MX2007007893A - Antagonistas del receptor 5-ht7. - Google Patents

Antagonistas del receptor 5-ht7.

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Alberto Dordal Zueras
Susana Yenes Minguez
Luz Romero Alonso
Helmut H Buschmann
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica frente al receptor 5-HT7, y mas particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con 2, 2a, 4, 5-tetrahidro-1H-3-aza-acenaftileno, a procedimientos de preparacion de tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que esta implicado 5-HT, tal como trastornos del SNC.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, y más particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con 2 , 2a, , 5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaftileno, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad en la que está implicado 5-HT7, tal como trastornos del SNC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha ayudado en grar> medida en los últimos años de una mejor comprensión de la estructura de proteinas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de proteínas que se han sometido a un estudio extenso es la familia de los receptores de la 5-h?drox?tr?ptamma (serotonina, 5-HT) . El receptor 5-HT7 descubierto en 1993 pertenece a esta familia, y ha suscitado gran interés como una nueva diana farmacológica valiosa (Terrón, J.A. Idrúgs, 1998, vol. 1, n° 3, paginas 302-310: " The 5HT7 receptor : A target for novel therapeu tic a venues ?" ) . Los receptores 5-HT7 se han clonado de ADNc de rata, ratón, cobaya y ser humano, y muestran un grado alto de homología entre especies (aprox. del 95%), pero son únicos porque tienen una homología de secuencia baja con otros receptores 5-HT (inferior al 40%, . Su modelo de expresión, en particular en las estructuras del sistema nervioso central (SNC) (más alto en el hipotálamo (en particular los núcleos supraquiasmaticos) y el tálamo) , y en otros tejidos periféricos (bazo, riñon, intestino, corazón y arteria coronaria) , implica al receptor 5-HT7 en una variedad de funciones y patologías. Esta idea se refuerza por el hecho de que varios agentes terapéuticos, tales como los antidepresivos triciclicos, antipsicóticos típicos y atípleos, y algunos antagonistas del receptor 5-HT2 presentan afinidad de moderada a elevada para los receptores 5-HT7, tanto funcionales como recombinantes. Funcionalmente se ha implicado al receptor 5-HT7 en la regulación de los ritmos circadianos en los mamíferos (Lovenberg, T.W. et al . , Neuron, 1993, 11:449-458 "A novel adenylyl cyclase-actiya ting serotonin receptor (5-HT7) implica ted in the regulation of circadian rhythms" ) . Se sabe que la perturbación de los ritmos circadianos está relacionada con varios trastornos del SNC que incluyen depresión, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, y desfase horario ("jet lag"), entre otros. La distribución y los primeros datos farmacológicos sugieren también que el receptor 5-HT7 está implicado en la vasodilatación de los vasos sanguíneos. Esto se ha demostrado in vivo (Terrón, J.A., Br J Pharmacol, 1997, 121:563-571 ".Role of 5-HT7 receptors ín the long las ting hypotensive response induced by 5-hidroxytryptamine in the ra t ") . Por tanto, los agonistas selectivos del receptor 5-HT7 tienen potencial como nuevos agentes hipertensivos . • Se ha relacionado también al receptor 5-HT7 con la patofisiología de la migraña mediante la relajación de la musculatura lisa de los vasos cerebrales (Schoeffter, P. et a l . , 1996,! Br J Pharmacol , 117:993-994; Terrón, J.A., 2002, Eur . J. Pharmacol . , 439:1-11 "Is the 5-HT7 receptor involved in the pa thogenesis and prophylactic trea tment of migraine ?") . De forma similar, la implicación del 5-HT7 en la relajación de la musculatura lisa de los tejidos intestinal y de colon convierte este receptor en diana para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (De Ponti, F. y col., 2001, Drugs, 61:317-332 " Irritable bowel syndrome . New agents targeting serotonin receptor subtypes ") . Recientemente se ha relacionado también con ' la incontinencia urinaria { Bri tish J. of Pharmacology, Sept. 2003, 140(1) 53-60: "Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaesthetized female rats") . En vista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor 5HT7, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. A pesar de los grandes esfuerzos de investigación en esta área, se ha informado de muy pocos compuestos con actividad antagonista selectiva frente a 5-HT7 (Wesolowska, A., Polish J. Pharmacol . , 2002, 54: 327-341, " In the search for selective ligands of 5-HT5, 5-HT6 and 5-HT-? serotonin receptors ") . El documento WO 97/48681 describe derivados de sulfonamida, que son antagonistas del receptor 5-HT7, para el tratamiento de trastornos del SNC. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un grupo heterocíclico que contiene N, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre. El documento WO 97/29097 describe derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos en los que es beneficioso un antagonismo del receptor 5-HT7. El átomo de azufre está unido a un grupo .aromático y a un átomo de N sustituido con un alquilo Ci-Cß. El documento W097/49695 describe derivados de sulfonamida adicionales el los que el N unido al átomo de azufre está también completamente sustituido, por ejemplo formando parte de una piperidina . El documento WO 03/048118 describe otro grupo de antagonistas del receptor 5HT7. En este caso, derivados de aril y heteroarilsulfonamida en los que el grupo sulfonamida es un sustituyente en un anillo de cicloalcano o cicloalqueno que lleva adicio;nalmente un sustituyente amino. El N unido al átomo de azufre1 está completamente sustituido.
El documento WO99/24022 describe derivados de tetrahidroisoquinolina para su uso frente a trastornos del SNC y la unión a receptores de la serotonina, en particular 5-HT . El documento WO 00/00472 se refiere a compuestos que son antagonistas del receptor 5-HT7. Los compuestos contienen un heterociclo condensado que contiene N tal co o tetrahidroisoquinolina . Los documentos EP 21580 y EP 76072 describen compuestos de sulfonamida que tienen actividad antiarrítmica, correspondientes a la fórmula R2N (CH2) n-NH-S02R?, no se menciona la actividad de 5-HT7.
El documento EP 937715 Al se refiere a un compuesto de tetrahidrobenzoindol que se une selectivamente a un subtipo 5-HT7 del receptor de la serotonina receptor frente a 5-HT2. Sigue existiendo la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, que sean a la vez eficaces y selectivos, y que tengan buenas propiedades de "capacidad farmacológica", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto una familia de una clase estructuralmente distinta de compuestos de sulfonamida que son inhibidores particularmente selectivos del receptor 5-HT7. Los compuestos presentan un resto de 2 , 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftileno, unido a través de una cadena de alquileno lineal con un resto de sulfonamida. Se ha descubierto que el compuesto muestra valores de CI-50 en el intervalo nM de 1-200 nM en los receptores 5-HT7 humanos y muestran selectividad por estos receptores frente a receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, DI, D2, D3, D4, alA, alB, alB, ßl y ß2 adrenérgicos.
En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: (I) en el que W es un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicl lo sustituido o no sustituido; R1, R2, R3, R4, RB, R5, R5B, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicl lo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)QR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)c-R8 , -NR8R9, -NR?C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; L es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, 0C(0)R8, -S(0)t-R , -NRsRy, -NRuC(0)R% o -N=CRBRS; y el par R* y R'b o el par R5 y R5B tomados juntos pueden formar un grupo carbonilo, t es 1 , 2 ó 3 ; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; n es 2, 3, 4 ó 5. o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se definió anteriormente o una sal, enantiómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de un compuesto tal como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por 5-HT7, es decir enfermedades producidas por fallos en las funciones centrales y periféricas que controla la serotonina, tales como dolor, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como i hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos típicos de esta invención inhiben de manera eficaz y selectiva el receptor 5-HT7 frente a otros receptores 5-HT tales como receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, DI, D2 , D3, D4, alA, alB, alB, ßl y ß2 adrenérgicos, opiáceo NK-1 de taquicinina, GABA, receptores de estrógenos, glutamato, adenosina, nicotínicos, muscarínicos, y canales de calcio, potasio y sodio y transportadores de neurotransmisores (serotonina, dopamina, norepinefriña, GABA) . En la definición anterior de los compuestos de fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado indicado: "Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene msaturación, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opc onalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como un arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carbox lo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, ammo, nitro, mercapto, alquiltio, etc. si está sustituido con arilo, tenemos un radical "aralquilo", tal como bencilo y fenetilo. "Alquenilo" se refiere a un radical alquilo que tiene al menos 2 átomos de C y que tiene uno o más enlaces insaturados. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros estable, que está saturado o parcialmente saturado, y que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se indique lo contrario específ camente en esta memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc. "Arilo" se refiere a radicales de anillos individuales o múltiples, que incluyen radicales de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono, tales como un radical fenilo, naftilo, mdenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillos de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tpcíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepmas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, ímidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinólina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolma; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, ímidazol, etc. "Alcoxilo" se refiere a un radical de la fórmula -ORa en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de la formula -C(0)ORa en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc. "Alquiltio" se refiere a un radical de la fórmula -SRa en el que Ra es un radical alquilo tal como se definió anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc. " ino" se refiere a un radical de la fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado. "Halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro, yodo o fluoro.
Las referencias hechas en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles con uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo ; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo Cl-6 tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo que incluyen aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y más preferiblemente 1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen una o más uniones insaturadas y desde 2 hasta aproximadamente 12 carbonos o desdé 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen una o más uniones a oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones sulfinilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono ; grupos alquilsulfonilo que incluyen aquellos restos que tienen una o más uniones sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que puede sustituirse, y cada sustitución es independiente de las demás.
Compuestos individuales particulares de la invención incluyen los compuestos 1-86 en los ejemplos, o bien como sales o bien como bases libres. En una realización, el 2, 2a, 4, 5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaftileno en los compuestos de fórmula I anterior no está sustituido, R1 a R7 son todos H. Con tales compuestos se obtienen buenos resultados de actividad. En otra realización, R2 y R3 son alcoxilo, preferiblemente metoxilo y el resto de los sustituyentes del 2, 2a, 4, 5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaftileno (R1 y R4 a R7) son H. En otra realización, R2 es alcoxilo, preferiblemente metoxilo y el resto de los sustituyentes del 2, 2a, , 5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaftileno (R1 y R3 a R7) son H. En otra realización, el grupo W unido a la sulfonamida es aromático, tal como aplo sustituido o no sustituido, heteroc cl lo sustituido o no sustituido, preferiblemente femlo sustituido o no sustituido. Se obtuvieron buenos resultados cuando W es alquilo, alcoxilo y/o fenilo halosustituido . En particular se prefiere fenilo halosustituido, que tiene uno o más sustituyentes de halógeno que son iguales o diferentes. En otra realización, es importante que n sea 3 ó 4. Pueden combinarse las realizaciones y preferencias anteriores para W, R1 a R7 y n para dar compuestos preferidos adicionales. Compuestos representativos de las realizaciones anteriores que se prefieren son: clorhidrato de 4-cloro-2, 5-d?met?l-N- [4-(2, 2a, -5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaft?len-3-?l) -butil] -bencenosulfonamida, clorhidrato de 2, 5-d?cloro-N- [3- (2, 2a, 4-5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaft?len-3-?l) -propil] -bencenosulfonamida, clorhidrato de 2, 5-d?cloro-N- [3- (7, 8-d?metox?-2, 2a, 4-5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaft?len-3-?l) -propil] -bencenosulfonamida, clorhidrato de 2-cloro-N- [3- (7, 8-d?metox?-2, 2a, -5-tetrah?dro-lH-3-aza-acenaft?len-3-?l) -propil] -4, 5-difluoro-bencenosulfonamida .
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E) . Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir compuestos que se diferencian solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o nitrógeno enriquecido en 15N están dentro del alcance de esta presente invención. El término "sales, solvatos, profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro compuesto que, con la administración al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del alcance de la invención puesto que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se sintetizan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos proporcionados en el presente documento a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácido inorgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Derivados o profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con respecto a la especie original. Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención. El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invención. Tales derivados se le ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: esteres, esteres de aminoácido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Se conocen generalmente en la técnica métodos de solvatación. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en una forma sustancialmente pura o farmacéuticamente aceptable. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y excipientes, y que no incluye material considerado tóxico a los niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, lo más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, es superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos. Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) : (ll) en el que R -R7, L y n son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III): O II x—s-w II o (lll) en el que W es tal como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno, normalmente Cl. La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y (III) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico, pero sin limitarse a, tal como diclorometano en presencia de una base orgánica, tal como dusopropiletilam na o t ietilamma . Los compuestos de fórmula (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos convencionales . Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (IV) o compuestos de fórmula (V) usando las reacciones descritas a continuación.
(V) (IV) La preparación de estos dos compuestos se describe más adelante en el texto.
Compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos d® fórmula (IV) Si L= CH2L' , los compuestos de fórmula (IV) pueden acilarse con un derivado de ácido carboxílico (L'COX), en el que X es un buen grupo saliente, tal como halógeno (Cl o Br) o con un anhídrido de L' (L'COOCOL'), seguido por una reducción (esquema 1) . La acilación puede realizarse en presencia de una base apropiada, tal como piridina y un disolvente tal como diclorometano, o usando un sistema bifásico que consiste en una mezcla de diclorometano/agua usando una base inorgánica tal como NaHC03. La reducción del grupo carbonilo puede obtenerse mediante un hidruro, tal como L1AIH4.
Esquema 1 Si L es alquilo o cicloalquilo, también pueden obtenerse compuestos de fórmula (II) mediante una alquilación de IV con una variedad de alquilcompuestos que contienen un buen grupo saliente tal como Br, I, arilo o alquilsulfonato en presencia de una base y un disolvente apropiados, tal como se muestra en el esquema 2. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a, carbonatos o bicarbonatos metálicos (NaHC03, K2C03 ) Los disolventes típicos incluyen líquidos apróticos polares tales como DMF o THF.
Esquema 2 (IV) (lll Si L es arilo o heteroarilo, puede conseguirse la W-arilación mediante una reacción de acoplamiento cruzado con X-L, en el que X es un halógeno o alquil o arilsulfonato, usando un sistema catalítico que consiste en un metal, tal como Pd, Cu y un ligando tal como fosfina, en presencia de un disolvente seco tal como tolueno o dioxano y una base apropiada tal como Cs2C03 o tBuOK (esquema 3) .
Esquema 3 (IVt (ll) Compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (V) Puede realizarse la síntesis de manera secuencial mediante tratamiento de la amina de fórmula (V) con un agente de dialquilación (VI) en presencia de una base en un disolvente apropiado, seguido por la alquilación de una amina primaria sustituida con L (VII). Esta secuencia se ilustra en el esquema 4.
Esquema 4 Ejemplos de agentes de alquilación útiles son aquellos en los que Y es un grupo saliente de bueno a excelente, tal como Br, I, aril o alquilsulfonato... y X es un buen grupo saliente, tal como Br o Cl. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a, carbonatos metálicos tales como K2C03 o Cs2C03, hidróxidos metálicos, aminas orgánicas terciarias o alcóxidos impedidos. Los disolventes típicos incluyen líquidos apróticos polares tales como DMF o THF, o líquidos próticos tales como alcoholes. Puede potenciarse la velocidad de la segunda alquilación, particularmente cuando X es Cl, mediante la adición de una cantidad catalítica de una sal de yoduro, tal como Nal o Kl . También pueden prepararse compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (V) mediante una alquilación con una amina secundaria sustituida con L y con una cadena de alquilo que contiene un buen grupo saliente, tal como Br, I, alquil o arilsulfonato... (VIII) En el esquema 5, debe protegerse el grupo amino de VIII para evitar reacciones secundarias. Algunos ejemplos de qrupos protectores incluyen una variedad de carbamatos, tales como BOC; Fmoc... una variedad de amidas, tales como acetamidas, y derivados de alquil y arilamina, tales como ¿V-bencilo, ¿V-alilo... La desprotección de estos grupos protectores puede realizarse usando métodos convencionales. La alquilación puede realizarse usando los mismos disolventes y bases descritos anteriormente. Puede evitarse la protección del grupo amino de compuestos de fórmula (VIII) si su reactividad es mucho menor que la reactividad del grupo amino de compuestos de fórmula (V) .
Esquema 5 Otra manera de obtener algunos compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (V) (esquema 6) puede ser mediante una alquilación con haloalquilamidas (IX) en un disolvente y base apropiados*, los mismos que se citan en los esquemas anteriores. Puede reducirse el producto intermedio (X) en presencia de un hidruro, tal como LiAlH4 o borano.
Puede conseguirse una manera alternativa de obtener compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (V) (esquema 7) usando compuestos de fórmula (XI) y un agente de condensación tal como N, N-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC), carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N, ' , N' -tetrametil-uronio (HBTU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-N-oxotris (dimetilamino) fosfonio (BOP)), entre otros, en presencia de un disolvente aprótico, tal como DMF y una base orgánica, tal como trietilamina. Entonces, una reducción de los dos grupos amida de los compuestos de fórmula (XII) en un disolvente seco, tal como tetrahidrofurano, en presencia de un hidruro, tal como LiAlH4, pueden conducir a compuestos de fórmula (II), tal como se muestra en el esquema 7.
Esquema 7 Preparación de Compuestos de fórmula (V) : Pueden prepararse aminas de fórmula (V) mediante los métodos y las técnicas descritos a continuación. Se incorporan referencias para los métodos descritos.
Puede obtenerse una variedad de compuestos de fórmula (V) sustituidos mostrados en el esquema 8 a partir de compuestos de fórmula (Va) . La reducción total de esta cetona mediante hidrogenación a alta presión en presencia de ácido concentrado, tal como HCl, o con hidrazma en una reacción de Wolff-Kischner, o usando condiciones de tipo Clemensen con HCl y Zn puede conducir a compuestos de fórmula (Vb) . La reducción parcial con un hidruro, tal como NaBH4, puede conducir al alcohol de fórmula (Vc) , que también puede reducirse a compuestos de fórmula (Vb) mediante una hidrogenación.
La introducción de sustitución en la cetona (Va) puede realizarse, entre otros, mediante un ataque nucleófilo con organometálicos, tales como reactivos de litio (RBLi) para producir el compuesto (Vd) , mediante aminación reductora con una amina (RR'NH) y un hidruro tal como NaBH(OAc)3 para producir (Ve), o mediante la formación de un enlace C-C con iluros de fosfonio o fosfonatos en una reacción de tipo Wittig para producir (Vf)... Algunos de estos métodos necesitan la protección del grupo amino. Los grupos protectores usados pueden ser los que se han descrito anteriormente. Todos estos compuestos pueden derivatizarse adicionalmente usando reacciones orgánicas adicionales. Pueden obtenerse compuestos de fórmula (Va) a partir de un ß-aminoácido (XIII) mediante una acilación de Friedel-Crafts (esquema 9) . Esta acilación puede llevarse a cabo en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido polifosfórico, ácido metanosulfónico... o un ácido de Lewis, tal como A1C13... a alta temperatura (100-200°C). Puede prepararse el compuesto de fórmula (Va) no sustituido, 2a, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona, a partir de ácido 2- (1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) acético, según los métodos descritos en J. Org. Chem . 1987, 52, 616-622 y en Heterocycles, 1989, 29(12), 2399-2402. No obstante, se han mejorado estos métodos mediante el uso de radiación de micrpondas en lugar del calentamiento convencional (véanse los ejemplos más adelante en el texto) .
Esquema 9 El ß-aminoácido (XIII) puede prepararse mediante una síntesis en un solo recipiente o secuencial partiendo de feniletilaminas sustituidas . La síntesis de múltiples etapas (esquema 10) puede empezar con una reacción de Pictet-Spengler con formaldehído para producir una tetrahidroisoquinolina sustituida (XIV) . Puede obtenerse la oxidación de la posición bencílica en a al N mediante una bromación con NBS seguido por una eliminación en presencia de una base para producir una dihidroisoquinolina sustituida (XV) . Una reacción aldólica con un ácido acético a,a-disustituido con R5 y R5B puede conducir al ß-aminoácido (XIII) .
Esquema 10 Esta reacción está especialmente favorecida cuando se usa un ácido malónico sustituido, debido a un proceso de descarboxilación a alta temperatura (100-150°C), pero entonces, sólo puede introducirse una sustitución (R o R 5B> La otra sustitución ha de ser necesariamente un H, tal como se muestra en el esquema 11.
Esquema 11 También puede realizarse la síntesis en un solo recipiente mediante una reacción de Pictet-Spengler, en presencia de un derivado de acido 3-oxopropano?co a, a-disustituido con R5 y R5B (esquema 12) Esquema 12 Otra manera posible de obtener compuestos de fórmula (V) es partiendo de una feniletilamma y un derivado de ácido malónico a, a-disustituido con R5 y R5B mediante una reacción de Bischler-Napiéralsky, tal como se muestra en el esquema 13 a) . La reducción seleótiva del enlace ímma del compuesto de fórmula (XVI) puede conducir a los compuestos de fórmula (V) deseados, que podrían derivatizarse adicionalmente . Este método también permite obtener compuestos quirales de fórmula (V) si la etapa de reducción consiste en una hidrogenación asimétrica catalizada por complejos formados por un metal de transición, tal como rodio o rutenio y un ligando quiral, tal como fosfina o fosfano. Las metodologías para una hidrogenación asimétrica de cetonas o ímmas se describen en J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 4916, J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 5142, J. Org . Chem . 1998, 63, 6084. Otro método adecuado para la obtención de un compuesto quiral de fórmula (Va) o (V) se muestra en el esquema 13 b) . Partiendo de una ísoqumolina, una reacción de tipo Mannich con acilo enantioselectiva está catalizada por un derivado de tiourea quiral para dar una dihidroisoquinolina quiral, que puede conducir a un compuesto de fórmula (Va) mediante una hidrólisis, desproteccion del átomo de nitrógeno ( Angew. Chem . In t . Ed . 2005, 44 , 6700-6704) y una ciclación mediante una acilacion de Fpedel-Crafts (esquema 9) .
Esquema 13 b) Cuando sea conveniente, puede obtenerse una variedad de compuestos de fórmula (V) sustituidos a partir de compuestos de fórmula (XVII) mediante la síntesis de múltiples etapas mostrada en el esquema 14. Los compuestos de fórmula (XVII) están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos convencionales.
Esquema 14 (XX» (XXO) (V) La secuencia puede empezar con una aminación reductora de compuestos de fórmula (XVII) con un aminocetal sustituido con R6 y R . El uso de cetales en lugar de aldehidos o cetonas no protegidos es conveniente para evitar reacciones secundarias, tales como polimerización de las aminas bifuncionalizadas . La reducción de la imina (XVIII) resultante mediante hidrogenación conduce al aminocetal (XIX) . La hidrólisis del cetal en medios ácidos, tales como ácido clorhídrico conduce a un cetocompuesto (XX) o directamente a la dihidroisoquinolina (XXI), que puede reducirse mediante una hidrogenación para producir los compuestos de fórmula (V) deseados. La preparación mediante este método del compuesto de fórmula (Va) no sustituido, 1, 2 , 2a, 3, , 5-hexahidro-2H-3-aza-acenaffileno, y el compuesto sustituido con R2=R3=OCH3, 7,8-dimetoxi-1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno, es se describe en J. Org. Chem . 1971, 36(1), 111-117.
Preparación de compuestos de fórmula (IV) : Pueden prepararse compuestos de fórmula (IV) a partir de compuestos de fórmula (V) usando las reacciones y técnicas descritas a continuación.
Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones. La funcionalidad presente en la molécula debe concordar con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces una selección de un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener el compuesto de la invención deseado. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación . Pueden prepararse compuestos de fórmula (IV) mediante alquilación tal como se muestra en el esquema 15.
Esquema 15 N2|-VHCI disolvente En la primera etapa, se permite que la amina de fórmula (V) reaccione con una N- (n-haloalquil) ftalimida (XXII) disponible comercialmente en presencia de una base y un disolvente apropiados. Las bases útiles incluyen, pero no se limitan a, carbonatos metálicos tales como K2C03 o Cs2C03, hidróxidos metálicos, aminas orgánicas terciarias o alcóxidos impedidos. Los disolventes típicos incluyen líquidos apróticos polares tales como DMF o THF, o líquidos próticos tales como alcoholes. En una segunda etapa, la hidrazinolisis del compuesto alquilado (XXIII) usancjo hidrazina en un disolvente prótico polar, tal como etanol, y ácido clorhídrico da el compuesto de fórmula (IV) deseado. Se ilustra una ruta similar para obtener compuestos de fórmula (IV) en el esquema 16.
La acilacion de compuestos de fórmula (V) con derivados de carboxialquilftalimidas (XXIV) , el lugar de la alquilación con N-(n-haloalquil) ftalimidas (XXII), puede ser conveniente en algunos casos. Cuando X es un Cl o Br, u otro buen grupo saliente, la base usada para la acilación puede ser una amina orgánica terciaria tal como trietilamma o N, W-dnsopropiletilamina y la hidrazinolisis puede realizarse tal como se cita en el esquema 15. Cuando X es un OH, debe usarse un reactivo de acoplamiento para la activación del grupo carboxilo. Se conocen muchos reactivos de acoplamiento en la bibliografía que forman enlaces amida a partir de ácidos carbóxílicos y aminas, que incluyen DCC, EDC, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP Las bases apropiadas para tales reacciones de acoplamiento incluyen aminas terciarias tales como N, 2v"-d??soprop?let?lam?na, trietilamma Las especies activadas no se aislan normalmente, sino que se permite que reaccionen en si tu con el componente de amina (V) . Tras la h drazinolis s de la ftalimida (XXV) , puede realizarse la reducción del producto intermedio de amida (XXVI) con un agente reductor, tal como borano o hidruro de litio y aluminio en un disolvente apropiado, normalmente THF. Se ilustra un método similar para obtener compuestos de fórmula (IV) en el esquema 17.
Esquema 17 También puede realizarse una aminacion reductora con ftal-midoalquilaldehídos (XXVII), seguido por hidrazmolisis . Puede realizarse la condensación de la amina (V) con aldehidos (XXVII) en presencia de un hidruro, tal como triacetoxiborohidruro de sodio NaBH(OAc)3 o cianoborohidruro de sodio (NaBH4CN) . El producto intermedio de ftalimida (XXVIll) se trata tal como se describe en los esquemas 15 y 16 con el fin de obtener el compuesto de formula (IV) deseado. En todos estos esquemas, pueden usarse otros grupos protectores para el átomo de nitrógeno, en lugar de la ftalimida. Algunos ejemplos incluyen otros derivados de ímida cíclicos, tales como maleimidas o succmimidas, una variedad de carbamatos, tales como BOC (se ilustra un ejemplo en el esquema 18); Fmoc... una variedad de amidas, tales como acetamidas, y derivados de alquil y arilamina, tales como W-bencilo, N-alilo... La desprotección de estos grupos protectores puede realizarse usando métodos convencionales .
Esquema 18 (IV) Este esquema es especialmente útil en el caso en el que R4 y R4B forman juntos un grupo ceto, con el fin de evitar las etapas de reducción necesarias en los esquemas anteriores, para la desprotección del grupo amino de la cadena alquílica, que pueden alterar la cetona. Cuando sea conveniente, pueden prepararse compuestos de fórmula (IV) tal como se muestra en el esquema 19.
Puede realizarse la alquilación de compuestos de fórmula (V) con haloalquilnitrilos (XXIX) disponibles comercialmente en presencia de una variedad de bases y disolventes citados en los esquemas anteriores. Para la reducción del grupo ciano de (XXX), pueden usarse agentes reductores comunes, tales como LiAlH4 en THF. También es posible una hidrogenación catalítica con Pd/C en etanol . En algunos casos, se prefiere una acilación con carboxinitrilos para formar una amida en lugar de la alquilación con los correspondientes halonitrilos (esquema 20).
Esquema 20 ' Se lleva a cabo la acilación de compuestos de fórmula (V) con compuestos de fórmula (XXXI), en los que X es un buen grupo saliente, tal como Cl o Br, en presencia de una base y un disolvente apropiados, que se describieron en los esquemas anteriores. La reducción del grupo ciano y ceto de XXXII puede realizarse simultáneamente en presencia de un exceso de un agente reductor tal como LiAlH4 o borano. Cuando X es OH, también debe usarse un reactivo de acoplamiento para la activación del grupo carboxilo. Los reactivos de acoplamiento usados son los mismos que se citan en el esquema 16.
El esquema 20 también es posible cuando X es un H. se lleva a cabo la aminación reductora mediante una condensación de una amina de fórmula (V) con un aldehido de fórmula XXXI en base y disolvente apropiados, para formar un producto intermedio de imina o enamina, seguido por una reducción con un agente reductor, tal como un hidruro.
Preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (Ib) : Cuando L= arilo o heteroarilo, también pueden obtenerse compuestos de fórmula (I) mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (Ib), con un arilo o heteroarilo que contiene un buen grupo saliente y electroatractor (Y) , tal como un halógeno o alquil o arilsulfonato, usando condiciones catalíticas de reacción de acoplamiento cruzado (esquema 21). Pueden sintetizarse compuestos de fórmula (Ib) mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula (IV) con compuestos de fórmula (III) siguiendo los métodos descritos para la preparación de compuestos de fórmula (I) cuando L= H.
Esquema 21 En algunos casos, aunque L= alquilo o cicloalquilo, también pueden prepararse convenientemente compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (Ib) , mediante una alquilación del nitrógeno del grupo sulfonamida, usando una base fuerte, tal como NaH en un disolvente seco y aprótico, tal como THF, en presencia de un agente de alquilación, tal como yoduro de etilo, tal como se muestra en el esquema 22.
Esquema 22 Este esquema es especialmente útil en el caso en el que R4 y R4B forman juntos un ,grupo ceto, con el fin de evitar las etapas de reducción necesarias en otros esquemas, que pueden alterar la cetona. Cuando R4 y R48 forman juntos un grupo ceto, el esquema 2 (véase anteriormente) es también un método adecuado para obtener compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos de fórmula (IV) .
No obstante, si R4 y R4B forman juntos un grupo ceto, también pueden prepararse compuestos de fórmula (I) usando todos los métodos descritos en los esquemas anteriores, pero usando grupos protectores para el grupo ceto, con el fin de evitar la reducción de este grupo en las etapas en las que se requiere otra reducción. Algunos ejemplos incluyen cetales acíclicos, tales como dimetil o diisopropil, o cetales cíclicos, tales como 1,3-dioxanos o 1,3-dioxolanos. Pueden realizarse etapas de protección y desprotección usando métodos convencionales. Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención. Los productos de reacción obtenidos pueden, si se desea, purificarse mediante métodos convencionales, tales como cristalización, cromatografía y trituración. Aunque los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si existen centros quirales, pueden prepararse los compuestos en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales o bien mediante síntesis enantloespecífica o bien mediante resolución. Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma cristalina, incluyendo tal forma en una composición farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos iónicos y de disolvente adicionales deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención englobe todas las formas de este tipo. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por 5-HT7, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo. Entre las enfermedades mediadas por 5-HT7 que pueden tratarse se encuentran las enfermedades producidas por fallos en las funciones centrales y periféricas que controla la serotomna, tales como dolor, trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal, derivado, profármaco o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables, para la administración a un paciente . Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas, granulos etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral. En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas están en forma oral, o bien sólida o bien líquida. Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto o polivmilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón, polivinilp rrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa microcristalma; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o preparación de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por la totalidad de esas composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos mediante granulación en seco o en húmedo y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones farmacéuticas también pueden adaptarse para la administración parenteral, tales como disoluciones, suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos . Las formulaciones mencionadas se prepararán usando métodos habituales tales como los descritos o a los que se hace referencia en las Farmacopeas Española y de los EE.UU. y textos de referencia similares . La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales, y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral por la conveniencia para el paciente y el carácter crónico de las enfermedades que van a tratarse. Generalmente, una cantidad administrada eficaz de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se está tratando y el peso del paciente. Sin embargo, normalmente se administrarán los compuestos activos una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día. Pueden usarse los compuestos y las composiciones de esta invención con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición separada para la administración en el mismo momento o en un momento diferente. Los siguientes ejemplos se facilitan únicamente como ilustración adicional de la invención, no deben tomarse como una definición de los limites de la invención.
EJEMPLOS Se prepararon compuestos de fórmula general (I) por medio de métodos de química orgánica convencionales conocidos por los expertos en la técnica y se describen a continuación algunos ejemplos. También se muestra a continuación la preparación de algunos de los productos intermedios de fórmulas generales (V) , (IV) y (II) .
Ejemplo A: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (Va) . Puede prepararse 2a, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona a partir de ácido 2- ( 1, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) acético, según los métodos descritos en J. Org. Chem . 1987, 52, 616-622 y en Heterocycl es, 1989, 29(12), 2399-2402, que se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción. No obstante, se mejoraron estos métodos mediante el uso de radiación de microondas en lugar del calentamiento convencional. 2a, 3 ; 4 , 5-Tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona.
Se añadió ácido polifosfórico (30 g) a una suspensión de ácido 2- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-il) acético (2 g) en 1,1,2,2-tetracloroetano (6 ml) y se permitió que la mezcla reaccionara en un aparato de microondas CEM Explorer funcionando a 150°C y a 150 W durante 45 min. Se vertió el producto bruto en una mezcla de hielo/agua para destruir el PPA, se hizo alcalina con amoniaco al 25% y se extrajo con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas con NaS04 y se evaporaron a vacío para producir un sólido marrón (1,7 g, rendimiento del 94%), que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano/metanol para producir un sólido marrón claro identificado como 2a, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona . ^-RM (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,47 (dd, J=17,13, 6,30 Hz, 1 H) 2,55 (s, 1 H) 2,90 (m, 2 H) 2,99 (dd, J=17,Ó6, 6,66 Hz, 1 H) 3,25 (ddd, J=12,70, 9,11, 7,32 Hz, 1 H) 3,44 (ddd, J=12,74, 5,56, 3,22 Hz, 1 H) 4,21 (t, J=6, 37 Hz, 1 H) 7,29 (m, 2 H) 7,45 (t, J=4,25 Hz, 1 H) EM (APCl (M+H) f) : 174 Ejemplo B: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (V) . Puede prepararse 1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-3-aza-acenaffileno según el método descrito en J. Med . Chem . 1988, 31(2), 433-443, o según el método descrito en Heterocycles, 1989, 29(12), 2399-2402, que se incorporan como referencia al presente documento y forman parte de la descripción. Estos métodos se han modificado ligeramente con el fin de obtener un mejor rendimiento en una sola etapa.
Clorhidrato de 1 , 2 , 2a, 3, , 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno.
Se hidrogenó una disolución de 2a, 3, 4 , 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona (2 g, 11,5 mmol) en ácido clorhídrico 6 N (150 ml) que contenía Pd/C al 10% a 50 psi de H2 durante 24 h. Se filtró el catalizador, se basificó la disolución con NaOH al 20% y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) . Se secaron las fases orgánicas sobre Na2S0 y se concentraron hasta sequedad para '"-ir un aceite incoloro (1,6 g, rendimiento del 85%) identificado com 1 , 2 , 2a, 3, 4, 5-hexa'hidro-3-aza-acenaftileno. La adición de ácido clorhídrico 2,8 N en etanol produjo el clorhidrato como un sólido blanco, que se recogió por filtración. ^-RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,69 (qd, J=ll,23, 8,30 Hz, 1 H) 2,46 (m, 1 H) 2,75 (m, 3 H) 2,88 (m, 1 H) 3,16 (ddd, J=12,82, 10,50, 6,23 Hz, 1 H) 3,43 (ddd, J=12,82, 6,23, 1,95 Hz, 1 H) 4,06 (dd, J=10,62, 6,47 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,32 Hz, 1 H)'7,04 (m, 1 H) 7, 12 (t, J=7,32 Hz, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 160 Ejemplo C: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (IV) a partir de un compuesto de fórmula general (V) .
Clorhidrato de [3- (2 , 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzofurano-5-sulfónico . a) 2- [3- (2 , 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -isoindol-1 , 3-dion .
Se agitó una mezcla de 1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno (1,1 g, 6,92 mmol), N- (4-bromopropil) ftalimida (1,97 g, 7,33 mmol) y carbonato de potasio (2,8 g, 20,76 mol) en N, N' -dimetilformamida anhidra (10 mL) , durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró a vacío la mezcla y se disolvió el residuo en agua (10 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y se lavó con agua. Se secó y se evaporó la fase orgánica para dar el producto (2,20 g, rendimiento del 92%). í-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,48 - 1,64 (m, 1 H) 1,85 (dt, J=13,66, 6,87 Hz, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 2 H) 2,27 - 2,38 (m, 1 H) 2,63 - 2,78 (m, 4 H) 3,15 (dd, J=ll,72, 5,86 Hz, 1 H) 3,21 - 3,29 (m, 1 H) 3,54 - 3,71 (m, 2 H) 6,83 (d, J=6, 88 Hz, 1 H) 6,94 - 7,08 (m, 2 H) 7,75 - 7,87 (m, J=ll,57, 9,19, 4,21, 2,42 Hz, 4 H) EM (APCl (M+H) Z : 347 b) Diclorhidrato de 3- (2,2a, ,5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftil?n-3-il) -propilamin . tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -isoindol-1, 3-diona (2 g, 5,78 mmol) y hidrazina hidratada (2,9 g, 57,8 mol) en etanol (60 mL) durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se trató con una cantidad adicional de etanol (30 mL) y HCl concentrado (7 mL) . Luego se puso a reflujo la mezcla de reacción durante 4 h y se dejó durante la noche en una nevera. Se eliminó por filtración el precipitado, y se evaporó el disolvente. Se redisolvió el residuo en agua (15 ml) y se hizo alcalino con amoniaco al 25%. Luegf, se extrajo con CH2C12 (3 x 120 L) , se secó la fase orgánica sobre Na2S04, y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el producto bruto en acetato de etilo. Se añadió entonces una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol. Se recogió el precipitado formado por filtración para dar el producto deseado (0,80 g, rendimiento del 64%) como un sólido beige. ^-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,14 (m, 3 H) 2,63 (m, 1 H) 2,90 (m, 4 H) 3,15 (m, 3 H) 3,48 (m, 2 H) 3,80 ( , 1 H) 4,59 (m, 1 H) 7,07 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,25 (t, J=7,47 Hz, 1 H) 8,22 (s, 2 H) 10,99 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 217 Ejemplo D: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (II) a partir de un compuesto de fórmula general (V) . [3- (2 , 2 , , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -m-tolil-amina. a ) 3- ( 3-Cloro-propil) -1 , 2 , 2a, 3 , , 5-hexahidro-3-aza-acenaf tileno .
A una disolución de clorhidrato de 1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno (500 mg, 2,56 mmol) en N, N' -dimetilformamida anhidra (5 ml) se añadió NaHC03 (620 mg, 12,8 mmol) y l-bromo-3-cloropropilo (420 mg, 2,68 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró a vacío la mezcla y se disolvió el residuo en agua (15 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL) y se lavó con agua. Se secó y se evaporó la fase orgánica para dar el producto deseado (250 mg, rendimiento del 70%) . EM (APCl (M+H)+) : 236 b) Diclorhidrato de [3- (2 , 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftil©n-3-il) -propil] -m-tolil-amina.
A una disolución de m-tolilamina (21,7 mg, 0,20 mmol) en DMF anhidra (2 ml) se añadió K2C03 (31 mg, 0,22 mmol), Nal (33 mg, 0,22 mmol) y 3- (3-cloro-propil) -1,2, 2a, 3, 4, 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno (50 mg, 0,21 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche a 90°C. Se concentró a vacío la mezcla y se disolvió el residuo en agua (5 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL) y se lavó con agua. Se secó y se evaporó la fase orgánica. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (1 ml) y se añadió ácido clorhídrico 2,8 N. Precipita un sólido marrón claro, que se recogió por filtración para dar el producto deseado (40 mg, rendimiento del 66%) .
^-R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,09 (m, 3 H) 2,25 (s, 3 H) 2,61 (m, 1 H) 2,88 (d, J=7,82 Hz, 2 H) 3,10 (m, 2 H) 3,24 (m, 2 H) 3,41 (m, 2 H) 3,82 (m, 2 H) 4,60 (m, 1 H) 6,82 (m, 2 H) 7,07 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 7,16 (m, 2 H) 7,25 (m, 2 H) EM (APCl (M+H)+) : 307 Ejemplo E: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (II) a partir de un compuesto de fórmula general (IV) .
Etil- [3- (2 ,2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acena tilen-3-il) -propil] -amina. a) N- [3- (2 , 2a, 4, 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -acetamida. se disolvió 3- (2, 2a, 4, 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propilamina (516 mg, 2,39 mmol) en una mezcla, con agitación vigorosa, de CH2C12 (2,7 ml) y NaHC03 (disolución sat., 2,7 ml) . Tras la adición de anhídrido acético (348,9 mg, 3,42 mmol), se aplicó agitación durante 90 min. a temperatura ambiente. Entonces, se separaron las fases. Se añadió agua (6 ml) a la fase de bicarbonato y se extrajo con CH2C12 (3 x 6 ml) . Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir un sólido ligeramente marrón identificado como el compuesto acetilado (535 mg, rendimiento del 87%). í-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,58 (m, 3 H) 1,75 (s, 3 H) 2,17 (m, 2 H) 2,36 (m, 1 H) 2,71 (m, 5 H) 3,04 (ddd, J=12,60, 6,96, 3,00 Hz, 2 H) 3,16 (m, 1 H) 3,28 (m, 1 H) 6,87 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,02 (m, 2 H) 7,80 (a, 1 H) EM (APCl (M+H) Z : 259 b) Diclorhidrato de etil- [3- (2 , 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina .
Se disolvió N- [3- (2 , 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -acetamída (478 mg, 1,85 mmol) en THF (anhidro, 13 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de LiAlH4 1 M (3,7 ml, 3,7 mmol) en THF anhidro bajo atmósfera de argón. Se puso a reflujo la mezcla durante la noche. Se añadieron agua y NaOH 1 N al producto bruto. Se filtraron sobre Celite las sales formadas y se extrajo el filtrado con CH2C12, se secó con Na2S04 y se evaporó a vacío. El aceite incoloro obtenido (427 mg, rendimiento del 94%) se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de CH2Cl2/metanol . Entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol. Se recogió el precipitado formado por filtración para dar el producto deseado (436 mg, rendimiento del 75%) como un sólido blanco. XH-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,21 (t, J=7,18 Hz, 3 H) 2,14 (m, 3 H) 2„ 65 (m, 1 H) 2,91 (m, 6 H) 3,17 (m, 3 H) 3,48 (m, 2 H) 3,84 (d, ¡J=ll,28 Hz, 1 H) 4,60 (m, 1 H) 7,08 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=7,18 Hz, 1 H) 7,26 (m, 1 H) 9,17 (a, 2 H) 10,88 (a, 1 H) EM (APCl (M+H) +) : 245 Ejemplo F: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (II) a partir de un compuesto de fórmula general (V) .
Etil- [3- (7 ,8-dimetoxi-2, 2a, 4, 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaf ilen-3-il) -propil] -amina a) N- [3- (7 , 8-Dimetoxi-2 , 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-asa-acenaftilen-3-il) -3-oxo-propil] -acetamida Se agita una suspensión de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (1,14 g, 5,93 mmol) y trietilamina (4 ml) en N, -dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente. Entonces, se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,698 g, 4,56 mmol), clorhidrato de 7 , 8-dimetoxi-l, 2, 2a, 3, , 5-hexahidro-3-aza-acenaftileno (1,0 g, 4,56 mmol) y ácido N-acetil-3-aminopropanoico (0,657 g, 5,0 mmol) y se agita el producto bruto a temperatura ambiente durante 15 h. Entonces, se añaden agua (60 ml) y CHC12 (60 ml) al producto bruto. Se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con CH2C12 (2 x 60 ml) . Se recogieron todas las fases orgánicas y se lavaron con HCl 0,1 N (3 x 60 ml) , con NaHC03 (3 x 60 ml) sat. y con agua (3 x 40 ml). Tras secado con Na2S04, filtración y concentración a vacío, se obtiene un aceite beige (1,32 g, rendimiento del 87%) . Se cristaliza el aceite en acetato de etilo para dar un sólido beige (1,0 g, rendimiento del 66%) . ^-R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,76 (s, 3 H) 2,46 (m, 2 H) 2,60 (m, 4 H) 2,81 (m, 3 H) 3,25 (m, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 3,95 (m, 1 H) 4,68 (m, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 7,88 (t, J=5, 35 Hz, 1 H) EM (APCl (M+H) ') : 333 b) Diclorhidrato de etil- [3- (7 , 8-Dimetoxi-2,2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina Se disolvió N- [3- (7, 8-dimetoxi-2, 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -3-oxo-propil] acetamida (370 mg, 1,1 mmol) en THF (anhidro, 10 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión de LiALH4 1 M (11 ml, 11 mmol) en THF anhidro bajo atmósfera de argón. Se puso a reflujo la mezcla durante 4 horas. Se añadió una disolución de tartrato de sodio saturado (20 ml) al producto bruto y se agita la mezcla durante 1 hora. Entonces, se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para1 producir un aceite (304 mg, rendimiento del 90%), que se precipita con una disolución de HCl 2,8 N/EtOH y acetato de etilo, para producir diclorhidrato de etil- [3- (7, 8-dimetoxi-2, 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina (333 mg, rendimiento del 80%). XH-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,20 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 2,13 (m, 3 H) 2,61 (m, 1 H) 2,93 (m, 8 H) 3,17 (m, 2 H) 3,48 (m, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 3,79 (m, 1 H) 4,50 (q, J=9,08 Hz, 1 H) 6,77 (s, 1 H) 9,12 (a, 2 H) 10,72 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 305 Ejemplo G: Esto es un ejemplo de un compuesto de fórmula general (IV) a partir de un compuesto de fórmula general (Va) . 3- (3-Amino-propil) -2a, 3,4, 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona a) Éster terc-butilico del ácido [4- (7 , 8-dimetoxi-l-oxo-2 ,2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -butil] -carbámico Sobre una suspensión de 7, 8-dimetoxi-2a, 3, 4, 5-tetrahidro-2H- 3-aza-acenaftilen-l-ona (0,950 g, 4,1 mmol), K2C03 (1,89 g, 13,6 mmol) y Nal (0,061 g, 0,4 mmol) en DMF (20 ml) se añadió lentamente éster terc-butílico del ácido ( 4-bromo-butil) -carbámico (1,09 g, 4,32 mmol) y se agita la mezcla durante la noche. Entonces, se añaden agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Se recogen las fases orgánicas y se lavan con agua (3 x 40 ml) . Tras secado con Na2S04, filtración y concentración a vacío, se obtiene un aceite marrón, que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de CH2Cl2/metanol (desde el 100% hasta el 98% de CH2C12) para obtener un sólido marrón (0,730 g, rendimiento del 45%) i-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,41 (s, 9 H) 1,58 (m, 3 H) 2,41 (m, 2 H) 2,68 (m, 2 H) 2,92 (m, 3 H) 3,14 (m, 2 H) 3,38 (m, 1 H) 3,58 (m, 1 H) 3,85(s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 4,84 (m, 1 H) 6,92 (s, 1 H) EM (APCl (M+H) ) : 405 b) Diclorhidrato de 3- (4-amino-butil) -7 , 8-dimetoxi-2a, 3 , , 5- tetráhidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona Se disuelve éster terc-butílico del ácido [4- (7, 8-dimetoxi-l-oxo-2, 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -butil] -carbámico (498 mg, 1,22 mmol) en una mezcla de CH2C12 (10 ml) y etanol (2 ml) y se añade una disolución de HCl 2 N en Et20 (6 ml, 12 mmol). Aparece un precipitado marrón, que se recoge por filtración (367 mg, rendimiento del 80%). ^-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,61 (m, 2 H) 1,87 (m, 2 H) 2,81 (m, 2 H) 3,10 (m, 6 H) 3,48 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,75 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 8,02 (s, 3 H) 11,33 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 305 Ejemplo H : Clorhidrato de [ 3- (2 , 2a , , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaf tilen-3-il) propil] -amida del ácido 2 , 3-dihidro-benzofurano-5-sulfónico (28) Se añadió cloruro de 2, 3-dihidro-benzofurano-5-sulfonilo (24,05 mg, 0,11 mmol) a una disolución de diclorhidrato de 3- (2, 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propilamina (28, 92 mg, 0,1 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (51,7 mg, 0,4 mmol) en CH2C1,2 (10 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (1 ml) . Se añadió entonces una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,10 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vació para dar un sólido blanco (33 mg, 77%) . í-R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,92 (m, 4 H) 2,56 (m, 1 H) 2,83 (m, 4 H) 3,09 (m, 3 H) 3,24 (m, 2 H) 3,39 (m, 1 H) 3,77 (d, J=ll,13 Hz, 1 H) 4,62 (m, 3 H) 6,93 (d, J=8,49 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,26 (t, J=7,47 Hz, 1 H) 7,60 (m, H) 10,27 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 399 Ejemplo I: Clorhidrato de íf- [3- (2 ,2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -N-m-tolil-benceno-sulfonamida (97) Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (48,6 mg, 0,28 mmol) a una disolución de diclorhidrato de [3- (2 , 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -m-tolil-amina (43,0 mg, 0,11 mmol) y ?/,iV'-,di soprop?letilamina (2 ml) en CH2C12 (2 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 10 ml) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (1 ml). Entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,10 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blando (20,0 mg, rendimiento del 36%). í-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,89 (m, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,56 (m, 1 H) 2,90 (d, J=7,18 Hz, 2 H) 3,08 (m, 2 H) 3,20 (td, J=ll,94, 5,71 Hz, 1 H) 3,41 (m, 2 H) 3,69 (m, 2 H) 3,76 (m, 1 H) 4,62 (q, J=9,52 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=7,76 Hz, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,08 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,17 (m, 2 H) 7,27 (t, J=7,62 Hz, 2 H) 7,59 (m, 4 H) 7,73 (t, J=6,88 Hz, 1 H) 10,24 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 447 Ejemplo J: Clorhidrato de N-etil-4-metil-N- [3- (2 ,2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -bencenosulfonamida (89) Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (20,9 mg, 0,11 mmol) a una disolución de diclorhidrato de etil- [3- (2 , 2a, , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina (31,7 mg, 0,1 mmol) y N, W-diisopropiletilamina (64,6 mg, 0,5 mmol) en CH2CI2 (10 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente.
Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 10 mL) , se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (1 ml) . Entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,10 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (18,0 mg, 41%). í-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,02 (t, J=7,10 Hz, 3 H) 2,04 (m, 4 H) 2,38 (s, 3 H) 2,58 (m, 1 H) 2,89 (m, 2 H) 3,12 (m, 5 H) 3,17 (q, J= 7,18 Hz, 2 H) 3,42 (m, 1 H) 3,85 (d, J=10,99 Hz, 1 H) 4,63 (q, 7=9,52 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=7,47 Hz, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,27 (t, J=7,47 Hz, 1 H) 7,42 (d, J=8,06 Hz, 2 H) 7,69 (d, J=8,06 Hz, 2 H) 10,36 (a, 1 H) EM (APCl (M+HD : 399 Ejemplo K: Clorhidrato de 2-cloro-N- [3- (7 , 8-dimetoxi-2,2a,4,5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -N-etil-bencenosulfonamida (111) Se añadió cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (246,1 mg, 1,17 mmol) a una disolución de diclorhidrato de etil- [3- (7, 8-dimetoxi-2, 2a, 4, 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -propil] -amina (400 mg, 1,06 mmol) y ?/,W-diisopropiletilamina (1,01 ml, 6,4 mmol) en CH2C12 (20 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo y entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,50 mL) . Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido blanco (233 mg, 43%) .
^-RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,00 (t, J=6, 96 Hz, 3 H) 2,02 (m, H) 2,54 (m, 1 H) 2,88 (m, 2 H) 3,03 (m, 4 H) 3,29 (q, J=6, 96 Hz, 2 H) 3,43 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,75 (s, 3 H) 3,78 (m, 1 H) 4,51 (q, J=9,33 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 7,56 (m, 1 H) 7,68 (qd, J=8,01, 1,46 Hz, 2 H) 7,98 (m, 1 H) 10,24 (a, 1 H) . EM (APCl (M+H) Z : 479 Ejemplo L: Clorhidrato de 2-cloro-N- [4- (7 , 8-dimetoxi-l-oxo-2 , 2a, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-aza-acenaftilen-3-il) -butil] -bencenosulfopamida (127) Se añadió cloruro de 2-clorobencenosulfonilo (92,4 mg, 0,44 mmol) a una disolución de diclorhidrato de 3- (4-amino-butil) -7 , 8-dimetoxi-2a, 3, , 5-tetrahidro-2H-3-aza-acenaftilen-1-ona (150 mg, 0,40 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,400 ml) en CH2C12 (20 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se lavó la disolución resultante con agua (3 x 20 mL) , se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta sequedad. Se disolvió la base libre en acetato de etilo (2 ml) y entonces se añadió una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol. Se cristalizó el producto y se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar un sólido marrón pálido (135 mg, 66%) . ^-R (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,47 (m, 2 H) 1,73 (m, 2 H) 2,86 (m, 2 H) 3,10 (m, 6 H) 3,45 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,72 (m, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,54 (m, 1 H) 7,66 (m, 2 H) 7,98 (m, 2 H) 10, 80 (a, 1 H) EM (APCl (M+H)+) : 479 En la siguiente tabla 1, se muestran los datos espectroscópicos para; la identificación de algunos de los compuestos de sulfonamida de la invención que tienen la fórmula general (I), preparados de manera análoga a los métodos descritos en los ejemplos anteriores: o J2.
C? oo ENSAYOS BIOLÓGICOS Unión de radioligando Se realizaron ensayos de unión a radioligando usando el receptor de serotonina humano clonado, subtipo 7 (h5HT7) , expresado en células CHO, recubiertas sobre microplacas Flashplate (cat. Basic FlashPlate: SMP200) de PerkinElmer (Cat.: 6120512). El protocolo del ensayo fue esencialmente el protocolo descrito en la Hoja de Datos Técnicos de PerkinEmer Life and Analytical Sciences. La masa de proteina de membrana/pocilio fue normalmente de 12 µg y el receptor/pocilio fue de aproximadamente 9-10 fmoles. Se permitió que la microplaca Flashplate se equilibrara a temperatura ambiente durante una hora antes de la adición de los componentes de la mezcla de ensayo. El tampón de unión fue: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contenia MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM y BSA al 0,5%. El radioligando fue [125I]LSD a una concentración final de 0,82 nM. Se determinó la unión no especifica con 50 µM de clozapina. El volumen del ensayo fue de 25 µl. Se aplicó TopSeal-A sobre las microplacas Flashplate y se incubaron a temperatura ambiente durante 240 minutos en la oscuridad. Se cuantificó la radiactividad mediante espectrofotometria de centelleo liquido (Wallac 1450 Microbeta Trilux) con un retardo de recuento de 4 minutos antes del recuento y un tiempo de recuento de 30 segundos por pocilio. Se analizaron los datos de unión competitiva mediante el programa LIGAND (Munson y Rodbard, LIGAND: A versatile, computerized approach for characterization of ligand-binding systems. Anal . Biochem . 107: 220-239, 1980) y se realizaron los ensayos con determinaciones por triplicado para cada punto. Se facilitan los resultados para compuestos representativos en la tabla 2 a continuación: Tabla 2

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la formula I: en el que W es un alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido; R1, R2, R3, R\ RB, R5, R5B, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, aplo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR6, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(0)R9, -N02, -N=CR8R9 o halógeno; L es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R9, -HC=NR8, -CN, -OR8, -OC(0)R8, -S(0)t-R8, -NR8R9, -NR8C(0)R9, o -N=CR8R9; y en el que el par R4 y R4B o el par R5 y R5B tomados ] untos pueden formar un grupo carbonilo, t es 1, 2 ó 3; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno; n es 2, 3, 4 ó 5, o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque n es 3 ó 4.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque W es un grupo aromático seleccionado de arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque W se selecciona de alquilo, alcoxilo y/o fenilo halosustituido.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5, R5B, R6 y R7 son H.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R1, R4, R4B, R5 y R5B son H o porque R1, R5 y R5B son H y R4 y R4B tomados juntos forman un grupo carbonilo.
7. Compuesto según las reivindicaciones 5 y 6, en el que R2 y R3 son alcoxilo, preferiblemente metoxilo o porque R2 es alcoxilo, preferiblemente metoxilo, y R3 es H.
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) : (ll) en el que R1-R7 y n son tal como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III) : O II x-s-w II o (lll) en el que W es tal 'como se define en la fórmula (I) y X es un halógeno, preferiblemente Cl.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal, profármaco, isómero o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para la administración oral.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un medicamento.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por 5-HT7.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es trastornos del sueño, síndrome del trabajador por turnos, desfase horario, depresión, trastorno afectivo estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, dolor, trastornos de la cognición y la memoria, degeneración neuronal que resulta de acontecimientos isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o incontinencia urinaria .
14. Método para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal, isómero, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
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