (n. 40 %:inen immobiliteetin väheneminen).
25 Yhteenvetona, yhdisteillä A ja B on täten saman- » kaltainen affiniteetti 5-HTj-reseptoreihin, mutta selek-tiivisyys 5-HTX-reseptoreihin verrattuna ax- tai a2-reseptoreihin on keksinnön mukaisella yhdisteellä B merkittävästi suurempi kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä A.
30 Keksinnön mukaisella yhdiseellä B on lisäksi merkittäväs-··. ti parempi siedettävyys, anksiolyyttinen vaikutus, sero- toniinisyndroomavaikutus sekä antidepressiivivaikutus kuin tunnetulla vertailuyhdisteellä A.
Seuraavassa esillä olevan keksinnön mukaisia yh-35 disteitä on verrattu julkaisusta EP 252 005 tunnettuihin 34 95246 yhdisteisiin. Taulukoissa on esitetty affiniteettitiedot 5-HT^-reseptorille (serotoniini) (KiCSHTyJ), D2-resepto-rille (dopamiini) (Ki[D2] ja c^-reseptorille (adrenaliini) (Ki[aJ.
5 1. Julkaisun EP 252 005 Ki[5HT1Ä) Ki[D2] Rifa^] yhdisteet nMol nMol nMol
Esim. 5 0Cu_ ^^CCXDCE, 680 >>10000 1900
Esimerkin 5
15 karboksyylihappQ
1 OCXa^ \-"\C00H >>10000 >>10000 800 20 Esim. 4
rr“X
—s^cooch, 12oo >>10000 3200
H
25
Esim. 23 s—n^cooh »10000 >>10000 >10000 30 a
Esim. 26 CXl 150 >>10000 1500 35 a 35 . 95246
Esimerkin 26 karboksyylihappo III 1 18000 >>10000 >10000
H
2. Keksinnön mukaiset yhdisteet
10 [Xj . S
'^'^^sacch.* 9 94 6
Esim. 92i 15 °·7 1100 36
Esim. 93i 20 0,5 32 2 OCHj
Esim. 19
·. 25 s . 21Q
OCHj
Esim. 10 QCul^ 30 aacch·' 0,6 42 32 OCHj
Esim. 32 JL X X 5 0,6 260 36 35 Y^N^^O'^Ss^^N^^v^^N'aacch. * 36 95246 .
Esim. 63
I 11 I B
aacch.* 1 - 25 5 OCHj
iU
* sacch. = - N I 10 °2
Tuloksista on selvästi nähtävissä, että esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sitoutuvat merkittävästi paremmin 5-HTlÄ-alatyypin serotoniinireseptoreihin, dopamiinireseptoreihin (Dz) sekä adrenaliinireseptoreihin 15 (ax) kuin EP-julkaisusta 252 005 tunnetut vertailuyhdis-teet.
Tässä keksinnössä kuvatut erittäin aktiiviset se-1 rotoniini-1-reseptorin ligandit tarjoavat siten käytettä väksi vaikuttavia aineita torjuttaessa sairauksia, joille 20 ovat ominaisia häiriöt serotoninergisessä systeemissä, erityisesti suuren 5-hydroksitryptamiiniaffiniteetin omaavien reseptorien (δ-ΙΠ^-tyyppi) involuution yhteydessä. Ne sopivat sen vuoksi keskushermoston sairauksien kuten pelko-, jännitys- ja depressiotilojen, keskusher-·. 25 mostollisten seksuaalisten häiriöiden ja uni- ja ravin- nonsaantihäiriöiden hoitoon. Lisäksi ne sopivat kognitiivisten puutosten poistamiseen, oppimis- ja muistitoimintojen parantamiseen ja Alzheimerin taudin hoitoon.
Lisäksi nämä aineet sopivat myös sydän-vesisuoni-30 systeemin modifiointiin. Ne vaikuttavat myös aivoveren-kierron säätöön ja ne tarjoavat sen vuoksi tehokkaan keinon migreenin hoitoon.
Ne sopivat myös aivoinfarktin (aivohalvaus) ennaltaehkäisyyn ja seurausten hoitoon kuten halvauskohtauk-35 siin ja aivoiskemiaan. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös kiputilojen hoitoon. Ne sopivat myös hoidettaessa suoliston sairauksia, joille ovat tunnus- 37 95246 omaisia se-rotoninergisen systeemin häiriöt ja myös hiilihydraatti talouden häiriöt.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa tunnetulla tavalla tavallisiin antomuotoihin kuten tableteiksi, 5 rakeiksi, pillereiksi, raemaisiksi tuotteiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi käyttämällä inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulee kulloinkin olla 10 noin 0,5 -90 paino-% kokonaisseoksesta eli määrät, jotka ovat riittäviä kattamaan annetun annostelualueen.
Antomuotoja valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavat aineet liuottimiin ja/tai kantaja-aineisiin mahdollisesti käyttämällä emulgointiaineita ja/tai dis-15 pergointiaineita, jolloin esimerkiksi käytettäessä vettä laimentimena voidaan orgaanisia liuottimia käyttää mahdollisesti apuliuottimina.
Apuaineiksi esitetään esimerkiksi seuraavia aineita: vesi, ei-toksiset orgaaniset liuottimet kuten para-20 fiinit (esim. maaöljyjakeet), kasviöljyt (esim. maapähki nä/ seesamöljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi, glyse-riini), kantaja-aineet, kuten esim. luontaiset kivijau-heet (esim. kaoliini, savet, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo, sili-·. 25 kaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgointiaineet (esim. polyoksietyleeni-rasvahappoeste-rit, polyoksietyleeni-rasva-alkoholieetterit), disper-gointiaineet (esim. ligniini, sulfiittijäteliuokset, me-tyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni) ja 30 liukuaineet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, stearii- “ nihappo ja natriumsulfaatti).
Anto suoritetaan tavallisella tavalla, edullisesti suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, erityisesti kielen alle tai laskimonsisäisesti. Annettaessa 35 lääkettä suun kautta tabletit voivat luonnollisesti si sältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös muita aineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden kuten 95246 .
38 tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin yms. kanssa. Lisäksi mukana voi olla liukuaineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia tabletoinnin vuoksi. Jos kyseessä ovat vesisuspen-5 siot, vaikuttavat aineet voidaan sekoittaa edellä mainittujen apu-aineiden lisäksi erilaisten makua parantavien aineiden tai väriaineiden kanssa.
Muutoin kuin ruuansulatuskanavan kautta lääkettä annettaessa vaikuttavien aineiden liuoksia voidaan käytit) tää yhdessä sopivien nestemäisten kantaja-aineiden kanssa.
Tavallisesti on osoittautunut edulliseksi laskimon sisäisen käytön yhteydessä antaa vaikuttavaa ainetta noin 0,001 - 1 mg/kg, edullisesti noin 0,01 - 0,5 mg/kg ruu-15 miinpainoa, tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi, ja suun kautta annettaessa annostelu on noin 0,01 - 20 mg/kg, edullisesti 0,1 - 10 mg/kg ruumiinpainoa.
Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeen poiketa mainituista määristä riippuen ruumiinpainosta tai 20 antotavasta, yksilöllisestä reagoinnista lääkkeeseen, sen antomuodosta ja ajankohdasta tai aikavälistä, jolla anto tapahtuu. Niinpä joissakin tapauksissa voidaan riittävässä määrin selviytyä edellä mainittuja vähimmäismääriä pienemmillä määrillä, kun taas toisissa tapauksissa täy-·. 25 tyy ylittää mainittu yläraja. Suurten määrien annostelus sa voi olla suositeltavaa jakaa annos useisiin yksittäisiin annoksiin päivän aikana.
Valmistusesimerkkej ä
Kulloinkin esitetyt Rf-arvot määritettiin - mikäli 30 ei ole toisin ilmoitettu - käyttäen ohutlevykromatogra-fointia silikageelillä (alumiinifolio, silikageeli 60 F 254, E. Merck). Aineiden aiheuttamat läikät saatiin näkyviin tarkastelemalla UV-valossa ja/tai sumuttamalla 1-prosenttisella kaliumpermanganaattiliuoksella.
35 Flash-kromatografointi suoritettiin silikageelillä 60, 0,040 - 0,064 mm, E. Merck (ks. Still et ai., J. Org.
Chem. 43 (1978) 2923; yksinkertaisempien erotusongelmien osalta ks. Aldrichimica Acta 18 (1985) 25). Eluointi 39 95246 liuotinmgradienteilla suoritetaan seuraavasti: aloitetaan puhtaalla, poolittomalla liuotinseoskomponentilla ja siihen sekoitetaan lisääntyvä määrä polaarista ajoliuoskom-ponenttia, kunnes haluttu tuote eluoituu (DC-kontrolli).
5 Kaikkien tuotteiden yhteydessä liuotin poistettiin lopuksi tislaamalla n. 0,1 mbar:n paineessa. Suoloja säilytettiin tässä paineessa yli yön kaliumhydroksidin ja/-tai fosforipentoksidin päällä.
Lähtöaineyhdisteitä ja valmistusesimerkkejä 10 Esimerkki 1 (lähtöaine) 2-Aminometyyli-5-metoksikromaani OMe 15 (6cx
Kiehuvaan suspensioon, joka sisälsi 0,30 g (8,2 mmol) litiumalumiinihydridiä 5 ml:ssa THF:a, tiputettiin 20 0,85 g (4,1 mmol) 2-karboksyyliamido-5-metoksikromaania 5 mlrssa THF:a. Kun seosta oli kuumennettu 3 tuntia refluk-soiden, se jäähdytettiin ja sekoitettiin peräkkäin 0,3 ml:n kanssa vettä ja 0,5 ml:n kanssa 20-prosenttista nat-riumhydroksidia. Kun oli suoritettu suodatus silikagee-25 Iillä ja haihdutus, saatiin 0,62 g epäpuhdasta tuotetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla (tolueeni-etyyliasetaatti-, sitten -etanoli-gradientti).
Saanto: 0,52 g (66 %)
Rf: (tolueeni/metanoli 4:1) = 0,16 30 IR (CHC13): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470.
*·, Esimerkki 2 (lähtöaine) 2-(N-propyyli)aminometyylikromaani CCux.
40 95246
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 esitetyn ohjeen mukaisesti.
IR (CHCI3): 3320 (leveä), 3010, 29&5, 2879, 1607, 1584, 1490, 1457, 1235.
5 Esimerkki 3 (lähtöaine) 2-(N-propyyli)aminometyyli-5-metoksikromaani OMe 10
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 1 esitetyn ohjeen mukaisesti.
15 1H-NMR (CDCI3): 0,85 (t, 3H); 1,55 (kvint., 3H); 1,7 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,5-3,0 (m, 6H); 3,7 (s, 3H); 4,1 (m, 1H)? 6,4 (d, 1H); 6,5 (d, 1H); 7,0 (t, 1H).
Esimerkki 4 (lähtöaine) 2-Aminometyylibentso(h)kromaani-hydrokloridi .! 20 25 .* Yhdiste valmistettiin esimerkin 24 mukaisesti 2- karboksyyliamidobentso(h)kromaanista.
Esimerkki 5 (lähtöaine) l-Metoksi-5,6-dihydro-7-nitrometyylinaftaliini 30 5 QCX», OCH3 35 95246 41 44,1 g 8-metoksitetraloni-2:a (0,25 mol) sekoitettiin 402 ml:ssa nitrometaania (7,50 mol) ja 2,5 ml:ssa etyleenidiamiinia 3 tuntia argonatmosfäärissä lämpötilassa 70 eC. Kun erä on jäähtynyt huoneenlämpötilaan, erote-5 taan keltainen kiteinen tuote imusuodatuksen avulla.
Liuoksesta poistetaan nitrometaani tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 500 ml:an tolueenia.
Liuotin poistetaan taas tislaamalla alennetussa paineessa nitrometaanijäännösten poistamiseksi. Sen jälkeen jäännös 10 liuotetaan taas tolueeniin. Liukenematon osuus poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tilavuuteen 50 ml.
Sen jälkeen väkevöity liuos kromatografoidaan 500 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina tolueenia. Pääfraktion haihdutuksen jälkeen saadaan lopputuote keltaisena öljy-15 nä.
Saanto: 40,4 g = 73 % teoreettisesta
Rf - 0,45
Esimerkki 6 (lähtöaine) 2-Aminometyyli-8-metoksitetraliini ^ : 20 och3 25 14,9 g (68 mmol) esimerkin 5 mukaista yhdistettä hydrataan 300 mlrssa metanolia alkuainevedyllä. Katalysaattorina käytetään 3,4 g palladoitua aktiivihiiltä.
Lämpötila pidetään alueella 25 - 30 eC kevyesti jäähdyt-30 tämällä.
Sen jälkeen katalysaattori poistetaan imusuodatuk-sen avulla ja reaktioliuosta haihdutetaan edelleen alennetussa paineessa. Sen jälkeen lisätään 300 ml tolueenia ja tislataan uudelleen alennetussa paineessa metanoli-35 jäännösten poistamiseksi. Jäännös liuotetaan jälleen 300 ml:an tolueenia ja liuos pestään 5-prosenttisella kalium- 95246 42 karbonaattiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla jälleen alennetussa paineessa.
Epäpuhdas tuote liuotetaan 25 ml:an tolueenia ja 5 liuos kaadetaan 60 g:an silikageeliä 60 (Merck). Ensin pestään tolueenilla ja sen jälkeen lopputuote eluoidaan metanoli/trietyyliamiini-seoksella 95:5. Metanolipitoisen liuoksen haihdutuksen jälkeen saadaan vaaleankeltaista öljyä.
10 Saanto: 9,5 g 73 % teoreettisesta
Rf » 0,28 (silikageeli; metanoli/trietyyliamiini 95:5)
Esimerkki 7 (lähtöaine) 2-(N-bentsyyli)aminometyyli-8-metoksitetraliini 15 20 0CH3 13,4 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (70 mmol) liuotetaan 420 ml:an metanolia. Sen jälkeen tiputetaan 3,0 ml etikkahappoa (52,5 mmol). 5 minuutin kuluttua 25 lisätään vielä 5,3 g natriumsyanoboorihydridiä (84 mmol). Reaktioliuos lämmitetään lämpötilaan 60 *C ja sen jälkeen liuos tiputetaan 7,4 g:an (70 mmol) bentsaldehydiä 74 ml:ssa metanolia 30 min:n aikana. Sen jälkeen erää keitetään refluksoiden 3 tuntia.
30 Jäähdytyksen jälkeen liuotin poistetaan tislaamal la alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 420 ml:an dikloorimetaania ja 210 ml:an vettä. Orgaaninen faasi pestään vielä kerran vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan taas tislaamalla alennetussa 35 paineessa ja jäännös sekoitetaan 700 ml:an dietyylieette-riä ja 140 ml:an 5 M natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi 43 95246 pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaa-tilla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoidaan 200 g:11a silikageeliä 5 60 (Merck). Eluenttina käytetään di-isopropyylieetteriä.
Lopputuote saadaan tällöin värittömänä öljynä.
Saanto: 11,7 g = 59 % teoreettisesta
Rf s 0,25 (silikageeli; tolueeni/metanoli 95:5)
Esimerkki 8 (lähtöaine) 10 2-(N-bentsyyli-N-2'-syanoetyyli)aminometyyli-8- metoksitetraliini
Argonatmosfäärissä keitettiin 11,7 g (41,6 mmol) ί 20 esimerkin 7 mukaista yhdistettä ja 0,15 g kupariasetaat-tia 13,7 ml:ssa akryylinitriiliä (208 mmol) 2 tunnin ajan refluksoiden. Sen jälkeen erä laimennettiin 7 ml:11a akryylinitriiliä. Sen jälkeen kun erä oli hitaasti jäähtynyt huoneen lämpötilaan, se jäähdytettiin 2 tunnin kulut-25 tua lämpötilaan 10 eC. Kiteinen tuote erotettiin imusuo-datuksen avulla ja kuivattiin lämpötilassa 40 eC alennetussa paineessa.
Saanto: 10,6 g = 76 % teoreettisesta
Rf = 0,77 (silikageeli; tolueeni/metnaoli 95:5)
30 Sp. = 111 - 112 eC
Esimerkki 9 2-[N-bentsyyli-N-3'-aminopropyyli]aminometyyli-8-metoksitetraliini 35 44 95246 90Ä, OCH3
Argonatmosfäärissä suspendoidaan 4,8 g litiumalu-miinihydridiä (125,6 rnmol) 315 xnl:an absoluuttista dietyy-lieetteriä. Sen jälkeen lisätään 20 min:n aikana 10,5 g 10 esimerkin 8 mukaista yhdisttä (31,4 mmol) annoksittain.
Lämpötila pidetään tällöin alueella 20 - 25 °C kevyesti jäähdyttämällä. Sen jälkeen erää sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa.
Sen jälkeen tiputetaan seos, joka sisältää 260 ml 15 tetrahydrofuraania ja 15 ml vettä. Erää sekoitetaan 30 min ja saostuma erotetaan sen jälkeen imusuodatuksen avulla.
Liuos haihdutetaan tilavuuteen 250 ml ja sekoitetaan 2,5 l:an vettä. Seosta uutetaan tolueenilla ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsul- 0 20 faatilla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla alennetussa paineessa, lopputuote jää jäljelle vaaleankeltaisena öljynä.
Saanto: 10,1 g = 95 % teoreettisesta
Rf = 0,32 (silikageeli; metanoli/tolueeni 95:5) 25 Esimerkki 10 ia esimerkki 11 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini
30 H
OCH3 02S—\ S
(10) 35 45 9 5 2 4 6 2-iN-di[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyliI-8-metoksitetraliini 5 Ä
H
(11) I
10 0CH3 °2^—\ y 0,95 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (5 15 mmol), 0,70 ml trietyyliamiinia (5 mmol) ja 1,59 g 2-(4-bromibutyyli)-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia (5 mmol) sekoitetaan 19 ml:ssa dimetyyliformamidia 24 tunnin ajan lämpötilassa 40 °C. Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan seokseen, joka koostuu 190 mlrsta 5-prosenttista | • 20 natriufflkloridiliuosta, 60 ml:sta tolueenia ja 5 mlrsta 1 M vetykloridihappoa. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on erotettu, vosifaasia sekoitetaan pihkamaisesti hydroklori-dina saostuneen lopputuotteen kanssa käyttäen 60 ml tolueenia ja 7 ml trietyyliamiinia (50 mmol). Orgaaninen faasi 25 erotetaan jälleen, pestään vedellä neutraaliksi ja kuiva-: taan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silika-geelillä 60 (Merck), jolloin eluenttina käytetään toluee-nin ja metanolin seosta 85:15. Pääfraktiot sisältävät mo-30 lemmat lopputuotteet keltaisina, sitkeinä öljyinä.
Molemmat emäkset voidaan saostaa hydrokloridina tolueenipitoisesta liuoksesta käyttäen vetykloridin eette-riliuosta.
Esimerkki 10 35 Saanto: 0,59 g = 28 % teoreettisesta „ 95246 46 R^: 0,30 silikageeli {tolueeni/metanoli 85:15)
Esimerkki 11
Saanto: 0,50 g = 15 % teoreettisesta R^: 0,73 silikageeli (tolueeni/metnaoli 85:15) 5 Esimerkki 12 2-(N-metyyli-N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-bentsisotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyliI-8-metoksitet-raliini 10 ifYX '"3 0 och3 °2^ \—y 15 2,9 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (15 mmol), 2,1 ml trietyyliamiinia (15 mmol) ja 4,8 g 2-(4-bromibutyyli)-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia (15 mmol) sekoitetaan 58 ml:ssa dimetyyliformamidia 50 tunnin ajan lämpötilassa 40 °C. Sen jälkeen tiputetaan fr 20 liuos, joka sisältää 1,4 g metyylijodidia (10 mmol) ja 3,2 ml dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan vielä 18 tuntia lämpötilassa 40 °C.
Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan seokseen, joka sisältää 600 ml vettä, 3,8 g kaliumkarbonaattia (27,5 25 mmol) ja 300 ml tolueenia. Orgaaninen faasi pestään neutraaliksi vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.
Jäännös liuotetaan di-isopropyylieetteri-tolueeni-seokseen (80:20) ja esipuhdistetaan suodattamalla 20 g:11a 30 silikageeliä. Liuottimen tislaamisen jälkeen saadusta jäännöksestä eristetään lopputuote suorittamalla pylväs-kromatografointi silikageelillä 60 (Merck). Eluenttina käytetään tällöin etyyliasetaattia.
Tolueenipitoisesta liuoksesta voidaan hydrokloridi 35 saostaa kiinteänä aineena käyttäen eetteripitoista vety- 47 95246 kloridiliuosta.
Saanto: 0,85 g = 12,9 % teoreettisesta
Rf - 0,25 (silikageeli; etyyliasetaatti tai tolu-eeni/metanoli 95:5) 5 Esimerkki 13 ja esimerkki 14 2-{N-[4-(1,l-dioksido-2H-naft[l,8-cd]isotiatsol- 2-yyli Jbutyyli]aminometyyli}-8-metoksitetraliini (13) 2-{N-di-[4-(1,l-dioksido-2H-naft[l,8-cd]isotiat-15 soi-2-yyli)butyyli]aminometyyli}-8-metoks itetraliini TT * N-S02 20 (14) ^ 1,6 g 2-amino-8-metoksitetraliinia (8,4 mmol), 1,16 ml trietyyliamiinia (8,4 mmol) ja 1,59 g 2-(4-bromi-butyyli)-2H-naft[1,8-cd]isotiatsol-1,1-dioksidia sekoitetaan 32 ml:ssa dimetyyliformamidia 48 tunnin ajan lämpö-30 tilassa 40 eC. Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan seokseen, joka sisältää 320 ml 5-prosenttista natriumkloridi-liuosta, 100 ml tolueenia, 8,4 ml 1 M vetykloridihappoa ja silikageeliä. Silikageeli siihen liittyneen loppu-tuote-hydrokloridin kanssa erotetaan imusuodatuksen avul-35 la ja siirretään seokseen, joka sisältää 300 ml vettä ja « 95246 100 ml tolueenia. Tiputtamalla 9 ml 1 M natriumhydroksi-dia lopputuote siirretään orgaaniseen faasiin.
Suodatuksen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaa-5 tiliä. Kun liuotin on poistettu tislaamalla alennetussa paineessa, jäännös erotetaan molemmiksi lopputuotteiksi suorittamalla pylväskromatografafointi silikageelillä 60 (Merck). Eluenttina on tällöin etyyliasetaatti.
Molemmat emäkset saostetaan eetteripitoisesta liu-10 oksesta hydrokloridina käyttäen eetteripitoista vetyklo-ridiliuosta.
Esimerkki 13
Saanto: 1,51 g = 39,8 % teoreettisesta Rf = 0,28 15 Esimerkki 14
Saanto: 0,63 g * 10,6 % teoreettisesta Rf = 0,60 Esimerkki 15 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-4-fenyyli-3,4-dihyd- l 20 ro-2H-l,2,4-bentsotiatsidin-2-yyli)butyyli]aminometyyli}- 8-metoksitetraliini 25 0CH3 o 6 0,95 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (5 30 mmol), 0,70 ml trietyyliamiinia (5 mmol) ja 2,05 g 2-(4-bromibutyyli)-3-okso-4-fenyyli-3,4-dihydro-2H-l,2,4-bent-sotiatsidiini-1,1-dioksidia sekoitetaan 19 ml:ssa dime-tyyliformamidia 24 tunnin ajan lämpötilassa 40 eC. Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan seokseen, joka sisältää 35 190 ml 5-prosenttista natriumkloridiliuosta, 60 ml tolu- 49 95246 eenia ja 5 ml 1 M vetykloridihappoa. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on erotettu, vesifaasi sekoitetaan pihka-maisesti hydrokloridina saostuneeseen lopputuotteeseen ja 60 ml:an tolueenia ja 7 ml:an trietyyliamiinia (50 mmol).
5 Orgaaninen faasi erotetaan jälleen, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä 60 (Merck). Tällöin eluenttina on tolueenin ja metanolin seos 85:15.
10 Tolueenipitoisesta liuoksesta voidaan hydrokloridi saostaa kiinteänä aineena käyttäen eetteripitoista vety-kloridiliuosta.
Saanto: 0,83 g = 31,9 % teoreettisesta
Rf = 0,28 (silikageeli; tolueeni/metanoli 85:15)
15 Sp.: 148 eC
Esimerkki 16 2-{N-bentsyyli-N-[3-(4-fluorifenyylisulfonyyliami-do)propyyli]aminometyyli}-8-metoksitetraliini 0CH3 °2 25 0,95 g (2,8 mmol) esimerkin 9 mukaista yhdistettä liuotetaan 19 ml:an dikloorimetaania. Kun seokseen on lisätty 0,39 g (2,8 mmol) hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia, siihen lisätään liuos, joka sisältää 0,60 g 4-fluoribentseenisulfonihappokloridia ja 9,5 ml dikloorime-30 taania lämpötilassa 15 - 20 °C. Sen jälkeen reaktioseosta ·. sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneenlämpötilassa.
Sen jälkeen lisätään 15 ml vettä. Orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuote-35 taan 50 ml:an di-isopropyylieetteriä ja liuos suodate- so 95246 taan. Sitten liuos haihdutetaan jälleen tilavuuteen n. 10 ml ja kromatografoidaan 25 g:11a silikageeiä. Eluenttina käytetään di-isopropyylieetteriä. Lopputuote saadaan vaaleanruskeana sitkeänä öljynä.
5 Saanto: 1,08 g « 78 % teoreettisesta
Rf - 0,58 (silikageeli; tolueeni/metanoli 95:5)
Rf = 0,23 (silikageeli; di-isopropyylieetteri)
Esimerkki 17 2-{N- [3- (4-f luorifenyylisulfonyyliamido Jpropyyli] -10 aminometyy1i}-8-metoksitetraliini 15 0CH3 °2 1,0 g esimerkin 16 mukaista yhdistettä (2 mmol) hydrataan 50 ml:ssa metanolia ja 2,4 ml:ssa vetykloridin metanoliliuosta (0,9 mmol/ml) käyttäen alkuainemuodossa ^ 20 olevaa vetyä. Katalysaattorina käytetään 0,1 g palladoi-tua aktiivihiiltä.
Sen jälkeen katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa tilavuuteen 10 ml. Sen jälkeen liuos sekoitetaan seokseen, joka 25 sisältää 100 ml vettä, 50 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1 M natriumhydroksidia. Orgaaninen £aasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
Jäännös kaadetaan 20 g:lie silikageeliä ja eluoi-30 daan ensin lähtöaineiden jäännökset di-isopropyylieette-rillä, sen jälkeen lopputuote eluoidaan metanolilla. Sen jälkeen kun metanoli on poistettu tislaamalla, jäännös kiteytyy sekoitettaessa di-isopropyylieetterin kanssa.
Valkoinen kiteinen tuote erotetaan imusuodatuksen avulla 35 ja kuivataan lämpötilassa 50 °C alennetussa paineessa.
51 95246
Saanto: 0,47 g = 58 % teoreettisesta
Rf « 0,25 (silikageeli; tolueeni/metanoli 85:15)
Sp.: Ill "C/112-114 eC Esimerkki 18 5 2- {N-bentsyyli-N- [3- (etoksikarbonyyliamido )propyy- li]aminometyyli}-8-metoksitetraliini 0CH3 Jj
Yhdiste saadaan sitkeänä öljynä yhdisteelle 16 15 esitettyjen ohjeiden mukaisesti käyttäen lähtöaineina 1.80 g esimerkin 9 mukaista yhdistettä (5,3 mmol) ja 0,55 ml kloorimuurahaishapon etyyliesteriä (5,8 mmol).
Saanto: 2,00 g * 92 % teoreettisesta tl
Rf s 0,50 (silikageeli; tolueeni/metanoli 95:5) ^ 20 Rf « 0,30 (silikageeli; di-isopropyylieetteri)
Esimerkki 19 2-{N-[3-(etoksikarbonyyliamido)propyyli]aminometyyli }-8-metoksitetraliini
25 H H
och3 o x HC1 30 Yhdiste saadaan sitkeänä öljynä yhdisteelle 17 esitettyjen ohjeiden mukaisesti käyttäen lähtöaineina 1.80 g esimerkin 18 mukaista yhdistettä, 7,3 ml vetyklo-ridin metanoliliuosta ja 0,22 g palladoitua aktiivihiiltä ja suorittamalla hydraus.
35 Emäs liuotettiin eetteriin ja liukenematon osa „ 95246 erotettiin suodattamalla. Hydrokloridi saostetaan liuoksesta käyttäen vetykloridin eetteriliuosta. Valkoinen kiinteä aine erotetaan imusuodatuksen avulla ja kuivataan alennetussa paineessa lämpötilassa 40 °C.
5 Saanto: 0,60 g - 38 % teoreettisesta
Rf - 0,40 (silikageeli; tolueeni/metanoli 70:30)
Ff - 0,20 (emäs)
Sp.: 188/191-193 eC Esimerkki 20 10 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso- tiatsol-2-yyli)butyyli-N-propyyli]aminometyyli}kromaani -s2
Seosta, joka sisälsi 4,90 g (24 mmol) 3,4-dihydro- & 20 2-(N-propyyli)aminometyyli-2H-kromeenia, 8,60 g (27 mmol) 2-( 4-bromibutyyli)-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia, 6.,6 g (48 mmol) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 0,1 g natriumjodidia 100 ml:ssa vedetöntä dimetyyli-formamidia, sekoitettiin 12 tuntia lämpötilassa 60 -25 70 eC.
Suodatuksen ja paineessa n. 2,6 mbar suoritetun haihdutuksen jälkeen suoritettiin puhdistus flash-kroma-tografoimalla (tolueeni-etyyliasetaatti-gradientti; silikageeli). Näin saatiin 4,5 g (44 %) tuotetta viskoosina 30 öljynä.
Rf = 0,47 (tolueeni/metanoli 4:1) IR (CHC13): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584, 1489.
Hydrokloridi saatiin värittömänä, amorfisena kiin-35 toaineena käsittelemällä vetykloridihapon eetteriliuok- sella eetterissä.
95246 53 :H-NMR (CD3OD): 1,0 (t, 3H); 1,6-2,2 (m, 8H); 2,7- 3.0 (m, 2H); 5,2-3,6 (m, mukana liuottimen signaali, CHD20D); 3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,75-7,1 (m, 4H); 7,8- 8,2 (m, 4H); 7,9 (s, -OH, -NH) 5 Esimerkki 21 3-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli )butyyli] aminometyyli}kromaani 10 15 Valmistus tapahtui esimerkissä 20 esitettyjen oh jeiden mukaisesti 3-aminometyylikromaanista.
Rf = 0,33 (tolueeni/metanoli 4:1)
Hydrokloridi saadaan seostamalla vetykloridihapon eetteriliuoksella. & 20 Amorfista, hygroskooppista kiintoainetta.
1H-NMR (hydrokloridi; CD30D): 1,8-2,0 (m, NH); 2,4 (m, 1H); 2,65 (dd, 1H); 2,9-3,2 (m, 5H); 3,75 (t, 2H); 4.0 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,7-7,1 (m, 4H); 7,9-8,1 (m, 4H).
25 Esimerkki 22 I ..——lii — 3-{N, N-di- [ 1, l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-isotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli}kromaani 35
Esimerkin 21 ohella muodostui 3-aminometyylikro- 54 95246 maanin ja 4-bromibutyylisakkariinin reagoidessa yhdiste 22.
Rf = 0,58 (tolueeni/etyyliasetaatti 1:1)
Hydrokloridi saatiin amorfisena kiinteänä aineena 5 käsittelemällä vetykloridihapon eetteriliuoksella: lH-NMR (hydrokloridi, CD30D): 1,8-2,0 (m, 8H); 2,5-2,8 (m, 2H); 2,9-3,4 (m, sisältää liuottimen signaalin); 3,75 (m, 4H); 4,0 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,7-7,1 (m, 4H); 7,9-8,1 (m, 8H); sekä n. 8-prosenttisen dietyy-10 lieetterin signaali.
Esimerkki 23 (lähtöaine) 2-[N-2-(4-fluorifenyylisulfonamido)etyyli]karbok-syyliamido-2H-kromaani
CCX]rI^J-so2-^3-F
o 20 2-kromaanikarboksyylihappokloridin ja 2-(4-fluori- fenyylisulfonamido)etyyliamiinin reagoidessa natriumvety-karbonaatin läsnä ollessa eetterin ja dioksaanin seoksessa saadaan esimerkin 23 mukainen tuote.
Rf = 0,35 (tolueeni/etyyliasetaatti 1:1) 25 Esimerkki 24 2-[N-(4-fluori fenyy1isu1fonyyliamido)etyy1i]ami-nometyy 1 ikromaani -hydrokloridi 30 OCuuJ-so2-o^ x HC1
Liuos, joka sisälsi 4,50 g (11,9 mmol) esimerkin 35 23 mukaista yhdistettä 100 ml:ssa absoluuttista THF:a, lisättiin lämpötilassa 0 °C 16,6 ml:an (16,6 mmol) BH3:n 55 9 5 2 4 6 1 M THF-liuosta.
Sen jälkeen tiputettiin 50 ml THF:a. Kun seosta oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin lämpötilaan 0 eC ja siihen sekoitettiin 2 ml vä-5 kevää vetykloridihappoa.
Saostuma erotettiin imusuodatuksen avulla 30 min:n kuluttua ja pestiin THFrlla ja n-heksaanilla. Tällä tavalla saadaan 3,35 g (70 %) tuotetta värittöminä kiteinä.
Sulamispiste: 212 - 214 *C
10 MS: 364, 231, 176 (100 %), 95 1H-NMR (CD30D): 1,75 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,7-3,0 (m, 2H); 3,1-3,5 (m, sisältää liuottimen signaalin); 4,4 (m, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).
15 Esimerkki 25 (lähtöaine) 2-Aminometyyli-7,8,9,10-tetrahydrobentso(h)kromaa-ni-hydrokloridi 20 f^Y^\ * HC1 25 Valmistus tapahtuu esimerkissä 24 esitettyjen oh jeiden mukaisesti käyttäen lähtöaineina vastaavaa karbok-syyliamidia ja boraani-THF-kompleksia.
^-NMR (CD3OD): 1,4-1,9 (m, 5H); 2,0-2,1 (m, 1H); 2,6-3,0 (m, 6H); 3,1-3,4 (m, useita vetyjä, myös CD2H0D); 30 4,2-4,3 (m, 1H); 4,9 (s, H20, -NH2); 6,6 (d, 1H); 6,8 (d, 1H).
Käyttäen natriumvetykarbonaatti/etyyliasetaatti-uuttoa saatiin vapaa emäs.
Rf = 0,27 (dikloorimetaani/metanoli) 35 56 95246
Esimerkki 26 2-(N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,4-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyliJ-7,8,9,10-tetrahydro-bentso(h)kromaani 5 10 ^
Esimerkin 26 mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla.
MS: 454, 424, 267, 200 15 Rf: 0,58 (CH2C12/CH30H 10:1)
Vastaava hydrokloridi on amorfinen.
1H-NMR (CD3OD): 1,6-2,1 (m, 10H); 2,5-3,0 (m, 5H) ; 3,1-3,4 (m, useita vetyjä, mukana CD2HOD); 3,9 (t, 2H) ;
4,3 (m, 1H); 4,9 (s, H20, NH); 6,6 (d, 1H) ; 6,75 (d, 1H); I
20 7,9-8,1 (m, 4H).
Esimerkki 27 2-(N,N-{di-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-bentsisotiatsol-2-yyli)butyyliIaminometyyli)-7,8,9,10-tet-rahydrobentso(h)kromaani 25
Yhdiste syntyy esimerkin 26 mukaisessa valmistuksessa.
35 Rf; 0,86 (CH2C12/CH30H 10:1) 57 95246
Yhdisteen amorfinen hydrokloridi saostettiin käyttäen vetykloridihapon eetteriliuosta eetterissä.
1H-NMR (CD3OD): 1,4-2,1 (m, 14H); 2,5-3,0 (m, 7H) ; 3,2-3,6 (m, useita vetyjä, mukana CDgHOD) ,* 3,9 (m, 4H) ; 5 4,5 (m, 1H); 4,9 (s, H20, NH); 6,5 (d, 1H); 6,75 (d, 1H) ; 7,9-8,1 (m, 8H).
Esimerkki 28 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyliIkromaani 10 -SO 2
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 2-aminometyyli-3,4-dihydro-2H-kromee-nista. || : 20 Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 188-195 °C.
Rj : 0,37 (tolueeni/etyyliasetaatti 1:1)
Esimerkki 29 2- {N- [4- (1, l-d.ioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli)-8-metoksikromaani 25
H
OMe 0 30
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 2-aminometyyli-3,4-dihydro-8-metoksi-2H-kromeenista.
R^ = 0,33 (tolueeni/metanoli 4:1) 35 Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 173-178 °C.
58 95246
Esimerkki 30 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli) butyyli ] aminometyyli }-5-metoksikromaani 5 9Me ? °2I—
O
10 Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 2-aminometyyli-3,4-dihydro-5-metoksi-2H-kromeenista.
Rf = 0,3 (tolueeni/metanoli 4:1)
Vastaavan hydrokloridin sulamispiste on 253-257 15 *C.
Esimerkki 31 2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-t iatsol-2 -yyli) butyyli-N-propyyli ] aminometyyli }-5-metok-sikromaani ^ 20 OMe 25
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 3,4-dihydro-2-(N-propyyli )aminometyy- 30 li-5-metoksi-2H-kromeenista.
Rf = 0,33 (tolueeni/metanoli 4:1) MS: 472, 309, 196
Vastaavalla hydrokloridilla on seuraavat siirtymät: 35 1H-NMR (CDjOD): 1,0 (t, 3H); 1,6-2,2 (m, 8H); 2,5- 2,9 (m, 2H); 3,1-3,5 (m, sisältää CD2H0D:n signaalin); 59 95246 3,7 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 4,4 (m, 1H); 4,9 (s, H20, -NH) ; 6,5 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,8-8,1 (m, 4H).
Esimerkki 32 2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-5 tiatsol-2-yyli )butyyli]aminometyyli}bentso(h)kromaani ” °2^—ίΓ) 10 0
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 2-aminometyyli-3,4-dihydro-2H-bentso- (h)kromeeni-hydrokloridista.
15 Sp.: 97-102 eC
Esimerkki 33 2-{N-[4—(1,l-dioksido-2H-naft[1,8-cd]isotiatsol- 2-yyli)butyyli]aminometyyli}kromaani
P
25 Yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 2-aminometyyli-3,4-dihydro-2H-kromee-nista ja 2-(4-bromibutyyli)-2H-naft[l,8-cd]isotiatsol- 1.1- dioksidista (jota saadaan 2H-naft[l,8-cd]isotiatsol- 1.1- dioksidista ja 1,4-dibromibutaanista emäksen avulla).
30 Rf * 0,41 (tolueeni/etyyliasetaatti 1:1)
Vastaava hydrokloridi on amrofinen.
1H-NMR (CD30D): 1,7 (m, 1H); 2,0 (m, 5H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,2-3,5 (m, mukana liuottimen signaali); 3,9 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,75 (ddd, 1H); 6,9-7,1 35 (m, 2H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,8 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,2 (d, 1H).
Φ 60 95246
Esimerkki 34 2-(N-bentsyyli-N-[3-(N-bentsyyli-4-fluorifenyyli-sulfonamido)propyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini T ?02
OCHo I
0 10
F
79 mg natriumhydridiä (3,3 mmol) suspendoidaan ar-gonatmosfäärissä 15 ml:an kuivaa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen tiputetaan 30 min:n kuluessa lämpötilassa 20 -15 25 °C seos, joka sisältää 1,49 g esimerkin 16 mukaista yhdistettä (3 mmol) 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia.
Sen jälkeen erää lämmitetään vielä 1 tunnin ajan lämpötilassa 30 °C. Sitten 15 min:n kuluessa tiputetaan liuos, joka sisältää 0,56 g bentsyylibromidia (3 mmol) 15 ml:ssa (I
20 kuivaa dimetyyliformamidia. Reaktion loppuunsaattamiseksi erää sekoitetaan vielä 18 tuntia huoneenlämpötilassa.
Käsittelyn jatkamiseksi erä sekoitetaan seokseen, joka sisältää 450 ml 5-prosenttista natriumkloridiliuosta ja 150 ml tolueenia. Orgaaninen faasi pestään vedellä 25 neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla.
Raakatuotetta kromatografoidaan 90 g:11a silikagee-liä 60 käyttäen eluenttina di-isopropyylieetteriä. Saadaan väritöntä hartsia.
30 Saanto: 1,26 g = 76 % teoreettisesta
Rf = 0,52 (silikageeli, di-isopropyylieetteri)
Esimerkki 35 2-iN-[3-(N-bentsyyli-4-fluorifenyylisulfonamido)-propyyli]aminometyyliI-8-metoksitetraliini 35 ··· 6i 95246 pCuSuO* OCH3
Yhdiste saadaan esimerkissä 17 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,15 g:sta esimerkin 34 mukaista yhdistettä (2,1 mmol), 55 ml:sta metanolia, 5,9 ml:sta vety-10 kloridin metanoliliuosta (3,2 mmol) ja 0,11 g:sta palla-doitua aktiivihiiltä hydrauksen jälkeen sitkeänä öljynä.
Emäs ei kiteydey tässä di-isopropyylieetteristä ja sen vuoksi se seostettiin hydrokloridina tiputtamalla ve-tykloridin eetteriliuosta. Saostuma erotettiin imusuoda-15 tuksen vulla ja kuivattiin (50 °C/0,1 mbar). Saadaan valkoista kiintoainetta.
Saanto: 0,70 g = 70 % teoreettisesta Sp. 130 eC/157 - 158 eC
: Rf = 0,40 (slikageeli, tolueeni/metanoli 85:15) H
20 Esimerkki 36 2-{N-bentsyyli-N-[3-(N-metyyli-4-fluorifenyylisul-fonamido)propyyli]aminometyyli}-8-metoksitetraliini och3 30 Yhdiste valmistetaan esimerkissä 34 esitettyjen .· ohjeiden mukaisesti 3,97 g:sta esimerkin 16 mukaista yh distettä (8 mmol), 211 mg:sta natriumhydridiä (8,8 mmol) ja 1,14 g:sta metyylijodidia (8 mmol) kuivassa dimetyyli-formamidissa.
35 Raakatuote kromatografoidaan 250 g:11a silikagee- liä 60 käyttäen eluenttina di-isopropyylieetteriä. Saadaan väritöntä hartsia.
62 95246
Saanto: 4,03 g = 99 % teoreettisesta
Rf = 0,47 (silikageeli, di-isopropyylieetteri)
Esimerkki 37 2-{N-[2-(2-karboksyyliamido-N-(8-metoksitetralin-5 2~yylimetyyli)fenyylisulfonamido)etyyli]aminometyyli}-8- metoksitetraliini 0CH3 H M xHCl 1,90 g esimerkin 6 mukaista yhdistettä (10 nunol), 15 1,00 g trietyyliamiinia (10 mmol) ja 2,90 g 2-(2-bromibu- tyyli)-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia sekoitetaan 38 ml:ssa dimetyyliformamidia 24 tunnin ajan lämpötilassa 40 eC.
Seuraavaksi erä sekoitetaan seokseen, joka sisäl- f 20 tää 380 ml 5-prosenttista natriumkloridiliuosta, 130 ml tolueenia ja 10 ml vetykloridihappoa, jolloin lopputuote saostuu hartsimaisesti hydrokloridina. Nestemäiset faasit kaadetaan pois ja hartsi sekoitetaan 400 ml:an 5-prosenttista natriumkloridiliuosta ja 130 ml:an tolueenia. Sit-25 ten seos tiputetaan sekoittaen varovasti natriumhydroksi-diin, jolloin pH-arvo pysyy arvossa korkeintaan 11. Orgaaninen faasi pestään sitten vedellä neutraaliksi ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla lämpötilassa 30 *C ja paineessa 40 mbar.
30 Saatu tuote kromatografoidaan 90 g:11a silikagee- liä 60 käyttäen eluenttina etyyliasetaattia. Saadaan keltaista hartsia.
Hartsi voidaan seostaa hydrokloridina tolueeniliu- 63 95246 oksesta tiputtamalla vetykloridin eetteriliuosta,
Saanto: 1,51 g = 51 % teoreettisesta
Rf = 0,32 (silikageeli, tolueeni/metnaoli 85:15)
Rf = 0,15 (etyyliasetaatti) 5 Esimerkki 38 2-(N-[3-(N-metyyli-4-fluorifenyylisulfonaraido)pro-pyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini H CH3
10 CJXX1^^02XT
och3
Yhdiste saadaan esimerkissä 17 esitettyjen ohjeiden 15 mukaisesti 3,90 g:sta esimerkin 36 mukaista yhdistettä (7,6 mmol), 195 ml:sta metanolia, 21 mlrsta vetykloridin metanoliliuosta (11,4 mmol) ja 0,38 g:sta palladoitua aktiivihiiltä hydrauksen jälkeen sitkeänä öljynä.
Emäs kiteytyy di-isopropyylieetteristä. Saadaan H
20 valkoista kiinteää ainetta.
Saanto: 2,15 g = 67 % teoreettisesta;
Sp.: 66 - 67 °C
Rf = 0,23 (silikageeli, tolueeni/metanoli 85:15)
Esimerkki 39 25 2-(N-bentsyyli-N-[3-(fenyylikarboksiamido)propyy- li]aminometyyli}-8-metoksitetraliini och3 o
Yhdiste valmistettiin esimerkissä 16 esitettyjen 35 ohjeiden mukaisesti 3,39 g:sta esimerkin mukaista yhdis- 64 95246 teetä, 9 g:sta (10 mmol), 1,38 g:sta kaliumkarbonaattia (10 mmol) ja 1,41 g:sta bentsoyylikloridia (10 mmol) di-kloorimetaanissa.
Raakatuote kromatografoitiin 90 g:11a silikageeliä 5 60 käyttäen eluenttina di-isopropyylieetteriä (kaatamista varten liuotettu pieneen määrään tolueenia). Puhdas tuote kiteytyy sen jälkeen pääfraktiosta. Kiteinen tuote erotettiin imusuodatuksen avulla ja kuivattiin lämpötilassa 50 °C ja paineessa 1 mbar. Saadaan valkoista kiteistä ainet-10 ta.
Saanto: 3,6 g = 82 % teoreettisesta
Sp.: 95,5 - 96,5 °C
Rj = 0,10 (silikageeli, tolueeni/metanoli 85:15)
Rj = 0,10 (di-isopropyylieetteri) 15 Esimerkki 40 2-(N-bentsyyli-N-[3-(N-bentsyylifenyylikarboksyy-liamido)propyylijaminometyyli}-8-metoksitetraliini 20 (Ό 0CH3 1^1 25
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 34 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,77 g:sta esimerkin 39 mukaista yhdistettä (4 mmol), 106 mg:sta natriumhydridiä (4,4 mmol) ja 0,68 g:sta bentsyylibromidia (4 mmol) kuivassa dimetyy-30 liformamidissa.
Raakatuote kroamtografoidaan 90 g:11a silikageeliä 60 käyttäen eluenttina di-isopropyylieetteriä. Saadaan väritöntä hartsia.
Saanto: 1,73 g = 81 % teoreettisesta 35 Rf = 0,28 (silikageeli, di-isopropyylieetteri) 65 9 5 2 4 6
Esimerkki 41 2-{N-bentsyyli-N-[3-(N-metyylifenyylikarboksyyli-amido)propyyli]aminometyyli}-8-metoksitetraliini och3 0 10
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 34 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,77 g:sta eimerkin 39 mukaista yhdistettä (4 mmol), 106 ml:sta natriumhydirdiä (4,4 mmol) ja 0,57 g:sta metyylijodidia (4 mmol) kuivassa dimetyylifor-15 mamidissa.
Raakatuote kromatografoidaan 250 g :11a silikageeliä 60 käyttäen eluenttina di-isopropyylieetterin ja metanolin seosta 95:5. Saadaan väritöntä hartsia.
Saanto: 1,62 g = 89 % teoreettisesta I
20 Rf * 0,52 (silikageeli, tolueeni/metanoli 90:10)
Esimerkki 42 2-{N-[3-(N-bentsyylifenyylikarboksyyliamido)propyyli] aminometyyliI-8-metoksitetraliini °ch3
Yhdiste saadaan sitkeänä öljynä esimerkissä 17 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,68 g:sta esimerkin 40 mukaista yhdistettä (3,2 mmol), 84 ml:sta metanolia, 8,9 35 mlrsta vetykloridin metanoliliuosta (4,8 mmol) ja 0,16 66 95246 g:sta palladoitua aktiivihiiltä hydrauksen jälkeen.
Emäs muutetaan hydrokloridiksi.
Saadaan valkoista kiinteää ainetta.
Saanto: 1,18 g = 76 % teoreettisesta 5 Rf = 0,32 (silikageeli, tolueeni/metnaoli 85:15)
Esimerkki 43 2-{N-[3-(N-metyylifenyylikarboksyyliamido)propyy-liJ aminometyyli}-8-metoksitetraliini 10 0CH3 O xHCl 15 Yhdiste saadaan sitkeänä öljynä esimerkissä 17 esi tettyjen ohjeiden mukaisesti 1,46 g:sta esimerkin 41 mukaista yhdistettä (3,2 mmol), 73 ml:sta roetanolia, 8,9 ml:sta vetykloridin metanoliliuosta (4,8 mmol) ja 0,16 g:sta palladoitua aktiivihiiltä hydrauksen jälkeen. β 20 Saadaan valkoista kiinteää ainetta.
Sp.: 128 - 130 °C
Rf = 0,38 (silikageeli, tolueeni/metnaoli 70:30)
Rf = 0,28 (emäs)
Esimerkki 44 25 2-(N-[3-(fenyylikarboksyyliamido)propyyli]aminome tyyli )-8-metoksitetraliini 0CH3 0 xHCl
Yhdiste saadaan sitkeänä öljynä esimerkissä 17 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,20 g:sta esimerkin 39 mu-35 kaista yhdistettä (2,7 mmol), 60 ml:sta metanolia, 7,6 67 95246 ml:sta vetykloridin metanoliliuosta (4,1 mmol) ja 0,14 g:sta palladoitua aktiivihiiltä hydrauksen jälkeen.
Emäs muutettiin hydrokloridiksi esimerkissä 19 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
5 Saadaan valkoista kiinteää ainetta.
Sp.: 134,5 - 137 °C
Rj = 0,35 (silikageeli, tolueeni/metnaoli 70:30)
Rf = 0,22 (emäs)
Esimerkki 45 10 2-(N-metyyli-N-[3-(N-metyyli-4-fluorifenyylisulfon- amido)propyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini ch3 ch3
15 T
och3
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 7 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1,05 g:sta esimerkin 38 mukaista yhdis- | : 20 tettä (2,5 mmol), 0,12 g:sta etikkahappoa (1,88 mmol), 0,19 g:sta natriumsyanoboorihydridiä (3,0 mmol), 33 ml:sta metanolia ja liuoksesta, joka sisältää 0,21 g 37-prosent-tista formaldehydin vesiliuosta (2,5 mmol) 5 ml:ssa metanolia.
25 Emäs saadaan värittömänä sitkeänä öljynä.
Saanto: 1,03 g = 95 % teoreettisesta
Rf = 0,47 (silikageeli, tolueeni/metanoli 85:15)
Esimerkki 46 (ei kaavan (I) mukainen yhdiste) 2-(N-(4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso- 30 tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyliIkinoliini » " 68 9 5 2 4 6
Seokseen, joka sisältää 4,9 g (31 mmol) 2-aminome-tyylikinoliinia ja 2,8 g (28 mmol) trietyyliamiinia 100 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, tiputetaan liuos, joka sisältää 8,91 g (28 mmol) 2-(4-bromibutyyli)-1,2-5 bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia 30 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, ja sekoitetaan 14 tuntia lämpötilassa 40 °C. Sen jälkeen erä kaadetaan 600 ml:an vettä, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faasi vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja liu-10 ottimen haihdutuksen jälkeen saadaan 8 g ruskeaa, viskoosia öljyä, joka puhdistetaan suorittamalla pylväskromato-grafointi silikageelillä (eluentti: dikloorimetaani/meta-noli/väk. ammoniakkiliuos (10:0,1:0,1).
Saanto: 1,75 g = 16 % teoreettisesta, keltainen 15 öljy
Rj = 0,32 (silikageeli, dikloorimetaani/metanoli 100:5).
1H-NMR (CD2C12): 1,65-1,72 (m, -CH2'CH2-, 2H); 1.9- 2,0 (m, -CH2-, 2H); 2,3-2,6 (m, NH>; 2,8 (t, NH-CH2-, 2H); & 20 3,82 (t, -CON-CH2, 2H) ; 4,09 (s, NH-CH2-ar, 2H); 7,45-8,15 (m, Ar, 10H).
Emäs saostetaan metanoliliuoksesta naftaliini-1,5-disulfonihapon suolana tiputtamalla ekvimolaarinen määrä naftaliini-1,5-disulfonihapon metanoliliuosta. Sp.: 224 25 °C.
Esimerkki 47 2-(N-[4-(1,l-dioksido-2,3-dihydrobentsisotiatsol- 2-yyli)butyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini och3 °iiL]) 35 69 95246 2 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (10,5 mmol), 3,2 g 2-(4-bromibutyyli)-1,2-bentsisotiatsol-(2H)- 1,1-dioksidia (10,5 mmol) ja 1,46 ml trietyyliamiinia (10,5 mmol) sekoitetaan 40 ml:ssa dimetyyliformamidia 24 5 tunnin ajan lämpötilassa 40 °C. Sen jälkeen reaktioliuos sekoitetaan seokseen, joka sisältää 440 ml vettä ja 140 ml tolueenia. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan suorittamalla 10 pylväskromatografointi silikageelillä 60 (Merck) käyttäen eluenttina tolueenin ja metanolin seosta 70:30. Pääfrak-tiosta liuottimen tislauksen jälkeen saatu jäännös kiteytyy eetterillä hiertämisen jälkeen.
Saanto: 900 mg = 21 % teoreettisesta 15 Sp.: 94 - 95 °C
DC: Rf = 0,3 (silikageeli, tolueeni/metanoli 70:30)
Esimerkki 48 2-{N-[4-(N-metyyli-4-fluorifenyylisulfonamido)bu-tyyli]aminometyyli)-8-metoksitetraliini 1 20 och3 ch3 25
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 47 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1 g:sta 2-aminometyyli-8-metoksitetra-liinia (5,2 mmol), 1,7 g:sta N-metyyli-N-(4-bromibutyyli)- 4-fluorifenyylisulfonamidia (5,2 mmol) ja 0,73 ml:sta tri-30 etyyliamiinia (5,2 mmol) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Lopputuote saostetaan hydrokloridina eetteripitoi-sesta liuoksesta vetykloridin eetteriliuoksella.
Saanto: 400 mg = 16 % teoreettisesta
Sp.: 144 °C
35 DC: Rf = 0,44 (silikageeli, tolueeni/metanoli 70: 30) 70 9 5 2 4 6
Esimerkki 49 2-{N-[4-(N-metyylinaftalinyyli-2-sulfonamido)butyy-li]aminometyylil-8-metoksitetraliini 5 0CH3 CH3 Jjl 10
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 47 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 1 g:sta 2-aminometyyli-8-metoksitetra-liinia (5,2 mmol), 1,9 g:sta N-metyyli-N-{4-bromibutyyli)-15 na£taliini-2-sulfonamidia (5,2 mmol) ja 0,73 ml:sta trie- tyyliamiinia (5,2 mmol) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Lopputuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina tolueenin ja metanolin seosta 85:15.
Lopputuote liuotetaan dikloorimetaaniin ja saoste- ί 20 taan hydrokloridina vetykloridin eetteriliuoksella.
Saanto: 900 mg = 35 % teoreettisesta
Sp.: 194 - 196 °C
DC: Rf = 0,13 (silikageeli, tolueeni/metanoli 85: 15) 25 Esimerkki 50 2-(N-[4-(N-metyylinaftalinyyli-l-sulfonamido)butyy-li]aminometyyli)-8-metoksitetraliini m ? 30 H0 och3 ch3
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 47 esitettyjen 35 ohjeiden mukaisesti 2 g:sta 2-aminometyyli-8-metoksitetra- 95246 71 liinia (10,5 mmol), 3,7 g:sta N-metyyli-N-(4-bromibutyy-li)naftaliini-2-sulfonamidia (10,5 mmol) ja 1,46 mlrsta trietyyliamiinia (10,5 mmol) 40 ml:ssa dimetyyli-formamidia.
5 Lopputuote kromatografoidaan silikageelillä käyt täen eluenttina etanolia.
Lopputuote liuotetaan etanoliin ja saostetaan hyd-rokloridina vetykloridin eetteriliuoksella.
Saanto: 1,0 g = 19 % teoreettisesta 10 Sp.: 161 - 164 °C
DC: Rf 0,45 (silikageeli, tolueeni/metanoli 70: 30)
Esimerkki 51 (ei kaavan (I) mukainen yhdiste) 2-{N-[4-(N-pyridinyyli-2-metaanisulfonamido)butyy-15 li]aminometyyli}-8-metoksitetraliini I I ch3 20 OCHo
O
1,60 g 2-aminometyyli-8-metoksitetraliinia (8,4 mmol), 2,28 g N-(4-bromibutyyli)pyridinyyli-2-metaanisul-25 fonamidia (7,4 mmol) ja 0,85 g trietyyliamiinia (8,4 mmol) sekoitetaan argonatmosfäärissä 32 ml:ssa dimetyyli-formamidia 24 tunnin ajan lämpötilassa 40 *C.
Sen jälkeen reaktioseos sekoitetaan seokseen, joka sisältää 160 ml 5-prosenttista natriumkloridiliuosta, 80 30 ml tolueenia ja 8,5 ml 1 M natriumhydroksidia. Orgaaninen faasi pestään kerran 40 ml:11a vettä ja kuivataan nat-riumsulfaatilla.
Sen jälkeen kun liuotin on poistettu tislaamalla alennetussa paineessa, saatu raakatuote kromatografoidaan 35 silikageelillä 60 (Merck) käyttäen eluenttina metanolia.
72 95246
Saanto: 1,9 g = 61 % teoreettisesta DC: Rj = 0,25 {silikageeli, metanoli)
Esimerkki 52 8'-metoksi-2'-(4-(2-metyylisulfonyyli-imino-l,2-5 dihydropyridin-1-yyii]aminometyyli-1,2,3,4-tetrahydronaf- taliini CHr» I 3 so2 9Cx.i™l och3 ^
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 51 esitettyjen 15 ohjeiden mukaisesti 1,60 g:sta 2-aminometyyli-8-metoksi- tetraliinia (8,4 mmol), 2,28 g 1-(4-bromibutyyli)-2-metyylisulfonyyli-imino-l ,2-dihydropyridiiniä (7,4 mmol) ja 0,85 ml:sta trietyyliamiinia (8,4 mmol) 32 ml:ssa dimetyy-liformamidia. £ 20 Saanto: 2,1 g « 68 % teoreettisesta DC: Rj = 0,15 (silikageeli, tolueeni/metanoli 70: 30)
Rj * 0,43 (silikageeli, metanoli/trietyyliamiini 95:5) 25 Esimerkki 53 2-(N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)pentyyli]amino I-8-metoksikromaani-hydroklo-ridi 3° °2?- 1 *HC1 och3 o 35 Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan esimerkissä ·»· „ 95246 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
Sp.: 110 - 118 °C (briketoinnin jälkeen)
Esimerkki 54 2-(N-[2-(N-metyyli-4-fluorifenyylisulfonamido)etyy-5 li]aminometyyli i kromaani-hydrokloridi 10 CH3
Otsikon mukainen yhdiste valmistetaan esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
Sp.: 143 - 155 °C
15 Esimerkki 55 2-{N-[4-(5,5-dioksido-6H-dibentso[c,1][1.2]tiatsin- 6-yyli)butyyli)aminometyylikromaani-1,5~naftaliinidisul-fonihapon suola (stoikiometria 2:1) *
20 ?°3H
1 LI) x i/2 LjLJ
so3h 25
Vapaa emäs [Rf(CH2C12/CH30H 10:1) « 0,39] muutettiin suolaksi (2:1) käsittelemällä 1,5-naftaliinidisulfo-nihapolla asetonin ja eetterin seoksessa. Vaaleanruskehta-vaa kiintoainetta.
30 Sp.: > 240 °C (hajoaa)
Reaktion yhteydessä saatiin lisäksi esimerkin 56 mukaista yhdistettä.
35 m 95246
Esimerkki 56 2-{NrN-bis-(5,5-dioksido-6H-dibentso[c,e][1,2]tiat-sin-6-yyli)butyyliIaminometyylikromaani-1,5-naftaliinidi-sulfonihapon suola (2:1) 5 (CH2)4 \f °2Sv^|j 15
Vapaa emäs saatiin esimerkin 55 mukaisen yhdisteen lisäksi poolittomana komponenttina; (CI^C^/CH^OH 10:1) = 0,91. *r 20 Suola 2:1 saatiin esimerkissä 55 esitetyllä tavalla 1,5-naftaliinidisulfonihappoa käyttäen (väritöntä kiintoainetta). Sp.: alkaen 170- °C (hajoaa).
Esimerkki 57 2-{N-[4-(5,5-dioksido-6H-dibentso[c,e][1,2] -tiat-25 sin-6-yyli)butyyli]aminometyyli-8-metoksikromaani-hydro-kloridi 30 I | I x HC1
Stt)
Vapaasta emäksestä [Rf (CI^C^/CH^OH 10:1) = 0,25] 35 saatiin hydrokloridi amorfisena, vaaleanruskeana kiinto- 75 95246 aineena käsittelemällä vetykloridin eetteriliuoksella me-tanolissa.
Esimerkki 58 2-(N-[4-{1,l-dioksido-2H-naft(1,8-cd]isotiatsol-2-5 yyli)butyyli]}aminometyyli-8-metoksikromaani-hydrokloridi X HC1 10 OCHj
Vapaasta emäksestä [Rf(CH2C12/CH30H 10:1) = 0,3] saatiin hydrokloridi hiukan viehrtävinä kiteinä käsittelemällä vetykloridin eetteriliuoksella etyyliasetaatissa.
15 Sp.: 159 - 162 °C.
Esimerkki 59 2-{N-[3-(1,3-dimetyyliurasil-6-yyli)amino]propyy-li|aminometyyli-8-metoksikromaani-hydrokloridi 20 0 * * - 0CH3 ch3 25
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
Vapaata emästä [R^{CH2CI2/CH3OH 10:1) = 0,19] liuotettuna metanoliin käsiteltiin vetykloridin eetteriliuok-30 sella. Lisäämällä eetteriä saatiin hydrokloridi värittömänä kiintoaineena. Sp. : alkaa hajota lämpötilasta 195 °C
lähtien (vaahtoaa).
Esimerkki 60 2-(N-[4-(2,3-dihydro-l,1-dioksidobentsisotiatsol-35 2-yyli)butyyli]}aminometyylikromaani-hydrokloridi „ «2« , «ci 5 °2l^
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
10 Hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolis- ta.
Sp.: 215 - 216 eC
Esimerkki 61 2-{N-[4-(2,3-dihydro-l,1-dioksidobentsisotiatsol- 15 2-yyli)butyyli])aminometyyli-8-metoksikromaani-hydroklori-di 20 T | I x HC1 OCH3 02SVsj^^j
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkissä 25 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti.
Vapaa emäs [Rf(CH2CI2/CH3OH 10:1) = 0,27] liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin vetykloridin eetteriliuok-sella, minkä jälkeen eetterin lisäyksen jälkeen saostunut hydrokloridi kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
30 Sp.: 135 - 138 °C.
Esimerkki 62 2-{N-(4-{4-fluorifenyylisulfonamido)butyyli]jamino-raetyylikromaani-hydrokloridi 35 77 95246 X HC1
H
5
Otsikon mukaista yhdistettä valmistettiin esimerkissä 24 esitettyjen ohjeiden mkaisesti.
Sp.: 202 - 206 °C
Taulukossa 1 esitettyjä yhdisteitä (63 - 70) valio mistettiin seuraavan ohjeen mkaisesti: 1,89 g 8-metoksi-2-aminometyyli-l,3-dihydronafta-liinia (10 mmol), x g yhdistettä I (10 mmol) ja 1,39 ml trietyyliamiinia (10 mmol) sekoitetaan 19 ml:ssa dimetyy-liformamidia argonatmosfäärissä 24 tunnin ajan lämpötilas-15 sa 40 °C.
Sen jälkeen reaktioliuos kaadetaan hitaasti sekoitettuun seokseen, joka sisältää 90 ml 5-prosenttista nat-riumkloridiliuosta, 10 ml 1 M natriumhydroksidia ja 50 ml tolueenia. Seosta sekoitetaan vielä 10 min ja sen jälkeen g 20 orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasia uutetaan vielä kerran 25 milliä tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 25 ml :11a vettä, kuivataan natriumsul-faatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa lämpötilassa 40 °C.
25 Saatu raakatuote puhdistetaan pylväskromatografi- sesti silikageelillä käyttäen eluenttina etanolia (esimerkit 63 - 67) tai etyyliasetaattia (esimerkit 68 - 70).
Hapan emäs liuotetaan eetterin ja etanolin seokseen 90:10 (esimerkit 63 - 67) tai eetteriin (esimerkit 68 -30 70) ja saostetaan hydrokloridina vetykloridin eetteriliu- oksesta.
Saannot ovat 30 - 40 % teoreettisesta.
Taulukko 1 78 9 5 2 4 6
Esim. Y - Z R^-arvo sili- Sp.
no. kageelillä °C
(tolueeni/me- 10 tanoli 70:30) 0
63 0=S-k \ 0,48 180° C
15 II
O
Νχν/ΊΓ>ν
64 0 = S-C ) 0,38 150-152° C K
20 S _
65 ' 0,40 196-198° C
^ s=o
25 II
O
-s.
66 0 = S-S 0,58 183-185° C
30 S.
67 0 = S—C ,) 0,48
35 II '—S
o 79 9 5 2 4 6
Esim. Y - Z Rf-arvo sili- Sp.
no. kageelillä °C
(tolueeni/me-tanoli 70:30) 5 68 CHj 0*48 - 10 '
Jl y
69 0*48 129-133° C
__ch3 ___ 0^ ^0
70 | Tl| 0,43 125° C
J F
i 20 Seuraavassa esitetyt esimerkit 71 ja 72 valmistet tiin esimerkeissä 65 ja 66 esitettyjen ohjeiden mukaisesti 8-metoksi-2-aminometyyli-l,2,3,4-tetrahydronaftaliinista, 2-(3-bromipropyyli-l-)bentsoisotiatsoli-1,1-dioksidista tai 2-(2-bromimetyyli-l-)bentsisotiatsol-l-dioksidista ja 25 trietyyliamiinista dimetyyliformamidissa.
Esimerkki 71 8-metoksi-2-aminometyyli-N-[3-(bentsisotiatsol-1,1-dioksid-2-yyli)propyyli]-1,2,3,4-tetrahydronaftaliini och3 o 35 Rf = 0,393 (hydrokloridi), silkageelillä eluenttina 80 95246 tolueenin ja metanolin seos 70:30.
Sp. 166 - 168 °C (hydrokloridi)
Saanto: 27 % teoreettisesta Esimerkki 72 5 8-metoksi-2-aminometyyli-N-[2-bentsisotiatsol-l,1- dioksid-2-yyli)etyyli-1-]-1,2,3,4-tetrahydronaftaliini pCU^»-.
10 U - o-j-O
o R£ = 0,483 (hydrokloridi), silikageelillä eluentti-na tolueenin ja metanolin seos (70:30) 15 Sp.: 236 - 238 °C (hydrokloridi)
Saanto: 38 % teoreettisesta
Esimerkissä 20 esitettyjen ohjeiden mukaisesti valmistettiin Taulukossa 2 esitetyt yhdisteet: * 95246 81
Taulukko 2 iJXXs-w 5 OCH3
Esi™. Y - Z DC Sp. Suola
no* Rj-arvo tai °C
MS
10
73 "(ch2)3_nOO 195-197 x HCL
°2 15 74 -(CH2)2-N I N 0,50 ch2ci2/ch3oh 02 (10:1) 75 - (CHo)>j-N I h 20 * °2 7b -(CH2)3-N^^) °2 25 Δ 77 -<CH2)2-N^) o2 MS: (vapaa emäs) 30 ,« (ΓΗ 1 -N"'N 383’ 219 1100 %l 78 CCH2)4 j > 84 ’ o2s^^ MS: (vapaa emäs) 79 - (CH2)4-1 JT j) 430, 267 (100 %) amorf.
35 02S^^n^ 105, 86, 84
Taulukko 2 jatkuu 82 95246
Esim. Y - Z DC Sp. Suola
no. R^-arvo tai eC
5 MS
80 . .
•'“zb-pA
10 02S'‘N^i;sv^ 0,16 CHClo/ 0. I JL J) CoHeOH 158-159 Oksa- 81 tloft> laatti 15
Esimerkki 82 (-)-{2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobent-sisotiatsol^-2-yyli )butyyli]aminometyyli] kromaani} ja ^ 20 (+)-{2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobent- sisotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli]kromaani}
Esimerkki 82 A
Kromaani-2-karboksyy1ihappokloridi COv» 0 89,0 g (0,5 mol) kromaani-2-karboksyylihappoa ja 30 71,4 g (0,6 mol) tionyylikloridia kuumennetaan lämpöti lassa 80 eC, kunnes kaasunkehitys on päättynyt (4-5 tuntia). Tislauksesta saadaan 96,0 g (98 %) kromaani-2-karboksyylihappokloridia, jonka sulamispiste on 77 -80 °C / 0,13 mbar.
35 83 95246
Esimerkki 82 B
Kromaani-2-karboksyylihappo-N-[1-(S)-fenyylietyyli] amidi (diastereomeeri) ΟΟνγ ’ 6 10 Liuokseen, joka sisältää 59,0 g (0,3 mol) kromaa- ni-2-karboksyylihappokloridia 200 ml:ssa dikloorimetaa-nia, tiputetaan lämpötilassa 10 eC koko ajan sekoittaen 39.9 g (0,33 mol) (S)-(-)-1-fenyylietyyliamiinia ja 30.9 g (0,3 mol) trietyyliamiinia. Kun seosta on sekoi-15 tettu yli yön, se kaadetaan jäille. Suoritetaan faasien erotus, orgaanisen faasin pesu kylläisellä keittosuola-liuoksella ja kuivaus vedettömällä natriumsulfaatilla, jolloin saadaan 87,8 g raakaa kromaani-2-karboksyylihap-po-N-[l-(S)-fenyylietyyli]amidia diastereomeerien 1:1 ^ 20 seoksena. Etanolista suoritettujen kiteytysten (4 x) jälkeen saadaan 15,8 g yhtenäistä diastereomeeriä (de 99,5), jonka sulamispiste on 127 - 128 eC; = +17,5 (c 1, tetrahydrofuraani).
C18H19N02 (281,4): : 25 laskettu: C 76,84; H 6,81; N 4,98 saatu: C 76,9; H 7,18; N 4,97
Emäliuosten haihduttamisesta saatiin 61,2 g diastereomeerien seosta.
Esimerkki 82 C
30 Kromaani-2-karboksyylihappo-N-[1-(R)-[fenyylietyy- ·* li]amidi (diastereomeeri) GCVnvh' 35 0 Λ-'λ o 84 95246
Esimerkin 82 B mukaisesti saadaan käytettäessä (R)-(+)-1-fenyylietyyliamiinia etanolista kiteytyksen jälkeen (4 x) 15,0 g yhtenäistä diastereomeeriä (de « 100 %), jonka sulamispiste on 127 - 128 °C; = -17,2 5 (c = 1, tetrahydrofuraani).
CieHi9N02 ( 281,4): laskettu: C 76,84; H 6,81; N 4,98 saatu: C 76,8; H 7,22; N 5,17
Esimerkki 82 D
10 N-[1-(S)-fenyylietyyli]-2-aminometyylikromaani (diastereomeeri A) 0ζΧ-^Ννκ' δ Lämpötilaan 0 eC jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää 0,2 mol diboraania 400 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu- ^ 20 raania, tiputetaan koko ajan sekoittaen 16,2 g (0,058 mol) esimerkin 92 B mukaan valmistettua yhtenäistä diastereomeeriä (kromaani-2-karboksyylihappo-N-[(S)-fenyyli-etyyliamidi; aD » +17,5°) 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania. Yli yön lämpötilassa 20 °C jatkuneen sekoituksen 25 jälkeen erää kuumennetaan refluksoiden 1 tunnin ajan, jäähdytetään ja hajotetaan varovasti 10-prosenttisella vetykloridihapon vesiliuoksella.
Alipaineessa suoritetun liuottimen pistämisen jälkeen jäännös tehdään emäksiseksi (pH noin 8,5) laimealla 30 natriumhydroksidilla ja eetteröidään. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään kylläisellä keittosuolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 17,4 g raakaa N-[l-(S)-fenyyli-etyyli]-2-aminometyylikromaania; de > 99,5. Analyysiä 35 varten Kugelrohrissa tislataan 0,5 g tuotetta (190 eC / 0,03 mbar).
85 95246 ci8H2iNO (267,4): laskettu: C 80,86; H 7,92; N 5,24 saatu: C 80,7; H 8,01; N 5,41
Esimerkki 82 E
5 (+)-N-[l-(S)-fenyylietyyli]-2-aminometyylikromaani (diastereomeeri B) 6
Esimerkin 82 D mukaisesti 42,2 g:n (0,15 mol) esimerkin 82 B mukaisen yhtenäisen diastereomeerin erotuk-15 sessa saatua diastereomeerien seosta annetaan reagoida
0,3 mol:n kanssa diboraania tetrahydrofuraanissa. Jatkokäsittelyssä saadaan 42,8 g raakaa N-[l-(S)-fenyylietyy-li] -2-aminometyylikromaania diastereomeerien seoksena, joka kromatografoidaan 600 g:11a silikageeliä käyttäen I
20 eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta. Saadaan
f I
9,0 g yhtenäistä N-[l-(S)-fenyylietyyli]-2-aminometyylikromaania, joka on identtinen esimerkin 82 D mukaisesti saadun preparaatin kanssa (diastereomeeri A), ja 25,4 g yhtenäistä, vähemmän polaarista N-[l-(S)-fenyylietyyli]-: 25 2-aminometyylikromaania; de > 99,5 (diastereomeeri B).
Analyysiä varten tislataan Kugelrohrissa 0,5 g tuotetta (195 eC/0,07 mbar, Oj, = +42,3° (C « 1, tetrahydrof uraani) ci8H2iNO (163,2): saatu C 80,7; H 8,08; N 5,38.
Esimerkki 82 F
30 (-)-2-Aminometyylikromaani -i 35 86 95246 27,5 g:a (0,1 mol) yhtenäistä N-[l-(S)-fenyyli-etyyli]-2-aminometyylikromaania (valmistettu esimerkin 82 D mukaisesti) hydrataan 400 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan lämpötilassa 50 "C ja paineessa 10 bar (Pd/C 5 %).
5 Haihdutuksen jälkeen saadaan 15,6 g väritöntä öljyä. Si-likageelillä suoritetun (eluenttina tolueeni ja etyyliasetaatti ja sen jälkeen metanoli) suodatuksen jälkeen saadaan 12,5 g 2-aminometyylikromaania, jonka sulamispiste on 100 - 110 eC <7 0,05 mbar (Kugelrohr); ee 97,5 %; 10 = -122,8e (c * 1, trikloorimetaani).
C10H13NO (163,2): laskettu: C 73,59; H 8,03; N 8,58 saatu: C 73,7; H 8,39; N 8,85
Esimerkki 82 G
15 (+)-2-Aminometyylikromaani 0 » 20 Esimerkin 82 F mukaisesti hydrataan 21,5 g (0,08 mol) yhtenäistä N-[l-(S)-fenyylietyyli]-2-aminometyyli-kromaania (valmistettu esimerkin 82 E mukaisesti, ct^ -+42,3) 400 ml:ssa etanolia (Pd/C 5 %). Saadaan 10,2 g yhtenäistä (+)-2-aminometyylikromaania, jonka sulamispiste 25 on 100 b 110 eC / 0,03 torria (Kugelrohr); ee >_ 97,0 %; (¾ +128,8" (c 1, trikloorimetaani).
cioHi3NO (163,2): saatu C 73,3; H 8,11; N 8,82 Esimerkki 82 H
2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso- 30 tiatsol-2-yyliJbutyyli]aminometyyli]kromaani ja hydroklo- ridi [(-)-isomeeri] <0Qu~-oo 35 S0j\^ 87 95246 5,4 g (0,033 mol) 2-aminometyylikromaania (esimerkki 92 F, aD = -122,8°), 6,1 g (0,06 mol) trietyyli-amiinia, 9,5 g (0,03 mol) N-4-bromibutyylisakkariinia ja 80 ml kuivaa dimetyyliformamidia lämmitetään 4 tuntia 5 lämpötilassa 60 °C. Paineessa 0,01 mbar suoritetun liuottimen poistamisen jälkeen jäännös (13,5 g) siirretään to-lueenin ja etyyliasetaatin seokseen (5:1) ja kromatogra-foidaan 300 g:11a silikageeliä. Tolueenin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1) eluoitu tuote (5,8 g) kromatogra-10 foidaan uudelleen 150 g:11a silikageeliä, jolloin saadaan 3,7 g yhtenäistä 2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihyd-robentsisotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli]kromaania.
Hydrokloridi:
Saadaan sulamispiste 192 - 194 *C (sulatetut ka-15 pillaarit); ee ^ 99 %, * -42,2 (c 1, trikloorimetaa- ni).
C21H24N204S x HC1 (437) laskettu: C 57,72; H 5,78; N 6,41 saatu: C 57,5; H 5,81; N 6,40 ^
20 Esimerkki 82 I
2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli Jbutyyli] aminometyyli ]kromaani ja hydrokloridi [ (+)-isomeeri] 5,4 g:n (0,033 mol) 2-aminometyylikromaania esimerkistä 82 G (at = +122,8°) annetaan reagoida esimerkin 82 H mu-30 kaisesti N-(4-bromibutyyli)sakkariinin kanssa, jolloin • raakatuotteen (11,6 g) kromatografoinnista silikageelillä käytettäessä eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (5:1 - 2:1) saadaan 5,4 g raakatuotetta, joka kro-matografoidaan uudelleen 175 g:11a silikageeliä. Saadaan 35 4,2 g yhtenäistä 2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihyd- robentsisotiatsol-2-yyli]butyyli]aminometyyli]kromaania.
88 95246
Hydrokloridi:
Sulamispiste: 192 - 194 °C (sulatetut kapillaarit); ee 99 %, a„ « +43,5° (c * 1, trikioorimetaani).
c21H24N204S x HC1 (437): 5 saatu C 57,4; H 5,72; N 6,33
Esimerkki 83 (+)-{2-[N-[4-1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-isotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli]-8-metoksikromaa-ni) ja 10 (-)-{2-[N-[4-1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents- isotiatsol-2-yyli )butyyli] aminometyyli] -8-metoksikromaa-ni)
Esimerkki 83 A
8-Metoksikromaani-2-karboksyylihappo OMe 0
P
20 100,7 g (0,43 mol) 8-metoksikromaani-2-karboksyy- lihapon etyyliesteriä ja 20,1 g (0,50 mol) natriumhydrok-sidia sekoitetaan 800 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan lämpötilassa 20 °C. Liuoksen haihdutuksen jälkeen jäännös sekoitetaan veteen, uutetaan dietyylieetterillä ja vesi- 25 faasi tehdään happamaksi. Uutettaessa dietyylieetterillä saadaan tavallisen jatkokäsittelyn jälkeen 95,2 g kiteistä 8-metoksikromaani-2-karboksyylihappoa.
Esimerkki 83 B
8-Metoksikromaani-2-karboksyy1ihappokloridi 30 9CVci L· 0 35 Esimerkin 82 A mukaisesti saatiin 8-metoksikromaa- ni-2-karboksyylihappokloridi esimerkin 83 A mukaisesta yhdisteestä ja sitä käsiteltiin edelleen raakatuotteena.
-»· 89 95246
Esimerkki 83 C
8-Metoksikromaani-2-karboksyylihappo-N-[1-(S)-fe-nyylietyyli)amidi (diastereomeeri) φΟν'Ύ*
0Me ° O
10 Esimerkin 82 B mukaisesti 88,7 g:n (0,39 mol) raa kaa 8-metoksikromaani-2-karboksyylihappokloridia (esimerkki 93 B) 600 ml:ssa dikloorimetaania annetaan reagoida 64,9 g:n (0,54 mol) kanssa (S)-(-)-l-fenyylietyyli-amiinia ja 54,1 g:n (0,54 mol) kanssa trietyyliamiinia 15 lämpötilassa 10 ®C. Jatkokäsittelystä saadaan 135,2 g raakaa 8-metoksikromaani-2-karboksyylihappo-N-[l-(S)-fe-nyylietyyliamidia diastereomeerien seoksena. Kromatogra-foltaessa 2000 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina to-lueenin ja etyyliasetaatin seosta saadaan 47,9 g yhte- ® t 20 näistä diastereomeeriä A ja 33,9 g yhtenäistä diastereo- tr meeriä B. 29,2 g molempien diasetereomeerien A ja B seosta kromatografoidaan uudelleen.
Diastereomeeri A
Sulamispiste 123 - 124 eC (dikloorimetaani/petro-; 25 lieetteri) de > 99 %, = +6,3° (c = 1, tetrahydrofuraa ni) C19H21N03 (311,4)
laskettu: C 73,29; H 6,80; N 4,50 saatu : C 73,0; H 6,69; N 4,53 30 Diastereomeeri B
Sulamispiste 108 - 109 eC (dikloorimetaani/petro-lieetteri) de > 100 %, aD - +40,2® (c * 1, tetrahydrofu-raani) C19821NO3 35 saatu : C 73,2; H 6,93; N 4,61 go 95246
Esimerkki 83 D
(+)-N-[l-(S)-fenyylietyyli]-2-aminometyyli-8-me-toksikromaani 0H' 6 10 46,7 g (0,15 mol) 8-metoksikromaani-2-karboksyyli-happo-N-[l-(S)-fenyylietyyli]amidia (diastereomeeri A esimerkistä 83 C; sulamispiste 123 - 124 eC) tiputetaan esimerkin 82 D mukaisesti 500 ml:ssa kuivaa tetrahydro-15 furaania 0,35 mol:in diboraania 650 ml:ssa kuivaa tetra- hydrofuraania lämpötilassa 10 *C. Jatkokäsittelystä saadaan 50,8 g raakaa N-[ 1-(S)-fenyylietyyli]-8-2-aminome-tyyli-8-metoksikromaania. Kromatografoltaessa kahdesta erästä saadut raakatuotteet silikageelillä (2000 g) käyt- ^ 20 täen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (10:1 - 5:1) saadaan 69,2 g yhtenäistä (+)-N-[l-(S)-fe-nyylietyyli]-2-aminometyyli-8-raetoksikromaania sekä 21,1 g 8-metoksikromaani-2-karboksyylihappo-N-[l-(S )-fe-nyylietyyli]amidia.
25 Analyysiä varten tislataan 1 g tuotetta Kugelroh- rissa lämpötilassa 160 - 170 *C ja paineessa 0,07 mbar.
de - 100 %; aD = +30,3* (c = 1, tetrahydrofuraani) C19H23N02 ( 297,4) laskettu: C 76,73; H 7,80; N 4,71 30 saatu: C 76,5; H 7,84; N 4,66 9i 95246
Esimerkki 83 E
N- [ 1- (S) -fenyylietyyli] -2-aminometyyli-8-metoksi-kromaani (toinen diastereomeeri) ςκχν oHe ö
10 Esimerkin 83 D mukaisesti saatiin esimerkin 83 C
mukaisesta diastereomeeristä B (sulamispiste 108 -109 °C) esimerkin 83 D mukainen diastereomeeri. de = 100 %
C19H23N02 (297,4), saatu C 76,8; H 7,87; N 5,03 15 Esimerkki 83 F
(+)-2-Aminometyyli-8-metoksikromaani » 20 0M« 49,2 g;a (0,16 mol) esimerkin 83 D mukaan saatua 2-N-[1-(S)-fenyylietyyli]aminometyyli-8-metoksikromaania hydrataan kahdessa erässä kulloinkin 400 ml:ssa etanolia 24 tunnin ajan lämpötilassa 50 'C ja paineessa 10 bar • 25 (Pd/C 5 %). Suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 34,8 g raakaa 2-aminometyyli-8-metoksikromaania, joka kromatografoidaan 600 g :11a silikageeliä käyttäen eluent-tina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta. Tolueenilla ja etyyliasetaatilla (1:2) saatu fraktio tislataan Kugel-30 rohrissa (170 - 180 eC / 0,03 mbar), jolloin saadaan 20,1 g yhtenäistä 2-aminometyyli-8-metoksikromaania; ee » 96,7 %, aD - +111,5° (c * 1, trikloorimetaani)
CnH15N02 (193,2) laskettu: C 68,37; H 7,82; N 7,25 35 saatu: C 68,3; H 8,02; N 7,34 92 95246
Esimerkki 83 G
(- )-2-Aminometyyli-8-metoksikromaani 5 O He
Esimerkin 83 F mukaisesti saadaan esimerkin 83 E mukaisesta tuotteesta esimerkin 83 F mukainen enantiomee-10 ri.
Kiehumispiste: 160 - 170 eC / 0,09 mbar (Kugel- rohr)
Sulamisalue: 49 - 55 °C
ee = 96,1 %, = -110,8° (c = 1, trikloorimetaa- 15 ni) cuHi5N02 (193,2), saatu: C 68,0; H 7,88; N 7,23
Esimerkki 83 H
2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli]metoksikromaani ja ^ 20 hydrokloridi [(+ )-enantiomeeri] OMe 1 25
Liuosta, joka sisältää 5,3 g (0,027 mol) 2-amino-metyyli-8-metoksikromaania, 9,5 g (0,03 mol) N-4-bromibu-tyylisakkariinia, 3,03 g (0,03 mol) trietyyliamiinia ja 30 80 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 5 tuntia lämpöti lassa 60 °C. Kun liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, siirretään jäännös dikloorimetaaniin, lisätään laimeaa natriumhydroksidia (0,1 M NaOH) ja vettä, kunnes on saavutettu pH-arvo 8, ja erotetaan faasit ja pestään or-35 gaanista faasia kylläisellä keittosuolaliuoksella, kunnes 93 95246 PH -arvo on 7, ja kun suoritetaan haihdutus, saadaan 17,9 g raakatuotetta, joka kromatografoidaan 250 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina tolueenin ja metanolin seosta (10:1). Saadaan 10,5 g raakaa 2-[N-[4-(1,1-dioksi-5 do-3-okso-2,3-dihydrobentsisotiatsol-2-yyli)butyyli]ami- nometyyli]metoksikromaania, joka kromatografoidaan uudelleen 300 g:11a silikageeliä. Tolueenin ja metanolin seoksella (10:1) saadaan 6,6 g yhtenäistä tuotetta.
Hydrokloridi: 10 Sulamispiste: 205 - 208 eC (sulatetut kapillaarit) dikloorimetaanin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun uudellenkiteytyksen jälkeen.
ee 99 %, aD « +53,1" (c = 1, trikloorimetaani) C22H26N2°5S x hc1 (467,0) 15 laskettu: C 56,58; H 5,83; N 6,00 saatu: C 56,8; H 5,98; N 5,97
Esimerkki 83 I
2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobentsiso-tiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyyli-8-metoksikromaani ja ® 20 hydrokloridi [(-)-enantiomeeri] ; 25 0Me 2 5,3 g (0,027 mol) 2-aminometyyli-8-metoksikromaa-nia, joka on valmistettu esimerkin 83 G mukaisesti, 9,5 g (0,03 mol) N-4-bromibutyylisakkariinia, 3,05 g (0,03 mol) 30 trietyyliamiinia ja 80 ml dimetyyliformamidia kuumenne taan 4 tuntia lämpötilassa 50 eC. Suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 83 H kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 16,6 g raakatuotetta, joka suodatetaan 175 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin 35 seosta. Saadaan 3,4 g dialkylointituotetta ja 7,1 g mono- 94 95246 alkylointituotetta. Monoalkylointituote kroraatografoidaan uudelleen 230 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina to-lueenin ja metanolin seosta (10:1), jolloin saadaan 2,5 g yhtenäistä 2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-5 isotiatsol-2-yyli )butyyli)aminometyyli-8-metoksikromaa- nla.
Hydrokloridi:
Sulamispiste: 208 - 210 ‘C (sulatetut kapillaarit) dikloorimetaanista ja petrolieetteristä suoritetun uudel-10 leenkiteytyksen jälkeen:
ee ^ 99 %, α„ * -51,2” (c « 1, trikloorimetaani). C22H26N2°5S x HC1 (467,0), saatu: C 56,6; H 5,82; N
5,95

Claims (2)

95 9 5 2 4 6
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien 5 sekä substituoitujen aminometyyli(di- ja tetra)hydronafta-leenien valmistamiseksi, joilla on kaava E-^jT"A +-CH2-H-y-z (I) 10 F jossa Y on suoraketjuinen alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 hiiliatomia, 15 ^R2 Z on ryhmä, jolla on kaava -N , jossa Nr3 R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, metyyli tai bentsyyli tai ryhmä, jolla on kaava & 20 0 II rN-CH-a k CH-s 25 3 tai ryhmä, jolla on kaava -C0R9 tai -S02R10, jolloin R9 on fenyyli tai etoksi ja R10 on mahdollisesti halogeenilla substituoitu fenyyli tai naftyyli tai metyyli tai ryhmä, jolla on kaava 30 0 0CH3 Q>4-Nh-ch2nQ^
35 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklisen ryhmän, jolla on kaava 96 95246 °2|-f^l 00 ^so2 ' , 5 (CH2>w 0 0^^802 . ®2 ,^s -N-'S'v^V Γη j Τι I—j ch2 o
10. I 2| T ' j ’ ^N/so2 "t) 6 CH-3 15 j 3 A-\ S02 -h—r λ f 2 S“\S ' ii Ό 20 jolloin w on luku 0 tai 1, ja o on luku 1 tai 2, R1 on vety, metyyli, propyyli tai bentsyyli tai 25 ryhmä -(Y1-Z1), jolloin Y1 ja Z1 voivat olla samanlaisia tai erilaisia kuin Y ja Z ja niillä voi olla edellä esitetyt ryhmien Y ja Z merkitykset, A ja D ovat ryhmä, jolla on kaava -CH2-, tai happi tai ne muodostavat -CH-osan C=C-kaksoissidoksesta, niin 30 että vain joko A tai vain D voi olla happi, B on ryhmä, jolla on kaava -CH2-, tai -CH, tai -CH-osa C=C-kaksoissidoksesta, \ C on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai C-osa C=C-kaksoissidoksesta, ja 35. ja F ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety tai metoksi tai 97 95246 E ja F muodostavat yhdessä sykloheksaani- tai fe-nyylirenkaan, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 [A] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava II Λ/Μ R1 (ID HL X i i - C H 2 - NH
10 F jossa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja R1 on edellä annettu merkitys, (AI) annetaan reagoida kaavan III mukaisten alky-15 lointiaineiden kanssa, L - Y - Z (III) jossa ryhmillä Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin ® 20 että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, ja L on alkylointiaineen poistuva ryhmä, tai (A2) alkyloidaan pelkistävästi kaavan IV mukaisilla aldehydeillä 25 OCH - Y2 - Z (IV) jossa ryhmällä Z on edellä annettu merkitys ja Y2 on me-tyleeniryhmällä lyhentynyt alkyleeniketju Y, tai 30 (A3) annetaan reagoida yleisen kaavan V mukaisten reaktiivisten happojohdannaisten kanssa M - CO - Y2 - Z (V) 35 jossa ryhmillä Y2 ja Z on menetelmävaihtoehdon [AI] yhtey- « 98 95246 dessä annetut merkitykset ja M on alkylointiaineen poistuva ryhmä, ja vastaavat happoamidit pelkistetään vedyllä katalysaattorin läsnä ollessa, boraaneilla tai kompleksi-5 silla metallihydrideillä, tai (A4) alkyloidaan nitriileillä, joilla on kaava G - CN 10 jossa G on monokloorattu alempi alkyyli (Cx - C3), vinyyli tai alemmalla alkyylillä (C3 - C3) substituoitu vinyyli, yhdisteiksi, joilla on kaavat VI ja VII 15 Ε~ζ. JC 1 1 E“C X · 1 7^^s-r>'C-CH2-N-CH2CN 7^s-1>'C-CH2-N-CH2CH2CN F F (VI) (VII), joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja R1 on edellä annettu f 20 merkitys, saadut nitriilit hydrataan amiineiksi, joilla on kaavat VIII ja IX, Rl E-kA^-CH2-^N„7 <ν1ϊ1> 25. c 2 ~XJX}XcH2-irv^s^,H2 (ix) F c . 30 joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F ja Rl on edellä annettu merkitys, ja näiden annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen alkylointia, pelkistävää alkylointia, asylointia, reaktiota isosyanaattien kanssa tai sulfony-35 lointeja, tai 99 95246 [B] yhdisteitä, joilla on yleinen kaava X, E_CfiC"* h (x) 5 7^^\D^C-CH2-N-Y-Z jossa ryhmillä A, B, C, D, E, F, Y ja Z on edellä annetut merkitykset, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, 10 (B1) alkyloidaan kaavan XI mukaisilla alkylointi- aineilla R1 - L (XI) 15 jossa ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys ja L on alky-lointiaineen poistuva ryhmä, tai (B2) alkyloidaan pelkistävästä kaavan XII mukaisilla aldehydeillä P
20 R14 - CHO (XII) jossa R14 on metyleeniryhmällä lyhentynyt ryhmä R1, tai (B3) annetaan reagoida yleisen kaavan XIII mukaisten reaktiivisten happojohdannaisten kanssa 25 M - CO - R14 (XIII) jossa ryhmällä R14 on edellä annettu merkitys ja M on al-kylointiaineen poistuva ryhmä, ja vastaavia happoamideja 30 pelkistetään vedyllä katalysaattorin läsnä ollessa tai kompleksisilla metallihydrideillä, tai [C] aldehydejä, joilla on kaava XIV 35 7^^-D^C-CHO F (XIV) ♦ 100 95246 jossa ryhmillä A, B, c, D, E ja F on edellä annettu merkitys, aminoidaan pelkistävästi sinänsä tunnetulla tavalla amiineilla, joilla on kaava XV, XVI tai XVII
5 R1 / HN H,N -R1 H,N - Y - Z \ 2 Y-Z (XV) (XVI) (XVII) 10 joissa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, tai [D] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava XVIII
15 E~dCAN> T^^D-'C-CH-.-L (XVIII) F * jossa ryhmillä A, B, C, D, E ja F ja X on edellä annettu merkitys ja L on alkylointiaineen poistuva ryhmä, anne- & 20 taan reagoida kaavojen /R1 HN H,N -R1 H,N - Y - Z \ Y-Z 25 (XV) (XVI) (XVII) mukaisten amiinien kanssa, jolloin kaavoissa ryhmillä Rl, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, 30 tai alkaliatsidin kanssa ja sen jälkeen atsidofunktio pelkistetään aminofunktioksi, näiden annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen alkylointia, pelkistävää alkylointia, asylointia, reaktiota isosyanaattien kanssa tai sulfonylointeja, tai •v·’ 101 95246 [E] reaktiivisten karboksyylihappojohdannaisten, joilla on kaava XIX 5 <r? (XIX) o jossa ryhmillä A, B, C, D, E ja F on edellä annettu mer-10 kitys ja M on asylointiaineen poistuva ryhmä, annetaan reagoida kaavojen /R‘ HN H,N - R1 HjN - Y - Z \ 2 15 Y-Z (XV) (XVI) (XVII) mukaisten amiinien kanssa, jolloin kaavoissa ryhmillä R1, fc Y Ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole 9 20 amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli tai bentsyyli, ja näin saadut amidit, joilla on kaavat XX ja XXI -fjf1 f1 z-frn
25. I F T 0 o (XXI), joissa ryhmillä A, B, C, D, E, F, R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä, 30 kompleksisilla metallihydrideillä tai boraaneilla, tai [F] yhdisteiden, joilla on yleinen kaava XXII, Ε"0γΙ <XXII) 0 .0, «246 jossa ryhmillä A, E ja F on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida kaavan XV mukaisten amiinien kanssa R1
5 HN^ (XV) \ Y-Z jossa ryhmillä R1, Y ja Z on edellä annettu merkitys, niin että Z ei ole amino ja R2 ei ole vety, jos R3 on metyyli 10 tai bentsyyli, ja saatujen yleisen kaavan XXIII mukaisten välituotteiden Ri E—r li I I 2
15. Jk. JL , I (xxiii) -n-Y-z o jossa ryhmillä A, E, F, Rl, Y ja Z on edellä annettu mer- ^ 20 kitys, annetaan edelleen reagoida pelkistämällä karbonyy-liryhmä tai pelkistämällä osittain karbonyyliryhmä alko-holiryhmäksi, sen jälkeen poistamalla vesi ja mahdollisesti hydraamalla C=C-kaksoissidos vedyllä.
2. Patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdon (AI) 25 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten (- )-2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-isotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyylijkromaanin, (+ )-2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-30 isotiatsol-2-yyli)butyyli]aminometyylijkromaanin, (+ )-2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-isotiatsol-2-yyli )butyyli) aminometyyli}-8-metoksikromaa-nin j a (-)-2-{N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydrobents-35 isotiatsol-2-yyli )butyyli]aminometyyli}-8-metoksikromaa- nin 103 95246 sekä niiden suolojen valmistamiseksi enantiomeeri-sesti puhtaassa muodossaan, tunnettu siitä, että vastaavien enantiomeeristen puhtaiden amiinien, joilla on kaava 5 [( + )- tai (-)] H 10 jossa E on vety tai metoksi, annetaan reagoida inertin liuottimen läsnä ollessa, mahdollisesti emästen läsnä ollessa, kaavan 15 O t 20 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on poistuva ryhmä, edullisesti bromi, ja kun kyseessä on suolojen valmistus, vastaavan hapon kanssa. « 4 ΧΜ 95246
FI893571A 1988-07-28 1989-07-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi FI95246C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3825609 1988-07-28
DE3825609 1988-07-28
DE3901814A DE3901814A1 (de) 1988-07-28 1989-01-23 Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE3901814 1989-01-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893571A0 FI893571A0 (fi) 1989-07-26
FI893571L FI893571L (fi) 1990-01-29
FI95246B FI95246B (fi) 1995-09-29
FI95246C true FI95246C (fi) 1996-01-10

Family

ID=25870576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893571A FI95246C (fi) 1988-07-28 1989-07-26 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5137901A (fi)
EP (1) EP0352613B1 (fi)
JP (1) JP2963107B2 (fi)
KR (1) KR0183006B1 (fi)
CN (1) CN1024667C (fi)
AU (1) AU627478B2 (fi)
CA (1) CA1341162C (fi)
DE (2) DE3901814A1 (fi)
DK (1) DK175679B1 (fi)
ES (1) ES2052829T3 (fi)
FI (1) FI95246C (fi)
HK (1) HK38695A (fi)
HU (2) HU221296B1 (fi)
IE (1) IE62704B1 (fi)
IL (1) IL91126A (fi)
NO (1) NO177144C (fi)
NZ (1) NZ230071A (fi)
PT (1) PT91299B (fi)
SG (1) SG12595G (fi)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
FR2678617B1 (fr) * 1991-07-01 1995-01-20 Adir Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane.
DE4135473A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
FR2694557B1 (fr) * 1992-08-05 1994-09-23 Synthelabo Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique.
US5508306A (en) * 1992-11-13 1996-04-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aromatic amine derivatives
RU2129556C1 (ru) * 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
NZ271383A (en) * 1993-08-19 1997-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydro-2h-pyrano[2,3-b]-pyridinyl derivatives; intermediates
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
TW281667B (fi) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
FR2715658B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19522088A1 (de) * 1995-06-19 1997-01-02 Bayer Ag Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
DE19543478A1 (de) * 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB9627005D0 (en) 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9627006D0 (en) * 1996-12-27 1997-02-12 Knoll Ag Therapeutic agents
HU225960B1 (en) 1997-02-27 2008-01-28 Takeda Pharmaceutical Amine compounds, their production and use
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
DE19751949A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
DE19754573A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
US6469031B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
DK1187829T3 (da) 1999-06-02 2004-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoalkylsubstituerede (benzodioxan, benzofuran eller benzopyran) derivater
UA73123C2 (en) * 1999-06-02 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US20030207890A1 (en) 2001-02-23 2003-11-06 Collier Robert J Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
WO2001074756A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing amine derivatives
WO2001087293A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. -secretase inhibitors
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
DE10058119A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
EP1408964B1 (en) * 2001-07-26 2007-01-24 MERCK PATENT GmbH Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts
DE10148425A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Chromane
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
DE10155075A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfonamide
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
ES2199086B1 (es) * 2002-07-31 2005-06-01 Cepa Schwarz Pharma Sl Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
DE10254596A1 (de) * 2002-11-22 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
ES2238015B1 (es) * 2004-01-30 2006-11-01 Cepa Schwarz Pharma, S.L. Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora.
DE102004017627A1 (de) * 2004-04-10 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression
CN100540546C (zh) * 2004-05-05 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷
MX2007007480A (es) * 2004-12-21 2007-07-20 Hoffmann La Roche Derivados de cromano y su uso como ligandos del receptor 5-ht.
BRPI0515830A (pt) 2004-12-21 2008-08-05 F Hoffmann La Roche derivados de cromano e usos dos mesmos no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
MX2007007482A (es) * 2004-12-21 2007-07-20 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
JP4560551B2 (ja) * 2004-12-21 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー テトラリン及びインダン誘導体及びその使用
DE602005017663D1 (de) * 2004-12-21 2009-12-24 Hoffmann La Roche Tetralin- und indanderivate und anwendungen davon
CN101300246A (zh) * 2005-11-03 2008-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5－ht6抑制剂的芳基磺酰基色满类化合物作为蛋白激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CA2655524A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffman-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof
MX2008015843A (es) * 2006-06-20 2009-01-09 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos.
CA2654822A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
CN103664636A (zh) * 2013-11-13 2014-03-26 青岛文创科技有限公司 一种1，2-丙二胺的合成方法
US9233968B1 (en) 2014-10-27 2016-01-12 Allergan, Inc. Kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3411993A1 (de) * 1984-03-31 1985-10-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
EP0252005B1 (de) * 1986-06-26 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Hydrierte 1-Benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsäureverbindungen
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
HU211160A9 (en) 1995-10-30
FI95246B (fi) 1995-09-29
NO892892L (no) 1990-01-29
US5137901A (en) 1992-08-11
IE892450L (en) 1990-01-28
CA1341162C (en) 2001-01-02
DK371389A (da) 1990-01-29
DE58907493D1 (de) 1994-05-26
FI893571A0 (fi) 1989-07-26
EP0352613A2 (de) 1990-01-31
AU627478B2 (en) 1992-08-27
FI893571L (fi) 1990-01-29
IL91126A0 (en) 1990-03-19
NO177144C (no) 1995-07-26
DE3901814A1 (de) 1990-02-01
DK371389D0 (da) 1989-07-27
HK38695A (en) 1995-03-24
HU221296B1 (en) 2002-09-28
PT91299B (pt) 1995-03-01
NZ230071A (en) 1992-03-26
EP0352613B1 (de) 1994-04-20
CN1024667C (zh) 1994-05-25
KR900001695A (ko) 1990-02-27
CN1039809A (zh) 1990-02-21
JPH0296552A (ja) 1990-04-09
IE62704B1 (en) 1995-02-22
PT91299A (pt) 1990-02-08
HUT58036A (en) 1992-01-28
IL91126A (en) 1995-03-30
JP2963107B2 (ja) 1999-10-12
KR0183006B1 (ko) 1999-05-01
DK175679B1 (da) 2005-01-17
NO892892D0 (no) 1989-07-13
SG12595G (en) 1995-06-16
NO177144B (no) 1995-04-18
AU3898989A (en) 1990-02-01
EP0352613A3 (en) 1990-11-28
ES2052829T3 (es) 1994-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI95246C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP0679642B1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
JP3299321B2 (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
EP2234984B1 (en) Fluoroalkyl substituted benzimidazole cannabinoid agonists
US5010104A (en) Tricyclic compounds
SK361392A3 (en) Azaheterocyclylmethyl-chromans, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
HU186584B (en) Process for producing new benzodiazepine derivatives
NO315235B1 (no) Vasokonstriktive dihydrobenzopyranderivater, sammensetning inneholdende detsamme og anvendelse derav
EP0396620B1 (en) Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
WO2011036885A1 (ja) 複素環化合物
KR20120064708A (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
US5498628A (en) Naphthamide derivatives
US5942529A (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
IE65639B1 (en) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole derivatives and their preparation
SK361292A3 (en) Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containg same
CA2655399A1 (en) Pyrrolidine derivatives having activity at the glyt1 transporter
KR100586683B1 (ko) 벤조티아진 및 벤조티아디아진 화합물, 이들의 제조방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
AU767332B2 (en) Dopamine D1 receptor agonist compounds
JP2776984B2 (ja) 新規な縮合チアゾール誘導体，その製造法及びその医薬組成物
AU778796B2 (en) Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof
IE894027L (en) New compounds derived from indane, their preparation process¹and intermediates, their use as medicaments and the¹pharmaceutical compositions containing them
US7320973B2 (en) Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same
MX2007007893A (es) Antagonistas del receptor 5-ht7.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: BAYER HEALTHCARE AG

MA Patent expired